NO851113L - ((pyridinyl)-2-pyrimidinyl)ureaforbindelser egnet som kardiotoniske midler og fremgangsmaate for deres fremstilling - Google Patents

((pyridinyl)-2-pyrimidinyl)ureaforbindelser egnet som kardiotoniske midler og fremgangsmaate for deres fremstilling

Info

Publication number
NO851113L
NO851113L NO851113A NO851113A NO851113L NO 851113 L NO851113 L NO 851113L NO 851113 A NO851113 A NO 851113A NO 851113 A NO851113 A NO 851113A NO 851113 L NO851113 L NO 851113L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pyridinyl
pyrimidinyl
ethyl
methyl
urea
Prior art date
Application number
NO851113A
Other languages
English (en)
Inventor
George Yohe Lesher
Baldev Singh
Original Assignee
Sterling Drug Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sterling Drug Inc filed Critical Sterling Drug Inc
Publication of NO851113L publication Critical patent/NO851113L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører [(pyridinyl)-2-pyrimidinyl]-ureaforbindelser som er nyttige som kardiotoniske midler.
N-[4-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]ure (nr. 4k) ble av Bennett
et al. [J. Med. Chem. 21(7), 623-8 (1978)] rapportert å frem-bringe en reduksjon i potevolum på 12% ved 100 mg/kg i karagenan-fotødemtesten hos rotte. Forbindelse nr. 4k ble fremstilt ved hydrolyse av det tilsvarende N-cyano-4-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinamin (4f). Andre forbindelser som er beskrevet, innbefatter bl.a. 4-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinamin (4a), 4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinamin (4e) og N-metyl-4-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinamin (4g). Diskusjonen i Bennett et al.-referansen hva angår den antiinflammatoriske aktivitet til forbindelsene som er beskrevet deri, konkluderer som følger:
"Ingen av forbindelsene som er testet mot hjelpestoff-
indusert ødem hos rotte, viste et nivå av aktivitet som er tilstrekkelig til å berettige ytterligere undersøkelse. Basert på ytterligere testing synes det som om disse forbindelsene representerer en serie falske, positiver i den karagenan-induserte ødemmodell."
Isomere N-R-N<1->[2-(4-,3- eller 2-pyridinyl)-4-pyrimidinyl]-ureaforbindelser som er nyttige som allergiinhibitorer,
er beskrevet og påberopt i Lesher og Singh, US patent 4.008.235 utgitt 15. februar 1977, og i Lesher, Singh og Mielens publikasjon [J. Med. Chem. 25(7), 837-842 (1982)]:
Oppfinnelsen ligger i en N-R-N1-R'-N1 -[4(eller 5)-PY-2-pyrimidinyl]urea med formel I
eller syreaddisjonssalt derav, hvor PY er 4- eller 3-pyridinyl eller 4- eller 3-pyridinyl som har en eller to
lavere alkylsubstituenter,R' er hydrogen eller metyl, og R er metyl eller etyl når RY er festet til 4-stillingen i pyrimidinringen, eller R er hydrogen, etyl, eller N-butyl når PY er festet til 5-stillingen i pyrimidinringen. Forbindelsene med formel I er nyttige som kardiotoniske midler, som bestemt ved standard farmakologiske bedømmelsesmetoder.
Foretrukne utførelser er de av formel I hvor PY er 4-pyridinyl eller 3-pyridinyl, R<1>er hydrogen, og R er etyl, når PY er festet til 4-stillingen i pyrimidinringen, og R er hydrogen eller N-butyl når PY er festet til 5-stillingen i pyrimidinringen.
Med den her benyttede betegnelse "lavere alkyl", f.eks. som en substituent for PY, menes alkylradikaler som har 1-4 karbonatomer som kan være arrangert som rette eller for-grenede kjeder, llustrert ved metyl, etyl, N-propyl, isopropyl, N-butyl, 2-butyl og isobutyl.
Med det her benyttede symbol"PY", f.eks. som 4- eller 5-substituenten i pyrimidinringen til forbindelsene med formel I, menes 4- eller 3-pyridinyl eller 4- eller 3-pyridinyl som har en eller to lavere alkylsubstituenter, illustrert ved 2-metyl-4-'pyridinyl, 2, 6-dimetyl-4-pyridinyl, 3-metyl-4-pyridinyl, 2-metyl-3-pyridinyl, 6-metyl-3- pyridinyl [alternativt betegnet 2-metyl-5-pyridinyl], 2,3-dimetyl-4-pyridinyl, 2,6-dimetyl-4-pyridinyl, 2-etyl-4- pyridinyl, 2-isopropyl-4-pyridinyl, 2-m-butyl-4-pyridinyl, 2,6-dietyl-4-pyridinyl, 2,6-dietyl-3-pyridinyl, 2,6-diiso-propyl-4-pyridinyl, og lignende.
Forbindelsene i foreliggende oppfinnelse med formel I er nyttige både i den frie baseformen og i form av syreaddisjonssalter, og begge former omfattes av foreliggende oppfinnelse. Syreaddisjonssaltene er ganske enkelt en mer hensiktsmessig bruksform; og i praksis innebærer bruken avsaltformen anvendelse av baseformen. Syrene som kan anvendes for å fremstille syreaddisjonssaltene, innbefatter fortrinnsvis de som i kombinasjon med den frie basen gir farmasøytisk akseptable salter, dvs. salter hvis anioner er relativt uskadelige for dyreorganismen i farmasøytiske doser av saltene, slik at de nyttige kardiotoniske egen-skapene som innehas av den frie baseformen for forelig-
gende kardiotonisk aktive forbindelser, ikke forringes av bivirkninger som kan tilskrives anionene. Ved utførelse av oppfinnelsen er det hensiktsmessig å benytte den frie baseformen; hensiktsmessige.farmasøytisk akseptable salter innen oppfinnelsens ramme er imidlertid de som er avledet fra mineralsyrer slik som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre og sulfaminsyre; og organiske syrer slik som eddiksyre, sitronsyre, melkesyre, vinsyre, metansulfonsyre, etansulfon-syre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, cykloheksyl-sulfaminsyre, kininsyre, og lignende, som gir hydrokloridet, sulfatet, fosfatet, sulfamatet, acetatet, citratet, laktatet, tartratet, metansulfonatet, etansulfonatet, benzen-sulfonatet, p-toluensulfonatet, cykloheksylsulfanatet og kinatet, respektivt.
Syreaddisjonssaltene av nevnte basiske forbindelser fremstilles enten ved oppløsning av den frie basen i vandig eller vandig-alkoholoppløsning eller andre egnede oppløsnings-midler som inneholder den hensiktsmessige syren og isolering av saltet ved inndampning av oppløsningen, eller ved omsetning av den frie basen og syren i et organisk oppløsnings-middel, i hvilket tilfelle saltet separerer direkte eller kan oppnås ved konsentrasjon av oppløsningen.
Selv om farmasøytisk akseptable salter av nevnte basiske forbindelser foretrekkes, omfattes alle syreaddisjonssaltene av foreliggende oppfinnelse. Alle syreaddisjonssalter er nyttige som kilder for den frie baseformen selv om selve det spesielle saltet bare er ønsket som et mellomprodukt som f.eks. når saltet bare dannes for rensings- eller identifikasjonsformål, eller når det anvendes som et mellom produkt ved fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt salt ved ioneutvekslingsmetoder.
Molekylstrukturene til forbindelsene i oppfinnelsen ble fastslått på basis av resultater tilveiebragt ved hjelp av infrarødt spektrum, kjernemagnetisk resonnansspektrum og massespektrum, ved tilsvarighet for beregnede og funnede verdier for elementæranalysene, og ved deres fremstillings-metode.
Måten for utførelse og bruk av foreliggende oppfinnelse vil
nå generelt beskrives for derved å gjøre det mulig for en fagmann innen den farmasøytiske kjemiske teknikk å utføre og benytte oppfinnelsen, som følger.
Forbindelsene med formel I hvor R er metyl, etyl eller
n-butyl fremstilles ved omsetning av N-R<1->4-(eller 5)-PY-2-pyrimidinamin, hvor R' og PY er definert som i formel I, med metyl-, etyl- eller n-butylisocyanat. Denne reaksjonen utføres hensiktsmessig ved blanding av nevnte reaktanter, fortrinnsvis i et molarforhold på 1:1 under omrøring ved ca. 20-150°C, fortrinnsvis ca. 20-60°C, fortrinnsvis ved bruk av et egnet inert oppløsningsmiddel og ved bruk av nevnte N-R'-4(eller 5)-PY-2-pyrimidinamin som dets alkali-metallsalt, fortrinnsvis natriumsaltet som hensiktsmessig fremstilles ved bruk av natriumhydrid dispergert i mineralolje. Foretrukne oppløsningsmidler er aprotiske oppløsnings-midler, spesielt dimetylsulfoksyd og dimetylformamid.
Andre inerte aprotiske oppløsningsmidler som kan anvendes, innbefatter dimetyltiourea, tetrametylurea, dimetylacetamid, heksametylfosforamid, N-metylpyrrolidin, og lignende. Reaksjonen kan også foretas ved oppvarming av N-R'-4-(eller 5)-PY-2-pyrimidinamin i fri baseform med metyl-, etyl- eller n-butylisocyanat ved ca. 100-200°C i fravær av et opp-løsningsmiddel eller i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. nevnte aprotiske oppløsningsmidler og også toluen, xylen, klorobenzen, anisol o.l.; reaksjonen tar imidlertid lenger tid. Mellomproduktet N-R<1->4-PY-2-pyrimidinaminer er generelt kjent og fremstilles på kjent måte som beskrevet av Bennett et al., [J. Med. Chem. 21(7), 623-8 (1978)].
Mellomproduktet N-R'-5-PY-2-pyrimidinaminer, som er beskrevet og påberopt i samtidig søknad Serial No inngitt ................ ble fremstilt ved oppvarming av guanidin eller et syreaddisjonssalt derav, f.eks. sulfat eller karbonat, med 3-dimetylamino-2-PY-2-propen-l-al. Når guanidinsaltet er avledet fra en sterk syre, f.eks. svovelsyre eller saltsyre, foretas reaksjonen i nærvær av en base slik som et alkali lavere alkoksyd i en lavere alkanol, fortrinnsvis natriumetoksyd eller -metoksyd i tilbakeløps-kokende etanol eller metanol. Selv om basen kan anvendes,
er det unødvendig ved anvendelse av et guanidinsalt av en svak syre, slik som et karbonat eller et acetat. Andre oppløsningsmidler kan anvendes, f.eks. n-propanol, 2-propanol, p-dioksan, tetrahydrofuran, dimetylformamid, 1,2-dimetoksyetan o.l.
N-R'-N-[5-PY-2-pyrimidinyl]ureaforbindelser med formel I hvor R er hydrogen, fremstilles hensiktsmessig i to trinn ved først å oppvarme en blanding inneholdende 3-dimetylamino-2-PY-2-propenal, dicyandiamid, et alkali lavere alkoksyd og en lavere alkanol, fortrinnsvis natriummetoksyd, eller -etoksyd og metanol eller etanol, for fremstilling av N-cyano-N-R'-5-PY-2-pyrimidinamin og delvis hydrolyse av nevnte N-cyanoforbindelse ved oppvarming derav med vandig mineralsyre, f.eks. 6N svovelsyre, for fremstilling av N-R'-N-[5-PY-2-pyrimidinyl]urea med formel I hvor R er hydrogen og R' og PY er definert som i formel I.
Følgende eksempler vil ytterligere illustrere oppfinnelsen uten imidlertid å begrense den til disse.
A. 4( eller 5)- PY- 2- pyrimidinaminer
A-I. 5-( 4- pyridinyl)- 2- pyrimidinamin - En blanding inneholdende 20 g 3-dimetylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propen-1- al, 25 g guanidinkarbonat og 100 ml etanol ble tilbake-løpskokt i fire timer og konsentrert i vakuum for å fjerne oppløsningsmiddelet. Resten ble omrørt i iskaldt vann, og det krystallinske produkt ble oppsamlet, vasket med vann og tørket for dannelse av 12,1 g 5-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinamin, smp. 210-212°C.
A-2. N- metyl- 5-( 4- pyridinyl)- 2- pyrimidinamin, smp. 180-182°C, 8,7 g ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel A-I ved anvendelse av 17,6 g 3-dimetylamino-2- (4-pyridinyl)-2-propen-l-al, 24,4 g 1-metylguanidinsulfat, 10,8 g natriummetoksyd og 100 ml etanol.
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel A-I ved anvendelse i stedet for 3-dimetylamino-3-metyl-2-(4-pyridinyl)-2-propen-l-al og guanidinkarbonat, molare ekvivalentmengder av det passende 3-dimetylamino-2-PY-2-propen-l-al og guanidin-derivat, forventes det at tilsvarende N-R'-5-PY-2-pyrimidinaminer i eksemplene A-3 til A-6 kan oppnås.
A-3. 5-( 3- pyridinyl)- 2- pyrimidinamin, ved anvendelse av 3- dimetylamino-2-(2-metyl-3-pyridinyl)-2-propen-l-al og guanidinkarbonat.
A-4. 5-( 2- metyl- 4- pyridinyl)- 2- pyrimidinamin, ved anvendelse av 3-dimetylamino-2-(2-metyl-3-pyridinyl)-2-propen-l-al og guanidinkarbonat.
A-5. 5-( 2- metyl- 4- pyridinyl)- 2- pyrimidinamin, ved anvendelse av 3-dimetylamino-2-(2-metyl-4-pyridinyl)-2-propen-l-al og guanidinsulfat.
A-6. N- metyl- 5-( 2, 6- dimetyl- 4- pyridinyl)- 2- pyrimidinamin,
ved anvendelse av 3-dimetylamino-2-(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)-2-propen-l-al og 1-metylguanidinsulfat.
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet av Bennett et al. ovenfor, men ved anvendelse istedenfor 3-dimetylamino-l-(4-pyridinyl) -2-propen-l-on og guanidin eller 1-metylguanidin [hvor-
ved 4-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinamin og N-metyl-4-(4-pyridinyl)-2- pyrimidinamin ble oppnådd), av molare ekvivalentmengder av det passende 3-dimetylamino-l-PY-2-propen-l-on og guanidin-derivat, forventes det at tilsvarende N-R'-4-PY-2-pyrimidinaminer i eksemplene A-I til A-10 kan oppnås.
A-7. 4-( 2- metyl- 3- pyridinyl)- 2- pyrimidinamin, ved anvendelse av 3-dimetylamino-l-(2-metyl-3-pyridinyl)-2-propen-l-on og guanidin.
A-8. 4-( 2- metyl- 4- pyridinyl)- 2- pyrimidinamin, ved anvendelse av 3-dimetylamino-l-(2-metyl-4-pyridinyl)-2-propen-l-on og guanidin.
A-9. 4-( 2, 6- dimetyl- 4- pyridinyl)- 2- pyrimidinamin, ved anvendelse av 3-dimetylamino-l-(2,6-dimety1-4-pyridinyl)-2-propen-l-al og guanidin.
A-10. N- metyl- 4-( 3- pyridinyl) 2- pyrimidinamin, ved anvendelse av 3- dimetylamino-l-(3-pyridinyl)-2-propen-l-on og 1-metylguanidin .
B. N-[ 4( eller 5)- PY- 2- pyrimidinyl] ureaforbindelser
B-l. N- etyl- N'-[ 4-( 4- pyridinyl)- 2- pyrimidinyl] urea - Til en oppløsning inneholdende 12,1 g 4-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinamin oppløst i 200 200 ml dimetylformamid ble det tilsatt 3,4 g natriumhydrid, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur inntil det ikke lenger ble utviklet hydrogen. Til den omrørte blanding ble det tilsatt 6,0 g etylisocyanat, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble helt i vann, og det separerte, faste stoffet ble oppsamlet, vasket med n-heksan og deretter oppløst i 700 ml metanol. Metanoloppløsningen ble behandlet med avfargende trekull og filtrert; og til filtratet ble det tilsatt 300 ml n-heksan. Alt kombinert oppløsningsmiddel med unntagelse av ca. 250 ml ble fjernet på en rotasjonsfordamper, og blandingen avkjølt. Det faste produktet ble oppsamlet, vasket med n-heksan og tørket, hvilket ga 12,7 g N-etyl-N'-[4-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]-urea, smp. 204-207°C.
Syreaddisjonssalter av N-etyl-N'-[4-(4-pyridinyl)-2-pyridinyl]urea fremstilles hensiktsmessig ved at det til en blanding av 1 g N-etyl-N'-[4-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]-urea i ca. 20 ml vandig metanol, tilsettes den hensiktsmessige syre, f.eks. metansulfonsyre, konsentrert svovelsyre, konsentrert fosforsyre, til en pH-verdi på omkring 2-3, avkjøling av blandingen etter delvis fordampning og oppsamling av det utfelte saltet, f.eks. dimetansulfonat, sulfat, fosfat, respektivt. Syreaddisjonssaltet fremstilles også hensiktsmessig i vandig oppløsning ved tilsetning til vann under omrøring av molare ekvivalentmengder hver av N-etyl-N'-[4-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]urea og den passende syren, f.eks. melkesyre eller saltsyre, for fremstilling henholdsvis av laktatet eller hydrokloridsaltet av N-etyl-N1 -[4-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]urea i vandig oppløsning.
B-2. N- metyl- N'-[ 4-( 4- pyridinyl)- 2- pyrimidinyl] urea , smp. 215-218°C, 5,7 g, ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel B-l ved anvendelse av 12,1 g 4-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinamin, 150 ml dimetylformamid, 3,5 g natriumhydrid og 5 g metylisocyanat.
B-3. N- etyl- N'-[ 5-( 4- pyridinyl)- 2- pyrimidinyl] urea - Til
an blanding inneholdende 12,9 g 5-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinamin og 4,0 g natriumhydrid (50% i mineralolje) avkjølt i et isbad, ble det dråpevis under omrøring tilsatt en oppløsning inneholdende 7,1 ml etylisocyanat oppløst i 45 ml dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i ca. tre timer, og deretter ble overskudd vann tilsatt. Blandingen ble surgjort med eddiksyre og avkjølt. Det separerte produktet ble oppsamlet, omkrystallisert fra etanol og tørket i vakuum ved 60°C for dannelse av 10,5 g N-etyl-N'-[5-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]urea,
smp. 241-246°C.
Syreaddisjonssaltet av N-etyl-N<1->[5-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]urea fremstilles hensiktsmessig ved at det til en blanding av 1 g N-etyl-N'-[5-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]urea i ca. 20 ml vandig metanol, tilsettes den hensiktsmessige syre, f.eks. metansulfonsyre, konsentrert svovelsyre, konsentrert fosforsyre, til en pH-verdi på
ca. 2-3, avkjøling av blandingen etter delvis fordampning og oppsamling av det utfelte salt, f.eks. dimetansulfonat, sulfat, fosfat, respektivt. Syreaddisjonssaltet fremstilles også hensiktsmessig i vandig oppløsning ved tilsetning til vann under omrøring av molare ekvivalentmengder hver av
N-etyl-N'-[5-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]urea og den hensiktsmessige syre, f.eks. melkesyre eller saltsyre, for henholdsvis å fremstille laktatet eller hydrokloridsaltet av N-etyl-N'-[5-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]urea i vandig oppløsning.
B-4. N- n- butyl- N'- metyl- N'-[ 5-( 4- pyridinyl)- 2- pyrimidinyl]-urea - En blanding inneholdende 12,3 g N-metyl-5-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinamin og 50 ml n-butylisocyanat ble tilbakeløps-kokt i åtte timer og deretter avkjølt. Reaksjonsblandingen ble oppslemmet med eter. Produktet ble oppsamlet, omkrystal-lisert fra n-heksan-etylacetat og tørket i vakuum ved 50°C for oppnåelse av 12,5 g N-n-butyl-N'-metyl-N'-[5-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]urea, smp. 97-99°C.
B-5. N- n- butyl- N'-[ 5-( 4- pyridinyl)- 2- pyridinyl] urea - Til
en blanding inneholdende 5,0 g 50% natriumhydrid dispergert i mineralolje og 200 ml dimetylsulfoksyd ble det tilsatt 17 g 5-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinamin og blandingen ble omrørt ved romtemperatur inntil utviklingen av hydrogen hadde opphørt. Til dette omrørte blanding ved romtemperatur ble det dråpevis tilsatt 9,9 g n-butylisocyanat i 25 ml dimetylsulfoksyd. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i ca. len time og helt i en blanding av is og vann. Blandingen ble omrørt inntil produktet var filtrerbart. Produktet ble oppsamlet, vasket suksessivt med vann og acetonitril, tørket, omkrystallisert fra metanol, vasket med eter og tørket for oppnåelse av 17,5 g N-n-butyl-N'-[5-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]urea, smp. 204-206°C.
B-6. N-[ 5-( 4- pyridinyl)- 2- pyrimidinyl] urea - En blanding inneholdende 9,0 g N-cyano-5-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinamin og 200 ml 6N svovelsyre ble oppvarmet til nesten tilbakeløps-koking i 20 minutter, avkjølt, og deretter helt langsomt i en blanding inneholdende 1200 ml 2N vandig natriumhydroksyd-oppløsning og 200 g is. pH-verdien til denne blanding ble bragt til ca. 9-10 under anvendelse av overskudd 2N natrium-hydroksydoppløsning. Den alkaliske oppløsning ble avkjølt,
og det separerte produktet ble oppsamlet, omkrystallisert fra dimetylformamid, tørket i vakuum ved 110°C for oppnåelse av 4,5 g N-[5-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]urea, smp. >250°C.
Syreaddisjonssalter av N-[5-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]urea fremstilles hensiktsmessig ved at det til en blanding av 1 g N-[5-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]urea i ca. 20 ml vandig metanol, tilsettes den hensiktsmessige syre, f.eks. metansulfonsyre, konsentrert svovelsyre, konsentrert fosfor syre, til en pH-verdi på ca. 2-3, avkjøling av blandingen etter delvis inndampning og oppsamling av det utfelte salt, f.eks. dimetansulfonat, sulfat, fosfat, respektivt. Syre-addis jonssaltet fremstilles også hensiktsmessig i vandig oppløsning ved tilsetning til vann under omrøring av molare ekvivalentmengder hver av N-[5-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]-urea og den hensiktsmessige syre, f.eks. melkesyre eller saltsyre, for henholdsvis å fremstille laktatet eller hydrokloridsaltet av N-[5-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]urea i vandig oppløsning.
Det ovenfor angitte mellomprodukt N-cyano-5-(4-pyridinyl)-2-<p>vrimidinamin. alternativt betegnet [5-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]cyanamid, ble fremstilt som følger: En blan-
ding inneholdende 19,4 g 3-dimetylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propen-l-al, 8,4 g dicyandiamid, 10,8 g natriummetoksyd,
og 200 ml metanol, ble tilbakeløpskokt i 30 minutter og av-kjølt. Det faste stoffet ble oppsamlet, tørket, oppløst i vann, og den vandige oppløsning nøytralisert med eddiksyre.
Det faste stoffet ble oppsamlet, vasket med vann, tørket,
og omkrystallisert fra dimetylformamid, vasket suksessivt med etanol og eter og tørket for oppnåelse av 9,5 g N-cyano-5-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinamin, smp. >300°C.
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i det umiddelbart fore-gående avsnitt for fremstilling av N-cyano-5-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinamin, men ved anvendelse istedenfor 3-dimetyl-amino-2-(4-pyridinyl)-2-propen-l-al av en molar ekvivalentmengde av det tilsvarende 3-dimetylamino-2-PY-2-propen-l-al, forventes det at følgende N-cyano-5-PY-2-pyrimidinaminer kan oppnås: N-cyano-5-(2-metyl-4-pyridinyl)-2-pyrimidinamin ved anvendelse av 3-dimetylamino-2-(2-metyl-4-pyridinyl)-2-propen-l-al; og N-cyano-5-(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)-2-pyrimidinamin ved anvendelse av 3-dimetylamino-2-(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)-2-propen-l-al.
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel B-l, men ved anvendelse istedenfor 4-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinamin og etylisocyanat av tilsvarende molare ekvivalentmengder av de hensiktsmessige N-R'-4(eller 5)-PY-2-pyrimidinaminer og etyl eller n-butylisocyanat, forventes det at følgende N-(etyl eller n-butyl)-N'-R'-N'-[4-(eller 5)-PY-2-pyrimidinyl]ureaforbindelser i eksemplene B-7 til B-15 kan oppnås.
B-7. N- etyl- N'- metyl- N'-[ 4-( 3- pyridinyl)- 2- pyrimidinyl]-
urea, ved anvendelse av 5-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinamin og etylisocyanat.
B-8. N- etyl- N'-[ 5-( 3- pyridinyl)- 2- pyrimidinyl] urea, ved anvendelse' av 5-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinamin og etylisocyanat.
B-9. N- n- butyl- N'-[ 5-( 3- pyridinyl)- 2- pyrimidinyl) urea, ved anvendelse av 5-(3-pyrimidinyl)-2-pyrimidinamin og n-butylisocyanat .
B-10. N- etyl- N'- 5-( 2- metyl- 3- pyridinyl)- 2- pyrimidinyl] urea,
ved anvendelse av 5-(2-metyl-3-pyridinyl)-2-pyrimidinamin og etylisocyanat.
B- ll. N- n- butyl- N'- 5-( 2- metyl- 4- pyridinyl)- 2- pyrimidinyl]-urea, ved anvendelse av 5-(2-metyl-4-pyridinyl)-2-pyrimidinamin og n-butylisocyanat.
B-12. N- etyl- N'- 5-[( 2, 6- dimetyl- 4- pyridinyl)- 2- pyrimidinyl]-urea, ved anvendelse av 5-(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)-2-pyrimidinamin og etylisocyanat.
B-13. N- etyl- N'-[ 4-( 2- metyl- 3- pyridinyl)- 2- pyrimidinyl] urea, ved anvendelse av 4-(2-metyl-3-pyridinyl)-2-pyrimidinamin og
etylisocyanat.
B-14. N- n- butyl- N'- 4-( 2- metyl- 4- pyridinyl)- 2- pyrimidinyl]-urea, ved anvendelse av 4-(2-metyl-4-pyridinyl)-2-pyrimidinamin og n-butylisocyanat.
B-15. N- etyl- N'-[ 4-( 2, 6- dimetyl- 4- pyridinyl)- 2- pyrimidinyl]-urea, ved anvendelse av 4-(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)-2-pyrimidinamin og etylisocyanat.
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel B-6, men ved anvendelse i stedet for N-cyano-5-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinamin, av en molar ekvivalentmengde av det tilsvarende N-cyano-5-PY-2-pyrimidinamin, forventes det at følgende N-(5-PY-2-pyrimidinyl)ureaforbindelser i eksemplene B-16
til B-18 kan oppnås.
B-16. N-[ 5-( 3- pyridinyl)- 2- pyrimidinyl] urea, ved anvendelse av N-cyano-5-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinamin.
B-17. N-[ 5-( 2- metyl- 4- pyridinyl)- 2- pyrimidinyl] urea, ved anvendelse av N-cyano-5-(2-metyl-4-pyridinyl)2-pyrimidinamin.
B-18. N-[ 5-( 2, 6- dimety1- 4- pyridinyl)- 2- pyrimidinyl] urea, ved anvendelse av N-cyano-5-(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)-2-pyrimidinamin .
Brukbarheten av forbindelsene med formel I eller farmasøy-
tisk akseptable syreaddisjonssalter derav som kardiotoniske midler demonstreres ved deres effektivitet i standard farmakologiske testmetoder, f.eks. med henblikk på å bevirke en
signifikant økning i kontraktilkraften hos isolert atria fra katt eller marsvin og papillarmuskel og/eller med henblikk på å bevirke en signifikant økning i hjertekontraktil-kraften hos bedøvet hund med lave eller minimale endringer i hjertehastighet og blodtrykk. D-etaljerte beskrivelser av disse testmetoder angis i US patent 4.072.746, utgitt 7. februar 1978.
Ved testing ved hjelp av metoden med isolert atria fra katt eller marsvin og ved papillarmuskelmetoden, ble det funnet at forbindelsene med formel I eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav ved dose på 10, 30 og/eller 100 yg/ ml, bevirket signifikante økninger, dvs. over 25% (katt) eller 30% (marsvin) i papillarmuskelkraften og signifikanteøkninger, dvs. over 25% (katt) eller 30% (marsvin) i høyre atrialkraft, mens de bevirket en lavere prosentvis økning i høyre atrialhastighet. P.g.a. de lavere kontrollaktive spenninger i marsvinvev blir den prosentvise endring fra kontrollverdier for både hastighet- og kraftresponser noe forhøyet, dvs. 5%. Således, mens kardiotonisk aktivitet konstateres med en økning i papillarmuskelkraft eller høyre atrialkraft på 26% og over dette i kattetesten, blir tilsvarende aktivitet i marsvintesten angitt med en økning i papillarmuskelkraft eller høyre atrialkraft på 31% eller derover. F.eks. ved testing ved en eller flere av nevnte doseringsnivåer ved denne metode i katt- eller marsvintesten, ble det funnet at forbindelsene i foreliggende oppfinnelse bevirker respektive økninger i papillarmuskelkraft (PMF) og høyre atrialkraft (RAF) som angitt i tabell A.
Ved testing ved testing ved nevnte metode med bedøvet hund ble det funnet at forbindelsene med formel I ved doser på 1,0, 3,0 og/eller 10,0 mg/kg administrert intravenøst bevirket signifikante økninger, dvs. 25% eller høyere, i hjertekontraktilkraft eller hjertekontraktilitet med lavere endringer i hjertehastighet og blodtrykk. F.eks., ved testing ved en eller flere av nevnte dosenivåer ved denne metode, ble det funnet at forbindelsene i eksemplene B-5 og B-6 bevirketøkninger på ca. 35-126% i kontraktilkraft og lavere endringer i hjertehastighet og blodtrykk.
Et kardiotonisk preparat omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer, og, som aktiv bestanddel deri, en kardiotonisk forbindelse med formel I eller farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav. En fremgangsmåte for økning av hjertekontraktilitet hos en pasient som krever en slik behandling, omfatter administrasjon til en slik pasient av en kardiotonisk effektiv mengde av forbindelsen med formel I eller farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav. I klinisk praksis vil forbindelsen eller saltet derav normalt bli administrert oralt eller parenteralt i en rekke forskjellige doseringsformer.
Faste preparater for oral administrasjon innbefatter kompri-merte tabletter, piller, pulvere og granulater. I slike faste preparater er i det minste en av de aktive forbindelsene sammenblandet med minst ett inert fortynnings-middel slik som stivelse, kalsiumkarbonat, sukrose eller laktose. Disse preparater kan også inneholde ytterligere stoffer andre enn inerte fortynningsmidler, f.eks. smøre-midler slik magnesiumstearat, kalk og lignende.
Flytende preparater for oral administrasjon innbefatter farmasøytisk akseptable emulsjoner, oppløsninger, suspensjoner, siruper og eleksirer inneholdende inerte fortynningsmidler som er vanlig benyttet innen teknikken, slik som vann og flytende parafin.
Foruten inerte fortynningsmidler kan slike preparater også inneholde hjelpestoffer slik som fukte- og suspensjonsmidler, og søtnings-, smaks-, parfymerings- og preserveringsmidler. Ifølge oppfinnelsen innbefatter forbindelsene for oral administrasjon også kapsler av absorberbart materiale, slik som gelatin, inneholdende nevnte aktive komponent med eller uten tilsetning av fortynningsmidler eller eksipienser.
Preparater ifølge oppfinnelsen for parenteral administrasjon innbefatter sterile vandige, vandig-organiske og organiske oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Eksempler på organiske oppløsningsmidler eller suspensjonsmedia er propylenglykol, polyetylenglykol, vegetabilske oljer slik som olivenolje og injiserbar organisk ester slik som etyl-oleat. Disse preparater kan også inneholde hjelpestoffer slik som stabiliserings-, preserverings-, fukte-, emulgerings-og dispergeringsmidler.
De kan steriliseres, f.eks. ved filtrering gjennom et bakterie-tilbakeholdende filter, ved inkorporering av steriliseringsmidler i preparatene, ved bestråling eller ved oppvarming. De kan også fremstilles i form av sterile, faste preparater som kan oppløses i sterilt vann, eller et annet sterilt injiserbart medium umiddelbart før bruk.
Den prosentvise mengde aktiv komponent i nevnt preparat og fremgangsmåten for økning av hjertekontraktilitet kan varieres slik at en passende dose oppnås. Dosen som administreres til en spesiell pasient, er variabel, avhengig av legens bedøm-melse, som benytter følgende kriterier: administrasjonsvei, behandlingsvarighet, pasientens størrelse og tilstand, virkningsgraden for den aktive komponent og pasientens reaksjon overfor denne. En effektiv doseringsmegde av den aktive komponent kan således kun bestemmes av legen som tar i betraktning alle kriterier og anvender sitt beste skjønn på pasientens vegne.

Claims (13)

1. Forbindelse,karakterisert vedformelen:
eller et syreaddisjonssalt derav, hvor PY er 4- eller 3-pyridinyl eller 4- eller 3-pyridinyl som har en eller to lavere alkylsubstituenter, R<1>er hydrogen eller metyl, og R er metyl eller etyl når PY er festet til 4-stillingen i pyrimidinringen, eller R er hydrogen, etyl eller n-butyl, når PY er festet til 5-stillingen pyrimidinringen.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat PY er 4-pyridinyl eller 3-pyridinyl,R<1>er hydrogen og R er etyl.
3. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat PY er 4-pyridinyl eller 3-pyridinyl,R<1>er hydrogen og R er hydrogen eller n-butyl.
4. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den utgjøres av N-etyl-N'-[4-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]urea.
5. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den utgjøres av N-n-butyl-N'-[5-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]urea.
6. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den utgjøres av N-[5-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]urea.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat man a. omsetter et N-R'-4(eller 5)-PY-2-pyrimidinamin med metyl-, etyl- eller n-butylisocyanat for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R er metyl, etyl eller n-butyl, eller b. delvis hydrolyserer et N-cyano-N-R'-5-PY-2-pyrimidinamin ved oppvarming med vandig mineralsyre for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R er hydrogen, og, om ønsket, omdanner en oppnådd fri base til et syre-addis jonssalt derav.
8. Kardiotonisk preparat for økning av hjertekontraktilitet,karakterisert vedat preparatet omfatter en farmasøytisk akseptabel inert bærer og, som aktiv komponent deri, en kardiotonisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-7, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
9. Forbindelse for økning av hjertekontraktilitet hos en pasient som krever slik behandling, ved oral eller parenteral administrasjon,karakterisert vedat den omfatter en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-7, eller et farmasøytisk akseptabelt syre-addis jonssalt derav.
10. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er vesentlig som beskrevet heri under henvisning til hvilket som helst av eksemplene.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er vesentlig som beskrevet heri under henvisning til hvilket som helst av eksemplene.
12. Forbindelse,karakterisertved at den er fremstilt ved fremgangsmåten ifølge krav 7 eller 11.
13. Kardiotonisk preparat ifølge krav 1,karakterisert vedat det er vesentlig som beskrevet heri under henvisning til hvilket som helst av eksemplene.
NO851113A 1983-07-28 1985-03-20 ((pyridinyl)-2-pyrimidinyl)ureaforbindelser egnet som kardiotoniske midler og fremgangsmaate for deres fremstilling NO851113L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/518,280 US4504482A (en) 1983-07-28 1983-07-28 [5(or 4)-(Pyridinyl)-2-pyrimidinyl]ureas and cardiotonic use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO851113L true NO851113L (no) 1985-03-20

Family

ID=24063294

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO851113A NO851113L (no) 1983-07-28 1985-03-20 ((pyridinyl)-2-pyrimidinyl)ureaforbindelser egnet som kardiotoniske midler og fremgangsmaate for deres fremstilling

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4504482A (no)
EP (1) EP0150205A4 (no)
JP (1) JPS60502003A (no)
KR (1) KR850001193A (no)
AU (1) AU3154184A (no)
DK (1) DK132285D0 (no)
FI (1) FI73989C (no)
IL (1) IL72411A (no)
IT (1) IT1213193B (no)
NO (1) NO851113L (no)
NZ (1) NZ208817A (no)
PH (1) PH19913A (no)
WO (1) WO1985000603A1 (no)
ZA (1) ZA845424B (no)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG47583A1 (en) * 1986-01-13 1998-04-17 American Cyanamid Co 4,5,6-Substituted-n- (substituted-phenyl) -2- pyrimidinamines
JP2000504730A (ja) * 1996-02-15 2000-04-18 ケンブリッジ・ニューロサイエンス・インコーポレーテッド 製薬学的活性物質及び使用方法
US6025355A (en) 1997-05-19 2000-02-15 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
EP0888335A4 (en) 1996-03-13 2002-01-02 Smithkline Beecham Corp NEW PYRIMIDINE COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF CYTOKININ MEDIATOR DISEASES
TW440563B (en) * 1996-05-23 2001-06-16 Hoffmann La Roche Aryl pyrimidine derivatives and a pharmaceutical composition thereof
US5952331A (en) * 1996-05-23 1999-09-14 Syntex (Usa) Inc. Aryl pyrimidine derivatives
US5958934A (en) * 1996-05-23 1999-09-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Aryl pyrimidine derivatives and uses thereof
US6242198B1 (en) 1996-07-25 2001-06-05 Cambridge Neuroscience, Inc. Methods of treatment of eye trauma and disorders
AU778913B2 (en) * 2000-06-13 2004-12-23 Basf Aktiengesellschaft Fungicidal 5-phenyl substituted 2-(cyanoamino) pyrimidines

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4008235A (en) * 1975-03-07 1977-02-15 Sterling Drug Inc. N-[2-(pyridinyl)-4-pyrimidinyl]ureas

Also Published As

Publication number Publication date
FI73989C (fi) 1987-12-10
ZA845424B (en) 1985-02-27
JPS60502003A (ja) 1985-11-21
EP0150205A1 (en) 1985-08-07
EP0150205A4 (en) 1986-02-20
IL72411A0 (en) 1984-11-30
US4504482A (en) 1985-03-12
KR850001193A (ko) 1985-03-16
FI73989B (fi) 1987-08-31
PH19913A (en) 1986-08-14
FI851167L (fi) 1985-03-22
NZ208817A (en) 1988-02-12
WO1985000603A1 (en) 1985-02-14
IT1213193B (it) 1989-12-14
FI851167A0 (fi) 1985-03-22
AU3154184A (en) 1985-03-04
DK132285A (da) 1985-03-22
IL72411A (en) 1988-04-29
DK132285D0 (da) 1985-03-22
IT8421976A0 (it) 1984-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH631981A5 (en) Process for preparing novel derivatives of pyrimid-4-one and pyrimid-4-thione, and their salts with acids
CA1155848A (en) 6-(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinones, their preparation and use as cardiotonics
NO851113L (no) ((pyridinyl)-2-pyrimidinyl)ureaforbindelser egnet som kardiotoniske midler og fremgangsmaate for deres fremstilling
NO851066L (no) Pyridinyl-2-pyrimidinaminer egnet som kardiotoniske midler samt fremstilling derav
CA1131231A (en) Selected 3-acylamino-5-[4(or 3)-pyridinyl] - 2(1h)-pyridinones, their preparation and use as cardiotonics
CA1161440A (en) 4-[4(or 3)-acylaminophenyl]pyridines, their preparation and cardiotonic use
US4337253A (en) 4,5-Dihydro-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone and its use as a cardiotonic
US4304775A (en) 3-Hydrazino-6-(pyridinyl) pyridazines and cardiotonic use thereof
US4391811A (en) 2-Amino-6-(pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridines and their cardiotonic use
EP0074229A1 (en) Triazole gastric anti-secretory agents
US4473571A (en) 8-Substituted-2-(4-pyridinyl)-9H-purin-6-amines and their cardiotonic use
CA1166253A (en) 4-amino-6-(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinones, preparation and cardiotonic use
US4304776A (en) 4-Substituted-6-(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinones and their use as intermediates and cardiotonics
US4377585A (en) Use of 4-[4(or 3)-aminophenyl]pyridines as cardiotonic agents
US4354026A (en) 3-Chloro-6-(pyridinyl)-pyridazines
US4503228A (en) 2-(Pyridinyl)-4,5,6-pyrimidinetriamines
NZ196844A (en) 4-substituted-6-pyrid-(3 or 4)-ylpyridazin-3(2h)-ones
US4362735A (en) 3-[(3-Oxo-1-butenyl)amino]-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones and their cardiotonic use
US4366319A (en) Process for preparing 5-(pyridinyl)benzoxazol-2(3H)-ones
DE3116791A1 (de) &#34;4,5-dihydro-6-(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinone, wertvoll als kardiotonische mittel, und ihre herstellung&#34;
NO813911L (no) (pyridinyl)benzenderivater og fremgangsmaate til deres fremstilling
NL8100922A (nl) Nieuwe iminiumzouten, cardiotonische preparaten die deze iminiumzouten bevatten, alsmede werkwijze ter bereiding van nieuwe bipyridinonderivaten en werkwijze ter bereiding van 5-(cyano of carbamyl)-(3,4-bipyridin) -6(1h)-on.