NO792275L - Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive pyrazolo-pyridinderivater - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive pyrazolo-pyridinderivater

Info

Publication number
NO792275L
NO792275L NO792275A NO792275A NO792275L NO 792275 L NO792275 L NO 792275L NO 792275 A NO792275 A NO 792275A NO 792275 A NO792275 A NO 792275A NO 792275 L NO792275 L NO 792275L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hydrogen
lower alkyl
phenyl
methyl
ethyl
Prior art date
Application number
NO792275A
Other languages
English (en)
Inventor
Hans Hoehn
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of NO792275L publication Critical patent/NO792275L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye 2-(lH-imidazol-l-yl)etoksy-derivater av pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-metanoler og syreaddisjonssalter av disse forbindelser.
De nye forbindelser har formelen
(I)
I formel I og i det følgende har symbolene de følgende betydninger: R^" er hydrogen, lavere alkyl, fenyl, fenyl-lavere alkyl eller cyklo-lavere alkyl, R<2>, R , R5 og R6 er hver hydrogen, lavere alkyl eller fenyl, 3 R er hydrogen, hydroksy, lavere alkoksy, lavere alkyltio, fenoksy, fenyl-lavere alkoksy, halogen eller en basisk nitrogen gruppe med formelen
hvor R 9 og R 10hver er hydrogen, lavere alkyl, fenyl
eller substituert fenyl, hvor fenylsubstituenten er halogen, hydroksy, lavere alkoksy, lavere alkyl, merkapto, lavere alkyltio,
cyano eller nitro, og
R 7 og R 8 er hydrogen, halogen, hydroksy, lavere alkyltio,
lavere alkyl eller nitro.
De lavere alkylgrupper omfatter lineære eller forgrenede hydrokarbongrupper inneholdende 1 til 7 karbonatomer. Eksempler på aktuelle grupper er metyl, etyl, propyl, isopropyl osv.
De lavere alkoksy- og lavere alkyltio-grupper omfatter slike lavere alkylgrupper bundet til henholdsvis et oksygen- eller svovelatom, f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, butoksy, t-butoksy, .. metyltio, etyltio, propyltio, butyltio, isobutyltio osv. Fenyl-lavere alky1-gruppene har tilsvarende en fenylring bundet til' lavere alkylgrupper av den beskrevne type. I alle disse foretrekkes C^-C^ , særlig c^-c2'^-avere alkylgrupper.
Cyklo-lavere alky1-gruppene er alicykliske grupper med
3 til 7 karbonatomer så som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl og cyklohepty 1'. De 5- og 6-leddete ringer foretrekkes.
Halogenene er de fire vanlige halogener, idet klor og brom foretrekkes i nevnte rekkefølge. Fortrinnsvis er alle halogener i samme forbindelse like.
De substituerte fenylgrupper er fenylgrupper som bærer
en av de angitte enkle substituenter.
De basiske nitrogengrupper
omfatter f.eks.
amino; lavere alkylamino, f.eks. metylamino, etylamino, propylamino og lignende; di(lavere alkyl)amino, f.eks. dimetylamino, dietylamino, metyletylamino, dipropylamino, dibutylamino og lignende; fenylamino; difenylamino; 2-, 3- eller 4-klorfenylamino; 2-, 3- eller 4-bromfenylamino; hydroksyfenylamino; (lavere alkoksy-fenyl)amino, f.eks. 2-, 3- eller 4-metoksyfenylamino;
(lavere alkylfenyl)amino, f.eks. 2-, 3- eller 4-metylfenylamino; merkaptofenylamino; (lavere alky1-merkaptofeny1)amino, f.eks. metyltiofenylamino; cyanofenylamin eller nitrofenylamino.
Foretrukne forbindelser med formel I er de hvor R"<*>" er hydrogen, lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer, fenyl, benzyl, fenetyl eller cykloalkyl med 5 eller 6 karbonatomer,
2 4 6
R , R og R er hver hydrogen, lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer eller fenyl,
R 3 er hydrogen, hydroksy, lavere alkoksy med 1 til 4 karbonatomer,
' ' 9 10
fenoksy, halogen eller den basiske nitrogengruppe -NR R ,
9 10
hvor R og R uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen, lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer, fenyl, hydroksyfeny1, halogenfenyl eller lavere alkylfenyl, idet fortrinnsvis bare én
9 10
av R eller R er fenyl eller substituert fenyl, og
R 7 og R 8 er hver hydrogen, lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer eller halogen (fortrinnsvis klor eller brom).
De spesielt foretrukne forbindelser er de med formel I hvor R er hydrogen eller lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer, særlig hydrogen eller etyl, R 2 er hydrogen eller lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer,
særlig hydrogen eller metyl,
3
R er hydrogen, lavere alkoksy med 1 til 4 karbonatomer eller halogen, særlig hydrogen, etoksy eller klor,
4 5 6
R , R og R er hver hydrogen, lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer eller fenyl, særlig hydrogen, etyl, butyl eller fenyl,
4 5 6
og spesielt hydrogen. Fortrinnsvis er en av R , R og R for-skjellig fra hydrogen, og
R 7 og R 8 er hver hydrogen eller halogen, særlig hydrogen eller klor.
De nye forbindelser med formel I fremstilles ved den
følgende serie av reaksjoner.
En pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-metanol med formelen
omdannes til halogenforbindelsen med formelen hvor X betyr klor, brom eller jod, ved hjelp av et uorganisk syrehalogenid så som tionylklprid, fos foroksybromid osv. Forbindelsen med formel I fremstilles derefter ved at halogenforbindelsen med formel'III omsettes med en substituert 1-(fenyl)-2-(lH-imidazol-l-y1)-etanol med formelen
Den uorganiske syre som dannes under reaksjonen, nøytraliseres med en base, f .eks. alkalimetallhydroksyd., karbonat, amin, alkoholat eller et annet passende i og for seg kjent middel.
Forbindelsene med formel II som anvendes som utgangs-materialer, er beskrevet i US-patent 3.983.128 og kan fremstilles som beskrevet i nevnte patent.
Reaksjonskomponentene med formel IV fremstilles ved
den generelle metode beskrevet i J. Med. Chem. _12 , 784 (1969) .
Forbindelsene med formel I danner salter som også kan fremstilles ifølge oppfinnelsen. Saltene omfatter syreaddisjons - salter, særlig de ugiftige, fysiologisk godtagbare salter. Basene med formel I danner salter ved omsetning med én eller flere ekvivalenter av en rekke forskjellige av de vanlige uorganiske og organiske syrer som fører til syreaddisjonssalter, innbefattet f.eks. hydrohalogenider . (særlig hydroklorid og hydrobromid), sulfat, nitrat, borat, fosfat, oksalat, tartrat, maleat, citrat, acetat, askorbat, succinat, benzensulfonat, metansulfonat, cykloheksansulfamat og toluensulfonat. Syre-addis j onssaltene representerer ofte en hensiktsmessig måte til isolering eller rensning av produktet, f.eks. ved å danne og utfelle et salt (som ikke- nødvendigvis er ugiftig) i et passende medium hvor saltet er uoppløselig, hvorefter saltet isoleres og nøytraliseres med en base så som bariumhydroksyd eller natrium-hydroksyd for å gi den frie base med formel I. Andre salter kan dannes fra den frie base ved omsetning med én eller flere ekvivalenter syre som. inneholder den ønskede syregruppe.
De nye forbindelser med formel I og deres- salter er nyttige som anti-fungale midler og kan anvendes til å bekjempe infeksjoner i forskjellige pattedyr, så som mus, rotter, hunder, marsvin o.l., særlig de som skyldes slike organismer som Candida albicans, så vel som organismer så som Trichomonas vaginalis eller Trichophyton mentagrophytes. F.eks. kan en forbindelse eller en blanding av forbindelser med formel I eller et fysiologisk godtagbart syreaddisjonssalt derav administreres oralt til et angrepet dyr, f.eks. en mus, i en mengde på ca. 5 til 25 mg pr. kg. pr. dag i 2 til 4 separate doser. Forbindelsene kan hensiktsmessig tilberedes i en tablett, kapsel eller eliksir inneholdende ca.. 10 til 250 mg pr. enhetsdose ved å blande den aktive forbindelse eller de aktive fbrbindelser med vanlige hjelpestoffer, bæremidler, bindemidler, konserveringsmidler smaksstoffer osv. som er kjent fra farmasøytisk praksis. Fortrinnsvis anvendes de lokalt, f.eks. intravaginalt i en oppløsning eller i en vanlig krem i en konsentrasjon på ca.
0,01 til 3 vekt% i en periode på ca. 3 til 7 dager, 2-4 ganger daglig.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen. Temperaturene er i °C.
Eksempel 1
4- klor- 5-[[ 1-( 2, 4- diklorfeny1)- 2-( lH- imidazol- l- y1) etoksy] mety1]-1- ety1- 3- metyl- 1H- pyrazolo [ 3, 4- b] pyridin- hydroklorid
a) 4- klor- 5- klormetyl- l- etyl- 3- metyl- lH- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin
I en trehalset kolbe utstyrt med en rører, tilbakeløps-kjøler og dryppetrakt innføres 94,6 g 4-klor-l-etyl-3-metyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-metanol (0,42 mol) (US-patent 3.983.128, eksempel 2). Under omrøring tilsettes 475 ml tionylklorid dråpevis i løpet av 45 minutter, og blandingen tilbåkeløps-behandles derefter i 1,5 timer. Overskudd av tionylklorid fjernes ved hjelp av en rotasjonsinndamper, og residuet oppløses i benzen. Oppløsningsmidlet fjernes igjen, og gjenværende fast produkt utgnies med ligroin, filtreres og tørres ved 70°,
utbytte 91 g 4-klor-5-klormetyl-l-etyl-3-metyl-lH-pyrazolo-[3,4-b]pyridin, som efter omkrystallisering fra heksan gir 83,5 g av rent produkt med sm.p. 96-97°. Inndampning av ligroin-moderluten og omkrystallisering av residuet gir en annen porsjon på 5,7 g (sm.p. 95-96°). Totalt utbytte: 89,2 g (87%).
b) 4- klor- 5-[[ 1- ( 2, 4- diklorfeny1)- 2-( lH- imidazol- l- yl) etoksy]-metyl]- l- etyl- 3- metyl- lH- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin- hydroklorid ( 1:1)
I en trehalset kolbe (250 ml), utstyrt med rører, tilbakeløpskjøler og gassinnløpsrør innføres 24,4 g natrium-hydroksyd (0,61 mol) og 23 ml vann. Mens nitrogen føres gjennom kolben, avkjøles oppløsningen til 45°, og derefter tilsettes 6,43 g 1-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-y1)etanol (0,025 mol)"
[fremstilt i henhold til J. Med. Chem., Vol. 12, 784 (1969)],
0,4 3 g benzyltrimetylammoniumklorid og 25 ml tetrahydrofuran.
Til blandingen, som oppvarmes til 50°, settes en oppløsning av
6,1 g 4-klor-5-klormety1-1-ety1-3-metyl-lH-pyrazolo[3,4-b]-
pyridin (0,025 mol) i 10 ml tetrahydrofuran fra en foroppvarmet dryppetrakt i løpet av 3 minutter. Blandingen omrøres kraftig i 3 timer ved 60° under anvendelse av et vannbad. Derefter overføres den varme blanding til en skilletrakt, og det vandige natrium-hydroksyd nederst ekstraheres med 10 ml tetrahydrofuran. De samlede tetrahydrofuranlag tørres ved hjelp av natriumsulfat,
og efter at oppløsningsmidlet er fjernet, ekstraheres gjenværende olje med eter, behandles med trekull og filtreres. Til oppløsningen av fri base settes dråpevis 5,9 ml eterisk saltsyre (30,9%).
Det utfelte 4-klor-5-[[1-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)-etoksy]metyl]-l-ety1-3-mety1-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-hydroklorid frafiltreres, tørres i vakuumeksikator og omkrystalli.seres fra acetonitril, sm.p. 200-201°; utbytte 5,67 g (45%).
Eksempel 2
4- klo r- 5- [ [ 1- ( 4- klo r fenyl) - 2- ( lH- imidazol- l- yl) e toksy ] metyl ] - 1- e ty1- 3- metyl- lH- pyrazolo[ 3, 4- b]- pyridin- hydroklorid
Fremgangsmåten ifølge eksempel lb følges, men 5,6 g
(0,025 mol) 1-(4-klorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)etanol anvendes istedenfor 1-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-y1)-etanol.
I motsetning til eksempel lb krystalliserer sluttproduktet.
Efter avkjøling til romtemperatur avsuges oppslemningen i en sintret glass-trakt. Det faste stoff suspenderes i 50 ml vann, nøytraliseres med eddiksyre, filtreres igjen, vaskes med vann og tørres ved 70°. Omkrystallisering fra acetonitril gir 5,6 g (52%) rent produkt, sm.p. 176-177°.
Til 5,4 g av dette produkt, 4-klor-5-[[ 1-(4-klorfenyl)-2- .(lH-imidazol-l-yl) etoksy ] metyl] -l-etyl-3-metyl-lH-pyrazolo-
[3,4-b]pyridin oppløst i 15 ml absolutt alkohol og 5 ml alkoholisk saltsyre (184 g HCl/1) under svak oppvarmning, settes 120 ml eter. Det utfelte hydroklorid frafiltreres efter henstand natten over, vaskes med en blanding av eter 'og alkohol (5:1) og tørres,
utbytte 6,3 g (100%); sm.p. 184-185°.
Eksempel 3
4- klor- 5-[ [ 1- ( 2, 4- diklorfenyl)- 2-( lH- imidazol- l- yl) etoksy] metyl]-l- ety1- lH- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin- hydroklorid
a) 4- klor- 5- klormety1- 1- etyl- lH- pyrazolo [ 3, 4- b] pyridin
150 ml tionylklorid settes forsiktig til 20 g 4-klor-1-etyl-lH-pyrazolo [ 3, 4-b] pyridin-5-metanol (0,094 mol.)
(US-patent 3.983.128, eksempel 1) slik at oppvarmning og gass-utvikling finner sted forsiktig. Blandingen får stå natten over, og derefter avdestilleres overskudd av tionylklorid ved rotasjonsinndampning, og residuet behandles med is. Det krystallinske 4-klor-5-klormetyl-l-etyl-lH-pyrazolo[3,4-b]-pyridin avsuges, vaskes med vann og tørres i en vakuumeksikator over fos forpentoksyd, utbytte: 19,7 g (91%), ved omkrystallisering fra heksan, sm.p. 73-74°.
b) 4- klor- 5-[[ 1-( 2, 4- diklorfenyl)- 2-( lH- imidazol- l- yl) etoksy]-metyl] - 1- ety 1- lH- pyrazolo [ 3 , 4- b] pyridin- hydroklorid
7,71 g 1-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)-etanol (0,03 mol) og 6,9 g 4-klor-5-klormety1-1-etyl-lH-pyrazolo-[3,4-b]pyridin (0,03 mol) omsettes ved fremgangsmåten ifølge eksempel lb. De samlede tetrahydrofuranlag behandles med trekull og filtreres. Tilsetning av 250 ml eter til tetrahydrofuran-oppløsningen fører til fraskillelse av en oljeaktig forurensning som fjernes ved dekantering av oppløsningen. Efter at opp-løsningen inneholdende den frie base er gjort klar ved tilsetning av "Hyflo" filterhjelp tilsettes et overskudd av eterisk saltsyre. Det utfelte hydroklorid får stå i 2 timer, frafiltreres derefter,. vaskes med eter og tørres i en vakuumeksikator, utbytte: 8,3 g (61%). Produktet omkrystalliseres fra 3N saltsyre med trekull. Det således erholdte 4-klor-5-[[1-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-1-y1)etoksy]metyl]-l-ety1-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-hydroklorid (1:1) inneholder et halvt mol vann, sm.p. 166-167°.
E ksempel 4
5 - [ [ 1- ( 2 , 4- diklorfenyl) -. 2- ( lH- imidazol- l- yl) etoksy] metyl] - l- etyl- 3- metyl- lH- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin- hydroklorid
a) l- etyl- 3- metyl- lH- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin- 5- karboksylsyre-etylester
Til 80,3 g 4-klor-l-ety1-3-mety1-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre-etylester (0,3 mol) [fremstilt i henhold til Journal of Heterocyclic Chemistry 9_, 235-253 (1972)] oppløst
i 270 ml iseddik, settes 33,4 g trietylamin (0,33 mol) og 7,5 g palladium-på-trekull (10%). Blandingen hydrogeneres ved romtemperatur og et trykk på 2,5 atm. Efter ca. 19 timer er den teoretiske mengde hydrogen absorbert. Katalysatoren frafiltreres da, og filtratet inndampes. Residuet behandles méd 200 ml vann og ekstraheres med eter. De samlede eterekstrakter tørres, og eteren avdestilleres. Den oljeaktige l-etyl-3-metyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre-etylester destilleres i vakuum, k.p. _ 144-146°, og .begynner efter kort tid å krystallisere, utbytte: 64,5 g (92%).
b) l- etyl- 3- metyl- lH- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin- 5- metanol-hydroklorid
49 g 1-ety1-3-metyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre-etylester (0,21 mol) oppløses i 250 ml vannfri tetrahydrofuran. Nitrogen føres gjennom kolben, og under omrøring" og avkjøling med vann fra springen, tilsettes 6 g litiumaluminiumhydrid
(0,16 mol) i små porsjoner mens reaksjonstemperaturen holdes ved 20°. Omrøring fortsettes i ytterligere 3 timer ved romtemperatur. Derefter tilsettes 3N saltsyre (380 ml) mens kolben avkjøles med isvann, og den uklare oppløsning inndampes i vakuum. Residuet oppløses i 95 ml varmt vann, og oppløsningen får stå over helgen. Det krystalliserte produkt (8 g, sm.p. 207-208°) kastes. Den vandige moderlut ekstraheres med tre 100 ml porsjoner kloroform. De samlede kloroformekstrakter tørres med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Den resulterende, oljeaktige krystallinske masse avsuges, vaskes med acetonitril og tørres ved 70°, utbytte: 10 g (21%) l-ety1-3-mety1-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-metanol-hydroklorid (1:1); sm.p. 169-170°. En prøve om-krystallisert fra acetonitril smelter ved 170-171°.
c) 5- klormetyl- l- etyl- 3- metyl- lH- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin-hydroklorid ( 1:1)
Til 11 g l-etyl-3-metyl-lH-pyrazolo [3, 4-b]pyridin-5-metanol (0,057 mol) oppløst i 50 ml vannfri benzen, settes dråpevis 55 ml tionylklorid. En hvit suspensjon dannet ved denne reaksjon omrøres i ytterligere 3 timer ved romtemperatur. Derefter avsuges oppslemningen, vaskes med benzen og tørres ved 70°, utbytte: 6,6 g 5-klormetyl-l-ety1-3-mety1-lH-pyrazolo[3,4-b]-pyridin-hydroklorid (1:1); sm.p. 154-157°.
Inndampning av moderluten, oppløsning av residuet i kloroform og fjernelse av oppløsningsmidlet gir en ytterligere porsjon på 7,4 g (sm.p. 152-154°), totalt utbytte: 14 g (100%).
d) 5-[[ 1- ( 2, 4- diklorfenyl)- 2H-( lH- imidazol- l- y1) etoksy] metyl]-l- etyl- 3- metyl- lH- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin- hydroklorid
7,71 g 1-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)-etanol
(0,03 mol) og 7,4 g 5-klormetyl-l-ety1-3-metyl-lH-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-hydroklorid (0,03 mol) omsettes ved fremgangsmåten ifølge, eksempel lb. De samlede tetrahydrofuranlag behandles med trekull, filtreres og tørres med natriumsulfat. Efter tilsetning av 300 ml eter og filtrering over trekull blandes filtratet inneholdende den frie base med 8 ml eterisk saltsyre (415 g HCl/1) (0,09 mol). Det utfelte 5-[[1-(2,4-diklorfenyl)-2H-(lH-imidazol-l-y1)etoksy]metyl]-l-etyl-3-mety1-lH-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-hydroklorid (14,8 g) behandles med eter, frafiltreres, tørres i vakuumeksikator og omkrystalliseres fra aceton; sm.p. 158-159° (spaltn.); utbytte: 8,11 g (58%).
De følgende ytterligere produkter med formel C erholdes ved fremgangsmåten ifølge eksempel lb ved omsetning av den usubstituerte eller substituerte 2-(lH-imidazol-l-yl)etanol med formel A med dot usubstituerte eller substituerte 5-klormetyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin med formel B. Substituentene gjelder for de respektive formler.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen(I)
hvor R" <*> " er hydrogen, lavere alkyl, fenyl, fenyl-lavere alkyl eller cyklo-lavere alkyl; R2, R^, R^ og R^ er hver hydrogen, lavere alkyl eller fenyl; R 3 er hydrogen, hydroksy, lavere alkoksy, lavere alkyltio, fenoksy, fenyl-lavere alkoksy, halogen eller
9 10 hvor R og R hver er hydrogen, lavere alkyl, fenyl eller substituert fenyl, hvor fenylsubstituenten er halogen, hydroksy, lavere alkoksy, lavere alkyl, merkapto, lavere alkyltio, cyano eller nitro; og R 7 og R 8er hver hydrogen, halogen, hydroksy, lavere alkoksy, lavere alkyltio, lavere alkyl eller nitro; og syreaddisjonssaltene derav, karakterisert ved at en forbindelse med formelen: (III)
hvor X betyr klor, brom eller jod, omsettes med en forbindelse med formelen (IV) ■.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det anvendes et utgangs-3 materiale med formel III hvor R er klor.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det anvendes et utgangs-5 materiale med formel III hvor R er hydrogen.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det anvendes et utgangs-1 2 materiale med formel III hvor R og R hver er lavere alkyl.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det anvendes utgangs-materialer hvor R 1 og R 2 hver er hydrogen eller lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer; R 3er hydrogen, lavere alkoksy med 4 5 6' 1 til 4 karbonatomer eller halogen; R , R og R er hver hydrogen, 7 8 lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer eller fenyl; og R og R er hver hydrogen eller halogen.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det anvendes utgangs-materialer hvor R 1 og R 2 hver er hydrogen eller lavere alkyl;
7 8 4 5 6 R og R er hver halogen; og R , R og R er hver hydrogen; og 3 R er hydrogen eller halogen.
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det anvendes utgangs-12 3 materialer hvor R er etyl; R er metyl; R er klor; . • R4, R^ og R^ er hver hydrogen; R^ er 2-klor; og R^ er 4-klor.
8. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det anvendes utgangs-materialer hvor R1 er etyl; R2 er metyl; R3, R4, R5 og R6 er hver hydrogen; R 7 er 2-klor, og R <8> er 4-klor.
9. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det anvendes utgangs-materialer hvor R er etyl; R2, R4, R^ og R^ er hver hydrogen;
3 7 8 R er klor; R er 2-klor og R er 4-klor.
10. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det anvendes utgangs-materialer hvor R er etyl; R2 er metyl; R3, er klor; R4, R5', R6 7 8 og R er hver hydrogen, og R er 4-klor.
NO792275A 1978-07-10 1979-07-09 Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive pyrazolo-pyridinderivater NO792275L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/923,418 US4159380A (en) 1978-07-10 1978-07-10 Imidazolylethoxy derivatives of pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-methanols

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO792275L true NO792275L (no) 1980-01-11

Family

ID=25448663

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO792275A NO792275L (no) 1978-07-10 1979-07-09 Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive pyrazolo-pyridinderivater

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4159380A (no)
JP (1) JPS5513298A (no)
AU (1) AU519835B2 (no)
BE (1) BE877600A (no)
CS (1) CS208115B2 (no)
DD (1) DD144774A5 (no)
DE (1) DE2927867A1 (no)
DK (1) DK288079A (no)
ES (1) ES482280A1 (no)
FR (1) FR2430946A1 (no)
GB (1) GB2024815A (no)
GR (1) GR73111B (no)
IE (1) IE48442B1 (no)
IT (1) IT1122056B (no)
LU (1) LU81477A1 (no)
NL (1) NL7905242A (no)
NO (1) NO792275L (no)
NZ (1) NZ190698A (no)
PH (1) PH14437A (no)
PL (1) PL216944A1 (no)
SE (1) SE7905987L (no)
SU (1) SU873884A3 (no)
YU (1) YU163779A (no)
ZA (1) ZA792908B (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1097314B (it) * 1978-07-26 1985-08-31 Recordati Chem Pharm Derivati dell'imidazolo ad attivita' anticonvulsivante
US4234589A (en) * 1979-09-24 1980-11-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imidazolylethoxymethyl derivatives of 1,3-dioxolo quinolines
US4282230A (en) * 1979-11-15 1981-08-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imidazolylethoxy derivatives of quinoline-2- or 4-methanols, antimicrobial compositions containing them and method for treating bacterial or fungal infections with them
US4248881A (en) * 1979-12-20 1981-02-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imidazolylethoxymethyl derivatives of pyrazole
US4260614A (en) * 1980-02-08 1981-04-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. 4-(2-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl)methoxypyrazolo(3,4-b)pyridines
US4260616A (en) * 1980-02-14 1981-04-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Antimicrobial imidazolylethoxymethyl derivatives of 1,3-dioxolo quinolines

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU557755A3 (ru) * 1968-08-19 1977-05-05 Янссен Фармасьютика Н.В. (Фирма) Способ получени производных имидазола
US3658813A (en) * 1970-01-13 1972-04-25 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(beta-aryl-beta-(r-oxy)-ethyl)-imidazoles
US3983128A (en) * 1973-12-12 1976-09-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Alcohol derivatives of pyrazolo[3,4-b]pyridines
US3928368A (en) * 1973-12-12 1975-12-23 Squibb & Sons Inc Alcohol derivatives of pyrazolo{8 3,4-b{9 pyridines
US3991201A (en) * 1974-06-27 1976-11-09 Janssen Pharmaceutica N.V. 1-(β-Aryl-β-R-ethyl)imidazoles as antimicrobial agents

Also Published As

Publication number Publication date
ZA792908B (en) 1980-06-25
US4159380A (en) 1979-06-26
DD144774A5 (de) 1980-11-05
DE2927867A1 (de) 1980-01-31
FR2430946A1 (fr) 1980-02-08
CS208115B2 (en) 1981-08-31
JPS5513298A (en) 1980-01-30
GB2024815A (en) 1980-01-16
AU519835B2 (en) 1981-12-24
GR73111B (no) 1984-02-02
BE877600A (fr) 1980-01-10
DK288079A (da) 1980-01-11
LU81477A1 (fr) 1979-10-31
YU163779A (en) 1983-06-30
NL7905242A (nl) 1980-01-14
AU4800179A (en) 1980-02-07
IE791277L (en) 1980-01-10
SE7905987L (sv) 1980-01-11
PH14437A (en) 1981-07-16
IE48442B1 (en) 1985-01-23
SU873884A3 (ru) 1981-10-15
NZ190698A (en) 1981-10-19
PL216944A1 (no) 1980-08-11
IT7924171A0 (it) 1979-07-06
IT1122056B (it) 1986-04-23
ES482280A1 (es) 1980-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0684945B1 (en) Pyrazole- or isoxazole-substituted alkyl amide acat inhibitors
US3995039A (en) Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines
US4020072A (en) 5-Aminomethyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridines
US7256195B2 (en) Preparation of risperidone
JPS6089474A (ja) モルフイナン誘導体，その製造方法，及び該化合物を含有する抗腫瘍剤
DK162629B (da) 2-substituerede 1-aralkyl-imidazoler og farmaceutiske midler der indeholder disse, anvendelse heraf til fremstilling af farmaceutiske midler samt fremgangsmaade til fremstilling heraf
SU1195903A3 (ru) Способ получени 1-фенил- 2-аминокарбонилиндольных соединений или их солей присоединени кислот
NO792275L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive pyrazolo-pyridinderivater
NO160000B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser.
HU195486B (en) Process for preparing new pyridine derivatives
US4282230A (en) Imidazolylethoxy derivatives of quinoline-2- or 4-methanols, antimicrobial compositions containing them and method for treating bacterial or fungal infections with them
US4273776A (en) Antibacterial and antifungal derivatives of 3-(1H-imidazol-1-yl)-2-propen-1-ones
US4048184A (en) 6-Phenyl-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridines
US4109091A (en) Derivatives of 1,4- and 4,10-dihydro-4-oxo-pyrimido[1,2-a]benzimidazole-3-carboxylic acid amides
US3985760A (en) Amino derivatives of 6-phenylisoxazolo[5,4-b]pyridines
CZ325196A3 (en) Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process
DK158944B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede methylimidazolforbindelser
US4169205A (en) Imidazole derivatives of 6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepines and 6,11-dihydrodibenz[b,e]thiepines
US4234589A (en) Imidazolylethoxymethyl derivatives of 1,3-dioxolo quinolines
US4202985A (en) Imidazolylethoxy derivatives of quinoline-3-methanols
US4038281A (en) Certain 2,7-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-ketones
US4066644A (en) Pyrazolo [1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrimidine-7-carboxylic acid heterocyclic derivatives
US3733328A (en) Pyrazolo(3,4-b)pyridine-5-carboxamides
NO317993B1 (no) Benzoylguanidin-derivater, farmasoytisk preparat, fremgangsmate for fremstilling derav og anvendelse av dem ved fremstilling av medikamenter
US4278798A (en) 1-Ethyl-1,4-dihydro-6-(2-naphthyl)-4-oxonicotinic acid and esters thereof