FR2479826A1 - Derives de 6-(pyridinyl)-pyridazine et leur preparation - Google Patents

Abstract

ON PREPARE DE NOUVEAUX INTERMEDIAIRES DE SYNTHESE, LES 3-CHLORO OU 3-BROMO-6-PY-PYRIDAZINE, OU PY DESIGNE UN GROUPEMENT 4- OU 3-PYRIDINYLE EVENTUELLEMENT SUBSTITUE PAR 1 OU 2 SUBSTITUANTS ALKYLE INFERIEUR, PAR REACTION D'UN 6-PY-3-PYRIDAZINOL AVEC UN AGENT DE CHORATION OU DE BROMATION. CES INTERMEDIAIRES SONT UTILISABLES DANS LA PREPARATION DES 3-HYDRAZINO-6-PY-PYRIDAZINES ET DE LEURS SELS PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLES QUI ONT UNE ACTIVITE CARDIOTONIQUE.

Description

Cette invention concerne la 3-hydrazino-6-PY-pyrida-

zine utilisable comme agent cardiotonique et sa préparation.

Haginiwa et ai. [Yakugaku Zasshi 98 (1), 67-71 (1978); Chem. Abstrs. 88, 170, 096v (1978)] ont fait réagir la 3(2H)-pyridazinone avec le pyridinel-oxyde et un

catalyseur Pd-C traité au platine pour obtenir la 6-(2-

pyridinyl)-3-(2H)-pyridazinone. La demande de brevet japonais No. 19. 987/79, publiée le 15 février 1979 et correspondant à la demande No. 85. 192/77 déposée le 15 juillet 1977 décrit, entre autres,

la préparation de la 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3-(2H)-

pyridazinone par chauffage à reflux pendant deux heures

d'une solution éthanolique d'acide 3-isonicotinoyl)propa-

noique E également appelé acide -oxo-y-(4-pyridinyl)buty-

rique et d'hydrate d'hydrazine. Il y est indiqué que la

4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3-(2H)-pyridazinone et les 4,5-

dihydro-6-(4-ou 3- ou 2-pyridinyl)-5-R-3-(2H)-pyridazinones apparentées o R est H ou un groupement alkyle inférieur, sont "utilisables non seulement comme médicaments comment agents hypotenseur et antithrombose parce qu'ils ont des actions pharmacologiques comme des actions hypotensives, des actions d'inhibition de la coagulation des plaquettes sanguines et des actions de stabilisation des membranes, mais également comme intermédiaires pour la synthèse de tels médicaments". L'invention concerne la 3-hydrazino-6-PY-pyridazine ou un de ses sels d'addition d'acide o PY est un groupement 4- ou 3-pyridinyle ou 4- ou 3-pyridinyle ayant un ou deux substituants alkyle inférieurs. Ce composé est utilisable comme agent cardiotonique, tel que l'indiquent les modes opératoires d'essai pharmacologiques classiques. Un composé préféré est la 3-hydrazino-6-(4-pyridinyl)pyridazine ou un

de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement accepta-

bles.

Les produits de l'invention peuvent être préparés en

faisant réagir le 6-PY-3-pyridazinol avec un agent de chlo-

ration ou de bromation pour obtenir la 3-chloro ou 3-bromo-

6-PY-pyridazine respectivement, et en faisant réagir le com-

posé 3-chloro ou 3-bromo avec l'hydrazine.

L'invention concerne également la 3-chloro ou 3-

bromo-6-PY-pyridazine ou un de ses sels d'addition d'acide,

o PY est tel que défini précédemment, un mode de réalisa-

tion préféré étant le composé 3-chloro o PY est un groupe-

ment 4-pyridinyle.

L'invention concerne également une composition car-

diotonique destinée à augmenter la contractilité cardiaque, ladite composition comprenant un support pharmaceutiquement

acceptable et, comme composant actif, les 3-hydrazino-6-PY-

pyridazines cardiotoniques précédentes ou leurs sels d'ad-

dition d'acide pharmaceutiquement acceptables.

On peut augmenter la contractilité cardiaque chez un patient nécessitant un tel traitement, en administrant par voie orale ou parentérale, sous forme posologique solide ou

liquide, une quantité efficace de la 3-hydrazino-6-PY-pyri-

dazine cardiotonique ou d'un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, un mode de réalisation

préféré utilisant l'agent cardiotonique o PY est un grou-

pement 4-pyridinyle.

Le symbole PY tel qu'utilisé ici, comme substituant en position 6 de la 3hydrazino-6-PY-pyridazine, désigne le groupement 4-ou 3-pyridinyle ou 4ou 3-pyridinyle ayant un ou deux substituants alkyle inférieur, illustré par les

groupements 2-méthyl-4-pyridinyle, 2,6-diméthyl-4-pyridiny-

le, 3-méthyl-4-pyridinyle, 2-méthyl-3-pyridinyle, 6-méthyl-

3-pyridinyle (ou 2-méthyl-5-pyridinyle), 2,3-diméthyl-4-

pyridinyle, 2,6-diméthyl-4-pyridinyle, 2-éthyl-4-pyridiny-

le, 2-isopropyl-4-pyridinyle, 2-n-butyl-4-pyridinyle, 2-n-

hexyl-4-pyridinyle, 2,6-diéthyl-4-pyridinyle, 2,6-diéthyl-

3-pyridinyle, 2,6-diisopropyl-4-pyridinyle, 2,6-di-n-hexyl-

4-pyridinyle, etc...

La 3-hydrazino-6-PY-pyridazine et la 3-chloro ou 3-

bromo-6-PY-pyridazine sont toutes deux utilisables sous la forme de la base libre et sous la forme des sels d'addition

d'acide, et les deux formes font partie du domaine de l'in-

vention. Les sels d'addition d'acide sont simplement une forme plus commode pour l'utilisation; et en pratique, l'utilisation de la forme sel correspond de façon inhérente à l'utilisation de la forme base. Les acides que l'on peut utiliser pour préparer les sels d'addition d'acide compren-

nent de préférence ceux qui produisent, quand ils sont com-

binés à la base libre, des sels pharmaceutiquement accepta-

bles, c'est-à-dire des sels dont les anions sont relative-

ment inoffensifs vis-à-vis de l'organisme animal aux doses

pharmaceutiques des sels, de sorte que les propriétés car-

diotoniques intéressantes inhérentes à la base libre de la 3-hydrazino-6PY-pyridazine ne soient pas viciées par des effets secondaires attribuables aux anions. Dans la mise en oeuvre de l'invention, il est commode d'utiliser la forme

base libre; cependant, des sels pharmaceutiquement accepta-

bles appropriés faisant partie du domaine de l'invention

sont ceux provenant d'acides minéraux comme l'acide chlor-

hydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique et l'a-

cide sulfamique; et de sels organiques comme l'acide acéti-

que, l'acide citrique, l'acide lactique, l'acide tartrique,

l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'aci-

de benzènesulfonique, l'acide-p-toluènesulfonique, l'acide cyclohexulsulfamique, l'acide quinique, etc..., donnant respectivement le chlorhydrate, le sulfate, le phosphate, le sulfamate, l'acétate, le citrate, le lactate, le tartrate,

le méthanesulfonate, l'éthanesulfonate, le benzènesulfona-

te, le p-toluènesulfonate, le cyclohexylsulfamate et le qui-

nate. On prépare les sels d'addition d'acide du composé

basique en dissolvant la base libre dans une solution aqueu-

se ou aqueuse-alcoolique ou dans d'autres solvants appro-

priés contenant l'acide approprié et en isolant le sel par évaporation de la solution, ou bien en faisant réagir la base libre et l'acide dans un solvant organique, auquel cas

le sel se sépare directement ou peut être obtenu par concen-

tration de la solution.

Bien que l'on préfère les sels pharmaceutiquement acceptables du composé basique, tous les sels d'addition d'acide font partie du domaine de l'invention. Les sels d'addition d'acide sont tous. utilisables comme source de la forme base libre même si le sel particulier n'est désiré en lui-même que comme intermédiaire, par exemple quand on forme le sel seulement dans un but de purification ou d'identifi-

cation, ou quand on l'utilise comme intermédiaire de prépa-

ration d'un sel pharmaceutiquement acceptable par un mode

opératoire d'échange d'ions.

Les structures moléculaires de la 3-hydrazino-6-PY-

pyridazine et la 3-chloro-6-PY-pyridazine ont été attri-

buées sur la base des données fournies par les spectres infrarouge, de résonance magnétique nucléaire et de masse, et par la correspondance entre les valeurs calculées et

trouvées pour l'analyse élémentaire.

La façon de fabriquer et d'utiliser la présente inven-

tion sera maintenant décrite de façon générale pour permet-

tre à l'homme de l'art de la réaliser.

La chloration ou bromation du 6-PY-3-pyridazinol (tautomère avec la 6-PY3(2H)-pyridazinone) pour obtenir la 3-chloro-6-PY-pyridazine est commodément effectuée en chauffant le 6-PY-3-pyridazinol avec un agent de chloration ou de bromation, de préférence l'oxychlorure de phosphore

sur un bain de vapeur. Ou bien, d'autres agents de chlora-

tion que l'on peut utiliser sont le trichlorure de phosphore et le dichlorure de phénylphosphonyle (C6H5PHOC12). La réaction peut être effectuée en chauffant les réactifs à environ 70 à 120 C, de préférence environ 90 à 100 C, en l'absence ou en présence d'un solvant approprié, par exemple le dioxanne, le benzène, le toluène, etc. Cette chloration est illustrée ci-dessous dans les Exemples D-1 à D-6. De

même,'comme agent de bromation, on peut utiliser l'oxychlo-

rure de phosphore ou le tribromure de phosphore dans des

conditions de réaction similaires.

Les 6-PY-3-pyridazinols que l'on utilise comme inter-

médiaires dans le procédé de la présente demande de brevet

sont décrits et revendiqués sous forme de leurs 6-PY-3(2H)-

pyridazinones tautomères décrites dans la demande de brevet

français Nool 18 304!déposée le 21 août 1980.

La déshydrogénation du 4,5-dihydro-6-PY-3-pyridazinol (tautomère avec la 4,5-dihydro-6-PY-3(2H)-pyridazinone)

pour produire le 6-PY-3-pyridazinol est de préférence effec-

tuée par réaction avec le brome dans l'acide acétique chaud.

La réaction est commodément effectuée à environ 80 -120 C, de préférence sur un bain de vapeur. Cette déshydrogénation

est illustrée ci-dessous dans les Exemples C-1 à C6.

La préparation du 4,5-dihydro-6-PY-3-pyridazinol

intermédiaire est effectuée en faisant réagir le 4-oxo-4-PY-

butanenitrile avec un sel d'hydrazine d'un acide sulfonique

minéral ou organique fort à environ 65 - 120 C dans un sol-

vant approprié, de préférence à environ 80 - 1000C dans un mélange d'eau et d'un alcanol inférieur. La réaction est de

préférence effectuée en chauffant à reflux le 4-oxo-4-PY-

butanenitrile avec le sulfate d'hydrazine dans l'éthanol

aqueux. D'autres sels d'hydrazine utilisables sont le. di-

chlorhydrate d'hydrazine, le diméthanesulfonate d'hydrazine et les sels similaires dérivés de l'acide phosphorique, de l'acide éthanesulfonique, de l'acide benzènesulfonique et

des acides similaires. D'autres alcanols inférieurs utili-

sables comme solvants sont le méthanol, le n-propanol, le 2-

propanol, le n-butanol, le 2-butanol et le 2-méthyl-n-propa-

nol. Cette préparation est illustrée ci-dessous dans les

Exemples B-1 à B-6.

Les 4-oxo-4-PY-butanenitriles sont en général des composés connus, par exemple Stetter et al., Chem. Ber. 107,

210 (1974), et sont préparés par des modes opératoires con-

nus en général. La préparation de ces composés est illustrée

ci-dessous dans les Exemples A-1 à A-6.

La réaction de l'hydrazine avec la 3-chloro ou la 3-

bromo-6(4-pyridinyl)pyridazine pour obtenir la 3-hydrazino-

6-(4-pyridinyl) pyridazine est effectuée en chauffant les réactifs à environ 60 C à 100 C dans un solvant approprié, de préférence mais de façon facultative sous atmosphère inerte. La réaction est de préférence effectuée à environ C à 85 C et est commodément et de préférence effectuée en chauffant les réactifs dans de l'alcool isopropylique à

reflux, de préférence sous azote. D'autres solvants appro-

priés comprennent le dioxanne, l'éthanol, le 2-méthoxyétha-

nol, etc... La réaction peut éventuellement être effectuée

en l'absence de solvant.

Les exemples suivants illustreront l'invention sans toutefois la limiter. A. 4-oxo-4-PY-butanenitriles

A-1. 4-oxo-4-(4-pyridinyl)butanenitrile - A un mélan-

ge agité contenant 29,4 g de cyanure de sodium et 500 ml d'acétonitrile, après agitation du mélange pendant 10 minutes, on ajoute goutte à goutte en 3 heures une solution contenant 64,2 g de 4-pyridinecarboxaldéhyde dans 500 ml

d'acétonitrile et on agite le mélange résultant à la tempé-

rature ambiante pendant 1 heure. Au mélange agité, on ajoute lentement en 1 heure une solution de 24,5 g d'acrylonitrile

dans 200 ml d'acétonitrile et on agite le mélange réaction-

nel résultant pendant une nuit à la température ambiante. On chasse le solvant du mélange réactionnel sous vide à une température ne dépassant pas 54 C. On recueille le résidu semi-solide, on le mélange soigneusement avec 400 ml de

chloroforme et on filtre le mélange. On distille le chloro-

forme sous vide à une température ne dépassant pas 50 C et on extrait le résidu huileux avec 3 portions de 200 ml de

toluène. On filtre la solution-toluénique sur terre de dia-

tomées et on distille le filtrat sous vide en-dessous de 50 C pour chasser le toluène. Le résidu cristallise au refroidissement. On conserve un petit échantillon et on dissout le reste dans de l'alcool isopropylique chaud. On refroidit la solution puis on la dilue lentement avec 125 ml d'éther, on la refroidit et on l'ensemence avec un cristal obtenu à partir de l'échantillon conservé. On recueille le produit cristallin qui se sépare, on le lave avec 25 ml d'un mélange 1:3 en volume d'alcool isopropylique et d'éther et

on le sèche à l'air, ce qui donne 52,1 g de 4-oxo-4-(4-pyri-

dinyl)butanenitrile, p.f. 53,5-55 C.

En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple A-

1 mais en utilisant à la place du 4-pyridinecarboxaldéhyde

une quantité équimola!re du 4- ou 3-PY-carboxaldéhyde appro-

prié, on peut obtenir les 4-oxo-4-PY-butanenitriles corres-

pondants des Exemples A-2 à A-6 respectivement.

A-2. 4-oxo-4-(3-pyridinyl)butanenitrile.

A-3. 4-(2-méthyl-3-pyridinyl)-4-oxobutanenitrile.

A-4. 4-(5-méthyl-3-pyridinyl)-4-oxobutanenitrile.

A-5. 4-(3-éthyi-4-pyridinyl)-4-oxobutanenitrile.

A-6. 4-(2,6-diméthyl-4-pyridinyl)-4-oxobutanenitrile.

B. 4,5-dihydro-6-PY-pyridazinols.

B-1. 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3-pyridazinol - On chauffe à reflux en agitant pendant une nuit (environ 15 h)

un mélange contenant 2,4 g de 4-oxo-4-(4-pyridinyl)butane-

nitrile (ou' -oxo- --(4-pyridinyl)butyronitrile), 1,96 g de sulfate d'hydrazine, 100 ml d'éthanol absolu et 100 ml d'eau. On chauffe le mélange réactionnel sous vide pour chasser le mélange solvant. On reprend le résidu résultant dans de l'eau et on le filtre. On neutralise le filtrat avec une solution aqueuse à 10 % de bicarbonate de sodium et il se sépare un solide jaune. On recueille le solide, on le lave à l'eau et on le sèche sous vide sur P205 pendant 4 h. On trouve que son spectre de résonance magnétique et son spectre de masse sont compatibles avec celui du produit désiré mais indiquent des traces d'impuretés. On recristallise alors le solide dans l'éthanol absolu, on le sèche sous vide sur P205 pendant une nuit et on obtient,

sous forme de cristaux dorés, 0,9 g de 4,5-dihydro-6-(4-

pyridinyl)-3-pyridazinol, p.f. 185-187 C, qui est tautomère

avec la 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3-pyridazinone.

On peut également effectuer la réaction précédente en

utilisant une quantité équimolaire de dichlorhydrate d'hy-

drazine ou de diméthanesulfonate d'hydrazine à la place du

sulfate d'hydrazine.

En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple B-

1 mais en utilisant à la place du 4-oxo-4-(4-pyridinyl)buta-

nenitrile une quantité équimolaire du 4-oxo-4-PY-butaneni-

trile correspondant, on peut obtenir les 6-PY-3-pyrydazy-

nols correspondants des Exemples B-2 à B-6 respectivement.

B-2. 6-(3-pyridinyl)-3-pyridazinol.

B-3. 6-(2-méthyl-3-pyridin'l)-3-pyridazinol.

B-4. 6-(5-méthyl-3-pyridinyl)-3-pyridazinol.

B-5. 6-(3-éthyl-4-pyridinyl)-3-pyridazinol.

B-6. 6-(2,6-diméthyl-4-pyridinyl)-3-pyridazinol.

C. 6-PY-3-pyridazinols.

C-1. 6-(4-pyridinyl)-3-pyridazinol - On équipe un ballon à fond rond à 3 tubulures de 2 1 d'un agitateur mécanique, d'un réfrigérant à reflux et d'une ampoule à brome. Dans le ballon, on place 750 ml d'acide acétique et 16,3 g de 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3-pyridazinol. On chauffe le mélange sur un bain de vapeur pendant environ 20 minutes puis on ajoute initialement goutte à goutte une solution contenant 50 ml de brome et 150 ml d'acide acétique. On ajoute les 50 premiers ml de la solution en environ 20 minutes, et un solide commence alors à précipiter. On ajoute ensuite le reste de la solution de brome en une fois puis on ajoute 60 ml supplémentaires de brome. La majeure partie du solide se redissout et on chauffe le mélange résultant en agitant sur un bain de vapeur pendant 6 heures puis on le laisse reposer à la température ambiante pendant une fin de semaine (environ 65 heures). On filtre une petite quantité de solide cristallin

et on chauffe le filtrat sous vide pour chasser le solvant.

On traite le résidu restant avec 500 ml d'eau bouillante et la majeure partie du résidu se dissout. On ajoute du bisulfite de sodium au mélange réactionnel jusqu'à ce que le dégagement d'anhydride sulfureux cesse. On alcalinise faiblement le mélange au papier tournesol en ajoutant du bicarbonate de sodium. On recueille le solide qui se sépare, on le recristallise dans l'alcool isopropylique et on le sèche sous vide sur P205 à 45 C pendant 17 heures et l'on obtient 6,0 g de 6-(4-pyridinyl)-3pyridazinol hydraté

(6:1), p.f. 222-224 C, qui est tautomère avec la 6-(4-

pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone hydratée.

En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple C-

1 mais en utilisant à la place du 4,5-dihydror6-(4-pyridi-

nyl)-3-pyridazinol une quantité équimolaire du 4,5-dihydro-

6-PY-3-pyridazinol, on peut obtenir les 6-PY-3-pyridazinols

correspondants des Exemples C-2 à C-6 respectivement.

C-2. 6-(3-pyridinyl)-3-pyridazinol.

C-3. 6-(2-méthyl-3-pyridinyl)-3-pyridazinol.

C-4. 6-(5-méthyl-3-pyridinyl)-3-pyridazinol.

C-5. 6-(3-éthyl-3-pyridinyl)-3-pyridazinol.

C-6. 6-(2,6-diméthyl-3-pyridinyl)-3-pyridazinol.

5. D. 3-chloro-6-PY-pyridazine.

D-1. 3-chloro-6-(4-pyridinyl)pyridazine - Dans un

ballon à fond rond de 50 ml équipé d'un agitateur magnéti-

que, d'un réfrigérant à reflux et d'un tube de séchage, on place un mélange de 2 g de 3-(4-pyridinyl)-6-pyridazinol et de 20 ml d'oxychlorure de phosphore. On chauffe le mélange à reflux sur un bain de vapeur pendant 21 heures. On chauffe

la solution résultante sous vide pour chasser l'excès d'oxy-

chlorure de phosphore et les produits de réaction volatils et on refroidit le matériau huileux résultant dans un bain de glace et on agite avec environ 20 ml d'eau. On filtre la solution résultante sur terre de diatomées et on alcalinise le filtrat avec du bicarbonate de sodium. On recueille le solide qui se sépare, on le recristallise dans l'éthanol absolu et on le sèche dans une étuve sous vide sur P205

pendant 17 heures pour obtenir 1,6 g de 3-chloro-6-(4-pyri-

dinyl)pyridazine, p.f. 172-173 C.

On prépare commodément les sels d'addition d'acide de la 3-chloro-6-(4pyridinyl)pyridazine en ajoutant à un mélange de 0,5 g de 3-chloro-6-(4pyridinyl)pyridazine dans environ 10 ml de méthanol aqueux, l'acide approprié, par

exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide sulfurique con-

centré, l'acide phosphorique concentré, jusqu'à un pH d'en-

viron 2 à 3, en refroidissant le mélange après évaporation partielle et en recueillant le sel qui a précipité, par exemple le diméthanesulfonate, le sulfate ou le phosphate respectivement. On prépare également commodément le sel d'addition d'acide en solution aqueuse en ajoutant à de

l'eau, en agitant, des quantités équimolaires de 3-chloro-6-

(4-pyridinyl)pyridazine et d'acide approprié, par exemple d'acide lactique ou d'acide chlorhydrique, pour préparer

respectivement le lactate ou le chlorhydrate de la 3-chloro-

6-(4-pyriacinyl)pyridazine en solution aqueuse.

En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple D-

1 mais en utilisant à la place du 6-(4-pyridinyl)-3-pyrida-

zinol une quantité équimolaire du 6-PY-3-pyridazinol appro-

prié, on peut obtenir les 3-chloro-6-PY-pyridazines corres-

pondantes des Exemples D-2 à D-6 respectivement.

D-2. 3-chloro-6-(3-pyridinyl)-3-pyridazine.

D-3. 3-chloro-6-(2-méthyl-3-pyridinyl)-3-pyridazine.

D-4. 3-chloro-6-(5-méthyl-3-pyridinyl)-3-pyridazine.

D-5. 3-chloro-6-(3-éthyl-4-pyridinyl)-3-pyridazine.

D-6. 3-chloro-6-(2,6-diméthyl-4-pyridinyl)-3-pyridazine

E. 3-hydrazino-6-PY-pyridazines.

E-1. 3-hydrazino-6-(4-pyridinyl)pyridazine - Dans un ballon à fond rond de 250 ml équipé d'un réfrigérant à reflux, d'un tube d'entrée et d'un agitateur magnétique, on

place un mélange contenant 2,8 g de 3-chloro-6-(4-pyridi-

nyl)pyridazine, 6 ml d'hydrazine et 75 ml d'alcool isopropy-

lique et on chauffe le mélange à reflux en agitant sous atmosphère d'azote pendant 4 heures. On distille le solvant sous vide et on reprend le résidu avec une quantité minimale d'eau. On alcalinise la solution aqueuse avec du bicarbonate

de sodium solide jusqu'à ce qu'il se sépare un solide cris-

tallin. On recristallise le solide dans l'eau et on le sèche dans une étuve sous vide sur P205 à 40 C pendant une nuit

(environ 15 heures) et l'on obtient 2,0 g de 3-hydrazino-6-

(4-pyridinyl)pyridazine, p.f. 178-180 C.

On prépare commodément les sels d'addition d'acide de la 3-hydrazino-6-(4pyridinyl)pyridazine en ajoutant à un mélange de 1 g de 3-hydrazino-6-(4pyridinyl)pyridazine dans environ 20 ml de méthanol aqueux, l'acide approprié, par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide sulfurique concentré, l'acide phosphorique concentré, jusqu'à un pH

d'environ 3 à 3, en refroidissant le mélange après évapora-

tion partielle et en recueillant le sel qui a précipité, par exemple et respectivement le diméthanesulfonate, le sulfate et le phosphate. On prépare également commodément les sels d'acide en solution aqueuse en ajoutant à de

l'eau, en agitant, des quantités équimolaires de la 3-hydra-

zino-6-(4-pyridinyl)pyridazine et de l'acide approprié, par

exemple l'acide lactique ou l'acide chlorhydrique, pour pré-

parer respectivement le lactate ou le chlorhydrate de la 3-

hydrazino-6-(4-pyridinyl)pyridazine en solution aqueuse.

En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple E-

1 mais en utilisant à la place de la 3-chloro-6-(4-pyridi-

nyl)-3-pyridazine une quantité 'équimolaire de la 3-chloro- 6-PYpyridazine appropriée, on voit que l'on peut obtenir

les 3-hydrazino-6-PY-pyridazines correspondantes des Exem-

ples E-2 à E-6.

E-2. 3-hydrazino-6-(3-pyridinyl)-pyridazine.

E-3. 3-hydrazino-6-(2-méthyl-3-pyridinyl)-pyridazine.

E-4. 3-hydrazino-6-(5-méthyl-3-pyridinyl)-pyridazine.

E-5. 3-hydrazino-6-(3-éthyl-4-pyridinyl)-pyridazine.

E-6. 3-hydrazino-6-(2,6-méthyl-4-pyridinyl)-pyridazine.

L'utilité de la 3-hydrazino-6-PY-pyridazine ou de ses

sels comme agents cardiotoniques est montrée par son effica-

cité dans les modes opératoires d'essais pharmacologiques classiques, par exemple en provoquant une augmentation significative de la force de contraction des oreillettes et des muscles papillaires isolés de chat et en provoquant une

augmentation significative de la force de contraction car-

diaque chez le chien anesthésié avec des changements faibles

ou minimaux de la vitesse du coeur et de la pression sangui-

ne. Ces modes opératoires connus ont été décrits, par exem-

ple, dans le brevet des E.U.A. no. 4.072.746.

Quand on la teste par le mode opératoire sur oreillette et muscle papillaire isolés de chat, on trouve que la 3-hydrazino-6-PY-pyridazine, à une dose de 100

A g/ml, provoque une augmentation significative, c'est-

* à-dire supérieure à 25 %, de la force des muscles papillaires et une augmentation significative, c'est-à-dire supérieure à 25 %, de la force de l'oreillette droite, tout en ne provoquant qu'un faible pourcentage d'augmentation (environ 1/3 ou moins du pourcentage d'augmentation de la force de l'oreillette droite ou du muscle papillaire) de la vitesse de l'oreillette droite. Par exemple, on trouve qu'un composé préféré, la 3hydrazino-6-(4-pyridinyl)pyridazine, quand on l'essaie à une dose de 100, g/ml par le mode opératoire sur oreillette et muscle papillaire de chat, provoque une augmentation de la force du muscle papillaire de 54 % et une augmentation de la force de l'oreillette

droite de 38 %.

Quand on l'essaie par le mode opératoire sur le chien anesthésié, la 3hydrazino-6-PY-pyridazine à des doses intraveineuses de 0,1, 0,3, 1,0 ou 3,0 mg/kç, provoque une augmentation significative, c'est-à-dire supérieure à 25 %,

de la force de contraction cardiaque ou contractilité car-

diaque, avec seulement des changements faibles ou minimaux

(moins de 25 %) de la vitesse du coeur et de la pression san-

guine. On trouve par exemple que la 3-hydrazino-6-(4-pyridi-

nyl)pyridazine quand on l'essaie aux doses indiquées ci-

dessus, provoque des augmentations de la force de contrac-

tion cardiaque comprises entre environ 33 % et'142 %.

La présente invention comprend dans son domaine une

composition cardiotonique destinée à augmenter la contrac-

tilité cardiaque, ladite composition comprenant un support pharmaceutiquement acceptable et, comme composant actif, la

3-hydrazino-6-PY-pyridazine cardiotonique ou ses sels d'ad-

dition d'acide pharmaceutiquement acceptable. L'invention

envisage également l'augmentation de la contractilité car-

diaque chez un patient nécessitant un tel traitement, par

administration à ce patient d'une quantité efficace de la 3-

hydrazino-6-PY-pyridazine ou d'un de ses sels d'addition

d'acide pharmaceutiquement acceptables-En pratique clini-

que, le composé ou son sel seront normalement administrés par voie orale ou parentérale sous une grande variété de

formes posologiques.

Les compositions solides pour l'administration par

voie orale comprennent les comprimés, les pilules, les pou-

dres et les granulés. Dans de telles compositions solides, au moins l'un des composés actifs est mélangé avec au moins un diluant inerte comme l'amidon, le carbonate de calcium,

le saccharose ou le lactose. Ces compositions peuvent égale-

ment contenir des substances supplémentaires autres que les diluants inertes, par exemple des agents lubrifiants, comme le stéarate de magnésium, le talc, etc... Les compositions liquides pour l'administration par voie orale comprennent les émulsions, solutions, suspensions, syrops et élixirs

acceptables sur le plan pharmaceutiques contenant les di-

luants inertes couramment utilisés dans le domaine, comme

l'eau et la paraffine liquide. A côté de ces diluants iner-

tes, de telles compositions peuvent également contenir des

adjuvants, comme des agents mouillants et de mise en suspen-

sion, et des agents édulcorants, aromatisants, des parfums

et des agents de conservation. Selon l'invention, les compo-

sés préparés pour l'administration par voie orale compren-

nent également les capsules de matériau absorbable, comme la gélatine, contenant le composé actif, avec ou sans addition

de diluants ou excipients.

Les préparations pour l'administration parentérale

comprennent les solutions, suspensions et émulsions aqueu-

ses, aqueuses-organiques et organiques, stériles. Des exem-

ples de solvants organiques ou de milieux de mise en suspen-

sion organiques sont le propylèneglycol, polyéthylène-

glycol, les huiles végétales comme l'huile d'olive et les estersorganiques injectables comme l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants comme des agents de stabilisation, de conservation, des agents

mouillants, émulsifiants et de mise en dispersion.

On peut les stériliser, par exemple par filtration sur un filtre retenant les bactéries, par incorporation d'agents stérilisants dans les compositions, par irradiation ou par chauffage. On peut également les fabriquer sous forme de compositions solides stériles que l'on peut dissoudre dans de l'eau stérile ou tout autre milieu injectable stérile,

immédiatement avant utilisation.

Les pourcentages de composant actif dans les composi-

tions permettant d'augmenter la contractilité cardiaque peuvent varier de façon à obtenir une dose appropriée. La

dose administrée à un patient particulier est variable, se-

lon le jugement du médecin utilisant les critères suivants:

voie d'administration, durée du traitement, taille et condi-

tion du patient, puissance du composé actif et réaction du patient. Une dose efficace de composé actif ne pourra donc être déterminée que par le médecin en considérant tous ces

critères et en utilisant son meilleur jugement sur le com-

portement du patient.

Claims (3)

REVENDICATIONS

1. 3-Chloro- ou 3-bromo-6-PY-pyridazine ou un de ses sels d'addition d'acide, o PY est un groupement 4- ou

3-pyridinyle ou 4- ou 3- pyridinyle ayant un ou deux substi-

tuants alkyle inférieur.

2. 3-Chloro-6-(4-pyridinyl) pyridazine ou un de ses sels

d'addition d'acide.

3. Procédé de préparation d'un composé sur la revendica-

tion 1, qui consiste à faire réagir un 6-PY-3-pyridazinol

avec un agent de chloration ou de bromation.