NL8003023A - 3-vinylcefalosporinederivaten en de bereiding van daarvan. - Google Patents
3-vinylcefalosporinederivaten en de bereiding van daarvan. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8003023A NL8003023A NL8003023A NL8003023A NL8003023A NL 8003023 A NL8003023 A NL 8003023A NL 8003023 A NL8003023 A NL 8003023A NL 8003023 A NL8003023 A NL 8003023A NL 8003023 A NL8003023 A NL 8003023A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- group
- general formula
- oxo
- thia
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Nw U5I+ -1-
·* ^ I
* I
3-Vinylcefalosporinederivaten en de bereiding daarvan.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe 3-vinylcefalospirinen met de algemene formule 1 van het formuleblad en de bereiding daarvan. Het produkt met de algemene formule 1 heeft een 2- of 3-bicylo-5 octeen vorm (volgens de nomenclatuur van Chemical Abstracts),waarbij de substituent aan het koolstofatoom op de 3-plaats van het bicycloocteen cis- of trans-vertoont stereoisomerie , en a) het symbool R1 een groep voorstelt met de algemene formule 2 van het formuleblad, 10 (waarin R^ een waterstofatoom, een alkyl—, vinyls, of cyanomethyl j groep of een beschermende groep, zoals trityl, tetrahydropyranyl of 2+methoxy-2-propyl voorstellen, Rg een beschermende groep is gekozen uit t.butoxycarbonyl, 2,2,2· trichloor-ethoxycarbonyl, chloor-acetyl, trichlooracetyl, trityl, benzyl, dibenzyl, benzyloxycarbonyl, 15 p-nitrobenzyloxycarbonyl en p.methoxybenzyloxycarbonyl, formyl of I trifluoracetyl), een benzhydryl- of tritylgroep, een acylgroep men de algemene formule 3 van het formuleblad (waarin R^ een waterstofatoom of een alkylgroep (eventueel gesub-20 stitueerd met een of meer halogeenatomen, of met een fenyl- of fenoxygroep) of fenyl voorstelt), een groep met de algemene formule U van het formuleblad, (waarin Rg een niet+gesubstitueerde vertakte alkylgroep of een vertakte of rechte alkylgroep met eeen of meerdere substituenten is 25 (gekozen uit halogeenatomen en cyano-, trialkylsilyl-, fenyl en gesubstitueerde fenylgroepen (met een of meerdere alkyloxy-, nitro-of fenylgroepen), fenyl , allyl of chinolyl) of wel een nitrofenyl-thiogroep, of wel R^HH is vervangen door eeen methyleen-iminogroep, waarin de methyleengroep gesubstitueerd is met een dialkylamino-30 of arylgroep(die zelf eventueel gesubstitueerd kan zijn met een of meer methoxy- of nitrogroepen) en het symbool Rg een door enzymatische weg gemakkelijk verwijderbare groep met de algemene formule 5 van het formuleblad (waarin R^ een waterstofatoom of een alkylgroep en R1q een alkylgroep of de cyclohexylgroep voorstelt) of 35 een methoxymethyl-, t-butyl-, benzhydryl-, p.nitrobenzyl- of BABVW23
* V
I J
-2- p.methoxybenylgroep voorstelt of b) het symbool R stelt een alkanoylgroep voor met 1 - 8 koolstofatomen, een alkanoylgroep met 2-8 koolstof atomen gesubstitueerd met chloor- of broomatomen, een acylgroep met de algemene formule 6 van het formuleblad /waarin elke groep H of methyl is en Ar 5 een 2-thiënyl-, 3-thiënyl-, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyrrolyl-, 3-pyrrolylgroep of de fenylgroep voorstelt (eventueel gesubstiueerd met halogeenatomen of hydroxygroepen, alkyl(met 1-3 koolstofatomen) of alkyloxy (met 1-3 koolstofatomen) waarvan er tenminste één op de meta- of para-plaats van de fenylgroep aanwezig is/, een acylgroep met de algemene formule 7 van het formuleblad 10 (waarin Xzuurstof of zwavel is en Ar de voornoemde betekenissen heeft of X zwavel voorstelt en Ar U-pyridyl voorstelt), een acylgroep die beantwoordt aan de algemene formule 8 van het formuleblad/waarin Ar de voornoemde betekenissen heeft en B een beschermde aminogroep voorstelt (door een benzyloxycarbcnyl-, 15 alkyloxycarbonyl-, cyclopentyloxycarbonyl-, cyclohexyloxycarbonyl-, benzhydroxycarbonyl-, trityl- of 2,2,2-trichloorethoxycarbonyl-groep), een sulfo-groep, een hydroxy- of carboxygroep /eventueel beschermd door verstering resp.met een alkaanzuur of alcohol met 1 - 6 koolstofatomen/, 20 of wel een 5vamiaoadipoylgroep /waarin de aminogroep eventueel is beschermd door eeeb alkanoylgroep (met 1 - 3 koolstofatomen en eventueel gesubstitueerd met een chlooratoom), waarin de carboxygroep is beschermd door een benzhydryl, 2,2,2- trichloorethyl, t.alkyl (met b - 6 koolstofatomen of nitrobenzylgroej)/ of wel 25 R-jNH- is vervangen door een cyclische imidegroep van een di-carbonzuur en stelt een t-alkylgroep met b - 6 koolstofatomen, t.alkenylgroep met 6 of 7 koolstofatomen, t-alkynylgroep met 6 of 7 koolstofatomen, benzyl, methoxybenzyl, nitrobenzyl, 2,2,2-trichloorethyl, benzhydryl, succinimidomethyl of ftaalimidomethyl 30 voor, terwijl de symbolen R^ en R^, die identiek of verschillend kunnen zijn, alkylgroepen voorstellen (eventueel gesubstitueerd met een hydroxy-, alyloxy-, amino- , alkylamino- of dialkylamino-groep) of fenyl of b.v. tezamen met het stikstofatoom, waaraan zij zijn gebonden, een verzadigde heterocyclische 5- of 6-ring, 35 die eventueel een ander hetero+atoom gekozen uit stikstof, BADqFjpowj-o 23
* I
-3- zuurstof of zwavel bevat en eventueel gesubstitueerd is met een alkylgroep vormt , met dien verstande dat de alkyl- of acyldelen of groepen als voornoemd (of die hierna genoemd worden), tenzij anders vermeld, recht of vetakt zijn en 1 - U koolstofatomen bevatten.
Het is tevens duidelijk dat mengsels van 2- of 3~bicycloocteen .
^ isomeren en/of cis- en trans-isomeren binnen het kader van de uitvinding vallen.
Hierna wordt de trans stereoisomerie aangeduid als S en de cis stereoisomerie door Z.
Verder is het duielijk dat de groep -0R_ van de groep met de 10 . ^ algemene formule 2 zich op een van de syn- of anti-plaatsen kan bevinden en dat deze isomeren en mengsels daarvan tevens binnen het kader van de uitvinding vallen.
De syn-vorm kan worden voorgesteld door formule 2a, de anti+vorm door formule 2b van het formuleblad.
^ Onder de bovenvermelde betekenissen van kan met in het bijzonder de volgende vermelden: 2-methoxyimino-2(2-tritylamino-U-thiazolyl acetyl 2-methoxyimino-2-(2-t-butoxycarbonylamino-k-thiazolyl)acetyl 2-trityloxyimino-2-(2-tritylamino-^-thiazolyl)acetyl
OQ
2-tetrahydropyranyloxyimino-2(2-tritylamino-U-thiazolyl)acetyl trityl formyl acetyl chlooracetyl 25 trichlooracetyl fenylacetyl fenoxyacetyl benzoyl t.butoxycarbonyl 30 2-chloor-1,1-dimethyl-ethoxycarbonyl 2.2.2- trichloor ethoxycarbonyl 2.2.2- trichloor-1,1-dimethylethoxycarbonyl 2-cyano-1-dimethyl-ethoxycarbonyl 2-trimethylsilyl-ethoxycarbonyl 35 benzyloxycarbonyl BADfl^AJ-O 23 -h- p.methoxybenzyloxycarbonyl 3,5-dimethoxy-benzyloxycarbonyl p.nitrobenzyloxycarbonyl difenylmethoxycarbonyl 2- (h-bif enyl) isopropyloxy carbonyl vinyloxycarbonyl allyloxycarbonyl chinoyloxycarbonyl o. nitrofenylthio p. nitrofenylthio 10
Als voorbeelden van de methyleeniminogroepen hunnen worden vermeld: dimethylaminomethyleenimino, 3,H-dimethoxybenzylideenimino, U-nitrobenzylideenimino 15 \ ...
1) Volgens de uitvinding kunnen de produkten met de algemene formule 1, waarin en R^ de voornoemde betekenissen hebben, met uitzondering van alkyl gesubstitueerd met hydroxy, amino of alkylamino, worden verkregen door de inwerking van een produkt, eventueel in situ bereid, met de algemene formule 9 van het formuleblad(waarin R^ en R^^ de voornoemde betekenissen hebben en R,, en S', die al of niet iden-20 1111’ tiek zijn, hetzij groepen met de algemene formule 10 van het formuleblad voorstellen, waarin X^ een waterstof-atoom en R^ een alkyl- of fenylgroep is, of de een is een groep met de algemene formule 10, waarin zuurstof of zwavel is en de ander een aminogroep met de algemene formule 11 van het formuleblad, waarin R^ en R^ de betekenissen van R^ en R^ formule 9 hebben, of ook elk een groep met de algemene formule 11 voorstellen) op een cefalosporinederivaat met de algemene formule 12 van het formuleblad, waarin R1 en R^ de voornoemde betekenissen hebben, welk derivaat de vorm heeft ^ van 3-methyl-2- of 3-bicycloocteen of 3-methyleenbicyclooctaan.
Men werkt in het algemeen in een organisch oplosmiddel, zoals di-methylformamide, hexamethylfosfortriamide, acetonitril, dimethylaceeta-mide of in een mengsel van oplosmiddelen (dimethylformamide-tetra-hydrofuran, dimethylformamide-dimethylaceetamide, dimethylformanri de-^ ether of dimethylformamide-dioxan) bij een temperatuur tussen 20°C
BADWÖAJ0 23 -5-
« v I
< ' I
en de teruglooptemperatuur ran het reactiemengsel.
Wanneer men een product met de algemene formule 9 kiest, waarin de groep 11 verschilt van -NR^R^, dan heeft het de voorkeur een dergelijk produkt zodanig te kiezen dat het amine vluchtiger is dan HN R^Rl.
5 2) Volgens de uitvinding kunnen de produktvan met de algemene formule 1, waarin R^ en de voornoemde "betekenissen hebben en R^ en R^, die al of niet gelijk zijn, alkylgroepen gesubstitueerd met hydroxy, amino of alkylamino voorstellen, worden verkregen door transenaminering uitgaande van een produkt met de algemene formule 1, 10 waarin R^ en R^ alkylgroepen, bij voorkeur methyl, voorstellen.
De reactie wordt uitgevoerd door de inwerking van een amine met de algemene formule 13 van het formuleblad (waarin R^ en R^ de voornoemde betekenissen hebben) op het produkt met de a-gemene formule 1, waarbij men werkt bij omstandigheden die analoog zijn 15 aan de eerder beschreven omstandigheden voor de inwerking van een produkt met de algemene formule 9> op een derivaat met de algemene formule 12.
De produkten met de algemene formule 9 kunnen worden bereid volgens methoden beschreven door H,3REDERECK et coll., 20 Chem.Ber. _101_, 3725( 1973).
De cefalosporinederivaten met de algemene formule 12, waarin R^ een groep met de algemene formule 2 voorstelt, kunnen worden bereid uitgaande van produkten met de algemene formule ik, (waarin de voornoemde betekenissen heeft en waarin de plaats 25 van de dubbele band wordt gedefinieerd als voor het produkt met de algemene formule 12) door de inwerking van een zuur met de algemene formule 15 van het formuleblad (waarin R^ en Rg de voornoemde betekenissen hebben met uitzondering dat Rj. een waterstofatoom kan i y \ voorstellen) of een reactief derivaat van dit zuur, zonodig gevolgd j 30 door verwijdering van de het oxime beschermende groep. Het is | duidelijk dat een zuur met de algemene formule 15 in de syn+ of anti- i vorm of mengsels daarvan, resp. leidt tot produkten met de algemene formule 12 in de syn-, anti-vorm of mengsels daarvan.
In het algemeen wordt de condensatie van het produkt 35 met de algemene formule 15, waarvan de zuurfunctie vrij is, met een BADORIGI^o 3 0 23 « v ! -6- 7-aminocefalosporine met de algemene formule 1U uitgevoerd in een organisch oplosmiddel, zoals dimethylformamide, acetonitril, tetra-hydrofuran, methyleenchloride of chloroform, in aanwezigheid van een condensatiemiddel zoals een carbodiïmide(b.v. het dicyclohexyl-carbodiimide), het N,N1-carbonylimidazool of het 2-ethoxy-1-ethoxy-^ carbonyl-1,2-dihydrochinoleïne, bij een temperatuur tussen -20 en U0°C.
Wanneer men een reactief derivaat van het zuur met de algemene formule 15 toepast is het mogelijk het anhydride, een gemengd anhydride of een reactieve ester met de algemene formule ^ 1U van het formuleblad (waarin R,_ en de voornoemde betekenis- 5 6 sen hebben) en Z een succinimido, 1,k-benzotriaolyl-nitrofenyl, 2,l4+dinitrofenyl, pentachloorfenyl of ftaalimidogroep voorstelt) of wel een zuurhalogenide, b.v. het zuurchloride in de tostand van het chloor hydraat, wanneeer Rg waterstof is, toe te passen.
^ Wanneer men te werk gaat met het anhydride, een gemengd anhydride of een zuurhalogenide (die in situ kunnen worden bereid), wordt de condensatie uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel, zoals een ether (b.v. tetrahydrofuran of dioxan), een gechloreerd oplosmiddel (b.v. chloroform of methyleenchloride), een amide 20 , . , (b.v. dimethylformamide of dimethylaceetamide) of een keton (b.v. aceton), evenals mengsels van de voornoemde oplosmiddelen (in aanwezigheid van een zuuracceptor, zoals een epoxyde(b.v.
propyleenoxyde) of een dergelijke organische stikstofbase als pyridine, dimethylanri nopyridine, N-methylmorfoline of een trialkyl-25 amine (b.v. triëthylamine) of in een hydroorganisch milieu in aanwezigheid van een alkalisch condenatiemiddel, zoals natriumbicarbonaat, waarbij men werkt bij een temperatuur tussen -Uo en +U0°C.
Wanneer men te werk gaat met een reactieve ester met de algemene formule 1U werkt men in het algemeen in aanwezigheid van een trialkylsmine (b.v. triëthylamine) in een organisch oplosmiddel, zoals dimethylf ormamide, bij een temperatuur tussen 0 en 1+0°C.
Cefalosporinederivaten met de algemene formules 12 en waarin R'g een groep met de algemene formule 5 voorstelt, kunnen worden verkregen door verstering van het overeenkomstige zuur 35 volgens elke op zich zelf bekende methode ter bereiding van een BAD ORIGtflilO 3 0 23 II · ester uitgaande van een zuur zonder de rest van het molecuul te beïnvloeden.
In het algemeen laat men een alkalizout of een tertiair aminezout van een produkt met de algemene formule 17 van het formuleblad, waarin R^ de voornoemde betekenissen heeft, of formule 18 van 5 het formuleblad (waarin de plaats van de dubbele band wordt gedefinieerd als voor de produkt en met de algemene formules 12 en 1 h-, en zonodig de aminofuncties van de groep Ri is beschermd) reageren met een halogenide met de algemene formule 19 van het formuleblad, waarin Rp en R^q de voornoemde betekenissen hebben, en x een halogeenatoom 10 voorstelt, in een inert oplosmiddel, zoals dimethylformaaide, bij een temperatuur tussen 0 en 30°C.
De produkten met de algemene formule 19 kunnen worden bereid volgens de werkwijze beschreven in de Duitse Octr.aanvrage 2350230.
De invoering van de beschermende groepen R^ en/of van 15 produkten met de algemene formule .12, waarvoor R^ en de betekenissen als gedefinieeerd in a) hebben (met uitzondering dat R een groep met de algemene formule 2 en R£ een groep met de algemene formule 5 kan voorstellen), en produkten met de algemene formule 1U, waarvoor Rg gedefinieeerd is als in 20 a) (met uitzondering dat een groep met algemene formule 5 wordt voorgesteld), kan voor een cefalosporine met resp. de algemene formules lh, 17 en 18 worden uitgevoerd door toepassing van de methoden als beschreven in de volgende referenties: - wanneer R^ een tritylgroep is: analoog aan de methode 25 beschreven door J.C. Sheehan et coll., J.Amer.Chem. Soc. 8U_, 2983 (1962) - wanneer R een formylgroep is: volgens J.C.Sheehan et coll. J.Amer. Chem. Soc. 80, 1156 (1958), - wanneer R^ acetyl, chlooracetyl, trichlooracetyl, fenyl-acetyl, fenoxyacetyl of benzoyl is: volgens E.E.Flynn, Cefalosporinen 30 en Penicillinen, Ac. Press (1972), wanneer R1 2-butoxycarbonyl is:volgens L.Moroder et coll.,
Hoppe Seyler's Z.Physiol. Chem. 357 , 1651 (1976), wanneer R^ 2,2,2-trichloor-1,1-dimethylethoxycarbonyl is: volgens J.Ugi et coll., Angew Chem. Int. Ed. Engl. 17(5), 361 (1978), 35 BADORKW0 3 0 23
: I
-8- -vanneer R1 2,2,2-trichloorethoxycarbonyl, 2-chloor-1,1-di-methylethoxycarbonyl, 2-cyano-1,1-dimethylethoxycarbonyl, 2-trimethyl-silylethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, 3,5-dimethoxy-benzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, vinyloxy-carbonyl is: door de inwerking van een chloorformiaat in hydro- 5 organisch milieu in aanwezigheid van een alkalisch bicarbonaat, of volgens het Belg. Octrsehrift 788.885, -wanneer R^ difenylmethoxycarbonyl is: door de inwerking van een overeenkomstig azidoformiaat in een hydroorganisch milieu, in aanwezigheid van een alkalisch bicarbonaat, -wanneer R^ 2-(t-bifenylyl)isopropyloxycarbonyl is: analoog 10 aan de methode beschreven in Helv. Chim. Acta, 5J_, 924 (1968), -wanneer R^ 8-chinolyloxycarbonyl of allyloxycarbonyl is: door de inwerking van het overeenkomstige carbonaat in een basisch hydroorganisch milieu, -wanneer R^ O-nitrofenylthio of p-nitrofenylthio is: 15 analoog aan de methode beschreven door L.Zervas et coll., J.Amer.
Chem. Soc. 85, 3660 (1963), -wanneer R^NÏÏ wordt vervangen door dimethylaminomethyleen imino: analoog aan de nethode beschreven door J.F.Fitt, J.Org. Chem. 42(15L_ 2639(1977), 20 -wanneer R^ÏÏH wordt vervangen door 4-nitrobenzylideenimino of 3,4· dimethoxybenzylideenimino: volgens de methode beschreven door ' R.A.Sirestone, Té trahedron Lett., 33 2915 (1977), - wanneer methoxymethyl is: volgens S.Seki et coll., Tetrahedron Lett., 33, 2915 (1977), 25 -wanneer B^ t-butyl is: volgensR.J.Stedman, J.Med.Chem..,9_ 444 (1966), -wanneer R^ benzhydryl is: volgens de Ned. Octr.aanvrage 7303263, -wanneer R^ p-nitrobenzyl is p-methoxybenzyl is: 30 volgens R.R. Chauvette -en coll., u.Org. Chem., 38( 17), 2994 (1973).
De cefalosporinederivaten met de algemene formule 12, waarin R^ en R^ zijn gedefinieerd als in b) kunnen worden bereid door acylering van een 7-aminocefalosporine met de algemene 35 formule 14 volgens de methode beschreven in het Am.Octr.schrift BAD ORIG0li9-O 3 0 23 -9- * ) U06562O. De zuren met de algemene formule 15 , waarin R^ waterstof of alkyl is kunnen worden bereid volgens de methode beschreven in het Belg. Octr. schrift 850.662. De produkten met de algemene formule 15 waarin R,_ een vinylgroep is kunnen worden bereid volgens de mehtode beschreven in het Belg. Octr.schrift 869.079. De produkten met de ^ algemene formule 15 waarin R^een cyanomethylgroep is, kannen worden bereid volgens de methode beschreven in de Duitse Octr.aanvrage 2812625.
Zuren met de algemene formule 15 waarin R^ een beschermende groep is, kunnen worden bereid door bescherming van het ^ oxime van een dergelijk zuur waarin R^ waterstof is, volgens elke bekende methode die de rest van het molecuuul niet wijzigt, De bescherming wordt in het bijzonder uitgevoerd met trityl- of tetra hydropyranylgroepen die door acidolyse verwijderbaar zijn, b.v. door trifluorazijnzuur, mierezuur (al of niet waterig), of p-tolueen-^ sulfonzuur. De bescherming kan eveneens worden uitgevoerd met de 2-methoxy-2-propylgroep, die kan worden verwijderd volgens de methode beschreven in het Belg. Octr.schrift 875.379.
De nieuwe produkten met de algemene formule 1 zijn bruikbaar als tussen produkten voor de bereiding van 3-thiovinylcefaiosporinen 20 . x met de algemene formule 20 van het formuleblad, waarin ) het symbool R wordt gekozen uit de volgende betekenissen: 1) alkyl, 2-L-amino-2-carboxyethyl of fenyl, 2) 2-pyridyl, 3-pyridyl of U-pyridyl eventueel N-geoxydeerd, 3) 2-pyrimidyl, 3-pyridazinyl op de 6-plaats gesubstitueerd 25 (met een alkyl, methoxy, amino of acylaminogroep) en eventueel H-geoxydeerd of tetrazolo,/^,5+b/ pyridazin-6-yl, U) 5,é+dioxo-1 ,U,5,6-!-tetrahydro+1 ,2,Ur-triazine-3-yl gesubstitueerd op de U-plaats, 1,3,U-triazol-5-yl of 2-alkyloxycarbonyl- 1,3,U-triazol-5-yl gesubstitueerd op de 1-plaats, 30 a) door een alkylgroep met 1 - U koolstofatomen, die al of niet gesubstitueerd is met een alkylcxy, alkylthio, fenyl, formyl, carbamoyl, alkylcarbamoyl, dialkylcarbamoyl, acyl, alkyloxycarbonyl of 2-thiazolidinyl-groep, b) door een allyl, 2,3+dihydroxynropyl, 1,3-dihydroxy-2-propyl 35 of 2-formyl-2-hydroxyethylgroep, c) door een alkylgroep die 2 - k koolstofatomen bevat,
BAD ORIGINAL
80 0 3 0 23
m v I
I ) 10- gesubstitueer! met hydroxy, carbamoyloxy, acyloxy(waarvan het acyldeel gesub stitueerd kan zijn met een amino, alkylamino of dialkylaminogroep), alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, amino, alkylamino, dialkylamino, sulfoamino, alkylsulfonylamino, sulfamoylamino, acylamino (waarvan het acyldeel eventueel gesubstitueerd is met 5 hydroxy, amino, alkylamino of dialkylamino), alkyloxycarbonylann.no, ureido, alkylureido, dialkylureido, d) door een groep die overeenkomt met een van de algemene 4 & formules 21a 21b en 21 c van het formuleblad is, X en Y identiek zijn ά.
en zuurstof of zvavelatomen voorstllen, en R een alkylgroep voorstelt, ofwel xPen zijn identiek of verschillend en stellen zuurstof-1- g.
10 of zvavelatomen voor, waarbij de groepen R tezamen een alkyleen-groep met 2 of 3 koolstofatomen vormen en RÖ een waterstofatoom of een alkylgroep met 1 - 3 koolstofatomen voorstelt, e) door een alkylgroep met 1 - 5 koolstofatomen die gesubstitueerd is met een alkyloxyimino of hydroxyiminogroep, 15 5) 1 ,1<—dialkyl-5,6-di oxo-1 ,U,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazin-3- yl 1-alkyl-5,6-dioxo-1,U,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazin-3-yl-2-alkyl-5,6-dioxo-1,2,5,6-tetrahydro-i,2,U-triazin-3-yl 6) 1,3Λ-triazol-5-yl, 1,2,3-triazol-5-yl of 1-alkyl-1,2,U-triazol-5-yl, al of niet gesubstitueerd op de 3-plaats 20 door alkyloxycarbonyl.
7) a) 1,3,1+-thiadiazol-5-yl, al of niet gesubstitueerd met een alkyl, trifluormethyl, alkyloxym, alkylthio, hydroxyalkylthio, waarvan het alkyldeel 2 - k koolstofatomen bevat, alkylsulfonyl, hydroxy, hydroxyalky1, carboxy, carboxyalkyl, amino, alkylamino, 25 dialkylamino, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, acylamino of acylaminoalkyl, b) 1,2,U-thiadiazol-5-yl, gesubstitueerd met een alkyl of alkyloxygroep 8) a) 1,3,1+-oxadiazol-5-yl, al of niet gesubstitueerd met een 30 alkyl, trifluormethyl, fenyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkyl aminoalkyl of acylaminoalkylgroep, b) 2-oxazolyl of U-alkyl-2-oxazolyl, 9) 5-tetrazolyl al of niet gesubstitueerd op de 1-plaats door a) een alkylgroep met 1 - U koolstofatomen en al of niet 35 BAD ORIGIN 0 3 0 23
i I
-11- gesubstitueerd met alkyloxy, sulfo, carboxy, formyl of sulfamoyl, b) een alkylgroep met 2 - b koolstofatomen gesubstitueerd met hydroxy, imino, alkylamino, di alkylamino, acylamino, carboxyalkyl amino, sulfamoylamino, sulfoamino, ureïdo, alkylureido, of d-i alkyl -ureido, 5 c) een alkylgroep met 1 - 5 koolstofatomen gesubstitueerd met hydroxyimino of alkyloxyimino, d) een fenyl, 2,3-dihydroxypropyl, 1,3-dihydroxy-2-propyl of 2-formyl-2-hydroxyethylgroep of e) een groep met de algemene formule (21a) waarin R-βββη 10 waterstofatoom is of een groep met de algemene formule (21b), het symbool R0^ een groep met de algemene formule 2 voorstelt waarin waterstof of een alkyl-, vinyl- of cyanomethylgroep is en Rg een waterstofatoom voorstelt, waarbij het symbool R ^ een waterstofatoom of een groep met de algemene formule 5 voorstelt, ofwel 15 ) het symbool R een alkylfenylgroep voorstelt, het symbool R0^ wordt gedefinieeerd als R°^ onder b) of een azido+acetyl, cyanoacetylgroep of een groep met de algemene formule 6 voorstelt waarin Ar een gesubstitueeerde fenyl /met trifluormethyl-cyano of nitrilgroepen, waarvan er tenminste een op de meta of para-20 plaats aanwezig is /of een groep met de algemene formule 8) waarin Ar de voomoemde betekenissen heeft, en B amino, azido, cyano of carbamoyl is/ of een 2-(3-sydnon)alkanoylgroep(waarvan het alkanoyldeel 1 - 3 koolstofatomen bevat) of een groep met de algemene formule 22, waarin m 0 - 2 is, en het symbool R°g ha betekenissen van Rg als • 25 in b) heeft of een waterstofatoom voorstelt.
Het is duidelijk dat in deze produkten met de algemene formule 20 de substituent op de 3-piaats van het bicycloocteen de stereoisomerie E of Z heeft en wanneer R0^ een groep met de algemene formu-e 2 is, deze aanwezig kan zijn in de syn- of anti+vorm. De 30 produkten met de algemene formule 22 bestaan eveneens als mengsels van deze isomeren.
De produkten met de algemene formule 20 kunnen worden verkregen uitgaande van produkten met de algemene formule 1 door als volgt te werk te gaan: 35 de produkten met de algemene formule 23a (waarin R^ en Rg de voornoemde betekenissen hebben en die aanwezig zijn in de vorm BAD ORIGINAg 0 Q 3 ö 2 3 -12- van 3-(2-oxoethyl)-2-bicycloocteen of 3-oxoethylideen-bicyclo-octaan) worden bereid door hydrolyse in een zuur milieu van het enamine met de algemene formule 1, of een mengsel van de isomeren daarvan.
Bij voorkeur hydroliseert men een enamine met de 5 algemene formule 1, waarin R^ en R^ een methylgroep voorstellen.
Men werkt in het algemeen met een organisch zuur (b.v. mierezuur, azijnzuur), of een anorganisch zuur (b.v.chloor waterstofatoom, zwavelzuur) al of niet in aanwezigheid van een oplosmiddel, in een waterif organisch milieu, bij een temperatuur 10 tussen -20°C en de teruglooptemperatuur van het reactiemengsel, waarvan eventueel met een anorganische base (alkalisch bicarbo naat) of organische base (tertiair amine of pyridine) wordt behandeld.
Wanneer men te werk gaat in een organisch milieu 15 wordt de hydrolyse uitgevoerd door toevoeging van water aan het reactiemengsel. Wanneer men te werk gaat in aanwezigheid van een oplosmiddel is het niet noodzakelijk dat het oplosmiddel in de zure waterfase mengbaar is. Het kcntakt wordt daarbij verwezenlijkt door krachtig roeren. Onder de bruikbare oplosmiddelen 20 kan men noemen de gechloreerde oplosmiddelen, ethylacetaat, tetrahydrofuran, acetonitril, dimethylformamide, de alcoholen.
Het is niet absoluut noodzakelijk dat het tussen'* produkt met de algemene formule 1 is gezuiverd om dit in deze reactie toe te passen. De produkten met de algemene formule 23b) 25 waarin R^ en R2 de voornoemde betekenissen hebben en die aanwezig zijn in de vorm van 3-(2-oxcethyl)-2-bicycloocteen of 3-oxo-ethylideenbicyclooctaan kunnen worden verkregen door oxydatie van produkten met de algemene formule 23a onder toepassing van de methode beschreven in de Duitse Octr. aanvrage 2537176.
30 De produkten met de algemene formule 2b (waarin R'.| de betekenissen van R^ als eerdergenoemd heeft en R'2 de betekenissen overeenkomende met Rg heeft of waterstof voorstelt, ofwel R'^ een groep is met de algemene formule 2, waarin Rg waterstof is en R'2 de betekenissen van R2 in a) heeft of wate»-35 stof voorstelt, met dien verstande dat wanneer n = 0 het produkt BAD0RIWO 3 0 23 : .,1 -13- aanvezig is in de vorm van 2- of 3-bicyclohexeen en wanneer n=1 het produkt aanvezig is in de vorm van 2-bicycloocteen, de substituent aan het koolstofatoom op de 3-plaats van het bicyclo-octeen de E- of Z-stereo-isomerie geeft en het symbool een 5 groep met de algemene formule 25 of 26 van het formuleblad voorstelt, waarin R’.^ een alkyl-, trifluormethyl-, trichloormethyl groep of een fenylgroep , eventueel gesubstitueerd met een halogeenatoom of een alkyl- of nitrogroep voorstelt en wordt gedefinieerd als R of een acylmethyl, 2-acylethyl, 2-acylpropyl, alkyloxycarbonylmethyl, 2-alkyloxycarbonylethyl of 10 2-alkyloxycarbonylpropyl voorstelt/ kunnen werden verkregen door de inwerking van een geactiveerde vorm van een zuur R' 1 c-S0_H of R'^COOH, van het type volgens formules 27-28-29-30 van het formuleblad (in welke formules R'.^ en R”^ de voornoemde betekenissen hebben en Hal een halogeenatoom voorstelt) op een produkt 15 met de algemene formule 23a) of 23b) of een mengsel van isomeren daarvan, eventueel gevolgd door de reductie van het verkregen sulfoxyde en zo nodig de verwijdering van de beschermende groepen van de aminofunctie van de groep met de algemene formule 2 ern/of eventueel van de zuurfunctie wanneer men een produkt met de 20 algemene formule 2b wenst te bereiden waarin de amino- en/of zuurfuncties vrij zijn.
Het is duidelijk dat wanneer R1 een groep met de algemene formule 2 is, waarin R^ een waterstofatoom is, het nodig is dat het oxime wordt beschermd. De bescherming en de ver-25 wijdering worden volgens de eerderbeschreven methode uitgevoerd.
Men werkt in het algemeen in aanwezigheid van een tertiaire base van een type volgens formule 31 van het formuleblad, waarin en alkylgroepen of fenyl voorstellen, of eventueel twee daarvan met het stikstofatoom waaraan zij zijn 30 gebonden een ring vormen, (b.v. in aanwezigheid van triëthylamine of Ν,Ν-dimethylaniline), in een gechloreerd organisch oplosmiddel (b.v. methyleenchloride(, in een ester (b.v. ethylacetaat), in een ether (b.v. dioxan, tetrahydrofuran), in een amide (b.v. dimethylaceetamide, dimethylformamide), in acetonitril of het 35 N-methylpyrrolidon, of direct in een basisch oplosmiddel, zoals
BAD ORIGINAL
80 0 3 0 23 -Ill- pyridine, of ook werkt men in een hydro-organisch milieu in aanwezigheid van een alkalisch condensatiemiddel (b.v. alkalisch bicarbcnaat, natrium of kaliloog) hij een temperatuur tussen -78°C en de teruglooptemperatuur van het reactiemengsel.
5 Eventueel wordt de reactie uitgevoerd onder stikstof.
Het is niet absoluut noodzakelijk dat het tussenprodukt met de algemene formules 23a en 23b wordt gezuiverd om het voor deze reactie toe te passen. De reduktie van het S-oxyde kan worden uitgevoerd volgens de omstandigheden beschreven in de Duitse 10 Octr.aanvrage 2637176.
Zonodig kan de verwijdering van de beschermende groepen van de aminofunctie van de groep met de algemene formule 2 en de zuurfunctie gelijktijdig of acher elkaar worden uitgevoerd.
15 Bij wijze van voorbeeld: 1) Vindt de verwijdering van de amino-beschermende groepen plaats - voor een t-butoxycarbonyl, trityl, p-methoxybenzyloxy-carbonyl of formylgroep: door behandeling in een zuur milieu.
20 Bij voorkeur gebruikt men het trifluorazijnzuur en werkt bij een temperatuur tussen 0 e'h 20°C, of wel men gebruikt anhydrisch of waterig mierezuur, of ook paratolueensulfonzuur of methaan-sulfonzuur in aceton bij de teruglooptemperatuur van het reactiemengsel. Onder deze omstandigheden kan het produkt met de algemene 25 formule 1 worden verkregen in de vorm van trifluoracetaat, het solvaat met mierezuur, dimethylsulfonaat of paratolueensulfonaat, (waarvan men de aminofunctie kan vrijmaken volgens elke op zich zelf bekende methode voor het verkrijgen van een amine uitgaande van een van de zouten daarvan zonder de rest van het molecuul te 30 beïnvloeden. Men werkt in het bijzonder door kontakt met een ionenuitwisselhars of door de inwerking van een organische base.
- voor een 2,2,2-trichloorethoxycarbonyl of p-nitrobenzyloxy-carbonylgroep: door reduktie (in het bijzonder behandeling met zink in azijnzuur) 35 - voor chlooracetyl- of trichlooracetylgroepen: door toepas sing van de methode beschreven in de Franse Octr.publikatie 2.21*3.199.
BAD ORIGINAL
80 0 3 0 23 -15- - voor een benzyl, dibenzyl of benzyloxycarbonylgroep: door katalytische hydrogenering, - voor een trifluoracetylgroep door behandeling in basisch milieu - 2) de verwijdering van de carboxy-beschermende groepen ^ wordt uitgevoerd - voor een t-butyl-, p-methoxybenzyl- of benzhydrylgroep: door behandeling in een zuur mileu onder de bovenbeschreven omstandigheden voor het verwijderen van de aminobeschermende tritylgroep.
10 ...
In het geval van de benzhydrylgroep kan men m aanwezigheid van anisool werken.
- voor een methoxymethylgroep: door behandeling in een verdund zuur milieu.
- voor de p-nitrobenzylgroep: door reduktie (in het bij-^ zonder behandeling door zink in azijnzuur of hydrogenolyse).
Het is tevens mogelijk produkten met de algemene formule 32 te verkrijgen (waarin en n de voornoemde betekenissen hebben, waarbij wanneer n= 0 het produkt de vorm heeft van 2- of 3-bicycloocteen-2 en wanneer n = 1 het produkt de vorm 20 . ...
heeft van 2-bicyclcocteen, waarbij de substituent aan het kool- stofatoom op de 3-plaats van het bicyciooctaan de E- of Z-stereoisomerie geeft, en R"^ a.j) een groep met de algemene formule 2 (waarin Rg de voornoemde betekenissen heeft onder a) of een waterstofatoom voor-25 I stelt of b^) een azidoacetyl- , cyanoacetylgroep of een groep met de algemene formule 6 voorstelt, waarin Ar een gesubstitueerde fenyl is (met trifluormethyl, cyano of nitrilgroepen, waarvan er ten minste êên op de meta- of paraplaats aanwezig is) of een 30 0 .
groep met de algemene formule o (waarin Ar de voornoemde betekenissen heeft en B amino, azido,, cyano of carbamoyl is) of een ; 2-(3-sydnon)alkanoyl groep (waarvan het alkanoyldeel 1 - 3 koolstofatomen bevat) of een groep met de algemene formule 22 van het formuleblad is en R” de betekenissen heeft die overeen-komen met die voor R2 of R 2,door 0p de volgende wijze te werk
BAD ORIGINAL
8 0 0 3 0 23 ï t I ! -16- te gaan:
Men bereidt een 7-aminocefalosporine met de algemene formule 33 (vaarin R'2, en n de voornoemde betekenissen hebben en de plaats van de dubbele binding alsmede de configuratie van de 5 substituent op de 3-plaats zijn gedefinieerd als voor het produkt met de algemene formule 2h) door verwijdering van de groep R'^ of eventueel gelijktijdige verwijdering van de groepen R'^ en R’2 van het produkt met de algemene formule 2b van het formuleblad (waarin R'^ wordt gedefinieerd als R^ onder a) als boven met 10 uitzondering dat R’^ een groep met de algemene formule c) voorstelt, of een 5-aminoadipoyl groep voorstelt waarvan de amino- en zuur-functies zij n beschermd of groepen met de algemene formule 6of 7, zoals gedefinieerd voor R^ onder b) en de overeenkomstige betekenissen heeft.
15 De verwijdering van de beschermende groep R'^ wordt volgens elke bekende methode voor het vrijmaken van een amino functie zonder de rest -'’-an het molecuul te beïnvloeden, uitgevoerd.
Bij wijze van voorbeeld kan men de volgende methoden noemen: 20 -wanneer R'^ trityl, benzhydryl, trichlooracetyl, chloor- acetyl, t-butoxycarbonyl, 2-chloorethoxycarbonyl, benzyloxy-carbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl en p-nitrobenzyloxycarbonyl voorstelt: volgens de bovenbeschreven methode voor het vrij- 25 maken van de aminogroep van het produkt met de algemene formule 2U, - wanneer RM^ formyl, 2-chloor-1,1-dimethylethoxycarbonyl, 2-cyano-1,1-dimethylethoxycarbonyl-3,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, difenylmethoxycarbonyl, 2-(U-difenyl)isopropyloxycarbonyl, 30 vinyloxycarbonyl, allyloxycarbonyl, 8-chinolyloxycarbonyl, o-nitrofenylthio, p-nitrofenylthio en wanneer R^ ÏÏH- wordt vervangen door dimethylaminomethyleenimino, 3,^-dimethoxybenzylideen imino of l+-nitrobenzylideenimino: door hydrolyse in een zuur milieu.
35 BADORIGglfl-o 3 Q 23 I- wanneer R'^ 2,2,2-trichloorethyl of 2,2,2-trichloor- 1,1-dimethylethoxycarbinyl voorstelt: door behandeling met zink in azijnzuur - wanneer R^ acetyl, benzoyl, fenylacetyl, fenoxyacetyl 5 of beschermend 5-sminoadipoyl voorstelt: volgens de methode beschreven in het Belgische Octrooischrift 758,800.
- wanneer R'^ trimethylsilylethoxycarbonyl voorstelt: volgens de methode beschreven doorH.GERLACH, Helv. Chim. Acta 60 (8), 3039 (1977), 10 - wanneer R'^ p-nitrobenzyloxycarbonyl voorstelt: door hydrogenolyse in aanwezigheid van palladium.
De produkten met de algemene formule 32 worden I aldus bereid door de inwerking van een zuur, voorgesteld door de algemene formule 3^ van het formuleblad, waarin R"1 de voornoemde 15 betekenissen heeft of door de inwerking van een reactief derivaat van dit zuur, op een 7-aminocefalosporine met de algemene formule 33 van het formuleblad, of eventueel op een mengsel van de isomer en van dit produkt, eventueel gevolgd door reduktie van het verkregen oxyde en zonodig de verwijdering van de beschermende 20 groepen.
IMen werkt in analogie met de methode hiervoor beschreven voor het verkrijgen van het produkt met de algemene formule 12, uitgaande van produkten met de algemene formule 1U en 15 of volgens de methode beschreven in het Amerikaanse 25 Octrooischrift U065620.
Zonodig kan de reduktie van het oxyde evenals de verwijdering van de amino beschermende groepen en de zuurbescher-mende groepen worden uitgevoerd onder de omstandigheden als beschreven voor het verkrijgen van het produkt met de algemene 30 formule 2h.
I-/ De 3-thiovinylcefalosporinen met de algemene formule 20 waarin R geen substituent met de algemene formule 21 c) bevat, kunnen worden bereid door inwerking van een thiol met de algemene formule R-SH, formule 35 van het formuleblad (of een 35 ' BADORIGINALg 0 0 3 0 23 -18- 4 ' · van de alkali- of aardalkalizouten daarvan), waarin R, die gedefinieerd is als hierboven onder# ) of onderβ ) met uitzondering dat deze een substituent met de algemene formule 21c bevat, eventueel wordt beschermd, op een derivaat van cefalosporine of 5 een mengsel van isomeren met de algemene formule 36 (waarin met n en in de voornoemde betekenissen R"1 ^ is gedefinieerd als R" of de betekenissen aanneemt eerder aangegeven voor R^ onder b) en R"*2 de betekenissen heeft die overeenkomen met R'^ of met R2) gevolgd door reduktie van het verkregen sulfoxyde (wanneer n=1), 10 zonodig met verwijdering van de beschermende groepen.
Wanneer men een produkt met de algemene formule 20 vil bereiden waarin R een formyl- of acylalkylgroep bevat, past men een thiol met de algemene formule 35 toe, waarin R in de toestand van het acetaal is beschermd (zoals gedefinieerd 15 door de algemene formules 21a en b)
Het is duidelijk dat wanneer groep R van het produkt met de algemene formule 35 de reactie kan storen het de voorkeur heeft deze groep te beschermend, volgens elke op zich zelf bekende methode door de rest van het molecuul niet wordt gewijzigd. Indien 20 het een amino- of alkylaminogroep betreft wordt de bescherming uitgevoerd met een groep zoals Rg als eerder gedefinieerd.
Indien het een carboxygroep betreft wordt de bescherming uitgevoerd door methoxymethyl-, t-butylbenzhydryl, p-nitrobenzyl- of p-methoxybenzylgroepen.
25 Indien het hydroxygroepen betreft wordt de bescherming uitgevoerd door trityl-, tetrahydropyranyl-, 2-methoxy-2-prcpyl groepen of wel, wanneer het 2,3-dihydroxypropyl of 1,3-dihydroxy- 2-propylgroepen betreft, in de toestand van cyclisch acetaal in de vorm van 2,2-dimethyl-U-dioxolanylmethyl of 2,2-dimethyl-5-30 dioxanyl.
Men zal trouwens begrijpen dat wanneer de groep R van het produkt met de algemene formule 35 een hydroxy-, sulfo-sulfinyl of sulfonylgroep draagt het de voorkeur heeft een produkt met de algemene formule 36 toe te passen waarin n = 0.
35 Het is tevens duidelijk dat wanneer in de algemene BAD ORIGIN^ Q 3 0 23 « v j -19- formule 36 de groep R"’^ een groep met de algemene formule 2 voorstelt, waarin R^ een waterstofatoom is, het noodzakelijk is het oxime in de "bovenbeschreven omstandigheden te beschermend.
De reactie van de produkten met de algemene formules 5 35 en 36 wordt in het algemeen uitgevoerd in aanwezigheid van een base, zoals een pyridine of een organische tertiaire base met de algemene formule 31. Men gebruikt b.v. dilsopropylethylamine of diëthylfenylamine. Wanneer men een zout van het thiol met de algemene formule 35 toepast is het niet noodzakelijk in aanwezigheid 10 van een organische base, zoals hierboven gedefinieerd, te werken.
Men werkt met voordeel in een organisch oplosmiddel, zoals di-methylformamide, tetrahydrofuran of acetonitril of een mengsel van de voornoemde oplosmiddelen. Het is tevens mogelijk te werken in aanwezigheid van alkalibicarbonaat in een oplosmiddel, 15 zoals boven beschreven, eventueel in aanwezigheid van water. Men werkt bij een temperatuur tussen -20°C en de teruglooptemperatuur van het reactiemengsel, waarbij de temperatuur wordt gekozen naar gelang van het toegepaste thiol. Aldus kan naar gelang van het toegepaste thiol de reactietijd variëren van 5 min tot 18 uur.
20 Eventueel werkt men onder stikstof. Bij voorkeur past men, wanneer men een 3-bicycloocteen met de algemene formule 36 wenst toe te passen, waarin R"een groep met de algemene formule 2 voorstelt, een dergelijk produkt toe waarvoor R"^ anders is dan waterstof.
25 De reduktie van het oxyde en de verwijdering van de amino, zuur- of oximen beschermende groepen wordt uitgevoerd volgens de eerderbeschreven methodes.
Het verwijderen van de hydroxy beschermende groepen wordt uitgevoerd onder de eerder voor de oxime-beschermende groepen 30 beschreven omstandigheden, d.w.z.: - door acidolyse bij voorbeeld met trifluorazijnzuur, al of niet waterig mierezuur of paratolueensulfonzuur wanneer het trityl, tetrahydropyranyl, 2,2-dimethyl-l-dioxolanylmethyl of 2,2-dimethyldioxanyl betreft, 35 - volgens de methode beschreven in het Belgische Octrooi- BAD ORIG^lfl 3 (J 23 -20- .
schrift 885.379 vanneer het de 2-methoxy-2-propylgroep betreft.
De verwijdering van de groepen met de algemene formule 21a of 21b (vanneer men een produkt met de algemene formule 20 wenst te verkrijgen waarin R een formyl- of acylalkylgroep bevat) 5 wordt uitgevoerd - in aanwezigheid van een sulfonzuur(b.v. methaansulfonzuur of p-tolueensulfonzuur ) in een organisch oplosmiddel (aceto-nitril of aceton) eventueel in aanwezigheid van water en eventueel in aanwezigheid van een acetaliseerbare reactiecomponent, zoals 10 aceton, glyoxylzuur, benzaldehyde of pyrodruivezuur, bij een tem-peratuuur tussen 20°C en de teruglooptemperatuur van het reactie-mengsel.
- of wel wanneer de R-groep een 5,6-dioxo-1,U,5,6-tetra-hydro-1,2,U-triazine-3-ylgroep is door de inwerking van een 15 waterig mierezuur (dat bij voorkeur tenminste minder dan 10 % water bevat) hetzij al of niet in aanwezigheid van silica, hetzij door transacetalisering in aanwezigheid van een acetaliseerbare reactiecomponent, zoals hierboven gedefinieerd.
De thiolen met de algemene formule 35, die in tauto-20 mere vorm kunnen worden toegepast, kunnen worden bereid door toepassing van een van de volgende methoden naar gelang van de betekenis van de R-groep: - wanneer R een 3-pyridylgroep is: vólgens de methode beschreven door H.M.WUEST et E.H.SAKAL, J.Am.Chem. Soc.. 73,1210 25 (1951) - wanneer R een 1-oxyde-3-pyridylgroep is: volgens de methode beschreven door B.BLANK et coll., J.Med. Chem.17 1065 (1971*), - wanneer R een 1-oxyde-U-pyridylgroep is: volgens de methode 30 beschreven door R.A.Y.JCÏÏES et coll. J.Chem.Soc. 2937(I960), - wanneer R een 3-pyridazinylgroep met alkyl of methoxy gesubstitueerd en eventueel N-geoxydeerd is , volgens de methode beschreven in het Belgische Octrooischrift 787.635, - wanneer R een 3-pyridazinylgroep gesubstitueerd met amino 35 en eventueel N-geoxydeerd is: BADORIG$4$L0 3 Q 23 -21- volgens de methode heschreven in het Belgische Octrooischrift 579.291, - wanneer R een 3-pyridazinylgroep gesubstitueerd met acylamino en eventueel N-geoxydeerd is: 5 door toepassing van methoden beschreven door M.KUMAGAI en M.BANDO, Nippon Kagaku Zasshi, 84 995 (19^3) en door T. HORIE en T.UEDA, Chem. Pharm. Buil., 11 , 11U (1963), - wanneer R een tetrazool-(4,5-b)-6-pyridazinylgroep is: volgens de methode beschreven in het Belgische Octrooischrift 10 804.251, - wanneer R een 5,6+dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylgroep is op de 4-plaats gesubstitueerd of 2-alkyloxycarbonyl -1,3,4-triazol-5—yl op de 1-plaats gesubstitueerd met een groep j R X gekozen uit: ! 15 a) een allyl, alkyl, (1-4 koolstofatomen) (eventueel zelf gesubstitueerd met een alkyloxy, alkylthio, fenyl, carbamoyl, I alkylcarbamoyl, dialkylcarbamoyl, acyl, alkylcarboxycarbonyl, of | 2-thiazolidinylgroep), b) een 2,3+dihydroxypropyl of 1,3-dihydroxy-2-propylgroep 20 (eventueel beschermd in de vorm van een cyclisch acetaal ; c) een alkylgroep (2-4 koolstofatomen, zelf gesubstitueerd met hydroxy, carbamoyloxy, dialkylamino, alkylsulfinyl, alkyl-sulfonyl, alkylsulfonylamino, sulfamoylamino, acylamino (eventueel gesubstitueerd), alkyloxycarbonylamino, ureïdo, alkyl-25 ureïdo, dialkylureïdo), d) een groep met de algemene formule 21a of 21b, e) een hydroxyiminoalkul of alkyloxyiminoalkylgroep: door een alkyloxalaat te laten reageren met een thiosemicar-bazide met de algemene formule 35a van het formuleblad, (waarin 30 RJTde voornoemde betekenissen heeft), in aanwezigheid van een alkalisch alcoholaat, b.v. natriumethylaat of natriummethylaa t of kalium-t-butylaat, onder toepassing van de methode beschreven ! in M.Pesson en M.Antoine, Bull. Soc. Chem. France (1970) 1590.
! Het is niet absoluut noodzakelijk het verkregen pro- 35 dukt te zuiveren (noch de beschermde groepen te bevrijden) om dit BADORIGT00 3 0 23
J 1 * ^ I
-22- toe te passen voor de bereiding van producten met de algemene formule 20.
Het thiosemicarbazide met de algemene formule 35a kan worden "bereid volgens een van de methoden beschreven door 5 K.A. JENSSEN et coll., Acta Chim. Scand. 22 , 1 (1968) of door toepassing van de methode beschreven door Y.KAZAROV en J.Y.
P0T0VSKIJ Doklady Acad, Nauk, SSSR 131* , 82Π (1966), met dien verstande dat wanneer RV'een aminogroep bevat deze laatste beschermd is.
10 De bescherming van de aminogroep en de verwijdering van de beschermende groep worden volgens gebruikelijke methoden uitgevoerd die de rest van het molecuul niet veranderen. Men maakt in het bijzonder gebruik van de t-butoxycarbonylgroep, die door zuurhydrolyse kan worden verwijderd.
15 - wanneer R een 1,3,U-·triazool-5-yl groep is op de 1-plaats gesubstitueerd met een alkyl- of allyl- of alkyloxyalkylgroep, met een alkylgroep (1-k koolstofatomen) die zelf is gesubstitueerd als boven gedefinieerd onder a) (met uitzondering van een 2-thiazolidinylgroep), met een groep zoals gedefinieerd onder a) hierbovoven of door een alkyloxyiminoalkylgroep: door toepassing 20 van een van de methoden beschreven door M.Pesson en M.Antoine,
Bull. Soc. Chim. France (1970) 1590, - wanneer R een 1 ,3,^+triazool-5-yl groep is op de 1-plaats gesubstitueerd met 2-alkylthiazolidinyl of alkylhydroxyimino: door de inwerking van resp. cysteamine of hydroxylamine op een 25 1-dialkyloxyalkyl-5-mercapto-1,3,U-triazool dat kan worden ver kregen door toepassing van de methode beschreven door Μ.ΚΑΝΑ0ΚΑ, J.Pharm. Soc. Japan , 75_, 11^9 (1955), uitgaande van een b-dialkyloxyalkylthiosemicarbazide.
- wanneer R een 1,3,H-triazool-5-yl groep is op de 1-plaats 30 gesubstitueerd met 2,3-dihydroxypropyl of 1,3-dihydroxy-2-propyl (eventueel beschermd in de vorm van een cyclisch acetaal), of een groep met de algemene formule 21a of 21b voorstelt, - door toepassing van de methode beschreven door M.KANAOKA, J. Pharm. Soc. Japan , 75. , 11^9 ( 1955).
35 - wanneer R een 5,6-dioxo-1,b,5,6-tetrahydro-1,2,U-triasin- bad 0Ri<gtpg 3 0 23 -23- 3-yl-groep is op de k-plaats gesubstitueerd of een 2-alkyloxy-carbonyl-1,3,k,-triazool-5-yl of 1,3,k-triazool-5-ylgrcep op de 1-plaats gesubstitueerd met acyloxyalkyl (eventueel gesubstitueerd): door acylering van resp. het 5,6-dioxo-U-hydroxyalkyl-3-mercapto-5 1 ,k,5,6—tetrahydro—1,2,k—triazine, het 2-alkyloxycarbonyl-1-hydroxy- alkyl-5-mercapto-1,3,k-triazool of het 1-hydroxyalkyl-5~oiercapto- 1.3, ^-triazool waarvan de mercaptogroep van te voren is beschermd (b.v. volgens C.G.KRUSE en coll., Tet.Lett. 1725 (19T6)9 volgens elke bekende methode voor het acyleren van een alcohol zonder 10 de rest van het molecuul te beïnvloeden, gevolgd door de vrijmaking van de mercaptogroep in een zuur milieu.
- wanneer R een 5,6-dioxo-1 ,k,5,6-tetrahydro-1,2,k-triazin-3-yl is gesubstitueerd op de k-plaats of een 2-alkyloxycarbonyl- 1.3, k-triazol-5-yl of 1,3,k-triazol-5-ylgroep op de 1-plaats ge-15 substitueerd met aminoalkyl of alkylaminoalkyl: door vrijmaken van de aminofunctie van het overeenkomstige produkt, b.v. beschermd door een t-butoxycarbonylgroep.
- wanneer R een 5,6-dioxo-1,k,5,6-tetrahydro-1,2,k-triazine-3-ylgroep is op de k-plaats gesubstitueerd, een 2-alkyioxycarbonyl- 20 1,3triazol-5-yl of 1,3>i+-triazool-5-ylgroep op de 1-plaats gesubstitueerd met sulfoaminoalkyl: door uit te gaan van het produkt dat overeenkomstig is gesubstitueerd met een t-butoxycarbonyl-aminoalkylgroep, in analogie met de methode beschreven in het * Belgische Octrooischrift 8k7.237.
25 - wanneer R een 1,k-dialkyl-1,k,5,6-tetrahydro-1,2,k-triazin- 3-yl of 1-alky1-5,6-dioxo-1,k,5,6-tetrahydro-l,2,k-triazin-3-yl groep is: volgens de methode beschreven in het Belgische Octrooi-schrift 830.k55.
- wanneer R een 2-alkyl-5>6-dloxo.- 1,2,5,6-tetrahydro- 30 1,2,k-triazine-3-yl of 1-alkyl-3-alkyloxycarbonyl-1,2,k-triazool- 5-ylgroep is: volgens de methode beschreven door M.Pesson en M. Antoine C.R. Acad. Sco., Ser C, 267, 25, 1726 (1968).
- wanneer R een 1,2,3-triazool-5-yl groep is: volgens de methode beschreven inde Franse Octrooi-aanvrage 2 215 9k2. 35
BAD ORIGINAL
800 3 0 23 ’ 1 -21+- - wanneer R een 1,3 ,l+-triazol-5-yl groep is: volgens de methode "beschreven door Μ. KAMOKA, J.Pharm. Soc.Japan 75(111+9 (1955).
- wanneer R een 1,3,l+-thiadiazol-5-yl groep is eventueel 5 gesubstitueerd met alkyl, alkyloxy, alkylthio, alkylsulfonyl, amino, alkylamino, dialkylamino of acylamino: volgens de methoden be schreven in het Bèlgische Octrooischrift 830.821.
- wanneer R een 1,3,l+-thiadiazol-5-yl groep is gesubstitueerd met hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkylamino, alkyl of dialkylamino- 10 alkyl: volgens de methode beschreven in de Duitse Octrooiaanvrage 21+1+6251+.
- wanneer R een 1,3 ,l+-thiadiazol-5-yl groep is gesubstitueerd met een carboxyalkylgroep: door toepassing van de methode beschreven in de Duitse Octrooi aanvrage 1953861, 15 - wanneer R een 1,3, l+-thiadiazol-5-groep is gesubstitueerd met een trifluormethylgroep: volgens de methode beschrven in de uitse Octrooi aanvrage 2162575, - wanneer R een 1,3,l+-thiadiazol-5-yi groep is gesubstitueerd met een carboxygroep: volgens de methode beschreven in de Japanse 20 Octrooi aanvrage 771+8666, - wanneer R een 1,3,l+-thiadiazol-5-ylgroep is gesubstitueerd met een acylaminoalkylgroep: volgens de methode beschreven in de Japanse Octrooi aanvrage 7780857> - wanneer R een 1,3 ,l+-thiadiazol-5-yl groep is gesubstitueerd 25 net een hydroxyalkylthiogroep: door toepassing van de methode beschreven door G. NANÜIHïI, Arz. Forsch. 27 (2), 3^+3 (1977)· - wanneer R een 1 ,2,l+-thiadiazol-5-yl groep is, gesubstitueerd met alkyl of alkyloxy: volgens de methode beschreven in de
Duitse Octrooi aanvrage 2896226 of volgens Chem. Eer.90 < 181+ 30 (1957) - wanneer R een 1,3 ,l+-oxadiazol-5-yl groep is zoals beschreven in de definitie van de algemene formule 20 onder 8a)- door toepassing van de methode beschreven in E. Hoggarth, J.Chem. Soc 1+811 (1952) 35 - wanneer R een 2-oxazolylgroep of l+-alkyl-2-oxazolylgroep is:
BAD ORIGINAL
80 0 3 0 23 -25- door toepassing van de methode eerder beschreven door C.Bradsher, J.Org. Chem. 32 2079 (1967) | - vanneer R een 5-tetrazolylgroep is eventueel op de 1- I plaats gesubstitueerd met aikyl, hydroxyalkyl of fenyl: j 5 volgens de methoden beschreven in het Belgische Octrooischrift I 830.821.
j - vanneer R een 5-tetrazolylgroep is op de 1-plaats gesub stitueerd door alkyloxyalkyl: door toevoeging van natriumnitriet aan isothiocyanaat alkyloxyalkyl foor te verken in een organisch 10 oplosmiddel, zoals ethanol bij de teruglooptemperatuur van het reactiemengsel.
Het isothiocyanaat alkyloxyalkyl kan vorden verkregen door toepassing van de methode beschreven door E.Schmidt et cl., Chem. Ber. 73_ 286 (19^0).
15 - vanneer R een 5-tetrazolylgroep is op de 1-plaats gesub stitueerd met een carboxyalkylgroep: volgens de methode beschreven in het Belgische Octrooischrift 858.112.
- vanneer R een 5-tetrazolylgroep is op de 1-plaats gesubstitueerd met een sulfoalkylgroep: volgens de methode beschreven 20 in het Belgische Octrooischrift 856 h-98 of beschreven door D.A. Berges et col., J. Het. Chem. 981 ( 1978) - vanneer R een 5-tetrazolylgroep is op de 1-plaats gesubstitueerd door een aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylamino-alkylgroep; door toepassing van de methode beschreven in de 25 Duitse Octrooiaanvrage 2738711.
- vanneer R een 5-tetrazolylgroep is op de 1-plaats gesubstitueerd door een sulfamoylalkyl, sulfamoylaminoalkyl of sulfa-aminoalkylgroep: volgens de methode beschreven in het Belgische Octrooischrift 856.636.
30 - vanneer R een 5-tetrazolylgroep is gesubstitueerd met een acylamidoalkyl of 1,3,^-thiadiazol-5-yl groep gesubstitueerd door hydroxy: volgens de methode beschreven in het Amerikaanse Octrooischrift Li 17123.
- vanneer R een 5+tetrazolylgroep is op de 1-plaats gesub- 35 stitueerd door een ureïdoalkyl, alkylureïdoalkyl of dialkylureïdol alkylgroep: uitgaande van het produkt dat overeenkomstig is gesub-
BAD ORIGINAL
800 3 0 23 < , -26- stitueerd met aminoalkyl (waarvan de mercaptogroep van te voren is beschermd) door behandeling met een alkaliisothiacyanaat, een alkylisocyanaat of een dialkylcarbamoylhalogenide, gevolgd door vrijmaken van de mercaptogroep onder de omstandigheden beschreven 5 in het Belgische Octrooischrift 81+7.237.
- wanneer R een 5-tetrazolylgroep is op de 1-plaats gesubstitueerd door een carboxyalkylaminoalkylgroep: volgens de methode beschreven in de Duitse Octrooi aanvrage 2715.597.
10 - wanneer R een 5-tetrazolylgroep is op de 1-plaats gesub stitueerd door een 2,3-dihydroxygroep: volgens de methode beschreven in het Amerikaanse Octrooischrift k06k2h2.
- wanneer R een 5-tetrazolylgroep is gesubstitueerd op de 1-plaats door een 1,3-dihydroxy-2-propylgroep: door toevoeging 15 van natriumnitriet aan 2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-5-yl isothio-cyanaat (eventueel gevolgd door het vrijmaken van de hydroxy-groepen).
- wanneer R een 5-tetrazclylgroep ï.s gesubstitueerd op de 1-plaats door een groep met de algemene formule 21a, zoals beschre-20 ven bij de definitie van de algemene formule 20 onder 9e)- of met de formule 21b of een groep als eerder gedefinieerd onder 9c)-voor de algemene formule 20, door de inwerking van natriumnitriet op het overeenkomstige isothiocyanaat, in analogie met de methode beschreven onder R.E. Orth, J.Pharm. Sci. 52 (9), 909 (1963) 25 met dien verstande dat in het geval dat R een hydroxy- of hvdroxy-iminoalkylsubstituent bevat de alcohol of het oxime eventueel worden beschermd met b.v. een tetrahydropyranylgroep.
De 3+thiovinylcefalosporinen volgens de algemene formule 20 waarin R geen substituent met de algemene formule 21c bevat, 30 kunnen tevens op de volgende wijze worden verkregen:
- een thiol met de algemene formule 35 (of een van de alkali- of aardalkalizouten daarvan) laat men inverken op een produkt of een mengsel van isomeren van het produkt met de algemene formule 2k (zoals gedefinieerd voor de bereiding van het 7-amihO
35 cefalospori volgens de formule 33) , waarna eventueel het verkregen
BAD ORIGINAL
800 3 0 23 -27- ! sulfoxyde (wanneer n= 1) wordt gereduceerd en zonodig de beschermende groepen van R worden verwijderd ter bereiding van een produkt met de algemene formule 37 van het formuleblad, waarin met n in de voornoemde betekenissen, R'^ en R'j de betekenissen hebben als 5 genoemd bij de bereiding van het produkt met de algemene formule 33 van het formuleblad, waarbij R de overeenkomstige betekenissen aanneemt.
De reactie wordt uitgevoerd onder de omstandigheden als eerder beschreven ter verkrijging van een produkt met de 10 algemene formule 20 uitgaande van een produkt met de algemene formule 36 en een thiol met de algemene formule 35.
Het is duidelijk dat de R-grcepvan hetthiol zo nodig, als eerder beschreven, wordt beschermd en dat de verwijdering van de beschermende groepen kan worden uitgevoerd onder de eerder 15 beschreven omstandigheden. Het heeft echter de voorkeur de beschermende groepen juist tot dat het produkt met de algemene formule 20 is verkregen, te handhaven.
Men bereidt een produkt met de algemene formule 38 van het formuleblad, waarin R, R^ en n de voornoemde betekenissen 20 hebben, door verwijdering van de groep R’^ van een produkt met de algemene formule 37, zoals eerder gedefinieerd of eventueel onder gelijktijdige verwijdering van de beschermende groepen R'^en R^ van dit produkt. Men werkt onder de eerderbeschreven omstandigheden voor het bereiden van een produkt met de algemene formule 33.
25 Men bereidt daarbij het 3-thiovinylcefalosporine volgens de algemene formule 20, waarin R, R^en R^ de voornoemde betekenissen hebben, door acylering van een 7-aminocefalosporine met de algemene formule 38 met behulp van een zuur voorgesteld door de algemene formule R^OH (formule 39) (waarin R0^ die de voor-30 noemde betekenissen heeft eventueel is beschermd indien deze groepen bevat die de reactie kunnen storen), of een reactief derivaat van dit zuur, onder de omstandigheden als eerder beschreven, voor de bereiding van produkten met de algemene formule 12, waarna men het verkregen oxyde (wanneer n=1) reduceert en de 35 beschermende groepen verwijdert.
BAD ORIGIN^ Q 3 0 23 -28-
Het is duidelijk dat de amino- of alkylaminogroepen die in bepaalde R-groepen aanwezig kunnen zijn moeten worden beschermd en - de carboxy-, hydroxy-, formyl- of acylalkylgroepen aanwezig 5 in de R-groepen kunnen worden beschermd.
De bescherming en de verwijdering van de beschermende groepen worden uitgevoerd onder de eerder beschreven omstandigheden.
De reduktie van het oxyde en de verwijdering van de 10 beschermende groepen worden uitgevoerd onder de eerder beschreven omstandigheden.
Het is tevens duidelijk dat wanneer R een hydroxy-, sulfo-, sulfinyl- of sulfonylsubstituent bevat het de voorkeur heeft een produkt met de algemene formule 38, waarin n=0 toe te 15 passen.
III/ De 3-thiovinylcefalosporinen met de algemene formule 20, waarin R geen substituent met de algemene formule 21c bevat, kunnen tevens worden verkregen door de inwerking van een thiol-ester met de algemene formule R”'^-SR (formule Uo) waarin R"^ 20 de voornoemde betekenissen heeft en R wordt gedefinieerd als boven beschreven (met dien verstande dat wanneer deze een amino- of alkylaminosubstituent bevat deze wordt beschermd, wanneer deze een hydroxy- of carboxysubstituent bevat deze vrij is of wordt beschermd en wanneer deze een formyl- of acylalkylsubstituent bevat 25 deze wordt beschermd in de toestand van een acetaal met de algemene formule 21a of 21b), op de 7-amino-cefalosporine met de algemene formule 33, gevolgd door reduktie van het verkregen sulfoxyde, wanneer n = 1 en zonodig de verwijdering van de beschermende groepen.
30 Het is tevens duidelijk dat de R"’1 groepen die een groep bevatten die de reactie kan beïnvloeden van te voren worden beschermd. Dit geldt tevens voor het oxime wanneer R"een groep met de algemene formule 2 voorstelt, waarin R^ een waterstofatoom is.
35 Eveneens heeft het als voor de hiervoor beschreven BAD ORIG^IflUO 3 0 23 II : ·. ' ί: -29- methoden, wanneer R een hydroxy-, snifo-, sulfonyl- of sulfonyl-substituent bevat, de voorkeur een produkt toe te passen met de algemene formule 33, waarin n = 0.
De bescherming en de verwijdering van de beschermende 5 groepen worden onder de eerder beschreven omstandigheden uitgevoerd.
De reactie van de thiolester met een 7-aminocefalos-porine met de algemene formule 33 wordt in het algemeen uitgevoerd in aanwezigheid van een zuuracceptor, zoals een organische base, in het bijzonder in aanwezigheid van pyridine of een tertiair 10 organische base met de algemene formule 31, in het bijzonder tri-ethylamine, N,N-diÏsopropyl-N-ethylamine, diethylfenylamine of N-methylmorfoline.
De reactie wordt met voordeel uitgevoerd in een organisch oplosmiddel zoals een amide (b.v. dimethylformamide, 15 dimethylaceetamide), een ether (b.v. tetrahydrofuran, dioxan) een gechloreerd oplosmiddel(b,v. chloroform, methyleenchloride( een keton (b.v. aceton) of.een nitril (b.v. acetonitril), of wel | in een mengsel van deze oplosmiddelen. Het is tevens mogelijk te werk te gaan in aanwezigheid van een alkalibicarbonaat in een 20 van de voornoemde oplosmiddelen, eventueel in aanwezigheid van water.
I Men werkt bij een temperatuur tussen ongeveer j -20°C en de teruglooptemperatuur van het reactiemengsel. De reactie wordt eventueel onder stikstof uitgevoerd. De reduktie van het 25 S-oxyde vindt onder de eerderbeschreven omstandigheden plaats.
De thiolesters met de algemene formule Uo kunnen ; worden bereid door de inwerking van een zuur of een reactief derivaat van een zuur, met de algemene formule R"'^OH (formule 39a) op een thiol met de algemene formule 35 (of een alkali- of aard-. 30 alkalizout van dit thiol) eventueel gevolgd door verwijdering ! van de beschermende groepen.
In de algemene formule 39a stelt R"’^ een groep met de algemene formule 2 voor waarin R,. anders is dan waterstof, ofwel wordt gedefinieerd als R^ onder b/.
35 badoriginaS 0 0 3 0 23 -30-
Het is duidelijk dat de amino- of alkylaminosubstituenten van R"' ^ of R worden beschermd en dat de hydroxy- of carboxy-substituenten vrij of beschermd kunnen zijn.
Het is tevens duidelijk dat de R-groep vordt beschermd 5 in de acetaaltoestand, wanneer men een produkt met de algemene formule 20 wenst te bereiden, waarin R een formylgroep bevat.
Men werkt bij de eerderbeschrven omstandigheden voor de bereiding van een produkt met de algemene formule 2 uitgaande van een produkt met de algemene formule 1U. Wanneer men een pro-10 dukt wenst te bereiden waarin R een carboxy- of sulfogroep bevat heeft het de voorkeur een reactief derivaat van het zuur R^^OH op het overeenkomstigethiol te laten inwerken. Wanneer men een thiolester wenst te verkrijgen , waarin R"een groep met de algemene formule 2 is, zoals eerderbeschreven voor R^, kan men 15 de t+butoxycarbonyl beschermende groep van het aminothiazool verwijderen door behandeling in een droog zuur milieu. Men verkrijgt dan een produkt hetzij in de toestand van een zout, of in de toestand van een solvaat met het toegepaste zuur. Bij voorkeur gebruikt men trichloorazijnzuur en werkt tussen 0 en 20°C. Men 20 kan de oxime-beschermende tritylgroep door acidolyse verwijderen, b.v. met droog trifluorazijnzuur.
Zo nodig vordt de verwijdering van de hydroxy-beschermende tritylgroep van de thiolester uitgevoerd onder de omstandigheden als boven beschreven voor het vrijmaken van het 25 oxime. Het is voordelig de beschermende groep eerst te verwijderen na de reactie van de thiolester met het T-aminocefalosporine.
IV/ De 3-thiovinylcefalosporinen met de algemene formule 20, waarin R^ een groep met de algemene formule 2 voorstelt, zoals eerder beschreven met uitzondering dat R^ een vinylgroep voorstelt 30 en R geen substituent met de algemene formule 21c bevat, kunnen worden verkregen door op de volgende wijze te wer k te gaan: 1) a) Men laat een zuurhalogenide met de algemene formule Ui, waarin Hal en Hal’ chloor- of broomatomen zijn en R’,. een alkyl- of cyanomethylgroep is, inverken op een 7-amLnocefalosporine 35 met de algemene formule 38, waarna eventueel het verkregen sulfoxyde badorigi^OO 3 0 23 «tl -31- ;; wordt gereduceerd (wanneer n = 1) en de beschermende groepen worden verwijderd.
De reactie wordt in het algemeen uitgevoerd in een hydro-organisch milieu, b.v. water-ether (tetrahydrofuran, dioxan), 5 water-keton (aceton), of water-gechloreerd oplosmiddel (chloroform) methyleenchloride) in aanwezigheid van een alkalisch condensatie-middel, zoals een alkalibicarbonaat (h.v. natriumbicarbonaat) bij een temperatuur tussen -1+0 en +1+0°C.
Het is tevens mogelijk te werk te gaan in analogie 10 met de methode beschreven in de Franse Octrooi aanvrage 2399^18.
Het is duidelijk dat wanneer de R-groep van het 7-aminocefalosporine een amino- of alkylaminogroep bevat, deze wordt beschermd en wanneer de R-groep een hydroxy, carboxy, formyl of acylalkylgroep bevat, deze laatste vrij of beschermd is.
15 De bescherming en de verwijdering van de beschermende groepen wordt onder de eerderbeschreven omstandigheden uitgevoerd b) of wel men nitroseert een produkt met de algemene formule 1+2, waarin R, R'g, Hal en n He voornoemde betekenissen hebben, in analogie met de methode beschreven in de Franse Octrooi aanvrage 20 23991+18, waarna eventueel het sulfoxyde wordt gereduceerd en men de beschermende groepen verwijdert.
Het is duidelijk dat wanneer de R-groep van het produkt met de algemene formule 1+2 een amino, alkylamino- of formylgroep bevat deze is beschermd en wanneer de R-groep een hydroxy-, carboxy-25 of acylalkylsubstituent bevat deze vrij of beschermd is.
2) Men laat dan een thioureum met de algemene formule 1+3 (waarin RTg de betekenissen van R^ heeft met uitzondering dat een chlooracetyl of trichlooracetyl wordt voorgesteld of een waterstofatoom wordt voorgesteld) op het produkt met de algemene 30 formule 1+1+, verkregen als eerder beschreven onder a) of b), waarin R^, R, en n de voornoemde betekenissen hebben en Hal een chloor-of broomatoom voorstelt, zonodig gevolgd door reduktie van het sulfoxyde en verwijdering van de beschermende groepen.
; Men werkt in het algemeen in een zuur, organisch 35 of waterig-organisch milieu, b.v. in oplosmiddelen of mengsels van
BAD ORIGINAL
80 0 3 0 23
« I
* V I
-32- oplosmiddelen, zoals alcoholen, methanol, ethanol) ketonen (aceton), gechloreerde oplosmiddelen (chloroform, ethyleenchloride), nitrilen acetonitril), amiden (dimethylformamide, dimethylaceetamide), ethers (tetrahydrofuran, dioxan), esters (ethylacetaat) of zuren 5 (azijnzuur, mierezuur), al of niet in aanwezigheid van een "base zoals natron- en kaliloog, carbonaten, zuurcarbonaten van alkali-metalen, zouten van carbonzuren en alkalimetalen (natrium-formiaat, natriumacetaat), of tertiaire aminen (triethylamine, trimethylamine of pyridine) bij een temperatuur tussen -30 en +60°C.
10 Wanneer men een produkt met de algemene formule 20 wenst te bereiden waarin R een formylalkyl- of acylalkylgroep bevat, kan deze groep worden beschermd in acetaaltoestand, in de vorm van een groep met de algemene formule 21a of 21b, als eerder gedefinieerd. De reduktie van het sulfoxyde en de verwijdering van 115 de beschermende groepen vindt onder de eerderbeschreven omstandigheden plaats. De produkten met de algemene formule 1+1 kunnen worden verkregen door halogenering van een produkt met de algemene formule !+5, waarin R'^ en Hal’ de voornoemde betekenissen hebben, volgens op zich zelf bekende methoden ter bereiding van gehalogeneerde deri-20 vaten, waardoor de rest van het molecuul niet wordt gewijzigd.
Wanneer men een produkt met de algemene formule 1+1 wenst te verkrijgen waarin Hal een broomatoom voorstelt, laat men broom in aanwezigheid van een katalysator, hetzij een zure katalysator zoals broomwaterstofzuur, chloorwaterstofzuur, sulfon-25 zuur, (methaansulfonzuur, anhydrisch p-tolueensulfonzuur of benzeen-sulfonzuur), hetzij in aanwezigheid van ultraviolet licht reageren.
Wanneer, men een produkt met de algemene formule 1+1 wenst te verkrijgen waarin Hal een chlooratoom is laat men chloor in aanwezigheid van een katalysator als bovenvermeld of sulfuryl-chloride reageren.
30 De halogenering wordt uitgevoerd in een organisch oplosmiddel, zoals de gechloreerde oplosmiddelen (b.v. methyleen-chloride, chloroform, koolstoftetrachloride, dichloorethyl of trichloorethyl) of ethers (b.v. ethylether of dioxan) of in een mengsel van deze oplosmiddelen, bij een temperatuur tussen -1+0°C 35 en de teruglooptemperatuur van het reactiemengsel. De produkten BADORIGIN^Iq o 3 o 23 -33-
« l I
met de algemene formule 1+5 kunnen worden "bereid uitgaande van overeenkomstige ester, volgens de methode beschreven in de Franse Octr. aanvrage 2kl 1+508. De esters kunnen zelf worden bereid door toepassing van de methode beschreven door R.Bucourt et coll. Tetrahedron 5 3U, 2233 (19T8).
De produkten met de algemene formule 1+2 kunnen uitgaande van een 7-aminocefalosporine met de algemene formule 38, worden verkregen door-de inwerking van een produkt met de algemene formule 1+6, waarin Hal de voornoemde betekenissen heeft (die in situ 1010 kan worden gevormd) door te werk te gaan onder de omstandigheden als eerderbeschreven voor het condenseren van een produkt met de algemene formule 1+1 met een produkt met de algemene formule 38, of in analogie met de methode beschreven in de Franse Octr.aanvrage 2 399 1+18.
15 V/ De 3-thiovinylcefalosporinen met de algemene fprmule 20, waarin R voorstelt een 5,6-dioxo-1,1+ ,5,6-tetrahydro-1,2,l+-tria-zine-3-yl gesubstitueerd op de !+-plaats of wel 1,3,l+-triazool-5-yl of 2-alkyloxycarbonyl-1,3,l+ltriazool-5-yl gesubstitueerd op de 1-plaats door een alkylgroep met 2-1+ koolstofatomen gesubstitueerd door een carbamoyloxy of acyloxygroep (waarvan het acyldeel 20 eventueel is gesubstitueerd met een amino- , alkylamino- of dialkylaminogroep), en waarbij R°^ en R°2 de overeenkomstige betekenissen hebben, die functionele derivaten zijn van het produkt met de algemene formule 20, waarin R een groep (S)-alk1 -OH is gekozen uit 5,6-dioxo-l+-hydroxyalkyl-1,3,5,6-tetrahydro-1,2,l+-triazin-25 3-yl-1-hydroxyalkyl-1,3-triazol-5-yl of 2-alkyloxycarbony1-1-hydroxyalkyl-1,3,l+-triazol-5-yl» waarbij R^ en Rg de voornoemde betekenissen hebben, kunnen worden verkregen uitgaande van een produkt met de algemene formule 20 ’, waarin R^, Rg, R' ^ > (§)-alk * -OH en n de voornoemde betekenissen hebben, volgens elke op zich zelf 30 bekende methode voor het verkrijgen van een ester of een carba-maat uitgaande van een alcohol zonder de rest van het molecuul te beïnvloeden, waarna zonodig het verkregen sulfoxyde wordt gereduceerd en de beschermende groepen worden verwijderd.
De verestering wordt uitgevoerd bij een temperatuur 35 tussen -50°C en de teruglooptemperatuur van het reactiemengsel, BAD0RITO) 3 0 23 * 1 -Skin het bijzonder door condensatie· van het zuuranhydride (of een ander reactief derivaat, b.v. het halogenide) in een inert organisch oplosmiddel, zoals een ether (b.v. tetrahydrofuran), een gechloreerd oplosmiddel (b.v. methyleenchloride), of een mengsel 5 van deze oplosmiddelen, in aanwezigheid van een stikstofbase zoals pyridine, H-dimethylaminopyridine of trialkylamine(triëthylamine) of een alkalisch condensatiemiddel (b.v. natriumbicarbonaat), waarna zo nodig het verkregen S-oxyde wordt gereduceerd en de beschermende groepen volgens de eerder beschreven methoden worden 10 verwijderd.
Men verkrijgt het carbamaat volgens elke op zich zelf bekende methode die de rest van het molecuul niet wijzigt. Men werkt in het bijzonder door de inwerking van chloorsulfonyliso-cyanaat of trichlooracetyl in een inert organisch oplosmiddel, 15 b.v. tetrahydrofuran of acetonitril, bij een temperatuur tussen -80 en 20°C, waarna de beschermende groepen worden verwijderd.
VI/ De 3-thiovinylcefalosporinen met de algemene formule 20, waarin P een 5,o-dioxo-1,U,5,6-tetrahydro-1,3,^-triazin-3-ylgesubstitueerd op de U-plaats ofwel 1,3,k-triazol-20 5-yl of 2-alkyloxycarbonyl-1,3,k-triazol-5-yl gesubstitueerd op de 1-plaats, door een alkyl met 2 - h koolstofatomen, gesubstitueerd door sulfoamino, alkylsulfonylamino, sulfamoylamino, acylamino (waarvan het acyldeel eventueel is gesubstitueerd door hydroxy, amino, alky land no fialkylamino), alkyloxycarbonyl-25 amino, urexdo, alkylurexdo, of dialkylurexdo voorstelt, of een 1,3,^-thiadiazol-5-yl groep voorstelt, gesubstitueerd door een acylamino of acylaminoalkylgroep, of een 1,3,^-oxadiazol-5-yl groep voorstelt, gesubstitueerd door een acylaminoalkylgroep, of een 5-tetrazolyl-groep voorstelt, gesubstitueerd op de 30 1-plaats door een alkylgroep met 2 - k koolstofatomen gesubstitueerd door een acylamino, sulfamoylamino, sulfoamino , urexdo, alkylurexdo of dialkylureido, waarbij R°1 en R0^ de overeenkomstige betekenissen hebben, en alle functionele derivaten van het daarmede overeenkomende amine zijn, kunnen worden bereid uitgaande van 35 een produkt met de algemene formule 20”, waarin R^, Rg en R1^ en n BADomcgiQiQ 3 o 23
* V I
-35- de voornoemde betekenissen hebben eneen 5j6-dioxo-1 »l*,5»6-tetrahydro-1,2,k-triazin-3-yl groep op de U-plaats gesubstitueerd, een 1,3,^,-triazol-5-yl of. 2-alkyloxycarbonyl- 1,3,^-triazol-5-ylgroep op de 1-plaats gesubstitueerd, door een 5 aminoalkylgroep waarvan bet alkyldeel 2 - U koo 1 s t o f at omen bevat, of een 1,2,U-thiadiazol-5-yl groep gesubstitueerd door een axnino-of aminoalkylgroep of een 1,3,^--oxadiazol-5-yl groep, gesubstitueerd door een aminoalkylgroep, of een 5-tetrazolylgroep gesubstitueerd op de 1-plaats door een aminoalkylgroep, waarvan het j 10 alkyldeel 2 - k koolstofatomen bevat, volgens elke op zich zelf bekende methode ter vorming van een amide, sulfamide, carbamaat-of ureumfunctie zonder de rest van het molecuul te beïnvloeden, zo nodig gevolgd door reduktie van het sulfoxyde en verwijdering van de beschermende groepen.
15 Het is duidelijk, dat de produkten, die een sulfo-, sulfonyl-, of sulfamoyl-groepen bevatten, bij voorkeur worden bereid uitgaande van een produkt met de algemene formule 201’, waarin n *= 0.
Wanneer men een produkt wenst te bereiden, waarvan de 20 R-groep een amino- of hydroxygroep bevat, is het echter noodzakelijk deze groepen in de toegepaste reactiecomponenten te beschermend. Tevens wanneer R^ een waterstofatoom voorstelt, is het noodzakelijk het oxime te beschermen.
Wanneer men een produkt wenst te bereiden met de 25 algemene formule 20, waarin de R-groep een alkylsulfonylamino-, sulfamoylamino-, acylamino- (al of niet gesubstitueerd), alkyl-oxycarbonylamine- of dialkylureidogroep bevat wordt de reactie met voordeel uitgevoerd door de inwerking van resp. een chloor-sulfonylderivaat, het zuurchloride, chloorformiaat of dialkyl-30 carbonylchloride onder de omstandigheden als eerder beschreven voor de reactie van het zuurchloride met de algemene formule 15 met een 7-aminocefalosporine volgens de algemene formule 1U,
Wanneer men een produkt met de algemene formule 20 wenst te bereiden, waarin de R-groep een sulfoamino-, alkylsulfonyl-35 amino-, of acylamino- (al of niet gesubstitueer) substituent BAD ORIGIf&O 0 3 0 23 i
<* V
l f 1 -36- bevat, kan men de reactie uitvoeren door middel van het anhydride van het overeenkomstige zuur , onder de eerder beschreven omstandigheden voor het laten reageren van het produkt van de algemene formule 15 in anhydridevorm.
5 Wanneer men een produkt met de algemene formule 20 wenst te bereiden, waarin R een acylamino- (al of niet gesubstitueerd) groep bevat, is het tevens mogelijk het overeenkomstige zuur bij de reactieomstandigheden als eerder beschreven voor de toepassing van het zuur met de algemene formule 15 toe te passen.
10 Wanneer men een produkt met de algemene formule 20 wenst te bereiden, waarin R een ureido- of alkylureidogroep bevat, laat men resp. een alkaliisocyanaat. of een alkylisocyanaat in een waterig organisch of organisch (b.v. in tetrahydrofuran) milieu bij een temperatuur tussen -20 en 60°C inwerken op het produkt, dat over-en-15 komt met de algemene formule 201'.
De reductie en de verwijdering van de beschermende groepen worden onder de eerder beschreven omstandigheden uitgevoerd.
VII/ De 3-thiovinylcefalosporinen met de algemene formule 20, waarin R een 5»6-dioxo-1,U,5,6-tetrahydro-l,2,U-triazin-20 3-yl, gesubstitueerd op de U-plaats ofwel een 1 ,-3,^-triazol-5-yl of 2-alkyloxycarbonyl-1,3,U-triazol-5-yl, gesubstitueerd op de 1-plaats, door een 2-thiazolydinylalkylgroep, door een groep met de algemene formule 21c of door een hydroxyiminoalkyl of alkyloxy-iminoalkylgroep, waarvan het alkyldeel 1-5 koolstofatomen bevat, 25 ofwel een 5-tetrazolyl, gesubstitueerd op de 1-plaats door een hydroxyiminoalkyl- of alkyloxyiminoalkylgroep voorstelt, waarvan het alkyl-deel 1-5 koolstofatomen bevat en R°1 en R°2 de voornoemde betekenissen hebben, die additiederivaten van het produkt met de algemene formule 20 zijn, waarin R êén van de voornoemde heterocyclische groepen is, 30 gesubstitueerd door een formylalkylgroep (of de hydraatvorm daarvan) kunnen worden verkregen, uitgaande van een produkt met de algemene formule 201'’, waarin R^ en R’2 de voornoemde betekenissen hebben, R'g de betekenissen van Rg heeft of een waterstofatoom voorstelt en £r]-alk’CÏÏO een 5,6-dioxo-it-formylalcohol-1,U,5,6-tetrahydro-1,2,U-35 triazin-3-yl, 1-formylalcohol-1,3,^-triazol-5-yl, 2-alkyloxycarbonyl- BADORIGltyeO 3 0 23 ! i! Ü jj ! -37- 1-formylalcohol-1,3,k-triazol-5-yl of 1-formylalkyl-5-tetrazolyl-groep voorstelt, door additie van resp. cysteamine, een alcohol, hydroxylamine of een alkyloxyamine volgens op zichzelf hetende methoden voor het vormen van additiederivaten van de carhonylfuncties, ijt 5 zo nodig gevolgd door verwijdering van de beschermende groepen.
De reactie wordt in het algemeen uitgevoerd in een organisch oplosmiddel bij een temperatuur tussen 20°C en de teruglooptemperatuur van het reactiemengsel.
De organische oplosmiddelen worden gekozen afhankelijk 10 van de oplosbaarheid van de produkten. Wanneer men een produkt met de algemene formule 20’1' toepast waarin RTg en R'2 anders zijn dan waterstof, maakt men met voordeel gebruik van oplosmiddelen, zoals tetrahydrofuran, acetonitril, alcoholen, ketonen. Wanneer men een produkt met de algemene formule 20' ’ ’ toepast, waarin 15 R'g en R'g waterstofatomen zijn, werkt men met voordeel in oplosmiddelen, zoals pyridine, dimethylsulfoxyde of dimethylformamide.
1 - Wanneer men een produkt wenst te bereiden met de algemene !| formule 20, waarin de R-groep een substituent met de algemene ;! formule 21c bevat, werkt men in zuur milieu.
|r 20 VIII/ De 3-thiovinylcefalosporinen met de algemene formule 20, waarin R°2 een groep met de algemene formule 5 voor-j stelt, waarin R^ en de voornoemde betekenissen hebben, kunnen | tevens worden verkregen door verestering van het produkt met de algemene formule 20, waarin R°2 een waterstofatoom voorstelt, 25 waarvan de aminefunctie van tevoren is beschermd volgens elke op zichzelf bekendemethode ter bereiding van een ester uitgaande van een zuur zonder de rest van het molecuul te beïnvloeden.
| Men werkt in het bijzonder bij de omstandigheden als jj| eerder beschreven voor de bereiding van produkten met de algemene üi 30 formules 12 of 11+, waarin R? een groep met de algemene formule 5 : IS.
g.
]l De produkten met de algemene formules 2b, 32, 33, 36, j 37, 38, b2 of LL, waarin n = 1, kunnen worden verkregen door oxydatie van overeenkomstige produkten, waarin n = 0 volgens de if 35 methode, beschreven in de Duitse Octr.aanvrage 2.637.176.
!;j
Ij BAD ORIGINAL
ï 80 0 3 0 23 !Si « >* ] -38- ~ De isomeren van de produkten met de algemene formules 1,20,22,23,2h,32,33,36,37,38,Uo,1*1 ,U2, UU of k5 kunnen door chroma-tografie of kristallisatie worden gescheiden.
De nieuwe produkten volgens de uitvinding en de pro-5 dukten met de algemene formule 20 kunnen eventueel worden gezuiverd volgens fysische methoden, zoals kristallisatie of chromatografie.
De cefalosporinederivaten met de algemene formule 20, zoals gedefinieerd onder ) en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan bezitten bijzonder interessante anti-bacteriële eigenschappen.
10 Zij vertonen een aanmerkelijke activiteit in vitro en in vivo ten opzichte van gram-positieve en gram-negatieve micro-organismen:
In vitro blijken zij actief te zijn bij concentratie tussen 0,5 en 15 microgram/cm3 ten opzichte van Staphylococcen-15 stammen, die gevoelig zijn voor penicilline G(Staphylococcus aureus Smith), bij een concentratie tussen 31 microgram/cm3 ten opzichte van Staphylococcen-stammen die resistent zijn tegen penicilline G (Staphylococcus aureus Μ B9), bij een concentratie tussen 0,001 en 1 microgram/cm3 ten opzichte van Escherichia coli 20 stam Monod en bij een concentratie tussen 0,006 en 30 microgram/cm3 ten opzichte van Klebsiella pneumoniae. Verder zijn bepaalde verbindingen actief bij een concentratie tussen 0,01 en 30 microgram/ cm3 ten opzichte van Proteus morganii en bij een concentratie tussen 0,01 en 30 microgram/cm3 ten opzichte van Enterobacter aerogenes.
25 In vivo zijn zij actief gebleken tegen experimentele infecties van muizen met Staphylococcus aureus Smith (gevoelig voor penicilline G) bij een dosis tussen 0,2 en 15 mg/kg/dag/subcutane weg en tegen Escherichia coli (stam Monod) bij doseringen tussen 0,001 en 10 mg/kg/dag via subcutane weg.
30 Verder is de LD^ van de produkten met de algemene formule 20 gelegen tussen 1,5 g/kg en doseringen groter dan 2,5 g/kg/subcutane weg bij muizen.
De cefalosporinederivaten met de algemene formule 20, zoals gedefinieerd onder ) worden, wat hun bacteriële eigenschappen 35 betreft en in de vorm van tussenprodukten ter bereiding van anti- badorig.^0 3 0 23
.. ; I
-39- biotische stoffen beschreven, in het Am. octrooischrift k.065.620.
Bijzonder interessant zijn produkten met de algemene formule 1, waarin R^ de betekenissen als beschreven onder a) heeft of een groep met de algemene formule 8 voorstelt of R-jIJH- is vervangen 5 door een cyclische imidegroep van een dicarbonzuur, zoals gedefinieerd onder b) en Rg de overeenkomstige betekenissen heeft, waarbij de Rg- en R^-symbolen alkylgroepen zijn of tezamen met het stikstofatoom, waaraan zij zijn gebonden, een heterocyclische verzadigde 5- of 6-ring vormen, die eventueel een ander heteroatoom, gekozen 10 onder stikstof, zuurstof of zwavel bevat en eventueel is gesubstitueerd met een alkylgroep.
Onder deze produkten hebben in het bijzonder produkten met de algemene formule 1 de voorkeur waarvoor: a) het R1-symbool een groep met de algemene formule 2 is 15 (waarin R^ een alkyl- of vinylgroep is en Rg een tritylgroep is), een tritylgroep, een acylgroep met de algemene formule 3 (waarin I . .
Rrj een alkylgroep (eventueel gesubstitueerd met een fenyl- of fenoxy- groep) of een fenylgroep is), een groep met de algemene formule U (waarin Rg een vertakte, niet-gesubstitueerde alkylgroep of 20 een rechte of vertakte alkylgroep, gesubstitueerd met een fenyΙοί nitrofenylgroep is), het symbool Rg een pivaloyloxymethyl-, benzhydryl-, of p.nitrobenzylgroep voorstelt ofwel ; b) het symbool R1 de groep met de algemene formule 8 voor- stelt, waarin Ar een fenylgroep is en B een aminogroep is, beschermd 25 door een alkyloxycarbonylgroep, ofwel R^NH- een ftaaliminegroep voorstelt en het symbool Rg een benzhydryl- of nitrobenzylgroep voorstelt, waarbij de Rg- en R^- symbolen alkylgroepen voorstellen, die 1 of 2 koolstofatomen bevatten of tezamen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden een morfolinogroep vormen 30 en meer in het bijzonder de volgende produkten: - 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t.butoxycarbonylamino-3(2-dimethyl- i aminovinyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo/S· .2.07octeen-2,E-vorm, -2-benzhydryloxycarbonyl-3-(dimethylamino-2 vinyl )-8-oxo-7-trityl-amino-5-thia-1-aza-bicyclo/ΐ·.2.0]octeen-2, E-vorm, 35 BAD ORIGIN^-g 0 3 0 23
a * I
-Uo- -2-benzhydryloxycarbonyl-3-(2-dimethylaminovinyl)-8-oxo-7-fenyl-aceetamido-5-thia-1-aza-bicyclo^.2.0/octeen-2, E-vorm, -2-benzhydryloxycarbonyl-7/2-methoxyimino-2(2-tritylamino-H-thia-zolyl)aceetamido/-3-(2-dimethylaminovinyl)-δ-οχο-5-thia-1-aza-5 bicyclo/^.2.o/octeen-2-syn-isomeer , E-vorm,
De. volgende voorbeelden, die niet-beperkend zijn bedoeld, geven aan, hoe de uitvinding kan worden toegepast.
In deze voorbeelden worden de produkten aangegeven volgens de Nomenclatuur van Chemical Abstracts. Het is duidelijk, 10 dat alle produkten volgens de uitvinding de stereochemie als aangegeven door de algemene deelformule h7 van het formuleblad vertonen.
Voorbeeld I
Aan een oplossing van 0 ,U5 g kalium-t-butylaat in 20 1^ cm3 anhydrisch tetrahydrofuran wordt onder een droge stikstof- atmosfeer druppelsgewijze gedurende 1 min. 0,85 g Ν,Ν,Ν1,Ν’-tetramethyl-formamide methylsulfaat toegevoegd. Het reactiemengsel wordt gedurende 35 min. bij U5°C geroerd en vervolgens onder terugloop behandeld.
Een oplossing van 0,96 g benzhydryloxycarbonyl-2-t.butoxycarbonyl- 20 amino-7-methyl-3-oxo-8-thia-5-aza-1 b i cyclop. 2. QTocteen-2 in 20 cm3 Ν,Ν-anhydrisch dimethylformamide wordt gedurende 2 min. toegevoegd, waarna de behandeling onder terugloop gedurende 5 min. wordt gehandhaafd. Het reactiemengsel wordt in i+50 cm3 ethylacetaat geschonken.
De organische oplossing wordt gewassen met tweemaal 100 cm3 gedes-25 tilleerd water en tweemaal 100 cm3 van een halfverzadigde waterige natriumchloride oplossing, vervolgens met magnesiumsulfaat gedroogd" en gefiltreerd. Na verdamping van oplosmiddel onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 30°C verkrijgt men 1,05 g oranje-kleurig schuim.
Rf = 0,29 /chromatoplaat van silicagel(eluent cyclohexaan- 30 " ,. _
ethylacetaat 50 - 50 (m volJ
Volgens het infrarood- en NMR-protonspectrum betreft het hier in hoofdzaak 2-benzhydryloxycarbonyl 7-t.butoxycarbonyl- amino 3- (2-dimethylaminovinyl)-8-oxo-5-thia-1-aza bicyclo/Ji.2.Ci7 -octeen-2- (E-vorm).
35 BADORice^io 3 0 23
I
: I'! -Ju- :! Η ;!
Hij Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke banden (cm~^) ' 3U30, 3350, 2820, 1765» 1715, 1690, 1615, 15^0, 1505, 1U95, 1U65, 1370, 12U0, 9^0, 7^5, 600
Hi Zichtbaar UV-spectrum-ethanol I 5 > max = 390 nm £ = 29000 (c = 2.10-5 M) H Massaspectrum: moleculaire piek 535; karakteristieke fragmenten: H' m/e = 378 en 379 (afgesplitst van het & -lactam) HMR protonenspectrum: (350 MHz, CDCl^, ξ in ppm, J in Hz)
Ij; 1,^8 (s, (CH3)3C-0-C0-, 9H); 2,89 (s, (CH^H-, βΗ); 3,17 (AB, J*1U, 10 -S CHg-cefem, 2H); 5,02 (d, J= 4, H en 6, 1H); 5,27 (dd, J=U en 9, ™ H in 7, 1H); 5,60 (d, J=9, -0C0NH-, 1H); 6,71 (d, J=1U,-CH=CH-H, 1H); 6,U9 (d, J=1U, -CH=CH-N ,1H); 6,95 (s, -CïtfCgH^, 1H); I7,2 a 7,5 (zwaar aromatisch, 10 H).
;|[ Het 2-b enzhydryloxyc arbonyl-7-t. butoxycarbonylamino- 3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza bicycloJA.2.07octeen-2 kan op de 15 volgende wijze worden verkregen:
Aan een oplossing van 188,6 g 7-t.but oxycarbony lamino-2-carboxy-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclop.2.0J-octeen-2 in 2100 cm3 acetonitril wordt druppelsgewijze gedurende b5 min. bij een temperatuur die tussen 25 en 30°C wordt gehouden, een oplossing’ 20 van 116,5 g difenyldiazamethaan in 800 cm3 acetonitril toegevoegd.
Het reactiemengsel wordt gedurende 16 uur bij 22°C geroerd en onder verlaagde druk(20 mm kwik) bij U0°C droog geconcentreerd. Het residu s! wordt opgelost in 2 liter ethylacetaat en de oplossing met 700 cm3 2N chloorwaterstofzuur, vervolgens met 700 cm van een waterige 25 verzadigde natriumchloride-oplossing gewassen. De oplossing wordt lij: f: met natriumsulfaat gedroogd, met ontkleuringskool behandeld en ge filtreerd en vervolgens onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij U0°C droog geconcentreerd. Het residu wordt opgelost in 600 cm3 kokend ethyl-j, acetaat. Vervolgens wordt 1 liter cyclohexaan toegevoegd, het j':!: 30 mengsel ónder terugloop behandeld en afgekoeld. De verschenen kristal- ji len worden door filtratie afgescheiden, driemaal met 250 cm3 j diëthylether gewassen en gedroogd. Men verkrijgt 191 g 2-benz- jj hydryloxycarbonyl-7-t .butoxycarbonylamino 3-methyl-8-oxo-5-thia-1 - | -azabi cyclop. 2.0/ octeen-2 in de vorm van witte kristallen !'i 35 (F = 179°C ). De moederlogen worden tot 500 cm3 geconcentreerd I BAD ORIGINAL^ Q Q 3 Q 2 3 -42- en men verkrijgt een tweede produktfraktie (32,6 g, F=178°C).
Het 7-t* but oxycarbonylamino-2-carboxy-2-methyl-δ-οχο-5-thia-1-aza-bicyclo/4.2.o/octeen-2 kan op de volgende wijze worden verkregen: 5 371 g 7-amino-2-carboxy-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo /4.2.Q7octeen-2 wordt opgelost in een oplossing van 307 g natriumbicarbonaat in een mengsel van 2 liter gedestilleerd water en 2 liter dioxan. Een oplossing van 421 g di-t.butylcarbonaat in 2 liter dioxan wordt gedurende 10 min. toegevoegd. Het reactiemengsel 10 wordt gedurende 48 uur bij 25°C geroerd. De verkregen suspensie wordt onder verlaagde druk (200 mm kwik) bij 50°C geconcentreerd tot een restvolume van ongeveer 2 liter, vervolgens verdund met 1 liter ethylacetaat en 2 liter gedestilleerd water. De waterfase wordt afgeschonken, gewassen met 500 cm3 ethylacetaat en met 6N 15 chloorwaterstofzuur in aanwezigheid van 1500 cm3 ethylacetaat tot pH 2 aangezuurd. De waterfase wordt tweemaal geëxtraheerd met 1 liter ethylacetaat. De verzamelde organische fasen worden tweemaal met 250 cm3 van een verzadigde natriumchloride oplossing gewassen en met natriumsulfaat gedroogd. Na filtratie wordt het op-20 losmiddel onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 50°C verdampt. Men verkrijgt 486 g 7-t-butoxycarbonylamino-2-carboxy-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo^4.2.0/-octeen-2 in de vorm van gele kristallen (RF = 190°C, ontleding).
25 Voorbeeld II
90,5 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t.butoxycarbonyi' amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo/4.2.0/-octeen-2 wordt in 400 cm3 droog N,N-dimethylformamide opgelost. De verkregen oplossing wordt onder een stikstofatmosfeer bij 80°C verhit. Vervolgens wordt 30 snel een oplossing van 36,1 g bisdimethylamino-t.butoxymethaan in 60 cm3 droog Ν,Ν-dimethylformamide dat vooraf op 80°C is verhit, toegevoegd. Het reactiemengsel wordt gedurende 5 min. op 80°C gehouden en vervolgens in 3 liter ethylacetaat geschonken. Na toevoeging van 1 liter gedestilleerd water wordt de organische fase afgeschonken, 35 met viermaal 1 liter gedestilleerd water gewassen, met natrium- BAD ORIGINAL _ 800 3 0 23 -1+3-
* v I
sulfaat gedroogd en in aanwezigheid van ontkleuringskool gefiltreerd.
Het product wordt onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 30°C droog !j geconcentreerd en men verkrijgt 101 g produkt identiek aan dat j verkregen in voorbeeld I, in de vorm van een oranj e-kleurig schuim.
5 Rf = 0,29; chromatoplaat van silicagel /cyclohexaan- ethylacetaat 50 - 50 (in vol)J,
Voorbeeld III
Aan een oplossing van 0,1+8 g 2-benzhydryloxycarbonyl 7-t.
10 butoxycarbonylamino-3-methyleen-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo/i·. ,2.θ7 octaan in 25 cm3 droog Ν,Ν-dimethylformamide wordt 0,38 g bisdimethyl-amino-t.butoxymethaan toegevoegd en het reactiemengsel onder verlaagde druk (1+00 mm kwik) gedurende 5 min. op 25°C gehouden.
Het mengsel wordt verdund met 200 cm3 ethylacetaat en gewassen 15 met driemaal 300 cm3 van een waterige verzadigde natriumchloride oplossing. De organische fase wordt afgeschonken, met magnesium-sulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 30°C droog geconcentreerd. Men verkrijgt 0,1+1 g produkt identiek aan dat verkregen in voorbeeld I, in de vorm van een 20 oranje-kleurige schuim.
I Het 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t.butoxycarbonylamino-3- methyleen-8-oxo-5-thia-1 -aza-bicyclo/1+. 2. Ojoctaan kan op de volgende wijze worden bereid: 21,3 g 2-carboxy-7-t.butoxycarbonylamino-3-methyleen- 25 8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo/}+.2.07 octaan wordt veresterd met 11,2 g difenyldiazomethaan volgens de uitvoeringsvorm van voorbeeld I.
Men verkrijgt 18,35 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t.butoxycarbonyl- ! amino-3-methyleen-8-oxo-5-thia—1-aza-bicyclo/^.2.07octaan in de | _ vorm van witte kristallen (F = 135-7°C na kristallisatie in ethyl- ! 30 acetaat).
.j
Het 7-t.butoxycarbonylamino-2-carboxy-3-methyleen-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo/i+.2.0joctaan kan worden bereid door elektrochemische reduktie van 10 g 3-acetoxymethyl-7-t.butoxycarbonylamino-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo^+,2,07octeen-2 volgens de 35 werkwijze beschreven in het Japanse Octrooischrift 20 901/71.
BAD ORIGINAL
800 3 0 23
η ν I
-J4.il- *
Men verkrijgt 6 g 7-t.butoxycarbonylamino.2.carboxy-3-methyleen- 8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo/E.2.0/octaan in de vorm van een beige-kleurige schuim, F = 180°C (ontleding) na rekristallisatie in acetonitril.
5 Het 3-acetoxymethyl-7-t.butoxycarbonylamino-2-carboxy- 8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo/^.2.Q7octeen-2 kan worden verkregen uitgaande van 13,1 g 3-acetoxymethyl-7-amino-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo^.2.0_7 octeen-2, volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld I.
10 Men verkrijgt 11,8 g 3-acetoxymethyl-7-t.butocycarbonyl amino-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo/U.2.q7octeen-2 in de vorm van een creme-kleurige schuim.
Rf = 0,5^ ^Chromaatoplaat van silicagel; eluent: mengsel van ethylacetaat-aceton-water-azijnzuur 60-20-2-2 (in vo1)J.
15
Voorbeeld IV
Een oplossing van 1,0 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t.butoxy-carbonylamino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo/^.2.0?octeen-3 in 100 cm3 anhydrisch ÏÏ,N-dimethylf ormamide wordt in een stikstof-20 atmosfeer op 80°C verhit. Vervolgens wordt snel 0,86 cm3 bisdi-methylamino-t.butoxymethaan toegevoegd. Het reactiemengsel wordt gedurende 5 min. op 80°C gehouden en vervolgens in 30 cm3 ethyl-acetaat geschonken. Na toevoeging van 25 cm3 gedestilleerd water wordt de organische fase afgeschonken, gewassen met driemaal 25 25 cm3 gedestilleerd water, met magnesiumsulfaat gedroogd en gefiltreerd.Men concentreert droog onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 30°C en verkrijgt 1,10 g van een oranjekleurig schuim, waarvan het IR- en NMR-protonenspectrum aantonen dat het in hoofdzaak 2- benzhydryloxycarbonyl-7-t.butoxycarbonylamino-3-(2-dimethylamino-30 vinyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[b.2.Ojocteen-2 (E-vorm) betreft.
Het 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t.butoxycarbonylamino-3-methyl- 8-oxo-5-thia—1-aza-bicyclo/lt-.2.07octeen-3 kan worden bereid door verestering van 3,2 g 7-t,butoxycarbonylamino.2.carboxy.
3- methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo^U-2.θ/octeen-3, met 2,1 g 35 difenyldiazomethaan volgens de werkwijze va n voorbeeld I.
BAD ORIGINAL
800 3 0 23
* v I
i -1+5- j: Na rekristallisatie in een mengsel van eyelohexaan-ethylacetaat I 90-10 (vol) verkrijgt men 2,3 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t.
[ butoxycarbonylamino.-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo/h ,2.07 \ octeen-3 in de vorm van vitte kristallen (F = 161°C).
Γ I 5 Het 7-t .butoxycarbonylamino^-carboxy-S-methyl-S- oxo^-thia-l-aza-bicyclo/ï+^.O/octeen-S kan vorden verkregen door omzetting van 8,28 gt .butoxycarbonylamino-7-methoxycarbonyl-2-methyl -3-oxo-8-thia-5 aza-1 bicycloZU.2.07octeen -2 door toepassing van de werkwijze van R.B. Morin et coll. J.Amer. Soc. -91(6) 1U01 i: 10 (1969).
Men verkrijgt 5,1+ S 7-t.butoxycarbonylamino-2-carboxy-3-methyl- 8-oxo-5-thia-1 -aza-bicyclo£+. 2. Oj octeen-3.
* F = 200°C (ontleding) (na rekristallisatie in ethyl- acetaat).
15 Rf= 0,59 /Chroomatopiaat van silicagel; eluent: mengsel van ethylacetaatiiceton-water-mierezuur 60-20-1-1 (vol} lj | Het t.butoxycarbonylamino-7-methoxycarbonyl-2-methyl-3- oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/l+.2.07octeen-2 kan worden bereid door verestering van 16,7 g t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 methyl-3 20 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo^. 2. q7octeen-2(beschreven in voorbeeld i) met een veretherde oplossing van diazomethaan volgens R.B. Morin et coll. J.Amer .Chem.Soc. £1_ (6) 11+01 (19^9) · Men verkrijgt 13,6 g 7-t.butoxycarbonylamino-2-methoxycarbonyl-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo/1+.2.07octeen-2 in de vorm van witte kristallen j 25 (F = 12+8°C).
j Rf = 0,1+5 fChromatopiaat van silicagel:eluent:cyclohexaan-
I ethylacetaat 60-1+0 (vol)J
I: Voorbeeld V
Ij 30 Een oplossing van 1+,8 gbenzhydryloxycarbonyl-2 t.
jij! I butoxycarbonylamino-7-methyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/1+ .2.0^octeen I 2 in een mengsel van 25 cm3 tetrahydrofuran en 25 cm3 droog
jp N,N-dimethylformamide wordt onder een stikstofatomsfeer op 80 C
|j verhit. Vervolgenswordt snel 3,1 cm3 bisdimethylamino-t.butoxy- | 35 methaan toegevoegd.Het reactiemengsel wordt gedurende 10 min.
ji op 8o°C gehouden en vervolgens in 1+00 cm3 ethylacetaat geschonken.
BAD ORIGINAL
800 3 0 23 ij*.
-!+6-
Na toevoeging van 100 cm3 gedestilleerd water wordt de organische fase af geschonken, driemaal met 100 cm3 gedestilleerd water en vervolgens met 100 cm3 van een verzadigde natriumchloride oplossing gewassen en met magnesiumsulfaat gedroogd. Het ethylacetaat wordt 5 over verlaagde druk (20 mm kwik) "bij 30^C verdampt. Men verkrijgt 5,35 g produkt identiek aan dat verkregen in voorbeeld I, in de vorm van oranj e-kleurig schuim.
Voorbeeld VI
10 ^,8 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t.butoxycarbonylamino- 3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo/^.2.0:-7 octeen-2 wordt in 50 cm3 droog N,N-dimethylformamide opgelost en de oplossing onder droge stikstof op 80°C verhit. Een oplossing van 2,92 g bisdimethyl-aminoethoxymethaan in 10 cm3 droog N ,H-dimethylformamide wordt 15 toegevoegd. De temperatuur van het reactiemengsel wordt opnieuw op 80°C ingesteld en gedurende ^0 min. op deze temperatuur gehandhaafd. Het reactiemengsel wordt verdund met 200 cm3 ethylacetaat en gewasn-sen met driemaal 100 cm3 gedestilleerd water en vervolgens met 100 cm3 van een verzadigde natriumchloride-oplossing. De organische 20 fase wordt afgeschonken, gedroogd met magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 30°C droog geconcentreerd. Men verkrijgt 5,15 g produkt, identiek aan dat verkregen in voorbeeld I in de vorm van een oranje-kleurig schuim.
25 Voorbeeld VII
Aan een oplossing van 2,h g 2-benzhydryloxycarbo-nyl-7-t.butoxycarbonylamino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza bicyclo J\.2.0/ octeen-2 in 12 cm3 droog N,ïï-dimethylformamide, wordt onder droge stikstof bij 25°C een oplossing van dimethoxydimethyl-30 aminomethaan in 12 cm3 droog N,ïï-dimethylformamide toegevoegd.
Het reactiemengsel wordt gedurende 3 uur en 20 mi n. op 80°C verhit, vervolgens in een mengsel van 150 cm3 ethylacetaat en 150 cm3 gedestilleerd water geschonken. De waterfase wordt afgeschonken en geëxtraheerd met 100 cm3 ethylacetaat. De gecombineerde organische 35 oplossingen wórden verzameld en gewassen met tweemaal 100 cm3 gedestilleerd water, met magnesiumsulfaat gedroogd en gefiltreerd.
BAD ORIGINAL· >» _ 800 30 23 « ^ \ l t · ( -UT-
Na verdamping van het oplosmiddel onder verlaagde druk (20 mm kwik) I bij 30°C verkrijgt men 2,7 g van een kastanje-kleurig schuim.
Dunnelaagchromatografie /silicagel: eluent icyclohexaan-ethylacetaat 60-1*0 (vol)./ en het IR-spectrum tonen aan dat het in hoofdzaak h 5 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t.butoxycarbonylamino-3-(2-dimethyl- | aminovinyl)-8-oxo-5-thia-1-aza bicyclo/)+.2.07 octeen-2 (E-vorm) betreft.
Voorbeeld VTII
;; 10 Wanneer een 1,7 g t.butoxycarbonylamino-7 methoxy- fi carbonyl-2 methyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/1+. 2. ojocteen-2 (beschreven in voorbeeld IV) wordt behandeld met 1,7^ g bis-dimethylamino-t .butoxymethaan in 15 cm3 droog N ,N-dimethylformamide volgens de werkwijze van voorbeeld II, verkrijgt men 1,7 g oranje-15 kleurig schuim. Het IR- en NMR-spectrum tonen aan dat het in hoofdzaak betreftt .butoxycarbonylamino-7 (dimethylamino-2-vinyl) -3-methoxycarbonyl-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/H.2.0/ octeen-2 (E-vorm).
I Infraroodspectrum (CHCl-), karakteristieke banden i<! 1 j I 20 (in Cl ) 2800, 1760, 1710, 1690, . 1610.
| NMR-protonenspectrum, karakteristieke signalen van I het E-isomeer van bicycloocteen-2-(350 MHz, CDCl^, ζ in ppm, I J en Hz) 1,1*9 (s, 9H, (CH^CO-); 2,96 (s, 6H, (CH^N-CHCH); ' 3,76 (s, 3H, -C02CH3)-i 6,57 (d, J = 1U, 1H, -CH=CH-N<); 6,87 25 (d, J = ïk, 1H, -CH=CH-N<).
j;j Voorbeeld IX
Men gaat te werk volgens voorbeeld II maar gaat uit van een oplossing van 1 g 7-t.butoxycarbonylamino-3-methyl-8-oxo-30 2-pivaloyloxmethoxycarbonyl5ihia-1-aza-bicyclo/U.2.0/octeen-2 |;| in 10 cm3 droog N,N-dimethylformamide en 0,8 g bisdimethylamino- tetrabutoxymethaan. Men verkrijgt 0,75 g ruw produkt in de vorm van een bruin schuim, waarvan het infrarood en NMR-spectrum aantonen dat het in hoofdzaak 7-t.butoxycarbonylamino-(2-dimethyl-I: 35 amino-3-vinyl)-8-oxo-2-pivaloyloxymethoxycarbonyl-5-thia-1-aza- j : bicyclo/U.2.07octeen-2(mengsels van Z- en E-vormen) betreft. 1 j BADOR,GINAI80 0 3 0 23 " « v -48- • <
Rf = 0,36 /Chromaatoplaat van silicagel:eluent:cyclohexaan-ethylacetaat 50-50 (vol )_7.
Infraroodspectrum (CHCl^), karakteristieke tanden (cm“1) 5 2810, 1770, 1760, 1720, 1705, 1615.
NMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, £ en ppm, J en Hz) Karakteristieke signalen 3,0 (s, "breed, (CH^)2E-CH=CH- Z en E isomeren; 3,14 en 3,35 (AB, J=14, -S-CH^-cefem, E-isomeer); 5,06 (d, J = 4, Ξ in 6, 10 ^ E-isomeer); 5,13 (d, J=4, H in 6, (Z-isomeer); 5,25 - 5,4 (zwaar, H in 7 en -C0UH- rest-isomeer Z en E); 5,7 - 6,0 (2-AB, -C02CH20C0, Z- en E isomeren); 6,52 (d, J = 14, -CH=CH-N< , (E-isomeer), 6,92 (d, J = 14, -CH =CH-N< , E isomeer; 6,24 (d, J = 6,5, -CH=CH-N((Z-isomeer); 6,72 (d, J=6,5 , -CH=CH-N<,
15 „ . X
Z-isomeer).
De 7-t.butoxycarbonylamino-3-methyl-8-oxo-pivaloyloxy2-2 methoxycarbonyl-5-thia-1-aza bi cyclo/4.2.0_7oc teen-2 kan worden verkregen volgens de werkwijze van voorbeeld I.
Uitgaande van 6,9 g 7-amino-3-methyl-8-oxo-2- 20 pivaloyloxymethoxycar"bonyl-5-thia-1-aza-bicyclo/4.2.0/octeen-2 tosylaat verkrijgt men 4,6 g t."butoxycarbonylamino-7 methyl-3- oxo-8 pivaloyloxymethoxycarbonyl-2 thia-5 aza-1 bicyclo£4.2.0/ octeen-2 in de vorm van een olie die langzaam kristalliseert (F = 97°C).
25
Het tosylaat 7-amino-3-methyl-8-oxo-2-pivaloyloxy-methoxycarbonyl-5-thia-1-aza bicyclo/4.2.0/octeen-2 kan worden bereid door toepassing van de methode beschreven door M.Ogura et coll., Chem. Pharm. Buil. 26(6), 1688 (1978).
30 Voorbeeld X
1,5 g benzhydryloxycarbonyl-2 methyl-3 oxo-8 ftaalimido-7 thia-5 aza-1-bicyclo/4.2.0/octeen-2 wordt behandeld onder stikstof met 0,71 g dimethoxydimethylaminomethaan in 13 cm3 droog N,N-dimethylformamide volgens de werkwijze van voorbeeld VII.
35 BAD ORIGIN^ 0 3 0 23 -1*9-
^ I
Men verkrijgt 1,6 g ruw produkt dat in hoofdzaak 2-benzhydryl-oxycarbonyl-3-(2-dimethylaminovinyl)-8-oxo-7-ftaalimido-5-thia-1-aza hicycloA.2.0/octeen-2 (E-vorm) bevat in de vorm van een oranje-kleurig schuim.
5 Rf = 0,U2 (uitgangsprodukt Rf = 0,70)/£hromatopiaat van silicagel eluent:cyclohexaan-ethylacetaat 50-50 (vol17.
Infraroodspectrum (CHCl^), karakteristieke banden (cm-1) 2820, 1785, 1775, 1730, 1615, 1390, 695, 620m 605 ÏÏMR protonenspectrum(60 MHz, CDCl^, £ in dpm, J 10 in. Hz) 2,9 (s, βΗ, (C^)^-); 3,52 (AB, J*14, 2H, -S-CH2-cefem); 5.26 (d, J=5, 1H, H in 6); 6,8 (d, J = 8, 1H, -CÏÏ=CH-N<); 6,98 (s, 1H, (C6H5()2 CH-0-; 7,2 a 7,8 (zwaar, 11H, (C6H5)2CH + -CH=CH-N( ); 7,8 - 8 (zwaar, LH, aromatisch ftalimido).
De benshydryloxycarbonyl-2-methyl-U oxo-8 ftalimido-7 15 thia-5 aza-1 bicyclo/"L.2.072-octeen kan worden bereid volgens de werkwijze beschreven in het Japanse octrooischrift 7222829.
Voorbeeld XI
» 1,5 g benzhydryloxycarbonyl-2- methyl-3 oxo-8 20 ftalimido-7 thia-5 aza-1 bicyclo/U.2.07octeen-2 wordt behandeld door 1,2 g bisdimethylamino t.butoxymethaan in 13 cm3 droog N,N-dimethylformamide volgens de'werkwijze van voorbeeld II.
Men verkrijgt 1,6 g van een ruw produkt waarvan de eigenschappen identiek zijn aan die van het produkt verkregen in voorbeeld X, 25 ...
m de vorm van een oranjekleurig schuim.
Voorbeeld XII
Een oplossing van 6,1U g benzhydryloxycarbonyl-2 (D- d -t.butoxycarbonylaminofenylaceetamido)-7-methyl-3 oxo-8 30 thia-5 aza-1 bicyclo/U.2.07 octeen-2 in 90 cm3 droog ïï,N-dimethyl-formamide wordt bij 80°C onder stikstof behandeld met 3,^9 g bisdimethylamino-t.butoxymethaan in 30 cm3 Ν,Ν-dimethylaceet amide.
Wanneer men te werk gaat volgens voorbeeld II verkrijgt men 6.27 g bruin schuim dat in wezen bestaat uit 2-benzhydryloxy- 35
BAD ORIGINAL
800 3 0 23
« * v I
-50- carbonyl-7 (D-<£ t.butoxycarbonylaminofenylaceetamido)3-2-dimethylaminovinyl) -8-oxo- 5-thia-1 -aza-bicyclo/1. 2.0/octeen-2 (E-vorm).
Rf = 0,33 /phr omatopaat van silicagel, cyclohexaan-5 ethylacetaat 50-50 (vol)].
Infraroödspectrum (CÏÏBr^), karakteristieke banden (cm"1) 3^20, 3310, 2800, 17βθ, 1710, 1690, 1610
Het benzhydryloxycarbonyl-2 (D-K -t.butoxycarbonyl-amino fenylaceetamido)-7 methyl -3 oxo-3 thia-5 aza-1 bicyclo 10 £.2.0j octeen-2 kan worden bereid volgens de werkwijze beschreven in het Duitse Octrooischrift 2333256.
Voorbeeld XIII
Een oplossing van 6,13 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7 15 (D- U -t.butoxycarbonylaminofenylaceetamido)-3-methyl-8-oxo-5-thia- -1-aza-bicyclo^U.2.0jocteen-2 in 50 cm3 droog N,N-dimethylformamide wordt onder een droge stikstofatmosfeer tot 80°C verhit. Vervolgens wordt snel een oplossing van 2,92 g bisdimethylaminomethoxy-methaan in 5 cm3 droog N ,JI-dimethylformamide toegevoegd. Het 20 reactiemengsel wordt gedurende 38 min. op 80°C gehouden en vervolgens verdund met 200 cm3 ethylacetaat en 100 cm3 gedestilleerd water. De organische fase wordt afgeschonken, tweemaal met 100 cm3 gedestilleerd water en vervolgens met 150 cm3 van een verzadigde natriumchloride-oplossing gewassen, met magnesiumsulfaat gedroogd 25 en gefiltreerd. Het ethylacetaat wordt onder vacuum (20 mm kwik) bij 30°C verdampt. Men verkrijgt 6 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7(D*iT -t.butoxycarbonylaminofenylaceetamido)-3- (2-dimethylaminovinyl)- 8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo/U.2.07 octeen-2, E-vorm, waarvan de eigenschappen identiek zijn aan die van het produkt verkregen in 30 voorbeeld XII.
Voorbeeld XIV
Wanneer men te werk gaat volgens de werkwijze van voorbeeld III uitgaande van 1,83 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7(D-35 θ{ -t.butoxycarbonylaminofenylac eetamido)-3-methyleen-8-oxo- 5-thia-1-aza-bicyclo^+.2.Q7 octaan verkrijgt men 1,8U g 2-benzhydryloxycarbony1-3-(2-dimethylaminovinyl)-Ί-Ώ-(Χ -t.
BAD 0^^y^jyCar-bonylaminofenylaceetamido-8-oxo-5-thia-1 -aza-bicyclo 800 30 23 -51- i2-benzhydryloxycarbony1-3-(2-dimethylaminovinyl)-7-D- 4 -t.butoxy-carbonylaminofenylaceetamido-8-oxo-5-thia-1-aza 'bicyclo/^.2.07 octeen-2 , E-vorm. in de vorm van een oranje-kleurig schuim, waarvan de eigenschappen identiek zijn aan die van het produkt verkregen j 5 in voorbeeld XII.
Het 2-benzhydryloxycarbonyl-7-(D-o2· -t.butoxycarbonylamino-fenylaceetamido)-3-methyleen-8-oxo-5-thia-1-aza bicyclo^.2.07 octaan kan worden bereid volgens de werkwijze beschreven door R. Scartazzini et coll. Helv. Chim. Acta, 57 1919(197*0.
10
j Voorbeeld XV
I ————— y Een oplossing van 17 g 3-methyl-2~U-nitro benzyloxycarbonyl) -8-oxo-7-fenoxyaceetamido-5-thia-1-aza bicycloA.2.07 octeen-2 in Ν,Ν-dimethylformamide wordt onder droge stikstof op 80°C verhit jj 15 en vervolgens behandeld met 10,8 cm3 bisdimethylamino-t.butoxy- methaan gedurende 1 min. bij 80°C. Het reactiemengsel wordt vervolgens verdund met kOO cm3 ethylacetaat en 250 cm3 gedestilleerd ?! 1 water. De organische fase wordt afgeschonken, met tweemaal 250 cm3 :j gedestillerd water en vervolgens 250 cm3 van een waterige | 20 verzadigde natriumchloride-oplossing gewassen, gedroogd en gefil treerd. Het verkregen residu na verdamping van het oplosmiddel onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 30oC wordt opnieuw opgelost in 50 cm3 methyleenchloride en de oplossing druppelsgewijze in | 1600 cm3 isopropyloxyde geschonken. Het gevormde neerslag wordt I 25 gecentrifugeerd, viermaal met 100 cm3 isopropyloxyde gewassen en onder verlaagde druk (10 mm kwik) bij 25°C gedroogd. Men verkrijgt Ij 8,6 g oker-kleurig poeder, waarvan het IR- en NMR-spectrum aangeven dat het in hoofdzaak betreft (dimethylaTnino-2-vinyl)-3-(nitro-*4 benzyloxycarbonyl)-2-oxo-8 fenoxyaceetamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo e! i 30 A.2.Q7 octeen-2 (E-vorm).
jj. : I Rf = 0,3 /cfrTfflnflA-t-.npisilicagel; cyclohexaan-ethylacetaat i. U0-60 (vol)7 HMR protonenspectrum(350 MHz, CDCl^, ƒ in dpm, J in Hz) 2,97 (s, 6H, -N(CH3)2); 3,23 (AB, J+ 15, 2H, -SCHg-); k,62 (s, 35 2H, CgHjOCHgCO-); 5,15 (d, J=fc,5, 1H, H in 6); 5,31 (AB, J=1*+, 2H, ; -COgCHgCgH^NOg); 5,^6 (dd, J=*+,5 en 10, 1H, H in 7); 6,55 en 6,9 BAD ORIGINAL·. _ 800 3 0 23
. * > I
-52- (2d, J = 1U, -CH=CH-Nζ ), 6,97 (d, 2H ortho van CgHjO-); 7,03 -t, 1H para van CgH50-), 7,3 (t, 2ÏÏ meta van CgH^O-); 7,6 en 8,2 (2d, 2x2H, N02-CgH1+-).
Het 3-methyl-2-(l+-nitrobenzyloxycarbonyl)-8-oxo~7-5 fenoxyaceetamido-5-thia-1-aza bicyclo/^.2.Q7 octeen-2 kan worden bereid volgens de werkwijze beschreven door E.H. Flynn, Cephalosporine en Penicillinen, Academie Press New-York en London (1972) p.670.
Voorbeeld XVI
10 Een oplossing van 5,8 g3-methyl-2-1+-nitrobenzy 1 oxy- carbonyl)-8-oxo-7-fenoxyaceetamido-5-thia-1-aza bicyclo/?» .2.0J octeen 2 in 50 cm3 droog IT ,N-dimethylformamide wordt onder droge stikstof op 80oC verhit. Een oplossing van 2,8 g dimethoxy-dimethylaminomethaan in 20 cm3 droog N , N-dimethylf ormami de wordt 15 toegevoegd en het mengsel gedurende 2 uur op een temperatuur van 80°C gehouden; na toevoeging van 5 cm3 triêthylamine wordt nogmaals gedurende 30 min bij 80°C geroerd, waarna het reactiemengsel in 300 cm3 ethylacetaat wordt geschonken. De organische oplossing wordt gewassen met viermaal 300 cm3 van een waterige half-verzadigde 20 natriumchloride-oplossing, met magnesiumsulfaat gedroogd in aanwezigheid van ontkleuringkool en gefiltreerd. Na verdamping van het oplosmiddel onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 30oC verkrijgt men 6,05 gvan een gomachtig produkt.
Een oplossing van 5 g wan het voorafgaande produkt 25 in 25 cm3 methyl-enchloride wordt druppelsgeijze toegevoegd aan 800 cm3 isipropyloxyde. Het neergeslagen produkt wordt gecentrifugeerd, met tweemaal 100 cm3 isopropyloxyde gewassen en in een droger onder verlaagde druk (10 mm kwik) bij 25oC gedroogd. Men verkrijgt 3,7 g produkt in de vorm van een okerkleurig poeder; 30 het NMR en IR-spectrum geven aan dat het in hoofdzaak een mengsel van isomeren betreft. Het produkt wordt zodanig gechromatografeerd over U00 g silicagel (granulometrie 0,0U-0,63 mm); diameterkolom 6 cm en hoogte 30 cm, onder stikstofdruk van Uo kPa) dat een gezuiverd monster wordt verkregen van 3-(2-dimethylaminovinyl)-35
BAD ORIGINAL
80 0 3 0 23 if- '. \
Br 1: K i I _53“ 2-(nitrobenzyloxycarbonyl)-8-oxo-7-fenoxyaceet amido-5-thia-1-aza-bicyclo/l+.2.0/octeen-2 (E-vorm).
| Rf = 0,26 /Chromatopiaat van silicagel:eluent cyclohexaan- ! ethylacetaat 50 - 50 (vol)/.
I 5 | Infraroodspectrum (CHBr^) karakteristieke banden 1 (cm-1)2820, 1770, 1690, 1610, 1520, 131+5, 121+0.
'j NMR protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, ƒ in dpm, J
in Hz) 2,97 (s, -H(CH3)2, 6H); 3,23 (AB, J=15, -S-CHg-cefem, 2H), 10 1+,62 (s, C6H50-CH2-C0, 2H, 5,15 (d, J=l+,5 H in 6, 1H); 5,31 (AB, J=1U, p.Ji02CgH^ CHOCO-, 2H), 5,^6 (dd, J=l+,5 en 10, H in 7,, 1H), 6,55 en 6,9 (2d, J=ll+, 2H etbyleen trans, 2H), f6,97 (d, ortho, 2H), 7,03 (t, para, 1H); 7,30 (d, met a, 2Hj CgH^O- , 7,5 a 7,7 |j (m, 3H, -CONH- en aromatisch meta van NOg), 8,2 (d, 2H, aromatisch f ortho van NOg).
' 15 Massaspectrum (hoof dpi eken):
Moleculaire piek Μ = 538 ,! m/e = 31+8 en 3l+7 (fragmenten van het lactam)
Ij m/e = 1+93 /afkomstig van -N(CH3)g/ |j m/e = U03 (afkomstig van CgH^O-CHg-CO) m/e =359 jij 20 /afkomstig van -N(CH3)2/
I Voorbeeld XVII
Wanneer men te werk gaat volgens voorbeeld XV echter uitgaande van 2,1+1+ g 3-methyl(nitro-l+-benzyloxycarbonyl)-2 8-oxo-
AC
7-fenoxyaceetamido-5-thia-1-aza bicyclo/ï+.2.Q7 octeen-2 en 2,31 g dimethylamino dineopentyloxymethaan verkrijgt men 1,05 g van een okerkleurig vaste stof waarvan de eigenschappen identiek zijn aan die lij verkregen in voorbeeld XV.
f| 30 Voorbeeld XVIII
;i
Een oplossing van 9,2 g 3-methyl-o-oxo-7-fenoxyaceetamido- !j 2-pivaloyloxymethyoxycarbonyl-2-5-thia-1-aza bicyclofU .2.0/octeen-2 in 100 cm3 droog N,ΙΓ-dimethylformamide wordt onder een stikstof- atmosfeer geplaatst en op ÖOoC verhit. Vervolgens wordt snel 6,2 35 cm3 bisdimethylamino.t.butoxybutaan toegevoegd en het reactiemengsel ül 1 bad original 800 3 0 23 -5h- t 1 gedurende 5 min op 80°C gehouden alvorens het te verdunnen met 1*00 cm3 ethylacetaat en 100 cm3 gedestilleerd water. De organische fase wordt afgeschonken en achtereenvolgens gewassen met driemaal j. 100 cm3 gedestilleerd water en 150 cm3 van een waterige verzadigde natriumchloride-oplossing, vervolgens met magnesium-sulfaat geddoogd en gefiltreerd. Na verdamping van oplosmiddel onder verlaagde druk (20 mm kwik) hij 30oc verkrijgt men 5,5 g van een bruin schuim. Dit produkt wordt opgenomen in 75 cm3 van 10 een mengsel van cyclohexaan-ethylacetaat 1+5 - 55 (vol) en ge-chromatografeerd met 1+ liter van deze eluent over silicagel(0,0U - 0,63 mm; hoogte silica 30 cm, diameter kolom 5 cm) onder een stikstofdruk van 1+0 kPa.
Men verzamelt frakties van 125 cm3. Frakties 15 en 16 ^ worden onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 30oC droog geconcentreerd. Men verkrijgt 0,1+5 g 3—^^^βΐΐιγίηιηίηονίηγίί-θ-οχο^-ί enoxyaceetamido-2-pivalouloxymethoxycarbonyl-5-thia-1 -aza-bi-cyclo^l+.2.0/octeen-2 (E-vorm).
Rf = 0j23 ^Chromatopiaat van silicagel: eluent: 2q cyclohexaanethylacetaat, 50-50 (vol)7
Infraroodspectrum (CHBr^), karaktierstieke banden (cm-1) 2820, 1760, 17^0, 1695,- 1610 RMN protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, g in ppm, J en Hz) 1,21 (s, (CH3)3C-C0-, 9H)} 3,00 (s, (CH^N-, 6H); 3,22 25 en 3,30 (ABm J=11+, -S-CH2 cefem, 2H)j 1+,55 (AB, J*1U, CgHjO-CHg-C0-, 2H); 5,09 (d, J=l+, H en 6, 1H); 5.36 (dd, J=9 en U, H en 7 1H); 5,71 en 6,00 (AB, J=6, -COg-CHgOC-, 2H) ; 6,92 (d, J=9· aromatisch ortho, 2H), 7,01 (t, J=9» aromatisch para, 1H): Γ,29 (d, J=9, aromatisch meta, 2H); 7,77 (d, J=9, -C0NH-, 1H'.
30 Het 3-methyl-8-oxo-7-fenoxyaceetamido-2-ri.valoyloxy- methoxycarbonyl-5-thia-1-aza-bicycloA.2.Q7 octeer-2 kan worden bereid volgens de werkwijze van het Duitse Offe'-iegungsschrift 1951012.
35 800 3 0 23
BAD ORIGINAL
« V I
1 -55-
] Voorbeeld XIX
1 Wanneer men te werk gaat volgens voorbeeld VII, echter | uitgaande van 10 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-methyl-7-(H-nitro- ! benzyloxycarbonylamino)-8-oxo-5-thia-1-aza-bicycloA.2,Oj-octeen- I ^ 2 in 100 cm3 droog Ν,Ν-dimethylformamide, behandeld met U,8 cm3 dimethoxydimethylaminomethaan, verkrijgt men 10 g van een ruw produkt dat in hoofdzaak bestaat uit 2-benzhydryloxycarbonyl-3 (2-dimethylaminovinyl)-7-(k-nitro benzyloxycarbonylamino)-8-oxo-5-thia-1-aza-bicycloZ^.2.Q7octeen-2 (E-vorm).
10 Rf = 0,2T /tlhromatoplaat van silicagel:eluent * cyclohexaan-ethylacetaat 50-50 (vol)_7
Infraroodspectrum (CHCl^), karakteristieke banden (cm-”'), 2800, 1770, 1730, 1615, 1525, 1350.
lij . .
^ Het 2-benzhydryloxycarbonyl-3-methyl-7-l mtrobenzyloxy- carbonylamino)-8-oxo-5-thia-1-aza bicycloA.2.0/octeen-2 kan op de volgende wijze worden bereid: 50 g 7-ATCA wordt geacyleerd met 50 g paranitrobenzyl chloorformiaat, analoog aan de werkwijze beschreven door E.H.
I 20 Flynn (Cephalosporins and Penicillins biz. 66b) en men verkrijgt 62,2 g 2-carboxy-3-methyl-7-A-nitrobenzyloxycarbonylamino)-8-oxo-5lthial1laza bicyclo[b.2.oJ octeen-2 in de vorm van ruwe gele kristallen.
38,5 g van dit zuur wordt veresterd volgens voorbeeld I \ '2^ en men verkrijgt 36 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-methyl-7-(U-nitro benzyloxycarbonylamino)-8-oxo-5-thia-1-aza-bicycloA.2.0] octeen-2.
Rf = 0,72 ZChr omat opiaat van silicagelZeluent cyclohexaan-ethylacetaat 50 - 50 (vol)J.
2o Voorbeeld XX
Aan een oplossing van 2b g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-; benzoylamino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza bicycloA·2.0?2-octeen | in 100 cm3 droog JT,II-dimethylformamide wordt onder droge stikstof | 10 g bisdimethylamino-t.butoxymethaan toegevoegd. Het reactiemengsel 25 wordt gedurende 23 uur bij 25°C geroerd en vervolgens geschonken in I BADORKW0 3 0 23 i !, V t f I .
-56- een mengsel van 300 gm^ ethylacetaat en 700 cm? van een waterige . verzadigde natriumchloride-oplossing. De waterfase wordt afgeschonken en geëxtraheedrd met 250 cm3 ethylacetaat. De organische fasen worden verzameld, gewassen met 250 cm3 waterig 1N chloorwaterstof-5 zuur, met 500 cm3 gedestilleerxd water en 300 cm3 van een waterige verzadigde natriumchloride-oplossing, vervolgens met magnesiumsulfaat gedroogd in aanwezigheid van ontkleuringskool en gefiltreerd.
Het oplosmiddel wordt onder verlaagde druk (20 mm kwik) "bij 30°C verdampt. Het residu wordt opgelost in 200 cm3 methyleen-chloride en gefixeerd op 50 g silica. Het verkregen peoder wordt in een kolom gebracht (hoogte 60 cm, diameter 5 cm) die 1+50 g silicagel bevat, in een mengsel van cyclohexaan-ethylacetaat 95 -5 (vol.). Men elueert met 5 liter van een mengsel van cyclohexaan-ethylacetaat /95 - 5 (vol), vervolgens 5 liter van een mengsel van 15 cyclohexaan-ethylacetaat 90-10 (vol), 5 liter van een mengsel van cyclohexaan-ethylacetaat 80 - 20 (vol), 7,5 liter van een mengsel van cyclohexaan-ethylacetaat 70-30 (vol) (zodanig dat de onzuiverheden worden geëlueerd); vervolgens met 8 liter van een mengsel van cyclohex-an-ethylacetaat 60 - 1+0 (vol), die worden verzameld en 20 droog ^geconcentreerd. Men verkrijgt 10.1+ g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-benzoylamino-3-(2—imethylaminovinyl)-8-ox-5-thia-1-aza-bicycloA.2.0 octeen-2 (E-vorm) in de vorm van een gele vaste stof.
Rf = 0,21; ^Chr omat opiaat van silicagel: eluent cyclohexaan-ethylacetaat 50 - 50 (vol)J
25 Infraroodspectrum (CHCl^) , karakteristieke banden (cm-"') 2800, 1760, 17I+O, 1660, 1605 NMR protonenspectrum (60 MhZjCDCl^, in dpm, J en Hz) hoofdsignalen 2,85 (s, 6H, (CH3)gN-CH-CH-); 5,1 (d, J=l+ Hz, 1H, H en 6); 5,65 (dd, J = 9 en 1+ Hz, 1H, H en 7); 6,8 (s, 1H, 30 -CH(CgH^)g); 7,05 a 8,2 (zwaar, aromatisch en -C0NH) UV-spectrum (CgH^OH, C = 1,9 10~^ M, 1 * 1 cm) \ max = 392 nm £ = 16000
Het 2-benzhydryloxycarbonyl-7- benzoylamino-3-methyl- 8-oxo-5-thia-1-aza bicycloA.2.0/octeen-2 kan worden bereid volgens 35 de werkwijze beschreven in de Poolse Octr.schriften 86 9^5 en 86 91+6.
BAD ORIGIffllg Q 3 0 23 r -. \ ! -57- ,
Voorbeeld XXI
Wanneer men be werk gaat volgens voorbeeld I, waarbij echter het Ν,Ν,Ν',N' -tetramethylformamlde methylsulfaat wordt | vervangen door 1 g N ,ΐί-dimethylmorf olinomethyleen ammonium methyl- ^ sulfaat verkrijgt men uitgaande van 0,96 g 2-benzhydryloxycarbonyl-T-t .butoxycarbonylamino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1 -aza-bicyclo/ί·. 2. Oj octeen-2 1,1 g van een oranjekleurigschuim. Dit ruwe produkt bevat in hoofdzaak. 2-benzhydryloxycarb ony1-7-t.butoxy carbonylamino-3-(2-morfolinovinyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo/^.2.Ojocteen-2 10 (E-vorm).
Rf = 0,i+3 ^Chr omat opiaat van silicagel; eluent cyclohexaan ethylacetaat 50-50 (volume )J.
\ Voorbeeld XXII
Ij ^ Een oplossing van 8,06 g benzhydryloxycarbonyl-2 | /methoxyimino-2-(tritylamino-2 thiazolyl-U)-2 aceetamido/-T-methyl- j 3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/ï·. 2. ojoct een-2 (syn-isomeer) in 160 | cm3 droog N,N-dimethylformamide, wordt op 80°C verhit. Men voegt 2,26 g bisdimethylamino-t.butoxymethaan toe en handhaaft de tempera-l 2q tuur gedurende 5 min op 80°C. Het reactiemengsel wordt verdund met | 6^5 cm3 ijs gekoeld ethylacetaat en viermaal met 250 cm3 gedes- [ tilleerd water en vervolgens 100 cm3 van een waterige verzadigde 5 natriumchloride oplossing gewassen. De organische oplossing wordt met magnesiumsulfaat gedroogd en gefiltreerd. Na verdamping onder 2^ verzadigde druk (20 mm kwik) bij 80°C verkrijgt men 8,1 g van rrn bruin schuim, waarvan het Ir- en NMR-spectrum aantonen dat deze j in hoofdzaak het E-syn-isomeer, van 2-benzhydryloxycarbony1-7- ^2-methoxyimino-2(2-trytilamino-^-thiazolyl)aceetamidq7-3-(2-dimethylaminovinyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo/^.2.07octeen-2 betreft.
Rf = 0,18 /Chromatoplaat van silicagel:eluent-cyclo hexaan -ethylacetaat 50-50 (vol)].
| Infraroodspectrum (oplossing in CHBr^), karakteristieke j _ ·} _*| banden 1765 cm carbonyl £ -lactam,1610 cm 25 NMR spectrum (350 MHz, 0DClo ƒ in dpm, J en Hz) BADORIGlIJf^JJ 3 0 23 « ^ ! -58- 2,87- (s, 6η, (CH3)2N-); 2,98 en 3,15 (AB, J=1U, 2H,-S-CH2-cefem); 1+, 08 (s, 3H, -NO CH3); 5,12 (d, J=l+, 1H, H en 6); 5,51 (dd, J=l+ en 8, 1H, H en 7); 6,1+2 en 6,5*+ (AB, J= 1U, 2H, H vinyl trans); 6,83 (s, 1H, H ring thiazool); 6,9^ (s, 1H, -COOCHiCgH^g); 7,01 5 (s, breed 1H, (CgH^)3CNH-); 7,10 a 7,50 (15H aromatisch); 7,63 (d, J =8, 1H, -C0NH-),
Het 2-benzhydryloxycarbonyl-3-methyl-8-oxo-7-/2-methoxy imino(2-tritylamino-l+-thiazolyl)aceetamido/-5-thia-1-aza bicyclo £+.2.07 octeen-2 syn-isomeer, kan op de volgende -wijze worden 10 bereid:
Aan een oplossing van 3,15 g 7-amino-2-benzhydryloxy-carbonyl-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo£+ .2.07octeen-2 in 31,5 cm3 methyleenchloride wordt in een keer een oplossing van 7,2 g van het 2-(2-tritylamino-l+-thiazolyl)-2-methoxyimino azijn-15 zuur anhydride (syn-vormHin 22,5 cm3 methyelenchloride toegevoegd.
De temperatuur stijgt van 8 tot 11+°C. Het mengsel wordt gedurende 1 uur en 15 min. onder roeren bewaard waarbij de temperatuur tot 20°C stijgt, vervolgens gewassen met 10 cm3 0,5 N chloorwaterstof-euur 10' cm3 gedestilleerd'water en vervolgens 20 cm3 van een verzadigde 20 natriumbicarbonaat-oplossing. Het gevormde onoplosbare materiaal wordt afgefiltreerd, de organische fase nogmaals tweemaal gewassen met 20 cm3 gedestilleerd water, met magnesiumfiltraat gedroogd, gefiltreerd en onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 1+0°C droog geconcentreerd. Het residu wordt gechromatografeerd over een kolom 25 (diameter; 3 cm, hoogte: 33 cm) die 125 g silicagel bevat en ge-elueerd met mengsels van ethylacetaat-cyclohexaan 20-80, vervolgens 1+0-60 (in vol; resp. 1,2 en 1 liter), waarna frakties van het eluaat worden verzameld van 50 cm3. Frakties 31 - ^ worden ingedampt en men verkrijgt 2,8 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-/2-methoxyimino-30 2-(2-tritylamino-l+-thiazolyl)aceetamido -3-methyl-8-oxo-5-thia--1-aza-bicyclo£+.2.o7octeen-2 , syn-isomeer, in de vorm van een lichtgele vaste stoft 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza bicyclo£+.2.07octeen-2 kan worden bereid volgens 35 de werkwijze beschreven in het Ned. Octr.aanvrage 7302363.
BAD ORIGIN/^ Q Q 3 0 23
]j , . I
-59 ί
Voorbeeld XXIII
! Aan een oplossing van 2,5 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3- methyl-8-oxo/Ttritylamino-2-thiazolyl-b)-2-vinyloxyimino-2-acetamidoj-7 thia-5 aza-1 bicyclo/ï+. 2. o]octeen-2 syn-isomeer, in ^ 1+0 cm3 dimethylformamide, -wordt bij 80°C onder stikstof 0,7 cm3 t.butoxybis-dimethylaminomethaan toegevoegd, waarna bet mengsel gedurende 10 min bij 80°C wordt geroerd en in 250 cm3 ethylacetaat en 250 cm3 ijswater geschonken. Het mengsel wordt afgeschonken, H driemaal met 150 cm3 water en 150 cm3 verzadigde natriumchloride- oplossing gewassen, met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder 20 mm kwik (2,7 kPa) bij 30°C droog geconcentreerd.
Men verzamelt 2,5 g van een bruin schuim dat in hoofdzaak bestaat uit 2-benzhydryloxycarbonyl(dimethylamino-2-vinyl)-3 -8-oxo-tritylamino-2-thiazolyl-l+)-2-vinyloxyimino-2 aeeetamido7-7-thia-5 ; ^ aza-1 bicyclo/2+.2.0/ octeen-2, syn-isomeer, vorm E.
Infrarood spectrum (KBr), karaktierstieke banden (cm-^) 1770, 1670, 1635, 1610, 1530, 11+95, 1U50, 1000, 9U5, 755, 700 HMR-protonenspectrum(350 MHz, CDCl^, ƒ in dpm, J en Hz), 2,90 (s, 6H, -N(CH3)g); 1+,25 (dd, J=2 en 6, 1H, j "'° = 0 C=C H ) ;1+ ,73 (dd, J =2 en 1U, 1H, Q C=C H); 5,18 (d, J=U, 1H, H en 6); 5,60 (dd, J =1+ en 9, 1H, H en 7); 6,53 en 6,75 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-); 6,88 (s, 1H, -COOCH-); 7,10 (dd, J=6 „ en 11+, 1H, =N0CH=) ;||
Het 2-benzhydryloxycarbonyl-3methyl-8-oxo-/Itritylamino- ji gc 2-thiazolyl)-l+ )-2-vinyloxyimino-2- aceetamido7-7 thia-5 aza-1 'i bicyclo/ï+.2.07 2-octeen, syn-isomeer, wordt bereid door condensatie van 2-(2-tritylamino-i+-thiazolyl)-2-vinyloxy-iminoazijnzuur, syn-isomeer, (1+,6 g) met de benzhydrylester van 7-ADCZ (3,8 g) I in aanwezigheid van N,N’-dicyclohexylcarbodiimide (2,3 g) en 0,5 g | 30 , .....
4-dimethylamxnopyridine m 40 cm3 methyleenchloride, gedurende 1+ uur bij 5 - 20°C. Ha chromatografie over silicagel (200 g) met methyleenchloride verkrijgt men 5 g van het verwachte produkt in de vorm van een geel schuim.
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm-^) 35 BAD ORIGINAL 0 0 3 0 23 -60-
η ν I
3Ι+ΟΟ, 1785, 1725, 1690, 161+0, 1525, 1U95, 11+50, 10U0, 1000, 9^0, 755, 700.
HMR protonenspectrum(350 MHz, CDCL^, £ in dpm, J en Hz) 2,12 (s, 3H, -CH3); 3,22 en 3,1+9 (2d, J=18, 2H, -CHg-)} 5 U,25 (dd, J= 2 en 6, 1H, C=C H); 1+,76 (dd, J=2 en 1U, 1H, . C=C _); 5,08 (d, J =1+, 1H, H en 6); 5,92 (dd, J = 1+ en 9, U n.
1H, H en 7); 6,83 (s, 1H, H thiazool); 6,93 (s, 1H, -C00CH-); 7,0 (s, 1H, -HH-C(C6H5)3) 2- (2-tritylamino-l+-thiazolyl )-2-vinyloxyimino-azijn-10 zuur (syn-vorm) wordt bereid volgens het Belgische Octrooi- · schrift 869.079·
Voorbeeld XXIV
Aan een oplossing van 21,8 g van een mengsel van 15 2-benzhydryloxycarbonyl-3-methyl-8-oxo-7-trityl-amino-5-thia-1-aza-bicyclolA.2.07octeen-2 (l+OSS's) en van het 3-octeen isomeer (60 %'a) daarvan in 120 cm3 droog N,N-dimethylformamide, verhit tot 80°C onder stikstof, wordt 10,8 cm3 tert-butoxy-bisdimethylaminomethaan toegevoegd. Ha 5 min. bij 80oC wordt 20 het reactiemengsel in 500 cm3 ethylacetaat geschonken. Men voegst 250 cm3 gedestilleerd water toe, waarna het mengsel wordt geroerd, de organische fase afgeschonken en driemaal met 250 cm3 gedestilleerd water gewassen, met magnesiumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk (1*0 mm kwik) bij 1+0°C geconcentreerd. Na dunne-25 laagchromatografie van het residu verkrijgt men het ongewijzigde uitgangsprodukt. Men lost dit opnieuw op in 100 cm3 droog N,N-dimethylformamide, verhit de oplossing onder stikstof tot 80°C en handhaaft deze temperatuur na toevoeging van 6 cm3 tert-butoxy, bisdimethylamino-methaan-2. Het reactiemengsel wordt 30 vervolgens verdund met 500 cm3 ethylacetaat en zoals bovenbeschreven behandeld, waarbij 2l+ g oranje-kleurig schuim wordt verkregen dat in hoofdzaak bestaat uit 2-benzhydryloxycarbonyl-3-(2-dimethyl-aminovinyl)-8-oxo-7-tritylamino-5-thia-1-aza-bicyclop.2.07octeen-2 (E-vorm).
35 BAD ORIGIg^ o 3 0 23 I * ii -61-
Inf r ar oodspect rum (CHBr^)» karakteristieke banden (cm 1) 3320, 2800, 1760, 1680, 16IO, 1M*5, 76Ο, 705.
KMR protonenspectrum (CDCl^, 350 MEz in dpm), J | in Hz) 2,8^ (s, 6H, -N(CH3)2)·, 2,95 in 3,12 (2d, J = 16, 2H, -SCH2-) | 5 3,36 (d, J = 10, 1H, -NH—); 3,98 (d, J=kt 1H, H in 6); U,U1 (dd, j!' J =k en 10, 1H, H in 7); 6Λ6 en 6,72 (2d, J=1U, -CH=CH-); 6.82 (s, 1H, CH(CgH^)2); 7,2 - 7,6 (zwaar, 25H aromatisch)
Het mengsel van 2-benzhydryloxycarbonyl-3-methyl-8-! oxo-7-tritylamino-5-thia-1-aza-bicyclo/U.2.07octeen-2 (Uo #'s) !| 10 en het 3-octeen isomeer daarvan (60 %'s) kan op de volgende wijze worden verkregen:
Een oplossing van 12,3 g difenyldiazomethaan in 200 cm3 acetonitril wordt gedurende 15 min. toegevoegd aan een suspensie I van 28,8 g van het voorafgaande mengsel in 500 cm3 acetonitril, 15 waarna het reactiemengsel gedurende 2 uur bij 25°C wordt geroerd. Het oplosmiddel wordt onder verlaagde druk (Uo mm kwik) bij 30°C verdampt en het olie-achtige residu opnieuw opgelost in 500 cm3 ethylacetaat. De oplossing wordt achtereenvolgens gewassen met | 1N chloorwaterstofzuur (tot ontkleuring optreedt), vervolgens 20 met drie maal 100 cm3 verzadigde natriumbicarbonaatoplossing, 100 cm3 water en 100 cm3 verzadigde natriumchloride-oplossing, daarna gedroogd en droog geconcentreerd, waarbij men 35,^ g verkrijgt van een mengsel van 2-benzhydryloxycarbonyl-3-methyl- 8-oxo-7-tritylamino-5-thia-1 -aza-bicyclo/1i. 2. Ojocteen-2 (b-0% ’ s) 25 en het 3-octeen isomeer daarvan (60 %'s) in de vorm van een crème kleurige schuim.
j Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke banden (cm ^) 33U0, 1765, 1730, 1620, 1590, 11+90, 1W»5, 7^5, 700. i NMR protonenspectrum (CDCl^, 350 MHz infdpm, J in Hz) 30 1,73 (s, -CH3 octeen-3); 2,0U (s, -CH3 octeen-2); 3,05 en 3,30 (2d, AB, J = 18, -SCH2-octeen-2); h,20 (2d, J=U, H in 6 octeen 2 en octeen-3); ^,60 (2 dd, J=U en 10, H in 7 octeen-2 en octeen-3); H,80 (s, H en 2 octeen-3); 6,89 (s, -C02CH(CgH5)2octeen-2); 7,2 a 7,50 (aromatisch).
35 Het mengsel van carboxy-2 methyl-3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5 aza-1 bicycloA.2.0/ octeen (Uo %) en het 3-octeen isomeer BADORIGINALg Q Q 3 Q 23 -62-
I
daarvan (βθ %'s) kan op de volgende wijze worden verkregen:
Aan een suspensie van 1+2,8 g 7-amino-2-carboxy-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza bicyclo/ï+.2.07 octeen-2 in 250 cm3 van droog N,N-dimethylf ormaznide wordt 55,6 cm3 triëthylamine toegevoegd 5 en na koeling tot -20°C gedurende 2 uur een oplossing toegevoegd van 55,8 g chloortrifenylmethaan in 250 cm3 chloroform. Het reactiemengsel wordt gedurende 2k uur hij 25°C geroerd en vervolgens in 1+00 cm3 1 N chloorwaterstofzuur geschonken. Na filtratie wordt de organische fase afgescheiden die onder verlaagde druk (Uo mm 10 kwik) hij Uo°C tot de helft wordt geconcentreerd, en opgenomen in 1+00 cm3 ethylacetaat. De waterfase wordt geëxtraheerd met 1+00 cm3 ethylacetaat en de verzamelde organische fasen worden tweemaal gewassen met 250 cm3 1N chloorwaterstofzuur, vervolgens geëxtraheerd met viermaal 500 cm3 halfverzadigde natriumbicarbonaat-15 oplossing. Deze gecombineerde waterfasen worden gewassen met 300 cm3 ethylacetaat, vervolgens met 12 N chloorwaterstofzuur aangezuurd tot pH 3, geëxtraheerd met tweemaal 500 cm3 ethylacetaat. De samengevoegde organische oplossingen worden na wassen met 250 cm3 verzadigde natriumchloride-oplossing gedroogd met natrium-20 sulfaat en onder verlaagde druk (1+0 mm kwik) bij 1+0°C droog geconcentreerd. Het residu wordt aangewreven met 250 cm3 isopropyl-oxyde, De vaste stof wordt gecentrifugeerd, gewassen met 100 cm3 isopropyloxyde en gedroogd. Men verkrijgt 22,2 g van een mengsel 25 van 2-carboxy-3-methyl-8-oxo-7-tritylamino-5-thia-1-aza-bicyclo £+.2.07octeen-2 (1+0 %) en het 3-octeen isomeer daarvan (60 %) in de vorm van een crèmekleurige vaste stof.
Infrarood spectrum (CHBr^), karakteristieke banden (cm~^) 30 3320, 3300, 21+00, 1765, 1730, 1625, 1595, 1U90, 1U50, 750, 710.
NMR protonenspectrum(CDCl^, 350 MHz,tf in dpm, J in Hz) 1,81+ (s, -CH^, octeen-3); 2,16 (s, -CH^ octeen-2); 3,10 en 3,1+0 (2d, J = 10, -SCH2-octeen-2); 1+,2 (2d, J=l+, H in 6 octeen-2 en octeen-3); l+,6 (2dd, J=l+ en 10, H in 7 octeen-2 en octeen-3)1+,73 35 (s, H in 2 octeen-3); 5,77 (s, breed, H in l+-octeen-3); 7,2 a 7,5 (aromatisch)
Voorbeeld XXV
BAD ORIGIN^ 0 Q 3 0 23 -63- U,6 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-methyl-8-oxo-7-fenyl-aceetamido-5-thia-1-aza-bicyclo^U.2.0_7 octeen-2 (bereid volgens de Ned. Octrooi aanvrage 7303263) in Ui cm3 dimethyIformamide wordt bij 80°C opgelost. Een oplossing van 2,68 g ethoxybis(dimethylamino)methaan 5 in 2,6j cm3 dimethylformamide wordt binnen 30 min. toegevoegd.
Vervolgens wordt de oplossing in een mengsel van 100 cm3 water, 100 cm3 ijs en 300 cm3 ethylacetaat geschonken. De organische fase wordt afgeschonken, met tweemaal 200 cm3 water en vervolgens met 100 cm3 verzadigde natriumchloride-oplos sing gewassen, met natrium-10 sulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verlaagde druk (U0°C-20 mm kwik), 2,7 kPa) drooggedampt. Men verkrijgt aldus 5,0 g 2-benzhydryl-oxycarbonyl-3-(2-dimethylaminovinyl)-8-oxo-7-fenylaceetamido-5-thia-1 -aza-bi cyclop.2.0/octeen-2 , E-isomeer, in de vorm van een bruine olie.
15 Infraroodspectrum (CHBr^) karakteristieke banden (cm-^) 3320, 1680, 1755, 1620 en 15^0 NMR protonenspectrum(350 MHz, CDCl^, <*’ in dpm, J in Hz) 2,72 (s, 6H, -N(CH3)2); 2,30 en 3,15 (2d, J=18, 2H, -SC^-); 3,65 (s, 2H, -CHg-C-); ^,93 (d, J «U, 1H, Hg); 5,3^ (dd, en 8, 20 1H, Ηγ); 6,01°(d, J = 12, 1H, -CH=CH-N\ ); 6,11 (d, J = 12, 1H, -CH=CH-N<); 6,66 (s, 1H, -CH< (benzhydryl); 7,2 a 7,5 (m, 15H,, aromatisch); 7,56 (d, J = 8, 1H,_> NH).
Voorbeeld XXVI 25
Aan een oplossing van 21 g benzhydryloxycarbonyl-2 methyl-3 oxo-8 fenoxyaceetamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo[k,2.0? octeen-2 in UOO cm3 dimethylformamide dat op 80°C wordt gebracht, wordt binnen 30 sec. 7,8 g bisdimethylaminobutoxymethaan toegevoegd
De oplossing wordt groen-achtig bruin. Na 5 min bij 80°C wordt 30 de oplossing m een mengsel van 500 cm3 water, 500 g ijs en 1500 cm3 ethylacetaat geschonken. De organische fase wordt tweemaal met 1000 cm3 water, met 500 cm3 van een verzadigde natriumchloride-oplossing gewassen, met magnesiumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk (20 ram kwik, 2,7 kPa) droog geconcentreerd. Het 35 BADORIGINglfl Q 3 0 23
* * * V I
-6U- residu opgelost in 50 cm3 ethylacetaat en de oplossing op 250 cm3 isopropylether geschonken. Het gevormde neerslag wordt gefiltreerd en gedroogd. Men verkrijgt aldus 11 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3 (2-dimethylaminovinyl)-8-oxo-T-fenoxyaceetamido-5-thia-1-aza-bi-5 cyclo/^.2.0/ octeen-2 , E-isomeer, in de vorm van een gele vaste stof.
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden(cm”"') 3320, 1TÖ5, 1690, 1615, 15^0, 1500, 1U60', 12U0, 760, 705.
UMR protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, £ in dpm, J in 10 Hz) 2,90 (s, 6H>N-CH3); 2,93 en 3,18 (2d, J = 1U, 2H, -S-CHg-)j 1+,62 (s, breed, 2H, -OCHg-CO-); 5,11 (d, J = U, 1H, H en 6); 5 A3 (dd, J = 1+ en 8, 1H, H en 7); 6,1+2(1, J+1U, 1H, -CH=CH-N<); 6,57 (d, J = 11+, 1H, -CH=CH-N<); 6,85 (s, 1H, -C00CH<); 7,92 (d, J =8, 1H, -C0HH-).
15 II/ De hierna volgende referentievoorbeelden tonen aan op welke wijze de produkten volgens de uitvinding toegepast kunnen worden voor de bereiding van cefalosporinen met de algemene formule 20.
20
Referentievoorbeeld 1 A/ Aan een oplossing van 2,5 g 2-benzhydryloxycarbonyl- 7-/2-met hoxyimino-2- (2-tritylamino-l+-triazolyl) aceetamidq}>3-methyl-25 8-oxo-5-thia-1-aza-bicycloA.2.0/-octeen-2, syn-isomeer in 50 cm3 dimethylformamide, op 80°C gebracht, wordt 0,91 g bis(dimethyl-amino)ethoxymethaan toegevoegd. De oplossing wordt bruinachtig groen.
Het mengsel wordt gedurende 20 min. bij 80°C bewaard, vervolgens snel gekoeld en de oplossing in 200 cm3 ethylacetaat geschonken en 30 driemaal met 80 cm3 water en eenmaal met 50 cm3 verzadigde natrium-chloride-oplossing gewassen.
De ethylacetaatfase bevat het tussenprodukt 2-benzhydryl oxycarbonyl-3-(2-dimet hylaminovinyl)-8-OXO-7-/2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-l+-thiazolylaceetamido)-5-thia-1-aza-bicycloA.2.0/ 35 octeen-2 (beschreven in voorbeeld XXII) als tussenprodukt dat bad origiS/Q. 0 3 0 23 jj m v 1 -65- rechtstreeks voor de volgende trap kan worden toegepast. Deze oplossing wordt gedurende een uur in aanwezigheid van 27,5 cm3 in N-chloorwaterstofzuur geroerd. De waterfase wordt verwijderd, de organische fase gewassen met 20 cm3 van een verzadigde natrium-5 bicarbonaatoplossing, vervolgens 20 cm3 verzadigde natriumchloride-oplossing. De organische fase wordt met magnesiumsulfaat gedroogd, in aanwezigheid van ontkleudingskool gefilterd en onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij Uo°C droog geconcentreerd. Het residu wordt in 10 cm3 droog pyridine opgelost. Aan de oplossing, gekoeld tot 10 5°C door middel van een ijsbad wordt 0,87 g tosylchloride toegevoegd, waarna men het reactiemengsel weer op 20OC laat komen. Na verloop van 1/2 uur wordt het mengsel op 200 cm3 ijswater geschonken. Het gevormde neerslag wordt gefiltreerd, tweemaal met 20 cm3 water gewassen en opgelost in 50 cm3 ethylacetaat. Deze oplossing wordt 15 gewassen met 20 cm3 verzadigde natriumbicarbonaatoplossing, 20 cm3 | verzadigde natriumchloride-oplossing, met magnesiumsulfaat gedroogd, in aanwezigheid van ontkleuringskool gefiltreerd en onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij Uo°C droog geconcentreerd.^Het residu wordt opgelost in 13 cm3 methyleenchloride en de verkregen oplossing 20 bij -10°C in een bad van ijs-methanol gekoeld. Men voegt hieraan gedurende 15 min. een oplossing toe van 0,226 g (85 #’s) m-chloor-perbenzoëzuur in 10 cm3 methyleenchloride. Het reactiemengsel wordt gedurende 20 min. bewaard bij een temperatuur van -10 tot +5°C., vervolgens tweemaal met 20 cm3 verzadigde natriumbicarbo-25 naatoplossing gewassen, met magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd in aanwezigheid van ontkleuringskool en onder verlaagde druk ! (20 mm kwik) bij UOoC droog geconcentreerd. Het residu wordt ge- chromatografeerd over een kolom (diameter: 1,7 cm, hoogte 21 cm) die 26 g silicagel bevat. Men elueert met mengsels van ethylacetaat/ 30 cyclohexaan: 120; 2^0; 200; 120 cm/resp. 20-80; 30-70;k0-60;60-U0; (vol// en verzamelt eluaat frakties van 20 cm3. Frakties 17-3^ worden verdampt en 0,88 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-/f2-methoxyimino- 2-(2-tritylamino-4-thiazolylaceetamido)-8-oxo-5-oxyde-3-tosyloxy-vinyl3 5-thia-1-aza-bicyclo/T+.2.07octeen-2 (syn-isomeer, mengsel 35 van E- en Z-vorm geïsoleerd.
bador,gi^0 3 0 23 -66-
« V I
I · · B/ Een mengsel van 8,03 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-/2-methoxyimino-2(2-tritylamino-U-thiazolylaceetamido3'ö-oxo-5-oxyde-3(2-tosyloxyvinyl)-5-tbia-1-aza bicyclo/3+.2.07oeteen-2 (syn-isomeer, mengsel van E- en Z-vormen), 80 cm3 dimethylformamide, 5 1,59 g methylmerc apt an en 1,53 cm3 N-ethyl-N,N-diïsopropylamine wordt gedurende 5 uur in een autoklaaf bij U0°C verwarmd. Men verdunt het mengsel met 500 cm3 ethylacetaat, waarna het met driemaal 250 cm3 water, 100 cm3 0,1 N chloorwaterstofzuur, 100 cm3 1 %xs natriumbicarbonaatoplossing en tweemaal 200 cm3 halfver-10 zadigde natriumchloride-oplossing wordt gewassen, met natrium-sulfaat gedroogd en onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C droog geconcentreerd.
Het residu wordt opgelost in 100 cm3 van een mengsel van cyclohexaan-ethylacetaat 50-50 (vol) en de oplossing gechro-15 matografeerd over een kolom van 300 g silicagel Merck (0,0U-0,06 mm) (diameter kolom: 6 cm, hoogte: 36 cm). Men elueert met 8 liter van een mengsel van cyclohexaan-ethylacetaat (50-50) (vol) onder een druk van Uo kPa en verzamelt frakties van 125 cm3. Frakties 25 - 57 worden verzameld en onder verlaagde druk (20 cm 20 kwik) bij 20°C drooggedampt. Men verzamelt 3,7 g 2-benzhydryloxy-carbonyl-7/2-methoxyimino-2(2-tritylamino-^-thiazolyl)aceetamidoj
3-f2-methylthiovinylJ-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-bicyclo^·.2.0/ octeen-2 (syn-isomeer, mengsel van E- en Z-vormen), 80 cm3 dimethylf ormamide, 1,59 g methylmercaptan en 1,53 cm3 N-ethyl-N,N-di-25 isopropylamine wordt gedurende 5 uur in een autoklaaf bij Uo°C
verwarmd. Men verdunt het mengsel met 500 cm3 ethylacetaat, waarna het met driemaal 250 cm3 water, 100 nml 0,1 N chloorwaterstofzuur, 100 cm3 1 %'s natriumbicarbonaatoplossing en tweemaal 200 cm3 halfverzadigde natriumchloride-oplossing wordt gewassen, met 30 natriumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C droog geconcentreerd.
Het residu wordt opgelost in 100 cm3 van een mengsel van cyclohexaan-ethylacetaat 50-50 (vol) en de oplossing ge-chromatografeerd over een kolom van 300 g silicagel Merck (0,04-35 0,06 mm) (diameter kolom: 6 cm, hoogte: 36 cm). Men elueert met BADORIGIgty 0 3 0 23 -67-
* v I
f i 8 liter van een mengsel van cyclohexaan-ethylacetaat (50-50) (vol) onder een druk. van Uo kPa en verzamelt frakties van 125 cm3.
Frakties 25 - 57 worden verzameld en onder verlaagde druk (20 cm kwik) "bij 20°C drooggedampt. Men verzamelt 3,7 g 2-benzhydryloxycarbo- jij 5 nyl-7^2-methoxyimino-2(2-tritylamino-lj—thiazolylaceetamidg7-3£2“ methylthioviny]J-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-bicyclo/U.2. Oj octeen-2 j (syn-isomeer, mengsels van E- en Z-vorm) in de vorm van een crème kleurig schuim.
I Infraroodspectrum (CHBr^), karaktierstieke banden (cm~1) 10 3380, 1800, 1720, 1680, 1515, 1370, 1205, 10U5, 835, 750, 7k0 NMR protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, <f ia dpm, J in ί Hz) 2,17 (s, 3H, -CH^ E-vorm}; 2,35- (s, 3H, -CH^ Z-vorm); 3,23 en S 3,98 (AB, J = 18, 2H-, SCH2- E vorm); 3,Uk en U,3 (AB, J=18, 2H, -SCH2- Z-vorm); U,09 (s, 3H, -0CH3); U,58 (d, J=9, 1H, H in 6); I; 15 6,12 (dd, J = U en 9, 1H, -CH=CH-S-CH3, E-vorm); 6,88 (d, J=10, 1H, =CH-S-CH3, Z-vorm); 7,15 (d, J=15, 1H, =CH-S-CH3, E-vorm); [ 6,72 (s, 1H, H in 5 van het thiazool); 6,98 (s, 1H, -C00CH-); I 7,07 (s, breed, 1H, (CgH^CHH-).
'!! Een oplossing van 2,30 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7 20 /2-methoxyimino-2(2-tritylamino-Uthiazolyl)aceetamidq7-3 £2-methyl- thiovinylJ-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza- bicyclo^U.2.07octeen-2 (syn-isomeer, mengsel van de E- en Z-vorm) in 25 cm3 methyleenchloride en 1,0k cm3 dimethylaceetamide wordt gedurende 30 min bij -10°C behandeld met 0,U6 cm3 fosfortrichloride. Men verdunt het mengsel ji i; 25 met 500 cm3 ethylacetaat, waarna met tweemaal 100 cm3 van een op- II lossing van 2 I's natriumbicarbonaat en 2 maal 100 cm3 half- j! verzadigde natriumchlorideoplossing wordt gewassen, met natrium- ij sulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C droog geconcentreerd.
j, 30 Het residu wordt opgelost in 10 cm3 methyleenchloride en li de oplossing gechromatografeerd over een kolom van 150 g silicagel I Merck (0,0k - 0,06 mm) (diameterkolom: k cm, hoogte: 20 cm). Men elueert met 2 liter van een mengsel van cyclohexaan-ethylacetaat 60-k0 (vol) onder en+nen druk van Uo kPa en verzamelt frakties 35 van 125 cm3. Frakties U - 8 worden onder verlaagde druk (20 mm ij kwik) bij 20oC geconcentreerd, en men verzamelt 1,32 g 2-benzhydryl- l! i BADORIGINglO 0 3 0 23
• · ' I
-68- oxycarbonyl-7/2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-l-thiazolyl) aceetamido/-3-(2-methylthiovinyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo /1.2.0/ octeen-2 (syn-isomeer, mengsel van E- en Z-vorm) als een crèmekleurig schuim.
5 Infrarood spectrum (CHBr^), karakteristieke "banden (cm- ) 3390, 1T80, 1715, 1680, 1515, 1370, 1200, 1050, 1035, 750, 7l0 HMR protonenspectrum (350 MHz, CDCl3,<f in dpm, J in Hz) 2,18 (s, 3H, -CH^ E-vorm; 2,31 (s, 3H, -CH^ Z-vorm; 3,11 (AB, J =18, 2H, -SCH2 E-vorm; 3,80 (AB, J=18, 2H, -SCK£ Z-vorm; 1,08 10 (s, 3H, -OCH3); 5,06 (d, J = 1, 1H, H in 6); 5,80 (dd, J=! en 9, 1H, H in 7, E-vorm);5,90(dd, J=1 en 9, 1H, H in 7, Z-vorm);6,11 (d, J=11, 1H, -CH=CHS- Z-vorm); 6,61 (d, J=16, 1H, -CH=CHS-E-vorm); 6,70 (d, J=11, 1H, =CHS- Z-vorm); 6,79 (s, 1H H in 5 van het thia-zool); 6,93 (s, 1H, -C00CH-); 6,98 (d, J=16, 1H, =CHS-E-vorm).
15 1,26 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7 /2-methoxyimino-2- (2-tritylamino-l thiazolyl) aceetamido/-3-(2-methylthiovinyl) -8-oxo-5-thia-1-aza bicyclo/1.2.0/octeen-2 (syn-vorm, mengsel van E- en Z-vorm) wcrdt opgelost in 35 cm3 mi arezuur, waaraan 13 cm3 water wordt toegevoegd en het mengsel gedurende 15 min. bij 50°C 20 verwarmd. Men laat het mengsel afkoelen, waarna het wordt gefiltreerd en onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C droog geconcentreerd.
Het residu wordt aangewreven in 20 cm3 diëthjiether, waarna het wordt gefiltreerd, gewassen met 20 cm3 ether en gedroogd. Men verkrijgt 0,63 g 7-/amino-2 thiazolyl-!)-2 methoxyimino-2 acee-25 tamido/carboxy-2 (methylthio-2 vinyL)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bi-cyclo/1.2.0/octeen-2 (syn-isomeer, mengsel van E- en Z-vorm) als solvaat met mierezuur, in de vorm van een crèmekleurig poeder.
Rf= 0,3! en 0,18 /chromatopiaat van silicagel, oplossing: ethylacetaat-aceton-mierezuur-water 60-20-1-1 (vol)/.
30 Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm- ) 3320, 1770, 1675, 1530, 1035 NMR protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg,J*in dpm, J in Hz) E-vorm: 2,3! (s, 3H, -SCH3); 3,61 en 3,77 (AB, J=18, 2H, -SCH2-); 3,86 (s, 3H, -0CH3); 5,ll (d, J-l, 1H, H in 6); 5,62 35 (dd, J=1 en 9, 1H, H in 7); 6,77 (s, 1H, H in 5van het thiazool); 6,85 (d, J=16, 1H, -CH=CH-s-); 7,0l (d, J=16, 1H, =CH-S-); 9,57 BADORIGIhAlO 0 3 0 23
> I
-69- ! (d, J-9, 1H, -COÏÏH-).
j Z-vorm: men neemt in het bijzonder de volgende signalen waar: 2,25(e, 3H, -SCH3), 6,7^ (d, J - 13, 1H, -CH=CH-S-CH3) en 6,89 (d, J = 13, 1H, «CHS-).
5
Referentievoorbeeld 2 ! Aan een oplossing van 113,7 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7 t,butoxycarbonylamino-3-( 2-dimethylamingvinyl )-8-oxo-5-thia- 1-aza bicyclo^.2.0/octeen-2 , E-vorm(in het bijzonder beschreven in voorbeeld II) in 1 liter tetrahydrofuran, wordt een oplossing van 50 cm3 mierezuur in 500 cm3 water toegevoegd. De oplossing wordt gedurende 20 min. bij 20°C homogeen geroerd, vervolgens tot een kwart van zijn volume geconcentreerd onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C. Het concentraat wordt opgenomen in 2 liter I 15 ethylacetaat, gewassen met tweemaal 500 cm3 5%' s natriumbicarbonaat oplos sing, tweemaal 500 cm3 water en tweemaal 500 cm3 verzadigde natriumchloride-oplossing, met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en bij 20oC onder verlaagde druk (20 mm kwik) droog gedampt.
Men verzamelt 112,U g ruw produkt, dat'in oplossing in 250 cm3 20 droog pyridine bij 5°C wordt behandeld met 57,2 g tosylchloride.
Na 30 min. bij 5°C en 1 uur bij 20°C wordt de oplossing in 1 liter ; van een mengsel van water en fijngestampt ijs geschonken. De waterfase wordt afgescheiden en het onoplosbare materiaal, gewassen met 300 cm3 gedestilleerd water. Het deegachtige produkt 25 wordt m 200 cm3 ethylacetaat m oplossing gebracht, gewassen met tweemaal 750 cm3 1N chloorwaterstofzuur, tweemaal 750 cm3 5%'s natriumbicarbonaat-oplossing en viermaal. 750 cm3 water, met natriumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C droog geconcentreerd. Men verkrijgt 121 g van een mengsel dat in hoofdzaak bestaat uit 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t.butoxycarbonyl-amino-8-oxo-3(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza bicyclo/U .2.07octeen-2 (mengsel van E- en Z-vorm) als een ruw bruin schuim.
In een oplossing gekoeld tot -10°C van 180,56 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t.butoxycarbonylamino-8-oxo-5 (2-tosyloxy-J vinyl)-5-thia-1-aza-bicycloA.2.0/octeen-2 (of -3) (mengsel van BAD ORIGINAL Q 0 3 0 23 , = « ' ! -το- Ε- en Z-vorm) in 1,1*· liter methyleenchloride, wordt druppelsgewijze gedurende 2 uur een 85$'s oplossing van 55,22 g m-chloorperzoë-zuur in 600 cm3 methyleenchloride toegevoegd. Het mengsel wordt gewassen met 1,5 liter van een 5 $'s oplossing van natriumbicarbonaat 5 en tweemaal 1 \ liter water, met natriumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C geconcentreerd tot een volume van 300 cm3. Deze oplossing wordt gechromatografeerd over een kolom van 3 kg silicagel Merck (0,05 - 0,2 mm) (diameter kolom: 9,2 cm; hoogte: ll+5 cm. ) Men elueert met mengsels van cyclohexaan-ethyl-10 acetaat, achtereenvolgens: 15 liter /80-20 (vol)/’en 32 liter /70-30 (vol)J en verzameld frakties van 600 cm3. De frakties 27 en 28 worden verzameld en droog geconcentreerd en men verkrijgt 5,56 g van de Z-vorm van 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t.butoxycarbonyl-amino-8-oxo-5-oxyde -3(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza bicycloA.2.0/ 15 octeen-2
Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke banden (cnT1) 31*20, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1050, 1010, 730 NMR-protonenspectrum(350 MHz, CDCl^, ƒ in dpm, J in Hz), 1,1+9 (s, 9H, -C(CÏÏ3)3); 2,1+1+ (s, 3H, -CH3); 3,36 en U,0l+ (2 s, J= 20 19, 2H, -SCH2-); 1+,1+U (d, J=l+,5, 1H, H in 6); 5,73 (d, J=9, 1H, -C0NH-); 5,81 (dd, J=l+,5 en 9, 1H, H in 7); 6,1*2 (d, J=7, 1H, -CH=CH-0S02-); 6.1*6 (d, J=7, 1H, =CH-0S02-); 6,89 (s, 1H, -C00CH(); 7,77 (d, J=9, 2H, H en ortho van het tosyl).
In de frakties 29 - 3l* verkrijgt men 26 g van een mengsel 25 van de Z en E-vorm.
Ten slotte verkrijgt men in de frakties 35 - 58 1*3 g van de E-vorm van het produkt:
Infraroodspectrum (CHBr^) karakteristieke banden (cm ^) 3I+20, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1075, 935, 71*5.
30 HMR protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, 4" in dpm, J in Hz) 1,1*8 (s, 9H, (CH3)3C-); 2,1*6 (s, 3H, -CH3); 3,16 en 3,81 (2 d, J=18, 2H, -SCH2-); U,U6 (d, J=l*,5 1H, H in 6); 5,73 (d, J=9, 1H, -C0HH-); 5,8 (dd, J =9 en 1+,5, 1H, H in 7); 6,83 (d, J=13, 1H, -CH=CH-0S02-); 6,83 (s, 1H,-C00CH' ζ); 7,08 (d, J =13, 1H, =CH 35 0S02-); 7,73 (d, J = 9, 2H, H en ortho van het tosyl).
BAD ORIGir^lQ 0 3 Q 23
V V I
*“ Γ .
-71- j j Een mengsel van 5,1+1+ g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t.butoxy- | carbonylamino-8-oxo-5-oxyde-3(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-bi- [! cycio/)+.2.07 octeen-2 (Z-vorm),1+0 cm3 dimethylformanri.de, 1,88 g 1-methyl-2-mercapto-tetrazool en 2,8 cm3 N-ethyl-N,Ν-diïsopropyl-5 amine wordt onder roeren onder stikstof gedurende 11n uur bij 60°C verwarmd. Het mengsel wordt verdund met 250 cm3 ethylacetaat en achtereenvolgens gewassen met driemaal 100 cm3 water, 100 cm3 0,1 ïï chloorwaterstof, tweemaal 100 cm3 2%'s natriumbicarbonaatoplossing en tweemaal 100 cm3 halfverzadigde natriumchloride-oplossing, •i 10 met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verlaagde druk, (20 mm kwik) bij 20°C droog geconcentreerd. Het residu wordt gefixeerd op 20 g silicagel en geladen in een kolom van 80 g silicagel |j Merck (0,05 - 0,2 mm) (diameterkolom: 3 cm, hoogte: 12 cm).
i ij Men elueert achtereenvolgens met 250 cm3 van een mengsel van 15 cyclohexaan-ethylacetaat 90-10 (vol), 50 cm3 van een mengsel van 80 - 20 (vol), 1000 cm3 van een mengsel van 70 - 30 (vol) 2000 cm3 van een mengsel van 60-1+0 (vol) en 2000 cm3 van een mengsel 1+0-60 (vol) en verzamelt frakties van 125 cm3. Frakties 3l+ ! -1+5 worden verzameld en droog geconcentreerd en men verkrijgt j 20 3,1+1+ g 2-benzhydryloxycarbonyi-7-t.butoxycarbonylamino-3/2( 1- Γ methyl-5 tetrazolyl) thiovinyl78-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza bicyclo {k.2.0j 2-octeen (Z-vorm) in de vorm van een helderbruin schuim.
Infraroodspectrum'(CHBr^), karakteristieke banden (cm 1) 31+10, 1800, 1720, 1500, 1370, 1230, 101+5, 755, 7I+0.
25 NMR protonenspectrum (350 MHz, CDCl^,ƒ in dpm, J in Hz) 1,1+8 (s, 9H, (CH3)3C-)s 3,81 (s, 3H, -NCH3); 3,38 en 1+,03 (2 d, J+18, 2H, -SCH2-)} 1+,58 (d, J=l+,5 1H, H in 6); 5,75 (d, J=9, 1H, -C0NH-); 5,85 (dd, J-l+,5 en 9, 1H, H in 7); 6,70 (d, J=9,5 1H, j -CH=Cïï-S-); 6,79 (d, J=9,5 1H, -CHS-); 6,98 (s, 1H,-C00CH<).
[ 30 Een mengsel van 3,11 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t,butoxy- carbonylamino-3/*2( 1-methyl-5-tetrazolyl) thiovinyl7-8-oxo-5-oxyde- 5-thia-1-aza bicyclo/l+.2.0,/octeen-2 (Z-vorm), 50 cm3 acetonitril en 1,9 g p-tolueensulfonzuur monohydraat wordt gedurende 16 uur bij 25°C geroerd. Het mengsel wordt onder verlaagde druk (20 mm kwik) I 35 bij 20°C geconcentreerd en het residu in aanwezigheid vam 100 cm3 ethylacetaat en 100 cm3 5%T s natriumbicarbonaatoplossing geroerd, j BAD ORIGlfföfLresidu sfgeschonken, gewassen met 50 cm3 5^’s natrium- j 8 0 0 3 0 23 i'
* o « V I
-72-
Het residu wordt af ge schonken, gewassen met 50 cm3 5 %'s natriumbicarbonaat oplossing en tweemaal 50 cm3 halfverzadigde natriumchloride-oplossing, met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verlaagde druk (20 mm kwik) hij 20°C droog geconcentreerd. Men verkrijgt aldus 5 1,55 g 7-amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3/2-( l-methyl^-tetrazolylHhio- vinylJ-S-oxo^-oxyde^-thia—1-aza bicyclo/5·. 2. Ojocteen-2 (Z-vorm) als een ruw bruin schuim.
Rf= 0,21, chromatoplaat silicagel, oplosmiddel: dichloor-ethaan-methanol 85-15 (vol).
10 Aan een oplossing gekoeld tot U°C van 2,89 g syn-2-methoxy- imino-2-(2-tritylamino-U-thiazolyl)azijnzuur in 10 cm3 methyleen-chloride wordt 0,71 g dicyclohexyl carbodiïmide toegevoegd. Men roert gedurende ^0 min. bij U°C en vervolgens gedurende 30 min. bij 20°C, waarna de oplossing wordt gefiltreerd.
15 Aan deze gefiltreerde oplossing gekoeld op -30°C wordt een oplossing toegevoegd van 1,55 g 7-amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3-/2-(1-methyl-5-tetrazolyl)thiovinyl7-8-oxo-5-oxyde—5-thia-1-aza bicyclo/^.2.0/ octeen-2 (Z-vorm) in 13 cm3 methyleenchloride, waaraan 0,U6 cm3 triëthylamine is toegevoegd. Het koelbad wordt verwijderd 20 en het mengsel gedurende 1 uur en 50 min. bij 20°C geroerd. Het mengsel wordt onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C geconcentreerd en het residu opgenomen in 100 cm3 ethylacetaat. Deze organische fase wordt gewassen met driemaal 50 cm3 water, 50 cm3 0,05 N chloorwaterstofzuur, 50 cm3 van een 1 $'s natriumbicarbonaat-25 . oplossing en tweemaal 50 cm3 halfverzadigde natriumchloride-oplossing. met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C droog geconcentreerd.
Het concentraat wordt opnieuw opgelost in 25 cm3 van een mengsel van cyclohexaan-ethylacetaat 10-90 (vol) en de oplossing 30 gechromatografeerd over een kolom van 300 g silicagel Merck (0,0U-0,06 mm) (diameterkolom: 5 cm, hoogte: 33 cm). Men elueert met 3 liter van een mengsel van cyclohexaan-ethylacetaat 10-90 (vol) onder een stikstofdruk van 0 ,H atmosfeer en verzamelt frakties van 110 cm3. Na droogconcentratie van de frakties 9 - 17 en droging 35 verkrijgt men 0,98 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-/2-methoxyimino-2 (2-tritylamino-^-thiazolyl)aceetamido/-3 /2-(1-methyl-5-tetrazolyl) thiovinyl/-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza bicyclo/^+.2.07 octeen-2 BADORIGINAjj Q Q 3 Q 23 -73- .· : ! (syn-isomeer, Z-vorm) als een geel schuim.
Infraroodspectrum (CHBr^)» karaktierstieke handen (cm ) 3380, 1805, 1725, 1680, 1515, 1050, 755, 7^0 HMR protonenspectrum (350 MHz, CDCl^,/ in dpm, J in Hz) 5 3,81 (s, 3H,>HCH3); 3,89 en U,01 (2 d, J =19, 2H, -S-CH2-); U,10 (s, 3H, -0CH3); U,66 (d, J=U, 1H, H in 6); 6,2h (dd, J=U en 10, 1H, H in 7); 6,72 en 6,76 (2 d, J=10, 2H, -CH=CHS-); 6,98 (s, 1H, -C00CH<); 6,72 (s, 1H, H in 5 van het thiazool); 7,07 (s, 1H, (c6H5)3C"rr5~)* 10 Aan een oplossing gekoeld tot -10°C van 0,93 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-/2-methoxyimino-2 (2-tritylamino-U-thia-zolyl aceetamidq/-3-/2(1-methyl-5-tetrazolyl)thiovinyl7-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza bicyclo/1t-.2.0_?octeen-2 (syn-isomeer, Z-vorm) in 10 cm3 methyleenchloride en 0,39 cm3 dimethylaceetamide, wordt 15 0,17 cm3 fosfortrichloride toegevoegd en het mengsel gedurende U5 min. hij dezelfde temperatuur geroerd. Het mengsel wordt verdund met 200 cm3 ethylacetaat, gewassen met tweemaal 50 cm3 2 %'s natriumbicarbonaatoplossing en tweemaal 50 cm3 verzadigde natrium-chlorideoplossing, met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder 20 verlaagde druk (20 mm kwik hij 20^0) droog geconcentreerd. Het residu wordt gefixeerd op 5 g silicagel Merck (0,05 - 0,2 mm) en het poeder geladen in een kolom van 15 g silica Merck (0,05 - 0,2 mm) (diameter 2 cm, hoogte: 8 cm).
25 Men elueert achtereenvolgens met 100 cm3 van een mengsel van cyclohexaan-ethylacetaat 75 - 25 (vol), 250 cm3 van een mengsel van 50 - 50 (vol) en 250 cm3 van een mengsel van 25-75 (vol) en verzamelt frakties van 60 cm3. De frakties 3-7 worden 30 onder verlaagde druk (20 mm kwik) hij 25°C droog geconcentreerd en men verkrijgt 0,7^· g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-/S-methoxyimino-(2-tritylamino-U-thiazolyl)aceetamidq7-3-/2(1-methyl-5-tetrazolyl thiovinyl/8-oxo-5-thia-1laza bicyclo/k. 2.0_7octeen-2( syn-isomeer, 35 Z-vorm) in de vorm van een geel schuim.
Infraroodspectrum (CHBr3), karakteristieke handen (cm ^) 3U00„ 1790, 1725, 1685, 1515, 1370, 1050, 755, 7^0.
HMR protonenspectrum (350 MHz, CDC13, J* in dpm, J in Hz) 3,56 en 3,é9 (2 d, J=17,5 2H, -SCH2-); 3,81 (s, 3H,>NCH3h U.09 bador,g,nal80 0 3 0 23 '1 n V 1 -7^- (s, 3H, -OCH3); 5,13 (d, J=U , 1H, H in 6); 5,99 (dd, J=b en 10, 1H, H in T); β,7β (AB, J=11, 2H, -CH=CH-S-); 6,9 (d, J=10, 1H, -COKE-); 6.97 (s, 1H, -C00CH-); 7,01 (s, 1H, (CgHg)3CMH-).
0,67 g 2-benzhydryloxycarbony1-7-^2-methoxyimino-2-5 (2-tritylamino-Wthiazolyl) aceetamidoj-3/2( 1 -methyl-5-tetrazolyl )thio- vinyl/ -8-oxo-5-thia-1-aza bicyclo/£.2.o7octeen-2 (syn-isomeer, Z-vorm) wordt opgelost in 3,6.cm3 trifluorazijnzuur en 0,07 cm3 anisool. Eet mengsel wordt gedurende een uur bij 5°C en vervolgens 30 min. bij 20°C geroerd en onder verlaagde druk (20 mm kwik) 10 bij 20°C droog geconcentreerd. Eet residu wordt opnieuw opgelost in 2 cm3 trifluorazijnzuur en de oplossing onder roeren in 10 cm3 ethylether geschonken. Ha filtratie en droging verkrijgt men 0,33 g 7-/2(2-amino-l-thiazolyl)-2-methoxyiminoaceetamidoJ?-2-carboxy -3-/2(1-methyl-5-tetrazolyl) thiovinyl7-8-oxo-5-thia-1-aza bicyclo 15 £b.2.0j octeen-2 (syn-isomeer, Z-vorm) in de vorm van trifluor-acetaat.
Rf = 0,50 /chromatoplaat silicagel, oplosmiddel: ethylacetaat, aceton, azijnzuur, water 50-20-10-10 (in vol).
Infrarood spectrum (KBr), karakteristieke banden (cm "*) 20 3300, 1785, 1675, 1180, 11U0, 1050 HMR protonenspectrum (350 MHz, DMSO, dg, i in dpm, J in Hz) 3,8 en 3,85 (AB, J=17,5 2H, -SCHg-); 3,93 (s, 3E,>NCH3); U,0 (s, 3H, -0CH3); 5,26 (d, J=U, 1H, H in 6); 5,85 (dd, J=U en 10, H in 7); 6,75 (d, J=11, 1H, -CH=CH-S-); 6,87 (s, 1H, H in 5 van 25 het thiazool); 6,91 (d, J=11, 1H, =CH-S-); 9,3^ (d, J=10, 1H, -C0ÏÏH-).
Referentievoorbeeld 3
Een oplossing van l+,06 g2-benzhydryloxycarbonyl-7-t.
30 butoxycarbonylamino-8-oxo-5-oxyde-3-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza bicyclo/U.2.07 octeen-2 (mengsel van E- en Z-vorm) verkregen volgens Referentievoorbeeld 2) in 150 cm3 acetonitril wordt bij 20°C geroerd met 2,28 g p-tolueensulfonzuur monohydraat.
Het mengsel wordt onder verlaagde druk (20 mm kwik) 35 bij 20°C geconcentreerd tot een volume van 10 cm3, verdund met 150 cm3 ethylacetaat, gewassen met 100 cm3 van een 2 %'s natrium BAD ORtófWÖ?naatoPloss^nS en vervolgens met tweemaal 150 cm3 van een verzai 8 0 0 3 0 23 . - !
! t I
-75- j bicarbonaatoplossing en vervolgens met tweemaal 150 cm3 van een verzadigde natriumchloride-oplossing, met natriumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C droog geconcentreerd.
Men verzamelt 3,5 g 7-amino-2-benzhydryloxycarbony1-8-oxo-^ 51-oxyde-3(2-tosyloxyvinyl)-5-thia—1-aza bicycloA.2.o/ octeen-2 (mengsel van de Ξ- en Z-vorm) in de vorm van een gele I bruine vaste stof.
ij ^
Ij Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm ) j| 3^30, 3360, 1780, 1725, 1370, 1180, 1170, 1070, 7^5, 700 j'i 1q NMR protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, in dpm, J in Hz) 2,1+3 (s, 3H, -CH3); 3,12 en 3,75 (2 d, J=18, 2H, -SCH2-); l+,36 (d, J =1+, 1H, H in 6); 1+,7^ (d, J=l+, 1H, H in 7); 6,87 (d, J= 12, 1H, -CH=CH-0S02-); 6,90 (s, 1H, C00CH<); 6,99 (d, J=12, 1H, =CH-0S02-); 7,U0 en 7,71 (2 d, J=9, -CgHj-).
^ Aan een op +1+°C gekoelde oplossing van 7,97 g syn-2- I methoxyimino-2( 2-tritylamino—l+-thiazolyl) azijnzuur in 100 cm3
methyleenchloride, wordt onder roeren 1,85 g dicyclohexylcarbo-::f diïmide toegevoegd. Het mengsel wordt gedurende 1+0 min. bij 1+°C
j| n !| en gedurende 30 min. bij 20 C geroerd en de oplossing gefiltreerd.
2Q Aan de tot -30°C gefiltreerde oplossing wordt snel een oplossing toegevoegd van 3,1+7 g 7-emino-2-benzhydryloxy-carbonyl-8-oxo-5-oxyde-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza bicyclo £k.2.0j octeen-2 (mengsel van E- en Z-vorm) in 30 cm3 methyleenchloride, waaraan 0,81+ cm3 triëthylamine is toegevoegd. Men ver-2^ wijdert het koelbad aan het eind van de toevoeging en het mengsel wordt gedurende 1 uur en 50 min. bij 20°C geroerd. Het reactiemengsel wordt bij 20oC onder verlaagde druk (20 mm kwik) droog geconcentreerd en opgenomen in 250 cm3 ethylacetaat. De organische fase wordt met 3 maal 100 cm3 water, 100 cm3 0,05 N chloorwaterstof-3q zuur, 100 cm3 van een 1 %'s natriumbicarbonaatoplossing en j: 2 maal 100 cm3 van een halfverzadigde natriumchloride-oplossing gewassen, met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder ver-|i laagde druk (20 mm kwik) bij 20oC droog geconcentreerd. Het residu j wordt opgenomen in 20 cm3 ethylacetaat, waarna 20 cm3 cyclohexaan j 35 wordt toegevoegd, de oplossing gefiltreerd en gechromatografeerd I over een kolom van 300 g silicagel Merck (0,0U -0,06 mm) (diameter- BADORIGINAl^ Q 0 3 0 23
, * V I
-76- kolom: 6 cm, hoogte 30 cm). Men elueert met l* liter van een mengsel van cyclohexaan-ethylacetaat (1*0-60 vol) onder een druk van Uo kPa en verzamelt frakties van 125 cm3. Frakties 6-25 worden onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C geconcentreerd en men verzamelt 5 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-/f2-methoxyimino-2(2-tritylamino- l*-thiazolyl)aceetamido/-8-oxo-5-oxyde-3(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza bicyclo/ï*.2.0/octeen-2(syn-isomeer, mengsel van E- en Z-vorm) in de vorm van een crèmekleurig schuim.
Walmeer men een tweede chromatografie uitvoert, identiek 10 aan de voorafgaande wordt uit de frakties 12 - 16, 1,21 g Z-isomeer en uit de frakties 22 - 1*0 1,1*9 E-isomeer afgescheiden; frakties 7-21 bevatten 0,8 g van het E- en Z-mengsel.
Z isomeer:
Infraroodspectrum (CHBrg), karakteristieke banden (cm-1) 15 3380, 1800, 1720, 1680, 1510, 1375, 1190, 1175, 10l*5, 1000, 735 MR protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, d* in dpm, J in Hz) 2,03 (s, 3H, -C6H^-CH3); 3,36 en 1*,07 (2 d, J=19, 2H, -SCH2-); U ,09 (s, 3H, -0CH3); 1*,52 (d, J=11*, 1H, H in 6); 6,16 (dd, J= 1* en 9, 1H, H in 7); 6,1*3 (AB, J=8, 2H, -CH-CH-); 6,86 20 (s, 1H, -CHOCO-); 6,71 (s, 1H, H in 5 van het thiazool); 7,75 (d, J=9, 2H, H in ortho van het tosyl).
E-isomeer:
Infraroodspectrum (CHBrg), karakteristieke banden (cm”^) 3380, 1800, 1725, 1685, 1515, 1380, 1190, 1180, 1070, 1050, 755, 735 25 MNR protonenspectrum (350 MHz, CDC13, in dpm, J in Hz) 2,1*5 (s, 3H, -CgHjjCH^); 3,19 en 3,77 (2 d, J»18, 2H, -SCHg-); U,08 (s, 3H, -0CH3); 1*,6 (d, J=l*, 11 en 6); 6,18 (dd, J=l* en 9, H in 7); 6,72 (s, 1H, H en 5 van het thiazool); 6,93 (d, J=12, 1H, -CH=CH-0S02-); 7,11 (d, J=12, 1H, -CH=CH-0S02-); 6,90 (s, 1H, -C00CH-).; 30 7,73 (d, J = 9, 2H, H in ortho van het tosyl).
3 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-/2-methoxyimino-2-(2-trityl-amino-l*-thiazolyl)aceetamido/-3 (2-tosyloxyvinyl)-8-oxo-5-oxyde- 5-thia-1-aza bicyclo/1*.2.0/ octeen-2 (syn-isomeer, E-vorm)wordt opgelost in 30 cm3 methyleenchloride, waarna 1,2 cm3 N,N-dimethylacee-35 tamide wordt toegevoegd. De oplossing wordt onder een droge stikstofatmosfeer geplaatst, gekoeld tot -10°C en behandeld met 0,9 BADORIGINglO 0 3 0 23
I * I
$1 1 -77- !:
Ij fosfortrichloride. Het reactiemengsel wordt gedurende 90 min.
Ij; geroerd tij een temperatuur tussen -10 en -5°C, verdund met 250 ij cm3 ethylacetaat, vervolgens gewassen met 150 cm3 van een waterige 1 en verzadigde natriumbicarbonaatoplossing en tweemaal met 100 cm3 I 5 van een verzadigde natriumchloride-oplossing. Na droging met mag- l: nesiumsulfaat en filtreren wordt de organische oplossing onder ver- $ laagde druk (20 mm kwik) "bij 30°C droog geconcentreerd. Het residu
.I
j. wordt opgenomen in 20 cm3 methyleenchloride en de oplossing over ; een kolom (hoogte: 25 cm, diameter:5 cm) die 2h0 g silica (0,0^- ;j 10 0,063 mm) "bevat gechromatografeerd. Men elueert met 2 liter van ;J: een mengsel van cyclohexaan-ethylacetaat 60 - U0 (vol) en verzamelt frakties van 100 cm3. Frakties 8-13 worden onder verlaagde druk (20 mm kwik) "bij 30°C droog geconcentreerd. Men verkrijgt 1,7 g 2-"benzhydryloxycarbonyl-7 /2-methoxyimi no-2- (2-tritylamino-^·-thia- % 1 ς zolyl)aceetamidq7-3-(2-tosyloxyvinyl)-8-oxo-5-thia‘faza "bicyclo i! ^ A.2.07 octeen-2 (syn-isomeer, E-vorm).
t.':
Rf = 0,52; chromatoplaat van silicagel; eluent cyclo-j; hexaan-ethylacetaat 50-50 (vol).
Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke banden (cm”’) 2Q 3^00, 1790, 1725, 1685, 1520, 1375, 1190, 1180, 1075, 1050, 755, 7^0 NMR protonenspectrum (350 MHz, CDCl^,ƒ in dpm, J in Hz) 2,^2 (s, 3H, -CH3 tosyl); 3,33 en 3,^2 (A3, J=19, 2H, -SCHg-); U,07 (s, 3H, -0CH3); 5,03 (d, J = U, 1H, H in 6); 5,87 (dd, J=U en ji 9, 1H, H in 7); 8,71 (s, 1H, H in 5 van het thiazool); 6,87 (s, | 25 1H, -C02CH-); 6,87 (d, J=10, 1H, -CH=CH-0SO2-); 7,0 (s, breed, I 1H, NH-thiazool); 7,78 (d, J=9, 1H, -C0NH-).
ij:. 1,5 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7A-me't*10Xyim^n0“2(2-tri- I tylamino-4-thiazolyl)aceetamido/-8-oxo(tosyloxy-2-vinyl)-3 -5-thia- I ~ -1-aza bicycloA*2.Q/ octeen-2 (syn-isomeer, E-vorm) wordt opgelost ij' ,n in een mengsel van 30 cm3 mierezuur en 10 cm3 gedestilleerd water.
il!: jU
j De oplossing wordt gedurende 30 min. op 50°C verwarmd. Na koeling wordt het filtraat neergeslagen en onder verlaagde druk (10 mm kwik) bij 30°C droog geconcentreerd. Het residu wordt aangewreven jl met 50 cm3 diëthylether.
i; 3^ Het vastgeworden produkt wordt gefiltreerd, twee maal gewassen met 25 cm3 diëthylether en onder verlaagde druk (5 mm t j BAD ORIGIN Alg 0 0 3 0 23
> « < I
-78- kwik) bij 25°C gedroogd. Men verkrijgt 0,75 g 7-/2-(2-amino-k-thiazolyl)-2-methoxyiminoaceetamido7-2-carboxy-8-oxo-3-(2-tosyl-oxyvinyl)-5-thia-1-aza bicyclo/U.2.0Jocteen-2 (syn-isomeer, E-vorm)in de vorm van het solvaat met mi erezuur.
5 Rf = 0,57 chromatoplaat van silicagel:eluent:mengsel van ethylacetaat-aceton-water-azijnzuur 50-20-10-10 (vol).
IR-spectrum (KBr), karakteristieke banden (cm~) 3Uoo, 33^0, 3000, 2820, 2200, 1775, 1720, 1670, 1630, 1370, 1190, 1165, 1070 MNR protonenspectrum (350 MHz, DMS0 dg, j· in dpm, H in Hz) 2,1+2 (s, 3H, -CH3, tosyl); 3,55 en 3,78 (AB, J=19, 2H, -SCHg-); 3,83 (s, 3H, -0CH3); 5.11*· (4, J-U, 1H, H in 6); 5,75 (dd, J=U en 9, 1H, H in 7); 6,65 (d, J-12, 1H, -CH=CH-0S02-);, 6,73 (s, 1H , H in 5 van het thiazool); 7,18 (s breed, -NH3 ); 9,58 (d, J=9, 1H, -C0NH-).
Een oplossing van 0,1 g solvaat met mierezuur van 7- /2-( 2-amino-l+-thiazolyl)-2-methoxyiminoaceetamido7-2-carboxy- 8- OXO-3(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo/ï+.2.Q7octeen-2 (syn-isomeer,E-vorm) en 0,02 g thiofeen in 1 cm3 N,N-dimethyl-formamide wordt op 0°C gekoeld. Vervolgens wordt druppelsgewijze een oplossing van 0,069 g N,N+diïsopropyl-N-ethylamino in 3 cm3 N,N-dimethylformamide toegevoegd. Het reactiemengsel wordt onder roeren gedurende een uur verwarmd tot 25°C. Na verdamping van het oplosmiddel onder verlaagde druk (10 mm kwik) bij 30oc verkrijgt men 0,19 g residu waarvan chromatografisch onderzoek /phromatoplaat van silicagel: eluent:mengsel van ethylacetaat-aceton-water-azijnzuur 50-20-10-10 (in vol)/ de vorming aantoont van 7-/2-amino-k-thiazolyl) -2-methoxyimino-aceet amide/-2-carboxy- 8-oxo-3-(2-fenylthiovinyl)-5-thia-1-aza bicyclo/U.2.0/octeen-2 (syn-isomeer, E-vorm): Rf = 0,62.
30
Referentievoorbeeld h
Een mengsel van 1+0,73 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t. butoxycarbonylamino-8-oxo-5-oxyde-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-35 -1-aza bicyclo/^.2.Q/octeen-2 (E-vorm) verkregen volgens refe- BADORIGir^lQ o 3 o 23
I . . I
i j j ' -T9- j rentievoorbeeld 2) , 300 cm3 dimethylformamide, 13,9>+ g methyl-; 1-mercapto-5-tetrazool en 20,9 cm3 N-ethyl-H,N-di1sopropylamino Ï wordt onder stikstof onder roeren gedurende 1 § uur op 60°C verhit.
i
Het mengsel wordt vervolgens verdund met 2 liter ethylacetaat, 5 achtereenvolgens gewassen met drie maal 1 liter water, 1 liter 0,1 N chloorwaterstofzuur, 1 liter 1 %’s natriumbicarbonaat en tweemaal 1 liter halfverzadigde natriumehloride-oplossing, met magnesium-I sulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 30°C droog geconcentreerd.
10 Men verzamelt 35»7 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t.butoxy- carbonylamino-3-^2-(1-methyl-5-tetrazolyl)thiovinyl7-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza bicyclo/V. 2.0_7 octeen-2 (E-vorm)in de vorm van een bruin schuim.
Infrarood spectrum (CHBr^), karaktistieke banden (cm”1) 15 3^10, 1800, 1715, 1505, 1370, 1050, 9>+5, 760, T>+5 MHR protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, ƒ +·η dpm, J in Hz) 1,1+7 (s, 9H, (CH3)3C-); 3,32 en >+,15 (2 d, J =17,5, 2H, -SCH2-); 3,9>+ (s, 3H,>NCH3); 1+,56 (d, J=l+, 1H, H in 6); 5,72 (d, J=10, 1H, -C0HH-); 5,83 (dd, J =h en 10, 1H H in 7); 6,97 (s, 1H, -C00CH<); [ 20 7,05 (d, J=16, 1H, -CÏÏ=CHS-); 7,58 (d, J=16, 1H, =CHS-).
i;j Een mengsel van 31+,87 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t.
but oxy c arbonylajnino-3-/~2- (1 -methyl-5-tetrazolyl)thiovinyl7-8-oxo-I 5-oxyde-5-thia-1-aza bicycloβ+.2,07octeen-2 (E-vorm),560 cm3 acetonitril en 21,31 g p.tolueensulfonzuurmonohydraat wordt gedurende 25 16 uur bij 25°C geroerd. Het mengsel wordt onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C geconcentreerd en het residu opgenomen in 1 liter ethylacetaat- Het mengsel wordt door roeren met 500 cm3 van een 5 %'s natriumbicarbonaat oplossing geneutraliseerd, afgeschonken, gewassen met driemaal 500 cm3 van een halfverzadigde 30 natriumehloride-oplossing, met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd, ! en onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C droog geconcentreerd, ΐ Men verkrijgt 19,59 g 7-amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3-/2-(1- j methyl-5-tetrazqlyl thiovinyl7-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza bicyclo | £1+.2.0/ octeen-2 (E-vorm) in de vorm van een ruw bruin schuim, j; 35 Rf= 0,27; /Chromatoplaat van silicagel, oplosmiddel:
BAD ORIGINAL
i 8 0 0 3 0 23 -80- dichloorethaan-methanol 85 - 15 (in vol).
Aan een oplossing gekoeld op 1+oC van 36,59 g syn-2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-l+-thiazolyl) azijnzuur wordt 8,90 dicyclohexylcarbodiïmide toegevoegd. Na Uo min. roeren bij U°C en 5 30 min. "bij 20°C wordt de oplossing gefiltreerd.
.Aan deze gefiltreerde oplossing,, gekoeld tot -30oC, wordt onder roeren een oplossing toegevoegd van 19*59 g 7-aaino-2-benzhydryloxycarbonyl-3-/!2-(1 -methyl-5-t etr azolyl) thiovinyl/ -8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-bicycloA·2.0/octeen-2 (E-vorm) 10 in Τβ5 cm3 methyleenchloride, waaraan 5*8 cm3 triëthylamine is toegevoegd. Het koeltad wordt verwijderd en het roeren gedurende 1 \ uur voortgezet. Het mengsel wordt onder verlaagde druk (20 mm kwik) hij 20°C geconcentreerd, het residu opgenomen in 1 liter ethylacetaat, achtereenvolgens gewassen met tweemaal 500 cm3 water, 15 500 cm3 0,1 N chloorwaterstofzuur, tweemaal 250 cm3 2 %'s natrium bicarbonaat oplos sing, tweemaal 500 cm3 halfverzadigde natrium-chloride-oplossing, met natriumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C droog geconcentreerd. Men fixeert het residu op 100 g silicagel Merck (0,05 - 0,2 mm) en het verkregen 20 poeder wordt op een kolom gebracht van 700 silicagel Merck (0,05 - 0,2 mm) (diameter kolom: 6 cm, hoogte: 61 cm). Men elueert achtereenvolgens met 1,5 liter van een mengsel van cyclohexaan-ethylacetaat 80-20 (vol), 1,5 liter van een 70-30 (vol) mengsel, 3 liter van een 60-l0 (vol) mengsel, 3 liter van een 50-50 (vol) 25 mengsel, 6 liter van een 1+0-60(vol) mengsel en 7*5 liter van een 30-70 (vol) mengsel en verzamelt frakties van 600 cm3. Na droogdam-ping bij 20°C onder verlaagde druk (20 mm kwik) van de frakties 27 - 37 en droging verkrijgt men 15,52 g 2-benzhydryloxycarbonyl- 7-^2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-U-thiazolyl)aceetamidq7-3-/2-30 (1-methyl-5-tetrazolyl)thiovinylA8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza bicycloA.2.0^7 octeen-2 (syn-isomeer, E-vorm).
Infraroodspeetrum (CHBr^), karakteristieke banden (cm""”*) 3390, 1805, 1725, 1685, 1520, 1375, 1210, 1050, 91+5, 755, 7Uo NMR protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, f in dpm, J in Hz) 35 3,28 en U,06 (2 d, J =17,5, 2H, -SCH2-); 3,91 (s, 3H,>NCH3); U,06 (s, 3H, -0CÏÏ3); U,60 (d, J. * k, 1H, H in 6); 6,1U (dd, J-1+ BAD ORIGINAjj q q 3 Q 23 Γ ' ·. ·. ! ] -81- en 10, 1H, H in 7); 6,71 (s, 1H, H in 5 van het thiazool); 6,9¾ (s, 1H, -C00CH<); 6,99 (d, J=l6, 1H, -CH=CHS-); 7,56 (d, J=16, 1H, =CHS-).
Aan een oplossing gekoeld op -10°C van 15,17 g 2-benz-5 hydryloxycarbonyl-7-jf2-methoxyimino-2-( 2-tritylamino-l-thiazolyl) | aceetamido/-3-^1-(1-methyl-5-tetrazolyl)thiovinyl7-8-oxo-5-oxyde- jj 5-thia-1-aza bicyclop.2.O/octeen-2 (syn-isomeer, E-vorm) in 160 cm3 methyleenchloride en 6,¾ cm3 dimethylaceetamido wordt 2,8 cm3 fos-| fortrichloride toegevoegd en het mengsel gedurende een uur "bij 10 dezelfde temperatuur geroerd. Het mengsel wordt tot omstreeks 20 cm3 geconcentreerd ("bij 20°C, onder 25 mm kwik), verdund met 1 liter ethylacetaat en achtereenvolgens gewassen met tweemaal 500 cm3 van een 5 %’s natriumbicarbonaat oplossing en tweemaal 500 cm3 van een halfverzadigde natriumchloride-oplossing. Ha droging met natriumsulfaat l 15 en filtratie wordt het mengsel onder verlaagde druk (onder 20 mm kwik) bij 20oC geconcentreerd. Het residu wordt gefixeerd op 50 g )j silicagel Merck (0,05 - 0,2 mm), het verkregen poeder aangebracht op een kolom van 250 g silicagel Merck (0,05 - 0,2 mm) (diameter: | 6 cm, hoogte: 37 cm). Men elueert achtereenvolgens met 1 liter van 20 een mengsel van cyclohexaan-ethylacetaat 75 - 25 (in vol), 2 liter van een 50-50 mengsel (vol) en 2 liter vin een 25-75 (vol) mengsel en verzamelt frakties van 600 cm3. Na verdamping bij 25oC onder verlaagde druk (20 mm kwik) van frakties k - 6 verzamelt men 9,8 g 2-benzhycLryloxycarbonyl-7-/2-methoxyimino-(2-tritylamino-h-thia |: 25 zolyl)aceetamido7-3-/tl (methyl-5-tetrazolyl)thiovinyl7-8-oxo-5-thia- 1-aza bicyclo{b.2.0] octeen-2 (syn-isomeer, E-vorm) in de vorm van een geel schuim.
Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke banden(cm”"') J 3390, 1785, 1720, 1680, 1515, 1370, 1205, 10U0, 9^0, 760, 735 30 NMR protonenspectrum (350 MHz, CDCl^,/ in dpm, J in Hz) : 3,60 en 3,70 (AB, J=18, 2H, -SCHg-); 3,95 (s, 3H,>NCH3); 1+,10 |! (s, 3H, -0CH3); 5,10 (d, J=h, 1H, H in 6); 5,95 (dd, J=U en 10, 1H, H in 7); 6,72 (s, 1H, H in 5 van het thiazool); 6,95 (s, 1H, -COOCH^); 7,02 (d, J-16, 1H, -CH=CHS-); 7,0¾ (d, J=10, 1H, -C0NH-); 35 7,05 (s, 1H,)NH-); T,37 (d, J=16, =CHS-), j ί BAD ORIGIN/^ 00 3 0 23 .. .·. ’ v ! -82- 9,32 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-/*2-methoxyimino-(2-tritylamlno-l+-thiazolyl) aceetamidoj-3-/2( 1 -methyl-5-tetrazolyl) thiovinylj-8-oxo-5-thia-1 -aza bicyclo/l+. 2.0/ octeen-2 (syn-isomeer, E-vorm) wordt opgelost in 50 cm3 trifluorazijnzuur en 1 cm3 anisool.
5 Het mengsel wordt gedurende een uur bij U°C en 30 min. bij 20°C geroerd.vervolgens bij 20°C onder verlaagde druk (0,05 m kwik) geconcentreerd. Het concentraat wordt opgenomen in tweemaal 200 cm3 ethylacetaat en elke keer bij 20°C onder verlaagdedruk (20 mm kwik) verdampt. Het residu wordt aangewreven met 100 cm3 dièthylether.
10 Ha filtratie en droging verkrijgt men 1+,87 g van een crèmekleurige vaste stof die 80 % van het verwachte produkt en 20 % van het H-getrityleerde produkt bevat (volgens NMR).
De voorafgaande vaste stof wordt opgelost in 35 cm3 trifluorazijnzuur en de verkregen oplossing onder roeren in 175 cm3 15 diethylether geschonken. Na filtratie en drogen verkrijgt men 1+,57 g 2-^2-amino-U-thiazolyl)-2-methoxyiminoaceetamido/-2-carboxy-7/5“ (2-methyl-5-tetrazolyl)thiovinyl7-8-oxo-5-thia-1-aza bicycloA.2.0] octeen-2 (syn-isomeer, Ξ-vorm) in de vorm van trifluoracetaat.
Rf = 0,1+9· /Chromatoplaat van silicagel, oplosmiddel: 20 ethylacetaat, aceton, azijnzuur, water 50-20-10-10 (vol).
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden(cm-1) 3320, 1780, 1675, 1200, 111+0, 10Uo, 950 NMR protonenspectrum (350 MHz, DMS0, dg, ƒ in dpm, J in hz) 25 3,66 en 3,86 (2 d, J=17, 2H, -SCH2-); 3,90 (s, 3H,> HCH3); l+,0 (s, 3H, -0CH3); 5,20 (d, J=l+, 1H, H in 6); 5,80 (dd, J=l+ en 9, 1H, H in 7); 6,89 (s, 1H, H in 5 van het thiazool); 7,0 (d, J=16, 1H, -CH=CHS-); 7,1 (d, J=16, 1H, =CHS-); 9,7 (d, J=9, 1H, -C0ÏÏH-).
30 Referentievoorbeeld 5
Een mengsel van 0,57 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2- methoxyimino .2.( 2-tritylamino-l+-thiazolyl) aceet amido/ - 8-oxo- 3(2-tosyloxy vinyl)-5-thia-1-aza bicydoA.2.0/octeen-2 (syn-isomeer, E-vorm)(verkregen volgens refere ntievoorbeeld 3), 35 15 cm3 dimethylformamide en 0,17 g 1-(2-hydroxyethyl)-5-mercapto- BAD ORIGIg/ft o 3 0 23 -83- ‘ ) tetrazool wordt onder stikstof op 60°C gebracht. Vervolgens wordt aan dit mengsel onder roeren druppelsgewijze gedurende 15 min een oplossing van 0,1 cm3 N-ethyl-N,N-diïsopropylamine in 5 cm3 dimethylformamide toegevoegd. Na 3 5 uur bij βθ° C wordt het mengsel 5 verdund met 100 cm3 ethylacetaat, gewassen met vijf maal 50 cm3 gedestilleerd water, met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C droog geconcentreerd.
Het residu wordt in 5 cm3 methyleenchloride geschonken en de oplossing gechromatografeerd over een kolom van 80 g silicagel Merck 10 (0,0*+ - 0,6 mm) (diameter kolom: 2 cm, hoogte: 15 cm). Men elueert | met 300 cm3 van een mengsel van cyclohexaan-ethylacetaat 25-75 (vol) onder een druk van *+0 kPa en verzamelt frakties van 60 cm3.
In fraktie 1 verzamelt men 0,6 g van het uitgangsprodukt.
Frakties 2 - U worden onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C 15 droog geconcentreerd en men verkrijgt 0,*+ g2-benzhydryloxycarbonyl-3-/2-/Ί-(2-hydroxyethyl)-5-tetrazolyl7thiovinyl7-7-/5-methoxyimino-| 2-(2-tritylamino-^·-thiazolyl)aceetamido/-8-oxo-5-thia-1-aza bicyclo $.2.0] octeen-2 (syn-isoeer, E-vorm).
Infraroodspectrum (KBr), karaktêristike banden(cm”^) 20 3 *+00, 1785, 1720, 1580, 1525, 1370, 1210, 1035, 9*+0, 755, 700 | NMR protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, ƒ in dpm, J in Hz) 3,57 en 3,67 (AB, J-18, 2H, -SCHg-); *+,07 (s, 3H, -OCH^; 1,1 en *+,35 (2 t, UH, -CH2CH20-); 5,09 (d, J=*+, 1H, H in 6); 5,9** (dd, J= *+ en 9, 1H, H in 7); 6,7*+ (s, 1H, H in 5 van het thiazool); 6,95 I 25 (s, 1H, -C00CHO; 6,97 (s, 1H, (c6h5)3CNH-); 7,00 (d, J=l6, 1H, -CH-CHS-).
0,39 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-/2-/1-(2-hydroxyethyl) 5-tetrazolyl7thiovinyl7-7-/5-methoxyimino-2- (2-tritylamino-/·-thia-zolyl)aceetamidq7-8-oxo-5-thia-1-aza bicyclo/ï+.2.07octeen-2 (syn-30 isomeer, E-vorm) wordt opgelost in 7 cm3 mierezuur, verdund met *+ cm3 water en gedurende 30 min op 50°C verwarmd. Men laat het mengsel afkoelen, waarna het wordt gefiltreerd en onder verlaagde druk (0,05 mm kwik) bij 20°C droog geconcentreerd. Het residu wordt aan-gewereven met 10 cm3 dixsoproyloxyde, en na filtratie en droging 35 verzameld men 0,2 g mierezuur solvaat van 7-/2-(2-amino-U-thiazolyl BADORIGINglfl Q 3 Q 23
* I
*, > -8k- -2-methoxyiminoaceetamidq7-2-carboxy-3-/2-(2-hydroxyethyl)-5-tetrazolyl7thiovinyl7-8-oxo-5-thia-1-aza bicyclo/I+.2.07octeen-2 (syn-isomeer, E-vorm) in de vorm van een lichtgele vaste stof.
0,9 g van het voorafgaande produkt (als solvaat) wordt 5 onder terugloop behandeld met 50 cm3 ethanol, waarna enig onoplosbaar materiaal door filtratie wordt verwijderd, het mengsel gedurende 2 uur tot 20OC en gedurende 2 uur tot 1+°C wordt gekoeld en gefiltreerd. Men verkrijgt 0,!+1 g van het voorafgaande produkt in de vorm van het inwendige zout daarvan.
10 Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm ) 3350, 1770, 1720, 1675, 1530, 1390, 10^+0, 9b0 NMR protonenspectrum (350 MHz, DMSO, J in dpm, J in Hz) 3,63 en 3,87 (AB, J=19, 2H,-SCH2-); 3,77 en U,U1 (2 t, UH, -CH2CH20-); 3,8U (s, 3H, -00¾); 5,19 (d, J=U, 1H, H in 6); 5,89 (dd, J=l+ en 9, 15 1H, H in 7); 6,73 (s, 1H, H in 5 van het thiazool); 6,9b (d, J=16, 1H, -CH=CHS-); 7,25 (d, J=16, 1H, «CHS-); 9,6l (d, J=9, 1H, -C0NH-);
Referentievoorbeeld 6
Een mengsel van 13,58 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-20 t.butoxycarbonylamino-8-oxo-5-oxyde-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza bicyclo^U.2.0/ octeen-2 (mengsel van E- en Z-vorm) (verkregen volgens referentievoorbeeld 2), 1+0 cm3 dimethylformami.de, 0,13 cm3 trimethylchlocrsilaan, 2,91 g 2-methyl-5-mercapto-1,3,l+-thiazool-en 3,85 cm3 N-ethyl-N,N-diïsopropylamine wordt jnder stikstof gedu-25 rende 17 uur bij 20°C geroerd. Het mengsel wordt verdund met 500 cm3 ethylacetaat, achtereenvolgens gewassen met viermaal 250 cm3 water, 250 cm3 0,1 N chloorwaterstofzuur, tweemaal 250 cm3 van een 2 %’s natriumbicarbonaat oplossing, 500 cm3 water en tweemaal 250 cm3 verzadigde natriumchlorideoplossing, met natriumsulfaat 30 gedroogd, gefiltreerd en onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C drooggeconcentreerd. He t residu wordt gefixeerd op 50 g silicagel Merck (0,05 - 0,2 mm) en het poeder neergeslagen op een kolom van 200 g silicagel Merck (0,05 - 0,2 mm) (diameter kolom: b cm, hoogte: 1+7 cm). Men elueert met een mengsel van cyclohexaan-ethylacetaat: 35 500 cm3 80-20 (vol), 2000 cm3 60-1+0 (vol) en 8000 cm 1+0-60 (vol) en verzamelt frakties van 125 cm3. Frakties 38 - 80 worden verzameld BAD ORIGIN^ Q 3 Q 23 -85-
* ν I
1 ·< " en onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20oC droog geconcentreerd.
Men verzamelt 7,91 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t.butoxycarbonyl-amino-3-/2-(2-methyl-1,3,U-thiadiazool-5-yl)thiovinylj-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza bicyclo/^. 2.0_7octeen-2 (mengsel van E- en Z-vorm) 5 in de vorm van een helder bruin schuim.
Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke banden (cm-1) 3^20, 1805, 1720, 1505, 1370, 1050, 9^0, 760, 7*+5 HMR protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, ƒ in dpm, J in Hz) E-vorm: 1,5 (s, 9H, (CH^C-); 2,75 (s, 3H, -CH3); 3,30 en U,15 10 (2 d, J=18, 2H, -SCH2-); U,55 (d, J=U,5, 1H, H in 6); 5,7 - 5,9 (mt, 2Ξ, -C0NH- en H in 7);6,97 (s, 1H, -COOCHf); 7,15 (d, J=16, 1H, -CH=CHS-); 7,53 (d, J =16, 1H, =CHS-).
Z-vorm: 1,5 (s, 9H, (CH3)3C-)j 2,7^ (s, 3H, -CH^; 3,1+5 en U, 11 (2 d, J =18, 2Η, -SCHg-h U,55 (d, J=4,5 1H, H in 6); 5,7-5,9 (mt, 15 2Ξ, --C0NH- en H in 7);6,78 (d, J=10, 1H,-CH_=CHS-); 6,88 (d, J-10, 1H, -CHS-); 6,95 (s, 1H, -C00CH<).
Een mengsel van 7,87 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t.butoxy carbonylamino-3-/2~(2-methyl-1,3, l+-thiadiazool-5-yl)thiovinylj -8-oxo-20 5-oxyde-5-thia-1-aza bicyclo/^.2.0/ oct een-2 (mengsel van E- en Z-vorm), J120 cm3 acetonitril en 1)-,57 g p.tolueensulfonzuurmonohydraat wordt gedurende 16 uur bij 20°C geroerd. Het mengsel wordt verdund met 300 cm3 ethylacetaat, gewassen met 200 cm3 verzadigde natrium-bicarbonaatoplossing en driemaal met 200 cm3 halfverzadigde natrium-· 25 chloride oplossing, met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en j; onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20oC droog geconcentreerd.
| Men verkrijgt aldus U,32 g 7-amino.2-benzhydryloxycarbonyl-3-/2- (2-methyl-1,3,1+-thiadiazol-5-yl)thiovinyl/-8-oxo-5-oxyde-5-thia-30 1-aza bicyclo/T+.2.0/ octeen-2 in de vorm van een ruw bruin schuim.
Rf = 0,17:Chromatoplaat van silicagel, eluent: methyleen-chloride methanol 85 - 15 (vol)/.
Aan een oplossing gekoeld op 5oC van 7,81 g syn-2-methoxy-imino-2-(2-tritylamino-U-thiazolyl)azijnzuur in 30 cm3 methyleen-35 chloride wordt 1,90 g dicyclohexylcarbodiïmide toegevoegd. Het mengsel wordt gedurende 1+0 min bij 5°C en gedurende 30 min bij 20°C geroerd, en de oplossing gefiltreerd.
Aan deze oplossing gekoeld op -30oC wordt een oplossing BAD ORIGINAL8 0 0 3 ff 23 ii ;i « * .
Μ \ -86- van ht32 g 7-amino-2-benzhydryloxycarbony 1-3-/2-(2-methyl-1,3,1+-thiadiazol-5-yl )thioviny^-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1 -aza bicyclo/ /1+.2.0/ octeen-2 (mengsel van E- en Z-vorm) in 25 cm3 methyleen chloride toegevoegd, waaraan 1,25 cm3 triëthylamine is toegevoegd.
5 Het koelbad wordt verwijderd en het mengsel gedurende 1 uur en 50 min hij 20°C geroerd. Het mengsel wordt vervolgens onder verlaagde druk (20 mm kwik) hij 20°C geconcentreerd, het residu opgenomen in 300 cm3 ethylacetaat, achtereenvolgens gewassen met driemaal 100 cm3 water, 100 cm3 0,1 N chloorwaterstofzuur, 100 cm3 10 van een 1 %'s natriumbicarbonaat oplossing en tweemaal 100 cm3 van een halfverzadigde natriumchloride oplossing, met natrium-sulfaat gedroogd en onder verlaagde druk (20 mm kwik) hij 20°C droog geconcentreerd. Het residu wordt gefixeerd op 30 g silicagel Merck (0,05 - 0,2 mm), en het poeder aangehracht op een kolom 15 van 130 g silicagel Merck (0,05 - 0,2 mm) (diameter kolom:3 cm, hoogte 5^ cm). Men elueert achtereenvolgens met mengsels van cyclohexaan-ethylacetaat: 500 cm3 (80 - 20 (vol), 1000 cm3 (6o~ho) (vol), 2000 cm (UO-60 (vol) en 3000 cm3 (20-80 (vol) en. men verzamelt frakties van 125 cm3. Ha indamping van frakties 32 - 1+9 20 onder verlaagde druk (20 mm kwik) hij 20°C verkrijgt men 3,2 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-/2-methoxyimino-2-( 2-tritylamino-4-thi az oly1)ac eetamidc7-3-/5-(2-methy1-1,3,l+-thiadiazol-5-yl)thio-vinyl}-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza bicyclo/l+.2.0Jocteen-2 (syn-isomeer, mengsel van E- en Z-vorm) in de vorm van een helder-25 bruin schuim.
Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke handen (cm-1) 3390, 1805, 1725, 1685, 1520, 1375, 1050, 9^0, 755, 7*+0 HMR protonenspectrum (350 MHz, CDCl^,^ in dpm, J in Hz)
De volgende hoofdsignalen worden waargenomen: 30 2,7U en 2,75 (2 s, totaal 3H, -CH3); 1+,09 (s, 3H=N0CH3); 6,73 (s, 1H, h in 5 van het thiazool).
Aan een oplossing gekoeld op -10°C van 2,99 g 2-benzhy-dryloxycarbonyl-7-/2-methoxyimino-2-( tritylamino-l+-thiazolyl) aceetamidq7-3-/2-(2-methy1-1,3,l+-thiadiazol-5-yl thiovinyl/-8-oxo-35 5-oxyde-5-thia—1-aza hicyclop .2.0/octeen-2 (syn-isomeer, mrngsel van de E- en Z-vorm) in 30 cm3 methyleenchloride en 1,25 cm3 dime-thylaceet amide wordt 0,5^ cm3 fosfortrichloride toegevoegd en het BAD ORIGINAL^ Q 0 3 0 23 I ' -87- ί j;
J
gedurende 30 min "bij deze temperatuur geroerd. Het mengsel wordt verdund met 500 cm3 ethylacetaat, achtereenvolgens gewassen met tweemaal 100 cm3 2 %'s natriumbicarbonaatoplossing en tweemaal 200 cm3 half+verzadigde natriumchloride oplossing, met natrium-5 su-faat gedroogd, gefiltreerd en onder verlaagde druk (20 mm kwik) hij 20°C geconcentreerd. Het residu wordt gefixeerd op 10 g sili-cagel Merck (0,05 - 0,2 mm) en het poeder aangebracht op een kolom van 50 g silicagel Merck (0,05 - 0,2 mm) (diameterkolom: j; 3 cm, hoogte: 23 cm.) Men elueert achtereenvolgens met mengsels I; 10 van cyclohexaan-ethylacetaat:500 cm3 (75 - 25 (vol), 750 cm3 ij 50-50 (vol), 1000 cm3 (25-75 (vol) en verzamelt frakties van 125 ; cm3* Frakties 9-1** worden onder verlaagde druk (20 mm kwik bij 20°C) droog geconcentreerd en men verkrijgt 1,55 g 2-benzhydryl-oxycarbonyl-7-/2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-1,3,**-thiazol-**-yl) 15 aceetamido/-3-/2-methyl-1,3 ,**-thiadiazol-5-yl)thiovinyl/-8-oxo-5-thia-1-aza bicyclo/U.2.0/octeen-2 (syn-isomeer, , mengsel van E- en Z-vorm) in de vorm van een geel schuim.
Infraroodspectrum (CHBr3) karakteristieke banden (cm "*) I 3**00, 1790, 1720, 1685, 1515, 1370, 10U5, 755, 7**0 20 MNE protonenspectrum( 350 MHz, CDC1, i* in dpm, J in Hz) 1 j .
De volgende hoofdsignalen worden waargenomen: 2,77 (s, 3H, -CH3); U,09 (s, 3H, -NOCH ); 6,77 (β, 1H, H in 5 van het thiazool).
1 ,1*7 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-/2-methoxyimino-2 25 (2-tr itylamino-**-thi azoly 1) ac eet ami do /-3-/ 2- (2-met hyl-1,3,*+- thiadiazol-5-yl thiovinyl-8-oxo-5-thia-1-aza bicyclo/**.2.0/ ji octeen-2 (syn-isomeer,mengsel van E- en Z-vorm) wordt opgelost in 8 cm3 trifluorazijnzuur en 0,15 cm3 anisool. Het mengsel wordt gedurende 1 uur bij 5°C en 30 min bij 20°C geroerd en onder roeren 30 in 35 cm3 diëthylether geschonken. Het mengsel wordt droog ge-I filtreerd en men verkrijgt 1 g 7-/2-amino-**-thiazolyl)-2-methoxy- j imino acetamido/-2-carboxy-3-/(2-methyl-1,3,**-thiadiazol-5-yl thiovinyl/-8-oxo-5-thia-1-aza bicyclo/**.2.0/octeen-2 (syn-isomeer, van de E- en Z-vorm) als trifluoracetaat. j:j 35 Rf = 0,50 (Chr omat opiaat silicagel, oplosmiddel: BAD ORIGINAlg Q Q 3 Q 23
I I . * V I
-88- ethylacetaat, aceton, azijnzuur, water 50-20-10-1O(vol) Infraroodspectrum (KBr() karakteristieke "banden (cm”"*) 3380, 3300, 1780, 1675, 1200, 11Uo, 1050, 9^5 MNE protonenspectrum (350 MHz, CDCl3,**in dpm, J in Hz) 5 E-vorm: 2,7^ (s, 3H, -CHg); 3,69 en 3,83 (2 d, J=17, 2H, -SCHgJ , 3,91 (s, 3H, -0CH3); 5.,23 (d, J*4, 1H, H in 6); 5,82 (dd, J=U en 10, 1H, H in 7)j 6,85 (s, 1H, H in 5 van het thiazool); T,16 en 7,32 (2 d, J=16, 2H, -CH=CHS-); 9,75 (d, J=10, 1H, -CQHH-).
Z-vorm: 3,88 en 3,92 (2 d, J =17, 2Ξ, -SCHg-); 6,91 (AS limiet, 10 2H, -CH=CH-).
Referentievoorbeeld 7 '
Aan een oplossing van g 7-amino-2-benzhydryloxycarbo-nyl^5-( 1-methyl-5-tetrazolyl)thioviny]^-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza 15 bicyclo£U.2.07octeen-2(E-vorm) "beschreven in referentievoorheeld k) in 100 cm3 methyleenchloride wordt 6,2 g 2-(2-tritylamino-k-thiazolyl-2-trityloxyimino-azijnzuur, toegevoegd, waarna het mengsel "bij Uoc wordt gekoeld en onder roeren achtereenvolgens 0,1 g 4-dimethylaminopyridine en 1,89 g dicyclohexylcarbodiïmide toege-20 voegd. Het koelbad wordt verwijderd en het mengsel gedurende 1 \ uur bij 20°C geroerd. Het mengsel wordt gefiltreerd en bij 20°C onder verlaagde druk (20 mm kwik) geconcentreerd, het residu opgenomen in 500 cm3 ethylacetaat, gewassen met 250 cm3 111 chloorwaterstofzuur, tweemaal 100 cm3 van een 2 #'s natriumbicar-25 bonaat oplossing, tweemaal 100 cm3 water en 100 cm3 verzadigde natriumchloride oplossing, met natriumsulfaat gedroogd en bij 20°C onder verlaagde druk (20 mm kwik) droog geconcentreerd. Het residu wordt gefixeerd op 20 g silicagel Merck (0,05-0,2 mm) en het poeder aangebracht op een kolom van 70 g silicagel (diameter-30 kolom: 2,6 cm, hoogte: 30 cm), geprepareerd met een mengsel van cyclohexaan-ethylacetaat 80-20 (vol)·, menelueert achtereenvolgens met 600 cm3 van een mengsel van cyclohexaan-ethylacetaat 80-20 (vol), 1000 cm3 van een mengsel van 70-30 en 1200 cm3 van een mengsel van 60-U0, en verzamelt frakties van 60 cm3.
35 Frakties 33 - ^2 worden onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C drooggedampt en men verkrijgt 2 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-[2-{1-methyl-5-tetrazolyl thiovinyl7-8-oxo-5-oxyde/2-(2-trityl- amino-U-thiazolyl)-trityloxyiminoaceetamido/-5-thia-1-aza bi-
BAD ORIGINAL
800 3 0 23 14 >.
-89- >
Ei cyclop.2.O/octeen-2 (syn-isomeer, E-vorm)als een crèmekleurig poeder.
I j Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke banden (cm“1) ||| 3390, 1800, 1720, 1680, 1655, 1525, 1U90, 1U50, 750, 700 j: ÏÏMR protonenspectrum (350 MHz, CDCl^/in dpm, J in Hz) | 5 3,72 en 3 (2 d, J=18, 2H, -S-CHg-); 3,96 (s, 3H,>NCH3); (d, I J =k, 1H, H in 6); 5,35 (dd, J=U en 9, 1H, H in 7); 6,Lo (s, 1H, H in 5 van het thiazool); 6,95 (d, J=16, 1H,-ÖH = CHS-); 6,97 (s, 1H, -COOCHOi T,60 (d, J=16, 1H, -CHS-); s Aan een oplossing gekoeld op -10°C van 2 g 2-benzhydryloxy- ij] 10 c arbony 1-3-^T methyl-1 tetrazolyl-5)2-thiovinyl/-8-oxo-5-oxyde-2-/2- !!! (2-tritylamino-^—thiazolyl) -2-t ri tyloxyiminoac eet ami do / -5-t hi a-1 - T aza-bicyclo£i·. 2. O/octeen-2 (syn-isomeer, E-vorm) in 17 cm3 methyleenchloride en 0,6U cm3 dimethylaceetamide wordt onder roeren w 0,302 cm3 fosfortrichloride toegevoegd. ïïa 10 min bij dezelfde tem- H 15 peratuur wordt het mengsel met 500 cm3 ethylacetaat verdund, met ij· tweemaal 100 cm3 van een 5 %'s natriumbicarbonaat oplossing en twee- l! maal 100 cm3 verzadigde natriumchloride oplossing gewassen, met natrium- sulfaat gedroogd, gefiltreerd en bij 2öoC onder verlaagde druk (20 mm kwik) droog geconcentreerd. Het residu wordt opgenomen in Ij; 10 cm3 methyleenchloride en de oplossing gechromatografeerd over 20 een kolom van 150 g silicagel (0,0U - 0,06 mm) (diameterkolom: H cm, hoogte: 20 cm, geprepareerd met een mengsel van cyclohexaan-ethylacetaat 65 - 35 (vol). Men elueert met 2 liter van hetzelfde j;j mengsel onder een druk van U0 kPa en verzamelt frakties van 120 cm3, j Frakties van 6-21 worden onder verlaagde druk (20 mm | kwik) bij 20°C droog geconcentreerd en men verkrijgt 0,85 g2-benz- jji 25 hydryloxycarbonyl-3-^-(l-methyl-5-tetrazolylthiovinyl/-8-oxo-7- £ê-(2-tritylamino-l*-thiazol-yl-2-trityloxyiminoaceetamido7-5-thia-1-aza bicycloZ1+,2,07octeen-2, (syn-isomeer, E-vorm) als een crèmekleurig poeder.
Infraroodspectrum (CHBr^) karakteristieke banden (cm ) j: 30 3U00, 1790, 1715, 1690, 1510, 1U90, 1U50, 950, 750, 710
Ij HMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^j/in dpm, J in Hz) f 3,^3 en 3,50 (2 d, J-18, 2H, -e-CHg-); 3,9^ (s, 3H,>ÏTCH3); 5,09 (d, J=U, 1H, H in 6); 6,10 (dd, J=U en 9, 1H, H in 7); 6,U1 (s, 1H, 35 H in 5 van het thiazool); 6,71 (s, 1H, (CgH^)3C-NH-); 6,95 (s, t
: I
BAD ORIGINAL n Λ „ Λ Λ _ 800 3 0 23 -90-
* v I
1H, -COOCH<0; 6,97 (d, J=16, 1H, -CH= CHS-).
Een oplossing van 0,85 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-/l-(mathyl-5-tetrazolyl)thiovinyl7-8-oxo-7-/^-(2-tritylaiiiino-U-thiazolyl)-2-2-trityloxyimino aeeetami dq7-5-thia-1 -aza bicyclo 5 [h.2.0j octeen-2 (syn-isomeer, E-vorm) in 10 cm3 tetrahydofuran wordt gedurende 30 min bij 50°C behandeld met 10 cm3 waterig 50 vol % mierezuur, Het mengsel wordt onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C droog geconcentreerd, het residu opgenomen in 20 cm3 ethanol bij 60°C, waarna het wordt gekoeld, de verkregen kristallen op 10 het filter worden geïsoleerd, gewassen met tweemaal 10 cm3 diëthyl-ether en gedroogd. Men verkrijgt 0,2l* g 7-/^-amino-^-thiazolyl)-2-hydroxyimino-aceetamido/-2-carboxy-3-/2-(2-methyl tetrazolyl)thio-vinyl7-8-oxo-5-thia-1-aza bicyclo^.2.Q7 octeen-2 (syn-isomeer, E-vorm) als een geel poeder.
15 Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm 1) 3^0, 3360, 3200, 1785, 1720, 1680, 1610, 1U05 MHR protonenspectrum (350 MHz, DMSO,in dpm, J in Hz) 3,65 en 3,91 (2 d, J=18, 2H, -S-CH2-); U,97 (s, 3H,)HCH3); 5,25 (d, J*U, -1E, H in 6); 5,90 (dd, J-U en 9, 1H, H in 7); 6,76 (s, 1H, 20 H in 5 van het thiazool); 6,96 (d, J=1U, 1H, -CH=CHS-); 7,07 (d, J= 1U, 1H, =CHS-); 9,50 (d, J=9, 1H, -C0NH-).
Referentievoorbeeld 8
Aan een oplossing van 3,b g2-benzhydryloxycarbonyl-7-25 /methoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-1 )-2-aceetamido_7-8-oxo- 3-/¾-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza bicycloA.2.0/octeen-2, syn-isomeer, E-vorm (verkregen zoals beschreven in ref. voorbeeld 3) in 85 cm3 droog N,H-dimethylfcrmamide wordt 0,^3 g 2-mercaptopyridine N-oxyde en 0,6 cm3 Ν,Ν-diÏsopropylethylamine toegevoegd en het mengsel 30 gedurende 30 min. bij 25°C geroerd. Hierna wordt opnieuw 0,^3 g 2-mercaptopyridine N-oxyde en 0,6 cm3 N,H-diisopropylethylamine toegevoegd en het mengsel wederom gedurende 10 min. bij 25°C geroerd, vervolgens met 250 cm3 ethylacetaat verdund. Het wordt gewassen met tweemaal 200 cm3 water, vervolgens met 200 cm3 0,1 N chloorwater-35 stofzuur en 200 cm3 verzadigde natriumchloride oplossing; na droging met magnesiumsulfaat wordt het oplosmiddel onder verlaagde druk BAD ORIGINAL^ Q 0 3 0 23 -91- : ] (30 mm kwik) "bij Uo°C verdampt. Het residu (3,5 g) wordt samengevoegd met 0,5 g van het verkregen produkt en gechromatografeerd over 80 g silicagel Merck (0,0U - 0,06) (diameter kolom: 5 cm) en geëlueerd met 10 liter van een mengsel van ethylacetaat en methanol 5 98 - 2 (vol) onder een druk van 50 kPa, waarbij frakties worden verzameld van 120 cm3. In frakties 2-5 verzamelt men 1,1 g van het onveranderde uitgangsprodukt. Frakties 1*5-75 worden onder verlaagde druk (30 mm kwik) hij Uo°C droog geconcentreerd en men verkrijgt 1,6 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-£2-methoxyimino-2(2-trityl-10 amino-^- thiazolyl)aceetamidq/-8-oxo-^2-(1-oxyde pyridyl)thiovinyl/ 5-thia-1-aza bicycloA.2.07 octeen-2, syn-isomeer, E-vorm, als een grijs schuim.
Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke banden (cm”1) 3390, 1780, 1720, 1680, 1585, 1510, 1U65, 1^20, 10^0, 9^5, 750 MNR protonenspectrum (350 MHz, CDCl^ in dpm, J in Hz) 15 3,60 en 3,69 (AB, J»18, 2H, -SCHg-); U,08 (s, 3H, =N0CH3); 5,12 (d, J=l, 1H, H in 6); 5,97 (dd, J=k en 9, 1H, H in 7); 6,57(d, J=16, 1H, -CH=CHS-); 6,76 (s, 1H, H van het thiazool); 7,0 (s, 2H, -CH(CgH5)2 en (C"gH ^)^CÏTH-); 7,1 - 7,5 (dicht aromatisch); 8,25 (d, J=9, 1H, -C0NH-).
20 2,3 g 2-benzhydryloxycarbony1-7-/(2-methoxyimino-2- (2-tritylamino-1t—thiazolyl)aceetamidqZ-8-oxo-3-:2£l -oxyde-2 pyridyl) thiovinyl/-5-thia-1-aza bicyclo£*.2.07octeen-, syn-isomeer, E-vorm, wordt opgelost in 5^ cm3 mierezuur. De oplossing wordt verdund met 21 cm3 gedestilleerd water en gedurende 20 min. bij 50°C geroerd.
25 Na hete filtratie worden de oplosmiddelen onder verlaagde druk (10 mm kwik) bij k0°C verdampt. Het residu wordt aangewreven met 50 cm3 ethanol. Dit wordt onder verlaagde druk (30 mm kwik) bij 1+0°C droog geconcentreerd. De behandeling wordt eenmaal herhaald.
Het residu wordt opgenomen in 50 cm3 ethanol, de vaste stof uitgeperst, 30 gewassen met 15 cm3 ethanol, vervolgens met tweemaal 25 cm3 ethyl- ether, onder verlaagde druk (10 mm kwik) bij 25°C gedroogd. Men verkrijgt 0,98 g 7-/^-(2-amino-k-thiazolyl)aceetamido7-2-carboxy- 8-oxo-3-^2-(1-oxyde pyridyl thiovinyl7-5-thia-1-aza bicyclo£*.2.Q7 octeen-2 , syn-isomeer, E-vorm als een grijs poeder.
35
BAD ORIGINAL
800 3 0 23 . · ' ! -92-
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden(cm "*) 3330, 1770, 1670, 1540, 1470, 1420, 1θ4θ, 950, 760 MNR protonenspectrum (350 MHz, DMSO, ƒ in dpm, J in Hz) 3,75 en 4,16 (AB, J=18, 2H, -SCHg-); 3,88 (s, 3H, =N0CH3); 5,24 5 (d, J=4, 1H, H in 6); 5,73 (dd, J=4 en 9, 1H, H in 7); 6,78 (s, 1H, H van het thiazool); 7,05 en 7,32 (AB, J=16, 2H, -CH=CH-S-); 7,63 (d, J=7, 1H, H in 3 pyridine); 7,1 - 7,5 (dicht, 4h, H in 4 en 5 pyridine +NH2); 7,63 (d, J=7, 1H, H in 3 pyridine); 8,32 (d, J=6, 1H, H in 6 pyridine); 9,64 (d, J=9, 1H, -C0NH-).
10
Referentievoorbeeld 9
Aan een oplossing van 4,9 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-/T2-methoxyimino-2-( 2-tritylamino-4-thiazolyl) aceetamidoj -8-oxo-3 (2-tosyloxyvinyl)-5-thia—1-aza bicyclo/4.2.07 octeen-2, syn-isomeer, 15 E-vorm(verkregen volgens referentievoorbeeld 3) in 4o cm3 dimethyl-formamide wordt achtereenvolgens bij 22°C onder stikstof en onder roeren 0,733 g 3-mercapto-c-methyl-1-oxyde pyridazin en 0,89 cm3 Ν,Ν-diisoproylethylamine toegevoegd. Het mengsel wordt gedurende 15 mi-, bij 25°C geroerd, verdund met 600 cm3 ethylacetaat, achter- · 20 eenvolgens gewassen met tweemaal 120 cm3 water, 120 cm3 0,1 H chloorwaterstofzuur, tweemaal 120 cm3 2 %1s natriumbicarbonaat-oplossing en tweemaal 120 cm3 halfverzadigde natriumchloride-oplossing met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20oC droog geconcentreerd. Het residu 25 wordt opgenomen in 10 cm3 ethylacetaat en de oplossing gefiltreerd over een kolom van 50 g silicagel Merck (0,05 - 0,2) (diameter kolom 2,4 cm). Men elueert met 500 cm3 ethylacetaat en verzameld achtereenvolgens een fraktie van 1 van 100 cm3 ongekleurd 30 materiaal, en fraktie 2 van 20 cm3 lichtgele materiaal en een fraktie 3 van 360 cm3. Deze laatste fraktie wordt bij 20°C onder verlaagde druk (20 mm kwik) droog geconcentreerd. Men verkrijgt 4 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-£ë-methoxyimino-2-(2-tritylamino- 4-thiazolyl)aceetamido/-3-£3(6-methyl-1-oxyde-3-py**idazinyl)thio-35 vinyl/-8-oxo-5-thia-1-aza bicyclo/4.2.Q7octeen-2, syn-isomeer, BAD ORIGII&I0 0 3 0 23
if * v I
I -93- I E-vorm, als een bruin-oranje schuim.
1 Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke handerL (cm”1) I 3^00, 1780, 1720, 1680, 1530, IU95, 1U5O, 1330, 1210, 1050, 10U0, 1000, 9^5, 810, 755, 700 1 5 MNR protonenspectrum (350 MHz, CDCl^,/ in dpm, J in Hz) I 2,^5 (s, 3H, -CH3-); 3,62 en 3,77 (2d, J=18, 2H, -SCHg-); U,09 (s, 3H, -0CH3); 5,08 (d, J=U, 1H,H in 6); 5,93 (dd, J-k en 9, 1H, H in 7); 6,03 (s, 1H, (CgH^CHH-); 6,76 (s, 1H, H van het thiazool); 6,95 (s, 1H, -C00CH-).
I 10 Een oplossing van 3,9 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-£2- methoxyimino-2-(2-tritylamino-U-thiazolyl)aceetamido/-3-^2-(6-methyl-1-oxyde-3-pyridazinyl)thiovinyl7-8-oxo-5-thia-1-aza bicyclo/5.2.0j octeen-2, syn-isomeer, E-vorm, wordt gedurende 30 min. hij 50°C 15 in een mengsel van 60 cm3 mierezuur en 25 cm3 gedestilleerd water geroerd. Het tot 20°C gekoelde mengsel wordt gefiltreerd en het filtraat onder verlaagde druk (0,05 mm kwik) hij 30°C droog gefiltreerd. Het residu wordt opgenomen in 50 cm3 ethanol, hij 20°C 20 onder verlaagde druk (20 mm kwik) droog geconcentreerd en deze handeling tweemaal herhaald. Het vaste residu wordt behandeld met U0 cm3 ethanol onder terugloop gedurende 5 min. en de tot -20°C gekoelde suspensie gefiltreerd. Men verzamelt na droging 1,96 g l-&{ 2-amino-25 -4-thiazolyl)-2-methoxyiminoaceetamidq7-2-carboxy- 3-./2( 6-methyl- 1-oxyde- 3-pyridazinyl)thiovinyl7-8-oxo-5-thia-1-aza bicyclo/^,2.0j octeen-2, syn-isomeer, E-vorm als een geel poeder.
I Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke handen(cm-1) | 3^20, 3320, 3230, 1765, 1675, 1655, 1620, 1535, 1325, 1210, 10U0, || 30 1000, 810 MNR protonenspectrum (350 MHz, DMSO, f in dpm, J in Hz) jj 2,33 (s, 3H, -CH3-); 3,70 en 3,97 (2d, J=1Ö, 2H, -SCHg-); 3,86 j (s, 3H, -0CH3); 5,23 (d, J=^, 1H, Hin 6); 5,81 (dd, J=k en 9, 1H, I H in 7); 6,76 (s, 1H, H van het thiazool); 7,18 - 7,20 (dicht, p 35 5H, -CH=CH en -NH3+ ); 7,31 en 7,86 (2d, J=7» H van het pyridazine); | 9,62 (d, J=9, 1H, -C0NH-).
BAD ORIGINAS 0 0 3 0 23
• «V
» t : -9U-
Referentievoorbeeld 10 ••j "Aan een oplossing van l+ g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-' /^-methoxyimino-2- (2-tritylamino-l+-thiazolyl)aceetam-doj-8-oxo- 5-oxyde-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo/i.2.0/octeen-2, ^ syn-isomeer, E-vorm(verkregen volgens ref. voorbeeld 3) in 1+0 cm3 N,N-dimethylf ormamide wordt 0,7 g 5,6-dioxo-l+-methyl-3-thioxo-1,2,l+-perhydrotriazine en 0,77 cm3 N,N-diisopropylethylamine toegevoegd.
Het reactiemengsel wordt gedurende 90 min. op é0°C ver- 10 warmd, vervolgens verdund met 200 cm3 ethylacetaat en gewassen met viermaal 100 cm3 gedestilleerd water. Na droging met magnesium-sulfaat, filtratie en verdamping onder verlaagde druk (30 mm kwik) bij 1+0°C wordt het residu gechromatografeerd over silicagel Merck (0,0U - 0,06 (diameterkolom: 1+ cm) en onder 50 kPa geëlueerd met 3 liter ethylacetaat, waarbij frakties van 100 cm3 worden verzameld; frakties 11-29 worden bij verlaagde druk (30 mm kwik) bij Uo°C droeg geconcentreerd. Men verkrijgt 2,8 g 2-benzhydryloxy-carbonyl-3-£S-( 5,6-dioxo-l+-methyl-1,1+,5,6-tetrahydro-1 -triazine-2,1+ -3-yl-thiovinyl77-/2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-l+-thiazolyl) 20 aceetamidoj-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-bicyclop.2.07octeen-2, syn-isomeer, E-vorm.
Infraroodspectrum (CHBr^i, karaktieristieke banden (cm”1) 3360, 3200, 2820, 1795, 1710, 1680, 1590, 1515, 11+90, 1U50, 10l+0,760 MNR protonenspectrum (350 MHz, CDC^,^ in dpm, J in Hz) 25 3,30 (s, 3H, -CH3 triazine); 3,30 en l+,0 (AB,J+18, -S(0)CH2-); 3,88 (s, 3H, =N0CH3); 1+,65 (d, J*L, 1H, H in 6); 6,02 (dd, J=l+ en 9, 1H, H in 7); 6,32 (d, J=16, 1H, -CH=CH-S); 6,68(s, 1H, H van het thiazool); 6,92 (s, 1H, -CH(C6H5)2; 7,15 - 7,55 (dicht, aromatisch + -C0NH + (CgH,.) CNH-+ -CH=CHS-).
30 / J
Aan een oplossing gekoeld op -30°C van 2,8 g 2-benzhydryl- oxycarbonyl-3-Z2-(5,6-dioxo-l+-methyl-1 ,l+,5,6-tetrahydro-1,2,1+- triazine-3-yl thioviny]J-7-/2-methoxyimino-2- (2-tritylamino-l+- thiazolyl)aceetamido7-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza bicyclo^.2.07 octeen-2, syn-isomeer, E-vorm, in 30 cm3 methyleenchloride en 1,1 35 cm3 Ν,Ν-dimethylaceetamide, wordt 0,53 cm3 fosfortrichloride BAD ORIGINAL _ 800 3 0 23 -95- toegevoegd en het reactiemengsel gedurende 2 uur "bij -15 tot -10°C geroerd, vervolgens met 250 cm3 ethylacetaat verdund. Het wordt tweemaal gewassen met 100 cm3 verzadigde natriumbicarbonaat-oplossing, vervolgens met 250 cm3 verzadigde natriumchloride-oplossing 5 met magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en het oplosmiddel onder verlaagde druk (30 mm kwik) bij U0°C verdampt. Het residu wordt gechromatografeerd over 120 g silicagel (0,0l+ - 0,06) (dia-meterkolom: 1+ cm, hoogte 20 cm) en geëlueerd met 2 liter van een mengsel van cyclohexaan en ethylacetaat 20-80 (vol) bij een druk Ί0 van 50 kPa, waarbij frakties van 100 cm3 worden verzameld. Frakties U—16 worden onder verlaagde druk (30 mm kwik) bij 1+0°C droog geconcentreerd. Men verkrijgt 1,75 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-3-/2-(5 jé-dioxo-U-methyl-1,1+,5,6-tetrahydro-1,2,l+-tr iazine-3-yl thiovinylj-7-/2-methoxyimino-2- (2-tritylamino-^-thiazolyl)aceeta-15 mid§7 8-oxo-5-thia-1-aza bicyclo^+.2.07octeen-2, syn-isomeer, I E-vorm als een crèmekleurige vaste stof.
Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke banden(cm~ ) 3380, 1785, 1710, 1680, 1515, 11+90, 1UU5, 10U0, 9^0, 755, 7l+C
MHE protonenspectrum (350 MHz, CDCl^,^ in dpm, J in Hz) 20 3,1+1 (s, 3H, -CH3 triazine); 3,58 en 3,68 (AB? J+18, 2H, -SCHg-); U,0U (s, 3H, =N0CH3); 5,10 (d, J=l+, 1H, H in é); 5,95 (dd, J=l+ en 9, 1H, H in 7); 6,7*+ (s, 1H, H van het thiazool); 6,81+ (a, J=17, 1H, -CH=CH_-S-); 6,96 (s, 1H, -CH(C6H5)2h T,03 (d, J=9, 1H, -C0NH-); 7,15 “ 7,55 (dicht, aromatisch + (0^5)^0101-+ -CH=CHS-); 10,8 25 (s, 1H, -NH- triazine).
j 1,7 g 2-benzhydrylo:xycarbony 1-3-^-( 5,6-dioxo-l+-methyl- 1,1+,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazine-3-yl thiovinylT’-7-/^-methoxy-imino-2-(2-tritylaminol+thiazolyl aceetamido7-8-oxo-5-thia-1-aza j;; bicyclo/l+.2.octeen-2, syn-isomeer, E-vorm, wordt opgelost in 2k i 30 cm3 mierezuur; na toevoeging van 16 cm3 gedestilleerd water wordt het i reactiemengsel gedurende 25 min. bij 50°C verwarmd, vervolgens
I heet gefiltreerd en onder verlaagde druk (10 mm kwik) bij 1+0°C
j1 droog gedampt; Deze behandeling wordt eenmaal herhaald, waarna het j';1 residu wordt opgenomen in 30 cm3 ethanol. Het onoplosbare materiaal ,1 * [j 35 wordt door filtratie afgescheiden, gewassen met 10 cm3 ethanol ;j tweemaal 50 cm3 ether, en onder verlaagde druk (10 mm kwik) bij
BAD ORIGINAL
800 3 0 23 v ; -96- t i 25°C gedroogd. Men verkrijgt 0,85 g 7-/"2-(amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-aceetamldoj-2-carboxy-3-££-( 5,6-dioxo-4-methyl-1 ,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-tr iazine-3-y1-thioviny 17-δ-οχο-5-thia-1-aza-bicyclo/4.2.0/ octeen-2, syn-isomeer, E-vorm, in de vorm van een 5 crèmekleurige vaste stof.
Rf= 0,37; chromatoplaat van silicagel, eluent: ethylac et aat-wat er-azij nzuur 3-2-2 (vol)
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm-"') 3300, 3260, 26ΟΟ, 1770, 1705, 1680, 1630, 1585, 1530, 1375, 1040,950 10' MNR protonenspectrum (350 MHz, DMSO dgjji1 in dpm, J in Hz) 3,35 (s, 3H, -CH3 triazine); 3,65 en 3,88 (A£, J=18, 2H, -SCEg-); 3,87 (s, 3H, =N0CH3); 5,22 (d, J=4, 1H, H in 6); 5,80 (dd, J=4 en 9, 1H, H in 7); 6,75 (s, 1H, H van bet thiazool); 6,83 (d, J=l6, -CH=CH-S-); 7,11 (d, J=16, 1H, -CH=CH-S-); 7,20 (s breed, 3H, 15 -NH3+); 9,58 (d, J=9, 1H, -C0NH-).
Referentievoorbeeld 11,
Een mengsel van 5,8 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-/2-methoxy- imino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl aceetamido7-8-oxo-5-oxyde-3(2- or\ tosyloxy vinyl)-5-thia-1-aza- bicyclo/4.2.07 octeen-2, syn-isomeer, E-vorm (verkregen volgens ref. voorbeeld 3) 58 cm3 dimethylformamide, 1,3 g 4-(2-methoxyethyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazine en 0,819 mg diisopropylethylamine wordt onder stikstof gedurende 80 min. bij 60°C geroerd. Het mengsel gekoeld op ongeveer 20°C, 25 wordt verdund met 300 cm3 ethylacetaat, de organische fase viermaal gewassen met in totaal 100 cm3 water, met magnesiumsulfaat gedroogd gefiltreerd en bij 20°C onder verlaagde druk (20 mm kwik) droog geconcentreerd. Het residu, opgelost in 250 cm3 ethylacetaat, wordt gefiltreerd over een kolom van 32 g silicagel en geëlueerd met ^ 500 cm3 ethylacetaat. Het eluaat wordt onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20OC drooggedampt. Men verkrijgt aldus 5,4 g 2-benzhydryl oxycarbonyl-3-/f’2-/'5,6-dioxo-4 (2-methoxy ethyl)-1,4,5,6-tetrahydro- 1,2,4-triazine -3-yl/thiovinyl)-7-^2-methoxyimino-2-(2-tritylamino- 4-thiazolyl aceetamido7-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza bicyclo^4.2.07 35 BAD ORIGINAL Λ 800 3 0 23 ! * ! ;i ; * -97- octeen-2, syn-isomeer, E-vorm, als een beige kleurige vaste stof.
_nfraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm 1) 3*+00, 2830, 1800, 1720, 1690, 1590, 1525, 1U95, IU50, 1370, 1210, 1110, 10l+0, 9^+5, 755, 700 : 5 MNR protonenspectrum (350 MHz, CDC13, J* in dpm, J in M Hz) 3,32 (s, 3H, -CH20CH3); 3,60 (t, J =5, 2H, -CH20-); 1+,05 (t, J *5, 2H, -CH2N<); 3,3¾ en 1+,1 (dd, J«18, 2H, -5(0)0¾.); 1+,00 (s, 3H, =N0CH3); 1+,66 (d, J ·1+, 1H, H in 6); 6,08 (dd, J=l+ en 9, 1H, H in 7); 6,71 (s, 1H, H van het thiazool); 6,85 (d, J=16, 10 1H, -CH=CHS-); 6,97 (β, 1H, -C00CH-).
Aan een oplossing gekoeld tot -10°C van 5,3 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3- 2-^+-(2-methoxy ethyl)-5,6-dioxo-1,1+,5,6-tetrahydro-1,2,l+-triazine- 3-y-J thiovinyl)-7-/2-methoxyimino-2- (2-tritylamino-l+-thiazolyl aceetamidq2-8-oxo-5-oxyde-5-thia-15 1-aza bicyclop.2.q7 octeen-2, syn-isomeer, E-vorm in 53 cm3 methy-leenchloride vordt 2,06 cm3 dimethylaceetamide en vervolgens 0,91 cm3 fosfortrichloride toegevoegd. Het mengsel vordt gedurende 2 11 uur bij -10°C geroerd en de oplossing verdund met 750 cm3 ethyi- I acetaat, tweemaal gewassen met 100 cm3 verzadigde natrium- 20 bicarbonaatoplossing, en tweemaal met verzadigde natriumchloride- I' oplossing, met magnesiumsulfaat gedroogd, onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C tot 50 cm3 geconcentreerd, waarna 200 cm3 I isopropylether werd toegevoegd. De gevormde vaste stof wordt door ! filtratie geïsoleerd, gewassen met 20 cm3 isopropylether en ge- 25 droogd en men verkrijgt aldus 1+,2 g van een crèmekleurige vaste stof.
'r Deze vaste stof, opgelost in een mengsel van ethyl- acetaat en cyclohexaan 70-30 (vol) wordt gechromatografeerd over een kolom van silicagel Merck (0,0l+ - 0,6) (diameterkolom: 6 cm, hoogte 20 cm). Men elueert met 1500 cm van een mengsel van ethyl-j' 30 acetaat en cyclohexaan 70-30 (vol), onder een druk van 1+0 kPa, !j men verzamelt frakties van 75 cm3. Frakties 9 — 19 worden onder I verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C droog geconcentreerd. Men ver- ; krijgt aldus 2,9 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3- 2-/*5,6-dioxo-l+- |j 2-methoxyethyl)-1,1+,5,é-tetrahydro-1,2,U-triazine-3-yl7 thiovinyl 35 7-^2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-l+-thiazolyl aceetamido7-8-oxo-:'i 5-thia-1-aza bicyclo[U.2.Ojocteen-2, syn-isomeer, E-vorm, als een bad original g 0 0 3 Q 23 i!
η ν I
-98- » * cremekleurige vaste stof.
Infraroodspectrum. (KBr), karakteristieke banden (cm~ ^) 31*00, 2820, 1785, 1720, 169Ο, 1590, 1525, 1U95, 1450, 1370, 1210, 1110, 1θ4θ, 945, 755, 705.
5 MNR protonenspectrum (350 MHz, CDCl^,/ in dpm, J in Hz) 3,31* (s, 3H, -CH20CH3); 3,65 (t, J=5, 2H, -CHgO-); 4,11 (t, J=5, 2H, -CHgïïO; 3,80'en”3,68 (2d, J-18, 2H, -SCHg-); 4,06 (s, 3H, -NOCH^; 5,11 (d, J*4, 1H, H in 6); 5,95 (dd, J=4 en 9, 1H, H in 7); 6,76 (s, 1H, H van het thiazool); 6,86 (d, J=16, 10 1H, -CH=CHS-); 6,93 (d, J=9, 1H, -C0NH-); 6,97 (s, 1H, -C00CH-).
2,8 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3- 2-^4(5,6-dioxo-(2-methoxy ethyl )-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazine-3-yl7thiovinyl^ 7-^-methoxyimino-2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) aceetamidoj-8-oxo- 5-thia-1-aza-bicyclo^4.2.07octeen-2, syn-isomeer, E-vorm, wordt 15 opgelost in 50 cm3 mierezuur, waaraan 25 cm3 water is toegevoegd en het mengsel gedurende 15 min. onder roeren op 50°C verwarmd.
Het mengsel wordt verdund met 25 cm3 water, afgekoeld, gefiltreerd en onder 0,05 mm kwik bij 40°C droog geconcentreerd. Het residu wordt driemaal opgenomen in 50 cm3 ethanol en elke keer onder 2o verlaagde druk (0,05 mm kwik) verdampt. Het residu wordt onder behandeling onder terugloop opgenomen in 200 cm3 ethanol, heet gefiltreerd over gefrit glas, waarna het residu opnieuw· in 100 cm3 ethanol onder terugloop wordt opgenomen, heet gefiltreerd, waarna de beide gecombineerde filtraten tot 20 cm3 worden geconcentreerd, op 25 0°C gekoeld en de verkregen vaste stof wordt gefiltreerd en gedroogd.
Men verkrijgt aldus 1,45 g 7-^( 2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxy-imino aceetamido^-2- carboxy-3-/2(5,6-dioxo- 2-methoxyethyl)- 1,4,5,6-tetrahydr0-1,2,4-triazine-3-yl7thiovinyl7-8-oxo-5-thia--1-aza bicyclo/4.2.07 octeen-2, syn-isomeer, E-vorm, als een 30 gele vaste stof.
Infraroodspectrum (HBr), karakteristieke banden(cm ^) 3480, 2830, 1775, 1710, 1680, 1635. 1590, 1535, 1380, 1110, 1θ4θ,94θ M NR protonenspectrum (350 MHz, DMSOjj’in dpm, J in Hz) 3,36 (s, 3H, -CH20CH3); 3,56 (t, Js5, 2H, -CHgO-h 4,10 (t, J-5, 35 2H, -CH2N<); 3,62 en 3,73 (2d, J. * 18» 2H, -SCHg-); 3,96 (s, 3H, BAD ORIGIN/^ q q 3 Q £3
« V I
-99- =NOCH3h 5,18 (d, J =1+, 1H, H in 6); 5,81 (dd. J-h en 9,1H,Hin 7); 6,78 (s, 1H, H van het thiazool); 6,87 (d, J=15, 1H,· -CH=CH-S); 7,29 (d, J*15, 1H, -CH=CH-S-); 6,70 (s, breed , 3H, -NH3+); 9,55 d, J=9, 1H, -COM-); 12,6k (s, 1H, =N MC0- of =N N =C- ).
5 Het l+-(2-methoxyethyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-1^1,l+-perhydro- triazine kan worden bereid volgens het Belgische Octrooischrift 830.1+55.
! 10 Beferentievoorbeeld 12
Een mengsel van 10 g2-benzhydryloxycarbonyl-7-/2-methoxy-imino-2-(2-tritylamino-U-thiazolyl aceetamido7-8-oxo-5-oxyde-3-(2-tosyl oxyvinyl)-5-thia-1-aza bicyclo^l+.2.o7 octeen-2, syn-isomeer, E-vorm,(verkregen volgens referentievoorbeeld 3), 50 cm3 dimethyl-15 formamide, 2,56 g 1+-(2,2-dimethoxyethyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,1+-perhydrotriazine en 1,9 cm3 N,N-diïsopropylethylamine wordt gedurende 2 uur en 30 min. onder stikstof bij 60°C geroerd. Het mengsel wordt verdund met 600 cm3 ethylacetaat, gewassen met tweemaal 125 cm3 water, 150 cm3 1N chloorwat er stof zuur, tweemaal 150 cm3 half-20 verzadigde natriumbicarbonaatoplossing en tweemaal 150 cm3 halfverza-digde natriumchloride oplossing, met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verlaagde druk (20°C, 20 mm kwik; 2,7 kPa) droog geconcentreerd. Het residu, in oplosing gebracht in 30 cm3 methyleenchloride, wordt gechromatografeerd over een kolom van 25 silicagel Merck (0,02 - 0,6) (diameterkolom: 7 om, hoogte 35 cm)
Men elueert met 7 liter van een mengsel van cyclohexaan-ethylacetaat 1+0 - 60 (vol) onder een druk van 1+0 kPa en verzamelt frakties van 100 cm3. Frakties 27 - 1+6 worden bij 20°C onder verlaagde druk (20 mm kwik; 2,7 kPa) droog geconcentreerd. Men verzamelt 8,5 g 30 2-benzhydryloxycarbony 1-3-.^2-^+-(2,2-dimethoxyethyl)-5,6-dioxo- 1 ,l+,5,6-tetrahydro-1,2, l+-t riazine-3-yl7t hiovinyl7-7-/2-methoxy imino- 2 ('g-ttrity lamino-l+-thiazolyl) aceetamido7-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza bicyclo/^.2.97 octeen-2, syn-isomeer, E-vorm, als een beige kleurig schuim.
35 Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm"1) 3380, 3250, 1795, 1720, 1685, 1520, ii+90, 11+1+5, ioi+o, 91+0, 760,700
I BAD ORIGINAL
800 3 0 23
, I
-100- t * MNR protonenspectrum (350 MHz, CDCl^,^ in dpm, J in Hz) 3,35 en U,12 (2d, J=18, 2H, -SCHg-); 3,50 (s, 6H, -CH(0CH3)2; 3,95 - 5,06 (m, 5H, _-0CH; en>NCBg-); 5,60 - 5,68 (m,2H, h in 6 ;
en -CH(0CH3)2; 6,0T (dd, J=5 en 9, 1H, H in 7); 6,70 (s, 1H, H
5 van het thiazool); 6,82 (d, J=16, 1H, -CH=CHS-); 6,96 (s, 1H, -C00CH-).
»
Een oplossing van 8,5 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-/2-/i—( 2,2-dimethoxyethyl)-5,6-dioxo-1,5,5,6-t et r ahy dr o-1,2,5-triazine-3-yl/ thiovinyl7-7-/2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-10 5-thiazolyl)aceetamido7-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza bicyclo,/5.2.07 octeen-2, syn-isoemer, E-vorm en 3 cm3 dimethylaceet ami de in 100 cm3 methyleenchloride wordt bij -10°C onder roeren behandeld met 1,1+0 cm3 fosfortrichliride; na 1 \ uur en vervolgens na 2 uur wordt steeds 0,7 cm3 fosfortrichloride toegevoegd. Het mengsel wordt 15 verdund met 600 cm3 ethylacetaat, gewassen met tweemaal 150 cm3 van een 2 %'s natriumbicarbonaat oplossing en tweemaal 150 cm3 halfverzadigde natriumchloride-oplossing, met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en bij 20°C onder 20 mm kwik (2,7 kPa) droog geconcentreerd. Het residu wordt opgenomen in 50 cm3 ethylacetaat en de 20 oplossing gechromatografeerd over een kolom van 100 g silicagel
Merck (0,05 - 0,2) (diameter kolom: 3 cm, hoogte 25 cm). Men elueert met 1 liter ethylacetaat en verzamelt frakties van 200 cm3. Frakties 3,1+, en 5 worden droog geconcentreerd (20 mm kwik; 2,7 kPa bij 20°C, Men verzamelt 7»5 g 2-benzhydryloxycarbony1-3-/2-/5-(2,2-25 dimethoxy ethyl)-5,6-dioxo-1 ,l+,5,6-tetrahydro-1,2,5-triazine-3-yl7 thiovinyl7-7-/2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-5-thiazolyl)aceetamido7- 8-oxo-5-thia-1-aza bicyclo/5.2.0j octeen-2, syn-isomeer, E-vorm als een oranjekleurig schuim.
Infraroodspectrum (CHBr3, karakteristieke banden (cm-1) 30 3380, 1780, 1720, 1680, 1515, 1U90, 11+1+5, 755, 7^+0
MfltR protonenspectrum (350 MHz, CDCl3,j*in dpm, J in Hz) 3,1+0 (s, 6H, -CH(0CH3)2; 3,55 en 3,66 (2d, J=18, 2H, -SCH2-); 3,98 (d,J=5, 2H, >NCH2-); 5,02 (s, 3H, =N0CH3); 5,65 (t, j=5, 1H, 35 -CH(0CH3)2); 5,08 (d, J=5, 1H, H in 6); 5,92 (dd, J=5 en 9, 1H, H in 7); 6,73 (s, 1H, H van het thiazool); 6,83 (d, J =16, 1H,
BAD ORIGINAL
800 3 0 23 —101 —
* V
-CHCHS-); 6,95 (s, 1H, -C00CH-).
1/" a) Een oplossing van 1,05 g 2-benzhydryloxycarbonyl- 2,2-dimethoxy-ethyl) - 5,6-dioxo-1 ,1+, 5,6-tetrahydro-1,2,1+-triazine-3-y^thiovinyl/-7-*£2-methoxyimino-2-( 2-tr itylami no-l+-5 thiazolyl)aceetamidoj - 8-o—5-thia-1-aza bicyclo^.2.q7octeen-2 , syn-isomeer, E-vorm wordt gedurende 30 min. bij 50°C behandeld in 20 cm3 98 %r s mierezuur. Het mengsel wordt onder een druk van 0,05 mm kwik. (0,007 kPa) bij 50°C droog geconcentreerd, opgenomen in. 50 cm3 aceton, bij 30°C onder verlaagde druk (20 mm kwik; 2,7 ! 10 kPa) en droog geconcentreerd en deze handeling een tweede maal herhaald.
De verkregen vaste stof wordt gedurende 10 min. onder roeren bij 60°C behandeld met 50 cm3 aceton, de afgekoelde suspensie gefiltreerd, het residu gedroogd, waarna men 0,51 g7-/2-(2-amino 15 -l+-thiazolyl)-2-methoxyimino aceetamido7-2-carboxy-3-^2-(5,6-dioxo- 1+-formylmethyl-1,l+,5,6-tetrahydro-1,2,l+-triazine-3-yl7 thiovinyl7" -8-oxo-5-thia-1-aaza bicycloA»2.Q7 octeen-2, syn-isomeer, E.
! vorm, verkrijgt.
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm 1) 20 3500, 2300, 1770, 1715, 1680, 15*+0, 1050, 950 MHR protonenspectrum (350 MHz, CF^COOD, in dpm, J in Hz) 3,87 (AB grens, 2H, -SCHg-); 1+,30 (s, 3H, -0CH3); 5,20 (s, breed, 2H,> NCHg-); 5,38 (d, J=l+, 1H, H in 6); 6,03 (d, J=l+, 1H, H in 7); 7,22 (d, J =16, 1H, -CH=CHS-); 7,50'(s, 1H, H van het 25 thiazool); 7,72 (d, J =16, 1H, =CHS-h 9,71+ (s breed, 1H, -CH0).
HMR protonenspectrum (350 MHz, CF^COOD + DgO, ƒ in dpm, J in Hz) 3,82 (AB grens, 2H, -SCHg-); 1+,26 (s, 3H, -0CH3h 5,10 (s, breed 2H, >NCHg-); 5,31 (d, J »1+, 1H, H in 6); 5,96 (d, J =1+, 1H, H in 7); 30 7,06 (d, J =16, 1H, -CHCHS-); 7,^3 (s, 1H, H van het thiazool); 7,56 (d, J =16, 1H, CHS-); 9.67 (s breed, 1H, -CH0-).
b) Men kan tevens op de volgende wijze te werk gaan:
Een mengsel van 1 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-/2-/l+- (2,2-dimethoxyethyl)-5,6-dioxo-1,1+ ,5,6-tetrahydro-1,2,l+-triazine- 35 3-yl7 thiovinyl/ 7-/2-methoxyimino-2-( 2-tritylamino-l+-thiazolyl) aceetamidg7 -8-oxo-5-thia-1-aza bicyclo/l+.2.C7octeen-2, syn-isomeer,
BAD ORIGINAL
80 0 3 0 23 -102-
* V I
E-vorm, bo cm3 mierezuur, 1,27 cm3 water en 6 g silicagel Merck (o,05'~ 0,2 ) wordt gedurende 30 min. onder roeren bij 50°C verwarmd.
Het mengsel wordt bij 30°Conder 20 mm kwik (2,7 kPa) droog geconcentreerd en aangebracht op een kolom van 20 g silicagel Merck (0,05-5 0,2) (diameter kolom:2 cm, hoogte 17 cm). Men elueert met een meng sel van ethylacetaat-mierezuur-water 3-1-1 (vol) en verzamelt frakties van 10 cm3. Frakties 3-26 worden bij 27°C onder 0,05 mm kwik (0,007 kPa) droog geconcentreerd. De verkregen gele vaste stof wordt aangewreven met βθ cm3 ether, gefiltreerd, het residu 10 gedroogd en men verkrijgt 0,b g 7-/2(2-amino-it-thiazolyl)-2-methoxy-imino aceetamidq7-2-carboxy-3-/2(5,6-dioxo-L-formylmethyl-1 A,5,6-tetrahydro-1,2A-triazine-3-yl)thiovinyl/-8-oxo-5-thia-1-aza bicyclo [b.2.^j octeen-2, syn-isomeer, E-vorm, waarvan de NMR en Infrarood eigenschappen identiek zijn aan die van het onder a) beschreven 15 produkt.
2) Een mengsel van 0,297 g 7-/2-(2-amino-^-thiazolyl)-2-methoxyiminoaceetamido7-2-carboxy-3-/2-(5,6-dioxo-i+-formylmethyl-1 Λ,5,β-t etrahydro-1,2,U-triazine-3-yl)thioviny17-8-oxo-5-thia- 1- aza bicyclo/U,2.0jfocteen-2, syn-isomeer, E-vorm, 10 cm3 water en 20 0,0^2 g natriumbicarbonaat wordt onder stikstof geroerd tot het is opgelost, gefiltreerd en gevriesdroogd. Men verzamelt 0,28 g natrium-zout van7-/2-(2-amino-U-thiazolyl)-2-methoxyimino aceetamidq7- 2- carboxy-3-/2-( 5,6-dioxo-l4—f ormylmethyl-1, U, 5,6-t etrahydro-1,2 ,h-triazine-3-yl)thiovinyl/-8-oxo-5-thia-1-aza bicycloA.2.0/ octeen-2 25 syn-isomeer, E-vorm, aldehydehydraat.
Infraroodspectrum (KBr), karakterisitke banden (cm”1) 3^20, 3200,,1760, 1710, 1670, 1600, 1530, 10U0, 9U5 MHR protonenspectrum (350 MHz, DMSO, dg + DgO,ƒ in dpm, J in Hz) 30 3,5b (AZ grens, 2H, -SCE^); 5,06 (d, J =b, 1H, H in 6); 5,08 (s, 1H, -CH(0H)2); 5,63 (d, J=U, 1H, H in 7); 6,kb (d, J=16, 1H, -CH=CHS-); 6,76 (s, 1H, H van het thiazool); 7,21+ (d, J=16, 1H, =CHS-); 9,60 (s, 0,05H., -CH0).
Het HMR-spectrum van het natriumzout, aldehydehydraat, 35 opgenomen in CF^COOD toont aan dat bij oplossing in dit oplosmiddel
BAD ORIGINAL
800 3 0 23
Hf ~ I
I -103- 1 het produkt in aldehyde vorm is (spectrum identiek aan dat beschreven i onder 1/a).
Ij Het U-(2,2-dimethoxyethyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,U-
Ej perhydrotriazine kan op de volgende wijze worden bereid. Men bereidt I, 5 een oplossing van natriummethylaat door h,15 g natrium op te lossen I in 1U0 cm3 methanol, en voegt 32,3 g b-(2t2-dimethoxy-ethyl)thio- I semicarbazide en vervolgens 26,3 g ethyloxalaat toe. Het mengsel I! wordt gedurende U uur onder roeren onder terugloop behandeld, waarna
Ki men het laat afkoelen. Ha een nacht wordt de verkregen suspensie η 10 gefiltreerd en het neerslag gewassen met driemaal 25 cm3 ether.
De vaste stof wordt in oplossing gebracht in bO cm3 water en na afkoeling tot U°C de oplossing met UN chloorwaterstofzuur tot pH 3 aangezuurd, waarna het mengsel gedurende 30 min. bij U°C wordt bewaard. Na filtratie en droging verzamelt men 12 g 15 b-(2,2-dimethoxy-ethyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,U-perhydrotriazine in de vorm van een witte vaste stof. i F. inst.(KofIer) = 1T2°C (ontleding)
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm ') 3280, 3250, 1695, 1380, 1130, 1050 l 20 MNR protonenspectrum (8' MHz, DMS0 dg,ƒ in dpm, J in Hz) 3,30 (s, 6H, -CH(0CH3)2; ^,38 (d, J-5,5, 2H,>NCH2-); h,9k (t, J= 5,5, 1H, -CH(0CÏÏ3)2).
Het Ij— (2,2-dimethoxy-ethyl)thiosemicarbazide kan op de volgende wijze worden bereid: I 25 Aan een oplossing van lb,35 g hydrazinehydraat in Uo cm3 ethanol wordt gedurende een uur onder roeren bij een temperatuur tussen 5 en 9°C 37,7 g 2,2-dimethoxyethylisothiocyanaat toegevoegd.
Na 12 uur bij U°C wordt het mengsel onder verlaagde druk (20 mm kwik), 2,7 kPa) bij 20°C droog geconcentreerd. De verkegen gele |! 30 siroop kristalliseert na aankrassen. De vaste stof wordt warm opge lost in 50 cm3 methanol, gefiltreerd en verdund met 200 cm3 diëthyl-ether. Na 12 uur bij k0C wordt het mengsel gefiltreerd en verzamelt jj men 32,3 g U-(2,2-dimethoxyethyl)thiosemicarbazide als een witte |: vaste stof. .
S 35 F. inst. (Kofler) = 69°C.
!| BAD ORIGINAL g 0 0 3 0 23 -10U-
Referentievoorbeeld 13
Het 2-benzhydryloxycarbonyl-3-/2-/+-(2,2-diethoxy-ethyl) 5,6-dioxo-1,l+,5,6-tetrahydro-1,2,l+-triazine-3-yl/ thioviny1/-7-_/2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-l+-thiazolyl)aceetamido/ -8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza bicyclo/l+.2.0/ octeen-2, syn-isomeer, E-vorm 5 wordt bereid als beschreven in voorbeeld XII uitgaande van 15*6 g tosylaat en 8 g l+-(2,2-diethoxyethyl)5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,1+-perhydrotiazine in aanwezigheid van 2,85 cm3 N,Ν-diisopropylethyl-amine in 75 cm3 dimethylformamide. Het mengsel wordt gechromatogra-feerd over een kolom van 250 g silicagel Merck (0,05 - 0,2) (diameter-10 kolom: 5 cm, hoogte 1+0 cm) en geëlueeerd met 5 liter van een 30-70 (vol) mengsel van cyclohexaan-ethylacetaat. Men verzamelt 8*35 g van het verwachte produkt in de vorm van een bruinrood schuim.
MHR protonenspectrum (350 MHz, CDCl^,^ in dpm, J in Hz) I, 15 (t, J-7, 6h, -CH3); 3,38 (d, J=18, 1H, -SCH-); 3,50 en 3,72 15 (2 q. AB, J=9 en 7, 1+H, -OCHg-); 3,90 - 1+,20 (dicht, 6H, > HCHg-), -0CH3 en -SCH-); 1+,65 (d, J«l+, 1H, H in 6); 1+,72 (t, J=5, 1H, -CH(0 Et)g);.6,0U (dd, J=l+ en 9,ΊΗ* H in 7); 6,70 (s, 1H, H van het thiazool); 6,85 (d, J =16, 1H, -CH=CHS-); 6,97 (s, 1H, -C00CH-); II, 9¾ (s breed, 1H, =ÏÏNHC0- of =N N=C-).
20 Een oplossing van 8,30 g2-$enzhydryloxycarbony1-3-2/1+-(2,2-d diethoxyethyl)-5,6-dioxo-1,U,5,6-tetrahydro-1,2,l+-triazine-3-yl7 thiovinyl/-7-/2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-l+-thiazolyl-aceeta- mido/ - 8-oxo-5-oxyde-5-thia-1 -aza-bicyclo/l+.2. Ojocteen-2, syn- isomeer, E-vorm, in 100 cm3 methyleenchloride en 2,88 cm3 dimethyl- 25 aceetamide wordt bij -10°C gedurende 2 uur behandeld met 1,33 cm3 fosfortrichloride. Het mengsel wordt behandeld zoals beschreven in ref. voorbeeld 12 -1(a) en gechromatografeerd over een kolom van 200 g silicagel Merck (0,05 - 0,2) (diameterkolam;l+ cm, hoogte 1+1+ cm) en geëlueerd met 2 liter van een mengsel van cyelohexaan- 30 ethylacetaat 30 -70 (vol). Men verzamelt 5,3 g 2-benzhydryloxycarbonyl- /2-/1+-( 2,2-diethoxy-ethyl) -5,6-dioxo-1,1+,5,6-t etrahydro-1,2, l+-tr ia- zine-3-yl? thioviny 1/-7-/2-methoxyimino-2-( 2-tritylamino-l+-thiazolyl) aceetamido/-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo/l+ .2.0/octeen-2, syn-isomeer, E-vorm, in de vorm van een geeloranje schuim. Het produkt wordt 35 BAD ORIGINAL 0 0 3 0 23 i .
I I g I H ; I -105- gezuiverd door oplossing in 20 cm3 ethylacetaat en toevoeging B van 100 cm3 diisopropyloxyde en men verkrijgt 4,5 g crèmekleurige B vaste stof.
B Infraroodspectrum (CHBr^) karakteristieke banden (cm”1) R 5 3390, 1785, 1720, 1685, 1585, 1515, 1^95, 1445, 1050, 940, 750,740 B: MNH protonenspectrum (350 MHz, CDCl3,/in dpm, J in Hz) B 1,18 (t, J=7, 6S, -CH3-); 3,52 en 3,75 (2 q. AB, J=7 en 10, 4H, -0CH2-); 3,60 (d, J=18, 1H, -SCH=); 3,97-4,06 (dicht, 6h, -0CH3, >NCH2-, -SCH=); 4,76 (t, J=5, 1H, -CH(0 Et)2; 5,09 (d, J=4,
I; 10 1H, H in 6); 5,92 (dd, J=4 en 9, 1H, H in 7); 6,75 (s, 1H, H
f van het thiazool); 6,85 (d, J=16, 1H, -CH=CHS-); 6,92 (d, J=9, 1H, -COM-); 6,92 (s, 1H, -C00CH-); 11,30 (s breed 1H, =NMC0- r, Of =N N=C-).
OH
Een oplossing van 1 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-/2-/4- | ^ (2,2-diethoxyethyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazine-3-y-7 thioviny 1/-7- /2-methoxylmino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)acee-tamido/-8-oxo-5-thia-1-aza bicyclo/4.2.0/octeen-2, syn-isomeer, E-vorm, in 25 cm3 mierezuur wordt gedurende 30 min. bij 50°C verwarmd Het mengsel wordt bij 4o°C onder 20 mm kwik(2,7 kPa) droog gecon- • 20 centreerd, het residu opgenomen m 20 cm3 aceton, onder 20 mm kwik (2,7 kPa) droog geconcentreerd, de behandeling tweemaal herhaald, het residu aangewreven in 40 cm3 aceton, gedurende 10 min. onder !f! roeren onder terugloop behandeld en de af gekoelde suspensie ge- * filtreerd. Men verkrijgt 0,6 g geel poeder dat op de volgende wijze 25 wordt gezuiverd: 50 mg van het voorafgaande produkt wordt opgelost in 5 cm3 zuiver mierezuur, waaraan 2,5 g silicagel Merck (0,05-j 0,2) wordt toegevoegd en de oplossing bij 30°C onder 0,05 mm kwik j. (0,007 kPa) droog geconcentreerd. Het poeder wordt aangebracht op een kolom van 5 g silicagel (diameterkolom 2,5 cm, hoogte 3 cm) ' 30 en geëlueerd met 100 cm3 van een mengsel van ethylacetaat-azijn-zuur-water 3-2-2 (vol), waarna frakties van 10 cm3 worden Ij verzameld. Frakties 2-7 worden droog geconcentreerd, (30°C onder I 0,05 mm kwik, 0,007 kPa) en men verkrijgt 30 mg7-_/2-/2-amino-4- I thiazolyl-2-methoxyimino aceetamido7-2-carboxy-3-/2-(5,6-dioxo- ij " | 4-formylthio-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazine-3-yl)-thiovinyl/- ! bad ORIGINAL 8 0 0 3 0 23
* « v I
-1θ6- 8-oxo-5-thia-1 -aza bicyclo/Π. 2.0/octeen-2, syn-isomeer, E-vorm, als een crèmekleurig poeder, waarvan de infrarood en NMR eigenschappen identiek zijn aan die van het produkt van ref.voorbeeld 12.
Het U-(2,2,-diëthoxyethyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,U-
A
5 perhydrotriazine kan op de volgende wijze worden bereid:
Aan een oplosising van 2,07 g natrium in 70 cm3 droge methanol wordt achtereenvolgens 18,6 g U-(2,2-diethoxyethyl)thio-semicarbazide en 13,15 g diethyloxalaat toegevoegd en het mengsel gedurende h uur onder stikstof onder terugloop behandeld. Het 10 gekoelde mengsel wordt verdund met 300 cm3 water en 150 cm3 ethyl-acetaat en vervolgens onder koeling bij k°C met geconcentreerd chloorwaterstofzuur tot pH 2 aangezuurd. Het mengsel wordt afgeschonken, de waterfase geëxtraheerd met driemaal 100 cm3 ethylacetaat, de organische fase gewassen met driemaal 100 cm3 15 verzadigde natriumchloride oplossing, met natriumsulfaat gedroogd, - gefiltreerd en bij 20°C onder 20 mm kwik (2,7 kPa) droog geconcentreerd.
Men verzamelt 22,6 g van een dikke gele olie die in hoofdzaak uit U-(2,2-diethoxyethyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,U-perhydrotriazine bestaat.
20 Het 1+-(2,2-diethoxyethyl)- thiosemicarbazide kan op de volgende wijze worden bereid:
Aan een oplossing van 9^ g 2,2-diethoxyethylisothio-cyanaat in 150 cm3 ethanol wordt gedurende een uur bij U°C 27,3 cm3 hydrazinehydraat toegevoegd. Het mengsel wordt gedurende 20 min.
25 bij 1+°C geroerd en gefiltreerd en men verkrijgt 86 g van het verwachte produkt in de vorm van een witte vaste stof, F * 96°C.
Referentievoorbeeld 1k
Aan een oplossing van 3,7 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-/^-30 methoxyimino-2(2-tritylamino—1+-thiazolyl)aceetamido?-8-oxo-3-(2- tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza bicyclo/U.2.0Vocteen-2, syn-isomeer,
E-vorm(verkregen volgens ref.voorbeeld 3), in 70 cm3 droog N,N-dimethylformamide wordt 1,5 g U-carbamoylmethyl-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,l+-perhydrotriazine en 0,65 cm3 N,Ν-diIsopropylethylamine toe-35 gevoegd. Het reactiemengsel wordt gedurende 3 uur bij 60-65°C
BADOR,GlNAè0 0 3 0 23 -107- * v onder stikstof verhit, verdund met 300 cm3 ethylacetaat en gewassen met driemaal 100 cm3 gedestilelerd water. Na droging met magnesium-sulfaat en filtratie wordt het oplosmiddel onder verlaagde druk (35 mm kwik, 9Λ kPa) hij 1+0°C verdampt en men verkrijgt 3,1 g van 5 het verwachte ruwe produkt.
3,7 g van het ruwe produkt verkregen volgens de "bovenbeschreven werkwijze wordt gechromatografeerd over een kolom van silicagel Merck (0,0^-0,06) (diameterkolom: ^ cm, hoogte 30 cm ) en onder een druk van U0 kPa met ethylacetaat geëlueerd, waarna de frakties van 200 cm3 worden verzameld. Frakties 11 - 32 worden onder 10 verlaagde druk (35 mm kwik, 9Λ kPa) hij Uo°Cdroog gedampt. Men verkrijgt 2,7 g 2-henzhydryloxycarhonyl-3-/2-£!4—carhamoylmethyl- 5.6- dioxo-1,k,5,6-t etrahydro-1,2,^-triazine-3-yl)thiovinyl7-7-/" /2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-^-thiazolyl)aceetamidq7-8-oxo-5-thia 1-aza hicyclo/^.2.0/ octeen-2, syn-isomer, E-vorm.
15 Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke handen (cm”1) 3^50, 3390, 3190, 2820, 1780, 1720, 1685, 1590, 1U75, 1^50, 1050, 9^5, 755, 700 MNR protonenspectrum (350 MHz, CDCl^d1 in dpm, J in Hz) 3,62 en 3,88 (AB, J=16, 2Ξ, -SCHgJ; 3,83 (s, 3H, -N0CH3); U,U1 20 (s hreed, 2H, -CHg CONHg); 5,22 (d, J=5, 1H, H in 6); 5,75 (dd, J = 5 en 9, 1H, H in 7); 6,71 (s, 1H, H van het thiazool); 6,85 en 6,95 (AB, J=16, -CH=CH-S-); 6,9^ (s, 1H, -CHiCgH^); 7,15 - 7,50 (Mt, 25H, aromatisch); 7,71 en 8,80 (2s, 2 x 1H, -CONHg)» 9,58 (d, J =9, 1H, -CONH-Cj); 12,65 (s, 1H, =NN=C=0H of =N-NH-C-).
25 2,7 g 2-henzhydryloxycarhonyl-3-/2(U-carbamoylmethyl- 5.6- dioxo-1,5,β-tetrahydro-1,2,U-triazine-3-yl)thiovinyl/-7-/2-methoxy1 mi no-2-(2-tritylamino-U-thiazolyl aceetamido/-8-oxo-5-thia-1-aza hicyclo/.H,2.0/ octeen-2, syn isomeer, E-vorm wordt opgelost in bj cm3 mierezuur. Na toevoeging van 30 cm3 gedestilleerd water wordt 30 het reactiemengsel gedurende 30 min. hij 50°C verwarmd en verdund met 17 cm3 gedestilleerd water en gefiltreerd. Het filtraat wordt onder verlaagde druk (5 mm kwik, 0,67 kPa) hij ^0°C geconcentreerd. Het residu wordt aangewreven met 50 cm3 droge ethanol die onder verlaagde druk (30 mm kwik, b kPa) hij 1+0°C wordt verdampt;
35 deze handeling wordt nog tweemaal herhaald. Het residu wordt op-BAD ORIGINAL
800 3 0 23
* I
\ -1 Οδ- genomen in 50 cm3 droge ethanol.
Het onoplosbare materiaal wordt uitgeperst en gewassen met 25 cm3 droge ethanol en tweemaal 50 cm3 ether, vervolgens onder verlaagde druk (5 mm kwik, 0,67 kPa) bij 20oc gedroogd. Men verkrijgt 5 1,3 g 7-/2-( 2-amino-U-thiazolyl)-2-methoxyimino acetamido/-3“/2(l*- carbamoylmethyl-5,6-dioxo-1,2+, 5,6-t etrahydro-1,2, l*-triazine-3-yl) thiovinyl/-2-carboxy- 8-oxo-5-thia-1-aza bicycloA.2.0/octeen-2, syn-isomeer, E-vorm, als een beige poeder.
Infraroodspectrum (KBr) , karakteristieke banden (cm-'') 10 3U10, 3320, 3200, 3100, 2000, 1770, 1710, 168Ο, 1630, 1590, 1380, 10U0, 91*5 MHE protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg, ƒ in dpm, J in Hz) 3,63 en 3,83 (AS, J=18, 2H, -SCHg-); 3,87 (s, 3H, =N0CH3); U,U5 (s breed, 2H, -CHgJJOl^); 5,20 (d, 1H, H in 6); 5,78 (dd, 15 J=l* en 9, 1H» H in 7); 6,75 (s, 1H, H van het thiazool); 6,90 en 7,08 (2d, J=16, 2 x 1H, -CH=CH-S-); 7,32 (s breed, 2H, -NHg thiazool); 7,70 (s breed, 2H, -COUHg); 9,60 (d, J=9, 1H, -CONH-C^); =M=C-0H of =MH-C-. f > 12 dpm.
V
Het U-carbamoylmethyl-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,U-perhydro" 20 triazine kan op de volgende wijze worden bereid: 8,33 g l*-ethoxy-carbonylmethylthiosemicarbazide (Gante en Lantsch, Chem.Ber.,97 989 (196U) wordt in 250 cm3 van een verzadigde ammoniak oplossing in ethanol in suspensie gebracht en het reactiemengsel gedurende 22 uur bij 25°C geroerd. Het onoplosbare materiaal wordt uitgeperst 25 met tweemaal 25 cm3 alcohol en tweemaal 50 cm3 ether gewassen; na droging verkrijgt men 6,2 g l*-carbamoylmethyl-thiosemicarbazide, F= 188°C.
Men verkrijgt 3,8 g l+-carbamoylmethyl-5,δ-dioxo-3-thioxo- 1,2,U-perhydrotriazine door condensatie van 6,8 g U-carbamoylmethyl-30 thiosemicarbazide en 6,7 g ethyloxalaat volgens de werkwijze van M.Pesson en M. Antoine, Bull. Soc. Chem. France (1970).
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm ^) 3550, 3^80, 31*30, 3270, 3100, 2000, 1710, 1690, 1670, 1365, 1200.
35 Referentievoorbeeld 15 bad origin^.o 03023 η ^ -109- ;
Een oplossing van. U g van het natriumzout van l+-methyl-N,H-dimethyl-carbamoyl-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,U-perhydrotriazine in 2l+0 cm3 N, N-dimethylformamide wordt behandeld met 0,60 cm3 mierezuur en onder stikstof "bij 6o°C verwarmd. Vervolgens wordt 8 g 2-benzhydryl 5 oxyc arbonyl-7 - /2-meth.oxy imino-2- (2-tritylamino-l+-thiazolyl) aceetamido/ -8-oxo-5-oxyde-3-( 2-tosyloxyvinyl) -5-thia-1 -aza bicycloA. 2. Ojocteen-2 (syn-isomeer, E-vorm) en vervolgens druppelsgewijze gedurende 10 min. een oplossing van 2,8'cm3 Ν,Ν-diisopropylethylamine in 20 cm3 N»N~ dimethylformamide toegevoegd. Het mengsel wordt gedurende 2 uur 10 20 min. bij 60°C geroerd en verdund met 600 cm3 gedestilleerd water
en met tweemaal 250 cm3 ethylacetaat geëxtraheerd.De organische . extrakten worden gewassen met achtereenvolgens 200 cm3 0,1 N
chloorwaterstofzuur, 200 cm3 halfverzadigde natriumbicarbonaatoplossing en 200 cm3 halfverzadigde natriumchloride-oplossing, met magnesiumsulfaat 15 gedroogd. Het residu verkregen door verdamping onder verlaagde druk (30 mm kwik, k kPa) bij 3°C van het oplosmiddel wordt gechromatografeerd over een kolom (hoogte 30 cm, diameter 5 cm) van silicagel (0,0l+- O, 06 mm) en geëlueerd onder 50 kPa met 2,5 1 ethylacetaat, ver- ! volgens 1,5 liter van een mengsel van ethylacetaat en methanol 20 (95 - 5 (vol). Frakties 32 - 37 (van 100 cm3) worden verzameld en droog geconcentreerd. Men verkrijgt 2,5 g 2-benzhydryloxy-I c arb onyl-3-/2-/U- (N ,ïï-dimethylcarbamoylmethyl) 5,6-dioxo-1,1+,5,6- tetrahydro-1,2,U-triazine-3-yl?thiovinyl7-7-/2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-l+thiazolyl)aceetamido/-8-oxo-5-oxyde-5-thia-25 1-aza bi cyclo £k.2.0j oct een-2 (syn-isomeer, E-vorm) in de vorm van ! een zalmkleurige vaste stof.
Infraroodspectrum (CHBr^) karakteristieke benden (cm 1 | 3380, 3200, 1800, 1725, 1685, 1670, 1590, 1520, 11+95, lU-50, 10U0, 9I+5, 755, 71+0 30 Een oplossing gekoeld tot -10°C van 2,U g 2-benzhydryl oxycarbonyl-3-/2-A-N ,N-dimethylcarbamoylmethyl-5,6-dioxo-j 1,1+,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazine-3-yl7 thiovinyl7-7-(2-methoxy- imino-2-( 2-tritylamino-l+-thiazolyl)aceetamido7-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza bicyclo./1+ . 2. Q7octeen-2 (syn-isomeer, E-vorm) in 35 1+8 cm3 methyleenchloride wordt behandeld met 1,1+7 cm3 N,N- BAD ORIGINÏÖf1^^13'2®61'3111^^0 en vervolgens met 0,1+1+ cm3 fosfortriehloride, 800 3 0 23 * v -110- t * vervolgens gedurende 3 uur bij -10°C geroerd. Het reactiemengsel wordt verdund met 100 cm3 methyleenchloride en in 100 cm3 van een halfverzadigde natriumbicarbonaatoplossing geschonken.
De organische fase wordt gewassen met 100 cm3 halfverzadigde 5 natriumchloride-oplos sing, met magnes iumsulfaat gedroogd en vervolgens onder verlaagde druk (30 mm kwik; k kPa) bij 30°C droog geconcentreerd. Het residu wordt gechromatografeerd over een kolom van silicagel (0,0¾ - 0,06 mm) (diameterkolom 2,2 cm, hoogte 30 cm) en geëlueerd met 600 cm3 ethylacetaat, 10 waarbij'frakties van 25 cm3 worden verzameld. De frakties 10-21 worden verzameld en droog geconcentreerd. Men verkrijgt 1,3 g 2-benzhydryloxycarbonyl-A(N,N-dimethylcarbamoylmethyl)-5,6-dioxo -1,U,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazine-3-yl/2-thiovinyl/-3/2 /-7-2/methoxyimino( 2-tritylamd no-U-thiazolyl) 7 aceetamidoj 15 -8-oxo-5-thia-1-aza bicyclo/U.2.0/octeen-2, syn-isomeer, E-vorm
Infraroodspectrum (CHBr^) karakteristieke banden (cm-1 3U00, 1790, 1730, 1690, 1670, 1590,. 1520, 1500, 1U6O, 1050, 760, 7^0 20 MNR protoenenspectrum (350 MHz, CDCl^,4* in dpm, J in Hz) 2,97 en 3,1*0 (2s, 2 x 3H, -C0ïï(CH3)2); 3,60 en 3,75 (2d, J=18, 2H, -SCHg-); U,08 (s, 3H, =N0CH3)? U,73 (s breed, 2H, -CHgCONC); 5,08 (d, J «U, 1H, H in 6); 5,93 (dd, J=l* en 9, 1H, H in 7); 6,77 (s, 1H, H in 5 thiazool); 6,88 (d, 25 J=16, 1H, -CH=CH-S-). 6,92 (s, 1H, -COgCHiCgH^g); 7,0 -
7,6 (dicht, 27H, aromatisch, -C0NH- en -CH=CHS-); 7,81 (s, breed, 1H, trityl -NH-); 11,25 (s breed, 1H, -N=C-0H
of -N -C- triazine).
H Ó 3q Aan een oplossing van 1,3 g. 2-benzhydryloxycarbonyl-3- £2-/£-{Έ ,N-dimethylcarbamoylmethyl) -5,6-dioxo-1 ,U,5,6-t etr ahydro-1,2, l*-tr iazine-3-yl) -thiovinyl/-7-Z.2-methoxyimino-2tritylamino-l*-thiazolyl)aceetamidoj-δ-οχο-5-thia-1-aza-bicyclo/ü.2.o7 octeen-2 (syn-isomeer, E-vorm) wordt toegevoegd 3^ aan 15 cm3 98 $Ts mierezuur en het reactiemengsel gedurende 1*5 min. op 50°C verwarmd. Na filtratie ter verwijdering van BAD ORIGIN^ 0 0 3 0 23 ! « v j 1 -m- onoplosbaar materiaal wordt het mengsel onder verlaagde druk (10 mm kwik, 1,33 kPa) bij Lo°C droog geconcentreerd. Het residu j! opgenomen en aangewreven in 20 cm3 ethanol wordt vervolgens j: onder verlaagde druk (30 mm kwik, h kPa) bij 30°C geconcentreerd.
5 De vaste stof wordt opgenomen in 25 cm3 ethanol, uitgeperst en gewassen met achtereenvolgens driemaal 5 cm3 ethanol, driemaal 10 cm3 ethylether en gedroogd. Men verkrijgt 0,62 g | 7-/2-( 2-ami no-U-thiazolyl)-2-aceetamido7-2-carboxy/3/ü(H,H'- dimethylcarbamoylmethyl)-5>6-dioxo-1,U,5,6-tetrahydro-1,2,k-10 triazine-5-yl? -2-thiovinyl7-5-thia-1-aza bicycloA.2.0/ octeen-2 (syn-isomeer, E-vorm).
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm-1) j 3^20, 3320, 3210, 1780, 1720, 1690, 1660, 1530, 10U0, 9^5 MÏÏR protoenenspectrum (350 MHz, DMS0 d6,ƒ in dpm, J in Hz) 15 2,88 en 3 ,08 (2s, 2 x 3H, -C0N(CH3)2); 3,61 en 3,82 (2d, J=18, 2H, -SCH2-); 3,85 (s, 3H, =N0CH3); L,80 (s breed, 2H, -CHgCON^); 5,21 (d, JA, 1H, H in 6); 5,79 (dd, J=b en 9, 1H, H in 7); 6,75 (s, 1H, H in thiazool); 6,88 en 7,10 (2d, J=16, 2H, -CH=CH-S-); 7,19 (s breed, 2H, -NH2); 9,60 (d, J =9, 1H, 20 -C0NH-C-); 12,73 (s, 1H, -N=C-0H of -NH-C triazine).
1 b j Het natriumzout van U-(N,N-dimethylcarbamoylmethyl) 5.,6-dioxo-ij—thioxo-1,2A-perhydrotriazine kan worden verkregen volgens de werkwijze van M.Pesson en M.Antoine, Bull. Soc.
Chim. Fr. (1970) 1590 door inwerking van ethyloxalaat op 25 F U-(N,N-dimethylcarbamoylmethyl)thiosemicarbazide in methanol ï ...
I| m aanwezigheid van natriummethylaat.
Infraroodspectrum (KBr) karakteristieke banden (cm” ) II 3200, 1696, 16L0, 1580, 1530.
s 30 .
Referentïevoorbeeld 16 1 Een oplossing van 18,2 g 2-benzhydryloxycarbonyl- 7-_/2-methoxyimino(2-tritylamino-L-thiazolyl)-2 aceetamido/- •j 8-oxo-5-oxyde-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-bicycloA.2.0/ ji octeen-2, syn-isomeer, E-vorm, 8,l· g 5,6-dioxoA-ethoxy- | 35
I BAD ORIGINAL
800 30 23
* I
-112- « * carbonylmethyl-3- thioxo-1,2,U-perhydrotriazine en 3,11 cm3 dii sopropylamine in 182 cm3 dimethylformamide, wordt gedurende een uur en 20 min. op 80°C gebracht. Het mengsel wordt gekoeld, verdund met 2000 cm3 ethylacetaat en gewassen met 3 maal 5 100 cm3 verzadgide natriumbicarbonaatoplossing, tweemaal 100 f»ni1 verzadigde natriumchloride oplossing, met magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verlaagde druk (20 mm kwik) 2,7 kPa) droog geconcentreerd. Het residu wordt gechromatogra-feerd over een kolom van 313 g silicagel Merck (0,0é - 0,2) (dia-10 meterkolom U,9 cm, hoogte 31 cm) en geëlueerd met 2000 cm3 van een mengsel van cyclohexaan-ethylacetaat 20 - 80 (vol), vervolgens 2200 cm3 ethylacetaat, en men verzamelt frakties van 100 cm3. Frakties 10 - 1*0 worden onder verlaagde druk (20 mm kwik, 2,7 kPa) droog’geconcentreerd en men verkrijgt 15 aldus 6,15 g 2-benzhydryloxycarbony 1-3-/2-(5,6-dioxo-1*-ethoxy- carbonylmethyl-1, U, 5,β-tetrahydro-1,2,U-triazine-3-yl)thiovinyl/- 7- /2-met hoxy imino-2-) 2-tritylamino-i*-thiazolyl) aceetamidq7 - 8- oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza bicyclo/U.2.0/octeen-2, syn-isomeer, E-vorm, als een geel schuim.
20 Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden(cm 1) 3^00, 1795, 1720, 1685, 1590, 1515, 1*190, 1M*5, 1210, 10U0, 935, 750, 700 MUR protonenspectrum (350 MHz, CDCl^,^ in dpm, J in Hz)1,28 (t, J*7, 3H,--CHgCHg); 3,32 en U,50 (2d, J=18, 25 2H, -SCHg-)j >NCH2C00-); U,63 (d, J*fc, 1H, H in 6); 6,05 (dd, J=4 en 9, 1H, H in 7); 6,70 (s, 1H, H van het thiazool);
6,76 (d, J*16, 1H, -CH=CHS-); 6,95 (s, 1H, -C00CH<); 11,5U
(s, 1H, =N-NHC0- of =N-N=C-);
OH
Aan een tot -10°C gekoelde oplossing van 6 g 2-benzhydryloxycarbony1-3-/2-(5,6-dioxo-U-ethoxycarbonylmethyl-1, 5,6-tetrahydr0-1,2,1-triazine-3-yl)thiovinyl/-7-/2-methoxy- imino-(2-tritylamino-^-thiazolyl)aceetamidg/-8-0x0-5-oxyde-5±thia-1-aza-bicycloA.2.0/ octeen-2, syn-isomeer, E-vorm en 22 2,27 cm3 dimethylaceetamide in 60 cm3 methyleenchloride wordt
BAD ORIGINAL
800 3 0 23
Η « ν I
η Ε| ... ..................
Β I -113- : 1 cm3 fosfortrichloride toegevoegd en het mengsel gedurende i een uur 20 min op -10°C gehouden. Het mengsel wordt vervolgens E[ verdund in 750 cm3 ethylacetaat, gewassen met driemaal 100 I cm3 verzadigde natriumbicarbonaatoplossing, tweemaal 100 cm3 I 5 verzadigde natriumchlorideoplossing en onder verlaagde druk I (20 mm kwik, 2,7 kPa) drooggedampt. Het residu wordt gechroma- I tografeerd over een kolom van 35 g silicagel Merck (0,06-0,2) I (diameter kolom: 2,1 cm, hoogte 18 cm) en geëlueerd met 0,5 liter ethylacetaat waarbij frakties· van 30 cm3 worden verzameld.
10 Frakties 2-7 worden onder 20 mm kwik (2,7 kPa) droog geconcen-f' treerd en men verkrijgt aldus 5,2 g 2-benzhydryloxycarbonyl- 3-/2-(5,β-dioxo A-ethoxycarbonylmethyl-1, H, 5,6-tetrahyda»o-i; 1,2,1*— triazine-3-yl )thiovinyl7-7-/2-methoxyimino-( 2-trityl- amino—i+-thiazolyl)aceetamida/-ö-oxo-5-thia-1-aza bicycloA.2.0/ 15 octeen-2, syn-isomeer, E-vorm als een geel schuim.
L, Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm 1) 3^00, 1780, 1720, 1685, 1590, 1525, A90, ^5, 1210, 1035, Γ 9^0, 750, 700 MER protonenspectrum (350 MHz, CDCl3,j· in dpm, f 20 J in Hz) 1,28 (t, J=7, 3H, -CI|CH3); 3,55 en 3,6k (2d, J=18, 2H, -SCH2J; k,Q6 (s, 3H, -0CH3); kt26 (q, J=7, 2H, -0CH2CH3); L U,63 (s, 2H, N-CHgCOO-); 5,09 (d, J=U, 1H, H in 6); 5,9^ (dd, en 9, 1H, H in 7); 6,72 (s, 1H, H van het thiazool); 6,75 (d, K=16, 1H, -CH=CHS-)s 6, A (s, 1H, -C00CH<); 11,05 25 (s, 1H, =H-ÏÏHC0- of =N-N=C-);
n OH
Een oplossing van 5 g 2-benzhydryloxycarbonyl- H -3-/2-( 5,6-dioxo-i+-ethoxycarbonylmethyl-1 A, 5,6-tetrahydro- 1,2,U-triazine-3-yl)thiovinyl/-7-/2-methoxyimino-2- (2-trityl- | amino A-thiazolyl)aceetamido7 -8-oxo-5-thia-1-aza bicyclo 30 A.2.0/ octeen-2, syn-isomeer, E-vorm in 100 cm3 98$'s mierezuur
I en 30 cm3 gedestilleerd water wordt gedurende 15 mi n. op 50°C
gebracht. Het mengsel wrodt gekoeld, verdund met 70 cm3 water, gefiltreerd en het filtraat onder verlaagde druk (20 mm kwik, 2,7 kPa) droog geconcentreerd. Het residu wordt opgenomen in 35 3 maal 50 cm3 ethanol en elke. keer onder verlaagde druk (20 BAD ORIGINAL 0O() 3 0 23
ι » n v I
-1 Ilium kwik, 2,7 kPa) droog geconcentreerd, de verkregen vaste stof vervolgens onder behandeling onder terugloop in 50 ethanol in suspensie gebracht, gekoeld, gefiltreerd en in vacuum gedroogd (20 mm kwik, 2,7 kPa); men verkrijgt aldus 1,9 g 5 7-/2-(2-amino-b-thiazolyl)-2-methoxyimino-aceetamidQ7-2-carboxy- 3-/2( 5,6-dioxo-U-ethoxycarbonylmethyl-1,U,5,6-tetrahydro- 1,2,U-triazine-3-yl)thiovinyl7-8-oxo-5-thia-1-aza bicyclo lk,.2.Qj octeen-2, syn-isomeer, E- vorm als een gele vaste stof.
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm ) 10 33^0, 3220, 3130, 1780, 1725, 1690, 1590, 1530, 10U0, 9^5 MKR protonenspectrum (350 MHz, DMSO d^,<‘in dpm, J in Hz) 1,22 ('t, J=7, 3H, CH^CHg-); 3,60 en 3,85 (2d, J-18, 2H, -SCH2-); 3,85 (s, 3H, -0CH3); U,15 (q., J=7, 2Ξ, -0CH2-CH3); U,66 (s, 2H, >H-CH2C0-); 5,18 (d, J-U, 1H, H in 6); 15 5,77 (dd, J =b en 9, 1H, H in 7); 6,72 (s, 1H, H van het thia- zool); 6,87 (d, J=16, 1H, -CH=CHS-)*, 7,08 (d, J=16, 1H, -CH =CHS-); 7,15 (s breed, 2H, -HHgJj 9,58 (d, J=9, 1H, -C0HH-); 12,80 (s, 1H, =NNHC0- of =H-N=g-..
ÓH
Het 5,6-dioxo-U-ethoxycarbonylmethyl-3-thioxo-20 1,2,U-perhydrotriazine kan op de volgende wijze worden verkregen:
Aan een suspensie van 2b- 9 U- g ethylhydrazine-oxalaat in 185 cm3 droge ethanol wordt gedurende 5 min. bij 25°C een oplossing van ethylisothiocyaanacetaat in 185 cm3 droge ethanol toegevoegd. Het mengsel wordt in oplossing gebracht waarbij 25 opnieuw een wit neerslag wordt gevormd. Dit wordt gedurende 20 uur onder stikstof geroerd, waarna gedurende 15 min. een oplossing wordt bereid uitgaande van 8,5 g natrium in 185 cm3 ethanol en het mengsel gedurende 1+ uur onder terugloop behandeld. De bruinrode suspensie wordt onder verlaagde druk 30 (20 mm kwik, 2,7 kPa) droog geconcentreerd en het residu opgelost door toevoeging van 100 cm3 b-N chloorwaterstofzuur en 2000 cm3 ethylacetaat.
Het onoplosbare materiaal wordt op het filter afgescheiden en de organische fase gewassen met k maal 250 cm3 verzadigde 35 natriumchloride oplossing, met magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verlaagde druk (20 mm kwik, 2,7 kPa) BAD ORIGIN^ Q Q 3 0 23 -115- j droog geconcentreerd. Men verkrijgt U3 g bruinrood gom dat !l wordt opgelost in 300 cm3 van een verzadigde natriumbicarbonaat- oplossing. De verkregen bruine oplossing vordt gewassen met j 3 maal 100 cm3 isopropylether en met de benodigde hoeveelheid 5 1N chloorwaterstofzuur op pH 1 gebracht, geëxtraheerd met ! 500 cm3 ethylacetaat. De organische fase wordt gewassen met twee maal 50 cm3 verzadigde natriumchloride oplossing, met mag-nesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd in aanwezigheid van ontkleuringskool en onder verlaagde druk (20 mm kwik, 2,7 kPa) 10 droog geconcentreerd. Men verkrijgt aldus 9,5 g 5,6-dioxo-U-ethoxycarbonylmethyl-3-thioxo-1,2,U-perhydrotriazine in j, de vorm van een bruine vaste stof.
Ij
Infraroodspectrum (KBr) , karakteristieke banden (cm“ 3500-2800, 17^0, 1700, l6k5, 1380, 1235, 1200 i'.i 15 M3SR protonenspectrum (80 MHz, DMSO dg,j*in dpm, J in Hz) 1,38 (t, J=7, 3H, -CH2CH3); ^,30 (q, J=7, 2H, -CH2CH3); l 5,03 (s, 2H, > N-CHgCO-); 12,50 (s, 1H, -HHC0-).
Het ethylisothiocyanaatacetaat kan worden bereid volgens D.HOPPE en R.F0LLMAM, Chem. Ber. 109 301+7 (1976).
20
Ij Referent ievoorbeeld 17 | Een mengsel van 10,!+ g 2-benzhydryloxycarbonyl- I 7-/2-methoxyimino-2-( 2-tritylamino-!+-thiazolyl) aceetamido/-8-oxo- I 5-oxyde-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza bicyclo/!+.2.o7 ! 25 octeen-2, syn-isomeer, E-vorm, (verkregen volgens ref.voorbeeld h 3), 200 cm3 dimethylformajni.de, 2,22 g U-allyl-5,6-dioxo-3-thioxo- | 1,2,U-perhydrotriazine en 2,1 cm3 ϊΓ,Ν-diïsopropylamine wordt gedurende 3 uur onder stikstof bij 60°C geroerd. Het mengsel wordt • verdund met 600 cm3 ethylacetaat, gewassen met 2 maal 200 cm3 30 water en 2 maal 100 cm3 halfverzadigde natriumchloride-oplossing, iii- gedroogd met natriumsulfaat, gefiltreerd en onder 20 mm kwik | bij 20°C droog geconcentreerd. Het residu wordt opgenomen in | 50 cm3 methyleenchloride, waarna 20 g silicagel Merck (0,05 | -0,2 ) wordt toegevoegd, en droog geconcentreerd bij 20°C onder 20 “l 35 mm kwik. Het poeder wordt aangebracht in een kolom van 200 g
BAD ORIGINAL
800 3 0 23
w \ I
-116- silicagel Merck (0»05 - 0,2) (diameterkolom 6,1 cm).en elueert met mengsels van cyclohexaan-ethylacetaat 2 liter 20-80 (vol), 1 liter 10-90 (vol), vervolgens 2 liter ethylacetaat en verzamelt frakties van 120 cm3. Frakties 8 — 28 worden "bij 20°C 5 onder 20 mm kwik droog geconcentreerd. Men verzamelt 3,7 g 3-/2-(U-allyl-5,6-dioxo-1,U,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazine-3-yl) thiovinyl/-2 benzhydryloxycarbonyl-7-V2-methoxyimino-(2-trityl-amino-*+-t hi az oly 1) aceetamidg7 -8-oxo-5-oxyde-5-thia-1 -aza-bicyclo/ü.2.o7 octeen-2, syn-isomeer, E-vorm, als een oranje-10" kleurig schuim.
Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke banden (cm-^ 3380, 1800, 1720, 1670, 1515, 10U5, 9*+0 MHR protonenspectrum (350 MHz, DMSO cL6,<? in dpm, J in Hz) 3,60 en *+,29 (2d, J=18, 2H, -SCH2-); 3,85 (s, 3H, -0CH3); *+,1+5 (d, J =5, 2H,^ÏÏCH2-); 5,05 (d, J-U, 1H, Hin 6); 15 5,17 - 5,27 (Mt, 2H, =CH2); 5,78 - 5,92 (2 Mt, 2H, H in 7 en -CH=CH2); 6,78 (s, 1H, H van het thiazool); 6,95 (d, J=16, 1H, -CH=CHS-); 6,97 (s, 1H, -C00CH-); 7,09 (d, J=16, 1H, -CHS-); 8,78 (s, 1H, -HHC(C6H5)3); 9,0*+ (d, J =9, 1H, -C0HH-); 12,62 (s, 1H, =N-HH-C0 of =N-H=9-).
OH
20 Aan een tot -10°C gekoeld mengsel van 2,3*+ g 3-/2-/)+-( 3-allyl)-5,6-dioxo-1 ,U,5,6-tetrahydro-1,2,*+-triazine-3-yl7thiovinyl7-2-benzhydryloxycarbonyl-7-/2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-1,3-thiazol-*+-yl aceetamido/-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza bicyclo/*+ .2.0? octeen-2, syn-isomeer, E-vorm, en 25 0,85 cm3 dimethylaceetamide in 23 cm3 methyleenchloride wordt 0,1+0 cm3 fosfortrichloride toegevoegd en het mengsel bij -10°C gedurende 30 min. geroerd. Het mengsel wordt in 250 cm3 ethylacetaat geschonken, gewassen met 50 cm3 water, 50 cm3 verzadigde natriumbicarbonaatoplosing en 2 maal 50 cm3 verzadigde 30 natriumchloride oplossing, met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en bij 30OC.onder 20 mm kwik droog geconcentreerd. Het residu opgelost in 10 cm3 methyleenchloride wordt gefixeerd op 10 g silicagel Merck (0,05 - 0,2) en aangebrcht in een kolom van 30 g silicagel (diameter kolom 1 ,*+ cm). Men elueert met BAD ORIGINA8 0 0 3 0 23 . . j -iir- I 500 cm3 van een mengsel van cyclohexaan-ethylacetaat 20-80 (vol) en veriafaelt frakties van 60 cm3. Frakties 2 - k worden onder verlaagde druk (20 mm kwik), bij 20°C droog gedampt. Men verzamelt 1,3U g 3-/2-/5-(3-allyl)5 ,6-dioxo-1, U, 5,6-t etr ahydro-5 1,2,U-triazine-3-yl7thiovinyl/-2-benzhydryloxycarbonyl-7-/2- methoxyimino.2.(2-tritylamino-U-thiazolyl)aceetamido/-8-oxo-5-thia -1-aza bicyclo/U.2.0J? octeen-2, syn-isomeer, E-vorm als een geel i schuim.
j Infraroodspectrum (CHBr^) karakteristieke banden (cm”1) I 10 3380, 1780, 1720, 1680, 1515, 1^90, 1U*5, 10^0, 9^0, 750, 735 MNR protonenspectrum (350 MHz, CDC13,<f in dpm, J in Hz) 3,57 en 3,66 (2d, J=18, 2H, -SCH2-); M3 (s, 3H, -0CH3); U,52 (d, J 2H, >NCH2-); 5,09 (d, J=l*, 1H, H in 6); | 5,26 - 5,38 (2d, 2H, =CH2); 5,78 - 5,88 (mt, 1H, -CH=CH2); 5,92 jj 15 (dd, J=U en 9, 1H, H in 7); 6,7^ (s, 1H, H van het thiazool); 6,86 (d, J=16, -CH=CHS-); 6,96 (s, 1H, -COOCH^); 7,05 (d, J=9, ! 1H, -C0NH-). 11,68 (s, 1H, =NNHC0- of =N-N=C-).
j 6h 1,3^ .g 3-v/2/ü(3-allyl)-5,6-dioxo-1 ,U-tetrahydro- h 2o 1,2,U-triazine-3-yl/thiovinyl/-2-benzhydryloxycarbonyl-7- /2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-k-thiazolyl)aceetamido/-8-oxo— j 5-thia-1-aza bicyclo/U.2.O/octeen-2, syn-isomeer, E-vorm, wordt opgelost in 13 cm3 mierezuur, waaraan 6,5 cm3 water wordt toegevoegd ii en het mengsel onder roeren gedurende 30 min. bij 50°C verwarmd.
ΐ 2^ Na koeling wordt het mengsel gefiltreerd en de oplossing onder verlaagde druk (0,05 mm kwik) bij 30°C droog geconcentreerd. Het residu wordt opgenomen in 50 cm3 ethanol, het oplosmiddel onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C verdreven, en deze handeling wordt nog 3 maal herhaald, Het residu wordt onder terugloop behandeld met 100 cm3 ethanol, enig onoplosbaar materiaal door filtratie verwijderd, het filtraat onder verlaagde druk (20 mm I: ' kwik) bij 30oC tot 50 cm3 geconcentreerd en gedurende een uur tot ij U°C gekoeld. Na filtratie en droging van het neerslag verzamelt men ;] 0,37 g3-/2-/5-(3-allyl)-5,6-dioxo-1 ,H,5,6-tetrahydro-1,2,1+-
25 triazine -3-yl7thiovinyl7-7-/2-(2-amino-Wthiazolyl)-2-methoxy-imino)aceetamido/-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-aza bicy cl 0,/5.2.0^7 BAD ORIGINAL
800 3 0 23
·. t * V I
-118- octeen-2, syn-isomeer, E-vorm als een geel poeder.
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm” ) 3600, 2300, 1775, 1710, 1680, 1535, 10U0, 9^5 MUR protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg, in dpm, 5 J in Hz) 3,63 en 3,80 (2d, J=18, 2H, -SCH2-); 3,88 (s, 3H, -0CH3); U,U8 (d, J =1+, 2H, >NCH2-)i 5,19 - 5,27 (art, 3H, =CH2 en H i in 6); 5,7^ - 5,92 (mt, 2H, -CH=CH2 en H in 7); 6,72+ (s, 1H, H van het thiazool); 6,91 (d, J=16, 1H, -CH=CHS-); 7,09 (d, J=l6, 1H, =CHS-); 7,18 (s, -M3+); 9,60 (d, J=9, 1H, -C0HH-); 12,61 10 (s, 1H, =H-NHC0- of =N-N=C-).
6h
Het U-allyl-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,U-perhydrotriazine kan worden bereid volgens de werkwijze beschreven in het Belgische Oftr,schrift 830 1+55· ^^ Referentievoorbeeld 18
Een mengsel van 5,02 g 2-benzhy dry loxy carbony1-7-/ 2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-^-thiazolyl)aceetamido/-8-oxo-5-oxyde-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia—1-aza bicyclo/U.2.0/octeen-2 2q syn-isomeer, E-vorm,93 cm3 dimethylformamide, 1,5 g 2+-(2,2-dimethyl-U-dioxolanylmethyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,U-perhydrotriazine en 1,05 cm3 H,H-diïsopropylethylamine wordt gedurende 3 uur onder stikstof bij 50°C geroerd. Het mengsel wordt verdund met 200 cm3 ethylacetaat, gewassen met k maal 200 cm3 water, met natr linage sulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder 20 mm kwik (2,7 kPa) bij 20OC droog geconcentreerd. Het residu wordt gefixeerd op 10 g silicagel Merck (0,06 - 0,2) en het poeder aangebracht in een kolom van 100 g silicagel Merck (0,06 - 0,2) (diameter-kolom: 2,5 cm, hoogte 1+0 cm). Men elueert met 1,3 liter ethyl-3Q acetaat en verzamelt frakties van 60 cm3. Frakties 6-20 worden onder 20 mm kwik (2,7 kPa) bij 20°C droog geconcentreerd en men ' verzamelt 2,2+8 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-_/2-/2+-(2,2-dimethyl- dioxolanylmethyl)-5,6-dioxo-1 ,l+,5,6-tetrahydro-1,2,2+-triazine-3-yl/thiovinyl/-7 - (2-methoxyimino-2-( 2-tritylamino-l+-thiazolyl) aceetamido/-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-bicyclo/l+.2.0/octeen-2, syn-isomeer, E-vorm als een geel schuin.
bad origin^ 0 0 3 0 23 : 5 3 -119- « v j HMR protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, in dpm,j* J in Hz) 1,32 en 1,U3 (2s, 6H, -C(CH3)2; 3,3¼ en U,05 (2d, J= 18, 2H, -IcHg-); 3,7¼ (t, J = 6, 2H, -CH2-0-); 3,8¼ (s, 3H, =N0CH3); 3,95 (t, j =6, 2H,^N-CH2-); ^38 (quint. J=6, 1H,^CH-0); ¼,65 5 (d, J =¼. 1H. H in 6); 6,06 (dd, J =¼ en 9, 1H, H in 7); 6,71 (s, 1H, H van het thiazool); 6,8¼ (d, J=16, 1H, -CH=CHS-); 6,96 (s, 1H, -C00CHζ); 11,6θ (s, 1H, =N-NHC0-).
Een oplossing van 2,¼8 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-/2-/5+-(2,2-dimethyl dioxolanylmethyl)-5,6-dioxo-1 ,¼,5,6-10 tetrahydro-1,2,^triazine-3-yl7bhiovinyl7 -7-/2-methoxyimino-2-(2-tr ί tylairn* nn-lt-thi az olyl) aceetamido/-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza bicycloA.2.0/ octeen-2, syn-isomeer, E-vorm in 22,9 cm3 mety-leenchloride, en 0,85 cm3 dimethylaceetamide wordt bij -10°C gedurende ^ min. behandeld met 0,¼ cm3 fosfortrichloride. Het 15 mengsel wordt in 250 cm3 ethylacetaat geschonken, achtereenvolgens gewassen met 200 cm3 verzadgide natriumbicarbonaatoplossing, 2 maal 100 cm3 water en 100 cm3 verzadigde natriumchlorideoplossing, met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en bij 20°C onder 20 mm kwik (2,7 kPa) droog geconcentreerd. Het residu wordt opgenomen 20 in 20 cm3 methyleenchloride, waaraan 10 g silicagel Merck(0,06-0,2) wordt toegevoegd. Het mengsel bij 20°C onder 20 mm kwik droog geconcentreerd en het poeder aangebracht in een kolom van 1+0 g silicagel Merck (0,06 - 0,2), (diameter kolom:1,5 cm, hoogte 15 cm). Men elueert met 500 cm3 methyleenchloride en verzamelt 25 frakties van 60 cm3. Frakties 2-7 worden verzameld, bij 20°C onder 20 mm kwik droog geconcentreerd en men verkrijgt 1,¼ g 2-benzhydryl-oxy c arb onyl-3-/2/¼ li 2,2-dimethylA-dioxolanylmethyl )-5,6-dioxo-1 A,5,6-tetrahydro-1,2A-triazine-3-yl7thiovinyl7-7-/2-methoxy-imino-2-(2-tritylamino-k-thiazolyl)aceetamido/-8-oxo-5-thia-1-30 aza bicycloA.2.0/ octeen-2, syn-isomeer, E-vorm als een geel schuim.
Een mengsel van 1,¼ g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-^/2-/k-(2; (2,2-dimethylA-dioxolanylmethyl)-5,6-dioxo-1 ,¼, 5,6-tetrahydro- 1,2 A-triazine-3-yl/thiovinyl/-7-/2-methoxyimino-2-( 2-trityl-35 amino-k-thiazolyl aceetamido/ 8-oxo-5-thia-1-aza bicycloA.2.0/ BAD ORIGINAL 8 0 0 3 0 23
« v I
-120- 1 * octeen-2, syn-isomeer, E-vorm, 13 cm3 mi ere zuur en 6,5 cm3 water wordt gedurende 30 min. bij 50°C -verwarmd. Vervolgens wordt het tot 20°C afgekoeld, gefiltreerd en bij 30°C onder 0,05 nnn kwik (0,007 kPa) droog geconcentreerd. Het residu wordt op-5 genomen in 100 cm3 ethanol, het oplosmiddel bij 20°C onder 20 mm kwik (2,7 kPa) verdreven en de handeling nog 2 maal herhaald.
De gele vaste stof wordt opgenomen in 100 cm3 kokende ethanol, gefiltreerd, het filtraat bij 20°C (20 mm kwik, 2,7 kPa) tot 50 cm^ geconcentreerd, gefiltreerd, de vaste stof gewassen met 20 10 cm3 diethylether en gedroogd. Men verzamelt 0,U9 g 7/.2(2-amino-U-thiazolyl)-2-methoxyiminoaceetamidq/-2-carboxy-3-/2/i-(2,3-dihydroxy propyl)5,6-dioxo-1,U,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazine-3-yl7thiovinyl/-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo:/U.2.0/ octeen-2 syn-isomeer, E-vorm.
15 Het MNR protonenspectrum toont aan het produkt onge veer 25 % mierezuurester van een van béide alcoholfuncties bevat.
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm-1) 3650-2200, 1770, 1710, 1680, 1590, 1530, 10U5, 9^5 20 MNR protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg + DgO, f in dpm, J in Hz) diol: 3,87 (s, 3H, =N0CH3); 5,20 (d, J«U, 1H, H in 6); 5,75 (d, J**U, H in 7); 6,7^· (s, 1H, H van het thiazool);6,95 en 7,10 (2d, J =16, 2H, -CH=CH-S-); 25 mierezuurester: 3,87 (s, 3H, =H0CH3); 5,18 (d, J=U, 1H, H in 6); 5,75 (d, J =U, 1H, H in 7); 6,7^ (s, 1H, H van het thiazool); 6,93 en 7,08 (2d, J =16, 2H, -CH=CHS-); 8,22 (s, 1H, HC00-).
U-(2,2-dimethyl-U-dioxolanyl methyl)-5,6-dioxo-3-thixo-1,2,U-perhydrotriazine, kan op de volgende wijze worden 30 bereid:
Men bereidt een oplossing van 1,12 g natrium in 50 cm3 droge methanol, waaraan onder stikstof onder roeren bij 25°C 10 g U-(2,2-dimethyl-U-dioxolanylmethyl)thiosemicarbazide en vervolgens druppelsgewijze gedurende 10 min. 6,6 cm3 diethyl-35 oxalaat wordt toegevoegd en het mengsel gedurende 2 uur onder BAD ORIGINAg o 0 3Q 23 -121- terugloop verhit. Men laat het mengsel afkoelen tot 20°C waarna het wordt verdund met 1 liter diethylether, gefiltreerd en na droging wordt 3,7 g verzameld van een witte vaste stof. Het produkt wordt opgenomen in 200 cm3 methyleenchloride en geroerd in aan-5 wezigheid van N-chloorwaterstofzuur (10 cm3). Het mengsel wordt afgèschonken, tweemaal met 50 cm3 verzadigde natriumchloride-oplossing gewassen, met natriumsulfaat gedroogd en bij 20°C onder-20 mm kwik (2,7 kPa) droog geconcentreerd. De residu-olie wordt opgenomen in 50 cm3 methyleenchloride, de kristallisatie ingeleid door aankrassen en het produkt gedurende 3 uur bij U°C bewaard.
10 Na filtratie en droging verzamelde men 1,5 g 1(— (2,2-dimethyl-l-dioxolanylmethyl)-5»6-dioxo-3-thioxo-1,2,U-perhydrotriazine in de vorm van witte krstallen.
Infraroodspectrum (KBrkarakteristieke banden (cm"-1) 3600-3100, 1680, 1575, 1535, 1210, 1060 15 MNR protonenspectrum (80 MHz, DMSO dg,% in dpm, J in Hz) 1,30 en 1,1*2 (2s, 6H.>C(CH3)2); 3,95 (m,2H, -CHgO-); 1*,50 (m, 3H, -CHO- en -N-CH2-).
I » U- (2,2-dimethyl-U-dioxolanyl methyl)thiosemicarbazide kan op de volgende wijze worden bereid: 20 Een mengsel van 23,6 g N-(dimethyl-2,2-dioxolanyl -1+-methyl)dithiocarbamaat bereid volgens het Am.Octrooischrift 1* 06k 2k2, 500 cm3 absolute ethanol en 5,6 g hydrazinehydraat wordt gedurende 2 uur 30 min. onder terugloop behandeld. Het wordt bij 20°C onder 20 mm kwik (2,7 kPa) droog geconcentreerd en op-25 genomen in 100 cm3 diethylether. Na filtratie en droging verzamelt men 15,2 g U-(2,2-dimethyl—U-dioxolanyImethyl)thiosemicarbazide in de vorm van een crèmekleurige vaste stof, die bij 1U5°C 'smelt.
Infraroodspectrum (KBr) karakteristieke banden (cm-1) 331*0, 3200, 1630, 1555, 1510, 1380, 1370, 12U0, 1210, 1060 , 30 MNR protonenspectrum (80 MHz, CDCL^, /in dpm, J in Hz) 1,38 en 1,U8 (2s, 6H, -C(CH3)2); 3,72( dd, J =5 en 6, 2H, -CH2N-); 3,90 (s, 2H, -NH2); u,10 (dd, J=6 en 7, 2H, -CHgO-); U,38 (m.
1H, >CH0-); 7,78 (t, J=5, 1H, -CHgNH-); 7,98 (s, 1H, -NH-N).
800 30 23
BAD ORIGINAL
i *
η I
-122-
Ref er ent ievoorbeeld 19
Een oplossing van 0,58 g 7-/2(2-amino-l-thiazolyl) -2-methoxyimino-aceetamidoJ-2-carboxy-8-oxo-3(2-tosyloxyvinyl) 5-thia-1-aza bicyclo/ί.2.0/octeen-2, syn-isomeer, E-vorm(ver-j kregen volgens ref.voorbeeld 3) en 0,31 g natriumzout van 5,6-dioxo-l-(2-hydroxyethyl)-3-thioxo-1,2,1-perhydrotriazine in 10 cm3 N,N-dimethylformamide wordt gedurende 1 uur 30 min "bij 60 °C verwarmd. Het gekoelde reactiemengsel wordt verdund met 150 cm3 ethyletther. , het neerslag op het filter afgescheiden, 2 maal 1q met 25 cm3 ether gewassen en gedroogd. Men verkrijgt 0,6 g 7/2-(2-amino-l-thiazolyl)-2-methoxyimino aceetamido7-2-carboxy-3/2(5,6-dioxo-l-(2-hydroxyethyl)-1,1,5,6-tetrahydro-1,2,1-triazine-3-yl/thiovinyl/-8-oxo-5-thia-1-aza hicycloA.2.0[ octeen-2, syn-isomeer, E vorm,als een amorf beige poeder.
Ij Rf= 0,12, chromatoplaat van silicagel, eluent mengsel van ethylacetaat en water 60 — 20-20 (vol).
Het produkt kan op de volgende wijze worden gezuiverd:
Het wordt opnieuw opgelost in 70 cm3 verdunde natronloog oplossing (pH = 8), vervolgens met verdunde chloorwaterstofzuur 2Q op pH 5 teruggebracht ; na filtratie van onoplosbaar materiaal wordt het verkregen oplosmiddel gechromatografeerd over een kolom van hars XAD-2 (diameter 2,1 cm), waarna de onzuiverheden met 1 liter gedestilleerd water en vervolgens het zuivere produkt met 1 liter van een mengsel van water-ethanol 95-5 (vol) worden 25 geëlueerd.
Na concentratie onder verlaagde druk (5 mm kwik), bij 30°C en droging verkrijgt men 0,2 g 7-/2(2-amino-l-thiazolyl)-2-methoxyimino-aceetamidq/-2-carboxy-3/2/15,6-dioxo-l(2-hydroxy-ethyl) -1,1,5,6-tetrahydro-1,2,l-triazine-3-yl7thiovinyl7-2q 8-oxo-5-thia-1-aza bicyclo/1.2.0/2-octeen, syn-isomeer, E-vorm in de vorm van helder gele kristallen, MNR protonenspectrum (350 MHz, DMS0 dg,/’in dpm, J in Hz) 3,6ο (t, J=5, 2H, >N-CH2-CH20H); 3,81 (s, 3H, =N0CH3); 3,92 (t, J =5 , 2H,>N-CH2CH20H-); 5,10 (d, J =1, 1H, H in 6); 35 5,65 (dd, J =1 en 9, 1H, H in 7); 6,39 (d, J=16, 1H, -CH=CH-S-); 6,73 (s, 1H, H in 5 van het thiazool); 7,17 (s breed, 2H,-NH2); BAD ORIGINAL0 q q 3 Q 23 -123- T,3T (d, J =16, 1H, -CH=CH-S-); 9,5^ (d, J=9, 1H, -ΟΟΝΗ-Ογ).
I 0,13 g 7-/2(2-amino-U-thiaz oly1)-2-methoxyimino aceetamidq7-2-carboxy-3/20,6-dioxo-1t-(2-hydroxyethyl) 1 ,U,5,6-| tetrahydro-1,2,it-triazine-3-yl7 thiovinyl/ -8-oxo-5-thia-1-aza 5 bicyclo/it.2.07 octeen-2, syn-isomeer, E-vorm wordt opgelost in 21 cm3 N/100 natriumbi carbonatoplossing. De oplossing wordt bij -80°C bevroren en gevriesdroogd. Men verkrijgt 0,1 it 5 g natrium zout van 7-Z2-(2-amino-it-thiazolyl)-2-methoxyiminoaceetamidq7 2-carboxy-3-/2(5,6-dioxo-i+(2-hydroxyethyl)-1,U,5 ,6-tetrahydro-10 1,2,it-triazine-3-yl7 thiovinyl7-8-oxo-5-thia-1-aza bicyclo_Z.it .2.0? octeen-2m syn isomeedr, E-vormals een wit lyofilisaat.
Rf = 0,28, chromatoplaat vna silicagel, eluent mengsel van ethylacetaat-azijnzuur-water 60-20-20 (vol).
MNR protonenspectrum (350 MHz, DMS0 dg,<Tin dpm, 15 J in Hz) 3,50 (AB niet opgelost, 2H, -SCHg-); 3,60 (t, J=6, 2H, >ÏÏCHCH20H); 3,91 (t, J=6 , 2H,/>N-CH2CH20H); 3,87 (s, 3H, =N0CH3); 5,07 (d, <T=it,. 1H, H in 6); 5,60 (dd, J*lt en 9, 1H, H in 7); 6,31 (d, J =16, 1H, -CH=CH-S-); 6,71 (s, 1H, H in 5 van het thiazool); 7,17 (s breed, 2H, -NHg); 7,36 (d, J=16, 1H, 20 -CH=CHS-); 9,5^, J-9, 1H, -C0NH-).
5,6-dioxo-l—(2-hydroxyethyl)-3-thioxo-1,2,U-perhydro triazine kan worden bereid door toepassing van de werkwijze beschreven doorM.PESSON en M.ANTOINE, Bull. Soc. Chim. France 1590 (1970) waarbij men op de volgende wijze te werk gaat: 25 Aan een oplossing van natriummethylaat (bereid uit- j) gaande van 0,85 g natrium) in 37 cm3 methanol wordt 5 g It—(hydro's xyethyl)thiosemicarbazide en 5,5 cm3 ethyloxalaat toegevoegd en het mengsel gedurende 3 uur onder terugloop behandeld. Na koeling wordt de neerslag door filtratie afgescheiden en gewassen met 30 tweemaal 5 cm3 methanol. Men verkrijgt het ruwe natriumzout, dat vervolgens in 25 cm3 gedestillerd water wordt opgenomen, de gefiltreerde oplossing wordt met 1N-chloorwaterstofzuur tot pH 2 aangezuurd. Het neerslag wordt door filtratie afgescheiden, | met water gewassen en aan de lucht gedroogd. Men verkrijgt 2,it g | 35 5,6-dioxo-it- (2-hydroxyethyl)-3-thioxo-1,2,it-perhydrotriazine BAD ORIGINAL Λ . _ A _ „ 800 3 0 23 1 f -12U- (P = 230°C).
Het natriumzout kan worden bereid door U,73 g 5»6-dioxo-U-(2-hydroxyethyl)-3-thioxo-1,2,U-perhydrotriazine in droge methanol te behandelen met 2-ethylnatriumhexanoaat. Men verkrijgt 5 aldus ktJ g natriumzout.
Infrarood spectrum (KBr), hoofdbanden (cm- ) 3^20, 3200, 3070, 1655, 1575, 1560, 1395, 1205, 1080, 10U5, 835
Het U-(2-hydroxyethyl)thiosemicarbazide kan worden verkregen volgens de methode beschreven door Y.KAZAKOV en I.Y, 10 P0T0VSKII, Doklady Acad. Hauk. SSSR 13** 82U, (i960).
7-/2(2-amino—U-thiazolyl)-2-methoxyimino-aceetamido/-2-carboxy-8-oxo-3(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza bicyclo/jt. 2. Q/ octeen-2, syn-isomeer, E-vorm kan op de volgende wijze worden bereid: 15 Een oplossing van 5»93 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7- /2-methoxyimino-2-( 2-tritylamino-lj—thiazolyl )aceetamido/-8-oxo-3 2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza bicyclop.2.0/octeen-2, syn-isomeer, E-vorm'wordt gedurende 30 min. bij 50°C verwarmd in een mengsel van 80 cm3 zuiver mierezuur en 25 cm3 water. Het tot 20°C gekoelde 20 mengsel wordt gefiltreerd en bij 30OC onder 20 mm kwik (2,7 kPa) droog geconcentreerd. Het residu wordt opgenomen in 150 cm3 aceton, onder 20 mm kwik, (2,7 kPa) bij 20°C droog geconcentreerd, deze handeling nog 2 maal herhaald, het residu aangewreven met 75 cm3 ether en gefiltreerd. Men verzamelt 3Λ g7-/2(2-amino-L-25 thiazolyl)-2-methoxyimino-aceetamido7-2-carboxy-8-oxo-3(2-tosyl oxyvinyl)-5-thia-1-aza bicyclo/£.2.07octeen-2, syn-isomeer, E-vormals een geel poeder.
Referentievoorbeeld 20* 30 Een mengsel van 10,OU g2-benzhydryloxycarbonyl-7- /2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-U-thiazolyl)aceetamido/-8-oxo-5-oxyde-3(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza bicyclo^L.2.0/octeen-2 syn-isomeer, E-vorm(verkregen als beschreven in ref.voorbeeld 3) 200 cm3 dimethylformamide, 2,76 g b-(2-aceetamidoethyl)-5,6-35 dioxo-3-thioxo-1,2,1(-perhydrotriazine en 2,1 cm3 diïsopropyl-
BAD ORIGINAL
800 3 0 23 -125- . > j methylamine wordt gedurende 3 uur tij 60°C geroerd. Het gekoelde mengsel wordt vervolgens verdund met 800 cm3 ethylacetaat, de organische fase gewassen met 1,2 liter water, met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verlaagde druk (20 mm kwik) "bij 5 20°C droog geconcentreerd. Het residu wordt aangewreven met 150 cm3 ether, onoplosbaar materiaal op het filter geïsoleerd en men verkrijgt na droging 9,5 g 3/2/5(2-aceetamidoethyl)-5,6-dioxo-1,U,5,6-t etrahydro-1,2,U-triazine-3-yl/thiovinyl/-2-benzhydryloxy-carbonyl-7-/2-methoxyimino-2-( 2-tritylamino-l—thi azolyl) aceetamido/- 8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza bicyclo/U.2.0/octeen-2, syn-isomeer, 10 E-vorm als een helderbruine vaste stof.
Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke banden (cm-1) 3370, 1795, 1710, 1680, 1520, 1^95, 1^5, 750, 735 MNR protonenspectrum (350 MHz, DMS0 dg, Jt in dpm, J in Hz) 1,75 (s, 3H, -C0CH3); 3,65 en 3,90 (2d, J=18, 2H, -SCH2-); 15 3,86 (s, 3H, -OCH3); 3,88 (t, 2H,>NCH2_); 5,26 (d, J=U, 1H, H in 6); 5,78 (dd, J =k en 9, 1H, H in 7); 6,73(s, 1H, H van het thiazool); 6,92 (d, J =16, 1H, -CH=CHS-); 6,95 (s, 1H, -C00CH-); .
7,0 (d, J=16, 1Ξ, =CHS-); 7,78 (t, J»6, -NHC0CH3); 8,&1 (s, 1H, -NHC(CgH5)3); 9,60 (d, J=9, 1H, -C0NH-); 12,60 (s, 1H, =N NHC0-20 of »N-N=Cg).
Aan een oplossing gekoeld tot -10°C van 9,03 g 3/2/5( 2-aceetamidoethyl)-5,6-dioxo-1 ,1+, 5,6-t etrahydr o-1,2,U-triazine 3-yl/thiovinyl7-2-benzhydryloxtc3Lrbonyl-7-/2-methoxyimino-2-(2-tri- tylamino-^-thiazolyl ac eetamidq/-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza 25 bicyclo/U.2.0/ octeen-2, syn isomeer, E-vorm in 85 cm3 methyleen- chloride wordt 3,*+ cm3 dimethylaceetamide en vervolgens 1 ,U9 cm3 fosfortrichloride toegevoegd. Het mengsel wordt gedurende 2 uur bij -10°C geroerd, verdund met 500 cm3 methyleenchloride, gewassen met 250 cm3 halfverzadigde natriumbicarbonaatoplossing en 250 cm3 30 ...
verzadigde natriumchlondeoplossmg, met natriumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C droog geconcentreerd.
De verkregen kastanje-kleurige vaste stof wordt opgelost in een mengsel van ethylacetaat-methyleenchloride,methanol (120-120- -80 cm3) en de oplossing gechromatografeerd over een kolom van 35 silicagel Merck (0,0b - 0,06) (diameterkolom U cm). Men elueert
BAD ORIGINAL
800 3 0 23
if « V I
-126- met 1,5 liter van een mengsel van ethylacetaat-methanol 95-5 (vol) onder een druk van 4θ kpa en verzamelt frakties van 125 cm3.
Frakties 6-10 worden onder verlaagde druk (20 mm kwik) "bij 20°C droog geconcentreerd. Men verzamelt 3,33 g 3-/2/¼(2-aceetamido- 5 ethyl)-5,6-dioxo-1, 4, 5,6-tetr ahydro-1,2,4-triazine-3-yj7thiovinyl7 2-h enzhy dry loxy c arb ony l-7-/2-met hoxyimino-2- (2-t r itylamino-4- thiazolyl aceetamido/-8-oxo-5-thia-1-aza bicyclo/4.2.0/octeen-2 ,syn-isomeer, E-vorm, als een beige vaste stof.
Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke banden (cm"'1) 10 3380, 1785, 1710, 1680, 1520, 1495, 1445, 755, 740 NMR protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg, ƒ in dpm, J in Hz) 1,75 (s, 3H, -C0CH3); 3,32 (mt, 2H, -CH2HHCO-); 3,62 en 4,30 (2d, J=l8, 2H, -SCH2-); 3,86 (t, 2H,>NCH2_); 3,86 (s, 3H, -0CH3); 5,05 (d, J=4, 1H, H in 6); 5,85 (dd, J=4 en 9, 1H, H in 7)ί 6,8θ (s, 1H, H van het thiazool); 6,96 d, J=16, 1H, -CH=CHS-); 15 6,97 (s, 1H, -C0OCH-); 7,12 (d, J=16, 1H, =CHS-); 7,98(t, J=6, 1H, -NH C0CH3); 8,75 (s, 1H, -NHC(CgH5)3); 9,04 (d, J=9, 1H, -C0NH-); 12,60 (s, 1H, =N-NHC0- of =N-N=C-).
OH
3,15 g 3-J 2/4 (2-ac eetamidoethyl)5,6-dioxo-1,4,5,6-2Q tetrahydro-1,2,4-triazine-3-yl7thiovinyl7-2-benzhydryloxycarbonyl- 7-/2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)aceetamido/-8-oxo-5-thia-1-aza bicyclo /4.2.0/octeen-2, syn-isomeer, E-vorm, wordt opgelost in 80 cm3 mierezuur, hieraan 30 cm3 water toegevoegd en het mengsel onder roeren gedurende 30 min. bij 60°C verhit. Het £(- gekoelde mengsel wordt gefiltreerd en onder verlaagde druk (0,05 mm kwik) bij 50°C droog geconcentreerd. Het residu wordt opgenomen in 250 cm3 ethanol, onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 30°C droog geconcentreerd, deze handeling wordt herhaald en de vaste stof opgenomen in 40 cm3 ethanol onder roeren bij 4o°C. Na koeling, 30 filtratie en droging verkrijgt men 1,56 g3/5i/Ji( 2-aceetamido- ethyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazine-3-yl7thiovinyl/- 7- /2(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiinino aceetamid£/-2-carboxy- 8- oxo-5-thia-1-aza bicyclo/4.2.0/octeen-2, syn-isomeer, E-vorm als een geel poeder.
35 BADORIGINAg Q Q 3 Q 23 , « V j -127-
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm”"*) 3500, 2500, 1775, 1710, 1685-1630, 15^0, 10U5, 950 MNR-protonenspectrum(350 MHz, DMSO dg,*fin dpm, J in Hz) 1,90(s, 3H, -CH3); 3,^8 (m, 2H, -CHgllH-); 3,62 en 3,73 (2d, J-18, 5 2H, -SCH2-); U,0 (s, 3H, -OCH3); 5,15 (d, J*U, 1H, H in 6); 5,82 (dd, J A en 9, 1H, H in 7); 6,78 (s, 1H, H van het thiazool); • 6,86 (d, J=16, 1H, -CH=CHS-); 7,31 (d, J=16, 1H, =CHS-); 7,73 (s, 3H, -NH3+); 9,50 (d, J=9, 1H, -C0NH-); 12,5^ (s breed t1H.
-C0NHN= of -C=N-N=).
10 °'H
0,128 g vaji het voorafgaande produkt wordt opgelost in 2 cm3 van een 0,1 N natriumbicarbonaat oplossing, en de oplossing gefiltreerd en gevriesdroogd. Men verzamelt 0,127 g van het natrium-zout van 3-/2A(2-aceetamidoethyl)-5,6-dioxo-1 ,^,5,6-tetrahydro- 1,2,U-triazine-3-yl7thioviny 1/-7-^3(2-amino—k-thiazolyl)-2-1^ methoxyimino aceetamido/-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-aza bicyclo A*2.0/octeen-2, syn-isomeer, E-vorm.
Men verkrijgt 3,61 g (2-aceetamidoethyl)-5,6-dioxo- 3-thioxo-1,2,U-perhydrotriazine (F. inst.Kofler) 260°C.
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm "*) 20 3365, 3050, 2000, 1710, 1630, I6OO-I58O, 15^5, 1350, 1330, 1200 MHR protonenspectrum (80 MHz, DMSO dg,ƒ in dpm, J in Hz) 1,7 (s, 3H, -CH3.); 3 - 3,7 (art, -CH2HHC0- en H20); U,3 (t, 2H,
> N CH2-); 7,85 (t, 1H, -HHC0-); 12,5 (m, 2H, KH
uitgaande van U,U1 g U-/2-aceetamidoethyl)-thiosemicarbazide en 3A 25 cm3 ethyloxalaat in aanwezigheid van natriummethylaat onder toepassing van de werkwijze beschreven door M.PESS0N en M.AHT0IHE, Buil.
Soc. Chim. France 1590 (1970).
Het uitgangsthiosemicarbazide kan worden verkregen door op de volgende wijze te werk te gaan:
OQ
Een oplossing van 57,7 g N—(2-aceetamidoethyl)methyldi-thiocarbamaat en A ,6 cm3 hydrazinehydraat in 300 cm3 absolute ethanol wordt gedurende 2 uur onder terugloop behandeld. Het mengsel wordt tot U°C gekoeld, gefiltreerd en onoplosbaar materiaal bij 30°C onder 0,05 mm kwik gedroogd. Men verkrijgt 39,5 g 35 l-(2-aceetamidoethyl)thiosemicarbazide in de vorm van witte kristallen (F. inst. (Kofler) = 171°C.
BAD ORIGINALg 0 0 3 0 23 « \.
♦ · : -128-
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm 1) 3280, 3180, 1650, 1560 - 1535, 1360, 1280.
Referentievoorbeeld 21
Een mengsel van 6,02 g2-benzhydryloxycarbonyl-7-5 /2-methoxyimino-2-(2-tritylajrri no-*i-thiazolyl )-aceetamf do/- 8-oxo-5-oxyde-(2-tosyloxyvinyl)-3-5-thia-1-aza bicyclo/*i.2.0V octeen-2, syn-isomeer, E-vorm(verkregen volgens ref.voorbeeld 3), 60 cm3 dimethylformamide, 2,27 g 2-aceetamidomethyl-5-mercapto-1,3,*+-tbiadiazool en 1,15 cm3 diisopropylethylamine wordt onder stikstof 10 gedurende .2 uur bij 60°C geroerd. Het gekoelde mengsel wordt verdund met 250 cm3 etbylacetaat, gewassen met 150 cm3 water, 100 cm3 0,1 H chloorwater stof zuur, 100 cm3 verzadigde natrium-bicarbonaatoplossing en tweemaal 100 cm3 water, met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en bij 20oC onder verlaagde druk (20 mm kwik) droog geconcentreerd. Het residu, gefixeerd op 20 g silicagel Merck 15 (0,05-0,2) werd aangebracht op een kolom van 70 g silicagel (o,05 - 0,2 (diameterkolom 2,5 cm). Men elueert met 2,5 liter etbylacetaat en verzamelt frakties van 100 cm3. Frakties 9-23 worden onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C drooggedampt en men verzamelt 3 g 3-/2-(2-acetamidomethy1-1,3,U-thiadiazol-5-yl-20 tbiovinyl7-2-benzhydryloxycarbonyl-7/2-methoxyimino-2-(2-trityl-amino-i;-thiazolyl)aceetamido7-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza bicyclo {k.2.Qj octeen-2, syn-isomeer, E-vorm, in de vorm van een bruin schmim.
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm-1) 25 3*100, 1795, 1720, 1670, 1525, 1*i95, 1*i50, 1370, 10*10, 9*i0, 750, 700 MNR protonenspectrum(350 MHz, CDC13,/in dpm, J in Hz) 1,97 (s, 3H, -C0CH3); 3,30 en U,15 (2d, J =18, 2H, -SCH2); *1,08 (s, 3H, -0CH3); U,6U (d, J=*i, 1H, H in 6); U,72 (AB, 2H, -CHgïIHCO-); 6,1*1 (dd, J =*i en 9, 1H, H in 7); 6,72 (s, 1H, H van het thiazool); 30 6,97 (s, 1H, -C00CH-).
Aan een oplossing gekoeld tot -10°C van 3 g 3-/2(2-aceetamido methyl-1,3,*i-thiadiazol-5-yl)thiovinyl/ 2-benzhydryloxycarbonyl- 7-_£" 2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-H-thiazolyl)aceetami dg/ -8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza bicyclo/*i.2.0/octeen-2, syn isomeer, E-vorm BAD3èRIGINAIg Q 0 3 0 23 -129- s ! in 29 cm3 methyleenchloride wordt 1,1 cm3 dimethylaceetamide en 0,519 cm3 fosfortrichloride toegevoegd en het mengsel gedurende een uur "bij -10°C geroerd. Het mengsel wordt in 250 cm3 ethylacetaat geschonken, gewassen met 250 cm3 verzadigde natriumbicarhonaat-5 oplossing en 2 maal 100 cm3 water, met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en hij 20°C onder verlaagde druk (20 mm kwik) droog geconcentreerd. Het residu wordt opgelost in 10 cm3 methyleenchloride en de oplossing gechromatografeerd over een kolom van silicagel Merck (0,0k - 0,$) (diameterkolom U cm). Men elueert met 10 2,5 liter van een mengsel van ethylacetaat-cyclohexaan 80 - 20 (vol) onder een druk van 1+0 kPa en verzamelt frakties van 100 cm3.
Frakties 11 - 21 worden hij 20°C onder verlaagde druk (20 mm kwik) drooggedampt en men verzamelt 2,1 g3-/f 2-(2-acetamido-1,3,1+-thiadiazol-5-yl)thiovinyl 3 -2-henzhydryloxycarhonyl-T-Z”2-methoxy-15 imino-2-( 2-tritylamino-l+-thiazolyl)aceetamido_7" -8-oxo-5-thia--1-aza hicyclo (k,2.0/ octeen-2, syn-isomeer, E-vorm, in de vorm van een geel schuim.
Infraroodspectrum (XBr) karakteristieke handen (cm-1) 31+00, 3280, 1785, 1720, 1670, 1530, 11+95, 1U50, 1370, 10U0, 91+5 20 755, 700 MIIR protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, £ in dpm, J in Hz) 2,0 (s, 3H, -C0CH3); 3,58 en 3,68 (2d, J=18, 2H, -SCHg-); U,08 (s, 3H, -0CH3); 1+,75 (d, J =5, 2H, -CHgNHCO-); 5,10 (d, J=l+, 1H, H in 6); 5,97 (dd, J =1+ en 9, 1H, H 11Γ7); 6,55 (t, J=5, 1H,-HHC0-); 25 6,76 (s, 1H, H van het thiazool); 7,0 (s, 1H, -C00CHO; 7,05 (s, 1H, -NH-C(e6H5)3); 7,18 (d, J=16, 1H, -CH=CHS-).
2,1 g 3-^2(2-acetamidomethyl-1,3,l+-thiadiazol-5-yl) thiovinyl JT2-benzhydryloxycarbonyl-2-/ 2-methoxyimino-2-(2-I tritylamino-thiazolyl)aceetamido_7 8-oxo-5-thia-1-aza hicyclo/l+.2.0/ 30 octeen-2, syn-isomeer, E-vorm wordt opgelost in 21 cm3 mierezuur en hieraan 12 cm3 water toegevoegd, waarna het mengsel gedurende 30 min. hij 50°C wordt verwarmd. Het op 20°C gekoelde mengsel wordt vervolgens gefiltreerd en hij 50°C onder verlaagde druk (0,05 mm. kwik) droog geconcentreerd, het residu opgenomen in 50 cm3 ethanol en het 35 oplosmiddel hij 20°C onder verlaagde druk (20 mm kwik) verdreven; deze handeling wordt eenmaal herhaald, vervolgens het residu opge- BAD ORIGINAL 8 0 0 3 0 23
1 · «V
-130- nomen in 50 cm3 ethanol waarbij het mengsel onder terugloop wordt behandeld. Het mengsel wordt ter verwijdering van enig onoplosbaar materiaal heet gefiltreerd onder verlaagde druk (20 mm kwik.) bij 20°C geconcentreerd en gefiltreerd. Na droging verkrijgt men 0,75 g 3-Z~2 (2-acetamidomethyl-1,3 Λ-thiadiazol-5-yl thiovinyl_7 7-/2 (2-amino -^-thiazolyl )-2-methoxyi mi no aceetamidq__7" 2-carboxy- 8-oxo-5-thia-1-aza bicycloA.2.0/ octeen-2, syn-isomeer, E-vorm als een crèmekleurig poeder.
Infraroodspectrum (KBr) ,karakteristieke banden(cm“1) 3320, 1770, 1660, 15U0, 1380, 10Uo MNR protonenspectrum (350 MHz, DMS0 din dpm, J in Hz) 1,90 (s, 3H, -C0CH3); 3,68 en 3,92 (2d, J=18, 2H, -S-CH2-); 3,87 (s, 3H, -0CH3(; k,22 (d, J=U, 1H, H in 6); i+,60 (AB grens, 2H, -CH2NHC0-); 5,82 (dd, J=h en 9, 1H, H in 7)5 6,75 (s, 1H, -0CH3); 7,lT (d, J=16, 1H, -CH=CHS-); 7,20 (s, 3H, -NH3 + ); 7,25 (d, J=16, 1H, =CHS-); 9,63 (d, J=9, 1H, -C0NH-).
Het 2-aceetamidomethyl-5-mercapto-1,3A-thiadiazool kan woraen bereia aoor toepassing van ae werkwijze beschreven in de Japanse Octrooi aanvrage 76.80857.
BAD ORIGINAL 8 0 0 3 0 23
. * . V
"................... ........ -131- ........ ”
Referentievoorbeeld 22
Een mengsel van 10 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7- [2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) aceetamidol]-8-oxo 5-oxyde-3- (2-tosyloxy-vinyl)-3 5-thia 1-aza bicyclo[4.2.0] 2-octeen syn-isomeer, E-vorm, 5 200 cm dimethylfarmamide en 5,75 g van het natriumzout van 1-(2,2-di,- methoxyethyl)-5-mercaptotetrazool wordt gedurende 24 uur onder stikstof bij 50°C geroerd. Het mengsel wordt verdund met 200 cm^ ethylacetaat en 3 3 3 200 cm water, afgeschonken, gewassen met 3 maal 200 cm water, 100 cm verzadigde natriumchloride-oplossing, gefiltreerd en onder 20 mm kwik . 10 (2,7· kPa) bij 20°C droog geconcentreerd. Het residu wordt gechramatogra- feerd over een kolom van silicagel Merck (0,04-0,06; diameter kolom: 6 cm, hoogte: 30 cm). Men elueert met 3,8 liter van een mengsel van cyclo- hexaan-ethylacetaat 50-50 (vol) en 4,6 liter van een mengsel van 25-75,
O
waarbij frakties van 120 cm worden verzameld. Frakties 40-69 worden 15 onder 20 mm kwik (2,7 kPa) bij 20°C droog geconcentreerd en men verzamelt 3,4 g 2-benzhydry loxycarbony 1-3-(2-[2,2-dimethoxyethyl)tetrazolyl]-thi ovinyl) -7 - [2-methoxyimino-2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) aceet amido] 8-oxo 5-oxyde 5-thia 1-aza bicyclo[4.2.0] in de vorm van een bruin schuim, dat als zodanig in de volgende werkwijzen wordt toegepast.
20 Een oplossing van 3,37 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-(2-[2,2-di- methoxyethyl)-5-tetrazolyl] thiovinyl)-7- [2-methoxyimino-2-(2-trityl- amino-4-thiazolyl)aceetamido] 8-oxo 5-oxyde 5-thia 1-aza bicyclo[4.2.0] 3 . 3 2-octeen syn-isomeer. E-vorm, in 25 cm methyleenchlonde en 1,31 cm dimethylaceetamide wordt bij -8°C gedurende 30 min onder roeren behan- 3 3 25 deld met 0,58 cm fosfortrichloride. Het mengsel wordt verdund met 75 cm 3 methyleenchlonde, gewassen met 2 maal 50 cm halfverzadigde natnum- 3 bicarbonaatoplossing en 2 maal 50 cm water, met natrxumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder 20 mm kwik (2,7 kPa) bij 20°C droog geconcentreerd.
Het residu wordt gechranatografeerd over een kolcm silicagel Merck 30 (0,04-0,06) (diameterkolom 4 cm, hoogte 20 cm). Men elueert met 1,8 liter van een mengsel van cyclohexaan-ethylacetaat 50-50 (vol) en verzamelt
O
frakties van 80 cm' , onder een druk van 40 kPa. Frakties 16-24 worden drooggedampt en men verzamelt 1,1 g 2-benzhydryloxycarbonyl (2-[2,2-dimethoxyethyl)-1 5-tetrazolyl]thiovinyl)-7-[2-methoxyimino-2-(2-tr ityl-35 amino-4-thiazolyl) aceetamido] 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo[4.2.0] 2-octeen syn-isomeer, E-vorm, als een crèmekleurig schuim.
Infraroodspectrum (Kbr), karakteristieke banden (cm-"') BAD ORIG^ 1790, 1725, 1690, 1520, 1500, 1450, 1210, 1050, 1040, 945, 755, 705· 800 30 23
W V I
« · ........-Ï32- ................ ...........
NMR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg, & in dpm, J in Hz) 3,31 (s, 6η, ^C(OCH3)2); 3,65 en 3,91 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-); 3,83 (s, 3H, =N0CH3); i*,US (d, J = β, 2H, 1,70 (t, J = 6, ^HCHgCH-); 5,23 (d, J 1, Hg); 5,78 (dd, J = 1 en 9, H^); 5 6,71 (s, H van het thiazool); 6,96 (s, -COOCHC ); 7,02 en 7,08 (2d,J=l6, 2H, -CH=CH-S-); 8,79 (s, -NH-); 9,60 (d, J = 9, -NHCO-).
Een oplossing van 1,06 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-(2-[2,2- dimetboxyethyl)-5-tetrazolyl] thiovinyl)-7- [2-methoxyimino-2-(2-trityl- amino-l-thiazolyl)aceetamido 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo [1.2.0] 2-octeen
10 syn-isomeer, E-vorm, wordt gedurende 30 min in 12 cm^ mierezuur op 50°C
verwarmd. Het mengsel wordt onder 0,5 mm kwik (0,07 kPa) bij 30°C droog 3 geconcentreerd, het residu opgenomen m 100 cm aceton, opnieuw onder 20 urn kwik (2,7 kPa) bij 20°C droog geconcentreerd en deze handeling vier- 3 maal herhaald. De gele vaste stof wordt m 30 cm aceton onder terug-15 loop behandeld. Men laat het mengsel af koelen waarna het wordt gefiltreerd. Na droging verzamelt men 0,l3 g 7-[2-(2-amino-l-thiazolyl)-2-methoxyimino aceetamido] 2-carboxy 3-(2-[1 — (2,2-dimethoxyethyl) 5-tetra-zolyl] thiovinyl) 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo[1.2.0] 2-octeen, syn-iso-meer, E-vorm, als een geel poeder.
20 Infraroodspectrum (KBr) , karakteristieke banden (cm-1) 3350, 1780, 1680, 1655, 1620, 1530, 1120, 10l0, 9l0 NMR-protonenspectrum. (350 MHz, Cï^COgD, £ en dpm, J en Hz) 3,61 (s, 6H >C(0CH3)2); 3,92 (a, breed, 2H, -SCHg-); 1,31 (s, 3H, =N0CH3); 1,73 (d, J = 6, 2H, ^HCHg-) 5,0 (t, J = 6, 1H, -CHg-CH^ ); 25 5,38 (d, J = 1, Hg); 6,05 (dd, J = 1 en 9, Ηγ); 7,16 en 7,88 (2d, J = 16, -CH=CH-); 7,50 (s, H van het thiazool).
Het natriumzout van 1-(2,2-dimethoxyethyl)-5-mercaptotetrazool kan op de volgende wijze worden bereid: 3
Een oplossing van 65 g natriumnitriet in 1680 cm 95# 's ethanol 30 wordt onder terugloop behandeld. Vervolgens wordt onder roeren gedurende 1 1/2 uur een oplossing van 117,2 g 2,2-dimethoxyethylisocyanaat in 320 cm 95#’s ethanol toegevoegd en het mengsel gedurende 12 uur onder
terugloop verhit. Het mengsel wordt onder 20 mm kwik (2,7 kPa) bij 10°C
3 droog geconcentreerd, het residu opgenamen in 600 cm aceton, gefiltreerd 35 en 1 liter diëthylether toegevoegd. De kristallisatie wordt ingeleid en opnieuw 2,5 liter diëthylether toegevoegd. Men laat het mengsel gedurende 21 uur bij 20°C staan en filtreert. Na droging verzamelt men 208,2 g van
BAD ORIGINAL
800 30 23
I* V I
-133- het natriumzout van 1-(2,2-dimethoxyethy1) -5-mer captotetrazool in hydraattoestand.
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke "banden (cm ^) 3^80, 3220, 2840, 1660, 1400, 1290, 1115, 1070, 1025, 790.
5 Referentievoorbeeld 23
Een mengsel van 0,4 g 2-benzfaydryloxycarbonyl 8-oxo 5-oxyde 3-(tosyloxy-2 vinyl) -7- [2- (2-tritylami no-4-tbiazolyl)-2-vinyloxyimino aceetamido] 5-thia 1-aza bicyclo[4.2.0] 2-octeen, syn-iscmeer, E-vorm, 3 3 5 cm dimethylformamide, 0,1 g 5-mer capto-1 ^nethyltetrazool en 0,15 cm 10 N,ΙΤ-diIsopropylethylamine wordt gedurende 4 uur op 60°C verhit. Het wordt • 3 3 3
opgencmen in 50 cm ethylacetaat, gewassen met 50 cm water, 50 cm 0,1 N
3 chloorwaterstofzuur, 50 cm halfverzadigde natriumbicarbonaatoplossing, 3 50 cm verzadigde natnumchlaride-oplossing, met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder 20 mm kwik (2,7 kPa) bij 30°C droog geconcentreerd.
^ Het residu wordt gechromatografeerd over een kolom van 50 g silicageli Merck (0,06 - 0,2) (diameterkolcm: 1,5 cm, hoogte 15 cm). Men elueert met 2,5 liter van een mengsel van ethyleenchloride-ethylacetaat 90-10 -3 (vol) onder een druk van 40 kPa en verzamelt frakties van 25 cm .
| Frakties 18-42 warden onder 20 mm kwik (2,7 kPa) bij 20°C droog geconceh- 20 treerd. Men verzamelt aldus 0,15 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-[2-(1-methyl-5-tetrazolyl) thiovinyl] 8-oxo 5-oxyde-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyimino aceetamido] 5-thia 1-aza bicyclo[4.2.0] 2-octeen, syn-isameer, E-vorm, waarvan de eigenschappen als volgt zijn: Infraroodspectrum: (KBr), karakteristieke banden (cm-'') ; 25 3340, 2940, 2860, 1800, 1730, 1690, 1640, 1575, 1525, 1500, 1450, 1215, 1045, 1005, 950, 765, 760 j MNR protonenspectrum (350 MHz, CDCl^,& in dpm, J in Hz) 3,31 en 4,05 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-); 3,92 (s, 3H, -CH3h 4,26 (dd, j J = 2 en 6, 1H, _q)c=(/-) ; 4,76 (dd, J = 2 en 14, 1H, J^OCCg); I 30 4,67 (d, J = 4, 1H, H in 6); 6,18 (dd, J = 4 en 9, 1H, H in 7); I 6,78 (s, 3H, H van het thiazool); 6,95 (s, 1H, -COOCH^); 7,0 (d, J = 15, | 1H, -CH=CHD-); 7,05 (dd, J = 4 en 6, 1H, -0CH=); 7,10 (s, 1H, ^CNH-); ! 7,58 (d, J = 15, 1H, -CH=CHS-).
i Een oplossing van 3 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-[2-(1-methyl-5- 35 tetrazolyl) thiovinyl]-8-oxo-5-oxyde-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2- vinyloxyimino-aceetamido] 5-thia 1-aza bicyclo[4.2.0] 2-octeen, syn- .3 3 BAD ORIGftiRt61'> E-vorm, m 31,7 cm methyleenchloride en 1,22 cm dimethyl- i 800 3 0 23
« V I
_13U_ Λ ac eet amide wordt bij -10°C gedurende 20 min behandeld met 0,55^ cm"3 3 fosfortrichloride. Het mengsel wordt in 250 cm ethylacetaat geschonken, 3 . .3 gewassen met 250 cm verzadigde natnumbicarbonaatoplossing, 250 cm 3
water en 250 cm verzadigde natriumbicarbonaat oplossing, met natrium-5 sulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder 20 mm kwik (2,7 kPa) bij 20°C
droog geconcentreerd. Het produkt wordt gefixeerd op 10 g silicagel Merck (0,06 - 0,2) en gechromatografeerd over een kolcm van 30 g silicagel 3
Merck (0,0é - 0,2) (diameterkolcm 1,5 cm). Men elueert met 50 cm van een mengsel van cyclohexaan-ethylacetaat 80-20 (vol), 250 cm van een 10 mengsel 70-30 (vol) en 250 cm van een mengsel 6θ-4θ (vol) en verzamelt
O
frakties van 60 cm-3. Frakties 5-10 worden onder 20 mm kwik (2,7 kPa) bij 20°C droog geconcentreerd, en men verzamelt 1,92 g 2-benzhydryloxy-carbonyl-3-[2-(1-methyl-5-tetrazolyl) thiovinyl]-8-oxo-7-[2-(2-trityl-ami no-U-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-aceetamldo]-5-thia 1-aza bicyclo-15 [k.2.0] 2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in de vorm van een crèmekleurig schuim.
Rf = 0,58 [chromatopiaat silicagel, eluent: cyclohexaan-ethylacetaat 50-50 (vol)].
Een mengsel van 1,92 g 2-benzhydryloxycarbonyl 3-[2-(1-methyl-5- 20 t etr azolyl) thi ovinyl-8-oxo- 5 [2- (2-trytylamino-U-thiazolyl) -2-vinyloxy-« imino-aceetamido]-5-thia 1-aza-bi cyclop. 2.0] 2-octeen, syn-iscmeer, 3 3 ...
E-vorm, 15 cm mierezuur en 17 cm water wordt gedurende 15 min bij
50°C geroerd. Het mengsel wordt onder 0,05 mm kwik (0,007 kPa) bij 30°C
3 droog geconcentreerd. De restolie wordt in 100 cm ethanol opgencmen, 25 het oplosmiddel onder 20 mm kwik (2,7 kPa) bij 20°C verdreven, en deze handeling een tweede maal herhaald. Het mengsel wordt opgencmen in 3 100. cm ethanol, onder roeren tot terugloop verhit, waarna men het laat afkoelen en filtreert. Ha droging verzamelt men 0,72 g 7-[2-(2-amino-l-thiazolyl)-2-vinyloxyimino aceetamido]=2-carboxy-3-[2-(1-methyl-5-tetra-30 zolyl) thiovinyl]-8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo[U.2.0] 2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, als een geel poeder.
____ Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm-1) 33U0, 1770, 1680, 1620, 1530 en 1380.
MÏÏH-protonenspectrum (350 MHz, DMS0 dg, £. in dpm, J in Hz) 35 3,6b en 3,89 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-); U,0 (s, 3H, -CH3); U,22 (dd, J = 2 en 6, 1H, _%>C=c'~); U,65 (dd, J = 2 en 1^, 1H, J^C=c'H); BAD ORlialffAi'1 ’ J = k> 1H’ H in 5,82 (dd, J = k en 9, 1H, H in 7); 800 3 0 23 -135-
« V I
6,75 (s, 1H, H van het thiazool); 6,95 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 6,96 (dd, J = 6 en ih, 1H, -OCH=CH2); 7,13 (d, J = 16, 1H, =CHS-); 9,83 (d, J = 9, 1H, -COHH-).
2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo 5-oxyde-3-(2-tosyloxyvinyl)-7-5 [2- (2-tri ty lamino- h-thi azoly 1) -2-vinyloxylmino- ac eet ami do] -5-thia-1-aza bicyclo[U.2.0] 2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, kan op de volgende wijze worden bereid:
Aan een oplossing gekoeld tot -10°C van 1,6 g 2-benzhydryloxy- !| carbonyl-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinylii-7- [2-(2-tritylamino-L-thiazolyl)-2- 1 10 vinyloxyimino-aceetamido]-5-thia 1-aza bicyclo[U.2.0] 2-ootenen en -3, 3 syn-isomeer, mengsel van E- en Z-vorm, m 5 cm methyleenchlaride wordt druppelsgewijze gedurende 10 min een oplossing van 0,33 g 85$'s m- 3 chloarperbenzoezuur m 7 cm methyleenchlonde toegevoegd. Het mengsel j wordt gedurende een uur bij -10°C geroerd, verdund, met 30 cm^ methyleen- I . 3 15 chloride, gewassen met 2 maal 50 cm verzadigde natrivmibicarbonaatoplos- :i . 3 ....
sing en 50 cm halfver zadigde natriumchlonde-oplossing, met magnesium-
;l sulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder 20 mm kwik (2,7 kPa) bij 30°C
t; ii droog geconcentreerd. Het residu wordt gechramatografeerd over een kolcm van 20 g silicagel Merck (0,06 - 0,2) (diameterkolom 1 cm, hoogte 10 cm).
3 20 Men elueert met 500 cm methyleenchloride, 1 liter van een mengsel van methyleenchloride-ethylacetaat 97-3 (vol) en 1,5 liter van een mengsel i: o 95-5 (vol) en verzamelt frakties van 25 cm' . Frakties 1U-2U worden onder 20 mm kwik (2,7 kPa) bij 20°C drooggedampt. Men verzamelt 0,U5 g ! 2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo 5-oxyde8-( 2-t osyloxyvinyl·) 7-[2-(2-trityl- 25 amino-1+-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-aceetamido] -5-thia 1-aza bicyclo-[U.2.0] 2-octeen, syn-isomeer, E-vorm.
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm-1) I 1800, 1725, 1690, 1635,. 1520, 1U95, 1U50, 1195, 1180, 1070, 1050, 1000, 9^5, 7^0, 700 30 MNR protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, S in dpm, J in Hz) 2,U5 (s, 3H, -CH )} 3,19 en 3,77 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-); U,27 (dd, J = 2 en 6, 1H, _q)C='-) ; h,62 (d, J = L, 1H, H in 6); k,76 (dd, J = 2 en 13, 1H, J^C=4); 6,20 (id’ J = h en 9, 1H, H in 7); 6,80 (s, 1H, H van het thiazool) ~6,90 (s, 1H, -C00CH-); 6,92 en 7,10 35 (2d, J = 12, 2H, -CH=CH-); 7,05 (dd, J = 6 en 13, 1H, =N0CH=); 7,73 (d, J = 8, 2H, H ortho van de groep -OSOg-).
2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-7-[2-(2-trityl- BAD ORIGINAL Λ Λ Λ - Α Λ _ ' 800 3 0 23 . · ' · j -136- amino-4—thiazolyl)-2-vinyloxyimino-aceetamido] -5-thia 1-aza bicyclo- [4.2.0] 2-octenen en -3.
Het mengsel van E- en Z-vorm, kan op de volgende wijze worden bereid: 5 Aan een tot -15°C gekoelde oplossing van 2,4 g 2-benzhydryloxy- carbonyl-3-(2-oxo ethyl)-8-oxo-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyl- oxyimino aceetamido]-5-thia 1-aza bicyclo[4.2.0] 2-octeen, syn-isomeer o in 30 cm methyleenchlaride wordt 0,65 g p.tolueensulfonylchloride en 2 vervolgens druppelsgewijze binnen 10 min een oplossing van 0,44 cm 10 triëthylamine in 5 cm^ methyleenchloride toegevoegd. Het mengsel wordt gedurende 30 min bij -15°C geroerd, waarna men de temperatuur in 1 uur tot 20°C laat stijgen, waarna het mengsel met 50 cm^ methyleenchloride 3 . - · wordt verdund, gewassen met 3 maal 50 cm verzadigde natriumbicarbonaat- 3 oplossing, 3 maal 50 cm water, met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd 15 en onder 20 mm kwik (1,7 kPa) bij 30°C droog geconcentreerd.
3 3
Het residu werd opgenomen in 5 cm ethylacetaat, men voegt 50 cm diïsopropyloxyde toe, roert het mengsel gedurende 10 min filtreert waarbij men na droging 1,6 g beige poeder verzamelt dat in hoofdzaak bestaat uit 2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo 3-(2-tosy.loxyvinyl)-7-[2-(2-20 tri t.yl ami nn-4-thiazolyl)-2~vinylQxyi7nino-aceet,ann‘ do] -5-thia 1-aza bicyclo[4.2.0] 2-octenen -3 mengsel van de E- en Z-vorm.
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm "*) 1790, 1725, 1690, l64o, 1525, 1495, 1450, 1195, 1180, 1075, 1005, 950, 755, 705.
25 NMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, S in dpm, J in Hz) 2,45 (s, 3H, -CH3); 3,40 en 3,55 (2d, J = 18, 2Ξ, -SCHg-); 4,27 (dd, J = 2 en 6, 1H, “^<H) i ^,77 (dd, J = 2 en 16, 1ÏÏ, ~°>C=C'-); 5,09 (d, J = 4, 1H, Hin 6); 5,94 (dd, J = 4 en 9, 1H, H in 7); 6,82 (s, 1ÏÏ, H van het thiazool); 6,91 (s, 1H, -C00CH-); 30 7,07 (dd, J = 6 en 16, 1H, -CH=CH2); 7,74 (d, J = 8, 2H van de sulfonylgroep).
2-benzhydryloxycarbonyl-3-(2-oxo-ethyl)-8-oxo-7-[2-(2-trytyl-amino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-aceetamido]-5-thia 1-aza bicyclo- [4.2.0] 2-octeen.
35 Het syn-isomeer, kan worden bereid op de volgende wijze:
Een oplossing van 2,5 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-(2-dimethyl-aminovinyl)-8-oxo-7[2-(2-trytylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-aceet- BAD ORIGINAL g Q 0 3 0 23
Γ - > I
ί.
! [ *’...... .......................................... -137- ............
i I amido] -5-thia 1-aza bicyclo[U.2.0] 2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in ' 3 o 3 f 70 cm ethylacetaat, wordt "bij 25 C in aanwezigheid van 50 cur 1ÏÏ chloor- |: vat erst of zuur gedurende een uur geroerd. Het mengsel wordt afgeschonken, . 3 de organische fase gewassen met tweemaal 50 cm halfverzadigde natnum- I . 3 5 bicarbonaatoplossing en 50 cm half verzadigde natriumchlonde-oplossing, met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder 20 mm kwik (2,7 kPa) bij 20°C droog geconcentreerd. Men verzamelt 2,h g bruin schuim dat in hoofdzaak bestaat uit 2-benzhydryloxycarbonyl-3-(2-oxo-ethyl)-8-oxo-7- [2-(2-tritylamino-2+-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-aceetamido-5-thia 1-aza .
10 bicyclo[U.2.0] 2-octeen, syn-isomeer.
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm” ) 1785, 1725, 1685, 16U0, 1530, 1U95, 1U50, 1000, 950, 755, 700.
|: NMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, S in dpi, J in Hz) 3,26 en 3,58 (2d, J = 18, 2H, -SCH^); 3,53 en 3,69 (2d, J = 18, 2H, j 15 -CH2-h ^»28 (dd, J - 2 en 6, 1H,.”°)C»cCH); U,78 (dd, J = 2 en 17, 1H,. ”°}C=C'-)·, 5,12 (d, J = L, 1H, H in 6); 6,0 (dd, J = U en 9, 1H, H in 7); 6,8 (s, 1H, H van het thiazool) ·, 6,90 (s, 1H, -C00CH-); 7,08 (dd, J = 6 en 17, 1H, -CH=CH2); 9,55 (s, 1H, -CH0).
Referentievoorbeeld 2k \ 20 7-amino 2-benzhydryloxycarbonyl 8-oxo 5-oxyde-3-(2-tosyloxyvinyl) 5-thia 1-aza bicyclo[U.2.0] 2-octeen. Het E-vorm kan op de volgende wijze worden verkregen:
Men roert bij 35°C gedurende 2 uur een oplossing van 5^*·*3 g 2-benzhydryloxycarbony 1-7-t. butoxyc arbonylamino 8-oxo 5-oxyde-3-(2- 25 tosyloxyvinyl) 5-thia 1-aza bicyclo[U.2.0] 2-octeen, E-vorm (verkregen volgens referentievoorbeeld 2) en 30,U g gehydrateerd p.tolueensulfonzuur in 1,U liter acetonitril. Het mengsel wordt bij 30°C onder 20 mm kwik |: (2,7 kPa) droog geconcentreerd, het residu opgenomen in 1 liter ethyl- 3 acetaat, gewassen met tweemaal 700 cm halfver zadigde natriumbicarbonaat- 3 30 oplossing en met tweemaal 700 cm halfver zadigde natriumchloride-oplos- sing, met natriumsulfaat gedroogd en bij 20°C onder 20 mm kwik (2,7 kPa) 3 droog geconcentreerd. Het residu wordt aangewreven m 200 cm ether.
Men verkrijgt 28,13 g 7-amino-2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-5-oxyde-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza bicyclo[U.2.0] 2-octeen, E-vorm, als een 35 halfbruin poeder.
Rf = 0,32 chromatoplaat van silicagel [methyleenchloride-BAD ORIGINAL methanol 85-15 (vol)].
8 0 0 3 0 23
« V
-138- t *
Men roert gedurende een uur bij 60°C onder stikstof een mengsel van 1,16 g 7-amino-2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-5-oxyde-3-(2-tosyloxy-
O
vinyl)-5-thia-1-aza bicyclo[2.1*.0] 2-octeen, E-vorm 35 cm dimethyl- formamide, 167 g 5- [2-methoxyimino-2- (2-tritylamino-U-thiazolyl) - 3 5 acetylthio]-2-methyl 1, 3,1*-thiadiazool syn-isomeer, en 0,35 cm 3 Ν,Ν-diïsopropylethylamine. Het mengsel wordt verdund met 11*0 cm ethyl- 3 acetaat, de oplossing gewassen met 3 maal 70 cm water, boven natrium- sulfaat gedroogd, gefiltreerd en bij 20°C onder 20 mm kwik (2,7 kPa) droog 3 geconcentreerd. Het residu wordt opgenomen m 25 cm methyleenchlonde,
10 5 g silicagel Merck (0,06 - 0,2 mm) toegevoegd, bet mengsel bij 20°C
onder 20 mm kwik (2,7 kPa) droog geconcentreerd en het poeder aangebracht op een kolcm van 35 g silicagel Merck (0,06 - 0,2) (diameterkolom: 2 cm).
3
Men elueert achtereenvolgens met 100 cm van een mengsel van cyclohexaan- 3 3 ethylacetaat 80-20 (vol), 250 cm van een mengsel 60-b0 (vol), 500 cm
O
15 van een mengsel UO-60 (vol), 500 cm van een mengsel 20-80 (vol) en 3 3 500 cm zuiver ethylacetaat en verzamelt frakties van 60 cm . Frakties 17-26 worden bij 20°C onder 20 mm kwik (2,7 kPa) droog geconcentreerd en men verzamelt 0,56 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2- tritylamino-4-thiazolyl) aceetamido] -3- [2- (2-methyl 1,3, 1-uhiadi azccl- 5- 20 yl)thiovinyl]-8-oxo 5-oxyde 5-thia 1-aza bicyclo[U.2.0] 2-octeen, syn- iscmeer E-vorm als een rose schuim.
Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke banden (cm-1) 3380, 1800, 1725, 1680, 1515, H*90, 1W*5, 10^5, 935, 750.
NMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, 6 in dpm, J in Hz) 25 2,72 (s, 3H, -CH ); 3,28 en U,08 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-); 1*,07 (s, 3H, -0CH3); U,60 (d, J = U, 1H, H in 6); 6,16 (dd, J = k en 9, 1H, H in 7); 6,71 (s, 1H, H van het thiazool); 6,95 (s, 1H, -C00CH-); 7,07 (s, 1H, -HH C(CéH5)3); 7,23 en 7,33 (2d, J = 16, -CH=CH-).
Aan een oplossing van 5,11 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methaxy- 30 imino-2-(2-tritylamino-U-thiazolyl)aceetamido]-3-[2-(2-methyl-1,3,1*- thiadiazool-5-yl)thiovinyl]-8-oxo 5-oxyde 5-thia 1-aza bicyclo[U.2.0] 3 . . 3 _2-octeen, syn-isomeer, E-vorm en 2,1 cm dimethylac eet amide in 50 cm methyleenchloride wordt bij -8°C onder roeren 0,3 cm"1 fosfortrichloride toegevoegd. Het mengsel wordt gedurende een uur bij -8°C geroerd en 3 35 verdund met 1 liter ethylacetaat, gewassen met 2 maal 250 cm halfver- 800 3 0 23 zadigde natnumbicarbonaatoplossing en 2 maal 250 cm halfverzadigde natriumchloride-oplossing, met natriumsulfaat gedroogd en bij 20°C onder BAD ORlèÖNWU^k (2,7 kPa) droog geconcentreerd. Het produkt, in oplossing -139- .............
r * , ν 3 gebracht in 50 cm van een mengsel van cyclohexaan-ethylacetaat
Uo-60 (vol), wordt gechromatografeerd over een kolom van 150 g silicagel
Merck (0,0h- 0,6) (diameterkolom 5 om). Men elueert met 3 liter van het voorafgaande mengsel onder een druk van U kPa en verzamelt frakties van 5 125 cm^. Frakties 10-20 worden hij 20°C onder 20 mm kwik (2,7 kPa) droog geconcentreerd. Men verzamelt 2,69 g 2-henzhydryloxycarbonyl-7-[2-metho- xyimino-2- (2-tritylamino-h-thiazolyl) aceetamido] -3- [2- (2-methyl-1,3Λ- thiadiazooi-5-yl)thiovinyl]-8-oxo 5-thia 1-aza hicyclo[U.2.0] 2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, als een geel schuim.
10 Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke handen (cm-1) 3390, 1785, 1720, 1685, 1515, 1^95, 1^5, 10U5, 9^0, 755- NMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, £ in dpm, J in Hz) 2,75 (s, 3H, -CH3); 3,60 en 3,69 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); U,09 (2, 3H, -0CH3); 5,09 (d, J = U, 1H, H in 6); 5,93 (dd, J = U en 9, 15 1H, H in 7); 6,75 (s, 1H, H van het thiazool); 6,98 (s, 1H, -C00CH-); 7,0 (s, 1H, -ΓΓΗ- C(C6H5)3); 7,22 (d, J = 1U, 1H, -CH = CHS-).
Een mengsel van 2,37 g 2-henzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxy- imino-2-(2-tr itylamino-U-thiazolyl) aceetamido] -3- [2-(2-methyl-1,3 Λ- uhiadiazool-5-yl|thiovinyl]-8-oxo 5-thia 1-aza hicyclo[U.2.0] 2-octeen, 20 syn-isomeer, E-vorm wordt gedurende 5 min hij 50°C in 30 cm^ mierezuur, waaraan 1U cm water is toegevoegd, geroerd. Men laat het mengsel afkoelen, waarna het met 16 cm water wordt verdund en gefiltreerd. Het mengsel wordt onder 0,05 mm kwik (0,007 kPa) hij 30 C droog geconcentreerd en het 3 residu opgenanen m 3 maal 50 cm ethanol, waarbij het elke keer droog 25 wordt geconcentreerd. De verkregen vaste stof wordt hij 50°C gedurende . . 3 25 min m 35 cm ethanol geroerd, gefiltreerd, gewassen met tweemaal 20 cm ethylether en gedroogd. Men verzamelt 1,18 g 7-[2-(2-amino-l-thiazolyl)-2-methoxyimino-aceetamido]-2-carboxy-3-[2-(2-methyl-1,3,h— thiadiazool-5-yl)thiovinyl]-8-oxo 5-thia 1-aza hicyclo[h.2.0] 2-octeen, 30 syn-isomeer, E-vorm als een geel poeder.
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke handen (cm ) 3^00, 3200, 3100, 2200, 1775, 1675, 1530, 10^5, 9^0 NMR-protonenspectrum (350 MHz, DMS0 dg, £ in dpm, J in Hz) 2Jk (s, 3H, -CH3); 3,67 en 3,9^ (2d, J = 18, 2H, -SCHg-); 3,86 (s, 35 3H, -0CH3); 5,21 (d, J = k, 1H, H in 6); 5,80 (2d, J = h en 9, 1H, H in 7); 6,75 (s, 1H, H van het thiazool); 7,12 en 7,17 (2d, J = 16, 2H, -CH=CHS-); 7,20 (s, 2H, -HH ); 9,63 (d, J = 9, 1H, -C0HH-).
BAD ORIGINAL 5_[2 -methoxyimino-2- (2-tritylamino-h-thiazolyl) acethylthio] -2- 800 3 0 23 1 * -1U0- methyW,3j^—thiadiazool syn-isomeer, kan op de volgende wijze worden tereid.
Aan een op 1<·Ο0 gekoelde suspensie van 8^88 g [2-methoxy-imino-2-(2-tritylamino-U-thiazolyl)] azijnzuur syn-isomeer en 2,6b g 5-mereapto- 3 5 2-methyl-1-3,^-thiadiazool in 200 cm ethylacetaat wordt onder roering in een enkele keer U,96 g NjN'-dicyclohexylcarbodixmide toegevoegd.
Het mengsel wordt gedurende U uur bij b°C geroerd, de suspensie gefil- 3 3 treerd, gewassen met 2 maal 200 cm water, 2 x 100 cm halfverzadigde 3 .
natnumbicarbonaatoplossing en 100 cm verzadigde natnumchlonde-oplos-10 sing·, met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd, bij 20°C onder 20 mm
O
kwik (2,7 kPa) tot 20 cm geconcentreerd en gefiltreerd. Het filtraat 3 wordt verdund met 200 cm petroleumether, gefiltreerd en 6,2 g geel poeder verzameld overeenkomende met bet verwachte ruwe produkt.
De zuivering wordt op de volgende wijze uitgevoerd: 3 15 Het voorafgaande produkt wordt onder terugloop behandeld met 200 cm cyclohexaan, heet gefiltreerd, het filtraat (bij 20°C, onder 20 mm kwik, o 2,7 kPa) tot 30 cm geconcentreerd, gefiltreerd waarna men k,5 g 5- [2-methoxyimino-2- (2-tritylimino-b-tr iazolyl) acetylthio] -2-methyl-1,3,^— thiadiazool, syn-isemeer verzamelt.
20 NMR-protonenspectrum (80 MHz, CDCl^, 6 in dpm, J in Hz) 2,85 (s, 3H, -CH3); U,08 (s, 3H, = NOCH^ ; 6,60 (s, 1H, H van het thia-zool).
Infraroodspectrum (CHBr3), karakteristieke banden (cm” ) 1695, 1606, 1580, 1530, 1^90, 1^50, 1050, 900.
25 Referentievoorbeeld 25
Aan een oplossing van 1,h g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-(^-broom-2- hydr oxyimino-3-oxobutyr amido) -3- [2- (2-methyl-1,3, !+-thiadiazool-5-yl) - thiovinyl]-8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo[lv.2.0] 2-octeen, syn-isameer E-vorm, in 25 cm ethanol, 25 cm tetrahydrofuran en 5 cm water wordt 0,18 g 30 thioureum toegevoegd en het mengsel gedurende U uur bij 20°C geroerd.
De oplossing wordt onder verlaagde druk (20 mm kwik, 2,7 kPa) droog ge- 3 concentreerd. Het residu wordt aangewreven met 10 cm water, waarbij de pH met een oplossing van natriumbicarbonaat op 7 gebracht wordt, het 3 neerslag wordt gefiltreerd, gewassen met 5 cm water en gedroogd. Men . . . . . 3 35 verkrijgt 1,3 g van een helder beige vaste stof, die m 10 cm chloroform wordt opgelost. De verkregen oplossing wordt druppelsgewijze toe- 3 . * gevoegd aan 100 cm isopropylether, waarbij het mengsel wordt geroerd.
BAD ORIGINAL
800 3 0 23 ji .^1 .........” .......”...............-1L1-............
3
Het onoplosbare materiaal wordt gefiltreerd, opnieuw opgelost m 25 cm I tetrahydrofuran, de gevormde oplossing in aanwezigheid van ontkleurings- kool gefiltreerd en onder verlaagde druk (20 mm kwik, 2,7 kPa) geconcen- 3 3 | treerd, tot een volume van 5 cm . Aan deze oplossing wordt 25 cm ethyl- I; 5 acetaat toegevoegd. De gevormde vaste stof wordt gefiltreerd, gewassen ! 3 >l met 10 cm ethylacetaat en gedroogd. Men verkrijgt aldus 0,9 g 2-b enzhy dr y loxy c ar b onyl-7 - [2-hydroxyimino-2- (2-amino-U-thiazolyl) -aceetamido] -3- [2-(2-methyl-1,3, U-thiadiazool-5-yl)thiovinyl] -8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo[^.2.0] 2-octeen, syn-isaneer, E-vorm, als een beige vaste 10 Stof.
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm ) 3380, 3200, 3100, 1785, 1720, 1685, 1630, 1535, 1500, 1UI5, 1210,
Ij 950, 760, 7I+5, T05.
NMR-protonenspectrum (350 MHz. DMS0 dg, S in dpm, J in Hz) :j; 15 2,71 (s, 3H, -CH3 Het); 3,72 en 3,98 (2 d, J = 18, 2H, -SCHg-) ; 5,28 (d, J = k9 1H H in 6); 5,90 (dd, J = U en 9, 1H, H in 7); 6,80 (1, 1H, H van het thiazool) 6,98 (s, 1H, -COOCH^ ); j 7,05 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 7,26 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 9,65 (d, J = 9, 1H, -C0HH-); 11,85 (s breed, 1H, =H0H).
20 0,3 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-hydroxyimino-2-(2-amino-U-thiazolyl)aceetamido]-3-[2-(2-methyl-1,3,^-thiadiazool-5-yl)thiovinyl]- 8-oxo 5-thia 1-aza bicycloC^.2.0] 2-octeen, syn-isomeer, E-vorm wordt opgelost in 6 cm 98$fs mierezuur. Men voegt 6 cm gedestilleerd water toe en houdt het mengsel gedurende 15 min op 60°C. De troebele oplossing 25 wordt gekoeld, gefiltreerd in aanwezigheid van ontkleuringskool, en het filtraat onder verlaagde druk (20 mm kwik, 2,7 kPa) droog geconcentreerd.
3
Men voegt aan het residu 10 cm ethanol toe, waarna het onder verlaagde ! druk (20 mm kwik, 2,7 kPa) wordt droog geconcentreerd, welke handeling 3 2 maal wordt herhaald, waarna de suspensie van het residu met 10 cm 30 ethanol tot terugloop wordt verhit, gekoeld, gefiltreerd en onder verlaagde druk (0,5 mm kwik, 0,07 kPa) droog geconcentreerd. Men verkrijgt aldus 0,07 g 2-carboxy-7-[2-hydroxyimino-2-(2-amino-U-thiazolyl)aceetamido] -3-[2-(2-methyl-1,3,Wthiadiazool-5-yl)thiovinyl]-8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo[U.2.0] 2-octeen, syn-isomeer, E^vorm als een gele vaste 35 stof.
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm ^) 36ΟΟ, 2200, 1770, 1660, 1630, 1530, 1390, 950.
BAD ORIGINAL
800 3 0 23
* v I
» * »: -1Ü2- NMR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg, 6 in dpm, J in Hz) 2,TU (s, 3Ξ, -CH3 Het); 3,6U en 3,90 (2 d, J = 18, 2H, -SCHg-)j 5,20 (d, J = U, 1H, H in 6); 5,80 (dd, J = k en 9, 1H, H in 7); 6,65 (s, 1H, H van het thiazool); 7,08 (s breed, 2H, -NHg); 5 7,10 en 7,20 (2 d, J = 1U, 2H, -CH=CH-S-) j 9,½ (d, J = 9, 1H, -C0NH-); 11,28 (s breed, 1H, =N0H).
2-benzhydryloxycarbonyl-7-( l*-broaa 2-hydroxyind.no 3-oxo butyrami-do)-3-[2-(2-methyl-1,3,l*-thiadiazool-5-yl)thiovinyl]-8-oxo 5-thia 1-aza · bicyclo [U.2.0] 2-octeen, synods ameer, E-vorm,. kan op de volgende wijze 10 warden bereid: 1,8 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-(l*-broom 3-oxo butyramido)-3-[2-(2-methyl-1,3,U-thiadiazool-5-yl)thiovinyl]-8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo[U.2.0] 2-octeen, E-isomeer, wordt bij 10°C in een mengsel van 3 3 23 cm tetrahydrof uran en 14-,7 cm water gesuspendeerd. Vervolgens wordt 15 7,8 cin azijnzuur toegevoegd, het mengsel met ijs tot 0°C gekoeld en een oplossing van 0,187 g natriumnitriet in 2,3 cm water toegevoegd, waarna men de temperatuur van het reactiemengsel tot 20°C laat stijgen. De ver- 3 . .
kregen oplossing wordt verdund met 150 cm ijswater. Het neerslag wordt ’ . . 3 gefiltreerd, opgelost in 100 cm ethylacetaat, de organische fase met 3 20 2 maal gewassen 25 cm verzadigde natraumbicarbonaatoplossingen 2 maal 3 25 cm verzadigde natriumchlonde-oplossing gewassen, met magnesium- sulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verlaagde druk (20 mm kwik, 2,7 kPa) droog geconcentreerd. Men verkrijgt aldus 1,5 g 2-benzhydryl- oxycarbonyl-7- (I4—broom-2-hydroxyimino 3-oxo butyramido) -3- [2-(2-methyl- 25 1,3,1*—thiadiazool-5-yl)thiovinyl]-8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo[U.2.0] 2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, als een bruine vaste stof.
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm" ) 1785, 1715, 1685, 15U0, 11*95, H*55m 1205, 950, Jè0, 7^5, 700.
NMR-protonenspectrum (350 MHz; CDCl^, & in dpm, J in Hz) 30 2,76 (s, 3H, -CH3 Het); U,53 (s, 2H, -COCHgBr); 5,12 (d, J = U, 1Ξ, H in 6); 5,85 (dd, J = k en 9, 1H, H in 7); 7,01 (s, 1H, -C00H); -9-Λ3 (d, J = 9, 1H, -CQHH-); 16,50 (s breed, 1H, =N0H).
3
Een oplossing van 5,79 g broom m 3,53 cm methyleenchlonde wordt druppelsgewijze toegevoegd aan een oplossing van 30l* g diketon in 35 3,53 cm3 methyleenchloride bij -30°C gedurende een periode van 30 min.
Deze oplossing wordt gedurende 30 min bij dezelfde temperatuur geroerd.
Men neemt een tiende gedeelte van deze oplossing als monster en voegt
BAD ORIGINAL
800 3 0 23 m.....' · *
Hi
Hi! K ..... .......................................... ’ — 11+3—
Hi
If dit druppelsgewijze toe aan een geroerde oplossing van 1,38 g 7-amino-2- R benzhydryloxycarbony1-3- [2-(2-methyl-1,3, l*-thiadiazool-5-yl) thiovinyl-8-
Ilf; O
m oxo 5-thia 1-aza bicyclo[U.2.0] 2-octeen, E-isomeer, en 1,1-1 cur bistri- R:j 3 o K; metbylsilylaceetanade m 20 cm ethylacetaat bij 15 C gedurende 10 min, 5 waarna de oplossing bij dezelfde temperatuur gedurende 30 min wordt ge- 1 roerd. Vervolgens wordt 20 cm-3 water toegevoegd, het mengsel afgeschonken i 3
Efj de organische fase 3 maal gewassen met 10 cm van: een verzadigde na- H triumchloride-oplossing, gedroogd met magnesiumsulfaat, gefiltreerd en H onder verlaagde druk (20 mm kwik, 3,7 kPa) droog geconcentreerd. Men verft 10 krijgt aldus 1,9 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-(l+-broom-3-oxo butyramido)- P'; 7-[2-(2-methyl-1,3,l*-thiadiazool-5-yl)thiovinyl]-8-oxo 5-thia 1-aza I bicyclo[l*.2.0] 2-octeen, E-isomeer, als een bruine vaste stof.
ft., Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm-1)
Ij 1780, 1720, 1680, 1535, 1^90, 1^50, 1250, 9l*0, 760, 700.
B: 15 NMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, δ in dpm, J in Hz) I 2,75 (s, 3H, -CH3 heterocyclisch); 3,58 en 3,81* (2 d, J = 19, 2H, -SCH2-); ft" 3,75 (s, 2H, -COCH^CO-); 1*,03 (s, 2H, -CH^Br); 5,0l* (d, J = 1*, 1H, i H in 6); 5,85 (dd, J = k en 9, 1H, H in 7); 6,98 (s, 1H, -C00CH' ).
ft Het 7-amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3-[2-(2-methyl-1,3,l*-thiadiazool-5- 20 yl)thiovinyl]-8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo[U.2.0] 2-octeen, E-isomeer, ft kan op de volgende wijze worden bereid: ft Aan een suspensie van 9,2 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxy- \ carbonylamino-3- [2-(2-methyl-1,3, l*-thiadiazool-5-yl) thioviny3-8-oxa I 5-thia 1-aza bicyclo[l*.2.0] 2-octeen, E-isomeer, in 138 cm acetonitril, 25 wordt gedurende 3 min bij 35°C een oplossing van 8,1*3 g p-tolueensulfon-
O
zuur monohydraat in 1*6 cmJ acetonitril toegevoegd. Het mengsel wordt homogeen en het wordt gedurende 1*0 min op 38°C gehouden, vervolgens in een oplossing van 7,1*1* g natriumbicarbonaat in 600 cm water geschonken.
3
Het mengsel wordt geëxtraheerd met 300 cm ethylacetaat en vervolgens met 3 30 3 maal 100 cm ethylacetaat. De organische fasen worden verzameld, ge- 3 ...
wassen met 100 cm van een verzadigde natnumbicarbonaatoplossing, ver- 3 volgens met 200 cm van een verzadigde natnumchloride-oplossing, met magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verlaagde druk (20 mm kwik, 2,7 kPa) droog geconcentreerd. Men verkrijgt aldus 6,8 g 7-amino-2-35 benzhy<aryloxycarbonyl-3-[2-(2-methyl-1,3,l+-thiadiazool-5-yl)thiovinyl]- 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo[l*.2.0] 2-octeen, E-isomeer, in de vorm van een bruin gom.
bad original 800 3 0 23 « · « ...................... ....................................-1UU....................
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm-1) 3^00, 33^0, 1780, 1720, 1670, 1560, 1500, 1^55, 950, Τ6θ, 7^5, 700.
NMR-protonenspectrum (8θ MHz, CDCl^, S in dpm, J in Hz) 2,72 (s, 3H, -CH^ heterocyclisch); 3,½ (s, breed, 2H, -SCH2-); 5 1^,77 (d, J = 1*, 1H, H in 6); 5,00 (d, J = U, 1H, H in 7); 7.00 (s, 1H, -C00CH(); 7,18 (s breed, 2H, -CH=CH-).
2-benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamind-3~ [2- (2-methyl-1,3,1^thiadiazool-5-yl)thiovinyl]-8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo[U.2.0] 2-octeen. isomeer E, kan op de volgende wijze worden bereid.
10 Aan een oplossing van 17 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t.butoxy- carbonylamino-3- [2- (2-methyl-1,3, thi adi az ooi- 5-y 1) thi oviny l] -8-oxo 3 5-oxyde 5-thia 1-aza bicyclo[U.2.0] 2-octeen, isomeer E, en 10,9 cm dimethylaceet amide in 170 cm^ methyleenchloride wordt bij -10°C gedurende
O
5 min U,7 cm fosfortrichloride toegevoegd, en het mengsel gedurende 15 een uur op -10°C gehouden. Het reactiemengsel wordt verdund met 2000 cmr ethylacetaat. van 0°C, 3 maal.met 250 cm^ verzadigde natriumbicarbonaat, 3 en met 250 cm verzadigde natriumchloride gewassen, met magnesiumsulfaat gedroogd gefiltreerd en onder verzadigde druk drooggedampt. Het residu wordt gechromatografeerd over een kolom van 291 g silicagel Merck 20 (0,063 - 0,2) (diameterkolom U,5 cm; hoogte 37 cm), en men elueert met 3 liter van een mengsel van ethyleenchloride-ethylacetaat, 92,5 - 7,5
O
(in vol) en verzamelt frakties van 100 cm . De frakties 12-29 die het produkt bevatten worden onder verlaagde druk (20 mm kwik, 2,7 kPa) droog gedampt. Men verkrijgt aldus 9,25 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxy-0*5 J carbonyl amino-3- [2-( 2-methyl-1,3 ,^-thi adi azool-5-yl) thi oviny l] -8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo[U.2.0] 2-octeen, E-isomeer, in de vorm van een heldergele vaste stof.
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm-1) 3370, 1790, 1715, 1T00, 1520, 1160, 9U5, 7)+0, 700.
30 HMR-protonenspectrum (80 MHz, CDCl^, t in dpm, J in Hz) 1,50 (s, 9H, (CH^C-); 2,75 (s, 3H, -CH^ heterocyclisch); 3,68 (s breed, 2H, -SCH2-); 5,03 (d, J = U, 1H, H in 6); 5,28 (d, J = 9, 1H, -C0HH-); 5,65 (dd, J = k en 9, 1H, H in 7);.
7.00 (1H, s, -COOOTp.
35 2-b enzhy dryloxycarb ony 1-7-t-but oxy c arb onylamino-3-[2-(2-methyl- 1,3,^-thiadiazool-5-yl)thiovinyl]-8-oxo 5-oxyde 5-thia 1-aza bicyclo-[U.2.0] 2-octeen, E-isomeer, kan op de volgende wijze werden verkregen: BAD ORIGINAL 0p3_0ss·;^ vaEL 20 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonyl- 800 30 23 |Γ ' ] I * : i: |)j i! amino-8-oxo 9-oxyde-3-(2-tosyloxyvinyl) 5-thia 1-aza bicyclo[^.2.0] 2-octeen, isomeer E, U ,87 g 2-methyl-1,3thiadiazoline-5-thion in
I > ' Q
200 cm dimethylformamide wordt gedurende 2 uur op 6θ C gehouden. Het . 3 3 (mengsel wordt in 2000 cm ijswater geschonken, geëxtraheerd met 2000 cm 3 5 en vervolgens 500 cm ethylacetaat, de organische fasen worden verzameld, . gewassen met 250 cm^ verzadigde natriumbicarbonaat oplos sing, viermaal I 3 3 | 250 cm gedestilleerd water en vervolgens 250 cm verzadigde natrium- ü chloride-oplossing, met magnesiumsulfaat gedroogd, in aanwezigheid van I . .
I ontkleuringskool gefiltreerd, en onder verlaagde druk (30 mm kwik, ij; 10 k kPa) bij 30°C droog geconcentreerd. Men verkrijgt aldus 17 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t. butoxycar bonylamino-3- [2-( 2-methyl-1,3,^-thiadiazool-5-yl)thiovinyl]-8-oxo 5-oxyde 5-thia 1-aza bicyclo[k.2.0] ij; •| 2-octeen, E-isomeer, in de vorm van een bruingroen gom. Deze wordt op- l:': . . 3 nieuw opgelost m 60 cm ethylacetaat, opnieuw neergeslagen door
O
15 600 cm isopropyloxyde, gefiltreerd en gedroogd. Men verkrijgt aldus het I. verwachte produkt in de vorm van een geel poeder.
! Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm-1) 3^10, 1795, 1720, 1500, 1160, 1050, 9^0, 755, 7^0, 700 % UMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, 8 in dpm, J in Hz) ij 20 1 ,50 (s, 9H, (CH3)3C-); 2,75 (s, 3H, -CH3 Het); 3,30 en U,15 (2 d, J » 18, 2H, -icH2-); U,55 (d, J = U, 1H in 6); 5,7-5,9 (m, 2H, -C0NH- en H in 7); 6,97 (s, 1H, -C00CH'); 7,53 (d J = 1β, 1H, -CH=CHS-). Referentievoorbeeld 26 0,51 g 7-amino-2-carboxy-3-[2-(1-methyl-5-tetrazolyl)thiovinyl]-25 J 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo[U.2.0] 2-octeen, E-vorm, wordt opgelost in 3 3 een mengsel van 10 cnr water, 0,63 g natriumbicarbonaat en 7,5 cm aceton. Het mengsel wordt tot -8°C gekoeld en druppelsgewijze gedurende 5 min een oplossing van 0,363 g U-broom-2-methoxyimino-3-oxobutyryl- • 3 chloride, syn-vorm, in 5 cm aceton toegevoegd. Het mengsel wordt gedu-30 rende 50 min geroerd en waarna men het laat opwarmen van -8 tot +5°C.
Het mengsel wordt gefiltreerd, met aceton onder 20 min kwik (2,7 kPa) o 3 3 bij 20 C ingedampt, verdund met 50 cnr water, gewassen met 50 cm-3 ethyl- 'i 3 3 * acetaat, de waterfase verdund met 100 cm water, vervolgens 150 cm ethylacetaat toegevoegd en het mengsel met een oplossing van UlT chloor- 35 waterstofzuur aangezuurd tot pH 2,3. De organische laag wordt gewassen 3 .....
j met 100 cm halfverzadigde natnumchloride-oplossing, gedroogd met BAD en orL<*er 20 mm kwik (2,7 kPa) droog geconcentreerd.
800 30 23 1 *
«V
............. ....................." -ÏU6- .............. “.................
3
De oplossing van het aldus verkregen produkt in 5 cm ethanol wordt bij Λ 20°C toegevoegd aan een oplossing van 0,11 g thioureum in 5 cm1 ethanol en 10 cm^ water. Het mengsel wordt gedurende 35 min hij 20°C geroerd, de pH door toevoeging van natriumbicarbonaat ingesteld op 6 en aangezuurd
A
5 door toevoeging van 1 cm-3 mierezuur, waarna het mengsel bij 20°C onder ♦ 20 mm kwik (2,7 kPa) wordt droog geconcentreerd en het residu opgenomen in 3 maal 50 cm^ ethanol en elke keer bij 20°C onder 20 mm kwik droog 3 geconcentreerd. Het residu wordt geextraheerd met 250 cm ethanol onder terugloop, gefiltreerd, bij 20°C onder 20 mm kwik (2,7 kPa) tot 25 cm^ 10 geconcentreerd, waarna, het gedurende 15 min bij 5°C wordt bewaard, opnieuw gefiltreerd en de vaste stof gewassen met 5 cm-3 ethanol en 2 maal
O
10 cm ether. Men verzamelt 0,28 g 7-[2-(2-amino-^-thiazolyl)-2-methoxy-imino-aceetamido] -2-carboxy-3- [2- (1 -methyl- 5-t etr az oly 1) thioviny 1] -8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo[1)-.2.0] 2-octeen, syn-isomeer, E-vorm in de vorm van 15 een geel poeder, waarvan de eigenschappen identiek zijn aan die van het produkt eerder beschreven in referentievoorbeeld U.
7-amino-2-carboxy-3-[2-(1-methyl-5-tetrazolyl)thiovinyl] -8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo[U.2.0] 2-octeen. Het E-vorm kan op de volgende wijze worden verkregen: 20 Een mengsel van 3 g 7-amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3-[2-( 1-me- thyl-5-tetrazolyl)thiovinyl]-8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo[U.2.0] 2-octeen, 3 E-vorm, wordt gedurende 30 min bij 50°C behandeld met 105 cm1 mierezuur en U0 cm^ water. Het mengsel wordt bij 20°C onder 0,05 mm kwik 3 (0,007 kPa) droog geconcentreerd opgenomen in 2 maal 100 cm ethanol en 25 elke keer bij 20°C onder 20 mm kwik (2,7 kPa) droog geconcentreerd, het 3 verkregen vaste residu aangewreven met 50 cm ethanol, gefiltreerd en ge- 800 30 23 ...
wassen met 2 maal 25 cm diethylether.
Men verzamelt 1,5 g 7-amino-2-carboxy-3-[2-(l-methyl-5-tetrazolyl)-thiovinyl]-8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo[l+.2.0] 2-octeen, E-vorm, als 30 f ormiaat.
HMR-protonenspectrum (350 MHz, DMS0, dg,S in dpm, J in Hz) -en 3,89 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-); U,02 (s, 3H, -CH ); 5,15 (d, J = U, 1H, H in 6); 5,77 (dd, J = U en 9, 1H, H in 7); 6,97 en 7,13 (2d, J = 1β, 2H, -CH=CH-); 9,07 U, J = 9, 1H, -C0NH-).
35 7-amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3-[2—(1-methyl-5-tetrazolyl)- thiovinyl]-8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo[U.2.0]. Het 2-octeen, E-vorm, kan op de volgende wijze worden verkregen.
BAD ORIGINAL 8 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t.butoxycarbonylamino-3-[2-(l-methyl-
« V I
I ' ’ : ! ..........................................“..........-1U7-...........
:ji e;v 5-tetrazolyl)thiovinyl]-8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo[1*.2.0] 2-octeen, E-vorm, wordt als eerder beschreven opgelost in 80 cm. acetonitril be- !'3 | handeld met 1*,9 g p.tolueensulfonzuurhydraat. Na deze behandeling ver zamelt men 5,7 g 7-amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3-[2-(1-methyl-5-!;;· 5 tetrazolyl)thiovinyl]-8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo[U.2.0] 2-octeen, E-varm, in de vorm van een helderbruine vaste stof.
F . -1
Infraroodspeetrum (KBr), karakteristieke banden (cm ) b. 1775, 1710, 1U95, H*55, 1210, 755, 705- i·· f Een oplossing van 13,8 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t.butoxy-' 10 carbonylamino-3-*[2-(l-methylr-5-tetrazolyl)thiovinyl]-8-oxo 5-oxyde 5-thia 1- aza bicyclo[U.2.0] 2-octeen, E-vorm in 250 cm methyleenchloride en Ïr 7,65 g dimethylaceetamide wordt bij -20°C gedurende 10 min behandeld met 11,9 g fosfortribromide. Het mengsel wordt onder krachtig roeren in !· 3 .
250 cm verzadigde kaliumb1carbonaatoplos s ing geschonken, de organische 3 15 fase gewassen met 100 cm verzadigde natriumchlonde-oplossing, met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en bij 20°C onder 20 mm kwik (2,7 kPa) droog geconcentreerd. Het residu wordt gechromatografeerd over een kolom van 260 g silicagel Merck (0,06 - 0,2) (diameterkolom: 3 cm, I hoogte 32 cm). Men elueert met 1,5 liter van een cyclohexaan-ethylacetaat 20 70-30 (vol) mengsel en verzamelt frakties van 100 cm . Frakties 7-11* worden bij· 20°C onder 20 mm kwik (2,7 kPa) droog geconcentreerd en men 1 verzamelt 8,5 g.2-benzhydryloxycarbonyl-7-t.butoxycarbonylamino-3- [2-(l-methyl-5-tetrazolyl)thiovinyl]-8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo [1*. 2.0] 2- octeen, E-vorm, als een geel poeder.
25 Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm”1) 33^0, 1790, 1705, 1690, 1510, 1160, 91*0, 730, 700.
Het t-broom-2-methoxyimino-2-oxybutyry1chloride, syn-isomeer, I kan op de volgende wijze worden bereid:
Aan een oplossing van U,08 g 2-methoxyimino-3-oxo-boterzuur,
3 Q
30 syn-isomeer, in 50 car diëthylether, worden bij 20 C twee druppels ii 3 dimethylformamide en vervolgens druppelsgewijze gedurende 5 min 2 cm 3 oxalylchloride opgelost in 5 cm diëthylether toegevoegd. Het mengsel wordt gedurende een uur bij 20°C geroerd, waarna wederom een druppel di- methylformamide wordt toegevoegd en de reactie gedurende 5 min voorgezet.
35 Het mengsel werd bij 20°C onder 20 mm kwik (2,7 kPa) droog geconcentreerd, 3 opgenomen in tweemaal 30 cm petroleumether en het oplosmiddel elke keer f bij 20°C onder 20 mm kwik (2,7 kPa) verdampt. Het aldus verkregen 2-metho- ? BAD ORIGtyöyhno-3-oxo butanoylchloride, syn-isomeer wordt in 50 cm^ methyleen- 800 30 23
* v I
·* * ’........................................ — 1 US—.....................
o 3 chloride opgelost gebracht, waarna aan de oplossing bij 20 C 0,2 cm o 5,k N chloorwaterstofether en 1,1U cm broom wordt toegevoegd. Het mengsel wordt gedurende 20 uur bij 20°C geroerd, bij 20°G onder 20 mm kwik (2,7 kPa) droog geconcentreerd en men verkrijgt 5,^2 g bruine olie die 5 in hoofdzaak bestaat uit Wbroom-2-methoxyimino-2-oxo-butyrylchloride, syn-isomeer, NMR-protonenspectrum (60 MHz, CDC13,& in dpm, J in Hz) U,25 (s, 3H, -0CH3); k.,3k (s, 2H, -CHg-). .
Het 2-methoxyimino-3-oxoboterzuur, syn-isomeer, kan op de volgende 10 wijze worden verkregen:
Een mengsel van 52 g 2-methoxyi'mino-3-oxo-ethylbutyraat, syn-iso-3 3 meer, 300 cm ethanol en 330 cm 1N natronloog wordt gedurende 15 uur tot terugloop verhit. Men concentreert de ethanol bij 20°C onder een druk o van 20 mm kwik (2,7 kPa) waarna met 150 cm methyleenchloride wordt ge-15 extraheerd. De waterfase wordt behandeld met 1 g dierlijke kool, gefiltreerd, verzadigd met natriumchloride, gekoeld tot k°C en met 2N chloor- 3 wat er stof zuur aangezuurd tot pH 2 m aanwezigheid van 200 cm methyleen- 3 chloride. De waterfase wordt opnieuw geëxtraheerd met 2 maal 100 cm van ·? hetzelfde oplosmiddel, en vervolgens met o maal 200 cm'' ethylacetaat.
20 De organische fasen worden met natriumsulfaat gedroogd en afzonderlijk bij 20°C onder 20 mm kwik (2,7 kPa) droog geconcentreerd. De residuen 3 worden verzameld en onder zeer snel roeren behandeld met 80 cm diïso-propyloxyde gedurende een periode van b uur.
De verkregen kristallen worden uitgeperst en gedroogd en men ver-25 krijgt aldus 8,9 g 2-methoxyimino-3-oxoboterzuur, syn-isomeer.
Infraroodspectrum (CHCl^), karakteristieke banden (cm-1) 3^00, 2830, 2300, 1730, 1695, 1370, 1035.
NMR-protonenspectrum (60 MHz. CDCl^, & in dpm, J in Hz) 2,U8 (s, 3H, CH3C0-); U,18 (s, 3H, -OCH^; 11,2 (s, 1H, -COOH).
30 Het 2-methoxyimino-3-oxo-ethylbutyraat, syn-isomeer wordt bereid volgens R. Bucourt et coll., Tetrahedron 3^, 2233 (1973).
Referentievoorbeeld 27
Aan een oplossing van 5,5 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxy-imino- (2-tritylamino-1+-thiazolyl) aceet amido] -8-oxo3- (2-tosyloxyvinyl)-35 5-thia 1-aza bicyclo[U.2.0] 2-octeen, syn-isomeer, E-vorm (verkregen volgens referentievoorbeeld 3), en 2,0 g 5,6-dioxo-lj— (2-hydroxyethyl)-3-thio- 3 xo-1,2,5-perhydrotriazine m 150 cm droog N,N-dimethy lformamide wordt bij BAD ORIGIN AL g Q 0 3 0 23 ; 1 ! ............... ..... ...................... -11+9-........
60°C gedurende 15 min een oplossing van N ,ΪΓ-diIsopropylethylamine in 3 50 cm droog N,N-dimethylf ormamide toegevoegd. Het reactiemengsel wordt gedurende 3 uur bij 6o°C geroerd en verdund met 100 cm^ ethylacetaat.
3 .
De organische fase. wordt gewassen met 150 cm verzadigde natrlumchlorιde-. 3 5 oplossing en 3 maal 150 cm gedestilleerd water, vervolgens met magne-siumsulfaat gedroogd. Ha filtratie en concentratie onder verlaagde druk (30 mm kwik); 1* kPa) hij k0°C wordt het..residu gechromatografeerd over silicagel Merck. (0,0U - 0,6) (diameterkolom 6 cm, hoogte 30 cm) en ge-elueerd met 7,5 liter van een cyclohexaan-ethylacetaat 15-85 (vol) 10 mengsel onder een druk van kO kPa. Men verzamelt het eluaat in frakties
O
van ongeveer 100 cm . Frakties 2k-J0 worden verzameld en onder verlasgde druk (30 mm kwik; Ij- kPa) hij l»-0oC droog geconcentreerd. Men verkrijgt 3s31 g 2-henzhydryloxycarhonyl-3-{2-[5,6-dioxo l+-(2-hydroxy-ethy 1-1 ,^,5,6-t etrahydro-1,2,h-tri azine-3-yl] thi ovinyl}-7-[2-methoxyimino-2-(2-tr ityl-15 amino—U-thiazolyl)aceetamido]-8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo[k.2.0] 2-octeen, syn-isomeer, E-vorm als een helder gele vaste stof.
Rf = 0,33 [chromatopiaat silicagel; eluent: cyclohexaan-ethylacetaat 10-90 (vol)]
Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke handen (cm**1) 20 3380, 1785, 1715, 1680, 1585, 1520, 1U95, U*50, 1050, 9^0, 755, 7^+0 NMR-protonens peet rum (350 MHz, CDCl^,?» in dpm, J in Hz) 3,W- en 3,60 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,81 (mf, 2H, -CH20H); U,00 (s, 3H, =N0CH3); 5,00 (d, J * U, 1H, H in 6); 5,90 (dd, J = k en 9, 1H, H in 7); 6,70 (s, 1H, H van het triazool); 6,81 (d, J = 15, 1H, 25 -CH=CH-S-); 6,90 (s, 1H, -CH (CgH^^); 5,72 a 7,6 (mf, aromatisch, -C0HH-, -CH=CHS-, (CgH5)3 C3SH-).
Een oplossing van 2,5 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-{2-[5,6-dioxo ^-(2-hydroxyethyl) 1,U,5,6-tetrahydro 1,2,U-triazin-3-yl] thiovinyl}-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-^-triasolyl)aceetamido]-8-oxo 5-thia
O
30 1-aza hicyclo[U.2.0] 2-octeen, syn-isomeer, E-vorm in 250 cm droog tetr ahydr of uran wordt op -50°C gekoeld en behandeld met 11 cm^ chloor- sulfonylisocyanaat. Het mengsel wordt gedurende 55 min geroerd en men laat de temperatuur langzaam tot -5°C stijgen, waarna 150 cm^ verzadigde . · . 3 natriumbicarbonaatoplossing m 250 cm ethylacetaat wordt toegevoegd.
35 De waterfase wordt geëxtraheerd met 100 cm^ ethylacetaat en de verzadigde 3 organische extracten worden gewassen met 2 maal 100 cm verzadigde na- triumchloride-oplossing, vervolgens met magnesiumsulfaat gedroogd en ge- BAD ORIGINAL λ Λ Λ 800 30 23 « 1» ' "............. ' ...............................-150-......" ' ............. ..............
% · filtreerd.. Na verdamping van het oplosmiddel onder verlaagde druk (30 mm kwik; 1+ kPa) bij 1+0°C en droging verkrijgt men 2,6 g 2-benzhydryloxy-carbonyl-3-{2- [1+-(2-carbamoyloxyethyl)-5,6-dioxo 1,1+ ,5,6-tetrahydro-1,2,l+-triazin-3-yl] thiovinyl}-7-*[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-l+-5 triazolyl)aceetamido]-8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo[U.2.0] 2-octeen,, syn-isomeer, E-vorm, als een geel poeder.
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden in (cm-1) 3350 , 2600, *185» .1720,-.1685, 1530, 1U90, 11+50, 755, 700 NMR-protonenspectrum (350 MHz, DMS0 dg,& in dpm, J in Hz) 10 3,30 en 3,6U (2d, J = 18, 2H, -SCHg-); 3,81+ (s, 3H, =N0CH3); U,03 en 1+,11 (2t, J = 5, 2 x 2H, ^NCHgCHgOCO-); 5,2U (d, J * U, 1H, H in 6); 5.77 (dd, J = 1+ en 9, 1H, H in 7); 6,71 (s, 1H, H van het thiazool); 6,9!+ (s, 1H, -Cïï(C6H5)2); 6,93 en 7,02 (AB, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7,15 a 7,60 (Mt, 25H, atomatisch); 8,25 a 8,80 (2s, 2ÏÏ, -OCONHg); 9,60 15 (d, J = 9, 1H, -C0NH-C-); 12,60 (s, 1H, -N=9-0H of =N-NÏÏC-triazine).
~0
Een oplossing van 2,6 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-{2-[l+-( 2-carba-moyloxyethyl) -5,6-dioxo-1,1+,5,6-tetrahydro-1,2, l+-triazin-3-yl] thiovinyl) - 7- [2-methoxyimino-2- (2-tritylamino-1+-thiazolyl) aceetami do-8-oxo 5-thia
O
1-aza bicyclo[l+.2.0] 2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in 1+7 cm mierezuur
20 wordt verdund met 20 cm^ gedestilleerd water, gedurende 20 min op 50°C
3 verwarmd, vervolgens wederom verdund met 27 cm gedestilleerd water.
Na filtratie van onoplosbaar materiaal wordt het filtraat onder verlaagde druk (5 mm kwik; 0,67 kPa) bij 30°C droog geconcentreerd. Het 3 residu wordt aangewreven met 50 cm droge ethanol, die onder verlaagde 25 druk (30 mm kwik; 1+ kPa) bij 1+0°C wordt verdampt.
Deze handeling wordt nog 2 maal herhaald, waarna het residu wordt 3 3 opgenomen in 1+0 cm ethanol, uitgeperst, gewassen met 2 maal 50 cm ether en gedroogd. Men verkrijgt 1,5 g7-[2-(2-ami,no-l+-thiazolyl)-2-methoxy- imino-aceet amido] -3-{ 2- [1+- (2-carbamoyloxy-ethyl) -5,6-dioxo-1,1+,5,6-t etr a- 30 hydro-1,2,l+-triazin-3-yl] thiovinyl)-2-carboxy 5-thia 1-aza bicyclo- [1+.2.0] 2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, als een crèmekleurig poeder.
' Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden in cm-1
3550, 2200, 1770, 1710, 1680, 1050, 9I+O
NMR-protonenspectrum (350 MHz, DMS0 dg, £, in dpm, J in Hz) 35 3,62 en 3,82 (2d, J = 18, 2H, -SGHg-); 3,86 (s, 3H, =N0CH3); 1+,06 en 1+,15 (2t, J = 5, 2 x 2H, ^NCHgCHgO-); 5,21 (d, J = 9, 1H, H in 6); 5.78 (dd, J = 1+ en 9, 1H, H in 7); 6,50 (s breed, 2H, -0C0NH ); BAD ORIGINAL 8 0 0 3 0 23 ..................................~~~......... .....-151-..........
·* ^ I
6,75 (s, 1H, H van het thiazool); 6,92 en 7,08 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7 a 7,50 (s breed, 2H, -NH^ thiazool); 9,66 (d, J = 9, 1H, -C0M-C„); 12,62 (s, 1H, -N=C-0H of =HHN-C-).
‘ r 0 Referentievoorbeeld 28 5 Aan een oplossing van 18 g 2-benzhydrylo:xycarbonyl-7- [2-methoxy- imino-2- (2-tr ity lamino-k-thi azolyl) aceet ami do] -8-oxo 5-oxyde 3-(2-tosyl- oxyvinyl)-5-thia 1-aza bicyclo[k.2.0] 2-octeen, syn-isomeer. E-vorm (verkregen volgens referentievoorbeeld 3) in U90 cm droog N,N-dimethyl- formamide wordt bij 65°C 7 g 5,6-dioxo-k-(2-hydroxyethyl)-1,2,k-perhydro- 10 triazine en vervolgens druppelsgewijze gedurende 10 min een oplossing 3 van 2,32 g Η,Ν-diïsopropylethylamine in 160 cm droog N,N-dim.ethylf orm-amide toegevoegd. Het reactiemengsel wordt gedurende 3 uur bij 65°C ge- 3 roerd, vervolgens verdund met 2 liter ethylacetaat en met k maal 500 cm gedestilleerd water gewassen. De organische fase wordt met magnesium-15 sulfaat gedroogd en onder verlaagde druk (35 mm kwik.; k,7 kPa) bij kO°C geconcentreerd. Het residu wordt gechromatografeerd over 200 g silica Merck (0,2 - 0,0k) (diameterkolcm k cm) en geëlueerd met een mengsel van cyclohexaan en ethylacetaat 20-80 (vol), waarna frakties van ongeveer 250 cmJ worden verzameld. Fracties 6-kl worden onder verlaagde druk ! 20 (35 mm kwik; k,7 kPa) bij k0°C droog geconcentreerd. Men verkrijgt 17,l6g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-{2-[5,6-dioxo k-(hydroxy-2-ethyl 1,k,5,6-· tetrahydro-1,2,k-triazin-3-yl] thiovinyl}-7-[2-methoxyimino-2-(2-trityl-amino-k-thiazolyl)aceetamido]-8-oxo 5-oxyde 5-thia 1-aza bicyclo[k.2.0] 2-octeen, syn-isomeer, E-vorm als een helderbruin poeder.
25 Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm 1) 1800, 1720, 1685, 1525, 1U95, 1^50, 10U5, 9k5» 755, 700 NMR-protonenspectrum (350 MHz, DMS0 dg, £ in dpm, J in Hz) 3,60 en 1+,28 (2d, J = 17,5, 2 x 1H, -SiOjCHg-); 3,57 en 3,88 (2 Mt, 2 x 2H, >NCH CHgOH); 3,8k (s, 3H, =H0CH3); 5,0k (d, J = k, 1H; 30 H in 6); 5,8k (dd, J = k en 9, 1H in 7); 6,77 (s, 1H, H van het thiazool); 6,96 (s, 1H, -CH(CgH^)2); 6,96 en 7,09 (AB, J = 16, 2 x 1H, -CH=CH-S-); 7,15 a 7,60 (Mt, 25H, aromatisch); 8,72 (s, 1H, =NH=C-0H of =HHN-C- > ö
Aan een oplossing van 2,5 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-{2-[5,6- 35 dioxo-k-(2-hydroxyethyl)-1,k,5,6-tetrahydro-1,2,k-triazin-3-yl]thiovinyl}- 7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-k-thiazolyl)aceetamido]-8-oxo 5-oxyde 3 BAD ORIG?N^Öfa 1”aza fcicyclo[k.2.0] 2-octeen, syn-isomeer, E-vorm in 100 cm BA 800 3 0 23
« v I
...... -154- \ * hydroxy ethyl)-5,6-dioxo-1 ,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl] thiovinyl}-7- [2-methoxyimino-2-(2-trityla.mino-4-thiazolyl) aceetamido] -8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo[4.2.0] 2-octeen, syn-isomeer, E-vorm (verkregen volgens referentievoorbeeld 27) in 25 cm droog tetrahydrofuran vordt 5 bij 22°C 0,64 g natriumbicarbonaat en vervolgens druppelsgewijze gedu- 3 3 rende 15 min een oplossing van 0,4 cm azijnzuuranhydride in 5 cm droog tetrahydrofuran. toegevoegd. Vervolgens wordt 0,05 g 4-dimethylaminepyri- 3 dine opgelost m 1 cm droo tetrahydrofuran toegevoegd en het mengsel gedurende 10 min bij 25°C geroerd. Het reactiemengsel wordt verdund met 3 3 10 50 cm gedestilleerd water en 120 cm ethylacetaat. De organische fase 3 wordt afgeschonken en achtereenvolgens gewassen met 80 cm 0,5 N chloor- 3 * 3 waterstofzuur, 80 cm verzadigde natriumbicatbonaatoplossing en 100 cm verzadigde natriumchloride-oplossing. Na droging met magnesiumsulfaat en filtratie wordt de oplossing onder verlaagde druk (30 mm kwik; 4 kPa) 15 bij 4o°C droog geconcentreerd. Men verkrijgt 2,05 g ruw produkt inde vorm van een geel poeder.
2,5 g van het boven verkregen ruwe produkt wordt gechrcmatogra-feerd over een kolom (diameter kolom 4 cm, hoogte 30 cm) van silica Merck (0,04 - 0,06) en geëlueerd met 3 liter van een mengsel van cyclohexaan en 20 ethylacetaat 4θ-6θ (vol) onder een druk van 40 kPa, waarbij frakties van 3 100 cm worden verzameld. Frakties 11-26 worden onder verlaagde druk (30 mm kwik; 4 kPa) bij 4o°C droog geconcentreerd. Men verkrijgt 1,84 g 3-{2-[4-(2-acetoxyethyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl] thiovinyl} 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-25 4-thiazolyl)aceetamido]-8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo[4.2.0] 2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, als een helder geel schuim.
Infraroodspectrum (CHBr^). karakteristieke banden cm”1 3400, 2820, 1790, 1720, 1685, 1590, 1495, 1450, 1050, 940, 7β0, 74ο NMR-protonenspectrum (350 MHz, DMS0 dg, 9 in dpm, J in Hz) 30 1,97 (s, 3H, CH3C02-); 3,63 en 3,88 (AB, J = 18, 2H, -SCHg-); 3,83 (s, 3H, =N0CH3); 4,06 (t, J = 5, 2H, ) N-CHgCHgOCOCHj); 4,23 (t, J = 5, 2H, /NCH2-CH20C0CH3); 5,21 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,76 (dd, J = 4 en 9, 1H, H in 7); 6,71 (s, 1H, H van het thiazool); 6,91 (d, J = 16, 1H, -CH-CH-S-); 6,93 (s, 1.H, -CïïiCgH )2); 7,0 35 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-); 7 »2 sL 7,5 (mt, 25H, aromatisch); 9,60 (d, J =9, 1H, _C0NH-); 12,58 (s breed, 1H, =NH=C-0H of =NNH-C- 1,8 g 3-{2-[4-(2-acetoxyethyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-BAD ORW|^Altriazin-3-yl] thiovinyl} 2-benzhydryloxycarbonyl~7- [2-methoxyimino- 800 30 23 te * ji
Vi ill (2-tritylamino-^-thiazolyl)aceetamido]-8-oxo 5-thia 1-aza hicyclo[1+.2.0] i 2-octeen, syn-iscmeer, E-vorm. wordt opgelost in *vO cni mierezuur. Na ii . 3 i' toevoeging van 15 cm gedestilleerd water wordt het reactiemengsel ge- jij: jj! durende 30 min tot 60°C verwarmd, gefiltreerd en onder verlaagde druk lij 5 (5 mm kwik; 0,67 kPa) hij !+0oC droog geconcentreerd. Het residu wordt I . 3 / ij; aangewreven m 50 cm ethanol en vervolgens onder verlaagde druk (30 mm kwik; 4 kPa) hij Uo°C verdampt. Deze handeling wordt nog 2 maal herhaald. II: . 3 .
Het residu wordt opgelost m 150 cm kokende ethanol; na filtratie van de warme oplossing laat men deze afkoelen, en wordt de temperatuur gedu- ;i. 10 rende 2 dagen op 5°C gehouden. De vaste stof wordt uitgeperst, gewassen
'j O
met 20 cnr diëthylether en gedroogd. Men verkrijgt 0,65 g 3-{2-[2j—(2-acetoxyethyl)-5,6-dioxo-1,U,5,6-tetrahydro-1,2,^-triazin-3-yl] thio-vinyl}-7- [(2-amino-i4—thiazoIyl)-2-m.ethoxyim.ino-aceetamido] -8-oxo 5-thia j; 1-aza hicyclo[U.2.0] 2-octeen, syn-isomeer, E-vorm als een lichtgeel 15 poeder.
ij Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke handen (cm”1) |! 3320, 3220, 3150, 2300, 1780, 17^0, 1720, 1680, 1635, 1590, 1535, | 1375, 1210, 10h-0, 950 NMR-protonenspectrum (350 MHz, DMS0 dg, 6 in dpa, J in Hz) l 20 2,0 (s, 3H, Cg^COg-)·, 3,63 en 3,82 (AB, J = 18, 2H, -SCBg-); 3,85 (s, 3H, =N0CH3); U,08 (t, J = 5, 2H, ^NCHgCH^COCH '); U,25 (t, J*5, 2H, >NCH2CH20C0CH3); 5,20 (d, J = U, 1H, H in 6); 5,78 (dd, J = U en 9, 1H, H in 7); 6,73 (s, 1H, H van het thiazool); ί 6,90 (d, J = 16, .1H, -CH=CH-S-); 7,12 (d, J = l6, 1H, -CH=CHS-); | 25 7, 18 (s hr eed, 2H, -HHg); 9,60 (s, J = 9, 1H, -C0NH-CT); 12,6 i (s, hr eed, 1H, =M=C-0H of =NNH-C- 0 j Referentievoorheeld 30 i 3
Aan 1,12 g N t .hutoxycarhonylglycme opgelost m 30 cm droog : methyleenchloride hij 0°C wordt gedurende 5 min een oplossing van 0,72 g ; 3 ! 30 N,N'-dicyclohexylcarhodiimide in 20 cm methyleenchloride toegevoegd.
Het reactiemengsel wordt gedurende 30 min geroerd hij een temperatuur j —tussen 0 en 5°C en snel gefiltreerd. Het filtraat wordt druppelsgewijze gedurende 10 min toegevoegd aan een oplossing van 3 g 2-henzhydryloxy-carhonyl-3-{2-[5,6-dioxo-U-(2-hydroxyethyl)-1, U, 5,6-t etr ahydro-1,2,U-35 triazin-3-yl] thiovinyl) -7- [2-methoxyimino-2-( 2-tritylamino-U-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo 5-oxyde 5-thia 1-aza hicyclo[U.2.0] 2-octeen, syn-iscmeer, E-vorm (verkregen als beschreven in referentievoorbeeld 28) in bad original 800 3 0 23 ' * ** ! ........ ' ...... -156- 3 o 70 cur droog tetrahydrofuran, gekoeld op 0°C. Het reactiemengsel wordt * gedurende U5 min bij 20°C geroerd, vervolgens verdund met 500 cnr 3 ethylacetaat en achtereenvolgens gewassen met 200 cm gedestilleerd 3 . 3 water, 100 cm verzadigde natnumbicarbonaatoplossing, 100 cm gedestil- 3 ...
5 leerd water en 50 cm verzadigde chloor nat numchlonde-oplossing. De organische fase wordt met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verlaagde druk (30 mm kwik; h kPa) bij 40°C geconcentreerd. Men verkrijgt 3,^5 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-{2-[U-(2-N-t.butoxycarbonylglycyloxy-ethyl)-5,6-dioxo-1,U,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazin-3-yl] thiovinyl}-7-10 [2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-it~thiazolyl)aceetamido]-8-oxo 5-oxyde 5-thia 1-aza bicyclo[U.2.0] 2-octeen, syn-iscmeer, E-vorm, in de vorm van een ruw bruin poeder. 3,3 g van dit ruwe produkt wordt opgelost in 1*5 cm^ droog methyleenchloride. De tot -10°C gekoelde oplossing wordt 3 3 behandeld met 1,2U cmJ N ,N-dimethylaceetamide, vervolgens 0,6 cm fosfor- 15 trichloride. Na 1 1/2 uur bij -10°C wordt het reactiemengsel verdund met 3 3 600 cm ethylacetaat en achtereenvolgens gewassen met 100 cm verzadigde 3 natnumbicarbonaatoplossing, 2 maal 100 cm gedestilleerd water en 2 maal 3 . . . ’ .
200 cm verzadigde natnumchloride-oplossing. Na droging met natriumsulfaat en filtratie wordt de organische oplossing onder verlaagde druk 20 (30 mm kwik; U kPa) bij Uo°C droog geconcentreerd. Het residu wordt gechrcmatografeerd over een kolom (diameterkolom t cm, hoogte 30 cm) van silicagel Merck (0,0U - 0,062), onder eluering bij een druk van Uo kPa met 1,5 liter van een mengsel van cyclohexaan en ethylacetaat 10-90 (vol), ... 3 .
waarbij frakties worden verzameld van 50 cm . Frakties 7-22 worden ver- 25 zameld en onder verlaagde druk (30 mm kwik; U kPa) bij 30°C droog geconcentreerd. Men verkrijgt 1,W g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-{2-[U-(2-N-t.-butoxycarbonylglycyloxyethyl)-5,6-dioxo-1, ^, 5,6-t etrahydro-1,2,Wtriazin-3-yl] thiovinyl}-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-U-thiazolyl)-aceet-amido]-8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo[U.2.0] 2-octeen, syn-isameer, E-vorm 30 in de vorm van een geel poeder.
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden cm-1 1785, 1715, 1685, 1530, 1U95, 1W5» 1160, 1030, 9^5, 755, 700 NMR-protonenspectrum (350 MHz, DMS0 dg,S, in dpm, J in Hz) 1,36 (s, 9H, (CH3)3C0-); 3,25 en 3,86 (2d, J = 18, 1H, -SCHg-); 35 3,65 (d, J = 9, 2H, -COCHgNH-); 3,8U (s, 3H, =N0CH3); U,05 en k,26 (2t, J = 5, 2 x 2H, ) NCHgCHgOCO-); 5,23 (d, J = U, 1H, H in 6); 5,50 (d, J = 9, 1H, -CH2NHC0-); 5,76 (dd, J = b en 9, 1H, H in 7); BAD ORIGINAL Λ Λ . Λ Λ 800 3 0 23 i ill j; j! 1 ......... -157- i 6,71 (s, 1H, H van het thiazool); 6,91 (s, 1H, -CHiCgH^),,); 6,90 en 7 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7»15 & 7»5 (mt, 25H, aromatisch); 8,78 (s treed, 1H, (CgH^CNH-); 9,60 (d, J = 9, 1H, -CQHH-); 12,60 ! (s. 1H, =M=C-0H of «NHH-C- ! ' 4 j! 5 Een oplossing van 1,5 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-{2- [1+- (2-N-t. - l butoxycarbonylglycyloxyethyl)-5,6-dioxo-1 ,l+ ,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazin- 3-yl] thiovinyl} -7- [2-methoxyimino-2- (2-tritylamino—l+-thiozolyl) aceet-amido]-8-oxo 5-thia 1-aza bicydo[U.2.0] 2-octeen, syn-isameer, E-vorm. in 15 cm mierezuur wordt verdund met 1+ cm gedestilleerd water en ge-10 durende 30 min bij 50°C verwarmd, vervolgens met 8 cm^ gedestilleerd wa- j.
I ter verdund. Ha filtratie van het onoplosbare materiaal wordt het mengsel onder verlaagde druk (5 mm kwik; 0,67 kPa) bij 30°C drooggedampt. Het re-
O
sidu wordt aangewreven met 60 cm droge ethanol die onder verlaagde druk (30 mm kwik; 1+ kPa) bij 1+0°C wordt verdampt. Deze laatste handeling 15 wordt in totaal 3 maal herhaald, waarna het vaste residu wordt opgenamen ΐ .3 I in 50 cm isopropylether, uitgeperst, en vervolgens gewassen met 3 maal i; 3 20 cm ethylether en gedroogd. Men verkrijgt 0,8 g formiaat 7-[2-(2-ji amino-4-thiazolyl) -2-methoxyimino-aceetamido] -2-carboxy-3-{ 2- [5,6-dioxo-lt- (2-glycyloxyethyl)-1,l+,5,6-tetrahydro-1,2,l+-triazin-3-yl] thiovinyl}-8-20 oxo 5-thia 1-aza bicyclo[l+.2.0] 2-octeen, syn-isomeer, E-vorm als een helder geel poeder.
; Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden cm”^ 3550, 2200, 1755, 1705, 1675, 1580, 1530, 1035 NMR-protonenspectrum (350 MHz, DMS0 dg,S in dpm, J in Hz) | 25 3,51 en 3,62 (AB, J » 18, 2H, -SCHg-); 3,72 (art, 2H, -COCHgHHg); ?i 3,82 (s, 3H, =H0CH3); 1+,12 en 1+,1+0 (2Mt, 2 x 2H, >HCH2CH20C0-); 5,10 (d, J = U, 1H, H in 6); 5,67 (dd, J = k en 9, 1H, H in 7); 6,1+1+ (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-); 6,72 (s, 1H, H van het thiazool); 7,18 (s breed, 3H, -NH3+ thiazool); 8,12 (s, 1H, HC02~); 9,56 (d, J « 9, 30 1H, -CQHH-C^).
Referentievoorbeeld 31
Aan een oplossing gekoeld tot +5°C van 0,81+ g N-t.butoxycarbonyl-3 glycine m 20 cm methyleenchloride wordt druppelsgewijze gedurende 3 10 mm een oplossing van 0,5 g U,N*-dicyclohexylcarbodiImide m 10 cm 35 methyleenchloride toegevoegd. Het mengsel wordt gedurende 30 min bij 5°C geroerd, gefiltreerd en het filtraat wordt druppelsgewijze gedurende j 20 min geschonken in een op 5°C gekoelde oplossing van 2,0b g bad original 800 3 0 23 * ! ......................... ........... -158- ............ ........ ......
3-{2-[U-(2-aminoethyl)-5,6-dioxo-1 ,U,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazin-3-yl] thiovinyl}-2-benzhydryloxycarbonyl-7- [2-met hoxyiml no-2- (2-tritylamino-l- thiazolyl)aceetamido]-8-oxo 5-oxyde 5-thia 1-aza bicyclo[U.2.0] 2-octeen, 3 syn-isomeer, E-vorm, 0,3^ cm diëthylamine en 35 mg dimethylaminopyridine 3 5 m 100 cm methyleenchloride. Men laat de temperatuur onder roeren tot 20°C stijgen en na een uur wordt het mengsel onder roeren onder 20 mm kwik (2,7 kPa) bij 20°C tot ongeveer 30 cm^ geconcentreerd. Men verdunt 3 met 70 cm ethylacetaat, waarna het mengsel wordt gewassen met 2 maal 3 . 3 50 cm verzadigde natriumbicarbonaat oplossing en 3 maal 50 cm water, 10 met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder 20 mm kwik (2,7 kPa) bij 20°C droog geconcentreerd. Het residu wordt opgenomen in 10 cm^ tetrahydrofuran en het mengsel bij U°C gedurende ^8 uur bewaard. Het wordt gefiltreerd en onder 20 mm kwik (2,7 kPa) bij 20°C droog geconcentreerd, 3 het residu aangewreven m 50 cm diëthylether, gefiltreerd en gedroogd.
15 Men verzamelt 1,72 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-{2-[lt—(2-t .butoxycarbonyl-glycylamino-ethyl) -5,6-dioxo-1 ,^-,5,6-tetrahydro-1,2, U-triazin-3-yl] thiovinyl·} -7- [2-methoxyimino-2- (2-tritylamino-U-thiazolyl) aceetamido] -8-oxo 5-oxyde 5-bhia 1-aza bicyclo[U.2.0] 2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, als een bruin poeder.
20 Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden cm”1 3380, 1800, 1710, 1690, 1590, 1515, 1^95, 1^50, 1210, 1165, 1050, 10h0, 9^5, 755, 700 NMR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg, S in dpm, J in Hz) 1,35 (s, 9H, -C(CH3)3); 3,33 (m, ZSi^K-^CS^ NH-); 3,5U (t, J = 5, 25 2H, >NCH^CH^NH-); 3,63 (d, J = 5, 2H, -COCHgilH-); 3,6 en k,3 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,86 (s, 3H, =N0CH3); 5,06 (d, J = U, 1H, Hg); 5,86 (dd, J = k en 9, 1H, H^); 6,78 (s, 1H, H van het thiazool); 6,85 en 7,12 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-); 6,97 (s, 1H, -CIICïïC ); 7,18 (s, 1H, JSH-thiazool) ; 8,0 (t, J = 5, 1H, -C0CH NH-); -3 8,75 (s breed, 1H, >NC^CH^-); 9,03 (d, J = 9, 1H, -C0NH-); 12,6 (s, 1H, ^Nïï triazine).
Een oplossing van 1,65 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-{2-[U-(2-t.- butoxycarbonylglycylamino-ethyl)-5,6-dioxo-1,U,5,6-tetrahydro-1,2,U- triazin-3-yl] thiovinyl}-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-^-thiazolyl)- 35 aceetamido]-8-oxo 5-oxyde 5-thia 1-aza bicyclo[h.2.0] 2-octeen, syn- 3 3 isomeer, E-vorm, in 30 cm methyleenchloride en 0,56 cm dimethylaceet- O o amide wordt bij -10 C gedurende 1 1/2 uur behandeld met 0,5 cnr fosfor-
O
BAD ORIQlHAloride. Het mengsel wordt verdund met 150 cm methyleenchloride, 800 30 23
· Ψ J
-159- 3 . .
gewassen met 2 maal 100 cm halfverzadigde natrxumbicarbonaatoplossing en 3 . . .
2 maal 200 cm halfverzadigde natriumchloride-oplossing, met natnum- sulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder 20 mm kwik (2,7 kPa) bij 20°C droog geconcentreerd.
5 Het residu wordt gechromatografeerd over een kolom van 50 g sili- cagel Merck (0,06 - 0,2) (diameterkolom 2 cm, hoogte 3l+ cm). Men elueert
O
met 250 cm van een mengsel van cyclohexaanethylacetaat 50-50 (vol), o 500 cm van een mengsel van 25-75 (vol), en 1,5 liter ethylacetaat,
O
waarbij frakties van 60 cm worden verzameld. Frakties 9-21+ worden droog 10 geconcentreerd en men verzamelt 0,78 g2-benzhydryloxycarbonyl-3-{2-[l+-(2-t .butoxycarbonylglycylamino-ethyl)-5,6-dioxo-1,U,5,6-tetra-hydro-1,2,U-triazin-3-yl] thiovinyl}-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-l+-thiazolyl)aceetamido]-8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo[l+.2.0] 2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, als een crèmekleurig schuim.
^ Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden cm”^ 31+00, 3300, 1785, 1710, 1680, 1590, 1530, 11+95, 1U50, 1200, 1165, 1050, 950, 755, 700 NMR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg, £ in dpm, J in Hz) 1,38 (s, 9H, -C(CH3)3); 3,30 (m, 2H, ^CHgCHgHH-h 3,1+5 (d, J = 5, 20 -COCH^HH-); 3,65 en 3,88 (2d, J = 16, 2H, -SCHg-); 3,85 (t, J = 6, 2H, s HCHgCHgHH-) ; 3,85 (s, 3H, =N0CH3); 5,2l+ (d, J = 1+, Hg); 5,76 (dd, J = 1+ en 9, HjJ; 6,92 en 7,00 (2d, J = 16, -CH=CH-); 6,93 (s, -C00CH'); 7,79 (t, J » 5, 1H, -CHg ΝΉ C0-); 8,80 (s, iNH-thiazool); 9,59 (d, J = 9, -C0NH-); 12,53 (s, -NH-triazine).
25 Een oplossing van 0,73 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-{2-[l+-(2-t.- but oxycarbonylglycylamino-ethyl) -5,6-dioxo-1,1+,5,6-tetrahydro-1,2,1+- triazin-3-yl] thiovinyl}-7- [2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-l+-thiazolyl)- aceetamido]-8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo[l+.2.0] 2-octeen, syn-isomeer, 3 3 E-vorm, m een mengsel van 15 cm mierezuur en 15 cm water wordt ge-30 durende 30 min bij 50°C behandeld. Het mengsel wordt onder 0,05 mm kwik (0,007 kPa) bij 50°C droog geconcentreerd, het residu opgencmen in 3 maal 150 cm ethanol en het mengsel elke keer onder 20 mm kwik (2,7 kPa) bij 20°C ingedampt. De vaste stof wordt vervolgens opgenomen in 25 cm^ ethanol bij 1+5°C, en het mengsel gedurende 30 min geroerd, waarna het 35 wordt gekoeld en gefiltreerd. Na droging verzamelt men 0,39 g 7- [2- (2-amino-l+-thiazolyl) -2-methoxyimino-aceetamido] -2-carboxy-3-{2- [5,6-dioxo-l+- (2-glycylamino-ethyl )-1,1+,5,6-tetrahydro-1,2, l+-tr iazin-BAD ORIQJfyAJ- thiovinyl}-8 -oxo 5-thia 1-aza bicyclo[l+.2.0] 2-octeen, syn-isomeer, 800 30 23
• v I
....... —l6o- E-vorm als formiaat in de vorm van een geel poeder.
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden cm”1 3700 a 2200, 1765, 1705, 1675, 1610, 1585, 1530, 1035, 930.
NMR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg, δ in dpm, J in Hz) 5 3,2 a 3,6 (m, 8H,-SCH2-, ^NCH^nC en -C0CH2N<); 3,85 (s, =N0CH3); 5,12 (d, J = L, Hg); 5,67 (dd, J = U en 9, tt^); 6,35 (d, J = 16, -CH-CHS-); 6,73 (s, H van Het thiazool); 7,15 (s breed, -NH2); 8,2 (s, H van het formiaat); 8,6 (m, -CH2NHC0-); 9,5^ (d, J =· 9, -NHCC-).
Het 3-{2-[U-(2-amino-ethyl)-5,6-dioxo-1,1)-,5,6-tetrahydr o-1,2,1+-10 triazin-3-yl] thiovinyl} -2-benzhydryloxycarbonyl-2- [2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-i*-thiazolyl)aceetamido]-8-oxo 5-oxyde 5-thia 1-aza bicyclo[U.2.0] 2-octeen, syn-isameer, E-vorm, kan op de volgende wijze worden verkregen:
Aan een oplossing van 3,36 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-{2-[!)--(2-15 t.but oxycarbonylamino-ethyl )-5,6-dioxo-1 ,U,5,6-tetrahydro-1,2,U—triazin— 3-yl] thiovinyl} -7- [2-methoxyimino-2- (2-tritylamino-U-triazolyl) aceet-amido]-8-oxo 5-oxyde 5-thia 1-aza bicyclo[U.2.0] 2-octeen, syn-isomeer,
E-vorm in ^5 cm-3 acetonitril, wordt bij UO C druppelsgewijze gedurende 10 min een oplossing van 1,7 g gehydrateerd p.tolueensulfonzuur in 20 15, cm^ acetonitril toegevoegd. Het mengsel wordt gedurende 2 uur bij kO°C
3 geroerd, waarna men het laat afkoelen. Vervolgens wordt 100 cm halfver zadigde natriumbicarbonaatoplossing toegevoegd en het mengsel gedurende een uur snel geroerd en gefiltreerd. Na droging verzamelt men 2,73 g 3-{2- [U-(2-amino-ethyl)-5,6-dioxo-1,H,5,6-tetr ahydro-1,2,U-triazin-3-y1] 25 thiovinyl}-2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamiao-4-thiazolyl)aceetamido]-8-oxo 5-oxyde 5-thia 1-aza bicyclo[U.2.0J 2-octeen, syn-isomeer, E-vorm als een bruin poeder.
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden cm” 3250 a 2300, 1800, 1715, 1685, 1595, 1520, 1500, 1U50, 1215, Π80, 30 10U0, 9^5, 755, 700.
NMR-protonenspectrum (350 MHz, DMS0 dg, § in dpm, J in Hz) 3,08 (m, 2H,>N-CH2CH2NH2); 3,63 en U,30 (2d, J = 18, 2H, -SCH -}; 3,85 (S, 3H, =N0CH3); U,09 (t, J = 6, 2H, ^NCH^CHgNH^ ; 5,07 (d, J = k, Hg); 5,87 (dd, J = b en 9, Ej,); 6,80 (s, H van het 35 thiazool); 6,95 (s, -C00CH;); 7,07 en 7,13 (2d, J = 16, -CH=CH-); 9,0 (d, J = 9, -NHC0-); 12,62 (s breed, -NH-triazine).
Referentievoorbeeld 31 BAD ORIGINAL Een mengsel van 2,9 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-{ 1-[L-(2,2-di- 800 30 23 -161- methoxy-ethyl)-5,6-dioxo-1,1+,5,6-tetr ahydro-1,2,l+-triazin-3-yl] thio- vinyl) -7- [2-methoxy imi no-2- (2-tritylamino-l+-thiazolyl) aceet amido] -8-oxo 3 5-thia 1-aza bicyclo[l+.2.0] 2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, 50 cm tetrahydrofuran en 0,1+9 g methoxy-amine chloorhydrant wordt gedurende 5 2b uur onder terugloop verhit. Het mengsel wordt onder 20 mm kwik (2,7 kPa) hij 30°C droog geconcentreerd, met 20 cm^ water aangewreven, 3 gefiltreerd, gewassen met 2 maal 10 cm ethanol en gedroogd. Men verzamelt 0,92 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-{2-[5,6-dioxo-l+-(2-methoxyimino-ethyl)-1,1+,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazin-3-yl] thiovinyl}-7-[2-methoxy-10 imino-2-(2-tritylamino-l+-thiazolyl) aceet amido] -8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo[U.2.0] 2-octeen mengsel van syn, E, syn en anti, E, syn-isomeren.
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden cm 3700 a 2500, 1785, 1715, 1685, 1585, 1550, 11+95, 1U50, 1050, 950, 71+5 en 700.
15 ÏÏMR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg,S in dpm, J in Hz) 3,35 (s, 3H, -CH=N-0-CH3); 3,70 en 3,90 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-)j 3,95 (s, 3H, =N0CH3); 5,30 (d, J = l+, 1H, H in 6); 5,88 (dd, J = b en 9, 1H, H in 7); 6,95 en 7,05 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-); 9,81+ (4S J = 9, 1H, -C0HH-); 12,70 (s, 1H, =N HH CO of =N N=C-).
20 6ïï
Een oplossing van 0,85 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-{2-[5»6-dioxo- 1+- (2-methoxyimino-ethyl) -1,1+,5,6-t etr ahydro-1,2 ,l+-triazin-3-y-] thio- vinyl}-7- [2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-l+-thiazolyl) aceet amido] -8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo[U.2.0] 2-octeen, mengsel van syn, E, syn en anti, E, 3 3 syn-isomeren m 20 cm mierezuur en 15 cm water wordt gedurende 30 min 25 bij 50°C geroerd. Het mengsel wordt onder 0,05 mm kwik (0,007 kPa) bij 1+5°C droog geconcentreerd, het residu opgenomen in 1+0 cm^ ethanol en onder 20 mm kwik (2,7 kPa) bij 20°C droog gedampt, waarna deze handeling 2 maal wordt herhaald. De verkregen gele vaste stof wordt aangewreven in 20 cm^ ethanol bij 50°C waarna men het mengsel laat afkoelen en fil-30 treert. Men verzamelt 0,1+1+ g 7-[2-airrino-l+-thiazolyl)-2-methoxyimino-2-aceetamido] -2-carboxy-3- { 2- [5,6-dioxo-l+- (2-methoxyimino-ethyl) -1,1+,5,6-tetrahydro-1,2,l+-triazin-3-yl] thiovinyl}-8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo [1+.2.0] 2-octeen, mengsel van syn, syn, E en syn, anti, E-isomeren in de vorm van een geel poeder.
35 Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden cm-1 3700 £L 2000, 1775, 1710, 1690, 1630, 1585, 1550, 1050, 91+5 BAD°RIGINAJj o 0 3 0 23 " .................................. ..... -162-.............
« v i KMR-protonenspeetrum. (350 MHz, DMSO dg, £ in dpm, J in Hz) 5,2U (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,80 (dd, J = h en 9, 1H, H in 7); 6,95 en 7,10 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-); 9,77 (d, J = 9, 1H, -COBH-).
Referentievoorbeelden 33-63 5 . Men gaat op analoge wijze te werk onder toepassing van de pro- dukten volgens de uitvinding ter bereiding van produkten volgens de algemene formule U7a van bet formuleblad- BADORKW0 3 0 23 ..................-163-..........' .......' ............ ......
I—i " 1 OW o " cm o T- o ^ -o C— N W t— ' * N " Oj " S -P ·" W IA ·Η ON CM G SO — » —
W S3 'Η On ·" Ό ·" I
CS l +3 II o « SO — Ό — 00
•Η 1 W SO CO I w H W
·* IA -p b' ·" " CM 0 O
1-3 — SO 0 . Λ t_ W CM O II
c»w« w on w ^ o oo n - (I) ia >d CM W ·>— H ·" CQ " 0 "
a -P G — O O — | A ·Η W
M4 Ο ·λ 0 «O « O I w ·— Ό — > co o* i os ^ cq — " ·" +3 t— T-J VO A --· 0 W 1 W "
I G ·Η W " "G*HOWCMSQ+3SO
a ·Η N G Os O Μ 0 W II S 0 ι-
Ο *H " SQ »— +3 O " G W
GW·* " -=f " O CO ·Η ||
G 'Λ 0) w 1- cno +3 W I t- G
0 + "II 0 1— W O
rd" 0 " " 0Π ·" -0- W "I! > G SO Ό GWtnW 1-3 "W " _ " !3 d αο·Ηι- —· s ai·* q so — b M S Ό 3 -a- q i -a- cm ·—» · a ·— i— —- O +3 Os O * t- Os W I Ό > " « · 003 M ft J· t- " G CM Ό II Οι Ό * X Ό M 2 0 " M -W " _ W W CM-3-ι-ΟΠ oqoaoiisooo o s o i-s ii •rl P 01 Η -3·/·\ CM" II " t-
-P"+5Ow|-3·"" O tn ® s " b LOS CQ
tn eo a i— O-i -—- m i— "i " i— Tj os >*3 —> ·· •H W 0 0 " W — S3 tos >— " " .—·
Sj 2. *r! " O »d O " CM" " id 0Π " LOS |
0 go O O O W ·* M t— ^ Ό t- M
+30 fcOOI O CM W * CM — —--on q —'"W — AJ A O A CM A " LTN+J VO "O 0 so Ol <3 on o+i— wi-wt— i- '—- co t— a on 11, w
U O "O CO G 0— " A CM ·» W S
3a 0 " CQ A x \ ·» " -q· 1— ·Η " ·" os so « -—· O O
Pd 3 Ό O 1 0-3- SO — «At— 1 O
*+ so ·" g i so " ii w I ·" on i — +> q so " *—· 0 w soon ·* cq ·" G * G o ·η i— w on o t- i-3 « λ <n .«» — ·η w Λ
So ^TWt-n — w + w w —· on r-w
PiG" o w "on_"i-oooo onww *- w ra 0 o " go usaj'G wn.owo G bü LA +3 O *rl I b Ü CM * S W O, O O " SO " 80 0 t— w i e— i w w i o w ii wi-os 3 q Pi — O W * i- IS i-
h O Μ ·Η « W " so II I " " II II
j_3 .p Sj " 'Ö tü Λ C\J »» ffi s SC* w W Λ o o So^c^w oen * Ha cn ι-s « S fi. on 4 h <ü Jh > O CM « O 00 i- w £Lf 0j Q O Λ pQ · LP\ f% AA T— A A Λ Λ
Ml +3 CM t— M "5 — CM CQ G id CQ " MM 0TSO
I W pd " ·—- +3 ~w I —✓ 0 ^_- — VO " v—' ·—- ·—- K2G"on w · tö * 1— a -a- h s -d o t— o "cm soo-a-soo t-so -a-on
O O /0 CO ·Η OS Ο O OS so 1- SO II II A CO II O SO
— i^A "rd "0 A"""" " " " " t— cm p+ononon·— so i on »- on a so ►a *-5 cm on 1-3 t— os
— CM 1- CM CM
n A (I
Lj g g S 0 0 0 0 0 I a i a O0O 0 0 0 ·η m a cq g cq a U a *rl f+ ·Η u ·Η J+ 0010 10 1.0 +3WG> Gb» G > CQ 0 r»a I !» I >> rl
M W M 1¾ MS
on on on AW w w
pH O Ο O
I I I
00 OS O
-a- w a -PG--0 0 0
H rH iH
I i s & ë 0
S-t <1H
M
I Ό H > P> U Η Μ M ^ II η 8 x BAD ORIG^I^L ^ w 800 3 0 23 w v ! s * -Ï6Ü-' "
*Λ «A
T ft" N " · a I CM Λ -—- a in —» £3 >, a ft ·« T- oo ·η p< ο ni ^ tn Ö-3-W · CQ^-Hon» •H <- O a 4-> I O " a O"» (DO OO O t- Ö —· >-3» I a a Λ ΙΛ « f- N a
O A— T— A A A 03 *A Gj A · A
a irs « tr— Ö On N 1Λ ·η λ On—' g _S ÖJaa*-3 ft I A <u ft —" 00 ON C— > —' « ·" ft CQ II £3
’—ft -- « a t— ·—> I fi -H
I Λ "£3 NO -S £3 <- \fl +J B ·Η 4 N
Ss3 in man-- *h a ο d •H C- S Hl 11 £3 ft II , B « ft in -=1- 1-3 II ·Η ·Η «Η S3 ft ·Η Μ 1-3 £30«—^ a ^ 00 II · 1-3 S3 >» S3 s) I S3 £> ft " A Α(^ Ρ, A 1— Aft
§Ό Ο 00 1“3 ·--- A A ΡΡ A A \Q
ft OO ft 00 ft 0<iBS3B""£3 ft \0 .a A 1A w qj ft- w r- >- On On tf O'-—> ft -- II S3 On « d 4) ra ft- ft a j- OO *a S3 a || .a 33 S " —- J b Ö A ON -=r -- O ^ -ίο Ω O £3 » 3 in « '-l-al •Η A ·Η t— ·Α t— A S 00 OO || A S31 £3 ft " NO t— ' S3 O CQIIa^.h
WN t— S3" H*at— CM -- £3 ft —- ft O
•Η B A O -—' S3 <D ft OB
M 2 " a OO" · a NO 00 <U O B ·" £3 ft “ O CM ft t— « CO W » +30 C— CM-^aJ-H -S t— C— A^f—os; i IA \fl NO -H g a 1A* no —-A r- d oo -- » ft 3 ft II -- oo cm t— a -—- M OO £3 ft — a.a^ S3"S3
d a " *H " ·”3 A .A A ' T— ·Α ?— CM
ft 9 in ft B CM —' O —' C— " —> o M t~ II B a CM A A I A I C— 1 « no
^ ft m ft 00 S3 B ΙΛ B Λ S com I
mu -· vp ft a a -- a «—a oo ή ·« I, —-1-3 go ¢- S3 S CM £3 O 053 a-' S3 ft « A i-a —' <U * Ö "OOKCMO CMAju -- m o " ft !> ft I O op O S3 II —- ft -- £3 Ο O CM A co in NO S3 a * is X A ^ gmNo-S'—’-a-a'-t— » no ο il k I o oo » 3 G CM ON " > Ο M T- .-- 1 t— ft MO . A II « t— t— A —· "A A *«CM <l) ft ft a « On B a " B B " 5¾ a a (u
OO OO Ai-jr-.A.ACO « OOOOOON CMBUCOM
(UMCM-S-00 — ON NO Ί- £3 ft ft ft 00 ' O A A I j · A f— « « £3 " ·Η * mi w - Sft a w CD, -> II '-mm ojrn « n — cq in a -—·«-· a a a '— o d i ^ as a a ο ο a ft « .. t- ft S3 ft a O O CM O no II , II ·Η O O NO Ο ft a -- o co t— cm c— a a ft " o - ο ίι cm ii mo « -—lA00"""OOft*0 CO A A A >J O '·<-- —r CM COr-OOANO I I £h —' (OCMOlOt-pftl-
—- CM -- CM
« Ö I <u <u ο m g g 0) ft o o
MB mg ra S
<U (U <H Μ ·Η u ft ft I O I o CQ O Ö > S >
>» I i>> I
m a m a oo no a a a a ο o
I I
— CM
in a a a a- ft ft i i 8 8 ft ft _ ft I ft ft ft Μ H > i> o a x &
p <u x H
BAD 0RI(Si®iL w 800 3 0 23 M, 7 - Β ........."“τ_..... ..............
”Τ
^1. CM
S3 . ο ^Β£- CQ ' ΙΑ —« . ' ·*> »
Ν '*. | , « t— | « VO I
^Bi: a λ * ω τ) " cm >- ο ^g-, » VD s W 00 —V "Ο ^Τι C Κ ο — CO II S Μ ^Β| ·Η CM Ο ·* II , 00 a * 00 s ^Β cm'— Ml νο η o a a a
l-j " * f— O * ' '—- 1— II
^1 CO ΙΛ I ON t-3 W| * to * T- Ö Ο * >0 «
S ·*> ·Η * ·« . » I ON --- W
ft II -> a — . ' <tf oor- <- Ό -0ΠΜ1-+ CM · Ö 00 »- H I a a cn —<· - a o on * « ^B^ SC O 0 " » a "O'. >- * t~- ra ^B ο ·η -a- » ο M VO g -tnoj -a- vo —' ON Ό I *— I ON CO · * ·*
^B C lQ CM ' « 4C II ·" — IA
<U * —'"*11 * * CO g — I ΙΛ ^B O » O W ON Μ O —· l-3; H CQ "
§ vo -a- o co . ι-s 00 ia ::.a O a CM
_ Ό O CO C O ® -CM « Ο Ο t-
^B| O t— * λ <u « * Ό ttf II
^B o cn ta O cq j- « >0 ce ·* ^BS Φ CQ " —< w .. ·* VO P- >—· · Η . * *—>
M S O C O » Λ M I
^B φ p cn <u vo 11 m co cn on ·* co -p 1- a
^B ·Η ICV CO - ON IA '-V t— S
«Ρ λ r— U~v 'λ Y~2 λ 4\ r λ +3 Λ O
w « \o on vo t— , tej ir\ <u vö 0 * ·Η Ξ " " " . " CM Ο P T- ,.| .
^B in g 0 cn ·* a »« ·* .-0 >— 0 ·* ^B <u co *3 cocni-^ an "
^B +3 O VO ·* I W H 1 vo K VO 3 EC
A* LA r- — CM O CO t-ο * t> a — B| Pen on a co 0 a -· a 0
Hf Sh "MPt-NO : " ECen.HW -
S S O O a „* CÖ II LA Ο Ό ON
ΡΡΟΙχχΙΑτΗ Ol "K " ^ fct- . λ " t- co a 11 I-—·. -p t— « " -P M t— «« --- o t— t— ku a a — .--- a a ορ pq<D »cncMV0+3 · .-t· »voiAr- * « i a ft ο <ΰ " a la co cq t— " -'Μ r- * " Gpvoa-t- * « *— <d ..
c t— t— t— ·η o. t— on a* ·* '—' p 0 11 11 a -S 11 /- . 11 11 *T cm *a U 0 " > . " co vo 0 +> -p 0 a a * ,a > 0 a i a vo a «1 opo aa a o cm oovo- <u k CJ " " «· cm . « a » ·* 11. ii ft ft cm -p 04 * a cm ό o rö — a ·* a
CQ I wv^*a—'"· '— CQ — t— O I
l; I g af t- ov " 1 I + S
a 2 0 cm 0 cn 0 co cm c cn 11 h a 0 cm oo ii * t— 11 0 -a- « cm ή «a ia * * cQ* iA*a* aaft cni-s-^-c— (-3 cn t— cm la a -- 10 ό ο ο o !; <u .η g s u S δ 8
Φ Φ CQ g CQ S
CQ ΰ Ίο 'V y I m* a raw } I K ο ^0) j; i; 1 3 0 . >c
ο φ ^ H
BAD0RIGINAÏ" m 800 3 0 23 * ! -17Ü- σν α σ\
Co Λ * ·* CO > VO OJ 01 ·« — * «CO , -w ' Λ
CO Λ 33 d ·Α ·Α A A I
K « t— CO 03 Λ ON - .‘ 'iA >Ö "CQ « « ir\ o a c on—- h . ~ ® -· va b 33 C7\ O -- ·« « 0 33 O — - a o —- vo a a a α ο o ·-- on vo — ii .
£3 · II « I g 0 I CO N I r- .—* 53 on •ho incO'-'fH » ο) ω ~ .a « c— o vo 33 ft a un ·η a : ^ ltv 1 *-3 t— a ο οη ι a a o \/ cj ov a cn a || co o on . — a: ii a ·· ·η » «Ο t— M| " ^ OJ-—* S3 « a lf\ « » O t— « « VO -P * 33 OJ 33 —- -—-
ftf-mvoi 33 οι ®· s ' ' OJ
r- 1¾ a —- ·*> oj -— d -A --. on I on « · a I l/V ---- ·η · : o a a vo a
g d 1Λ VO ^ 31 I « OJ . d » r* « O -- -- I
ο ·η o oo t- i- a, ο- o 33 3 vo a ^ •r- » 33| ,. « r» T- » W a * II' " 3lo « CO d * ϋ 11. . ' a ·* : o OJ Ov a oj ^ ο -η vo ii . a a ii on « a 1-5 oj rtf a CO ·« 1— a ·Ί ·α ι- LTV t— o d a vo on ^ a o : . · · ·. i-s -- qj <d a a 3 ό -- I ii I · . I . * a ii ai ά m A OJ ** Ό OJ.a -- « - « 0 -3- ^ o » a a ι-s ·> ή .....a ό ϋ ο η i a» eg ο o -- a I u .,.ιι -.--- . a *- ιι ο o a s a cq «»—033 ’ cq m 3 so « · oo oj oj q uv I " tj « a " l 1-5 v—- oj a -- a a 3-5 - a •η ·— ^ · co 0 ' -- ' to - .— oj vo t—
45 A A -tf VO O A — A Q\ A ¢3 A A
wN - a — o 1- «π 0 a · d ".so t— . 0 0 ltv « τ3 ·« ·« •h a 0 oj -- —n 00 -oj ..- * a t— t— c— ά h S on oj -11 irv - 'on . vo — a vo - — H 1 oj vo - oo t- a 33 -- « .oj .· ce -- oj 11 0 cq 4J Ο --00 - 1-5 VO -- 00 OJ ·- I ¢3 Lfvoa a ά irv ·— 0 - -- « ·—* oa — ·η - ·— oo to 0 0 on - ——a - a 1 - 0 irv c— a g 0 -dn u _ ο 11 — ΰ Ά os on 1 j 0 1 oj - irv ·η 3 g vo — in — d irv — d 11 , a 0 c— a a » x p t— 1-5 vo 0 3 11 --1-3--. .η a a ft ·— on'—- ·- +5 a £(-- avo> I 0 0 a .
-p - d I—I OJ *-3 - «ojaTUd-oirvvo-p 1 u υ ->d*HO-d ο Ό a .i-ho-w-ov <u-a S<u ooj 0 t— <u « oiojo·- -. oa - savoa aon^-ag q Ό vo >- 0 a a .- d 0 1 on ·η -- o -— ra on «3-0 —--- 1 t-! 33 <d oj a 0 d on a- * ·η — -p co ' - — 00 « ·- a ® 11 1 g ο ovaaojo-- * 0 * * · ® » a ·—· > 3d "«’-aa^vo 0 " a σν vo - ρ 0 vo on- 1-3 ?h ο o on ; a ft · ο tn m -rovao aaa a aao j* ·« ισννο d ,- ?hoj«u-- - -- 00 odtJ-d - g t-c - uil ii, <u on os ο « Ό ο ii si 3 ^ - s ·« φ 03 > . ^ a «a ^ « ftft I dOJdun - -a- 1-5 h-3 : ' « 11 j - Ov 03 1 0 co oj ffl oaovo a 0 0 0 ikovooj>- vo t— vo 0 11 - <· a 0 o— - 11 a cv 11
Waa--» oj 1 0 t— « « -OOpa-j— ra-
Ha ononuna —-ai i-Onirv»^w«— iöonc\ioni-5'-'VO,-5 0 r— OJ <— OJ ·— OJ ¢3^03
5t fH
Φ 03 1 03 £1 g 03 O 0) g S3 £, g
03 ·Η Ο I 03 Ο O
kg 03 g dg>· 03 g <U 03 -H U !>> Ο -H £ a a 1 p 03 η η 10 a. 0 d > ·η d > 0? a a w
B
on cj on in a a a a. 0 0 0
I· I I
oj on a- c— t— t— 03 03 03
K- Η Η H
1 i g 0 00 ft· ft ft
I -Ö H
£( Η Η H
O 43 Η Η X
800 3 0 23 BAD ^ 3
« ** I
-175-
A A A
'd -3· <ö «
—- cm ·» W
N II ^ Μ · -3- ·" * on
in O ·—' 1—3 C— rH WO
öon * I t— ο ο o a •ho \o w ο ο μ o on I \o — T- o .3- w e— n σ\ · h 1-3 « ·* II ON >—· CS A A .A o O --'W S *H o w -—- o *- " co vo o "Onow-soovon I a on I ο on -μ ο 3 S ft ^ S -S' * 00 a- « S ·Η
O W " *H A O in CM -P «CQ-HW
o W *- <*<uir\ —- -p
CS-r- W CM ·* t- Λ t— W
•Η ·Η VO " —' Ο Ο -P
1— Λ Λ Q (Y^ ·Λ Ö Λ Λ d) Ö « w vo onW'-'S « -3- w Λ o03 o r- r- in o e— t> o ·- a oo t— o CO ·" d §Q VO «II s s w cm «3 O’— -3- A II -p I -3- t>
Q O " ·θ in a * CM
c> o it co « w w la a n w o on -- a in w r- cm o
Aifet— 1-3 >ö --a r- on a in cq «
0 O t- CM H w«’-l W
•rH Λ «wo* Ο Λ Λ CQ Λ Λ τ~ +5 Λ ft Ο Ο © «W· Ο Λ 03 Ν 1Λ w CO Ν CO ^ Λ Ο W '— * •Η W t— C— Ö VO -3" Ο VO CM 03 j inSC— Ο « .ρ τ- Ο ΙΛ »- ----- ! Ο) Γ- -=f C— w CO II « * « -3·
-PO " -p « A t- O CO A Q
,ώ in « in d o J· 1-3 c— t— in ia oono <u+ji— ·« vo « jo ·Λ d) *ft Λ A*·""·* r— JJ «ft
3 s o -—- in λ t— Ό I a --V
,« d cm oncM I ·— on o w on ·« ?H w*c»cmwcmw ^- a—· -P A O C— 30W-S0C— »oc—
I d Ο O O ^D'-OOII’-WO
S0 O a*« t-CQ'«W>CMSS
Ά CM II — W’- I VO O LTV — || ·Η •— 03 on e— I vo
C « A A A .A f— 00 «W
I SO A WSWOWa-n at-cow p d o on-Ht-ocMvow « on «
I d O 00 CM CM«onW
-P-P cm in «w 'on «g o A ΤΟ O on CO 03 03 03 ·Η a o S 03
0 d vo ’—- " a /a3 ·-— voonaj'-'A
1¾ Pi " -S W’-CM-S
03IO«OJ O O ON a c— o I k ο ο on ii ia o co « ii ο c- on ii
K 2 3 ΙΛ » « t— « W O A A
hs one— -3-I-3C— ononA-t-3Voon-3-i-3 on
I—'CM a— CM A- CM A- CM
I d <3 Sn 0 !> 0 d) ft λ <y ' I a 03 s a I s a 000 H >j >» Η ο o 0 ·Η 03 a Ο 03 03 d 03 a I d Η ·Η d 03 " 0 ·Η d 0)010 W) « d -H a I Ο -P -d d > SS0-POC>
J CQ’ 0 >j I 0 f>> 03 S I
5 03 1x3 a ra W 3 ·η m W
on on on S 8 8
I · I I
in vo t— .
0— C— ΙΟ 0 0
A"! rH rH
”1 t i $ o ë I H 0-4 Oh I <d
: S Η H
BAD ORIG^l^lj g 3 3 800 3 0 23
« > I
' y -........................................ -176-..............
• A
✓«“N Λ Ο W * NOW ·λ Λ W t— Ο « « c CO W W I ?Η a * ι A — to, m •Η O ^ W Ad m « o o h
1-3 t- K 00 « || O
T- 0J C— t— jxj O
I " « « O N
SS o » in « ι 3 0 ft -a- co —^ χ 'O σ\ *— ·« a « o
Ö ^ fn W
ή a « ii vo <u τ- <o •HO Ad >3 a Λ -a- ι-a a h « <ü CO o *H O KO a r& τ- λ O i— 3 2 * 'ö W N !> 3 ΓΠ « <M 3 || · .
,Ω H O —' « ·Η K
o CO W Λ *-> ...
<U P · PO O 1— +5 «
Ai O *— On «W
(ü Λ Λ φ ^ Τ— *H Λ λ (O 'd ' - P N O w λ ;· tawooö a _a ra .
•ΗίϋΐΛα>σ\3*-^ι
U r- r- > « K
<u o md « t— -a- b
p m « md ir\ w σ\ O
ίιη ιλ « ·« « o 3 t— on ·« « .—. t— ι h | vo —v W i.
g 3 τ- ·» (n CD ·* "
A· Jh 3¾ 55 ,—. HH
« nü » ü «r
ó O O W O 03 II , W
<2<U E-OS'-- W B» S ft t- ι ii o ι σ\
-— ra t— j· I
a « « c— «it a<u«p5(i3«Ah3 .--- PCOcnonvoKoji-3 fn o -a ι—
P P 0\ * Λ · ft AA
OOOJMM—'«M'd 0) m --- E— MD —- ·—- f*i| Óf « -, ra ι o o \o a ooj iggot-oo.Hiiojt— .....
P3 *E, OO « A A A
HSOOC'JPOW'-Dt-CTN . ^ OJ T- CVI - fl <u
<D
<D <U §
ω ·η m S
in S ·Η Η cd α) ιο -μ w a > •ra ο >» ι raw cn
LfN M
K Ö
'I
CO t—
<D
« Tl a u o
<4H
1 3 H
ή Η H
Ο Φ H
,0 3 ^ BAD ORIGIN^ Q 3 0 23
Claims (7)
- 25 R^NH is vervangen dooreen methyleeniminogroep vaari-n ;de ,-methyleengroep gesubstitueerd is met een dialkylaadno- .of-, sryigrqep; (eventueel zelf gesubstitueerd met een of meer methoxy-. of- nitrogroepen), het Rg symbool een gemakkelijk, enzymatisch; cafspii-tsbare groep voorstelt met de algemene formule- 5* [waarin een, .waterstofatoom of een alkyl- 30 groep en R een alkyl- of cyclohe^lgrQep;yaorstelt] , of Rg een methoxy- ' methyl-, t.butyl-, benzhydryl-, 'p..nitroXenzyl- of p.methoxybenzylgroep I voorstelt, ofwel- - ί . , Λ j b) et symbool R1 is een alkanoylgroep met 1-8 koolstofatomen, ge- ! -^....substitueerde alkanoyl met 2-8· koolstof atomen (met chloor- of broomatc-
- 35 -Jsen), een acylgroep met de algemene formule 6, {waarin elke Q H of BAD ORIGINAL methyl is en Ar een 2-thienyl-, 3-thienyl-, 2-furyl-, 3-furyl-, 2-pyrro- 800 30 23 * I -178- * > lyl-, 3-pyrrolyl- of fenylgroep voorstelt~[eventueel gesubstitueerd met ,. halogeenatamen of hydroxy-, alkyl- (met 1-3 koolstofatomen) of alkyloxy * (met 1-3 koolstof at omen) groepen ''^ëai^^';éfrtënminite''êln' "op de meta- of de peraplaats van het fenyl*'aamrèaigëen acylgroepi met de -algemene formule ";· =>"-* -c~ ·.· 7 i-: ·'":·' .:.?· s
- 5 Ar - X - CHg - CO - [waarin X zuurstof of zwavél is ën;?Ar dê'-"bovengenoemde betekenissen heeft of X zuurstof en Ai-Vj^id^l-voêfStelt} órf-:ëén acylgróep met de algemene formule --35^ -; ·': i— . • p. -v: j&vjxszii&zr*: < “ {waarin Ar dè~voorndëmde bëtêkeMssan-ïéeft ,v “én' R een'bestemde aminogroep [door een bemzyloxycarbonyl,: 'al^io^r^rbohyl·^ 'eyclöpentyloxycarbonyl, cyclohexylöxy-carbdÊyls bénzhyd^lo^c^bónylf 'trityl of· 2,2,2-trichloor-ethoxyearbonylgroep] , éen' zwavelgr oep* eén 'hydróxy-· of carboxygroep 15 [eventueel beschermd door verestering, resp. met een alkaanzuur of alcohol (met '1-6'^-koolstof atomen) -vckarsteltQ-X'öf -Vél' éen 5-amino-adipoyl-groep [waaiin dë-aminogroep eventueel-is :bes'éhérÉd dóbfcF een alkanoyl-groep (met 1-3 koolstofatomen en eventueel gesubstitueerd met een cnloor-atoom) en waarin de carboxygroep -beschermd is--üobr één benzhydryl-, 20 2,2,2-trichloorethyl-, t.alkylï (mét k-6 koolstofatomen) of nitrobenzyl- groep] óf B^KÏÏ- is -vervaaSgeia dékii-éen dycli-eeire fi-nri.degroep van een dicarbonzuur- -én' 'R^ -éen: -t. Alkyigfoëp %ét;^-6''k-ools tof atomen, t. alkenyl met 6 of 7 :köolstofatamén,r-t.Vel3cynyl met of'7 koo 1st of at omen, benzyl, methoxybenzyl,- nitrobeazyl-,·' 2,’2,2--tri-chIöorethyl, benzhydryl, succinimido-25 methyl of ftaalimidomethylgroep voorst-élt 'en R^ en R^, die al dan niet verschillend-kTanfien''zijn,-iaU^lgicFepen'-i·eventueel gesubstitueerd met een hydroxy-, al--kyrrt-xy~ur riö- ηίη- of dialkylaminogroep) of een fenylgroep voor-stéll-en'bf tezaïiën -met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden eeü ‘Verzaidigde héterodydlische 5- of 6-ring vormen, die even-30 tueel een ander ‘fcétê-ro-ata'cm bévat 'gekozen ui-t stikstof V ïzuurstof of zwavel en eventueel- -is^gesubstitueeid mét-een aikylg-roep j waarbij de voornoemde alkyl- of acylgfóëpëii'·0Γ 'de-IéS',’".-'tenzij· 'anders vermeld, recht of vertakt zijn en 1-U koolstofatomen bevatten, evenals de mengsels van de iscmeren daarvan. 35 2. 3-Vinylcefalosporinederivaat volgens conclusie 1 , met het kermierk, dat R de betekenissen volgens conclusie 1 onder a) heeft of een groep BAD ORIGINAL 800 3 0 23 ....... " ~ ............. ~ --.79- - ,.- j voorstelt, met de algemene^formule 8, zoals gedefinieerd in conclusie 1, Qf wel.R^RH is. vervangen door een cyclische imidegroep van een dicarbon-''"zuur, '.'heeft Rg de .betdtenifsgn van, conclusie 1 en zijn en R^ alkyl-groepen of vormen tezamen.met.het .stikstofatoom waaraan zij zijn ge-5 bonden een verzadigde .heterocyclische _5-6.rring, die eventueel een ander hetero-atoom bevat gekozen uit stikstof, ..zuurstof of zwavel en eventueel is gesubstitueerd met . een. a^ylgroep j. evenals :de mengsels van de iso-meren daarvan,, . . ..... ...; . ... ,. 3. 3-Viraleef^osporinederivaat...VQ.lgens conclusie 1, met het kenmerk, 10 dat ,. r.r. . ·.-. , a) het symbool R^ een^groep :..is ..met „de algemene '.formule 15. (waarin R^ een alkyl- of vinylgroep en Rg een tritylgroep is), een tri- tylgroep, een acylgroep, met'4e algemene fomule ... ______ ... RT - CQ_-r..-... ·. 15 [waarin R^ een alkylgroep (eventueel gesubstitueerd met een fenyl- of -fenoxygroep) of .een „^ejg^gjrqjsg i&L een SroeP met. de algemene formule ... . , Rg. 0C0 - ..... ..... . . . [waarin Rg een niet-&esubstitjaeeï*4.e vertakte alkylgroep, of- een al dan niet vertakte alkylgroep gesubstutueerd met een .fenyl- .of. nitrofenyl-20 groep is] en R^ een.pa^T^c^lo^^ethyl-,. benzhydryl- of p^nitrobenzyl-groep voorstelt.of wei,... ^ - .... b) het symbool R^. een-,^roep^ypgrstejt.met. de algemene .formule 8 , | waarin Ar een fenylgroep, enB een. aminogroep. .is beschermd door een alkyl- oxycarbonylgroep, of wej..R^ HH^...gOU -fftaftlimi dogroep,. voor .stelt, ! 25 en het symbool Rg een.ben^hydpylr. of.pitjr.obenzy,lgrc!ep voorst elt en de symbolen en R^ alkylgroepen voorstellen met 1 of 2 koolstofatomen of tezamen met het stikstofatoom, waaraan. zijgijn gebonden. een morfolino-groep voorstellen, evenals de. mengsels^ v$a.de,isomeren daarvan. 1. 2 -B enzhy dry loxy c arb onyl-7-t but oxyc ar bonylri-XSydimet hy 1 amino- 30 vinyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-bicycloi^2,0]..,o.cteenr-2, E^yorm. 5. 2-Benzhydryloxycarbonylr3-(2rdimethylhmin.oyinyl).-8-oxo-T-trityl-amino-5-thiar1r,s-za-bi.cycloXU,2.0] pcteen-2.^. E^vorm.-,. . 6. 2-Benzhydrylpxycarbpnylj-3r (2-dimethyl and noyinyl) -8-oxo-T-fenyl-aceetamido-5-thia-1-aza-bicyclo[iy2i0] octeen-2, E-vorm.
- 35 T· 2-Benzhydryloxycarbonyl-7^.[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-U- thiazolyl) aceet amido]-3-(2-dimethylaminovinyl)-8-oxo-5-thio-1-aza-bicyclo [U.2.0] octeen-2, syn-vorm, E-vorm. f badoR.g.n^00 3 0 25 « V -180- % ·φ
- 8. Werkwijze ter bereiding vaH‘ [waarin R1 en Rg de betekenissen vin conclusie 1 "fiebbën~'ëii'R^'ên'R^ die al dan. niet verschillend zijn, alT^lgröépën"tévéntüeéi gesubstitueerd met een aliyloxy- of dialkyiliüitiogfdepj "of fenyl voorstellen, of tezamen 5 met het stiltstofatoom'waaraan f ij “zijn "géböM en een vérzadigde heterocyclische 5- of β-ring'vooistéiïê'nj; die èventüéel'ëén andere hetero-atoom gekozen uit stikstofi "züürstëf 'én 'zwatel'bevit én 'eventueel gesubstitueerd is met een alkylgroep, met het kenmerk, dat men een produkt met de algemene foöfiffie ^' [^éarifi~R“ "én^ "dé Vöornöémdé betekenissen 10 hebben en R.^ en R'^, die al dan niet verschillend zijn, hetzij een groep voor stéllet'volgens -dé aigMëné'fömtile'"' 1....... _____^2^2,^..,...,. waarin X2 zuurstof én' Rr^' *eéa 'ajE^yi- “óf f énylgróep' is, of elk een amino-groep met de algemene formulé'' ' ' * ' · voorstéilénr^aariu R^^, R·^' de tiétekënisben"hebbén van R^ en R^, of ook de één een -X^R^g groep, waarin X2 zuurstof of zwavel is en de ander een :-N· R^R^ Sroep voorSteït] la^ iéageréh'mét eé'h'c'efalosporine-derivaat mét 'deraigemene 'formule '1'2,:' '' ' 20 in dé :vorm van ~2— of' S'-bi'cyclo^ödteéÜ 'ör'3-mëtKyïeeiibicyclo-octaan en waarin R^ en R^ de betekenissen van conclusie Ί hebben, waarna het verkregen-produkt·' -éVeötóè^t in zijn isomérën' wordt 'gesplitst.
- 9· Werkwijze' 'volgens' 'cohcluiie'':2', ae*thét kéhmèrk, dat men een produkt laat Ï%agëréif· v^^ensr'diir8 algeméne' formule R'^R., ^N-CHR^ .j-ITR^R^ > 25 waarin dé^ïiR^tf^·groep de' rést* is“ Van''Ven amine dat vluchtiger is dan : ::: 'r —r"
- 10. Wértcwxj-zèr' tef beréiding'“Vah':eèn"'prödiJkt volgens conclusie 1 [waarin 'Ry éu'fig" dé' betekênisbeiT Vin conclusie 1 hebben en of R^, die al dlirnlét“'versóMilénd'Zijn,” alkylgroepen gesubstitueerd met hydro-30 xy, amino 'of; acylaminb voorst ellén] ," met het kenmerk, dat de transena-minering van een- produkt volgens conclusie 1 (waarin R' 'én R2 de betekenissen van conclusie T hebben", en R^ en R^ alkylgroepen voorstellen] , wordt uitgevoerd-door inwerking"van-èeh amine met dé-algemene formule ·-*" “'::c · HSR3R^ r' 35 waarin R^ en R^, die al dan niet vérschiilénd zijn,'alkylgroepen gesubstitueerd met hydroxy, amino of alkylamino voorstellen, waarna het verkregen produkt eventueel in zijn isameren wordt gesplitst. BAD ORIGINAL 8 0 0 3 0 23
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR7913096 | 1979-05-23 | ||
FR7913096A FR2457296A1 (fr) | 1979-05-23 | 1979-05-23 | Nouveaux derives de vinyl-3 cephalosporines et leur preparation |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL8003023A true NL8003023A (nl) | 1980-11-25 |
Family
ID=9225762
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL8003023A NL8003023A (nl) | 1979-05-23 | 1980-05-23 | 3-vinylcefalosporinederivaten en de bereiding van daarvan. |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4307233A (nl) |
JP (1) | JPS55154981A (nl) |
AT (1) | AT369375B (nl) |
AU (1) | AU534806B2 (nl) |
BE (1) | BE883416A (nl) |
CA (1) | CA1144919A (nl) |
CH (1) | CH645379A5 (nl) |
CS (1) | CS244405B2 (nl) |
DD (1) | DD150899A5 (nl) |
DE (1) | DE3019462A1 (nl) |
DK (1) | DK222080A (nl) |
ES (1) | ES8102136A1 (nl) |
FI (1) | FI801641A (nl) |
FR (1) | FR2457296A1 (nl) |
GB (1) | GB2051062B (nl) |
GR (1) | GR68426B (nl) |
HU (1) | HU185890B (nl) |
IE (1) | IE49814B1 (nl) |
IL (1) | IL60139A (nl) |
IT (1) | IT1140974B (nl) |
LU (1) | LU82477A1 (nl) |
NL (1) | NL8003023A (nl) |
NO (1) | NO801502L (nl) |
NZ (1) | NZ193799A (nl) |
PH (1) | PH15946A (nl) |
PL (1) | PL126481B1 (nl) |
PT (1) | PT71276A (nl) |
SE (1) | SE451072B (nl) |
SU (1) | SU1031409A3 (nl) |
YU (1) | YU136880A (nl) |
ZA (1) | ZA803038B (nl) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AT366387B (de) * | 1978-11-15 | 1982-04-13 | Glaxo Group Ltd | Verfahren zur herstellung von neuen cephalosporin-antibiotika |
FR2494280A1 (fr) * | 1980-11-20 | 1982-05-21 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de la cephalosporine et leur preparation |
FR2494279A1 (fr) * | 1980-11-20 | 1982-05-21 | Rhone Poulenc Ind | Nouvelles oxacephalosporines, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
FR2494275A2 (fr) * | 1980-11-20 | 1982-05-21 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de vinyl-3 cephalosporines et leur preparation |
FR2505334A1 (fr) * | 1981-05-11 | 1982-11-12 | Rhone Poulenc Sante | Nouvelles oxacephalosporines et leur preparation |
FR2511372A1 (fr) * | 1981-08-17 | 1983-02-18 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de la cephalosporine et leur preparation |
US4486586A (en) * | 1983-02-10 | 1984-12-04 | Bristol-Myers Company | Cephalosporin derivatives |
US4560749A (en) * | 1983-11-18 | 1985-12-24 | Eli Lilly And Company | Cephem-3-imidates and 3-amidines |
US4708955A (en) * | 1985-06-24 | 1987-11-24 | Bristol-Myers Company | 3-(substituted)propenyl-7-aminothiazol-ylcephalosporanic acids and esters thereof |
US4874856A (en) * | 1985-06-24 | 1989-10-17 | Bristol-Myers Company | 3-(substituted)propenyl-7-(aminothiazolylacetamido) ceph-3-em-4-carboxylic acids and esters thereof |
DE3787030T2 (de) * | 1986-04-14 | 1994-04-07 | Banyu Pharma Co Ltd | 1-carboxy-1-vinyloxyiminoaminothiazol-cephalosporin-derivate und deren herstellung. |
ATE354577T1 (de) | 1996-11-06 | 2007-03-15 | Basilea Pharmaceutica Ag | Vinylpyrrolidinon-cephalosporin-derivate |
CA2935651A1 (en) | 2007-10-09 | 2009-04-16 | Gladius Pharmaceuticals Corporation | Broad spectrum beta-lactamase inhibitors |
EP2968352B1 (en) | 2013-03-12 | 2018-09-26 | Gladius Pharmaceuticals Corporation | Derivatized 3-styryl-cephalosporins |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4065620A (en) * | 1971-06-14 | 1977-12-27 | Eli Lilly And Company | 3-(Substituted) vinyl cephalosporins |
GB1463077A (en) * | 1973-04-19 | 1977-02-02 | Glaxo Lab Ltd | 7-substituted-ethyl-cephalosporin derivatives |
US4144393A (en) * | 1973-12-21 | 1979-03-13 | Glaxo Laboratories Limited | 3-Acetoxymethyl cephalosporins having at position-7 a carboxy substituted α-etherified hydroxyiminoarylacetamido group |
DE2460537C2 (de) * | 1973-12-21 | 1987-01-22 | Glaxo Laboratories Ltd., Greenford, Middlesex | 7-β-Acylamido-3-em-4-carbonsäure-Antibiotika |
JPS5129492A (en) * | 1974-09-04 | 1976-03-12 | Sankyo Co | Sefuarosuhorinjudotai no seiho |
DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
JPS5253890A (en) * | 1975-10-14 | 1977-04-30 | Syntex Inc | Production of cephalosporin type compound |
PT71651B (en) * | 1979-08-15 | 1982-01-21 | Merck & Co Inc | Process for preparing allysulfoxide enzyme inhibitors |
-
1979
- 1979-05-23 FR FR7913096A patent/FR2457296A1/fr active Granted
-
1980
- 1980-05-21 ES ES491687A patent/ES8102136A1/es not_active Expired
- 1980-05-21 DE DE19803019462 patent/DE3019462A1/de not_active Ceased
- 1980-05-21 SE SE8003821A patent/SE451072B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-05-21 NO NO801502A patent/NO801502L/no unknown
- 1980-05-21 PT PT71276A patent/PT71276A/pt unknown
- 1980-05-21 BE BE0/200707A patent/BE883416A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-05-21 SU SU802926697A patent/SU1031409A3/ru active
- 1980-05-21 DK DK222080A patent/DK222080A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-05-21 PL PL1980224391A patent/PL126481B1/pl unknown
- 1980-05-21 CA CA000352324A patent/CA1144919A/fr not_active Expired
- 1980-05-21 GR GR62015A patent/GR68426B/el unknown
- 1980-05-21 AU AU58595/80A patent/AU534806B2/en not_active Ceased
- 1980-05-21 NZ NZ193799A patent/NZ193799A/xx unknown
- 1980-05-21 IE IE1062/80A patent/IE49814B1/en unknown
- 1980-05-21 IT IT22243/80A patent/IT1140974B/it active
- 1980-05-21 FI FI801641A patent/FI801641A/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-05-21 YU YU01368/80A patent/YU136880A/xx unknown
- 1980-05-21 DD DD80221272A patent/DD150899A5/de unknown
- 1980-05-21 HU HU801278A patent/HU185890B/hu unknown
- 1980-05-21 AT AT0270980A patent/AT369375B/de active
- 1980-05-21 CS CS803543A patent/CS244405B2/cs unknown
- 1980-05-21 ZA ZA00803038A patent/ZA803038B/xx unknown
- 1980-05-21 US US06/152,085 patent/US4307233A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-05-21 LU LU82477A patent/LU82477A1/fr unknown
- 1980-05-21 CH CH398980A patent/CH645379A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-05-21 GB GB8016727A patent/GB2051062B/en not_active Expired
- 1980-05-22 PH PH24056A patent/PH15946A/en unknown
- 1980-05-22 IL IL60139A patent/IL60139A/xx unknown
- 1980-05-23 JP JP6800980A patent/JPS55154981A/ja active Granted
- 1980-05-23 NL NL8003023A patent/NL8003023A/nl not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4307116A (en) | 3-Thiovinyl-cephalosporins | |
NL8003023A (nl) | 3-vinylcefalosporinederivaten en de bereiding van daarvan. | |
NL8003010A (nl) | Werkwijze voor de bereiding van cefalosporinen. | |
US4385181A (en) | Thioloesters | |
US4423214A (en) | 3-Vinylcephalosporin derivatives | |
JPS6217592B2 (nl) | ||
US4415562A (en) | 3-Thiovinylcephalosporins and pharmaceutical compositions | |
KR840001021B1 (ko) | 3-비닐-세팔로스포린유도체의 제조방법 | |
US4415735A (en) | 3-Formylmethyl-cephalosporins | |
DD151170A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 3-thiovinyl-cephalosporinen | |
KR840001063B1 (ko) | 신규 3-치오비닐-세파로스포린 유도체의 제조방법 | |
KR840000483B1 (ko) | 신규 세파로스포린의 제조방법 | |
KR840001474B1 (ko) | 3-비닐-세팔로스포린 유도체 제조방법 | |
FR2482598A2 (fr) | Nouvelles thiovinyl-3 cephalosporines, leur preparation et les medicaments qui les contiennent | |
FR2482594A2 (fr) | Nouveaux thioloesters, leur preparation et leur utilisation en synthese |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
BB | A search report has been drawn up | ||
BC | A request for examination has been filed | ||
BV | The patent application has lapsed |