FR2482597A2 - Nouveaux derives de vinyl-3 cephalosporines et leur preparation - Google Patents

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7

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Abstract

NOUVEAUX DERIVES DE VINYL-3 CEPHALOSPORINES DE FORMULE GENERALE I SOUS FORME BICYCLOOCTENE-2 OU -3, DANS LAQUELLE R EST UN RADICAL DE FORMULE GENERALEII DANS LAQUELLE R EST VINYLE, CYANOMETHYLE OU METHOXY-2 ET R EST UN RADICAL PROTECTEUROU BIEN R EST HYDROGENE OU ALCOYLE ET R EST FORMYLE OU TRIFLUOROACETYLE, R EST UN RADICAL PROTECTEUR OU UN RADICAL ELIMINABLE PAR VOIE ENZYMATIQUE ET R ET R, IDENTIQUES OU DIFFERENTS, REPRESENTENT ALCOYLE (EVENTUELLEMENT SUBSTITUE PAR HYDROXY, ALCOYLOXY, AMINO, ALCOYLAMINO OU DIALCOYLAMINO) OU PHENYLE OU FORMENT ENSEMBLE AVEC L'ATOME D'AZOTE UN HETEROCYCLE SATURE A 5 OU 6CHAINONS CONTENANT EVENTUELLEMENT UN AUTRE HETEROATOME, LEURS FORMES E ET Z ET LEURS MELANGES, AINSI QUE LEUR PREPARATION. CES NOUVEAUX PRODUITS SONT UTILES COMME INTERMEDIAIRES POUR LA PREPARATION DE CEPHALOSPORINES BIOLOGIQUEMENT ACTIVES.

Description

Dans le brevet principal ont été décrits de nouveaux dérivés de vinyl-3 céphalosporines de formule générale
Figure img00010001

et leur préparation.
Le produit de formule générale (I) se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 (selon la nomenclature des Chemical Abstracts), le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie cis ou trans, et a) le symbole R1 représente un radical de formule générale
Figure img00010002

Llrdans laquelle R5 est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ou un groupement protecteur tel que trityle ou tétrahydropyranyle et R6 est un radical protecteur choisi parmi t.butoxycarbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, chloracétylè, trichloracétyle, trityle, benzyle, dibenzyle, benzyloxycarbonyle p.nitrobenzyloxycarbonyle et p.méthoxybenzyloxy- carbonyle 7, un radical benzhydryle, trityle, un radical acyle de formule générale
R7-CO- (III) Lut dans laquelle R7 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle [éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un radical phényle ou pbénoxy ou phényle un radical de formule générale
R80 CO- (IV) # dans laquelle R8 est un radical alcoyle ramifié non substitué ou alcoyle ramifié ou droit portant 1 ou plusieurs substituants [choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux cyano, trialcoylsilyle, phényle et phényle substitué (par 1 ou plusieurs radicaux alcoyloxy, nitro ou phényle), vinyle, allyle ou quinolyle 27 ou bien un radical nitrophénylthio, ou bien R1NH est remplacé par un radical méthylène-imino dans lequel le radical méthylène est substitué par un groupement dialcoylamino ou aryle (lui-meme éventuellement subsitué par un ou plusieurs radicaux méthoxy ou nitro) et le symbole R2 représente un radical facilement éliminable par voie enzymatique de formule générale
Figure img00020001

dans laquelle R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et R10 représente un radical alcoyle ou le radical cyclohexyle # ou un radical méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle, p.nitrobenzyle ou p.méthoxy benzyle ou bien b) le symbole R1 représente un radical alcanoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcanoyle contenant 2 à 8 atomes de carbone substitué par des atomes de chlore ou de brome, un radical acyle de formule générale
Figure img00020002

Lut dans laquelle chaque Q est H ou méthyle et Ar représente un radical thiényl-2, thiényl-3, furyl-2, furyl-3, pyrrolyl-2, pyrrolyl-3 ou phényle [éventuellement substitué par des atomes d'halogène ou des radicaux hydroxy, alcoyle (contenant 1 à 3 atomes de carbone) ou alcoyloxy (contenant 1 à 3 atomes de carbone) dont au moins l'un est situé en méta ou en para du phényle # un radical acyle de formule générale
Ar-X-CH2-C0- (vis) # dans laquelle X est l'oxygène ou le soufre et Ar est défini comme ci-dessus ou X représente le soufre et Ar représente pyridyl-417 un radical acyle répondant à la formule générale
Figure img00030001

dans laquelle Ar est défini comme précédemment et B represente un radical amino protégé [par un groupement benzyloxycarbonyle, alcoyloxycarbonyle, cyclopentyloxycarbonyle, cyclohexyloxycarbonyle, benzhydryloxycarbonyle, trityle ou trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle], un radical sulfo, un radical hydroxy ou carboxy [éventuellement protégés par estérification respectivement avec un acide alcanotque ou un alcool (contenant 1 à 6 atomes de carbone)]G7, ou bien un radical amino-5 adipoyle Lut dans lequel le groupement amino est éventuellement protégé par un radical alcanoyle (contenant 1 à 3 atomes de carbone et éventuellement substitué par un atome de chlore) et dans lequel le groupe carboxy est protégé par un groupe benzhydryle, trichloro-2,2,2 éthyle, t.alcoyle (contenant 4 à 6 atomes de carbone) ou nitrobenzylell et le symbole R2 représente un radical t.alcoyle contenant 4 à 6 atomes de carbone, t.alcényle contenant 6 ou 7 atomes de carbone, t.alcynyle contenant 6 ou 7 atomes de carbone, benzyle, méthoxybenzyle, nitrobenzyle, trichloro-2, 2,2 éthyle, benzhydryle, succinimidométhyle ou phtalimidomiéthyle et les symboles R3 et R4, qui sont identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle (éventuellement substitués par un radical hydroxy, alcoyloxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino) ou phényle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chainons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, I'oxygène ou le soufre et éventuellement substitué par un radical alcoyle,
les portions ou radicaux alcoyles ou acyles cités ci-dessus (ou qui seront cités ci-après) étant (sauf mention spéciale) droits ou ramifiés et contenant 1 4 atomes de carbone.
Les mélanges des isomères bicyclooctène-2 et -3 et/ou cis et trans entrent dans le cadre de l'invention décrite dans le brevet principal.
Dans ce qui suit la stéréoisomérie trans est désignée par E et la stéréoisomérie cis est désignée par Z.
Par ailleurs, le groupement -OR5 du radical de formule générale (II) peut se trouver dans ltune des positions syn ou anti et ces isomères et leurs mélanges entrent aussi dans le cadre de l'invention décrite dans le brevet principal.
La forme syn est représentée par la formule
Figure img00040001
La forme anti est représentée par la formule
Figure img00040002
Selon le brevet principal, les produits de formule générale (I) pour lesquels R3 et R4 ont les définitions données précédemment, à l'exception de représenter alcoyle substitué par hydroxy, amino ou alcoylamino, peuvent être obtenus par action d'un produit, éventuellement préparé in situ, de formule générale
Figure img00040003

[dans laquelle R3 et R4 sont définis comme précédemment et R11 et R'11, qui sont identiques ou différents, représentent soit des groupements de formule générale
-X2R12 (x) dans laquelle X2 est un atome d'oxygène et R12 représente un radical alcoyle ou phényle, soit représentent l'un un radical de formule générale (X) dans laquelle X2 est oxygène ou soufre et l'autre un radical amino de formule générale
Figure img00050001

dans laquelle R13 et R14 sont définis comme R3 et R4 dans la formule générale (IX), soit encore représentent chacun un radical de formule générale (XI)1 sur un dérivé de céphalosporine de formule générale
Figure img00050002

dans laquelle, R1 et R2 étant définis comme précédemment, le dérivé se présentent sous forme méthyl-3 bicyclooctène-2 ou -3 ou méthylène-3 bicyclooctane.
Selon le brevet principal, les produits de formule générale (I) dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment et R3 et R4, qui sont identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle substitués par hydroxy, amino ou alcoylamino peuvent être obtenus par transénamination à partir d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R3 et R4 représentent des radicaux alcoyle, de préférence méthyle.
La réaction s'effectue par action d'une amine de formule générale
Figure img00050003

(dans laquelle R3 et R4 ont les définitions correspondantes) sur le produit de formule générale (I) et l'on opère dans des conditions analogues à celles utilisées pour l'action d'un produit de formule générale (IX) sur un dérivé de formule générale (XII).
Les produits de formule générale (IX) peuvent être préparés selon les méthodes décrites par H. BREDERECK et coll., Chem. Ber. 101, 41 (1968), Chem. Ber. 101, 3058 (1968) et Chem. Ber. 106, 3725 (1973).
Les produits de formule générale (I) sont utiles comme inter médiaires pour la préparation de thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale
Figure img00060001

dans laquelle a) le symbole R représente un radical alcoyle, phényle, thiadiazol-1,3,4 yl-5 (éventuellement subsitué par un radical alcoyle, hydroxyalcoyle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle, carboxyalcoyle, trifluorométhyle, alcoyloxy, alcoylthio, alcoylsulfonyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino ou carboxy), ou tétrazolyl-5 (éventuellement substitué en position -1 par un radical alcoyle, hydroxyalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, alcoyloxyalcoyle, carboxyalcoyle, sulfoalcoyle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle, sulfamoylaminoalcoyle ou phényle), le symbole R01 représente un radical de formule générale (II) dans laquelle R5 est hydrogène ou alcoyle et R6 représente un atome d'hydrogène, et le symbole R02 représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (V), ou bien ss) le symbole R représente un radical alcoyle ou phényle, le symbole R01 est défini comme R1 précédemment en b) ou représente un radical azidoacétyle, cyanoacétyle ou un radical de formule générale (VI) dans laquelle Ar est phényle substitué [par des radicaux trifluorométhyle, cyano ou nitro dont au moins l'un est situé en méta ou en para] ou un radical de formule générale (VIII) [dans laquelle Ar est défini comme précédemment et B est amino, azido, cyano ou carbamoyle] ou un radical (sydnone-3)-2 alcoyle (dont la partie alcanoyle contient 1 à 3 atomes de carbone) ou un radical de formule générale
Figure img00060002

dans laquelle m est 0 à 2, et le symbole R 2 est défini comme R2 précédemment en b) ou représente un atome d'hydrogène.
Dans les produits de formule générale (xi), le substituant en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie E ou Z et, lorsque R"1 est un radical de formule générale (II), celui-ci peut se présenter sous les formes syn ou anti. Les produits de formule générale (XX) existent également à l'état de mélanges de ces formes isomères.
Les produits de formule générale (XX) peuvent être obtenus à partir des produits de formule générale (I) en opérant comme suit
Les produits de formule générale
Figure img00070001

[dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment et qui se présentent sous forme bicyclooctène-2 ou -3 ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane] sont préparés par hydrolyse en milieu acide de lténamine de formule générale (I) ou du mélange de ses isomères.
Les produits de formule générale
Figure img00070002

dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment et qui se présentent sous forme bicyclooctène-2 ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane peuvent être obtenus par oxydation des produits de formule générale (XXII) pour lesquels n est égal à 0 par application dè la méthode décrite dans la demande de brevet allemand DE 2 637 176.
Les produits de formule générale
Figure img00070003

[dans laquelle R'1 est défini comme R1 précédemment et R'2 a la définition correspondante de R2 ou représente l'hydrogène, ou R'1 est un radical de formule générale (II) dans laquelle R6 est l'hydrogène et R'2 est défini comme R2 en a) ou représente l'hydrogène, étant entendu que lorsque n = 0 le produit se présente sous forme bicyclocotène-2 ou -3 et lorsque n = 1 le produit se présente sous forme bicyclooctene-2, le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie E ou Z et le symbole R15 représente un radical de formule générale R'15-S02 0- (xxv)
ou R'15-C00- (xxvI) dans lesquelles R'15 représente un radical alcoyle, trifluorométhyle, trichlorométhyle ou phényle substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou nitro] peuvent être préparés par action d'une forme activée d'un acide R'15SO3H ou R'15COOH, du type (R' 15S02)20 (xxvii)
R'15S02Ha1 (xxvIII)
(R'15C )2 (xxIx)
Rg15COHal (xxx) [dans ces formules R'15 est défini comme précédemment et Hal représente un atome d'halogène] sur un produit de formule génerale (XXII) ou (XXIII) ou sur un mélange de ses isomères, suivie éventuellement de la réduction du sulfoxyde obtenu et, le cas échéant, de l'élimination des groupements protecteurs de la fonction amine du radical de formule générale (II) et/ ou éventuellement de la fonction acide lorsque l'on veut obtenir un produit pour lequel les fonctions amine et/ou acide sont libres.
I1 est également possible d'obtenir les produits de formule formule générale
Figure img00090001

dans laquelle, R15 et n étant définis comme précédemment, lorsque n = O le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 et lorsque n = 1 le produit se présente sous forme bicyclooctène-2, le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctane présente la stéréoisomérie E ou Z, et R"1 représente al) un radical de formule générale (II) [dans laquelle R6 est défini comme précédemment en a) ou représente un atome d'hydrogène], ou bl) un radical azidoacétyle, cyanoacétyle ou un radical de formule générale (VI) dans laquelle Ar est phényle substitué [par des radicaux trifluorométhyle, cyano ou nitro dont au moins l'un est situé en méta ou en para] ou un radical de formule générale (VIII) dans laquelle Ar est défini comme précédemment et B est amino, azido, cyano ou carbamoyle ou un radical (sydonone-3)-2 alcanoyle (dont la partie alcanoyle contient 1 à 3 atomes de carbone) ou un radical de formule générale (XXI) et R"2 prend les définitions de R2 ou R02 correspondantes~77 en opérant de la manière suivante
On prépare une amino-7 céphalosporine de formule générale
Figure img00090002

[dans laquelle R"2, R15 et n sont définis comme précédemment et la position de la double liaison ainsi que la configuration du substituant en -3 sont définis comme pour le produit de formule générale (XXIV)], par élimination du radical R'1 ou éventuellement élimination simultanée des radicaux R'1 et R'2 d'un produit de formule générale (XXIV) [dans laquelle
R'1 est défini comme R1 précédemment en a) à l'exception de représenter un radical de formule générale (II) ou représente un radical amino-5 adipoyle dont les fonctions amine et acide sont protégées ou des radicaux de formule générale (VI) ou (vit) tels que définis par R1 en b) et 2 a les définitions correspondantes].
Les produits de formule générale (XXXII) sont alors préparés par action d'un acide
R"1OH (XXXIV) pour lequel R''1 est défini comme ci-dessus ou par action d'un dérivé réactif de cet acide, sur l'amino-7 céphalosporine de formule générale (XXXIII) ou le cas échéant sur un mélange des isomères de ce produit, suivie éventuellement de la réduction de l'oxyde obtenu puis éventuellement de l'élimination des radicaux protecteurs.
Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XX) peuvent alors être préparées par action d'un thiol de formule générale
R-SH (xxxv) dans laquelle le radical R qui est défini comme précédemment en a) ou est éventuellement protégé, sur un dérivé de la céphalosporine (ou un mélange des isomères) de formule générale
Figure img00100001

[dans laquelle n et R15 étant définis comme précédemment, R"' est défini comme R"1 ou prend les significations données précédemment pour R1 en b) et R2 a la définition correspondant de R"2 ou de R2], suivie de la réduction du sulfoxyde obtenu (lorsque n = 1), puis éventuellement de l'élue mination des radicaux protecteurs.
Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XX) peuvent également être obtenues de la manière suivante
On fait agir un thiol de formule générale (XXXV) sur un produit ou un mélange d'isomères du produit de formule générale (XXIV) [tel que défini pour la préparation de l'amino-7 céphalosporine de formule générale (XXXIII)] pour préparer un produit de formule générale
Figure img00110001

dans laquelle, n étant défini comme précédemment, R'1 et R'2 sont définis comme précédemment pour la préparation du produit de formule générale (XXXIII) et R prend les définitions correspondantes.
On prépare un produit de formule générale
Figure img00110002

dans laquelle R, R'2 et n sont définis comme ci-dessus, par élimination du radical R'1 d'un produit de formule générale (XXXVII) tel que défini précédemment ou éventuellement élimination simultanée des radicaux protecteurs R'1 et R'2 de ce produit.
On prépare alors la thiovinyl-3 céphalosporine de formule générale (XX) dans laquelle R, R 1 et R02 sont définis comme précédemment, par acylation d'une amino-7 céphalosporine de formule générale (XXXVIII) au moyen d'un acide de formule générale
RO1-OH (xxxIx) [dans laquelle R 1, qui est défini comme précédemment.est éventuellement protégé s'il comporte des radicaux pouvant interférer avec la réaction], ou d'un dérivé réactif de cet acide, dans les conditions décrites précé- demment pour la préparation des produits de formule générale (XII), puis on réduit l'oxyde obtenu (lorsque n = 1) et élimine les radicaux protecteurs.
Les produits de formules générales (XXIV), (XXXII), (XXXIII), (XXXVI), (XXXVII) ou (XXXVIII) dans lesquelles n = 1 peuvent être obtenus par oxydation des produits correspondants dans lesquels n = 0 selon la méthode décrite dans la- demande de brevet DE 2 637 176.
Les isomères des produits de formules générales (I), (xi), (xxII), (xxIII), (xxIv), (xxxII), (xxxIII), (xxxvi) et (xxxvIzI) peuvent être séparés par chromatographie ou par cristallisation.
Les produits de formule générale (XX) définis en a) présentent des propriétés antibactériennes particulièrement intéressantes.
Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (XX) tels que définis en ) sont décrits, pour leur propriétés antibactériennes ou à titre d'intermédiaires pour la préparation de substances antibiotiques, dans le brevet US 4 065 620.
La présente addition concerne de nouveaux dérivés de vinyl-3 céphalosporines de formule générale (I) et leur préparation.
Selon la présente addition les produits de formule générale (I) (qui présentent la même stéréoisomérie que les produits du brevet principal), sont définis comme suit - le symbole R1 représente un radical de formule générale (II) dans laquelle
- R5 est un radical vinyle ou cyanométhyle ou un groupement protecteur tel que méthoxy-2 propyl-2 et R6 est défini comme dans le brevet principal ou représente un radical formyle ou trifluoroacétyle, ou bien
- R5 est défini comme dans le brevet principal et R6 est un radical formyle ou trifluoroacétyle, - le symbole R2 est défini comme dans le brevet principal en a).
- les symboles R3 et R sont définis comme dans le brevet principal.
De même que pour les produits du brevet principal,les mélanges d'isomères des produits. définis ci-dessus entrent dans le cadre de la présente addition.
il est entendu que les radicaux et portions alcoyle qui entrent dans la définition ci-dessus ou les définitions ci-après sont (sauf mention spéciale) droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone.
1/ Selon la présente addition, les produits de formule générale (I) définis ci-dessus, à l'exception pour R3 et R4 de représenter des radicaux alcoyle substitués par hydroxy, amino ou alcoylamino, peuvent être préparés par action d'un produit de formule générale (IX) Bventuel- lement préparé in situ sur un dérivé de céphalosporine de formule générale (XII) dans laquelle R1 et R2 sont définis selon la présente addition.
On opère générale dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, 1 'hexaméthylphosphorotriamide, l'acétonitrile, le diméthylacétamide ou dans un mélange de solvants (diméthylformamide tétrahydrofuranne, dimé thylformamide-diméthylacétamide, diméthylforma mideéther ou diméthylformamide-dioxanne par exemple) à une température comprise entre 200C et la température de reflux du mélange réactionnel.
Lorsque l'on choisit un produit de formule générale (IX) dans laquelle le radical (XI) est différent de -NR3R4, il est préférable de choisir un tel produit de manière que l'amine HN R13R14 soit plus volatile que HN R3R4.
2/ Selon la présente invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle R1 et R2. sont définis comme dans la présente addition et R3 et R4, qui sont identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle substitués par hydroxy, amino ou alcoylamino peuvent être obtenus par transénamination à partir d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R3 et R4 représentent des radicaux alcoyle, de préférence méthyle.
La réaction s'effectue par action d'une amine de formule générale (XIII) sur le produit de formule générale (I) et l'on opère dans des conditions analogues à celles décrites précédemment pour l'action d'un produit de formule générale (IX) sur un dérivé de formule générale (XII).
Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (XII) dans laquelle R1 est défini selon la présente addition peuvent être préparés à partir des produits de formule générale
Figure img00140001

[dans laquelle, R2 étant défini comme précédemment, la position de la double liaison est définie comme pour le produit de formule générale (XII)] par action d'un acide de formule générale
Figure img00140002

[dans laquelle R5 et R6 sont définis comme dans la présente addition à l'exception pour R5 de représenter l'atome d'hydrogène] ou d'un dérivé réactif de cet acide suivie le cas échéant de l'élimination du radical protecteur de l'oxime. I1 est entendu que l'acide de formule générale (XV) sous forme syn, anti pu leurs mélanges, conduit respectivement aux produits de formule générale (XII) de forme syn, anti ou à leurs mélanges.
Généralement on effectue la condensation du produit de formule générale (XV), dont la fonction acide est libre, sur ltamino-7 céphalosporine de formule générale (XIV) dans un solvant organique tel que le diméthylformamidea l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne, le chlorure de méthylène ou le chloroforme, en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide (par exemple le dicyclohexylcarbodiimide), le NN' -carbonyldiimidazole ou 1 'éthoxy-2 éthoxycarbonyl-l dihydro-1,2 quinoléine, à une température comprise entre -20 et 40 C.
Lorsque l'on utilise un dérivé réactif de l'acide de formule générale (XV), il est possible de mettre en oeuvre l'anhydride, un anhydride mixte ou un ester réactif de formule générale
Figure img00150001

Lut dans laquelle, R5 et R6 étant définis comme ci-dessus, Z représente un radical succinimido, benzotriazolyl-l, nitro-4 phényle, dinitro-2,4 phényle, pentachlorophdnyle ou phtalimido # ou bien un halogénure d'acide, par exemple le chlorure d'acide.
Lorsque l'on met en oeuvre l'anhydride, un anhydride mixte ou un halogénure d'acide (qui peuvent être préparés in situ), on effectue la condensation dans un solvant organique inerte tel qu'un éther (par exemple tétrahydrofuranne ou dioxanne), un solvant chloré (par exemple chloroforme ou chlorure de méthylène), un amide (par exemple diméthylformamide ou diméthylacétamide) ou une cétone (par exemple l'acétone), ainsi que des mélanges des solvants ci-dessus [en présence d'un accepteur d'acide tel qu'un époxyde (par exemple l'oxyde de propylène) ou tel qu'une base organique azotée comme la pyridine, la diméthylaminopyridine, la N-méthylmorpholine ou une trialcoylamine (par exemple triéthylamine)] ou dans un milieu hydroorganique en présence d'un agent alcalin de condensation tel que le bicarbonate de sodium, et l'on opère à une température comprise entre -40 et + 400C.
Lorsque l'on met en oeuvre un ester réactif de formule générale (XVI) on opère généralement en présence d'une trialcoylamine (par exemple triéthylamine) dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, à une température comprise entre 0 et 400C.
Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (XII) dans laquelle R2 représente un radical de formule générale (V), peuvent être obtenus par estérification de l'acide correspondant par toute méthode connue en soi pour préparer un ester à partir d'un acide sans toucher au reste de la molécule.
Généralement on fait réagir un sel alcalin ou un sel d'amine tertiaire d'un produit de formule générale
Figure img00160001
Sans laquelle R1 est défini selon l'addition, la position de la double liaison est définie comme pour les produits de formule générale (XII) et le cas échéant la fonction amine du radical R1 est protégée] sur une halogénure de formule générale
Figure img00160002

dans laquelle Rg et R10 sont définis comme précédemment et X représente un atome dthalogène, dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide, à une température comprise entre 0 et 300C.
La préparation des produits de formules générales (XIV) et (XIX) a été décrite dans le brevet principal.
Les produits de formule générale (XV) dans laquelle R5 est un radical vinyle peuvent être préparés selon la méthode décrite dans le brevet belge 869 079.
Les produits de formule générale (XV) dans laquelle R5 est un radical cyanométhyle peuvent être préparés selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 812 625.
Les acides de formule générale (XV),dans laquelle R5 est un radical protecteur, peuvent être préparés par protection de lroxime d'un tel acide dans lequel R5 est hydrogène, par toute méthode connue qui n'altère pas le reste de la molécule.
La protection peut notamment s'effectuer par le groupement méthoxy-2 propyl-2 qui peut être éliminé par application de la méthode décrite dans le brevet belge 875 379.
Les nouveaux produits de formule générale (I) sont utiles comme intermédiaires pour la préparation de thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XX) dans laquelle a) le symbole R est choisi parmi les significations suivantes
1) alcoyle, L-amino-2 carboxy-2 éthyle ou phényle
2) pyridyl-2, pyridyl-3 ou pyridyl-4 éventuellement N-oxydés,
3) pyrimidinyl-2, pyridazinyl-3 substitué en position -6 (par un
radical alcoyle, méthode, amino ou acylamino) et éventuellement
N-oxydé ou tétrazolo[4,5-b]pyridazinyl-6
4) dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en
position -4, triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol
1,3,4 yl-5 substitués en position -1
a) par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone non substitué ou substitué par un radical alcoyloxy, alcoylthio, phényle, formyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, acyle, alcoyloxycarbonyle ou thiazolidinyl-2,
b) par un radical allyle, dihydroxy-2,3 propyle, dihydroxy-1,3 propyl-2, formyl-2 hydroxy-2 méthyle, formyloxy-3 hydroxy-2 propyle > bisformyloxy-2,3 propyle ou bis-formyloxy-1,3 propyl-2,
c) par un radical alcoyle contenant 2 à 4. atomes de carbone, substitué par hydroxy, carbamoyloxy, acyloxy (dont la partie acyle peut être substituée par un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino), alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino, sulfoamino, alcoylsulfonylamino, sulfamoylamino, acylamino (dont la partie acyle est éventuellement substituée par hydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino), alcoyloxycarbonylamino, uréido, alcoyluréido, dial coyluréido,
d) par un radical répondant à l'une des formules générales ou
Figure img00170001

ou
Figure img00180001

dans laquelle alk est un radical alcoylène contenant 1 à 4 atomes de carbone, Xα et Yα sont identiques et représentent des atomes d'oxygène ou de soufre, et Rα représente un radical alcoyle, ou bien Xα; et Yα sont identiques ou différents et représente des atomes d'oxygène ou de soufre, et les radicaux Rα forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone, et RB représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone,
e) par un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone substitué par un radical alcoyloxyimino ou hydroxyimino.
5) dialcoyl-1,4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 alcoyl-l dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 alcoyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,S,6 triazine-1,2,4 yl-3 6) triazol-1,3,4 yl-5, triazol-1,2,3 yl-5 ou alcoyl-l triazol-1,2,4 yl-5 non substitué ou substitué en position -3 par alcoyloxycarbonyle 7) a) thiadiazol-1,3,4 yl-5 non substitué ou substitué par un radical alcoyle, trifluorométhyle, alcoyloxy, alcoylthio, hydroxyalcoylthio dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbonyle, alcoylsulfonyle, hydroxy, hydroxyalcoyle, carboxy > carboxyalcoyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle, acylamino ou acylaminoalcoyle,
b) thiadiazol-1,2,4 yl-5 substitué par un radical alcoyle ou alcoyloxy, 8) a) oxadiazol-1,3,4 yl-5 non substitué ou substitué par un radical alcoyle, trifluorométhyle, phényle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle ou acylaminoalcoyle
b) oxazolyl-2 ou alcoyl-4 oxazolyl-2.
9) tétrazolyl-5 non substitué ou substitué en position -1 par
a) un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone non substitué ou substitué par alcoyloxy, sulfo, carboxy, formyle ou sulfamoyle,
b) un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par hydroxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, carboxy= alcoylamino, sulfamoylamino, sulfoamino, uréido, alcoyluréido ou dialcoyluréido,
c) un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone subsitué par hydroxyimino ou alcoyloxyimino,
d) un radical phényle, dihydroxy-2,3 propyle, dihydroxy-1,3 propyl-2 ou formyl-2 hydroxy-2 éthyle, formyloxy-3 hydroxy-2 propyle, bis-formyloxy-2,3 propyle ou bis-formyloxy-1,3 propyl-2,
e) un radical de formule générale (XXI a) pour lequel R est un atome d'hydrogène, ou un radical de formule générale (XXI b), le symbole R01 représente un radical de formule générale (II) dans laquelle R5 est hydrogène ou alcoyle,-vinyle ou cyanométhyle et R6 représente un atome d'hydrogène, et le symbole R02 représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (V).
Les produits de formule générale (XX) peuvent être obtenus à partir des produits de formule générale (I) en opérant comme suit
Les produits de formule générale (XXII) dans laquelle R1 et
R2 sont définis selon la présente addition sont préparés par hydrolyse de 1'amine de formule générale (I) selon l'invention ou du mélange de ses isomères.
De préférence on hydrolyse une énamine de formule générale (I) dans laquelle R3 et R4 représentent un radical méthyle.
On opère généralement dans un acide organique (par exemple acide formique, acide acétique) ou minéral (par exemple acide chlorhydorique, acide sulfurique) en présence ou non d'un solvant, en milieu aqueux ou organique, à une température comprise entre -200C et la température de reflux du mélange réactionnel, puis traite éventuellement par une base minérale (bicarbonate alcalin) ou organique (amine tertiaire ou pyridine).
Lorsque l'on opère en milieu organique, l'hydrolyse est réalisée par addition d'eau au mélange réactionnel.
Lorsque l'on opère en présence d'un solvant, il n'est pas nécessaire que le solvant soit miscible à la phase aqueuse acide. Le contact est alors réalisé par agitation vive.
Parmi les solvants utilisables peuvent être cités les solvants chlorés, l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofuranne, l'acétonitrile, le dimdthyLfonnamide, les alcools.
I1 n'est pas absolument nécessaire d'avoir purifié l'intermédiaire de formule générale (I) pour mettre en oeuvre cette réaction.
Les produits de formule générale (XXIII) dans laquelle R1 et R2 sont définis comme dans la présente addition peuvent être obtenus par oxydation des produits de formule générale (XXII) par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand DE 2 637 176.
Les produits de formule générale (XXIV) [dans laquelle
R'1 est défini comme R1 dans la présente addition ou représente un radical de formule générale (II) dans laquelle R6 est un atome d'hydrogène et K'2 est défini comme R2 ou représente un atome d'hydrogène étant entendu que lorsque n = O le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 et lorsque n = 1 le produit se présente sous forme bicy clooctène-2, le substituant sur l'atome de. carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisométrie E ou Z et le symbole R15 représente un radical de formule générale
R' - S02 O- (xxv >
15
ou R" - COO - Cxxvi a)
15 dans lesquelles R'15 représente un radical alcoyle, trifluorométhyle, trichlorométhyle ou un radical phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou nitro et R"15 est défini comme R15 ou représente un radical acylméthyle, acyl-2 éthyle, acyl-2 propyle, alcoyloxycarbonylméthyle, alcoyloxycarbonyl-2 éthyle ou alcoyloxycarbonyl-2 propyle], peuvent être préparés par action d'une forme activée d'un acide R'1SS03H ou R"15COOH, du type
(R'15 S02)20 (XXVII)
R'15 S02 Hal (XXVIII)
(R"15 CO)20 (XXIX a)
15 GO Tical (XXX a)
Bans ces formules R'15 et R''15 sont définis comme précédemment etHal représente un atome d'halogène sur un produit de formule générale (XXII) ou (XXIII) ou sur un mélange de ses isomères, suivie éventuellement de la réduction du sulfoxyde obtenu et, le cas échéant, de l'élimination des groupements protecteurs de la fonction amine du radical de formule générale (II) et/ou éventuellement de la fonction acide lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XXIV) pour lequel les fonctions amine et/ou acide sont libres.
Il est entendu que, lorsque R1 est un radical de formule géné- rale (II) dans laquelle R5 est un atome d'hydrogene, il est nécessaire que ltoxime soit protégé. La protection et l'élimination s'effectuent selon les méthodes décrites précédemment.
On opere généralement en présence d'une base tertiaire du type
Figure img00210001

ot X1, Y1 et Z1 représentent des radicaux alcoyle ou phényle ou éventuellement 2 d'entre eux forment un cycle avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés (par exemple en présence de triéthylamine ou de NN-diméthylaniline), dans un solvant organique chloré (par exemple chlorure de méthylène), dans un ester (acétate d'éthyle par exemple), dans un éther (par exemple dioxanne, tétrahydrofuranne), dans un amide (par exemple diméthylacétamiàe, diméthylformamide), dans l'acétonitrile ou le N-méthylpyrrolidone, ou directement dans un solvant basique comme la pyridine, ou bien on opere en milieu hydroorganique en présence d'un agent alcalin de condensation (bicarbonate alcalin, soude ou potasse par exemple) à une température comprise entre entre -780C et la température de reflux du mélange réactionnel.
Eventuellement la réaction est mise en oeuvre sous azote.
il n'est pas absolument nécessaire d'avoir purifié l'intermédiaire de formules générales (XXII3 ou (XXIII) pour mettre en oeuvre cette réaction.
La réduction du S-oxyde peut etre effectuée dans les conditions décrites dans la demande de brevet allemand 2 637 176.
Le cas échéant, l'élimination des radicaux protecteurs de la fonction amine du radical de formule générale (II) et de la fonction acide peut etre effectuée simultanément ou successivement.
A titre d'exemple 11
L'élimination des groupements protecteurs d'amines s'effectue
- lorsqu'il s'agit d'un radical t. butoxycarbonyle, trityle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle ou formyle : par traitement en milieu acide.
De préférence on utilise l'acide trifluoroacétique en opérant A une température comprise entre 0 et 200C, ou bien on utilise l'acide formique anhydre ou aqueux, ou encore l'acide paratoluénesulfonique ou méthanesulfonique dans l'acétone A la température de reflux du mélange réactionnel. Dans ces conditions le produit de formule générale (I) peut etre obtenu sous forme de trifluoroacétate, de solvate avec l'acide formique, diméthylsulfo- nate ou de paratoluenesulfonate, dont on peut libérer la fonction amine par toute méthode connue en soi pour obtenir une amine A partir de l'un de ses sels sans toucher au reste de la molécule.On opère notamment par mise en contact avec une résine échangeuse d'ions ou par action d'une base organique.
- lorsqu'il s'agit d'un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou p .nitrobenzyloxycarbonyle : par réduction (notamment traitement par le zinc dans l'acide acétique)
- lorsqu'il s'agit d'un radical chloracétyle ou trichloracétyle : par application de la méthode décrite dans le brevet français publié sous le n" 2 243 199
- lorsqu'il stagit d'un radical benzyle > dibenzyle ou benzyloxycarbonyle : par hydrogénation catalytique,
- lorsqu'il s'agit d'un radical trifluoroacétyle:par traitement en milieu basique.
2/
L'élimination des groupements protecteurs du radical carboxy s'effectue
- lorsqu'il s'agit d'un groupement t.butyle, p.méthoxybenzyle ou benzyhydryle : par traitement en milieu acide, dans les conditions décrites ci-dessus pour l'élimination du radical trityle protecteur d'amino.
Dans le cas du radical benzhydryle, on peut opérer en presense d'anisole
- lorsqu'il s'agit d'un groupement méthoxyméthyle : par traitement en milieu acide dilué
- lorsqu'il s'agit d'un groupement p.nitrobenzyle : par réduction (notamment traitement par le zinc dans l'acide acétique ou hydrogénolyse).
I-/ Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (B) dans laquelle R ne contient pas de substituant de formule générale (XXI c) peuvent etre préparés par action d'un thiol de formule générale (XXXV) (ou d'un de ses sels alcalins ou alcalino-terreux) dans laquelle R, qui est défini comme précédemment à l'exception de contenir un substituant de formule générale (XXI c), est éventuellement protégés, sur un dérivé de la céphalosporine (ou un mélange des isomères) de formule générale (XXIV) dans laquelle R'1, R' 2 > R15 et n sont définis comme dans la présente addiction, suivie de la réduction du sulfoxyde obtenu (lorsque n = 1), puis éventuellement de l'élimination des radicaux protecteurs.
Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XX) dans laquelle R contient un radical formyle ou acylalcoyleg on met en oeuvre un thiol de formule générale (XXXV) dans laquelle R est protégé à l'état d'acétal (tel que défini par les formules générales (XXI a) et (XXI b) ).
I1 est entendu que, lorsque le radical R du produit de formule générale (XXXV) est susceptible d'interférer avec la réaction, il est pré férable de protéger ce groupement, par toute méthode connue en soi et qui n'altère pas le reste de la molécule.
S'il s'agit d'un groupement amino ou alcoylamino, la protection s'effectue par un radical tel que R6 défini précédemment.
S'il s'agit d'un groupement carboxy la protection s'effectue par des radicaux méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle, p.nitrobenzyle ou p .méthoxybenzyle.
S'il s'agit de groupements-hydroxy la protection s'effectue par des radicaux trityle, tétrahydropyrannyle, méthoxy-2 propyl-2, ou bien, lorsqu'il s'agit des radicaux dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-1,3 propyl-2, A l'état d'acétal cyclique sous forme de radicaux diméthyl-2,2 dio- xolannyl-4 méthyle ou diméthyl-2,2 dioxannyl-5.
Par ailleurs il est entendu que, lorsque le radical R du produit de formule générale (XXXV) comporte un radical hydroxy,sulfo, sulfinyle ou sulfonyle, il est préférable de mettre en oeuvre un produit de formule générale (XXIV) dans laquelle n = 0.
I1 est également entendu que, lorsque le radical R'1 représente un radical de formule générale (II) dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène, il est préférable de protéger l'oxime dans les conditions décrites précédemment.
La réaction des produits de formules génerales (XXXV) et (XXIV} s'effectue généralement en présence d'une base telle qu'une pyridine ou une base organique tertiaire de formule générale (XXI). On utilise par exemple la diisopropyléthylamine ou la diéthylphénylamine.
Lorsque l'on utilise un sel du thiol de formule générale (XXXV > il n'est pas nécessaire d'opérer en présence d'une base organique telle que définie ci-dessus.
On opère avantageusement dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne ou l'acétonitrile ou un mélange des solvants cités ci-dessus.
I1 est également possible d'opérer en présence de bicarbonate alcalin dans un solvant tel que cité ci-dessus, éventuellement en présence d'eau. On opère A une température comprise entre -200C et la température de reflux du mélange réactionnel, la température choisie étant variable selon le thiol employé. De même, selon le thiol employé, le temps de réaction peut varier de 5 minutes A 48 heures.
Eventuellement on opère sous azote.
De préfêrence, lorsque l'on veut utiliser un bicyclooctène-3 de formule générale (XXIV), on met en oeuvre un tel produit pour lequel
R'2 est autre que l'hydrogène.
La réduction de l'oxyde et ltélimination des groupements protecteurs d'amine, d'acide ou de l'oxime s'effectuent selon les méthodes décrites précédemment.
L'élimination des radicaux protecteurs de groupements hydroxy s'effectue dans les conditions décrites précédemment pour les radicaux protecteurs de I'oxime, c'est-à-dire - par acidolyse par exemple par l'acide trifluoroacétique, l'acide formique aqueux ou non ou l'acide paratoluènesulfonique lorsqu'il s'agit du radical trityle, tétrahydropyrannyle, diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyle ou diméthyl-2,2 dioxannyle.[Lorsque l'on utilise l'acide formique aqueux ou non, la libération des radicaux hydroxy protégés peut conduire au moins partiellement aux esters formiques correspondants, qui peuvent être séparés le cas échéant par chromatographie], - selon la méthode décrite dans le brevet belge 875 379 lorsqu'il s'agit du radical méthoxy-2 propyl-2.
Le déblocage des groupements de formule générale (XXI a) ou (XXI b) (lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XX) dans laquelle R contient un radical formyle ou acylalcoyle) s'effectue - en présence d'un acide sulfonique (acide méthanesulfonique ou acide p.
tolènesulfonique par exemple) dans un solvant organique (acétonitrile ou acétone par exemple), éventuellement en présence d'eau et éventuellement en présence d'un réactif acetalisable tel que l'acétone, l'acide glyoxylique, le benzaldéhyde ou l'acide pyruvique, A une température comprise entre 200C et la température de reflux du mélange réactionnel - ou bien, lorsque le radical R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-l,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3, par action d'acide formique aqueux (contenant de pré- férence moins de 10 Z d'eau), soit en présence ou non de silice, soit par transacétalisation en présence d'un réactif acétalisable tel que défini ci-dessus.
Les thiols de formule générale (XXXV) qui peuvent être mis en
Oeuvre sous leur forme tautomére), peuvent être préparés par application de l'une des méthodes suivantes selon la signification du radical R - lorsque R est un radical pyridyl-3 : selon la méthode décrite par
H.M. WUEST et E.H. SAKAL, J. Am. Chen. Soc., 73, 1210 (1951), - lorsque R est un radical oxyde-l pyridyl-3 : selon le méthode décrite par B. BLANK et coîl., J. Med. Chem. 17, 1065 (1974), - lorsque R est un radical oxyde-l pyridyl-4 : selon la méthode décrite par R.A.Y. JONES et coll., J. Chem.Soc. 2937 (1960), - lorsque R est un radical pyridazinyl-3 substitué par alcoyle ou méthoxy et éventuellement N-oxyde : selon la méthode décrite dans le brevet belge 787 635, - lorsque R est un radical pyridazinyl-3 substitué par amino et éventuellement N-oxydé : selon la méthode décrite dans le brevet belge 579 291, - lorsque R est un radical pyridazinyl-3 substitué par acylamino et éventuellement N-oxydé : par application des méthodes décrites par
M. KUMAGAI et M. BANDO, Nippon Kagaku Zasshi, 84 995 (1963) et par
T. HORIE et T. UEDA, Chem. Pharm.Bull., 11, 114 (1963), - lorsque R est un radical tétrazolo L4,5-bj pyridazinyl-6 ; selon la méthode décrite dans le brevet belge 804 251, - lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitué -en position -l par un radical RY choisi parmi
a) un radical allyle, alcoyle (1 à 4 atomes de carbone, lui- même éventuellement substitué par un radical alcoyloxy, alcoylthio, phényle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoyicarbanoyle, acyle, alcoyloxycarbonyle ou thiazolidinyl-2)
b) un radical dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-1,3 propyl-2 (éventuellement protégé sous forme d'acétal cyclique)
c) un radical alcoyle L2 à 4 atomes de carbone lui-même substitué par hydroxy, carbamoyloxy, dialcoylamino, alcoylsulfinyte, alcoylsulfonyle, alcoylsulfonylamino, sulfamoylamino, acylamino (éventuellement substitué), alcoyloxycarbonylamino, uréido, alcoyluréido, dialcoyluréido],
d) un radical de formule générale (XXI a) ou (XXI b),
e) un radical hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxyimino- alcoyle en faisant agir un oxalate alcoyle sur une thiosemicarbazide de formule générale
RY NH CE NH-NH2 CXXXV a) (dans laquelle RY est défini comme ci-dessus), en présence dtun alcoolate alcalin, par exemple l'éthylate ou le méthylate de sodium, ou le t.butyiate de potassium, par application de la méthode décrite par M. PESSON et M. ANTOINE, Bull. Soc. Chim. France (1970) 1590.
I1 n'est pas absolument nécessaire de purifier le produit obtenu (ni de libérer les radicaux protégés) pour le mettre en oeuvre pour la préparation des produits de formule générale (XX).
La thiosemicarbazide de formule générale (XXXV a) peut etre préparée selon l'une des méthodes décrites par K.A. JANSSEN et coll.,
Acta Chim. Scand., 22, 1 (1968), ou par application de la méthode décrite par Y. KAZAROV et J.Y. POTOVSKIJ Doklady Acad. Nauk. SSSR 134, 824 (1966), étant entendu que, lorsque RY contient un radical amino, ce dernier est protégé.
La protection du radical amino er l'élimination du radical protecteur s'effectuent selon les méthodes habituelles qui n'altèrent pas le reste de la molécule. On utilise notamment le groupement t.butoxycarbonyle, qui peut être éliminé par hydrolyse acide.
- Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yl-5 substitué en position -1
par un radical alcoyle, allyle ou alcoyloxyalcoyle,
par un radical alcoyle (i à 4 atomes de carbone) lui-même substitué
comme défini ci-dessus en a)(à l'exception d'un radical thiazoli
dinyl-2 ),
par un radical tel que défini ci-dessus en c), ou
par un radical alcoyloxyiminoalcoyle par application de l'une des méthodes décrites par M. PESSON et M. ANTOINE,
Bull. Soc. Chim.France 1590 (1970) t- Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yl-5 substitué en position -1 par thiazolidinyl-2 alcoyle ou hydroxyiminoalcoyle par action respectivement de cystéamine ou d'hydroxylamine sur un dialcoyloxyalcoyl-l mercapto-5 triazole-1,3,4 qui peut être obtenu par application de la méthode décrite par M. KANAnKA, J. Pharm. Soc.
Japan, 75,.1149 (1955), à partir d'une dialcoyloxyalcoyl-4 thiosemi carbazide.
- Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yl-5 substitué en position -1 par dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-1,3 propyl-2- (éventuellement protégés sous forme d'acécal cyclique), ou représente un radical de formule générale (XXI a) ou (XXIb ), par- application de la méthode décrite par M. KANADKA, J. Pharm. Soc.
Japan, 75, 1149 (1955).
- Lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 ou un radical alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 ou triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par acyloxyalcoyle (éventuellement substitué) : par acylation respectivement de la dioxo-5,6hydroxyalcoyl-4 mercapto-3 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4, de 1' alcoyloxycarbonyl-2 hydroxyalcoyl-l mercapto-5 triazol-1,3,4 ou de l'hydroxyalcoyl-l mercapto-5 triazol-1,3,4 dont le radical mercapto a été préalablement protégé (par exemple selon
C.G. KRUSE et coll., Tet. Lett. 1725 (1976), par toute méthode connue pour acyler un alcool sans toucher au reste de la molécule, puis libération du groupement mercapto en milieu acide.
- Lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 ou triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -I par aminoalcoyle ou alcoylaminoalcoyle par libération de la fonction amine du produit correspondant, protégé par exemple par un groupement t.butoxycarbonyle.
- Lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4, alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 ou triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par sulfoaminoalcoyle à partir du produit correspondant substitué par un radical t.butoxycarbonylaminoalcoyle, par analogie avec la méthode décrite dans le brevet belge 847 237.
- Lorsque R est un radical dialcoyl-1,4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 ou alcoyl-l dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 selon la méthode décrite dans le brevet belge 830 455.
- Lorsque R est un radical alcoyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 ou alcoyl-l alcoyloxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5 selon la méthode décrite par M. PESSON et M. ANILINE, C.R. Acai. Sci.,
Ser C, 267, 25 > 1726 (1968).
- Lorsque R est un radical triazol-1,2,3 yl-5 selon la méthode décrite dans la demande de brevet francais 2 215 942.
- Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yl-5 : selon la méthode décrite par M. KANAOKA, J. Pharm. Soc. Jap.
75, 1149 (1955) - lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 éventuellement substitue par alcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, alcoylsulfonyle, amine, alcoylamino, dialcoylamino ou acylamino : selon les méthodes décrites dans le brevet belge 830 821, - lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par hydroxyalcoyle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle ou dialcoylaminoalcoyle selon la méthode décrite dans la dcmande de brevet allemand 2 446 254, - lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical carboxyalcoyle : par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 1 953 861, - lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical trifluorométhyle : selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 162 575, - lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical carboxy : selon la méthode décrite dans la demande de brevet japonais 77 48666, - lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical acylaminoalcoyle : selon la méthode décrite dans la demande de brevet japonais 76 80857, - Lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical hydroxyalcoylthio . par application de la méthode décrite par
G. NANNINI, Arz. Forsch. 27 (2), 343 (1977).
- Lorsque R est un radical thiadiazol-1,2,4 yl-5 substitué par alcoyle ou alcoyloxy : selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 806 226 ou selon Cbem. Ber. 90, 184 (1957).
- Lorsque R est un radical oxadiazol-1,3,4 yl-5 tel que décrit dans la définition de ia formule générale (Xj en 8 a/ - par application de la méthode decrite par E. Hoggarth, J.Chem. Soc 4811 (1952).
- Lorsque R est un radical oxazolyl-2 ou alcoyl-4 oxazolyl-2 par application de la méthode décrite précédemment par C. BRADSHER,
J. Org. Chem. 32, 2079 (1967).
Lorsque R est un radical tétrazulyl-5 éventuellement substitué en position -1 par alcoyle hydroxyalcoyle ou phényle : selon les méthodes décrites dans le brevet belge 830 821.
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par alcoyloxyalcoyle : par addition d'azoture de sodium sur un isothie- cyanatoalcoyloxyalcoyle en opérant dans un solvant organique tel que l'ethanol, à la température de reflux du mélange réactionnel.
L'isothiocyanatoalcoyloxyalcoyle peut entre obtenu par application de la méthode décrite par E. ScI,.idt et coll., Chez. Ber.
73 286 (1940).
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical carboxyalcoyle : selon la méthode décrite dans le brevet belge 858 112.
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical Rulfoalcoyle : selon la méthode décrite dans le brevet belge 856 498 ou décrite par D.A. BERGES et coll., J. Het. Chem. 15, 981 (1978).
- lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 738 711.
Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par m radical sulfamoylalcoyle, sulfamoylaminoalcoyle ou sulfoaminoalcoyle : selon la méthode décrite dans le brevet belge 856 636.
Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué par un radical cylaminoalcoyle ou thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par hydroxy : selon la méthode décrite dans le brevet US 4 117 123.
Lorsque R est un radical tetrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical uréidoalcoyle, alcoyluréidoalcoyle ou dialcoyluréidoalcoyle : partir du produit correspondant substitué par aainoalcoyle (dont le radical mercapto a été préalablement protégé), par traitement par un Lsothiocyanate alcalin, par un isocyanate d'alcoyle ou par un halogénure ie dialcoylcarbamoyle, puis libération du groupement vercapto dans les onditions décrites dans le brevet belge 847 237- - Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical carboxyalcoylaminoalcoyle : selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 715 597.
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué em position -1 par un radical dihydroxy-2,3 propyle : selon la méthode décrite dans le brevet US 4 064 242.
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical dihydroxy-1,3 propyl-2 : par addition d'azoture de sodium sur un isothiocyanate de diméthyl-2,2 dioxolanne-1,3 yl-5 (suivie éventuellement de la libération des groupements hydroxy).
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 susbtitué en position -1 par un radical de formule générale (XXI a) tel que décrit dans la définition de la formule générale (XX) en 9e/-ou de formule générale (XXI b) ou un radical défini précédemment en 9 c/- pour la formule générale (XX), par action d'azoture de sodium sur l'isothiocyanate correspondant, par analogie avec la méthode décrite par R.E. TORTU, J.Pharm. Sci. 52 (9), 909 (1963), étant entendu que dans le cas ou R contient un substituant hydroxy ou hydroxyiminoalcoyle, l'alcool ou l'exime sont éventuellement protégés par exemple par un groupement tétrahydropyrannyle.
11/ Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XX) dans laquelle R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1s4,5a6 triazine-l, 2,4 yl-3 substitué en position -4 ou bien triazol-1,3,4 y1-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1, par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par un groupement carbamoyloxy ou acyloxy (dont la partie acyle est éventuellement substituée par un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino, et R 1 et R 2 ont les définhitions correspondantes, qui sont des dérivés fonctionnels du produit de formule générale (XX) dans laquelle R est un radical - R -alk'-OH choisi parmi dioxo-5,6 hydroxyalcoyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3, hydroxyalcoyl-1 triazol-1,3 yl-5 ou alcoyloxycar- bonyl-2 hydroxyalcoyl-l triazol-1,3,4 yl-5 et R01 et R02 sont définis comme ci-dessus, peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale
Figure img00320001

dans laquelle R5, R6, R'2, R-alk'-OH et n sont définis comme précédemment, par toute méthode connue pour obtenir un ester ou un carbamate à partir d'un alcool sans toucher au reste de la molécule, puis s'il y a lieu, réduction du sulfoxyde obtenu et élimination des radicaux protecteurs.
L'estérification s'effectue à une température comprise entre -500C et la température de reflux du mélange réactionnel, notamment par condensation de l'anhydride de l'acide (ou d'un autre dérivé réactif, par exemple halogénure) dans un solvant organique inerte tel qu'un éther (par exemple tétrahydrofuranne), un solvant chloré (par exemple chlorure de méthylène), ou un mélange de ces solvants, en présence d'une base azotée comme la pyridine, la diméthylamino-4 pyridine ou une trialcoylamine (triéthylamine) ou d'un agent alcalin de condensation (par exemple bicarbonate de sodium) puis, le cas échéant, réduction du-S-oxyde obtenu et élimination des groupements protecteurs selon les méthodes décrites précédemment.
L'obtention du carbamate s'effectue par toute méthode connue qui n'altère pas le reste de la molécule. On opère notamment par action d'isocyanate de chlorosulfonyle ou de trichloracétyle dans un solvant organique, inerte, par exemple le tétrahydrofuranne ou l'acétonitrile, à une température comprise entre -80 et 200C, puis élimine les groupements protecteurs.
III/ Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XX) dans laquelle R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine- 1,2,4 yl-3 substitué en position -4 ou bien triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyî- - oxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1, par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par un groupement sulfoamino, alcoylsulfonylamino, sulfamoylamino, acylamino (dont la partie acyle est éventuellement substituée par hydroxy, amino, alcoyl amino ou dialcoylamino), alcoyloxycarbonylamino, uréido, alcoyluréido ou dialcoylurédio, ou représente un radical thiadiazol-l,3,4 yl-5 substitué par un radical acylamino ou acylaminoalcoyle, ou représente un radical oxadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical acylaminoalcoyle, ou représente un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par un groupement acylamino, sulfamoylamino, sulfoamino, uréido, alcoyluréido ou dialcoyluréido et, R01 et R02 ont les définitions correspondantes qui sont tous des dérivés fonctionnels de l'amine qui leur correspond, peuvent etre obtenus à partir d'un produit de formule générale
Figure img00330001

dans laquelle R5 > R6, R'2 et n sont définis comme précédemment, et - -NH2 représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine1,2,4 yl-3 substitué en position -4, triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1, par un radical aminoalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbonyle, ou un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical amino ou aminoalcoyle, ou un radical oxadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical aminoalcoyle, ou un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical aminoalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, par toute méthode connue en soi pour former une fonction amide, sulfamide, carbamate ou urée sans toucher au reste de la molécule, puis le cas échéant réduction du sulfoxyde et élimination des groupements protecteurs.
I1 est entendu que les produits qui contiennent un groupement sulfo, sulfonyle ou sulfamoyle sont préparés de préférence à partir d'un produit de formule générale (XX)" dans laquelle n = 0.
Par ailleurs, lorsque l'on veut préparer un produit dont le radical R contient un groupement amino ou hydroxy, il est nécessaire de protéger ces radicaux dans le réactif utilisé. De même, lorsque R5 représente l'atome d'hydrogène, il est nécessaire de protéger l'oxime.
Lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale C) dans laquelle le radical R contient un substituant alcoylsulfonyl- amino, sulfamoylamino, acylamino (substitué ou non), alcoyloxycarbonylamino ou dialcoyluréido, la réaction est effectuée avantageusement par action, respectivement, du dérivé chlorosulfonyle, du chlorure d'acide, de chloroformiate ou du chlorure de dialcoylcarbamoyle correspondant dans les conditions décrites précédemment pour la réaction du chlorure de l'acide de formule générale (XV) sur l'amino-7 céphalosporine de formule générale (XIV).
Lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale Cxx) dans laquelle le radical R contient un substituant sulfoamino, alcoylsulfonylamino ou acylamino (substitué ou non), on peut effectuer la réaction au moyen del'anhydride de l'acide correspondant, dans les conditions décrites précédemment pour faire réagir le produit de formule générale (XV) sous forme d' anhydride.
Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XX) pour lequel R contient un radical acylamino (substitué ou non), il est également possible de faire agir l'acide correspondant, dans les conditions opératoires décrites précédemment pour l'emploi de l'acide de formule générale (XV).
Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XX) dans laquelle R contient un radical uréido ou alcoyluréido, on fait agir respectivement un isocyanate alcalin ou un isocyanate d'alcoyle sur le produit correspondant de formule générale (XX)" en milieu hydroorganique ou organique (par exemple dans le tétrahydrofuranne) A une température comprise entre -20 et 600C.
La réduction et l'élimination des radicaux protecteurs s'effectuent dans les conditions décrites précédemment.
Iv/ Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XX) dans laquelle R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4,ou bien triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1, par un radical thiazolidinyl-2 alcoyle, par un radical de formule gêné- rale (XXI c) ou par un radical hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxyimino alcoyle dont la partie iminoalcoyle contient 1 à 5 atomes de carbone ou bien représente un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1, par un radical hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxyiminoalcoyle dont la partie iminoalcoyle contient 1 à 5 atomes de carbone et R01 et R02 ont les définitions correspondantes, qui sont des dérivés d'addition du produit de formule générale (2X) dans laquelle R est l'un des hétérocycles cités ci-dessus substitué par un radical formylacoyle (ou sa forme hydrate), peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale
Figure img00350001

dans laquelle R5 et R'2 sont définis comme précédemment R'6 est défini comme R6 ou représente un atome d'hydrogène et - R -alk'CHO représente un radical dioxo-5,6 formylalcoyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3, formylalcoyl-l triazol-1,3,4 yl-5, alcoyloxycarbonyl-2 formyl- alcoyl-l triazol-1,3,4 yl-5 ou formylalcoyl-l tétrazolyl-5, par addition respectivement de cystéamine, d'un alcool, d'hydroxylamine ou d'une alcoyloxyamine selon les méthodes connues pour former des dérivés d'addition de fonctions carbonylées, puis s'il y a lieu élimination des radicaux protecteurs.
La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique à une température comprise entre 20 C et la température de reflux du mélange réactionnel.
Les solvants organiques sont choisis en fonction de la solubilité des produits. Lorsque l'on met en oeuvre un produit de formule générale (XX)"' dans laquelle R'6 et R'2 sont autres que l'hydrogène > on utilise avantageusement des solvants téls que le tétrahydrofuranne, l'acétonitrile, les alcools, les cétones. Lorsque l'on met en oeuvre un produit de formule générale (XX)"' dans laquelle R'6 et R'2 sont des atomes d'hydrogène, on opère avantageusement dans des solvants tels que la pyridine, le diméthylsulfoxyde ou le diméthylformamide.
Lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale (XX) pour lequel le radical R contient un substituant de formule générale Cxxi c), on opère en milieu acide.
vi Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XX) dans laquelle R02 représente un radical de formule générale (V) dans laquelle R9 et R10 sont définis comme précédemment, peuvent aussi être obtenus par estérification d'un produit de formule générale (XX) dans laquelle R 2 représente un atome d'hydrogène et dont la fonction amine a été préalablement protégée, par toute méthode connue en soi pour préparer un ester à partir d'un acide sans toucher au reste de la molécule.
On opère notamment dans les conditions décrites précédemment pour la préparation de produits de formule générale (XII) dans lesquelles R2 est un radical de formule générale (V).
Les produits deformules générales (XXIV), (XXXVII) ou (XXXVIII), dans lesquelles n = 1 peuvent être obtenus par oxydation des produits correspondants dans lesquels n = 0 selon la méthode décrite dans la demande de brevet DE 2 637 176.
Les isomères des produits de formules générales (I), (XX), (xxîi), (XXIII), (xxIv), Cxxxvil) ou (XXXVIII), peuvent être séparés par chromatographie ou par cristallisation.
Les nouveaux produits selon l'invention et les produits de formule générale (XX) peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie.
Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (XX) tels que définis en a) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables présentent des propriétés antibactériennes particulièrement intéressantes. Ils manifestent une activité remarquable in vitro et in vivo sur les germes
Gram-positifs et Gram-négatifs
In vitro, ils se sont montrés actifs à une concentration comprise entre 0,5 et 15 pg/cm3 sur des souches de staphylocoques sensibles à la pénicilline G (Staphylococcus aureus Smith), à une concentration comprise entre 1 et 30 g/cm3 sur des souches de staphylocoques résistantes à la pénicilline G (Staphylococcus aureus MB 9), à une concentration comprise entre 0,001 et 1 pg/cm3 sur Escherichia coli souche Monod et à une concentration comprise entre 0,06 et 30 g/cm3 sur
Klebsiella pneumoniae.De plus certains se sont montrés actifs à une concentration comprise entre 0,01 et 30 g/cm3 sur Proteus morganii et à une concentration comprise entre 0,1 et 30 g/cm3 sur Enterobacter aerogenes.
In vivo, ils se sont montrés actifs sur les infections expérimentales de la souris à Staphylococcus aureus Smith (sensible à la penicilline G) à une dose comprise entre 0,2 et 15 mg/kg par jour par voie sous-cutanée et à Escherichia coli (souche Monod) à des doses comprises entre 0,001 et 10 mg/kg par jour par voie sous-cutanée.
Par ailleurs, la DL50 des produits de formule générale (XX) est comprise entre 1,5 g/kg et des doses supérieures à 2,5 g/kg par voie sous-cutanée chez la souris.
Les exemples suivants donnés à titre non limitatif montrent comment l'invention peut être mise en pratique.
Dans ces exemples les produits sont cités selon la nomenclature des Chemical Abstraits. I1 est entendu que tous les produits selon la présente invention présentent la stéréochimie donnée par la formule générale partielle
Figure img00370001
EXEMPLE
A une solution de 2,5 -g de benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, dans 40 cm3 de diméthylformamide, on ajoute à 800C sous azote 0,7 cm3 de t.butoxy bis-diméthylaminométhane, on agite pendant 10 minutes à 800C et verse le mélange dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle et 250 cm3 d'eau glacée. On décante, lave par 3 fois 150 cm3 d'eau et 150 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 300C.On recueille 2,5 g de meringue brune constituée principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 t(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 1770, 1670, 1635, 1610, 1530, 1495, 1450, 1000, 945, 755, 700
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3, 6 en ppm, J en Hz) 2,90.(s, 6H, -N(CH3)2) ; 4,25 (dd, J = 2 et 6, 1H,
Figure img00380001

4,73 (dd, J J 2 et 14 > 1H,
Figure img00380002

5,18 (d, J = 4, 111, H en 6) i 5,60 (dd, J = 4 et 9, 111, H en 7) ; ó,53 et 6,75 (2d, J = 16, 211, -CH=CH-) ; 6,88 (s, 1H, -COOCH-) ; 7,10 (dd, J = 6 et 14, 1H, =NOCH=)
Le benzhydryloxycarbonyl -2 méthyl-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0]
octène-2, isomère syn est prépare par condensation de l'acide (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétique, isomère syn (4,6 g) sur l'ester benzhydryle du 7-ADCA (3,8 S) en présence de N,N'-dicyclo- hexylcarbodiimide (2,3 g) et 0,05 g de diméthylamino-4 pyridine dans 40 cm3 de chlorure de méthylène entre SOC et 200C pendant 4 heures.
Après chromatographie sur gel de silice (200 g) avec du chlorure de méthylène on obtient 5 g du produit attendu sous la forme de meringue jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3400, 1785, 1725, 1690, 1640, 1525, 1495, 1450, 1040, 1000, 940, 755, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz CDCl3, 6 en ppm, J en Hz) 2,12 (s, 3H, -CH3) ; 3,22 et 3,49 (2d, J = 18, 2H,- -CH@-) i 4,25 (dd, J = 2 et b, 1H,
Figure img00390001

4,76 (dd, J = 2 et 14, 1H,
Figure img00390002

5,08 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,92 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,83 (s, 1H, H du thiazole) i ó,93 (s, 1H,
Figure img00390003

7,0 (s, 1H, -NH-C(C6H5)3)
L'acide (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acé tique, forme syn, est préparé selon le brevet belge 869 079.
EXEMPLE DE REFERENCE 1
On agite à 25 C, pendant 1 heure, une solution de 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8[(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, dans 70 cm3 d'acétate d'éthyle en présence de 50 cm3 d'acide chlorhydrique 1N. On décante, lave la phase organique par 2 fois 50 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 50 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20 C. On recueille 2,4 g de meringue brune constituée principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 (oxo-2 éthyl)-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn.
spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 1785, 1725, 1685, 1640, 1530, 1495, 1450, 1000, 950, 755, 700
Spe@tre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, # en ppm, J en Hz) 3,2t et 3,58 (2d, J - 18, 211, -Sull2-) i 3,53 et 3,69 (2d, J = 18, 2H,
Figure img00390004

1H, H en 7) ; 6,8 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,90 (s, 1H, -OOOCH') ; 7,08 (dd, J 6 ó et 17, 1H, -CH=CH2) ; 9,55 (s, 1H, -CHO)
A une solution refroidie à -150C de 2,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (oxo-2 éthyl)-3 oxo-8 L(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamidoi-7 thia-5 aza-l - bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, dans 30 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 0,65 g de chlorure de p.toluènesulfonyle puis, goutte à goutte en 10 minutes, une solution de 0,44 cm3 de triéthylamine dans 5 cm3 de chlorure de méthylène. on agite pendant 30 minutes à -150C et laisse remonter à +200C en L heure, on dilue le mélange par 50 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 3 fois 50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 3 fois 50 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 30 C.
Le résidu est repris dans 5 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute 50 cm3 d'oxyde de diisopropyle, agite pendant 10 minutes, filtre et après séchage recueille 1,6 g de poudre beige constituée principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl) -3 ((tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido) -7 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octènes-2 et -3, mélange des formes E et Z.
Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques (cal) 1790, 1725, 1690, 1640, 1525, 1495, 1450, 1195, 1180, 1075, 1005, 950, 755, 705
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3, 6 en ppm, J en Hz) 2,45 (s, 3H, -CH2) ; 3,40 et 3,55 (2d, J = 18, 2H, -SCH@-) ;
Figure img00400001
H en 7) i 6,81 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,91 (s, 1H,
Figure img00400002

7,07 (dd, J = 6 et 16, 1H, -CH=CH2) ; 7,74 (d, J = 8, 2H, H du groupe sulfonyle)
A une solution refroidie à -10 C de 1,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 [(tritylamino-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-l bicycloL4.2.0] octènes-2 et -3, isomère syn, mélange des formes E et Z dans 5 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte, en 10 minutes, une solution de 0,33 g d'acide m.chloroperbenzotque à 85 % dans 7 cm3 de chlorure de méthylène. On agite pendant 1 heure à -10 C, dilue par 30 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 50 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 300C.Le résidu est chromatographié sur une colonne de 20 g de gel de silice Merck (o,06-0,2) (diamètre de la colonne : 1 cm, hauteur : 10 cm). On élue par 500 cm3 de chlorure de méthylène, 1 litre d'un mélange chlorure de méthylèneacétate d'éthyle 97-3 (vol.) et 1,5 litre d'un mélange 95-5 (sol.) en recueillant des fractions de 25 cm3. Les fractions 14 à 24 sont évaporées à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 200C. On recueille 0,45 g de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 L (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E.
Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques (cm ) 1800, 1725, 1690, 1635, 1520, 1495, 1450, 1195, 1180, 1070, 1050, îooe, 945, 740, 700
Spectre de RHN du proton (350 MHz, CDCl3, 6 en ppm, J en Hz) 2,45 (s, 3H, -CH3) i 3,19 et 3,77 (2d, J = 18, 2H, -SCH@-) ;
Figure img00410001

6,80 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,90 (s, 1H,
Figure img00410002

6,92 et 7,10 (2d,
J = 12, 2H, -CH=CH-) ; 7,05 (dd, J = 6 et 13, 1H, =NOCH=) ; 7,73 (d,
J = 8, 2H, H en ortho du groupe -OS02-)
On chauffe à 600C, pendant 4 heures, un mélange de 0,4 g de benzhydryloxycarbony1-2 oxo-8 oxyde-S (tosyloxy-2 vinyl)-3 [(trityl- amino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamidoj-7 thia-5 aza-i bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 5 cm3 de diméthylformamide, 0,1 g de mercapto-5 méthyl-l tétrazole et 0,15 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. On reprend dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 50 cm3 d'eau, 50 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 50 cm3 d'une solution demisaturée de bicarbonate de sodium et 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 300C.Le résidu est chromatographié sur une colonne de 50 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne : 1,5 cm, hauteur : 15 cm). On élue par 2,5 litres d'un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle 90-10 (vol.) sous une pression de 40 kpa en recueillant des fractions de 25 cm3.
Les fractions 18 à 42 sont concentrées à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20 C. On recueille ainsi 0,15 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl3-3 oxo-8 oxyde-5 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn > forme E, dont les caractéristiques sont les suivantes
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm )
3340, 2940, 2860, 1800, 1730, 1690, 1640, 1575, 1525, 1500, 1450,
1215, 1045, 1005, 950, 765, 760
Spectre de RMN du proton (350 MHZ, CDC13, 6 en ppm, J en Hz)
3,31 et 4,05 (2d, J = 18, 2H, -soe,-) ; 3,92 (s, 3H, -CH3) i 4,26 (dd,
J = 2 et 6, 1H,
Figure img00420001

4,76 (dd, J = 2 et 14,
Figure img00420002

4,67 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 6,18 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,78 (s, 3H, H du thiazole) ; 6,95 (s, 1H,
Figure img00420003

7,0 (d, J = 15, 1H, -CH=CHS-) ; 7,05 (dd, J = 4 et 6, 1H, =OCH=) ; 7,10 (s, 1H,
Figure img00420004

7,58 (d, J = 15, 1H, -CH=CHS-)
On traite à -10 C, pendant 20 minutes, une solution de 3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 ((tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acéta midol-7 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, dans 31,7 cm3 de chlorure de méthylène et 1,22 cm3 de diméthylacétamide par 0,554 cm3 de tri chlorure de phosphore.On verse le mélange dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 250 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 250 cm3 d'eau et 250 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 200C. On fixe le produit sur 10 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) et chromatographie sur une colonne de 30 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne : 1,5 cm). On élue par 250 cm3 d'un mélange cyclohexaneacétate d'éthyle 80-20 (vol.), 250 cm3 d'un mélange 70-30 (vol.) et 250 cm3 d'un mélange 60-40 (vol.) en recueillant des fractions de 60 cm3.
On concentre à sec les fractions 5 à 10 sous 20 ixin de mercure (2,7 kPa) à 200C et recueille 1,92 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamidoj-7 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue de couleur crème.
Rf = 0,58 [chromatoplaque de silicagel, éluant
cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (vol.)]
On agite à 50 C, pendant 15 minutes, un mélange de 1,92 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl)-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 15 cm3 d'acide formique et 7 cm3 d'eau. On filtre et concentre à sec sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa) à 300C. On reprend l'huile restante dans 100 cm3 dtéthanol, chasse le solvant sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 200C et répète cette opération une seconde fois. On reprend dans 100 cm3 d'éthanol, chauffe à reflux en agitant, laisse refroidir et filtre.Après séchage on recueille 0,72 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) 3340, 1770, 1680, 1020, 1530 et 1380.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6,6 en ppm, J en Hz) 3,64 et 3,89 (2d, J = 18, 2H, -SCH@-) ; 4,0 (s, 3H, -CH3) ; 4,22 (dd,
J = 2 et 6, 1H,
Figure img00430001

4,65 (dd, J = 2 et 14, 1H,
Figure img00430002

5,22 (d, J = 4, 1H, H en 6) i 5,82 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) 6,75 (5, 1H, H du thiazole) ; 6,95 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) 6,96 (dd, J = 6 et 14, 1H, -OCH=CH2) ; 7,13 (d, J = 16, 1H, =CHS- ; 9,83 (d, J = 9, 1H, -CONH-).
EXEMPLE DE REFERENCE 2
En opérant de manière analogue, on prépare L'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 cyanométhoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(méthyl-l tétrazolyl-5)thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une poudre jaune dont les earactéristiques sont les suivantes
Specte infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 1770, 1680, 1620, 1530, 1380.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, # en ppm, J en Hz) 3,66 et 3,88 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 4,02 (s, 3H, -CH3) ; 5,0 (s, 2H, -OCH2-) ; 5,22 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,80 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,89 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,99 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 7,12 (d,
J = 16, 1H, =CHS-) ; 9,82 (d, J = 9, 1H, -CONH-).

Claims (4)

REVENDICATIONS
1 - Un nouveau dérivé de vinyl3 céphalosporine caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale
Figure img00440001
qui se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 et dans laquelle le substituant en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie E ou Z et le symbole R1 représente un radical de formule générale
Figure img00440002
de forme syn ou anti, [dans laquelle R5 est un radical vinyle, cyanométhyle ou méthoxy-2 propyl-2 et R6 est un radical protecteur choisi parmi t.butoxycarbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, chloracétyle, trichloroacétyle, trityle, benzyle, dibenzyle, benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle ou p.méthoxybenzyloxycarbonyle, formyle ou trifluoroacétyle, ou bien R5 est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, ou un groupement protecteur choisi parmi trityle ou tétrahydropyrannyle, et R6 est un radical protecteur choisi parmi formyle ou trifluoroacétyle], le symbole R2 représente un radical facilement éliminable par voie enzymatique de formule générale
Figure img00440003
LI7dans laquelle N représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et R10 représente un radical alcoyle ou le radical cyclohexyle l7, ou
R2 représente un radical méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle, p.nitrobenzyle ou p.méthoxybenzyle, et les symboles R3 et R4, qui sont identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle (éventuellement substitués par un radical hydroxy, alcoyloxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino) ou phényle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle saturé à 5 ou 6 charnons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre et éventuellement substitué par un radical alcoyle, les portions ou radicaux alcoyle cités ci-dessus étant (sauf mention speciale) droits ou ramifiés et contenant 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que les mélanges de leurs isomères.
2 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 [pour lequel R1 et R2 sont définis selon la revendication 1 et R3 et R4, qui sont identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle (éventuellement substitués par un radical alcoyloxy ou dialcoylamino) ou phényle ou forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle saturé à 5 ou 6 charnons, contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre et éventuellement substitué par un radical alcoyle, caractérisé en ce que l'on fait agir un produit de formule générale
Figure img00450001
[dans laquelle R3 et R4 sont définis comme ci-dessus et R11 et R'11, qui sont identiques ou differents, soit représentent des groupements de formule générale
-X2R12 dans laquelle X2 est l'oxygène et R12 est un radical alcoyle ou phényle, soit représentent chacun un radical amino de formule générale
Figure img00450002
dans laquelle R13 et R14 sont définis comme R3 et R4, soit encore représentent l'un un radical -X2R12 dans lequel X2 est l'oxygène ou le soufre et l'autre un radical -NR13R14] sur un dérivé de la céphalosporine de formule générale
Figure img00460001
qui se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 ou méthylène-3 bicyclooctane et dans laquelle R1 et R2 sont définis selon la revendication 1 puis sépare éventuellement le produit obtenu en ses isomères.
3 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on fait agir un produit de formule générale
Figure img00460002
dans laquelle le radical -NR13Rl4 est le reste d'une amine plus volatile que UNR3 R
4 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 [pour lequel R1 et R2 sont définis selon la revendication 1 et R3 et R4 > qui sont identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle substitués par hydroxy, amino ou alcoylamino], caractérisé en ce que l'on effectue la transénamination d'un produit selon la revendication 1 [pour lequel, R1 et R2 étant définis selon la revendication 1, R3 et R4 représentent des radicaux alcoyle, par action d'une amine de formule générale
Figure img00460003
dans laquelle R3 et R4, qui sont identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle substitués par hydroxy, amino ou alcoylamino, puis on sépare éventuellement le produit obtenu en ses isomères.
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