NO801502L - Nye 3-aminovinylcefalosporiner og fremgangsmaate for fremstilling av disse. - Google Patents
Nye 3-aminovinylcefalosporiner og fremgangsmaate for fremstilling av disse.Info
- Publication number
- NO801502L NO801502L NO801502A NO801502A NO801502L NO 801502 L NO801502 L NO 801502L NO 801502 A NO801502 A NO 801502A NO 801502 A NO801502 A NO 801502A NO 801502 L NO801502 L NO 801502L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- formula
- groups
- alkyl
- general formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 97
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- -1 cyanomethyl group Chemical group 0.000 claims description 256
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 132
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 82
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 60
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 50
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 46
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 37
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 36
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 29
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 21
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 19
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 18
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 14
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 11
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 9
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 7
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 6
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Chemical group O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 claims description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 3
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 3
- FMAWQUQMBDQKII-UHFFFAOYSA-N 1-cyclooctyl-3-methylidenecyclooctane Chemical compound C1C(=C)CCCCCC1C1CCCCCCC1 FMAWQUQMBDQKII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000005462 imide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 12
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 125000004522 1,3,4-thiadiazol-5-yl group Chemical group S1C=NN=C1* 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 10
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 10
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 9
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004945 acylaminoalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 5
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004510 1,3,4-oxadiazol-5-yl group Chemical group O1C=NN=C1* 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 4
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 4
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 244000309464 bull Species 0.000 description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- 125000001506 1,2,3-triazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC([H])=C1[*] 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000005354 acylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005281 alkyl ureido group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005122 aminoalkylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 description 2
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004967 formylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004516 1,2,4-thiadiazol-5-yl group Chemical group S1N=CN=C1* 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetyl isocyanate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)N=C=O GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- BPFUBCUAUHXMDJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-cyclooctylcyclooctylidene)acetaldehyde Chemical compound C1C(=CC=O)CCCCCC1C1CCCCCCC1 BPFUBCUAUHXMDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILPBINAXDRFYPL-UHFFFAOYSA-N 2-octene Chemical compound CCCCCC=CC ILPBINAXDRFYPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFTRYWNPASXJGX-UHFFFAOYSA-N 3-cyclooctyl-2-ethylidenecyclooctan-1-one Chemical compound O=C1C(C(CCCCC1)C1CCCCCCC1)=CC HFTRYWNPASXJGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001155433 Centrarchus macropterus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N Piperonyl sulfoxide Chemical compound CCCCCCCCS(=O)C(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Chemical group 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical group 0.000 description 1
- 125000005154 alkyl sulfonyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229950003476 aminothiazole Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- VCJIGSOOIYBSFA-UHFFFAOYSA-N azido formate Chemical compound [N-]=[N+]=NOC=O VCJIGSOOIYBSFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000005158 carboxyaminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229940092559 enterobacter aerogenes Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N hydrazinecarbothioamide Chemical compound NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005191 hydroxyalkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005181 hydroxyalkylaminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002832 nitroso derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000004964 sulfoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000003420 transacetalization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005891 transamination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(N)C1=CC=CC=C1 BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye derivater §Y 3«vinyle@féi©iporiner méd den g@&@?@ll§ #gP8?<g>|
samt fremstilling derav.
Forbindelsen med formel I foreligger i form av 2- bicyklookten eller 3-bicyklookten (ifblge nomenklaturen i Chemical Abstracts), og substituenten på karbonatomet i 3- stilling av bicyklooktenet oppviser cis- eller trans-stereoisomeri.
De forskjellige symboler i formel I har folgende betydninger: (a) Symbolet angir en gruppe med den generelle
formel
(der R^angir et hydrogenatom, en alkylgruppe, en vinylgruppe, en cyanometylgruppe eller en beskyttelsesgruppe slik som trityl, tetrahydropyranyl eller 2-metoksy-2-pro-pyl, og Rg angir en beskyttelsesgruppe valgt blant t-butoksykarbonyl, 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, kloracetyl, trikloracetyl, trityl, benzyl, dibenzyl, benzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl og p-metoksybenzyloksykarbonyl, en formylgruppe eller en trifluoracetylgruppe), en benzhydrylgruppe, en tritylgruppe, en acylgruppe med den generelle formel /'der R? angir et hydrogenatom, en alkylgruppe (eventuelt substituert med étt eller flere halogenatomer eller med en fenyl- eller fenoksygruppe) eller en fenylgrupp§7, en gruppe med den generelle formel
lider Rq angir en usubstituert, forgrenet alkylgruppe, en - rett eller forgrenet alkylgruppe inneholdende én eller flere substituenter /valgt blant halogenatomer, cyano-grupper, trialkylsilylgrupper, fenylgrupper og substituerte fenylgrupper (substituert med én eller flere alkyl-okso-, nitro- eller fenylgrupper27>en vinylgruppe, en allylgruppe eller en kinolylgruppe/7 eller en nitrofenyltiogruppe, eller der R-^NH- angir en metyleniminogruppe, der me tyl en gruppen er subsitituert med. en dialkylamino- eller arylgruppe (i sin tur eventuelt substituert med én eller flere metoksy- eller nitrogrupper); og symbolet R^angir en gruppe som er lett å fjerne på enzymatisk måte og har den generelle formel
(der Rg angir et hydrogenatom eller en alkylgruppe, og R-^ q angir en alkylgruppe eller en cykloheksylgruppe), en met-oksyrnetylgruppe, en t-butylgruppe, en benzhydrylgruppe, en p-nitrobenzylgruppe eller en p-metoksybenzylgruppe; eller (h) symbolet R-^ angir en alkanoylgruppe inneholdende 1 -- 8 karbonatomer, en alkanpylgruppe inneholden de 2- 8 karbonatomer substituert med klor- eller bromatomer, en acylgruppe med den generelle formel
/der hvert av symbolene Q angir hydrogen eller metyl, og der Ar angir en 2-tienylgruppe, en 3-tienylgruppe, en 2-furylgruppe, en 3-fur yl gruppe, en 2-pyrrolylgruppe, en 3-pyrrolylgruppe eller en f enyl gruppe (eventuelt substituert med halogenatomer, med hydroksygrupper, med alkylgrupper inneholdende 1-3 karbonatomer eller med alkyloksy-grupper inneholdende 1-3 karbonatomer, hvorved minst én av disse substituenter befinner seg i meta- eller para-stilling av fenylgruppen\7>en acylgruppe med den generelle formel
(der X angir oksygen eller svovel og Ar har den ovenfor angitte betydning, eller X angir svovel og Ar 4-pyridyl), en. acylgruppe med den generelle formel
/der Ar har den ovenfor angitte betydning og B angir en beskyttet amiriogruppe (beskyttet med en benzyloksykarbonyl-, alkyloksykarbonyl-, cyklopentyloksykarbonyl-., cykloheksyl-oksykarbonyl-, benzhydryloksykarbonyl-, trityl- eller 2,2,2-trikloretoksykarbonylgruppe), en sulfogruppe, en hydroksy-eller karboksygruppe (hvilke grupper eventuelt er beskyttet ved forestring med en alkansyre henholdsvis en alkohol inneholdende 1-6 karbatomer)7 eller en 5-aminoadipoyl-gruppe, hvori aminogruppen eventuelt er beskyttet med en alkanoylgruppe, hvilken inneholder 1-3 karbonatomer og eventuelt er substituert med et kloratom, og hvori karbok-sygruppen er beskyttet med en benzhydrylgruppe, med en 2,2,2-trikloretylgruppe, med en t-alkylgruppe inneholdende
4-6 karbonatomer eller med en nitrobenzylgruppe, eller der R^NH- angir en cyklisk imidogruppe av en dikarboksylsyre;
og symbolet R2angir en t-alkylgruppe inneholdende 4-6 karbonatomer, en t-alkenylgruppe inneholdende 6-7 karbonatomer , en t-alkynylgruppe inneholdende 6 eller 7 karbonatomer, en benzylgruppe, en metoksybenzylgruppe, en nitrobenzylgruppe, en 2,2,2-trikloretylgruppe, en benzhydrylgruppe, en succinimidometylgruppe eller en ftalimidometyl-gruppe; og symbolene R^og R^, som kan være like eller forskjellige, hver angir en alkylgruppe (eventuelt substituert med en hydroksy-, alkyloksy-, amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe) eller en fenylgruppe, eller symbolene R^og R^sammen med det nitrogenatom til hvilket de er bundet dan-
ner en mettet, 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe som eventuelt inneholder ytterligere ett heteroatom valgt blant nitrogen, oksygen og svovel, og som eventuelt er substituert med en alkylgruppe;
hvorved de angitte alkylgrupper, alkyldeler, acylgrupper og acyldeler (samt de som vil angis i det folgende) er rette eller forgrenet og inneholder 1-4 karbonatomer hvis ikke annet er sagt.
Oppfinnelsen angår også blandinger av 2-bicyklookten- og 3-bicyklookten-isomerene og/eller cis- og trans-isomerene.
Trans-stereoisomerien angis i det folgende med bokstaven E og cis-stereoisomerien angis med bokstaven Z.
Gruppen -OR^ i gruppen med formel II kan foreligge i syn-stilling eller anti-stilling, og disse isomer-
er samt blandinger derav omfattes også av oppfinnelsen.
Syn-formen kan angis med folgende formel:
Antiformen kan angis med fb'lgende formel:
Som eksempler , på betydningen av symbolet R-^ skal spesielt nevnes 2-metoksyimino-2-(2-trityiamino-4-tiazolyl)-acetyl; 2-metoksyimino-2-(2-t-butoksykarbonylamino-4-tia-zolyl)acetyl; 2-trityloksyimino-(2-(2-tritylamino-4-tia-zolyl)acetyl; 2-tetrahydropyranyloksyimino-2-(2-trityl-amino-4-tiazolyl)acetyl; trityl; formyl; acetyl; kloracetyl; trikloracetyl; fenylaeetyl; fenoksyacetyl; benzoyl; t-butoksykarbonyl; 2-klor-l,1-dimetyletoksykarbonyl; 2,2,2-trikloretoksykarbonyl; 2,2,2-triklor-1,1-dimetyl-etoksykarbonyl ; 2-cyano-l,l-dimetyletoksykarbonyl; 2-trimetylsilyletoksykarbonyl; benzoyloksykarbonyl; p-metoksybenzyloksykarbonyl; 3>5-dimetoksybenzyloksykarbonyl; p-nitrobenzyloksykarbonyl; difenylmetoksykarbonyl; 2-(4-bi-fenylyl)isopropyloksykarbonyl; vinyloksykarbonyl; allyl-oksykarbonyl; 8-kinolyloksykarbonyl; o-nitrofenyltio; og p-nitrofenyltio.
Som eksmpler på metyleniminogrupper skal nevnes dimetylaminometylenimino, 3>4-dimetoksybenzylidenimino og 4-nitrobenzylidenimino;
(1) De forbindeler med den generelle formel.I der R^og R^har den ovenfor angitte betydning foruten at de ikke kan bety en alkylgruppe substituert med en hydroksy-, amino- eller alkylaminogruppe, kan ifblge oppfinnelsen fremstilles ved at en forbindelse (eventuelt fremstilt in situ) med den generelle formel.
[ der og R^har den ovenfor angitte betydning og der R-q og som ^an være like eller forskjellige, angir en gruppe med den generelle formel
der X2angir et oksygenatom og R-^ angir en alkylgruppe eller en fenylgruppe, eller der ett av symbolene R-^ og<R>ll' anSir en gruppe med formel X, der X2angir oksygen eller svovel mens den andre angir en aminogruppe med den generelle formel
der R^ og<R>]_4har samme betydning som R^ og R^i formel IX, eller der hver og ett av symbolene R-^og R^ 1^S^1* en gruppe med den generelle formel Xl7, omsettes med et cefalosporinderivat med den generelle formel
der R-j^ og R^har den ovenfor angitte betydning, hvilket derivat foreligger i form av 3-metyl-2-bicyklookten, 3-metyl-3-bicyklookten eller 3-metylenbicyklooktan.
Reaksjonen gjennomfbres vanligvis i et organisk opplbsningsmiddel slik som dimetylformamid, heksametyl-fosfortriamid, acetonitril, dimetylacetamid eller en blanding av opplbsningsmidler (f.eks. en blanding av dimetylformamid og tetrahydrofuran, en blanding av dimetylformamid og dimetylacetamid, en blanding av dimetylformamid og eter eller en blanding av dimetylformamid og dioksan), ved en temperatur mellom 20°C og re aksjonsblandingens tilbakelbpstemperatur.
Når man anvender en forbindelse med formel IX der gruppen XI skiller seg fra gruppen NR^R^, foretrekker man å velge forbindelsen på en slik måte at aminet HNR-^R^ er mere flyktig enn aminet HNR^R^.
(2) De forbindelser med den generelle formel I der R-^og R2 har den ovenfor angitte betydning og der R^
og R^, som.kan være like eller forskjellige, hver angir en alkylgruppe substituert med en hydroksy-, amino-.eller alkylaminogruppe, kan ifblge oppfinnelsen fremstilles ved transenaminering av en forbindelse med formel I der R^og R^angir alkylgrupper, fortrinnsvis metyl.
En slik forbindelse med formel I omsettes herved med. et amin med den generelle formel
der R^ og R^har tilsvarende betydninger, og reaksjonen gjennomfbres under betingelser analoge de som er angitt ovenfor for omsetning av en forbindelse med formel IX med en forbindelse med formel XII.
Forbindelsene med formel IX kan fremstilles ifblge de metoder som er beskrevet, av H. Bredereck et al i "Chem. Ber." 10l, 41 (1968), "Chem. Ber." 101, 3058 (1968) og "Chem. Ber." 106, 3725 (1973).
De cefalosporinderivater med formel XII der R2angir en gruppe med formel II kan fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel der R2har den ovenfor angitte betydning, og der dobbeltbindingen har den stilling som er angitt for forbindelsen med formel XII, omsettes med en syre med den generelle formel
der R,- og Rg har den ovenfor angitte betydning, foruten at Rp; ikkej kan bety et hydrogenatom,eller omsettes med et reaktivt derivat av denne syre, hvoretter i forekommende tilfelle beskyttelsesgruppen for oksimet fjernes. Når syren med formel XV foreligger i syn-form, i anti-form eller i form av en blanding av disse, oppnås forbindelsen med formel XII i syn-form, i anti-form henholdsvis i form
av blanding.
Den forbindelse med formel XV hvis syregruppe
er fri, kondenseres vanligvis med 7-aminocefalosporinet med formel XIV i et organisk oppløsningsmiddel slik som dimetylformamid, acetonitril, tetfahydrofuran, metylenklorid eller kloroform, i nærvær av et kondensasjonsmiddel slik som et karbodiimid (f.eks. dicykloheksylkarbodiimid), N,N'-karbo-nyldiimidazol eller 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-l,2-dihydro-kinolin, ved en temperatur mellom -20 og +40°C.
Når man anvender et reaktivt derivat av syren
med formel XV, er det mulig å anvende anhydrydet, et blandet anhydrid eller en reaktiv ester med den generelle formel
der Rj- og Rg har den ovenfor angitte betydning og der Z
angir en succinimidogruppe, en 1-benzotriazolylgruppe, en 4-nitrofenylgruppe, en 2,4-dinitrofenylgruppe, en penta-klorfenylgruppe eller en ftalimidogruppe. Man kan også anvende et syrehalogenid, f.eks. syrekloridet.
Når man anvender anhydridet, et blandet anhydrid eller et syrehalogenid (som kan fremstilles in situ), gjen-nomføres kondensasjonen i et inert organisk opplosningsmid-
del slik som en eter (f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan),
et klorert opplosningsmiddel (f.eks. kloroform eller metylenklorid), et amid (f.eks. dimetylformamid eller dimetylacetamid) eller et keton (f.eks. aceton) eller en blanding av de nevnte opplosningsmidler, i nærvær av en syreaksep- .
tor slik som et epoksyd (f.eks. propylenoksyd) eller en nitrogenholdig organisk base slik som pyridin, dimetylaminopyridin, N-metylmorfolin eller et trialkylamin (f.eks. trietylamin), eller kondensasjonen gjennomføres i et vann-
holdig organisk medium i nærvær av et alkalisk kondensasjonsmiddel slik som natriumbikarbonat. Reaksjonen gjen-nomføres ved en temperatur mellom -40 og +40°C.
Når man anvender en reaktiv ester med formelen
XVI, gjennomføres reaksjonen vanligvis i nærvær av et trialkylamin (f.eks. trietylamin) i et organisk opplosningsmiddel slik som dimetylformamid, ved en temperatur mellom 0 og 40°C.
De cefalosporinderivater med formlene XII og
XIV der R2angir en gruppe med formel V kan fremstilles ved forestring av tilsvarende syre ifølge en hvilken som helst kjent fremgangsmåte for fremstilling av en ester ved å gå
ut fra en syre uten at resten av molekylet påvirkes.
Vanligvis omsettes et alkalimetallsalt eller salt med et tertiært amin av en forbindelse med den- generelle'• formel
der har den ovenfor angitte betydning, eller en forbindelse med formelen • . (i disse forbindelser har dobbeltbindingen samme posisjon som er angitt for forbindelsene med formel XII og XIV, og ved behov er aminogruppen i gruppen R-^beskyttet) med et halogenid med den generelle formel
der Rg og R-^q har den ovenfor angitte betydning og X angir et halogenatom, hvorved reaksjonen gjennomføres i et inert opplosningsmiddel slik,som dimetylformamid ved en temperatur mellom 0 og 30°C.
Forbindelsene med den generelle formel XIX kan fremstilles ifblge den metode som er beskrevet i tysk Offenlegungsskrift nr. 2.350.230.
Innforing av beskyttelsesgruppene R-^og/ eller R^ i dé forbindelser med formel XlS R|§§ Ftg to åt te§tydnin#tr§em§r angitt u#å#f (a) øvgnjgp (;mgg de unntak at ikke kan bety en gruppe med formel II og at R2ikke kan bety en gruppe med formel V), og i de forbindelser med formel XIV der R2har de betydninger som er angitt under (a) ovenfor (med det unntak at R2 ikke kan bety en gruppe med formel V), kan skje ved at man går ut fra et cefalosporin med formel XIV, XVII eller XVIII og tillemper en av de nedenfor anforte metoder.
Når R-^ angir en tritylgruppe: i henhold til en
metode analog med den som er beskrevet av J.C. Sheehan et al. i "J. Amer. Chem. Soc", 84, 2983 (1962)..
Når R-^ angir en formylgruppe: ifblge den fremgangsmåte som er beskrevet av J.C. Sheehan et al. i "J.
Amer. Chem. Soc." 80, 1156 (1958).
Når R-^ angir acetyl, klor acetyl, trikloracetyl, fenylacetyl, fenoksyacetyl eller benzoyl: ifolge den fremgangsmåte som er beskrevet av E.H. Flynn i "Cephalosporins.
and Penicillins", Ac. Press (1972)..
Når R-^ angir en t-but o ksykar bo ny 1 gruppe : ifolge den metode som er beskrevet av L. Moroder et al. i "Hoppe Seyler's Z. Physiol. Chem." 357, 1651 (1976).
Når R^ angir en 2,2,2-triklor-l,1-dimetyletoksy-karbonylgruppe: ifolge den metode som er beskrevet av J.
Ugi et al. i "Angew. Chem. Int." Engl. Ed. 17(5), 361 (1978).
Når R^ angir 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2-klor-1,1-dimetyletoksykarbonyl, 2-cyano-l,1-dimetyletoksykarbo-
nyl, 2-trimetylsilyletoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl, 3,5-dimetoksybenzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl eller vinyloksykarbonyl: ved omsetning av et klorformiat i vannholdig organisk medium i nærvær av et alkalimetallbikarbonat, eller ifolge den me-
tode som er beskrevet i belgisk patent nr. 788.885.
Når R-j_ angir difenylmetoksykarbonyl: ved omset-
ning med tilsvarende azidoformiat i vannholdig organisk medium i nærvær av et alkalimetallbikarbonat.
Når R-^ angir 2-(4-bifenylyl)isopropyloksykarbo-
hyl: ifolge en metode analog den som©r EiiKFfVit i "Htlte, Ohiffl. Åets", 31, S24 (1968).
Når R^angir 8-kinolylbksykarbonyl eller allyl-oksykarbonyl: ved omsetning av det tilsvarende karbonat i basisk, vannholdig organisk medium.
Når R^betyr o-nitrofenyltio eller p-nitrofenyltio: ifolge en metode analog den som er beskrevet av L.
Zervas et al. i "J. Amer. Chem. Soc." 85, 3660 (1963).
Når R-^NH betyr dimetylaminometylenimino: ifolge
en metode analog den som er beskrevet.av J.F. Fitt i "J.
Org. Chem.<»>42(15), 2639 (1977).
Når R^NH betyr 4-nitrobenzylidenimino eller 3,4-dimetoksybenzylidenimino: ifolge den metode som er beskrev-
et av R.A. Sirestone i "Tetrahedron Lett.", 375 (1972)..
Når R2angir metoksymetyl: ifolge den metode som
er beskrevet av S. Seki et al. i "Tetrahedron Lett.", 33,
2915 (1977).
Når. R2betyr t-butyl: ifolge. den metode som er beskrevet av R.J. Stedman i "J. Med. ChemJ', 9, 444 (1966).
Når R2betyr benzhydryl: ifolge den metode som er beskrevet i hollandsk patentsøknad nr. 73 O3263.
Når R2betyr p-nitrobenzyl eller p-metoksybenzyl: ifolge den metode som er beskrevet av R.R. Chauvette et al.
i "J. Org. Chem." 38(17), 2994 (1973).
De cefalosporinderivater med formel XII der R^og R2 har den betydning som er angitt under (b) ovenfor kan fremstilles ved acylering av et 7-aminocefalosporin med formel XIV ifolge de metoder som er beskrevet i amerikansk patent nr. 4.065.620.
De syrer med formel XV der R^ angir hydrogen
eller alkyl, kan fremstilles ifolge den metode som er beskrevet i belgisk patent nr.' 750.662.
De forbindelser med formel XV der R^angir en vinylgruppe, kan fremstilles ifblge den metode som er beskrevet i belgisk patent nr. 769.079.
De forbindelser med formel XV der R^ betyr en éyanometylgruppe kan fremstilles ifolge den metode som er Vils i tysk Off§nl=egungsskrift W, I,§iå.6£5.
De'syréf m§å 3ÉV tø fi^§nglr en beskyttelsesgruppe, kan fremstilles ved at man beskytter oksimet i en syre med formel XV der R^ betyr hydrogen, ifblge en hvilken som hekst kjent metode som ikke påvirker resten av molekylet. Som beskyttelsesgrupper anvender man spesielt tritylgrupper eller tetrahydropyranylgrupper som kan fjernes ved acidolyse, f.eks. ved hjelp av trifluoreddiksyre, vannholdig eller vannfri maur syre eller p-toluensulfonsyre. Som beskyttelsesgruppe kan man også anvende gruppen 2-metoksy-2-propyl, som kan fjernes ved tillempning av den meto-
de som er beskrevet i belgisk patent nr. 875.379.
De nye forbindelser med formel I kan anvendes
som mellomprodukter, for fremstilling av 3-tiovinylcefalosporiner med den generelle formel
der (oe) symbolet R har én av de folgende betydninger:
(1) alkyl, L-2-amino-2-karboksyetyl eller fenyl; (2) 2-pyridyl, 3-pyridyl eller 4-pyridyl eller et N-oksyd av én av disse grupper; (3) 2-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, substituert i 6-stilling med en alkyl-, metoksy-, amino- eller acylaminogruppe og eventuelt N-oksydert, eller tetrazolo/^S-bZ-S-pyridazinyl; (4) 5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-2-yl substituert i 4-stilling, l,3,4-triazol-5-yl substituert i 1-.stilling eller 2-alkyloksykarbonyl-l,3,4-triazol-5-yl substituert i 1-stilling, hvorved substituenten utgjbres av en av de folgende grupper: (a) en alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, enten
usubstituért eller substituert med en alkyloksy-, alkyltio-, fenyl-, formyl-, karbamoyl-, alkylkarbamoyl-, dialkylkarbamoyl-, acyl-, alkyloksykarbonyl- eller 2-tiazolidinylgruppe; (b) en allylgruppe, en 2,3-dihydroksypropylgruppe, en 1,3-dihydroksy-2-propylgruppe, en 2-formyl-2-hydroksyetylgrup-pe, en 3-formyloksy-2-hydroksypropylgruppe, en 2,3-bisfor-myloksypropylgruppe lier en l,3-bisformyloksy-2-propyl-gruppe; (c) en alkylgruppe inneholdende 2-4 karbonatomer substituert med en hydroksy-, karbamoyloksy-, acyloksy- (hvis acyldel kan være substituert med en amino-, alkylamino-eller dialkylaminogruppe), alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, sulfoamino-, alkylsulfonylamino-, sulfamoylamino-, acylamino- (hvis acyldel eventuelt er substituert med en hydroksy-, amino-, alkylamino-eller dialkylaminogruppe), alkyloksykarbonylamino-, ureido-, alkylureido- eller dialkylureidogruppe;
(d) en gruppe med én av de folgende formler
der alk betyr en alkylengruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, der symbolene X<a>og Y<a>er like og angir oksygen-eller svovelatomer og Ra angir en alkylgruppe, eller der symbolene X<a>og Y<a>er like eller forskjellige og angir oksygen- eller svovelatomer og symbolene Ra sammen danner en
alkylengruppe inneholdende 2 eller 3 karbonatomer, og der Ra angir et hydrogenatom eller en alkylgruppe inneholdende 1-3 karbonatomer: (e) en alkylgruppe inneholdende 1-5 karbonatomer substituert med en alkyloksyimino- eller hydroksyiminogruppe; (5) 1,4-dialkyl-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl, l-alkyl-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl eller 2-alkyl-5,6-diokso-l,2,5,6-tetrahydro-l,2,4-
triazin-3-yl; (6) 1,3,4-triazol-5-yl, l,2,3-triazol-5-yl eller 1-alkyl-1,2,4-triazol-5-yl, enten usubstituert eller substituert i 3-stilling med alkyloksykarbonyl; (7) (a) 1,34-tiadiazol-5-yl, enten usubstituert eller substituert med en alkyl-, trifluormetyl-, alkyloksy-, alkyltio-, hydroksyalkyltio- (hvis alkyldel inneholder 2 4 karbonatomer), alkylsulfonyl-, hydroksy-, hydroksyalkyl-, karboksy-, karboksyalkyl-, amino-, alkylamino-, dialkylamino- , aminoalkyl-, alkylaminoalkyl-, dialkylaminoalkyl-, acylamino- eller acylaminoalkylgruppe; (b) 1,2,4-tiadiazol-5-yl substituert med en alkyl- eller alkyloksygruppe; (8) (a) l,3,4-oksadiazol-5-yl, enten usubstituert eller substituert med en alkyl-, trifluormetyl-, fenyl-, aminoalkyl- , alkylaminoalkyl-, dialkylaminoalkyl- eller acylamino alkyl grupp e ; (b) 2-oksazolyl eller 4-alkyl-2-oksazolyl; (9) 5-tetrazolyl, enten usubstituert eller substituert i 1-stilling med én av de.folgende grupper: (a) en alkylgruppe inneholdende 1 - 4>karbonatomer, enten usubstituert eller substituert med en alkyloksy-, sulfo-, karboksy-, formyl- eller sulfamoylgruppe; (b) en alkylgruppe inneholdende 2-4 karbonatomer substituert med en hydroksy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, acylamino-, karboksyalkylamino-, sulfamoylamino-, sulfoamino-, ureido-, alkylureido- eller dialkylureidogruppe; (c) en alkylgruppe inneholdende 1-5 karbonatomer substi-
tuert med en hydroksyimino- eller alkyloksyiminogruppe; (d) en £my% g?wpm* 8, 3"éihyérokeørPrøy&ffttppt, m 1,3-dihydtf^§7*2<s>*propylgruppe, en 2-formyl«2-hydrbksyetyl^ gruppe, en 3-formyloksy-2-hydroksypropylgruppe, en 2,3-bis-formyloksypropylgruppe eller en 1,3-bisformyloksy-2-pro-pylgruppe; (e) en gruppe med formelen XXIa der angir et hydrogenatom eller en gruppe med formelen XXIb;
symbolet R-^ angir en gruppe med formel II der R^ angir hydrogen, alkyl, vinyl eller cyanometyl, og Rg angir et. hydrogenatom;
og symbolet R2^ angir et hydrogenatom eller en gruppe med formel V; eller der (|3) symbolet R angir en alkylgruppe eller en fenylgruppe; symbolet R-^ har de betydninger som er angitt under (b) i.definisjonen for symbolet R-^eller angir en azidoacetylgruppe, en cyanoacetylgruppe, en gruppe med den generelle formel VI der Ar angir en fenylgruppe substituert med trifluormetyl-, cyano- eller nitrogrupper, hvor mins"): én av disse substituenter befinner seg i meta-eller para-stilling, en gruppe med den generelle formel VIII der Ar har den ovenfor angitte betydning og B angir en amino-, azido-, cyano- eller karbamoylgruppe, en 2-(3-sydnon)alkanoylgruppe hvis alkanoyldel inneholer 1-3 karbonatomer eller en gruppe med den generelle formel
der m angir 0, 1 eller 2;
og symbolet R^ angir et hydrogenatom eller en av de grupper som er angitt under (b) i definisjonen for symbolet R^.
I forbindelsene med formel XX oppviser substituenten i 3-stilling av bicyklooktenet enten E- eller Z-stereoisomeri, og når symbolet R-^ angir en gruppe med formel II, så kan denne gruppe foreligge i syn-form eller i anti-form. Forbindelsene med formel XX kan også foreligge i form av blandinger av disse isomerer.
Forbindelsene med formel XX kan fremstilles ved å gå Ut fra forbindelser med formel I Vid åt mm<gp>fegi^ff på f<g>l|§nd§fflåti.
Man fremstiller forbindelser med den generelle formel
der og R2har den ovenfor angitte betydning, hvilke forbindelser foreligger i form av 3-(2-oksoetyl)-2-bicyklookten eller 3-okso-etylidenbicyklooktan, ved hydrolyse i surt medium av enaminer med formel I eller blandinger av isbmerer derav.
Man hydrolyserer fortrinnsvis et enamin med
formel I der R^og R^angir metylgrupper.
Hydrolysen gjennomføres vanligvis i en organisk syre (f.eks. maursyre eller eddiksyre) eller en uorganisk syre (f.eks. saltsyre eller svovelsyre), eventuelt i nær-
vær av et opplosningsmiddel, i vannholdig eller organisk medium, og ved en temperatur mellom -20°C og reaksjonsblandingens tilbakelopstemperatur. Man gjennomfører deretter eventuelt behandling med en uorganisk base (f.eks. et alkalimetallbikarbonat) eller en organisk base (f.eks. et tertiært amin eller pyridin).
Når man arbeider i organisk njedium, gjennomføres hydrolysen ved tilsetning av vann til reaksjons blandingen.
Når man arbeider i nærvær av et opplosningsmiddel,
er det ikke nødvendig at opplosningsmidlet er blandbart med den sure vannfase. Kontakten kan bevirkes ved kraftig om-røring.
Som eksempel på anvendelige opplosningsmidler kan
det nevnes klorerte opplosningsmidler, etylacetat, tetra-
hydrofuran, acetonitril, dimetylformamid og alkoholer.
Sét§f ikk§&fc§§lutt nødvendig å r©n@é mellompro-duktet med foxmél I £8? g^meffllBring Sv d§nri'é reaksjon*
Forbindelser med den generelle formel
der Rj og R2 har den ovenfor angitte betydning, hvilke forbindelser foreligger i form av 3-(2-oksoetyl)-2-bicyklookten eller 3-oksoetylidenbicyklooktan kan fremstilles ved oksydasjon av forbindelser med formel XXIIIa hvorved man tillemper den metode som er beskrevet i tysk Offenlegungsskrift nr.. 2.637.176. Forbindelser med den generelle formel
(der R^' har den samme betydning som R^og R2' har samme
betydning som R2eller angir hydrogen, eller der R^' angir en gruppe med formel II, der Rg angir hydrogen, og R2' har en av de betydninger som er angitt under (a) i definisjonen av R2eller angir et hydrogenatom, hvorved, når n angir 0, forbindelsen foreligger i form av 2- eller 3-bicyklookten, hvorved, når n angir 1, forbindelsen foreligger i form av 2-bicyklookten, og hvorved substituenten på karboriatomet i
3-stilling av bicyklooktenet oppviser E- eller Z-stereo-isoraeri, og når symbolet R-^angir en gruppe med en av de folgende generelle formler
der R'-,r angir en alkylgruppe, en trifluormetylgruppe, en triklormetylgruppe eller en fenylgruppe, enten usubstituert eller substituert med et halogenatom eller med en alkyl- eller nitrogruppe, og R"]_cjhar samme betydning som R-^ ' eller angir en a cy Ime tyl grupp e, en 2-acyletylgruppe, en 2-acylpropylgruppe, en alkyloksykarbonylmetylgruppe, en 2-alkyloksykarbonyletylgruppe eller en 2-alkyloksykarbonyl-propylgruppe) kan fremstilles ved at en aktivert form av en syre R^SO^H eller R"15COOH med en av de folgende formler
der R-']_5og ^-"15 har den ovenfor angitte betydning og Hal angir et halogenatom, omsettes med en forbindelse med den generelle formel XXIIIa eller XXIIIb eller med en blanding av isomerer derav. Man reduserer deretter eventuelt et oppnådd sulfoksyd og fjerner i forekommende tilfelle beskyttelsesgruppen for aminogruppen i gruppen med formel II og/ eller eventuelt beskyttelsesgruppen for syregruppen, når man onsker å oppnå en forbindelse med formel XXIV der amino-gruppene og/eller syregruppene er frie.
Når R-^angir en gruppe med formel II der R^ angir et hydrogenatom, er det nodvendig å beskytte oksimet. Inn-føring av og fjerning av béskyttelsésgrupper gj©nn©m£8r;©s ifblge de ovenfor beskrevne metoder*
Den ovenfor beskrévhé réåksjori gjénnomfBres vanligvis i nærvær av en tertiær base med den generelle formel
der symbolene X-^, og angir alkylgrupper eller fenylgrupper, eller der eventuelt to av disse symboler danner en ring sammen med det nitrogenatom hvortil de er bundet.
Den tertiære base med formel XXXI kan f.eks. være trietylamin eller N,N-dimetylanilin. Reaksjonen gjennomfbres i et klorert organisk opplosningsmiddel (f.eks. metylenklorid),
i en ester (f.eks. etylacetat), i en eter (f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran), i et amid (f.eks. dimetylacetamid eller dimetylformamid), i acetonitril eller i N-metylpyrro-lidon. Reaksjonen kan også gjennomfbres direkte i et basisk opplosningsmiddel slik som pyridin, eller man kan arbeide i et vannholdig organisk medium i nærvær av et alkalisk kondensasjonsmiddel (f.eks. et alkalimetallbikarbonat), natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd). Reaksjonstemperaturen er mellom -78°C og reaksjonsblandingens tilbake-1 bpstemperatur.
Reaksjonen gjennomfbres eventuelt i nitrogenatmosfære.
Det er ikke absolutt nodvendig å rense mellom-produktet med formelen XXIIIa eller XXIIIb for gjennomfbr-ing av denne reaksjon.
Reduksjonen av S-oksydet kan gjennomfbres under
de betingelser som er* beskrevet i tysk Offenlegungsskrift nr. 2.637.176.
Beskyttelsesgruppen for aminogruppen i gruppen med formel II og beskyttelsesgruppen for syregruppen kan fjernes samtidig med hverandre eller i på hverandre.folgende trinn.
Nedenfor angis spesielle eksempler på fjerning
av beskyttelsesgrupper. (1) Beskyttelsesgrupper for aminogrupper kan fjernes på folgende måte.
(a) Når beskyttelsesgruppen er en t-butoksykar-bonylgruppe, en tritylgruppe, en p-metoksybenzyloksykar-bonylgruppe eller en formylgruppe, kan denne fjernes ved behandling i surt medium. Man anvender fortrinnsvis trifluoreddiksyre og arbeider ved en temperatur mellom 0 og 20°C, eller man anvender vannfri eller vannholdig maursyre, eller man anvender paratoluensulfonsyre eller metansulfon-
syre i aceton eller acetonitril ved en temperatur mellom 20°C og reaksjonsblandingens tilbakelbpstemperatur. Under disse betingelser kan forbindelser med formel XXIV. oppnås•
i form av trifluoracetat, i form av solvat med maursyre,
i form av dimetylsulfonat eller i form av paratoluensulfo-
nat. I disse salter kan aminogruppen frigjbres ifblge en hvilken som helst kjent metode for fremstilling av et amin ved å gå ut fra et salt av dette uten at resten av molekylet påvirkes. Man kan spesielt bringe saltet i kontakt v med en ionebytter eller omsette saltet med en organisk base. (b) Når beskyttelsesgruppen utgjbres av en 2,2,2-trikloretoksykarbonylgruppe eller en p-nitrobenzyloksykar-bonylgruppe, kan beskyttelsesgruppen fjernes ved reduksjon, særlig ved behandling med sink i eddiksyre.
(c) Når beskyttelsesgruppen er en kloracetyl-
gruppe eller en trikloracetylgruppe, kan denne fjernes ved tillempning av den metode som er beskrevet i fransk patent nr. 2.243.199. (d) Når beskyttelsesgruppen utgjbres av en benzyl gruppe, en dibenzylgruppe eller en benzyloksykarbonyl-gruppe, kan denne fjernes ved katalytisk hydrering. (e) Når beskyttelsesgruppen utgjbres av en trifluoracetylgruppe, kan denne fjernes ved behandling i basisk medium.
(2) Beskyttelsesgrupper for karboksygrupper kan
fjernes ifolge en av de folgende metoder.
(a) Når beskyttelsesgruppen utgjbres av en t-butylgruppe, en p-metoksybenzylgruppe eller en benzhydrylgruppe, kan denne fjernes i surt medium under de betingelser som er angitt ovenfor for fjerning av den aminobeskyt-tende tritylgruppe. Når det gjelser benzhydrylgruppen, kan man arbeide i nærvær av anisol. (b) Når beskyttelsesgruppen utgjbres av en met-oksyrnetylgruppe, kan denne fjernes ved behandling i for-tynnet surt medium. (c) Når beskyttelsesgruppen utgjbres av en p-nitrobenzylgruppe, kan denne fjernes ved reduksjon, særlig ved behandling med sink i eddiksyre eller ved hydrogenolyse. Ved å arbeide på nedenfor beskrevne måte kan man
også fremstille forbindelser med den generelle formel
der R-j^ og n har den ovenfor angitte betydning, hvorved, når n angir 0, forbindelsen foreligger i form av 2- eller 3-bicyklookten, hvorved, når n angir 1, forbindelsen foreligger i form av 2-bicyklookten, og hvorved substituenten på karbonatomet i 3-stilling av bicyklooktenet oppviser E-t eller Z-stereoisomeri, der R-^" angir (al) en gruppe med formel II der Rg har den ovenfor angitte betydning eller angir et hydrogenatom, eller (bl) en azidoac.etylgruppe, en cyanoacetylgruppe, en gruppe' med formel VI, der Ar angir en fenylgruppe substituert med trifluormetyl-, cyano- eller nitrogrupper, hvorved minst én av disse substituenter befinner seg i meta- eller para-stilling>en gruppe med formel VIII,, der Ar har den ovenfor angitte betydning og B angir
en amino-, azido-, cyano- eller karbamoylgruppe, en 2-(3-sydnon)alkanoylgruppe, hvis alkanoyldel inneholder 1 - 3 karbonatomer, eller en gruppe med formel 0 XXII, og der FU" har den samme betydning som R2 eller R2.
Man fremstiller forst et 7-aminocefalosporin med den generelle formel
der R2", R-^ og n har den ovenfor angitte betydning, og stillingen av dobbeltbindingen samt konfigurasjonen av substituenten i 3-stilling er den samme som det er angitt for forbindelsen med formel XXIV, ved at man fjerner gruppen R-^ 1 eller eventuelt samtidig fjerner gruppene R^' og R2' fra en forbindelse med den generelle formel XXIV, der R^' har en av de betydninger som er angitt under (a) i definisjonen av symbolet R-^foruten at R-^' ikke kan bety en gruppe med formel II, eller der R-^' betyr en 5-aminoadi-poylgruppe, hvis amino- og syregrupper er beskyttét, eller betyr en gruppe med formel VI eller VII slik som angitt under (b) i definisjonen av symbolet R-^, og der R,-,' har den tilsvarende ovenfor angitte betydning.
Beskyttelsesgruppen R1' kan fjernes ifblge en
hvilken som helst kjent metode for frigjbring av en aminogruppe uten at resten av molekylet påvirkes. Man kan spesielt nevne en av de folgende metoder.
Mr R^' betyr trityl, benzhydryl, trikloracetyl, kloracetyl, t-butoksykarbonyl, trikloretoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, p-metoksybenzylkarbonyl eller p-nitrobenzyloksykarbonyl, kan denne gruppe fjernes ifblge de metod-
er som er beskrevet ovenfor for frigjbring av aminogruppen
i en forbindelse med formel XXIV.
Når R1' betyr formyl, 2-klor-l,1-dimetyletoksy-karbonyl, 2-cyano-l,1-dimetyletoksykarbonyl, 3,5-dimetok-sybenzyloksykarbonyl, difenylmetoksykarbonyl, 2-(4-bifenyl-yl)isopropyloksykarbonyl, vinyltio eller p-nitrofenyltio,
og når R-^NH- betyr dimetylaminometylenimino, 3,4-dimetok-sybenzylidenimino eller 4-nitrobenzylidenimino, så kan beskyttelsesgruppen fjernes ved hydrolyse i surt medium.
Når R-l' betyr 2,2,2-trikloretyl eller 2,2,2-triklor-1,1-dimetyletoksykarbonyl, kan beskyttelsesgruppen fjernes ved behandling med sink i eddiksyre.
Når R^' betyr acetyl, benzoyl, fenylacetyl, fenoksyacetyl eller beskyttet 5-aminoadipoyl, kan beskyttelsesgruppen fjernes ifolge den metode som er beskrevet i belgisk patent nr. 758.800.
Når R-^' betyr trimetylsilyletoksykarbonyl, kan
denne gruppe fjernes ifblge den metode som er beskrevet av H. Berlach i "Heiv. Chim. Acta" 60 (8), 3039 (1977).
Når-R-l ' betyr p-nitrobenzyloksykarbonyl, kan
denne gruppe fjernes ved hydrogenolyse i nærvær av palla-dium.
Forbindelsene med formel XXXII fremstilles deretter ved at en syre med den generelle formel
der R-^" har den ovenfor angitte betydning, eller et reak-
tivt derivat av denne syre, omsettes med 7-aminocefalosporinet med formel XXXIII eller med en blanding av isomerer av denne forbindelse. Et fremstilt oksyd reduseres deretter eventuelt, hvoretter beskyttelsesgruppen eventuelt fjernes.
Reaksjonen gjennomfbres i analogi med den fremgangsmåte som ovenfor er beskrevet for fremstilling av en forbindelse med formel XII ved å gå ut fra forbindelser med formel XIV og XV eller ifblge de metoder som er beskrevet i US-patent nr. 4.065.620.
I forekommende tilfelle kan oksydet reduseres og beskyttelsesgruppen for aminogruppen og syre gruppen fjernes under dé betingelser som er beskrevet ©v§¥lfor fer fremstil= ling tv forbindelsen med formel XXIV,
(I) De 3-tiovinyloefalosporiner med formel XX
der gruppen R ikke inneholder noen substituent med formelen XXIc kan fremstilles ved at et tiol med den generelle for-
mel v' ■
eller et alkalimetallsalt eller et jordalkal imet alis alt derav, der gruppen R, som har én av de betydninger som er angitt under (oe) og ((3) ovenfor foruten at den ikke kan inneholde en substituent med formel XXIc, eventuelt er beskyttet, omsettes med et cefalosporinderivat (eller en blanding av isomerer derav) med den generelle formel
der n og R-^"har den ovenfor angitte betydning, der R^"' har den samme betydning som R-^" eller betyr én av de grupper som er angitt under, (b) i definisjonen av symbolet R-^, og der R2"' har én av de tilsvarende betydninger som angitt for R2" eller Rg. Når n angir 1,Reduseres deretter det oppnådde sulfoksyd, hvoretter eventuelt beskyttelsesgruppene fjernes.
Når man onsker. å oppnå en forbindelse med formel XX der gruppen R inneholder en formyl- eller acylalkylgrup-pe, anvender man et tiol med formelen XXXV der gruppen R
er beskyttet i form av et acetal (slik det angis med_formelen XXIa og XXIb).
Når gruppen Ri forbindelsen med formel XXXV
km ie^åiyffi f§åkaå§nm9Métrekkér" mn å fceekytt© denn© grppe ifblge" en hvilkéfl §681 helst k^@n% Sletbdé sam ikke påvirker resten av molekylet. '
Når det gjelder en amino- eller alkylaminogruppe,
kan man som beskyttelsesgruppe anvende en slik gruppe som den ovenfor definerte gruppe Rg.
Når det gjelder en karboksygruppe, kan man som beskyttelsesgruppe anvende en metoksymetylgruppe, en p- ' butylgruppe, en benzhydrylgruppe, en p-nitrobenzylgruppe eller en p-metoksybenzylgruppe..
Når det gjelder hydroksygrupper, kan disse grup-
per beskyttes ved hjelp av tritylgrupper, tetrahydropyranylgrupper og 2-metoksy-2-propylgrupper. Når det gjelder 2,3-dihydroksypropylgrupper eller l,3-dihydroksy-2-propyl-grupper, kan disse grupper også beskyttes i form av cyklisk acetal slik som 2,2-dimetyl-4-dioksolanylmetylgrupper eller 2,2-dimetyl-5-dioksolanylgrupper.
Når gruppen R i forbindelsen med formel XXXV inneholder en hydroksy-, sulfo-, sulfinyl- eller sulfonyl-gruppe, foretrekker man å anvende en forbindelse med formel XXXVI, der n betyr 0.
Når symbolet R^"' i forbindelsen med formel XXXVI betyr en gruppe med formel II der R^ betyr et hydrogenatom, foretrekker man å beskytte oksimet under de oven-
for angitte betingelser.
Reaksjonen mellom forbindelsen med formel XXXV
og forbindelsen med.formel XXXVI gjennomfbres vanligvis i nærvær av en base slik som et pyridin eller en tertiær organisk base med formel XXXI. Man vender f.eks. diisopropyl-etylamin eller dietylfenylamin.
Når man anvender et salt av tiolen med formel XXXV, er det ikke nodvendig å arbeide i nærvær av en slik organisk base som angitt ovenfor.
Reaksjonen gjennomfbres hensiktsmessig i et organisk opplosningsmiddel slik som dimetylformamid, tetrahydrofuran eller acetonitril, eller i en blanding av disse opp-
løsningsmidler.
Reaksjonen kan også gjennomføres i nærvær av et alkalimetallbikarbonat i et slikt opplosningsmiddel som er angitt ovenfor, eventuelt i nærvær av vann. Reaksjonstemperaturen er mellom -20°C og reaksjonsblandingens tilbakelbpstemperatur, hvorved reaksjonstemperaturen velges som funksjon av den anvendte tiol. Avhengig av den an-
vendte tiol kan dessuten reaksjonstiden variere mellom 5 minutter og 48 timer.
Reaksjonen gjennomføres eventuelt i nitrogenatmosfære.
Når man ønsker å anvende et 3-bicyklookten med formel XXXVI, der R-l"' betyr en gruppe med formel II, anvender man fortrinnsvis en slik forbindelse der Rg'"har en annen betydning enn hydrogen...
Reduksjonen av oksydet, og fjerningen av beskyttelsesgruppene for aminet, syren og oksimet gjennomføres ifølge de ovenfor beskrevne metoder.
Beskyttelsesgruppene for hydroksygruppen fjernes, under de betingelser som ovenfor er beskrevet for fjerning av de oksimbeskyttende grupper, dvs. én av de.følgen-
de metoder.
(a) Ved azidolyse med f.eks. trifluoreddiksyre, vannholdig eller vannfri maursyre eller paratoluensulfon-
syre, når beskyttelsesgruppen er en tritylgruppe, en tetrahydropyranylgruppe, en 2,2-dimetyl-4-dioksolanylmetyl-
gruppe eller en 2,2-dimetyl-5-dioksolanylgruppe. Når man anvender vannholdig eller vannfri maursyre, kan frigjør-ingen av hydroksygrupper beskyttet i form av cyklisk ace-
tal i det minste delvis føre til dannelse av de tilsvar-
ende mono- eller diestere av maursyre som hvis nødvendig
kan separeres ved kromatografi.
(b) Ifølge den metode som er beskrevet i det bel-giske patent nr. 875.379 når beskyttelsesgruppen er en 2-metoksy-2-propylgruppe.
Når man ønsker å oppnå en forbindelse med formel
XX der gruppen R inneholder en formyl- eller acylalkyl-
gruppe, kan gruppen med formel XXIa eller XXIb fjernes
ifblge én av de fSigende metoder.
(a) BéskyttéiséBgrUppen kan fjernés vad hjelp
av en sulfonsyre (f.eks. metansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre) i et organisk opplosningsmiddel (f.eks. acetonitril eller aceton), eventuelt i nærvær av vann, og eventuelt i nærvær av en acetaliserbar reagens slik.som aceton, glyoksylsyre, benzaldehyd: eller 2-oksopropansyre,
ved en temperatur mellom 20°C og reaksjonsblandingens tilbakelopstemperatur.
(b) Når gruppen R er en 5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-ylgruppe, fjernes beskyttelsesgruppen ved hjelp av vannholdig maursyre (fortrinnsvis inneholdende mindre enn 10% vann), eventuelt i nærvær av silisiumdioksyd og eventuelt ved transacetalisering i nærvær av en slik acetaliserbar reagens som er nevnt oven-
for.
Tiolehe med formel XXXV,, som kan anvendes i tau-, tomer form, kan fremstilles ved tillempning av én av de nedenfor angitte metoder, avhengig av betydningen av symbolet R.
Når R betyr en 3-pyridy1gruppe: ifblge den meto-
de som er beskrevet av H.M. Wuest og E.H. Såkal i "<J. Am.
Chem. Soc", 73, 1210 (1951).
Når R angir en l-oksyd-3-pyridylgruppe: ifblge
den metode som er beskrevet av B. Blank et al. i "J. Med. Chem." 17, 1065 (1974).
Når R angir et l-oksyd-4-pyridylgruppe: ifblge
den metode som er beskrevet av R.A.Y Jones et al. i "J.
Chem. Soc." 2937 (1960)..
Når R betyr en 3-pyridazinylgruppe substituert
med en alkyl- eller metoksygruppe og eventuelt N-oksydert: ifblge den metode som er beskrevet i belgisk patent nr. 787.635.
Når R angir en 3-pyridazinylgruppe substituert
med en aminogruppe og eventuelt N-oksydert: ifblge den me-
tode som er beskrevet i belgisk patent nr.. 579.291.
Når R betyr en 3-pyridazinylgruppe substituert
ffiéå én åcylaminogruppe<p>g eventuelt N-ok§yd©rt} v©& til-l§mming ev de metoder som er beskrevet av M. Kumagai§g M. Bando i "Nippon Kagaku Zasshi", 84, 995 (1963) og. av
T. Horie og T. Ueda i "Chem. Pharm. Bull.", 11, 114 (1963).
Når R betyr en tetrazolo/4,5-b7-6-pyridazinylgruppe: ifolge den metode som er beskrevet i belgisk patent nr. 804.251.
Når R betyr en 5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-ylgruppe substituert i 4-stilling eller en 2-alkyloksykarbonyl-l,3,4-triazol-5-ylgruppe substitu-
ert i 1-stilling, hvorved substituentene utgjores av en gruppe R^ valgt blant folgende:
(a) en allylgruppe eller en alkylgruppe inneholdende 1 -
4 karbonatomer, hvilke i sin tur eventuelt er substituert med en alkyloksy-, alkyl-, tio-, fenyl-, karbamoyl-, alkylkarbamoyl-, dialkylkarbamoyl-, acyl-, alkyloksykarbonyl-eller. 2-tiazolidinylgruppe; (b) en 2,3-dihydroksypropylgruppe eller en 1,3-dihydroksy-2-propylgruppe (eventuelt.beskyttet i form av et cyklisk acetal); (c) en alkylgruppe inneholdende 2-4 karbonatomer substituert med en hydroksy-, karbamoyloksy-, dialkylamino-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, alkylsulfonylamino-, sulfamoylamino-, acylamino- (eventuelt substituert),<:>alkyloksykarbonylamino-, ureido-, alkylureido- eller dialkylureidogruppe; (d) en gruppe med formel XXIa eller XXIb; (e) en hydroksyiminoalkyl- eller alkyloksyaminoalkylgruppe: ved omsetning av et alkyloksalat med et tiosemikarbazid med den generelle formel
der R^ har den ovenfor angitte betydning, i nærvær av et alkalimetallalkoholat, f.eks. natriumetylat, natriummety-lat eller kalium-t-butylat, hvorved man tillemper den metode
som er beskrevet av M. Pesson og M„ Antoine i "Bull„ Soc Chim. France" (1970) 1590. .Det er ikke absolutt nodvendig å rense den frem-stilte forbindelse eller å frigjøre de beskyttede grupper for anvendelse av forbindelsen for fremstilling av for- . bindelser med formel XX.
Tiosemikarbadiet med formel XXXVa kan fremstil-
les ifolge en av de metoder som er beskrevet av K.A. Jensen et al. i "Acta Chem. Scand.", 22. 1 (1968) eller ved til- ' lempning av den metode som er beskrevet av Y. Kazarov og J.Y. Potovskii i "Loklady Acad. Nauk. SSSR" 134, 824 (1966). Når gruppen R^ inneholder en aminosubstituent, måjdenne substituent beskyttes.
Beskyttelsen av aminogruppen og firgjbring av beskyttelsesgruppen gjennomfbres ifblge vanlige metoder som ikke påvirker resten av molekylet. Som beskyttelsesgruppe anvendes spesielt gruppen t-butoksykarbonyl som kan fjernes ved sur hydrolyse.
Når R angir en l,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling med en alkylgruppe, med en allylgruppe,
med en alkyloksyalkylgruppe, med en alkylgruppe inneholdende 1- 4 karbonatomer (substituert slik som angitt under (a) ovenfor, dog ikke med en 2-tiazolidinylgruppe), med en slik gruppe som er angitt under (c) ovenfor eller med en alkyloksyiminoalkylgruppe: ved tillempning av en av de metoder som er beskrevet av M„ Pesson og M. Antoine i "Bull.
Soc. Chim. France" 1590 (1970)..
Når R betyr en 1,3,4-triazol-5-ylgruppe substitu-
ert i 1-stilling med en 2-tiazolidinylalkylgruppe eller med en hydroksyiminoalkylgruppe: ved omsetning av cysteamin henholdsvis hydroksylamin med et l-dialkyloksyalkyl-5-mer-kapto-l,3»4-triazol, som kan fremstilles ved tillempning av den metode som er beskrevet av M. Kanaoka i "J. Pharm.
Soc. Japan", 75, 1149 (1955) ved å gå ut fra et 4-dialkyl-oksyalkyltiosemikarbazid.
Når R betyr en 1,3,4-triazol-5-ylgruppe substi-
tuert i 1-stilling med 2,3-dihydroksypropyl eller 1,3-di-
hydroksy-2-propyl (eventuelt beskyttet i form av et cyklisk 婧til)flier med en gruppe med formelen XXIa eller XXIB:
vtd tilliffipninfm den metode mm fcf<g>fcrtvffe §y Ut &å8å=
oka i "J.-Pharm i Soc* Japan", 75, 1149 (1955)..
Når R betyr en 5,6-diokso-l,.4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylgruppe substituert i 4-sti11ing, en 2-alkyloksykarbonyl-1,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling eller en 1,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling, hvorved substitueten utgjbres av en eventuelt subsituert acyloksyalkylgruppe: ved acylering av 5,6-diokso-4-hydroksyalkyl-3-merkapto-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin, 2-alkyloksykarbonyl-l-hydroksyalkyl-5-merkapto-1,3,4-triazol respektive l-hydroksyalkyl-5-merkapto-l,3,4-triazol, hvis merkaptogruppe på forhånd er beskyttet, f.
eks. ifolge den metoden som er beskrevet av C.G. Kruse: et al. i "Tet. Lett." 1725 (1976). Acyleringen gjennomfbres ifblge en hvilken som helst kjent metode for acylering av en alkohol uten at resten av molekylet påvirkes. Deretter frigjbres merkaptogruppen i surt medium.
Når R betyr en 5 ,6-diokso-l, 4,5,6-tetrahydro-l , 2,4-triazin-3-ylgruppe substituert i 4-stilling, en 2-alkyloksykarbonyl-l,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling eller en 1,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling, hvorved substituenten utfjbres av aminoalkyl eller alkylaminoalkyl: ved frigjbring av aminogruppen i den tilsvar-
ende forbindelse, beskyttet f.eks. med en t-butoksykarbo-nylgruppe.
Når R betyr en 5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydrb-l,2,4-triazin-3-ylgruppe substituert i 4-stilling, en 2-alkyloksykarbonyl-1,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling eller en 1,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling, hvorved substituenten utgjbres av sulfoamino-alkyl: ved å gå ut fra tilsvarende forbindelse substituert med en t-butoksykarbonylaminoalkylgruppe, hvorved man arbeider i analogi med den metode som er beskrevet i belgisk patent nr. 847.237. Når R betyr en 1,4-dialkyl-l,4,5,6-tetrahydro- 1,2,4-triazin-3-ylgruppe. eller en l-alkyl-5,6-diokso-l,4,5,6-tetraJaydro-ijg^-trlftBin-S-yigruppe: ifølge den metode ssiffl er beskreVé-fc i bel gi fik patent nr, 830.455»
Når betyr en 2-alkyl-5»6-diokso-l,2,5,6-tetrahydro-l ,2,4-triazin-3-ylgruppe eller en l-alkyl-3-alkyloksykarbonyl-l,2,4-triazol-5-ylgruppe: ifolge den metode som er beskrevet av M. Pesson og M. Antoine i "CR. Acad. Sei.",
Ser C. 267, 25, 1726 (1968).
Når R betyr en 1,2,3-triazol-5-ylgruppe: ifolge den metode som er beskrevet i fransk patent nr. 2.215.942.
Når R betyr en l,3,4-triazol-5-ylgruppe: ifolge
den metode som er beskrevet av M. Kanaoka i "J. Pharm. Soc. Jap." 75, 1149 (1955).
Når R betyr en 1,3,4-tiadiazol-5-ylgruppe, eventuelt substituert med en alkyl-, alkylpksy-, alkyltio-, alkyl sul f onyl- , amino-, alkylamino-, dialkylamino- eller acylaminogruppe: ifolge de metoder som er beskrevet i belgisk patent nr. 830 821.
Når R betyr en 1,3,4-tiadiazol-5-ylgruppe substituert med en hydroksyalkyl-, aminoalkyl-, alkylaminoalkyl-eller dialkylaminoalkylgruppe: ifolge den-metode som er beskrevet i tysk Offenlegungsskrift nr. 2.446.254.
Når R betyr en 1,3,4-tiadiazol-5-ylgruppe substituert med en karboksyalkylgruppe: ved tillempning av den metode som er beskrevet i tysk Offenlegungsskrift nr. 1.953.861.
Når R betyr en 1,3,4-tiadiazol-5-ylgruppe substituert med en trifluorgruppe: ifolge den metode, som er beskrevet i tysk Offenlegungsskrift nr. 2.162.575.
Når R betyr en'1,3,4-tiadiazol-5-ylgruppe sub- • stituert med en karboksygruppe: ifolge den metode som er beskrevet i japansk patentpublikasjon nr. 77 48666.
Når R betyr en 1,3,4-tiadiazol-5-ylgruppe substituert med en acylaminoalkylgruppe: ifblge den metode som er beskrevet i japansk patentpublikasjon 76 80857.
Når R betyr en l,3,4-tiadiazol-5-ylgruppe substituert med en hydroksyalkyltiogruppe: ved tillempning av den metode som er beskrevet av G. Nannini i "Arz. Forsen.", 27, (2), 343 (1977).
Nå* r betyf m l|ij4«Maåiiiel«^yli^uppe substituert med en alkyl- eiler alkyloksygruppe: ifblge den metode som er beskrevet i tysk Offenlegungsskrift nr. 2.806.226 eller den metode som er beskrevet i "Chem. Ber." 90, 184 (1957).
Når R betyr en slik l,3,4-oksadiazol-5-ylgruppe . som angis under (8) (a) i definisjonen av den generelle formel XX: ved tillempning av den metode som er beskrevet
av E. Hoggarth i "J. Chem. Soc." 4811 (1952).
Når R betyr en 2-oksazolylgruppe eller en 4-alkyl-2-oksazolylgruppe: ved tillempning av den metode som er beskrevet av C. Bradsher i "J. Org. Chem." 32, 2079 (1967).
Når R betyr en 5-tetrazolylgruppe, eventuelt substituert i 1-stilling med en alkyl-, hydroksyalkyl-
eller fenylgruppe: ifolge de metoder som er beskrevet i belgisk patent nr. 830.821.
Når R betyr en 5-tetrazolylgruppe substituert i 1-stilling med en alkyloksyalkylgruppe: ved omsetning av natriumnitrid med en isotiocyanatoalkyloksyalkylforbind-else, hvorved man arbeider i et organisk opplosningsmiddel slik som etanol ved reaksjonsblandingens tilbakelopstemperatur.
Isotiocyanatoalkyloksyalkylforbindelsen kan fremstilles ved å tillempe den metode som er beskrevet av E. Schmidt et al. i "Chem. Ber." 73 286 (1940).
Når.R betyr en 5-tetrazolylgruppe substituert i 1-stilling med en karboksyalkylgruppe: ifolge den metode som er beskrevet i belgisk patent nr. 858.112.
Når R betyr en 5-tetrazolylgruppe substituert i 1-stilling med en sulfoalkylgruppe: ifolge den metode som er beskrevet i belgisk patent nr. 856.498 eller den metode som er beskrevet av D.A. Berges et al. i "J. Het. Chem." 15, 981 (1978).
Når R betyr en 5-tetrazolylgruppe substituert i 1-stilling med en aminoalkyl-, alkylaminoalkyl- eller dial kylaminoalkylgruppe: ved tillempning av den metode som er beskrevet i'tysk -Offenlegungsskrift nr. 2.738»711.
Når R betyr en 5-tetrazolylgruppe ©ubitituert 1-stilling med en sulfamoylalkyl-, sulfamoylaminoalkyl-eller sulfoaminoalkylgruppe: ifolge den metode som er beskrevet i belgisk patent nr. 856.636.
Når R betyr en 5-tetrazolylgruppe substituert med en acylaminoalkylgruppe eller betyr en 1,3,4-tiadiazol-5-ylgruppe substituert med en hydroksygruppe: ifolge den metode som er beskrevet i U.S. patent nr. 4.117.123.
Når R betyr en 5-tetrazolylgruppe substituert i 1-stilling med en ureidoalkyl-, alkylureidoalkyl- eller di-alkylureidoalkylgruppe: ved å gå ut fra tilsvarende forbindelser substituert med en aminoalkylgruppe (hvis merkaptogruppe er beskyttet på forhånd), hvorved man gjennom-fører behandlingen med et alkalimetallisotiocyanat, med et alkylisocyanat eller med et dialkylkarbamoylhalogenid. Man frigjor deretter merkaptogruppen under de betingelser som er beskrevet i belgisk patent nr. 847.237.
Når R betyr en 5-tetrazolylgruppe substituert i 1-stilling med en karbokzyalkylaminoalkylgruppe: ifolge den metode som er beskrevet i tysk Offenlegungsskrift nr. 2.715.597.
Når R betyr en 5-tetrazolylgruppe substituert i 1-stilling med en 2,3-dihydroksypropylgruppe: ifolge den metode som er beskrevet i U.S. patent nr. 4.064.242.
Når R betyr en 5-tetrazolylgruppe substituert i 1-stilling med en 1,3-dihydroksy-2-propylgruppe: ved omsetning av natriumnitrid med et (2,2-dimetyl-l,3-diokolan-5-yl)isotiocyanat, hvoretter eventuelt>hydroksygruppene frigjores.
Når R betyr en 5-tetrazolylgruppe substituert i 1-stilling med en slik gruppe med formelen XXIa som angitt under (9) (e) i definisjonen av den generelle formel XX eller med en gruppe med formel XXIb eller med en slik gruppe som angis under (9) (c) i definisjonen av formelen XX: ved omsetning av natriumnitrid med tilsvarende isotiocyanat
i analogi med den fremgangsmåte som er beskrevet av T.E.
Orth i "J. Pharm. Sei." 52 (9), 909 (1963). Hvis gruppen R inneholder en hydroksy- eller hydroksyiminoalkylsubsti-tuent, beskyttes eventuelt alkoholen eller oksimet, f.eks. med en tetrahydropyranylgruppe..
(II) De 3-tiovinylcefalosporiner med formel XX
der gruppen R ikke inneholder noen substituent med formel XXIc, kan.også fremstilles på folgende måte.
En tiol med formel XXXV (eller et alkalimetall-
salt eller jordalkalimetallsalt derav) omsettes med en forbindelse med formel XXIV eller med en blanding av isomerer. derav (definert slik det er angitt for fremstilling av 7-aminocefalosporiner med formel XXXIII). Når n betyr 1, reduseres deretter eventuelt det oppnådde sulfoksyd og be-skytt eises gruppene for gruppen R fjernes eventuelt. Man oppnår herved en forbindelse med den generelle formel
der n har den ovenfor angitte betydning, der R-^' og R2<*>.
har de betydninger som er angitt i forbindelse med fremstilling av forbindelsen med formel XXXIII, og der R har tilsvarende betydning.
Reaksjonen gjennomfores under de betingelser som ovenfor er angitt for fremstilling av en forbindelse med formel XX ved å gå ut fra en forbindelse med formel XXXVI
og en tiol med formelen XXXV.
Gruppen R i tiolen er eventuelt beskyttet på ovenfor beskrevet måte og beskyttelsesgruppene kan fjernes under de ovenfor angitte betingelser. Man foretrekker imid-lerti å bibeholde beskyttelsesgruppene helt til man har opp nådd den onskede forbindelse med formel XX.
Man fremstiller deretter en forbindelse med den generelle formel
der R, R2' og n har den ovenfor angitte betydning, ved å fjerne gruppen R-^' fra en forbindelse med formel XXXVII eller eventuelt samtidig å fjerne beskyttelsesgruppene R-^' og R,,' fra denne forbindelse.
Man arbeider under de betingelser som er angitt ovenfor for fremstilling av en forbindelse med formel
XXXIII.
Et 3-tio<y>inylcefalosporin med formel XX der R, R-^ og R<2>har de ovenfor angitte betydninger, fremstilles deretter ved at et 7-aminocefalosporin med formelen XXXVIII acyleres ved hjelp av en syre med den generelle formel
der gruppen R-^som har den ovenfor angitte betydning, eventuelt er beskyttet, hvis den inneholder grupper som kan forstyrre reaksjonene, eller ved hjelp av et reaktivt derivat av denne syre. Reaksjonen gjennomføres under de betingelser som er angitt ovenfor for fremstilling av forbindelser med formel XII. Når n angi 1, reduseres deretter det oppnådde oksyd, og beskyttelsesgruppene fjernes.
De amino- eller alkylaminosubstituenter som kan forekomme i visse grupper R bor beskyttes, og man kan beskytte de karboksy-, hydroksy-, formyl- eller acylalkyl- sub st i tu ent er som inngår i gruppene.R.
Innfbring og f^trning av beskyttelsesgruppene — samt reduksjofléri §V tiMf& g- b gjjefiflBliiÆBtfég- Uhdér M%ovenfor beskrevne betingelser.
Når gruppen R inneholder en hydroksy-, sulfo-, sulfihyl-, eller sulfonylsubstituent, foretrekker man å anvende en forbindelse med formel XXXVIII der n angir 0.
(III) De 3-tiovinylcefalosporiner med formel XX der gruppen R ikke inneholder, noen substituent med formelen XXIc kan også fremstilles ved at en tioloester med den generelle formel
der R-<l>'" og R har den ovenfor angitte betydning (når gruppen R inneholder en amino- eller alkylaminosubstituent, er denne beskyttet; når gruppen R inneholder en hydroksy-
eller karboksysubstituent, kan denne være fri eller beskyttet; når gruppen R inneholder en formyl- eller acylalkylsubstituent, er denne beskyttet i form av acetal med formelen XXIa eller XXIb), omsettes med et 7-aminocefalosporin med den generelle formel XXXIII. Når n angir 1, reduseres deretter det oppnådde sulfoksyd, og i forekommende tilfelle fjernes beskyttelsesgruppene.
De grupper R-^"' som inneholder en substituent som kan forstyrre reaksjonen, beskyttes også på forhånd. Det samme gjelder for oksimet, når R^'" angir en gruppe med formel II, der R^ betyr et hydrogenatom.
På samme måte som ved de ovenfor beskrevne frem-gangsmåter foretrekker man å anvende en forbindelse med formel XXXIII, der n betyr 0, når gruppen R inneholder en hydroksy-, sulfo-, sulfinyl- eller sulfonylsubstituent.
Innføring og fjerning av beskyttelsesgruppene gjennomfbres under de ovenfor beskrevne betingelser.
Reaksjonen mellom tioloesteren med formel XL og 7-aminocefalosporinet med formel XXXIII gjennomfbres vanligvis i nærvær av en syreakseptor slik som en organisk base, spesielt i nærvær av et pyridin eller en tertiær organisk base med formelen XXXI, fortrinna vi§ triityiåmiftjN,N-diisopropyl-N-etyl-amin, dletyl-tféttylMiin $%% @$ ff=mg^|= morfolin.
Reaksjonen gjennomfbres.hensiktsmessig i et organisk opplosningsmiddel slik som et amid (f.eks. dimetylformamid, dimetylacetamid), en eter (f.eks. tetrahydrofuran, dioksan), et klorert opplosningsmiddel (f.eks. kloroform,-metylenklorid), et keton (f.eks. aceton) eller et nitril
(f.eks. acetonitril), eller i en blanding av disse opplosningsmidler. Det er også mulig å gjennomfbre reaksjonen i nærvær av et alkalimetallbikarbonat i et av de ovenfor angitte opplosningsmidler, eventuelt i nærvær av vann.
Reaksjonen gjennomfbres ved en temperatur.mellom -20°C og reaksjonsblandingens tilbakelbpstemperatur. Reaksjonen kan eventuelt gjennomfbres i nitrogenatmosfære.
Reduksjonen av S-oksydet gjennomfbres under de ovenfor beskrevne betingelser.
Tioloestrene med formel XL kan fremstilles ved
at en syre (eller et reaktivt derivat derav) med den generelle formel
omsettes med et tiol med formel XXXV (eller med et alkalimetallsalt eller jordalkalimetallsalt av denne tiol). Beskyttelsesgruppene fjernes deretter eventuelt.
I formel XXXIXa betyr symbolet R-^" 1 en gruppe med formel II, der R^har en annen betydning enn hydrogen, eller R^"' har én av de betydninger som er angitt under (b) i definisjonen av symbolet R^. Amino- eller alkylaminosubstituenter i gruppene R^"' eller R er beskyttet, og hydroksy- eller karboksysub-stituenter er enten frie eller beskyttet.
Dessuten er gruppen R beskyttet i form av acetal, når man bnsker å fremstille en forbindelse med formel XX der R inneholder en formylgruppe.
Reaksjonen gjennomfbres under de betingelser som
©r angitt ovenfor for fremstilling av en forbindelse med formel XII ved å #å' U4l Ém m toMnåelie<4>m<g>d f bråe 1 XIV
og en reaktiv ester med formel XVI.
Når man bnsker å oppnå.en forbindelse der grup-
pen R inneholder en karboksy- eller sulfosubstituent, foretrekker man å . omsette et reaktivt derivat av syren R^".'OH *> med tilsvarende tiol..
Når man bnsker å oppnå en tioloester der R^"* betyr en slik gruppe med formel II som er angitt for symbolet R-^ > kan man fjerne beskyttelsesgruppen t-butoksykarbonyl i aminotiazolen ved behandling i vannfritt surt medium. I dette tilfelle oppnår man produktet enten i form av salt eller i form av solvat med den anvendte syre. Man anvender fortrinnsvis trifluoreddiksyre og gjennomfbrer reaksjonen ved en temperatur mellom 0 og 20°C. Den oksimbeskyttende tritylgruppen kan fjernes ved azidolyse, f.
eks. ved hjelp av vannfri trifluoreddiksyre.
En hydroksybeskyttende tritylgruppe i tioloester-
en kan i forekommende tilfelle fjernes under de betingelser som er angitt ovenfor for frigjbring av oksimet.
Det er hensiktsmessig å fjerne beskyttelsesgruppene forst etter reaksjonen mellom tioloesteren og 7-aminocefalosporinet.
(IV) De 3-tiovinylcefalosporiner med formel XX
der R-^ angir en gruppe med formelen II ifblge den oven-
for angitte definisjon, foruten at R^ ikke kan bety en vinylgruppe, og der gruppen R ikke inneholder noen substituent med formelen XXIc, kan fremstilles på folgende måte.
(l) (a) Et syrehalogenid med den generelle.
formel
der Hal og Hal' betyr klor- eller bromatomer, og der<1>feftyr©n alkyl-©Iler cyanometylgruppe, omsettes med. et 7-aminocefalospofittffi©d, ÉQ& mlm XXXylll» hvoretter man eventuelt reduserer det oppnådde sulfoksyd (når n betyr 1) og fjerner beskyttelsesgruppene.
Reaksjonen gjennomfbres vanligvis et vannholdig organisk medium (f.eks. i en blanding av vann og eter, slik som tetrahydrofuran eller dioksan), en blanding av vann og keton (slik som aceton) eller en blanding av vann og klor-
ert opplosningsmiddel (slik som kloroform eller metylenklorid), i nærvær av et alkalisk kondensasjonsmiddel slik som et alkalimetallbikarbonat (f.eks. natriumbikarbonat),
ved en temperatur mellom -40 og +40°C.
Man kan også gjennomfbre reaksjonen i analogi med den metode som er beskrevet i fransk patent nr. 2.399.418.
Når gruppen R i 7-cefalosporinet inneholder en amino- eller alkylaminosubstituent, er denne beskyttet, og når gruppen R inneholder en hydroksy-, karboksy-, formyl-eller acylalkylsubstituent, er denne enten fri eller beskyttet.
Innfbring og fjerning av beskyttelsesgruppene gjennomfbres under de ovenfor beskrevne betingelser.
(b) Alternativt kan en forbindelse med den generelle formel
der R, Rg'-, Hal og n har den ovenfor angitte betydning, om-dannes til en nitrosoforbindelse i analogi med den metode som er beskrevet i fransk patent nr. 2.399.418. Man reduserer deretter eventuelt sulfoksydet og fjerner beskyttel-
sesgruppene.
Når gruppen R i forbindelsen med formel XLII inne» holder en amino-, alkylamino eller formylsubstituent,©r denne beskyttet, og når gruppen R inneholder en hydroksy-, karboksy- eller acylalkylsubstituent, er denne enten fri eller beskyttet.
(2) Et tiokarbamid med den generelle formel
der symbolet Rg' har den samme betydning som Rg foruten at den ikke kan bety kloracetyl eller trikloracetyl, eller der symbolet Rg' betyr et hydrogenatom, omsettes med en forbindelse med den generelle formel
hvilken forbindelse er fremstilt som angitt under (a) eller (b) ovenfor, og i hvilken forbindelse R^, R, R2<*>og n har den betydning som er angitt ovenfor under avsnitt (IV) og. Hal betyr et klor- eller et bromatom. Hvis nodvendig reduseres deretter sulfoksydet og beskyttelsesgruppene fjernes.
Reaksjonen gjennomfbres vanligvis i et vannholdig, organisk eller vannholdig organisk medium, f.eks. i et slikt opplbsningmiddel eller i en blanding av slike opplosningsmidler som alkoholer (f.eks. metanol, etanol), ketoner (f. eks. aceton), klorerte opplosningsmidler (f.eks. kloroform, etylenklorid), nitriler (f.eks. acetonitril), amider (f.eks. dimetylformamid, dimetylacetamid), etere (f.eks. tetrahydrofuran, dioksan), estere (f.eks. etylacetat) og syrer (f. eks. eddiksyre, maursyre). Reaksjonen kan eventuelt gjen nomfores i nærvær av en base slik som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, karbonater og sure karbonater ©V i&klt34<!Smetaller f salter av kartoeksyiaytfBr eg alkdlimetaile? (£.©ks. natriumformiåt,Mtriumåeetåt) eller tertiære aminer ( i, eke, tritylamin, trimetylamin eller pyridin). Reaksjonstemperaturen er mellom -30 og +60°G.
Når man bnsker å oppnå en forbindelse med formel .
XX der gruppen R inneholder en formylalkyl- eller acylalkylsubstituent, kan denne være beskyttet i form av acetal slik som en gruppe med formel XXIa eller XXIb.
Reduksjonen av sulfoksydet og fjerningen av beskyttelsesgruppene gjennomfbres under de ovenfor beskrevne betingelser.
Forbindelsene med den generelle formel XLI kan fremstilles ved halogenering av en forbindelse med den generelle formel
der R^' og Hal' har den ovenfor angitte betydning. Man tillemper herved en hvilken som helst kjent metode for fremstilling av halogenerte derivater uten at resten av molekylet påvirkes.
Når man. onsker å oppnå en forbindelse med formel XLI der Hal betyr et bromatom, gjennomfores halogeneringen med brom i nærvær av en sur katalysator slik som bromhydro-gensyre, saltsyre, en sulfonsyre (f.eks. metansulfonsyre, vannfri p-toluensulfonsyre eller benzensulfonsyre), eller i nærvær av ultrafiolett lys.
Når man onsker å oppnå en forbindelse med formel XLI der Hal betyr et kloratom, gjennomfbres halogeneringen med klor i nærvær av en slik katalysator som er angitt ovenfor eller med sulfurylklorid.
Halogeneringen gjennomfbres i et organisk opplosningsmiddel slik som et klorert opplosningsmiddel (f.eks. metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan eller trikloretan) eller en eter (f.eks. etyleter ellerdioksan) eller en blaMirig £V-&L8SB Sp^iB&hlftgifflidlvtt > ved en temperatur meliom -40°<C>og reåksjordblandingens Mlbak©-lbpstemperatur.
Forbindelsene med formel XLV kan fremstilles ved
å gå ut. fra tilsvarende estere ifolge den metode som er - beskrevet i fransk patent nr. 2.414.508.
Estrene kan i sin tur fremstilles ved tillempning av den metode som er beskrevet av R. Bucourt et al. i "Tetrahedron" 34, 2233 (1978).
Forbindelsene med formel XLII kan fremstilles ved
at et 7-aminocefalosporin med formel XXXVIII omsettes med en eventuelt in situ fremstilt forbindelse med den generel-
le formel
der Hal har den ovenfor angitte betydning. Reaksjonen gjennomfbres under de betingelser som er angitt ovenfor for kondensasjon av en forbindelse med-formel XLI med en forbindelse med formel XXXVIII eller i analogi med den metode som er beskrevet i fransk patent nr. 2.399.418. (V) De 3-"tiovinylcefalosporiner méd formel XX der R betyr en 5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-ylgruppe substituert i 4-stilling, en 1,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling eller en 2-alkyloksykarbonyl-1,3-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling, hvorved substitutenten utgjbres av en alkylgruppe inneholdende 2-4 karbonatomer substituert med en karbamoyloksy-eller acyloksygruppe (hvis acyldel eventuelt er substituert med en amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe), og der R-^ og R^ har den tilsvarende betydning, hvilke forbindelser er funksjonelle derivater av de forbindelser med formel XX der R betyr en gruppe -(R) -alk'-0H valgt blant 5,6-diokso-4-hydroksyalkyl-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl, 1-hdroksyalkyl-l,3,4-triazol-5-yl og 2-alkyloksykarbo nyl-l-hydroksyalkyl-l,3,4-triazol-5-yl, og R-^<0>og R2° har den ovenfor angitte betydning, kan fremstilles v@d å gå ut fra en forbiMélss méå åéii gem§f§li§ ferWl
der R^, Rg, R2', (^R)-alk'-OH og n har den ovenfor angitte betydning, ved tillempning av en hvilken som helst kjent metode for fremstilling av en ester eller et karbamat ved å gå ut fra en alkohol uten at resten av molekylet påvirkes. Hvis nodvendig reduseres deretter et oppnådd sulfoksyd, hvoretter beskyttelsesgruppene fjernes.
Forestringen gjennomfores ved en temperatur mellom
-50°C og reaksjonsblandingens tilbakelopstemperatur, hvorved man spesielt anvender anhydridet av syren (eller et annet reaktivt derivat, f.eks. et halogenid) og gjennom-
fører forestringen i et inert organisk opplosningsmiddel slik som en eter (f.eks. tetrahydrofuran), et klorert opplosningsmiddel (f.eks. metylenklorid) eller en blanding av disse opplosningsmidler, i nærvær av en nitrogenholdig organisk base .slik som pyridin, 4-dimetylaminopyridin eller et trialkylamin (f.eks. trietylamin), eller et alkalisk kondensasjonsmiddel (f.eks. natriumbikarbonat). I forekommende tilfelle reduseres deretter det oppnådde S-oksyd og beskyttelsesgruppene fjernes ifblge de ovenfor beskrevne metoder.
Fremstillingen av karbamat gjennomfores i hen-
hold til en hvilken som helst kjent metode som ikke påvirker resten av molekylet.'Som reagens anvendes spesielt klorsulfonylisocyanat eller trikloracetylisocyanat, og reaksjonen gjennomfbres i et inert, organisk opplosningsmiddel,
f.eks. tetrahydrofuran eller acetonitril, ved en tempera-
tur mellom -80 og +20°C. Deretter fjernes beskyttelsesgruppene.
(VI) De 3-tiovinylcefalosporiner med formel XX.
der symbolet R betyr en 5,6-diokso-l,2,4-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-ylgruppe substituert i 4-stilling, en 1,3,4-tria-zol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling eller en 2-alkyloksykarbonyl-l,3,4-triazol-5-ylgrUppe substituert i 1-stilling, hvorved substituenten utgjorés av en alkylgrup-
pe inneholdende 2-4 karbonatomer, substituert med en sulfoamino-, alkylsulfonylamino-, sulfamoylamino-, acylamino- (hvis acyldel eventuelt er substituert med en hydroksy-, amino-, alkylamono- eller dialkylaminogruppe),.alkyloksykarbonylamino-, ureido-, alkylureido- eller dialkylureidogruppe, eller der symbolet R betyr en 1,3,4-tiadia-zol-5-ylgruppe substituert med en acylamino- eller acylamino alkyl grupp e , eller betyr en 1,3,4-oksadiazol-5-ylgrup-pe substituert med en acylaminoalkylgruppe, eller betyr en 5-tetrazolylgruppe substituert i 1-stilling med en alkylgruppe inneholdende 2-4 karbonatomer substituert med en ; acylamino-, sulfamoylamino-, sulfoamino-, ureido-, alkyl- .. ureido- eller di alkylureido gruppe, og der symbolene R-, ^ og Rg 0 har den ovenfor angitte tilsvarende betydning, hvilke forbindelser alle er funksjonelle derivater av tilsvarende aminer, kan fremstilles ved å gå ut fra en forbindelse med den generelle formel
der Rpj, Rg, R2'°S n har den ovenfor angitte, betydning og der -NH2betyr en 5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-ylgruppe substituert i 4-stilling, en 1,3,4-tria-
zol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling eller en 2-alkyl-Sksykåfbonyi=l,3,4-triazol-5-ylgruppe iubåtitutrt i 1-<g>tillin-g, hv©rv§å iubit.itu©nt©n utgjSres ©v en amin©alkyl» gruppe hvis alkyldel inneholder 2- 4 karbonatomer, eller betyr en 1,3,4-tiadiazol-5-ylgruppe substituert med en amino- eller aminoalkylgruppe, eller betyr en 1,3,4-oksadia-zol-5-ylgruppe substituert med en aminoalkylgruppe, eller betyr en 5-tetrazolylgruppe substituert i 1-stilling med
en aminoalkylgruppe hvis alkyldel inneholder 2-4 karbon-, atomer, ved tillempning av en hvilken som helst kjent me-
tode for fremstilling av et amid, et sulfamid, et karbamat eller et karbamid uten at resten av molekylet påvirkes.
I forekommende tilfelle reduseres deretter sulfoksydet og beskyttelsesgruppene fjernes..
De forbindelser som inneholder en sulfo-,.. sulfo-nyl- eller sulfamoylgruppe fremstilles fortrinnvis ved å
gå ut fra en forbindelse, med formel XX" der n betyr. 0.
Når man bnsker. å fremstille en forbindelse der gruppen R inneholder en amino- eller hydroksysubstituent,
er det nodvendig å beskytte disse substituenter i det anvendte reagens. Det er likeledes nodvendig å beskytte oksimet når R^ betyr et hydrogenatom.
Når man bnsker å fremstille en forbindelse med formel XX der gruppen R inneholder en alkylsulfonylamino-, sulfamoylamino-, acylamino- (substituert eller usubstitu-
ert), alkyloksykarbonylamino- eller dialkylureidosubsti-tuent, gjennomfbres reaksjonen hensiktsmessig ved hjelp av tilsvarende klorsulfonylderivat, syreklorid, klorformiat henholdsvis dialkylkarbamoylklorid under de betingelser som er angitt ovenfor for reaksjonen mellom kloridet av syren med formel.XV og 7-aminocefalosporinet med formel XIV.
Når man bnsker å fremstille en forbindelse med formel XX der gruppen R.inneholder en sulfoamino-, alkylsulfonylamino- aller acylaminosubstituent (substituert eller usubstituert), kan man gjennomføre reaksjonen ved
hjelp av tilsvarende syreanhydrid under de betingelser som
er beskrevet ovenfor for anvendelse av forbindelsen med
formel XV i form av anhydrid.
Når mm m§M.& v å é?pn& en£a*<p>i?mele§ffi§å i& tmi
XX der gfUfpén R inneholder en eventuelt substituert acylamino gruppe, er det også mulig å gjennomfore reaksjonen med tilsvarende.syre under de betingelser som er angitt oven-
for for anvendelse av syren med formel XV.
Når man'onsker å oppnå en forbindelse med formel
XX der gruppen R inneholder en ureido- eller alkylureido-substituent, omsettes et ålkalimetallisocyanat henholdsvis et alkylisocyanat med tilsvarende forbindelse med formel XX" i et vannholdig organisk eller organisk medium (f.eks., tetrahydrofuran) ved en temperatur mellom -20 og +60°C. Reduksjonen av sulfoksydet og fjerningen av beskyttelsesgruppene gjennomfores ^folge de ovenfor beskrevne.:, metoder.
(VII) De 3-tiovinylcefalosporiner med formel XX der R betyr en 5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-ylgruppe substituert i 4-stilling,. en 1,3>4-triazol-5-yl-gruppe substituert i 1-stilling eller'en 2-alkyloksykarbonyl-l,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling, hvor- , ved substituenten utgjores av en 2-tiazolidinylalkylgruppe, av en gruppe med formelen XXIc eller av en hydroksyiminoalkyl- eller alkyloksyimihoalkylgruppe hvis iminoalkyldél inneholder 1-5 karbonatomer, eller der R betyr en 5-tetrazolylgruppe substituert i 1-stilling med en hydroiminoal-
kyl- eller alkyloksyiminoalkylgruppe hvis iminoalkyldél inneholder 1-5 karbonatomer, og. der R-^og R2^ har de tilsvarende betydninger, hvilke forbindelser er addisjons derivater, av forbindelser med formel XX der symbolet R betyr en av de ovenfor angitte heterocykliske grupper substitu-
ert med en' formylalkylgruppe (eller dennes hydratform),
kan fremstilles ved å gå ut fra en forbindelse med den generelle formel
der Rpj og R,-,' har den ovenfor angitte betydning, der Rg*
har samme betydning som Rg eller betyr et hydrogenatom,
og der -[_RJ-alk 'CHO" betyr en 5,6-diokso-4-formylalkyl-l, 4, 5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-ylgruppe, en 1-formylalkyl-l^^-triazol^-ylgruppe, en 2-alkyloksykarbonyl-l-fprmylalkyl-1,3,4-triazol-5-ylgruppe eller en 1-formylalkyl-5-tetrazolylgruppe, hvorved denne forbindelse omsettes 1 med cysteamin, en alkohol, hydroksylamin henholdsvis et alkyloksyamin ifolge kjente metoder for fremstilling av addisjonsderivater av karbonylgrupper. Etter behov fjer-
nes deretter beskyttelsesgruppene.
Reaksjonen gjennomfores vanligvis i et organisk opplosningsmiddel ved en temperatur mellom' 20°C og reaksjonsblandingens tilbakelopstemperatur.
De organiske.opplosningsmidler velges som funk-
sjon av forbindelsenes opploselighet. Når man anvender en forbindelse med formel XX"' der Rg' og R,,' har andre betydninger enn hydrogen, anvender man hensiktsmessig slike opplosningsmidler som tetrahydrofuran, acetonitril, alkoholer og ketoner. Når man anvender en forbindelse med formel XX"' der Rg' og R2' betyr hydrogenatomer, gjennomfores reaksjonen hensiktsmessig i slike opplosningsmidler som pyridin, dimétylsulfoksyd og dimetylformamid.
Når man onsker å fremstille en forbindelse med
den generelle formel XX der gruppen R inneholder en substituent med formel XXIc, gjennomfores reaksjonen i surt medium.
(VIII) De 3-tiovinylcefalosporiner med formel
XX der R2° betyr en gruppe med formel V,, der Rg og R1Q har
den ovenfor angitte betydning, kan også fremstilles ved
forestring- av en forbindelse med formel XX der R- betyr et hydrogenatom og der aminogruppen er beskyttet på forhånd, hvorved man tillemper en hvilken som helst kjent m<g>*. tode for fremstilling av en ester ut fra en syre uten at resten av molekylet påvirkes.
Forestringen gjennomfores fortrinnsvis under de betingelser som er angitt ovenfor for fremstilling av forbindelser med formel XII eller XIV der R2 betyr en gruppe med formel V.
De forbindelser med formlene XXIV, XXXII, XXXIII, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XLII og XLIV, der n betyr 1, kan fremstilles ved oksydasjon av tilsvarende forbindelser,
der n betyr 0, ifolge den metode som er beskrevet i tysk Offenlegungsskrift nr. 2.636.176.. Isomerene av forbindelsene med de generelle formler I, XX, XXII, XXIII, XXIV, XXXII, XXXIII, XXXVI, XXXVII,
XXXVIII, XL, XLI, XLII, XLIV og XLV kan separeres ved kromatografi eller ved krystallisasjon.
De nye forbindelser ifblge oppfinnelsen med
formel I samt forbindelsene med formel XX kan eventuelt renses ved tillempning av fysikalske metoder slik som krystallisasjon eller kromatografi.
De cefalosporinderivater med formel XX der de forskjellige symbolene har de betydninger som er angitt
under (a), samt farmasbytisk godtagbare salter derav, oppviser meget interessante antibakterielle egenskaper. De oppviser en bemerkelsesverdig virkning såvel in vitro som in vivo mot både gran-positive og gran-negative bakterier.
In vitro er forbindelsene med formel XX virksom-
me i en konsentrasjon mellom 0,5 og 15,/Ug/ml mot stafylokokkstammer som er fblsomme overfor penicillin G (Staphylococcus aureus Smith), i en konsentrasjon mellom 1 og 30
^ug/ml mot stafylokokkstammer som er resistente mot penicillin G (Staphylococcus aureus MB 9), i en konsentrasjon mellom 0,001 og 1^ug/ml mot Escherichia coli, stamme Monod, og .i en konsentrasjon mellom .0,06 og 30^ug/ml mot Klebsi-ella pneumoniae. Visse av forbindelsene med formel XX er
dessuten virksomme i en konsentrasjon mellom 0,01 og 30
yug/ml mot Proteus morganii og i en konsentrasjon mellom 0,1 og 30^ug/ml mot Enterobacter aerogenes.
In vivo har forbindelsene med formel XX vist seg
å være virksomme mot eksperimentelt fremkalte bakteriein-feksjoner hos mus. Forbindelsene er derved virksomme mot' Staphylococcus aureus Smith (folsomme overfor penicillin G) i en dose mellom 0,2 og 15 mg/kg pr. dbgn ved subkutan inngivelse, og mot Escherichia coli, stamme Monod, i en'.".''
dose mellom 0,001 og 10 mg/kg priz/dogn ved subkutan inngivelse.
Ved subkutan inngivelse til mus oppviser.forbindelsene med formel XX en giftighetsverdi (DL^q) på mellom 1,5 g/kg og mer enn 2,5 g/kg.
De cefalosporinderivater med formel XX der de forskjellige symboler har de betydninger.som er angitt under ((3), beskrives i det amerikanske patent nr. 4.065.620, som angir at disse forbindelser oppviser antibakterielle egenskaper eller er anvendelige som mellomprodukter for fremstilling av antibiotiske stoffer.
Spesielt interessante er de forbindelser- med formel I der R-^ har en av de betydninger som er angitt under (a) eller betyr en gruppe med formel VIII, eller der R-^NH-, betyr en slik cyklisk imidgruppe av en dikarboksyl-
syre som angitt under (b), og der R^har tilsvarende betydninger, og der symbolene R^og R^betyr alkylgrupper eller sammen med det nitrogenatom til hvilket de er bundet, dan-
ner en mettet, 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe som eventuelt inneholder ytterligere et heteroatom valgt blant nitrogen, oksygen og svovel og som eventuelt er substitu-
ert med en alkylgruppe.
Blant disse forbindelser foretrekker man spesielt
de forbindelser med formel I'der (a) symbolet R^betyr en gruppe med formel II (der R^ betyr en alkyl- eller vinyl - gruppe og Rg betyr en tritylgruppe), en tritylgruppe, en acylgruppe med formel III (der Ry betyr en alkylgruppe, eventuelt substituert med en fenyl- eller fenoksygruppe, eller
en fenylgruppe), eller en gruppe med formel IV (der Rg be-
tyr en forgrenet, usubstituert alkylgruppe eller en rett eller forgrenet alkylgruppe substituert med en fenyl- eller nitrofenylgruppe), og symbolet R2'betyr en pivaloyloksymetylgruppe, en benzhydrylgruppe eller en p-nitrobenzylgruppe; eller der (b) symbolet R^betyr en gruppe med formel
VIII, der Ar betyr en fenylgruppe og B betyr en aminogruppe. beskyttet med en alkyloksykarbonylgruppe, . eller der R-^NH-betyr en ftalimidogruppe, og symbolet R2betyr en benzhydrylgruppe eller en nitrobenzylgruppe; og der symbolene R^og R^betyr alkylgrupper inneholdende 1 eller 2 karbonatomer eller sammen med det nitrogenatom hvortil de er bundet, danner en morfolinogruppe.'
Spesielt foretrekkes folgende forbindelser: 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-3-(2-di-metylaminovinyl)-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07~2-okten, form E;
2-benzhydryloksykarbonyl-3-(2-dimetylaminovinyl)-8-okso-7-tritylamino-5-tia-l-azabicyklo^5..2.Q7-2-okten, form E; 2-benzhydryloksykarbohyl-3-(2-dimetylaminovinyl)8-okso-7-fenylacetamido-5-tia-l-azabicyklo/4\2.07-2-okten, form E; 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-trityl-amino-4-tiazolyl)acetamido7-3-(2-dimetylaminovinyl)-8-okso-S-tia-l-azabicyklo/^-.2.Q7-2-okten, syn-isomer, form E.
Oppfinnelsen illustreres ved de folgende ikke-begrensende eksempler.'
I eksmplene benevnes forbindelsene ifolge nomenklaturen slik den brukes i Chemical Abstracts. Alle forbindelser ifblge foreliggende oppfinnelse oppviser den stereokjemi som fremgår av den folgende generelle del-formel:
Claims (10)
- H feruss» KM» 1. Nytt derivat av 3-vinylcefalosporin, ka ra k- terisert ved at det har den generelle formelog foreligger i form av 2- eller 3-bicyklookten, hvorved substitutene i 3-stilling av bicyklooktenet oppviser E-eller Z-stereoisomeri, der(a) symbolet R-^ betyr en gruppe med den generelle formeli syn-form eller anti-form (der R^ betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe, en vinylgruppe, en cyanometylgruppe eller en beskyttelsesgruppe valgt blant trityl, tetrahydropyranyl og 2-metoksy-2-propyl, og Rg betyr en beskyttelsesgruppe valgt blant t-butoksykarbonyl, 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, kloracetyl, trikloracetyl, trityl, benzyl, dibenzyl, benzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl, formyl og trifluoracetyl); en benzhydrylgruppe; en tritylgruppe; en acylgruppe med den generelle formel^der Ry betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe (eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer eller med en fenyl- eller fenoksygruppe) eller en fenylgruppe7; en gruppe med den generelle formelUder RQ betyr en usubstituert, forgtf& f <lé> t ålky^gruppe, en rett eller forgrenet alkylgruppe inneholdende én eller flere substituenter /valgt blant halogenatomer, cyanogrup-per, trialkylsilylgrupper, fenylgrupper og substituerte fenylgrupper (substituert med. én eller flere alkyloksy-, nitro- eller fenylgrupper) J > en vinylgruppe, en allylgruppe eller en kinolylgruppe/7 eller en nitrofenyltiogruppe; eller R-^NH- betyr en metyleniminogruppe hvis metylengrup-• pe er substituert med en dialkylamino- eller arylgruppe (hvilken i'sin tur eventuelt er substituert med én eller flere metoksy- eller nitrogrupper); og symbolet R^ betyr en gruppe som er lett å fjerne på enzymatisk måte og har den generelle formel(der Rg betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe og R-^q <!> betyr en alkylgruppe eller en.cykloheksylgruppei en metoksymetylgruppe, en t-butylgruppe,.en benzhydrylgruppe, en p-nitropenzylgruppe eller en p-metoksybenzylgruppe; eller der (b) symbolet R-^ betyr en alkanoylgruppe inneholdende 1-8 karbonatomer; en alkanoylgruppe inneholdende 2-8 karbonatomer substituert med klor- eller bromatomer; en acylgrup pe med den generelle formel/der hvert av symbolene Q betyr hydrogen eller metyl, og der Ar betyr en 2-tienylgruppe, en 3-tienylgruppe en 2-f ur yl-gruppe, en 3-furylgruppe, en 2-pyrrolylgruppe, en 3-pyrro lylgruppe eller en fenylgruppe (eventuelt substituert med halogenatomer, med hydroksygrupper, med alkylgrupper inne-h oldend e1 -3 kårbMåtefflSf iliér tøgd alkylSkøygrupper inneholdende 1-3 karbonatojner, hvorved minst én av disse substituenter befinner seg i 'meta- eller para-stilling av fenylgruppen}7» en acylgruppe med den generelle formel(der X betyr oksygen eller svovel og Ar har den ovenfor angitte betydning, eller der X betyr svovel og Ar betyr 4-pyridyl); en acylgruppe med den generelle formel/der Ar har den ovenfor angitte betydning og B betyr en beskyttet aminogruppe (beskyttet med en benzyloksykarbonyl-, alkyloksykarbonyl-, cyklopentyloksykarbonyl-, cyklo-heksyloksykarbonyl-, benzhydryloksykarbonyl-, trityl-eller 2,2,2-trikloretoksykarbonylgruppe), en sulfogruppe, en hydroksy- eller karboksygruppe (eventuelt beskyttet ved forestring med en alkansyre henholdsvis en alkohol inneholdende 1-6 karbonatomer}/> eller en 5-aminoadipoyl-gruppe (hvori aminogruppen eventuelt er beskyttet med en alkanoylgruppe som inneholder 1-3 karbonatomer og eventuelt er substituert med et kloratom, og hvori karboksy-gruppen er beskyttet med en benzhydrylgruppe, med en 2,2,2-trikloretylgruppe, med en t-alkylgruppe inneholdende 4-6 karbonatomer eller med en nitrobehzylgruppe); eller R-^ NH-betyr en cyklisk imidogruppe av en dikarboksylsyre; og symbolet R2 betyr en t-alkylgruppe inneholdende 4-6 karbonatomer, en t-alkenylgruppe inneholdende 6 eller 7 karbon-atomerå en t-alkynylgruppe inneholdende 6 eller 7 karbon atomer, en benzylgruppe, en metoksybenzylgruppe, en nitrobenzylgruppe, en 2,2,2-trikloretylgruppe, en benzhydrylgruppe, en succinimidometylgruppe eller en ftalimidometyl- gruppe; og der. symbolene FU og R^ , som kan være,liks eller forsk^il-lige, betyr, ålkylg>'uppe.f (eventiiélt subB ^ittiért méd en hydroksy-, aikyloksy-, amino-, aikylåmino- eller diålkylafflinø» gruppe) eller fenylgrupper eller der symbolene R^ og R^ sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet danner en 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe som eventuelt inneholder ytterligere et heteroatom valgt blant nitrogen, oksygen og svovel og som eventuelt er substituert med en alkylgruppe; hvorved de ovenfor angitte alkylgrupper, alkyldeler, acylgrupper og acyldeler er rette eller forgrenet og inneholder 1-4 karbonatomer hvis ikke annet angis; samt blandinger av isomerer derav.
- 2. Cefalosporinderivater ifblge krav 1, karakterisert ved at symbolet R^ ' har en av de betydninger som er angitt under (a) i krav 1 eller betyr en gruppe med den generelle formelder Ar og B har de i krav 1 angitte betydninger, eller at R-j^ BH- betyr en cyklisk imidgruppe av en dikarboksylsyre; at symbolet R^ har en av de betydninger som er angitt i krav 1; og at symbolene R^. og R^ betyr alkylgrupper- eller sammen med det nitrogenatom hvortil.de er bundet danner en mettet 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe som eventuelt inneholder ytterligere ett heteroatom valgt blant nitrogen-,- -oksygen--o-g-sv-ovel_og_sp_m^_ey_e.n^elt er substituert med en alkylgruppe; samt blandinger av isomerer derav.
- 3. Cefalosporinderivater ifblge kravl, karakterisert ved at (a) symbolet R-^ betyr en gruppe med den generelle formel(der R[ - betyr en alkylgruppe eller en vinylgruppe og Rg betyr en tritylgruppe); en tritylgruppe; en acylgruppe med den generelle formel/der Ry betyr en alkylgruppe (eventuelt substituert med en fenyl- eller fenoksygruppe) eller en fenylgruppe7 eller en gruppe med den generelle formel(der Rg betyr en usubsti tuert,f or <g> renet' alkylgruppe eller en rett eller forgrenet alkylgruppe substituert med en f enyl- eller nitrof enylgruppe); og symbolet R^ betyr en pivaloyloksymetylgruppe, en benzhydrylgruppe eller en p-nitrobenzylgruppe; eller at.(b) symbolet R^ betyr en gruppe med den generelle formelder Ar betyr en fenylgruppe og B betyr en aminogruppe beskyttet med en alkyloksykarbonylgruppé, eller R-^ NH- betyr en ftalimidogruppe; og symbolet R2 betyr en benzhydrylgruppe eller en nitrobenzylgruppe; og at symbolene R-^ og R^ betyr alkylgrupper inneholdende 1 eller 2 karbonatomer eller danner en mor folinogruppe sammen med det nitrogenatom hvortil de er bundet; samt blandinger av isomerer derav.
- 4. Cefalosporinderivater ifblge krav 1, karakterisert ved at det er 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-3- (2-dime tyl amino vinyl) -8«ok.so-5-tia-l-azabicyklo/5..2.Q7-2-okten (form E).
- 5. Cefalosporinderivater ifblge krav 1, karakterisert ved at det er 2-benzhydryloksykarbonyl-3-(2-dimetylaminovinyl)-8-okso-7-tritylamino-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (formE).
- 6. Cefalosporinderivater ifblge krav 1, karakterisert ved at det er 2-benzhydryloksykarbonyl-3-(2-dimetylaminovinyl)-8-okso-7-fenylacetamido-5-tia-l-azabicyklo/4". 2.07-2-okten (form E).
- 7. Cefalosporinderivater ifblge krav ^ karakterisert ved at det er 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-3-(2-dimetylaminovinyl)-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E).
- 8. Fremgangsmåte for fremstilling av et cefalosporinderivat med formel I ifblge krav 1, der R-^ og Rp nar de i krav 1 angitte betydninger, og der R^ og R^ , som kan være like eller forskjellige, betyr alkylgrupper (eventuelt sub-tituert med en alkyloksy- eller dialkylaminogruppe) eller fenylgrupper, eller der R^ og R/ sammen med det nitrogenatom hvortil de er bundet, danner en mettet, 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe som eventuelt inneholder ytterligere ett heteroatom valgt blant nitrogen, oksygen og svovel og som eventuelt er substituert med en alkylgruppe, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formelder R^ og R^ har den ovenfor angitte betydning og der R-^ og R]^ '' som kan være like eller forskjellige, betyr grupper med den generelle formelder X 2 betyr oksygen og R2 betyr en alkylgruppe eller en fenylgruppe, eller der hver og ett av symbolene R-^ og^11 ' betyr en amlnogruppe med den generelle formelder R-j^ og R-^ har samme betydning som R^ og R^ , eller der ett av symbolene R^ -j _ og R-^ ' betyr en gruppe med formel -X2R-^2, der ^2 ^etyr oksygen eller svovel, og den andre betyr en gruppe med formelen -NR^R^, omsettes med et cefalosporinderivat med den generelle formelsom foreligger i form av 2-bicyklookten, 3-bicyklookten eller 3-metylenbicyklooktan, og der R^ og. R2 har de i krav 1 angitte betydninger; hvoretter eventuelt det oppnådde produkt spaltes i sine isomerer.
- 9. Fremgangsmåte ifolge krav.8, karakterisert ved at omsetningen gjennomfores med en forbindelse med den generelle formelder gruppen "NR-j^R-^ betyr resten av et amin som er mere flyktig enn aminet HNR^ R^ .
- 10. Fremgangsmåte for fremstilling av et cefalosporinderivat med formel I ifolge krav 1, der R-^ og R^ har den i krav T angitte betydning, og der R^ og R^ , som kan være like eller forskjellige, betyr alkylgrupper, substituert med hydroksy-, amino- eller alkylaminogrupper, karakterisert ved at en forbindelse med.formel I,' der R-^ og R^ har den i krav 1 angitte betydning, og der R^ og R^ betyr alkylgrupper, underkastes en transenaminer- ing ved omsetning med et amin med den generelle formelder R^ og R^ , som kan være like eller forskjellige, betyr alkylgrupper substituert med hydroksy-, amino- eller alkylaminogrupper; hvoretter det oppnådde produkt eventuelt spaltes i sine isomerer.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR7913096A FR2457296A1 (fr) | 1979-05-23 | 1979-05-23 | Nouveaux derives de vinyl-3 cephalosporines et leur preparation |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO801502L true NO801502L (no) | 1980-11-24 |
Family
ID=9225762
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO801502A NO801502L (no) | 1979-05-23 | 1980-05-21 | Nye 3-aminovinylcefalosporiner og fremgangsmaate for fremstilling av disse. |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4307233A (no) |
JP (1) | JPS55154981A (no) |
AT (1) | AT369375B (no) |
AU (1) | AU534806B2 (no) |
BE (1) | BE883416A (no) |
CA (1) | CA1144919A (no) |
CH (1) | CH645379A5 (no) |
CS (1) | CS244405B2 (no) |
DD (1) | DD150899A5 (no) |
DE (1) | DE3019462A1 (no) |
DK (1) | DK222080A (no) |
ES (1) | ES8102136A1 (no) |
FI (1) | FI801641A (no) |
FR (1) | FR2457296A1 (no) |
GB (1) | GB2051062B (no) |
GR (1) | GR68426B (no) |
HU (1) | HU185890B (no) |
IE (1) | IE49814B1 (no) |
IL (1) | IL60139A (no) |
IT (1) | IT1140974B (no) |
LU (1) | LU82477A1 (no) |
NL (1) | NL8003023A (no) |
NO (1) | NO801502L (no) |
NZ (1) | NZ193799A (no) |
PH (1) | PH15946A (no) |
PL (1) | PL126481B1 (no) |
PT (1) | PT71276A (no) |
SE (1) | SE451072B (no) |
SU (1) | SU1031409A3 (no) |
YU (1) | YU136880A (no) |
ZA (1) | ZA803038B (no) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AT366387B (de) * | 1978-11-15 | 1982-04-13 | Glaxo Group Ltd | Verfahren zur herstellung von neuen cephalosporin-antibiotika |
FR2494280A1 (fr) * | 1980-11-20 | 1982-05-21 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de la cephalosporine et leur preparation |
FR2494279A1 (fr) * | 1980-11-20 | 1982-05-21 | Rhone Poulenc Ind | Nouvelles oxacephalosporines, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
FR2494275A2 (fr) * | 1980-11-20 | 1982-05-21 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de vinyl-3 cephalosporines et leur preparation |
FR2505334A1 (fr) * | 1981-05-11 | 1982-11-12 | Rhone Poulenc Sante | Nouvelles oxacephalosporines et leur preparation |
FR2511372A1 (fr) * | 1981-08-17 | 1983-02-18 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de la cephalosporine et leur preparation |
US4486586A (en) * | 1983-02-10 | 1984-12-04 | Bristol-Myers Company | Cephalosporin derivatives |
US4560749A (en) * | 1983-11-18 | 1985-12-24 | Eli Lilly And Company | Cephem-3-imidates and 3-amidines |
US4708955A (en) * | 1985-06-24 | 1987-11-24 | Bristol-Myers Company | 3-(substituted)propenyl-7-aminothiazol-ylcephalosporanic acids and esters thereof |
US4874856A (en) * | 1985-06-24 | 1989-10-17 | Bristol-Myers Company | 3-(substituted)propenyl-7-(aminothiazolylacetamido) ceph-3-em-4-carboxylic acids and esters thereof |
DE3787030T2 (de) * | 1986-04-14 | 1994-04-07 | Banyu Pharma Co Ltd | 1-carboxy-1-vinyloxyiminoaminothiazol-cephalosporin-derivate und deren herstellung. |
ATE354577T1 (de) | 1996-11-06 | 2007-03-15 | Basilea Pharmaceutica Ag | Vinylpyrrolidinon-cephalosporin-derivate |
CA2935651A1 (en) | 2007-10-09 | 2009-04-16 | Gladius Pharmaceuticals Corporation | Broad spectrum beta-lactamase inhibitors |
EP2968352B1 (en) | 2013-03-12 | 2018-09-26 | Gladius Pharmaceuticals Corporation | Derivatized 3-styryl-cephalosporins |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4065620A (en) * | 1971-06-14 | 1977-12-27 | Eli Lilly And Company | 3-(Substituted) vinyl cephalosporins |
GB1463077A (en) * | 1973-04-19 | 1977-02-02 | Glaxo Lab Ltd | 7-substituted-ethyl-cephalosporin derivatives |
US4144393A (en) * | 1973-12-21 | 1979-03-13 | Glaxo Laboratories Limited | 3-Acetoxymethyl cephalosporins having at position-7 a carboxy substituted α-etherified hydroxyiminoarylacetamido group |
DE2460537C2 (de) * | 1973-12-21 | 1987-01-22 | Glaxo Laboratories Ltd., Greenford, Middlesex | 7-β-Acylamido-3-em-4-carbonsäure-Antibiotika |
JPS5129492A (en) * | 1974-09-04 | 1976-03-12 | Sankyo Co | Sefuarosuhorinjudotai no seiho |
DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
JPS5253890A (en) * | 1975-10-14 | 1977-04-30 | Syntex Inc | Production of cephalosporin type compound |
PT71651B (en) * | 1979-08-15 | 1982-01-21 | Merck & Co Inc | Process for preparing allysulfoxide enzyme inhibitors |
-
1979
- 1979-05-23 FR FR7913096A patent/FR2457296A1/fr active Granted
-
1980
- 1980-05-21 ES ES491687A patent/ES8102136A1/es not_active Expired
- 1980-05-21 DE DE19803019462 patent/DE3019462A1/de not_active Ceased
- 1980-05-21 SE SE8003821A patent/SE451072B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-05-21 NO NO801502A patent/NO801502L/no unknown
- 1980-05-21 PT PT71276A patent/PT71276A/pt unknown
- 1980-05-21 BE BE0/200707A patent/BE883416A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-05-21 SU SU802926697A patent/SU1031409A3/ru active
- 1980-05-21 DK DK222080A patent/DK222080A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-05-21 PL PL1980224391A patent/PL126481B1/pl unknown
- 1980-05-21 CA CA000352324A patent/CA1144919A/fr not_active Expired
- 1980-05-21 GR GR62015A patent/GR68426B/el unknown
- 1980-05-21 AU AU58595/80A patent/AU534806B2/en not_active Ceased
- 1980-05-21 NZ NZ193799A patent/NZ193799A/xx unknown
- 1980-05-21 IE IE1062/80A patent/IE49814B1/en unknown
- 1980-05-21 IT IT22243/80A patent/IT1140974B/it active
- 1980-05-21 FI FI801641A patent/FI801641A/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-05-21 YU YU01368/80A patent/YU136880A/xx unknown
- 1980-05-21 DD DD80221272A patent/DD150899A5/de unknown
- 1980-05-21 HU HU801278A patent/HU185890B/hu unknown
- 1980-05-21 AT AT0270980A patent/AT369375B/de active
- 1980-05-21 CS CS803543A patent/CS244405B2/cs unknown
- 1980-05-21 ZA ZA00803038A patent/ZA803038B/xx unknown
- 1980-05-21 US US06/152,085 patent/US4307233A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-05-21 LU LU82477A patent/LU82477A1/fr unknown
- 1980-05-21 CH CH398980A patent/CH645379A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-05-21 GB GB8016727A patent/GB2051062B/en not_active Expired
- 1980-05-22 PH PH24056A patent/PH15946A/en unknown
- 1980-05-22 IL IL60139A patent/IL60139A/xx unknown
- 1980-05-23 JP JP6800980A patent/JPS55154981A/ja active Granted
- 1980-05-23 NL NL8003023A patent/NL8003023A/nl not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA1316171C (en) | Cephalosporin derivatives | |
NO801502L (no) | Nye 3-aminovinylcefalosporiner og fremgangsmaate for fremstilling av disse. | |
US4365062A (en) | Cephalosporin derivatives | |
HU193750B (en) | Process for preparing 7-/2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-imino-acetamido/-3-/3-(quaternary-ammonio)-1-propen-1-yl/-ceph-3-em-4-carboxylates and pharmaceutics comprising such active substances | |
US4385181A (en) | Thioloesters | |
US4622393A (en) | 3-vinyl-cephalosporins and their preparations | |
US4347359A (en) | 1,2,4-Triazines | |
US4423214A (en) | 3-Vinylcephalosporin derivatives | |
EP0053541A1 (fr) | Nouvelles oxacéphalosporines et leur préparation | |
US4415735A (en) | 3-Formylmethyl-cephalosporins | |
US4415562A (en) | 3-Thiovinylcephalosporins and pharmaceutical compositions | |
FR2482601A2 (fr) | Nouvelles cephalosporines et leur preparation | |
FR2482599A2 (fr) | Nouvelles vinyl-3 cephalosporines et leur preparation | |
FR2482597A2 (fr) | Nouveaux derives de vinyl-3 cephalosporines et leur preparation | |
FR2482594A2 (fr) | Nouveaux thioloesters, leur preparation et leur utilisation en synthese | |
FR2482598A2 (fr) | Nouvelles thiovinyl-3 cephalosporines, leur preparation et les medicaments qui les contiennent | |
FR2475545A1 (fr) | Nouveaux thioloesters, leur preparation et leur utilisation en synthese | |
FR2505334A1 (fr) | Nouvelles oxacephalosporines et leur preparation | |
DD151170A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 3-thiovinyl-cephalosporinen | |
FR2505339A1 (fr) | Nouvelles oxacephalosporines et leur preparation |