NL7905242A - Imidazolylethoxyderivaten van pyrazolo (3,4-b) pyridi- ne-5-methanolen. - Google Patents
Imidazolylethoxyderivaten van pyrazolo (3,4-b) pyridi- ne-5-methanolen. Download PDFInfo
- Publication number
- NL7905242A NL7905242A NL7905242A NL7905242A NL7905242A NL 7905242 A NL7905242 A NL 7905242A NL 7905242 A NL7905242 A NL 7905242A NL 7905242 A NL7905242 A NL 7905242A NL 7905242 A NL7905242 A NL 7905242A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- short chain
- hydrogen
- group
- chain alkyl
- chlorine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i » > E.R.Squibb & Sons, Inc., te Princeton, New Jersey, Ver.St.v.Amerika
Iraidazolylethoxyderivaten van pyrazolo/""3,4-b7pyridine-5-methanolen
De uitvinding heeft betrekking op imidazolylethoxy-derivaten van pyrazolo/”3,4-b7pyridine-5-methanolen en de zuuradditie-zouten van deze verbindingen. Deze nieuwe verbindingen voldoen aan formule 1, waarin waterstof, een korte keten alkyl, een fenyl, 5 een fenyl-korte keten alkyl of cyclo- korte keten alkylgroep is; R^, R^» R^ en Rg ieder onafhankelijk waterstof, een korte keten alkyl of fenyl-groep zijn; R^ waterstof, een hydroxy, korte keten alkoxy, korte keten alkylthio, fenoxy, fenyl- korte keten alkoxy, halogeen of basische stik-/ Rg stofgroep -N^ is, waarin R en R^ ieder onafhankelijk waterstof,
1° R1Q
een korte keten alkyl, fenyl of gesubstitueerde fenylgroep zijn, waarin de fenylsubstituent bestaat uit halogeen, hydroxy, korte keten alkoxy, korte keten alkyl, mercapto, korte keten alkylthio, cyaan of nitro; en R^. en Rg ieder onafhankelijk een waterstof, halogeen, hydroxy, 15 korte keten alkylthio, korte keten alkyl of nitro zijn.
De korte keten alkylgroepen kunnen zowel rechte als vertakte keten koolwaterstofgroepen met 1-7 koolstofatomen zijn. Voorbeelden van dergelijke groepen zijn methyl, ethyl, propyl, isopropyl. De korte keten alkoxy en korte keten alkylthiogroepen zijn b.v. dergelijke korte keten 20 alkylgroepen gebonden aan resp. zuurstof of zwavel, b.v. methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, tert.butoxy, methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio en isobutylthio. De fenyl- korte keten alkylgroepen zijn dienovereenkomstig een fenylkern die gebonden is aan een korte keten alkylgroep van het beschreven type. In al deze groepen wordt de voorkeur gegeven aan de 25 korte keten alkylgroepen met 1-4 koolstof atomen, in het bijzonder 1 of 2 koolstofatomen
De cyclo-korte keten alkylgroepen hebben betrekking op alicyclische groepen met 3-7 koolstofatomen, zoals cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl en cycloheptyl. De voorkeur wordt gegeven aan de 3Q 5 en 6 ringen.
790 52 42 \ 2 r
De halogenen zijn de vier gebruikelijke halogenen, waarbij de voorkeur wordt gegeven aan chloor en broom in die volgorde.
Bij voorkeur zijn alle halogenen in een enkele verbinding dezelfde.
De gesubstitueerde fenylgroepen hebben betrekking op 5 fenylkernen die voorzien zijn van een van de eenvoudige genoemde substituenten.
/ Rg
De basische stikstofgroepen -N J zijn b.v. ammo; korte keten alkyl- 'R10 amino zoals methylamino, ethylamino en propylamino; di(korte keten alkyl)-amino, b.v. dimethylaraino, diethylamino, methylethylamino, dipropyl-10 amino, dibutylamino; fenylamino; difenylamino; 2-, 3- of ^chloorf enylamino; 2-, 3- of U-broomfenylamino; hydroxyfenylamino; (korte keten alkoxyfenyl)amino, b.v. 2-, 3- of U-methoxyfenylamino; (korte keten alkylfenyl)-amino, b.v. 2-, 3- of U-methylfenylamino; mercaptofenylamino; (korte keten alkyl mercaptofenyl)-amino, b.v. methylthiofenylamino; 15 cyaanfenylamino of nitrofenylamino.
Voorkeursuitvoeringsvormen van de uitvinding zijn verbindingen met formule 1 waarin waterstof, een korte keten alkyl- groep met 1-¾ koolstofatomen, een fenyl, benzyl, fenethyl of cycloalkyl-groep met 5 of 6 koolstofatomen is, R^, R^ en Rg ieder waterstof, een korte 20 keten alkyl met 1-¾ koolstofatomen of fenylgroep zijn; R^ waterstof, een hydroxy, korte keten alkoxy met 1-¾ koolstofatomen, fenoxy, . . , Ro halogeen of een basische stikstofgroep -N' ^ is, waarin R^ en R^q R10 onafhankelijk ieder waterstof, een korte keten alkylgroep met 1-¾ koolstof-25 atomen, een fenyl, hydroxyfenyl, halogeenfenyl of korte keten alkylfenyl-groep zijn, waarbij slechts ëên van de groepen R^ of R^Q bij voorkeur een fenyl of gesubstitueerde fenylgroep is; Rj en Rg ieder waterstof, een korte keten alkylgroep met 1-¾ koolstofatomen of halogeen (bij voorkeur chloor of broom) zijn. De grootste voorkeur gaat uit naar ver-30 bindingen met formule 1, waarin R^ waterstof of een korte keten alkylgroep met 1-¾ koolstofatomen, in het bijzonder waterstof of een ethylgroep, is; Rg waterstof of een korte keten alkylgroep met 1-¾ koolstofatomen, in het bijzonder waterstof of een methylgroep is; R^ waterstof, een korte keten alkoxygroep met 1-¾ koolstofatomen of halogeen is, in het 35 bijzonder waterstof, een ethoxygroep of chloor; R^, R^ en Rg ieder waterstof, 790 5 2 42 3 φ ϊ' .
een korte keten alkylgroep met 1-¾ koolstofatomen of een fenylgroep zijn, in het bijzonder waterstof, een ethyl, butyl of fenylgroep en meer in het bijzonder waterstof zijn; bij voorkeur is êên van de groepen R^, Rj- en Rg geen waterstof. R^ en Rg zijn ieder waterstof of halogeen, in het bijzonder 5 waterstof of chloor.
De nieuwe verbindingen met formule 1 worden gevormd door de volgende reeks reakties.
Sen pyrazolo/""3,k-b7pyridine-5-methanol met formule 2 wordt omgezet in het halogeenprodukt met formule 3, waarin X chloor, 10 broom of jood is, door middel van organisch zuurhalogenide, zoals thionyl-chloride, fosforoxybromide.
Het produkt met formule 1 wordt dan bereid door reaktie van de halogeenverbinding met formule 3 met een gesubstitueerd 1-fenyl-2-(1H-imidazol-1-yl)-ethanol met formule Het tijdens de reaktie gevormde 15 anorganische zuur werd geneutraliseerd met een base, b.v, alkalimetaal-hydroxyde, carbonaat, amine, alkoholaat of een ander bekend geschikt middel.
De verbinding met formule 2, die als uitgangsmateriaal worden gebruikt, worden beschreven in Amerikaans octrooischrift 3,983.128 20 en kunnen worden bereid op de in dat octrooischrift beschreven wijze.
De reaktiedeelnemers met formule U worden bereid volgens de algemene methode als beschreven in J. Med. Chem. _12, 78¾ (1969).
De verbindingen met formule 1 vormen zouten, die ook deel uitmaken van de uitvinding. Tot de zouten behoren zuuradditie-25 zouten, in het bijzonder de niet-giftige, fysiologisch aanvaardbare. De basen met formule 1 vormen zouten door reaktie met ëen of meer equivalenten van êên van een groot aantal gebruikelijke anorganische en organische zuren die zuuradditiezouten verschaffen, zoals b.v. hydrohalogeniden (in het bijzonder hydrochloride en hydrobromide), sulfaat, nitraat, boraat, 30 fosfaat, oxalaat, tartraat, maleaat, citraat, acetaat, ascorbaat, succinaat, benzeensulfonaat, methaansulfonaat, cyclohexaansulfamaat en tolueensulfonaat.
De zuuradditiezouten verschaffen dikwijls een geschikt middel voor het isoleren of zuiveren van het produkt, b.v. door het vormen en neerslaan van een zout (dat niet noodzakelijkerwijze niet-giftig is) in een geschikt 35 medium, waarin het zout onoplosbaar is, waarna, na afscheiding van het zout, 790 52 42 τ V' , '«· k dit geneutraliseerd wordt met een base zoals bariumhydroxyde of natrium-hydroxyde, teneinde de vrije base met formule 1 te verkrijgen. Andere zouten kunnen dan worden gevormd uit de vrije base door reaktie met êên of meer equivalenten zuur dat de gewenste zuurgroep bevat.
5 De nieuwe verbindingen mèt formule 1 en de zouten daarvan zijn bruikbaar als anti-fungusmiddelen en kunnen worden gebruikt voor het bestrijden van infekties bij verschillende zoogdiersoorten, zoals muizen, ratten, honden, guinese biggetjes en dergelijke, in het bijzonder infekties veroorzaakt door organismen zoals Candida albicans, alsmede 10 organismen zoals Trichomonas vaginalis of Trichophyton mentagrophytes.
Een verbinding of mengsel van verbindingen met formule 1 of fysiologisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan, kunnen b.v. oraal worden toegediend aan een geinfekteerd dier, b.v aan een muis, in een hoeveelheid van 5-25 mg/kg/ dag in 2 tot ^ onderverdeelde doses. Deze kunnen geschikt worden geformu-15 leerd tot een tablet, capsule of elixer met 10 - 250 mg per doserings-eenheid, door de aktieve verbinding of verbindingen samen te stellen met een gebruikelijk excipient, drager, bindmiddel, conserveringsmiddel, aroma, zoals door de aanvaarde farmaceutische praktijk wordt vereist.
Bij voorkeur worden ze plaatselijk toegepast, b.v. intravaginaal in een 20 lotion of in een geschikte kernbasis bij een concentratie van 0,01 - 3 gew.$ gedurende 3-7 dagen, 2 - kx daags.
De onderstaande voorbeelden dienen ter nadere toelichting van de uitvinding. In de voorbeelden zijn de temperaturen in °C.
Voorbeeld I
25 ^-ο^οοΓ-5-/~/-1-(2,ίί—dichloorfenyl )-2-( 1H-imidazol-1-yl)- ethoxy7methyl7-1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazolo/”3,U-b7-pyridine, hydrochloride a) ^-chloor-5-chloormethyl-1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazolo /“3,Wb7pyridine___ 30 In een driehalskolf, voorzien van een roerder, terugvloei- koeler en druppeltrechter worden 9^,6 g ^-chloor-1-ethyl-3-methy1-1H-pyrazolo/”3,^-b7pyridine-5-methanol (0,i+2 mol) (Amerikaans octrooischrift 3.983.128; voorbeeld 2) toegevoegd. Onder roeren worden druppelsgewijze ^75 ml thionylchloride binnen Π5 min. toegevoegd en het mengsel wordt 35 daarna 1\ uur onder terugvloeiing verwarmd. De overmaat thionylchloride 790 5 2 42 5 »* * wordt verwijderd door een roterende verdamper en het residu wordt opgelost in henzeen. Het oplosmiddel wordt opnieuw verwijderd en het resterende vaste produkt wordt getritureerd met ligroine, afgefiltreerd en gedroogd hij 70° waardoor 91 g l*-chloor-5-chloormethyl-1-ethyl-3-methyl-1H-5 pyrazolo/_3,U-h7pyridine worden verkregen, die na omkristalliseren uit hexaan, 83,5 g van het zuivere produkt met smpt. 96-97° verschaffen. Verdampen van de ligroine moederloog en omkristalliseren van het residu levert een tweede oogst van 5*7 g (smpt. 95-96°).
Totale opbrengst: 89,2 g (87 %).
10 h) l*-chloor-5-/“/~1-(2,l*-dichloorf enyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)- ethoxy7methyl7-1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazolo/”3,l*-b7-pyridine, hydrochloride (1:1)
In een driehalskolf (250 ml), voorzien van roerder, terugvloeikoeler en gastoevoerhuis, worden 2kth g natriumhydroxyde (0,b1 15 mol) en 23 ml.water gebracht. Onder doorleiden van stikstof door de kolf wordt de oplossing gekoeld tot 1*5° en daarna worden 6,1*3 g 1-(2,l*-dichloorfenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethanol (0,025 mol) toegevoegd, /“bereid volgens J. Med. Chem., vol.12, 781* (196927* alsmede 0,1*3 g benzyltrimethylammoniumchloride en 25 ml tetrahydrofuran.
20 Aan het mengsel, dat verwarmd wordt op 50°, wordt een oplossing van 6,1 g l*-chloor-5-chloormethyl-1 -ethyl-3-methyl-1 H-pyrazolo/“3 * l*-b7 pyridine (0,025 mol) in 10 ml tetrahydrofuran toegevoegd uit een voorverwarmde druppeltrechter binnen 3 min. Het mengsel wordt krachtig geroerd gedurende 3 uur bij 6θ° met gebruikmaking van een waterbad.
25 Daarna wordt het warme mengsel overgebracht in een scheitrechter, de onderste waterige natriumhydroxydelaag wordt geextraheerd met 10 ml tetrahydrofuran. De gecombineerde tetrahydrofuranlagen worden gedroogd door middel van natriumsulfaat en nadat het oplosmiddel verwijderd is, wordt de resterende olie geextraheerd met ether, behandeld met houtskool 30 en afgefiltreerd. Aan de oplossing van vrije base worden druppelsgewijze 5*9 ml etherisch zoutzuur (30,9 %) toegevoegd. Het neergeslagen l*-chloor-5/”/“l-(2,l*-dichloorfenyl)-2-( 1H-imidazol-1-yl)ethoxy7methyl7-1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazolo/”3,l*-b7pyridine, hydrochloride wordt afgefiltreerd, gedroogd in een vacuumexsicator en omgekristalliseerd uit acetonitrile, 35 smpt. 200-201°; opbrengst 5,67 g (1*5 %)· 790 52 42 6 t f ,
Voorbeeld II
4-chloor-5-/*"/” 1 - (4-chloorfenyl) -2- (1 H-imidazol-1 -yl) -ethoxy7methyl7-1 -ethyl-3-methyl-1 H-pyrazolo/“3, 4-b7 - •pyridine, hydrochloride_ 5 De methode van voorbeeld lb wordt gevolgd, maar 5,6 g (0,025 mol) 1-(4-chloorfenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethanol wordt gebruikt in plaats van het 1-(2,4-dichloorfenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethanol.
In tegenstelling tot voorbeeld I kristalliseert het eindprodukt uit.
Na afkoelen tot kamertemperatuur wordt de brij afgezogen op een 10 gesinterde glastrechter. Daarna wordt de vaste stof gesuspendeerd in 50 ml water, geneutraliseerd met azijnzuur, opnieuw afgefiltreerd, gewassen met water en gedroogd bij 70°. Omkristalliseren uit acetonitrile levert 5*6 g (52 %) zuiver produkt met smpt. 176-177°·
Aan 5,¾ g van dit produkt 4-chloor-5-/""/”l-(4-chloorfenyl)-15 2-( 1 H-imidazol-1 -yl) ethoxy7methyl7-1 -ethyl-3-methyl-1 H-pyrazolo/~3, 4-b7 -pyridine, opgelost in 15 ml absolute alkohol en 5 ml alkoholisch zoutzuur (18¾ g HCl/l) door licht verwarmen, worden 120 ml ether toegevoegd.
Het neergeslagen hydrochloride wordt afgefiltreerd na een nacht lang staan, gewassen met esn mengsel van ether en alkohol (5:1) en gedroogd, 20 opbrengst 6,3 g (100 %)\ smpt. 184-185°.
Voorbeeld III
4-chloor-5-/~/~1-(2,4-di chloorfenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl) ethoxy7methyl7-1-ethyl-1H-pyrazolo/”3,4-b7pyridine, hydrochloride 25 a) 4-chloor-5-chloormethyl-1-ethyl-1H-pyrazolo/~3,4-b7- pyridine 150 ml thionylchlorideirorden voorzichtig toegevoegd aan 20 g 4-chloor-1-ethyl-1H-pyrazolo/“3,4-b7pyridine-5-methanol (0,09¾ mol) (Amerikaans octrooischrift 3.98'3.128; voorbeeld i), zodat verwarmen 30 en gasontwikkeling geleidelijk plaats vindt. Het mengsel laat men een nacht lang staan en na deze periode wordt overmaat thionylchloride afgedestilleerd met een roterende verdamper en het residu wordt geëxtraheerd met ijs. Het kristallijne 4-chloor-5-chloormethyl-1-ethyl-1H-pyrazolo/“3,4-b7pyridine wordt afgezogen, gewassen met water en gedroogd 35 in een vacuumexsicator boven fosforpentoxyde, opbrengst: 19,7 g (91 %)» 790 5 2 42 7 *” .
bij omkristalliseren uit hexaan, smpt. 73-7¾0.
b) ii-chloor-5-/"/-1-(2,l+-dichloorf enyl) -2-(1H-imidazol-1-yl) ethoxy7methyl7-1-ethyl-1H-pyrazolo/“3,^-b7pyridine, hydrochloride_ 5 7»71 g 1-(2,U-dichloorfenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)-ethanol (0,03 mol) en 6,9 g ^-chloor-5-chloormethyl-l-ethyl-1H-pyrazolo/~3,H-b7 pyridine (0,03 mol) worden met elkaar tot reaktie gebracht volgens een methode van voorbeeld Ib. De gecombineerde tetrahydrofuranlagen worden behandeld met houtskool en af gefiltreerd. Toevoegen van 250 ml ether 10 aan de tetrahydrofuranoplossing geeft afscheiding van een olieachtige onzuiverheid, die verwijderd wordt door decanteren van de oplossing.
Nadat de oplossing die de vrije base bevat weer opgehelderd is door toevoegen van Hyflo filterhulpmiddel, wordt een overmaat etherisch zoutzuur toegevoegd. Het neergeslagen hydrochloride laat men 2 uur 15 staan, filtreert daarna af, wast met ether en droogt in een vacuum- exsicator, opbrengst 8,3 g (61 %). Het produkt wordt omgekristalliseerd uit 3n zoutzuur met houtskool. Het zo verkregen ^-chloor-5-/-/’" 1-(2,U-dichloorfenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethoxy7methyl7-1-ethyl-1H-pyrazolo /~3,l*-b7pyridine, hydrochloride (1:1) bevat een half mol water; 20 smpt. 166 - 167°.
Voorbeeld Γ7 5-/”/"* 1-(2,H-dichloorfenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)-ethoxy7-methyl7-1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazolo/”3,U-b7-pyridine, hydrochloride 25 a) 1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazolo/“3,I*-b7pyridine-5-carbon- zure ethylester
Aan 80,3 g U-chloor-1-ethy1-3-methyl-1H-pyrazolo/“3,^-b7-pyridine-5-carbonzure ethylester (0,3 mol) /“bereid volgens J. Heter.
Chem. £, 235-253 (197227* opgelost in 270 ml ijsazijn, worden 33,¾ g 30 triethylamine (0,33 mol) en 7,5 g palladium op houtskool ( 10 %) toegevoegd. Het mengsel wordt bij kamertemperatuur en een druk van 2,5 at gehydrogeneerd. Na ongeveer 19 uur is de theoretische hoeveelheid waterstof geabsorbeerd. Daarna wordt de katalysator afgefiltreerd en het filtraat ingedampt. Het residu wordt behandeld met 200 ml water en 35 geextraheerd met ether. De gecombineerde etherische extracten worden 790 52 42 8 * * .
gedroogd en de ether wordt afgedestilleerd. De olieachtige 1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazolo/""3,^-b7pyridine-5-carbonzure ethylester wordt in vacuum afgedestilleerd; kpt.Q 1^· - 1U6°, die na korte tijd begint uit te kristalliseren, opbrengst 6U,5 g (92 %), 5 b) 1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazolo/^S,^-b7pyridine-5- methanol, hydrochloride_ k9 g 1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazolo/"3,H-b7-pyridine-5-carbonzure ethylester (0,21 mol) worden opgelost in 250 ml watervrije tetrahydrofuran. Stikstof wordt door de kolf geleid en onder roeren en 10 koelen met leidingwater worden 6 g lithium aluminiumhydride (0,16 mol) in kleine hoeveelheden toegevoegd waarbij de reaktietemperatuur op 20° wordt gehouden. Het roeren wordt nog 3 uur bij kamertemperatuur voortgezet. Daarna wordt 3n zoutzuur (380 ml) toegevoegd terwijl de kolf met ijswater wordt gekoeld en de troebele oplossing wordt in 15 vacuum ingedampt. Het residu wordt opgelost in 95 ml warm water en de oplossing laatmen over het week-end staan. Het uitgekristalliseerde produkt (8 g, smpt. 207-208°) wordt weggeworpen. De waterige moederloog wordt geextraheerd met 3x 100 ml hoeveelheden chloroform. De gecombineerde chloroformextracten worden gedroogd boven natriumsulfaat en in vacuum 20 ingedampt. De verkregen olieachtige kristallijne massa wordt afgezogen, gewassen met acetonitrile en gedroogd bij 70°, opbrengst: 10 g (21 %) 1 -ethyl-3-methyl-1 H-pyrazolo/“3, H-b7pyr idine-5-methanol, hydrochloride (1:1); smpt. 169-170°. Een monster dat wordt omgekristalliseerd uit acetonitrile smelt bij 170-171°.
25 c) 5-chloormethyl-1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazolo/”3,1+-b7- pyridine, hydrochloride (1:1)
Aan 11 g 1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazolo/~3,^-b7pyridine-5-methanol (0,057 mol), opgelost in 50 ml watervrije benzeen, worden druppelsgewijze 55 ml thionylchloride toegevoegd. De door deze reaktie 30 gevormde witte suspensie wordt geroerd gedurende nog 3 uur bij kamertemperatuur. Daarna wordt de brij afgezogen, gewassen met benzeen en gedroogd bij 70°, opbrengst: 6,6 g 5-chloormethyl-l-ethyl-3-methyl-1H-pyrazolo/“3,U-b7pyridine, hydrochloride (1:1); smpt. 15^-157°·
Indampen van de moederloog, oplossing van het residu 35 in chloroform en verwijderen van het oplosmiddel levert een aanvullende 790 5 2 42 9 t" .
oogst van 7Λ g (smpt. 152-15¼°), totale opbrengst: 1¼ g (100 %).
d) 5- /~1-(2,l+-dichloorfenyl)-2H-(1H-imidazol-1-yl)ethoxy7-methyl -1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazolo-/”3,4-b7pyridine, hydrochloride 5 7,71 g 1-(2, l*-di chloor fenyl) -2- (1 H-imidazol-1 -yl) -ethanol (0,03 mol) en 7,¼ g 5-chloormethyl-1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazolo/“3,1*-b7-pyridine, hydrochloride (0,03 mol) worden tot reaktie gebracht volgens de methode van voorbeeld Ib. De gecombineerde tetrahydrofuranlagen worden behandeld met houtskool, gefiltreerd en gedroogd met natriumsulfaat.
10 lia toevoegen van 300 ml ether en filtreren boven houtskool wordt het filtraat dat de vrije base bevat gemengd met 8 ml etherisch zoutzuur (U15 g HCl/l) (0,09 mol). Het neergeslagen 5-/”/”l-(2,U-dichloorfenyl)-2H-(1H-imidazol-1-yl)-ethoxy7methyl7-1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazolo/-3,*f-b7-pyridine, hydrochloride (1^,8 g) wordt behandeld met ether, afgefiltreerd, 15 in een vacuum exsicator gedroogd en omgekristalliseerd uit aceton: smpt. 158-159° (ontl.); opbrengst: 8,11 g (58 %).
De onderstaande verdere produkten met formule 1 worden verkregen volgens de methode van voorb eeld Ib door het ongesubstitueerde of gesubstitueerde 2-(1H-imidazol-1-yl)-ethanol met formule k te laten 20 reageren met het ongesubstitueerde of gesubstitueerde 5-chloormethyl-1H-pyrazolo/”3,^-b7pyridine met formule 3 (X = Cl). De substituenten hebben betrekking op de respectieve formules, 2 790 52 42 2 V .
10 co co Μ
HH U >-ii-iHHWOOHHH Η H
co _oommmouoooooo o o
K WW 11 I I I I I 1 I I I I I _ I I
44-n4J--ï«4J,WI<14JW 44 44 co
H U U W Η Η H
t- UPQWU O O O
w WWI WWllWWlWWWlWW I I
CM CM CO CM CM CM CO
CO
w° wwwwwwww'wowwwwww w w
LA
LA w «r-W WWWWWWW VD w wwwwwww w w o
<D I
H
O IA CO CO IA LA
1*1-4· WWW COW w W W VQOOWWWW CMWW VOWWWW w w o i o o α
LA LA
W CO w
CM W CM
CO_WOOfc_fc HOHHWH Η Η H
K WOOOWWWWUOOÜOCJWU o o
III I I
LA C" CO CO
CM CO W CO CO COW W , W
W WWW OJWWWWWW co W W W O W W O
o o o o o o 1 790 5 2 42
CVJ CM W
w o I
α cm
LALALAlALALAlAIALAlAt— LA44W / > < N
00WWWWWWWWWWWWWO I .Λ 1 ü»l
K WW CMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCOVO VO 4 I I I I
ooooooouocjouuow,, 'sv/ 1 a w
H
ai d)
W H
h η η h h
O HH Η H t» Η Η H ^ Η H
O HHHX HHHHi>->-t>i>-Hf«i ïxj jx! i π
CO IA
53 W
j. rH Η O Η H CU H
c°üüoa opqoocq o o a „ w 7 53-3--=1--=1--^--^ -=* -=* -=*· Η Η H £ k" « 3 κ w w 3 w « w M w w w w w w
Lf\ K° w *\θ 53 53 53 53 53 53 53 53 s w w « « w o
LTV
ff* ¢^5353 0^ 5353535353535: S3 53 w Eö « w 00 ^53^535353535353 53^ 535353 « Ü 53 w « « e> O «,
h -r -3 I
P « o 5 ö 5 O 0\ LA ΙΛ I l| X JL 1 * jn l ] V f^Ti rJ r^i rTt « uwug ggKëöë t ^‘V^'V^'V ' 1 1 1 1 'oVisJi
i <? τ ? I I
I I
irv 101 CU ts CO co co co co _ ._ EC co K \flS ö Μ W S S B s w 53 w r^° W W « o o o o o o u o
»- ΙΑΙΑΙΛ 1Λ ΙΛ 1Λ IA IA IA IA IA IA
h ffi w B B H BOS 53 53 53 53
K fficu CU CU 53 CU CU CU 53 CU 53 CU CU CU CU CU
O o o o o o o o o o o 53 o o Η μ.
« L_l U
κι Η Η Η n ja H hm η η > ^ w η h
o mH>>>>HXXX X x X p X X
£ BBBBBBBBB'B B S B B fi B
790 52 42 12 cm Η Η Ο W Η Η Η Η ODO Ο W Ο Ο Ο Ο Ο
ΚΙ I I III I I
κ- 01-4- 1Λ J J
W Η Η t- Ο Ο Ο W X W Μ I W « I, „
00 CM CM W
ΙΛ
Ό W
« w w w w w w w ^νο ia οη
Κ W W W WWW W X
—t* T-KW W W WWW w w i ^ 0 E S O CO O' >r^ Ο Z ο I W-04
fc I v JL k-SJ* W
" Ó X3 0 ? 3 x x x
Z Z X
1 , 1 cm ro ro co K W W W WWW w w o o o
T- LA IA LA IA LA tA LA
WW W W W W _ w w,,
CM CM CM CM CM W CM CM
Ο Ο Ο O C3 Ο O
W
I Η Η H > M
OX Η Μ Η H > >
OX i-3 1-3 J J h3 (-3 J
> R x x xxx x x 790 5 2 42
Claims (12)
1. Hieuwe imidazolylethoxyderi vaten van pyrazolo/~3,l-b7-pyridine-5-methanolen met de formule 1, waarin waterstof, een korte keten alkyl, fenyl, fenyl korte keten alkyl of cyclo- korte keten alkyl-5 groep is; Rg, ^ en Rg ieder waterstof, een korte keten alkyl of fenylgroep zijn; Rg waterstof, halogeen, een hydroxy, korte keten alkoxy, korte keten alkylthio, fenoxy, fenyl- korte keten alkoxygroep ✓ Ho of een groep -N is, waarin R„ en R,. ieder waterstof, een korte \ - 9 10 keten alkyl, K10 10 fenyl of gesubstitueerde fenylgroep zijn, waarbij de substituent in de fenylgroep bestaat uit halogeen, hydroxy, korte keten alkoxy, korte keten alkyl, mercapto, korte keten alkylthio, cyaan of nitro; en Ry en Rg ieder onafhankelijk waterstof, halogeen, hydroxy, korte keten alkoxy, korte keten alkylthio korte keten alkyl of nitrogroep zijn, alsmede zuuradditiezouten daarvan.
2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat Rg chloor is.
3. Verbinding volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat Rc waterstof is. 20 5
1. Verbinding volgens êên of meer van de voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat R1 en Rg ieder een korte keten alkyl-groep zijn.
5. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R1 en Rp ieder onafhankelijk waterstof of een korte keten alkylgroep 25 ^ met 1-1 koolstofatomen zijn; Rg waterstof, een korte keten alkylgroep met 1-1 koolstofatomen of halogeen is; R^, R^ en Rg ieder onafhankelijk waterstof, een korte keten alkylgroep met 1-1 koolstofatomen of een fenylgroep zijn; en Ry en Rg ieder waterstof of een halogeen zijn, alsmede fysiologisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan. 30
6. Verbinding volgens conclusie 1, waarin R^ en Rg ieder onafhankelijk waterstof of een korte keten alkylgroep zijn; Ry en Rg beide halogeen zijn; R^, R,. en Rg allen waterstof zijn en Rg waterstof of halogeen is.
7. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk. 790 5 2 42 1U V dat R^ een ethylgroep is, Rg een methylgroep is, Rg chloor is, Rj^, R^ en Rg ieder waterstof zijn, R^ een 2-chloor is; Rg een ^-chloor is, alsmede zuuradditiezouten daarvan.
8. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, 5 dat R.j een ethylgroep is, Rg een methylgroep is, Rg, R^, R^ en Rg ieder waterstof zijn, R^ een 2-chloor is en Rg een l*-chloor is.
9. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R1 een ethylgroep is, Rg, R^, R^ en Rg ieder waterstof zijn, Rg chloor is, R^ een 2-chloor is en Rg een U-chloor is.
10. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk. dat R1 een ethylgroep is, Rg een methylgroep is, Rg chloor is, R^, R^, Rg en R^ ieder waterstof zijn en Rg H-chloor is.
11. Werkwij ze voor de bereiding van nieuwe imidazolyl-ethoxyderivaten van pyrazolo/"3,^-b7pyridine-5-methanolen volgens 15 ien of meer van de voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat men een pyrazolo/~3,^-b7pyridine-5-methanol met formule 2,waarin R^, Rg, Rg, R^ en R,. de eerder genoemde betekenis hebben, wordt omgezet in het halogeen-produkt met formule 3, waarin X chloor, broom of jood is, door middel van een anorganisch zuurhalogenide, en de aldus verkregen halogeen- 20 verbinding met formule 3 laat reageren met een gesubstitueerd 1-feny1-2-(1H-imidazol-1-yl)-ethanol met formule H,waarin Rg, R^ en Rg de eerder genoemde betekenis hebben.
12. Nieuwe imidazolylethoxyderivaten van pyrazolo/”3,^-b7-pyridine-5-methanolen en zuuradditiezouten daarvan, zoals hierin 25 beschreven. 790 5 2 42 't <r- ♦ , R6 , R>A/ir =\ 1 Y Y ^ N — CH,— C— O — CH — ‘ N=y I I T R* 1 Rf % LjK Rg V f Vvs. yVn"n O—y /WJ-—1\ JU Λ 2 '* * 3 R< ƒ! — CH; — C — OH Yj)-R? * «β . 790 5 2 42 E.E. Squibb & Sons, Inc., tePrinceton, Nev Jersey, Ver.St.v.Amerika
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/923,418 US4159380A (en) | 1978-07-10 | 1978-07-10 | Imidazolylethoxy derivatives of pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-methanols |
| US92341878 | 1978-07-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL7905242A true NL7905242A (nl) | 1980-01-14 |
Family
ID=25448663
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL7905242A NL7905242A (nl) | 1978-07-10 | 1979-07-05 | Imidazolylethoxyderivaten van pyrazolo (3,4-b) pyridi- ne-5-methanolen. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4159380A (nl) |
| JP (1) | JPS5513298A (nl) |
| AU (1) | AU519835B2 (nl) |
| BE (1) | BE877600A (nl) |
| CS (1) | CS208115B2 (nl) |
| DD (1) | DD144774A5 (nl) |
| DE (1) | DE2927867A1 (nl) |
| DK (1) | DK288079A (nl) |
| ES (1) | ES482280A1 (nl) |
| FR (1) | FR2430946A1 (nl) |
| GB (1) | GB2024815A (nl) |
| GR (1) | GR73111B (nl) |
| IE (1) | IE48442B1 (nl) |
| IT (1) | IT1122056B (nl) |
| LU (1) | LU81477A1 (nl) |
| NL (1) | NL7905242A (nl) |
| NO (1) | NO792275L (nl) |
| NZ (1) | NZ190698A (nl) |
| PH (1) | PH14437A (nl) |
| PL (1) | PL216944A1 (nl) |
| SE (1) | SE7905987L (nl) |
| SU (1) | SU873884A3 (nl) |
| YU (1) | YU163779A (nl) |
| ZA (1) | ZA792908B (nl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1097314B (it) * | 1978-07-26 | 1985-08-31 | Recordati Chem Pharm | Derivati dell'imidazolo ad attivita' anticonvulsivante |
| US4234589A (en) * | 1979-09-24 | 1980-11-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Imidazolylethoxymethyl derivatives of 1,3-dioxolo quinolines |
| US4282230A (en) * | 1979-11-15 | 1981-08-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Imidazolylethoxy derivatives of quinoline-2- or 4-methanols, antimicrobial compositions containing them and method for treating bacterial or fungal infections with them |
| US4248881A (en) * | 1979-12-20 | 1981-02-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Imidazolylethoxymethyl derivatives of pyrazole |
| US4260614A (en) * | 1980-02-08 | 1981-04-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 4-(2-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl)methoxypyrazolo(3,4-b)pyridines |
| US4260616A (en) * | 1980-02-14 | 1981-04-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Antimicrobial imidazolylethoxymethyl derivatives of 1,3-dioxolo quinolines |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU557755A3 (ru) * | 1968-08-19 | 1977-05-05 | Янссен Фармасьютика Н.В. (Фирма) | Способ получени производных имидазола |
| US3658813A (en) * | 1970-01-13 | 1972-04-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-(beta-aryl-beta-(r-oxy)-ethyl)-imidazoles |
| US3983128A (en) * | 1973-12-12 | 1976-09-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Alcohol derivatives of pyrazolo[3,4-b]pyridines |
| US3928368A (en) * | 1973-12-12 | 1975-12-23 | Squibb & Sons Inc | Alcohol derivatives of pyrazolo{8 3,4-b{9 pyridines |
| US3991201A (en) * | 1974-06-27 | 1976-11-09 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1-(β-Aryl-β-R-ethyl)imidazoles as antimicrobial agents |
-
1978
- 1978-07-10 US US05/923,418 patent/US4159380A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-06-11 NZ NZ190698A patent/NZ190698A/xx unknown
- 1979-06-12 ZA ZA792908A patent/ZA792908B/xx unknown
- 1979-06-12 AU AU48001/79A patent/AU519835B2/en not_active Withdrawn - After Issue
- 1979-06-13 GB GB7920516A patent/GB2024815A/en active Pending
- 1979-06-15 GR GR59358A patent/GR73111B/el unknown
- 1979-06-20 FR FR7915802A patent/FR2430946A1/fr not_active Withdrawn
- 1979-06-28 CS CS794480A patent/CS208115B2/cs unknown
- 1979-07-05 YU YU01637/79A patent/YU163779A/xx unknown
- 1979-07-05 NL NL7905242A patent/NL7905242A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-07-06 ES ES482280A patent/ES482280A1/es not_active Expired
- 1979-07-06 DD DD79214181A patent/DD144774A5/de unknown
- 1979-07-06 IT IT24171/79A patent/IT1122056B/it active
- 1979-07-07 PL PL21694479A patent/PL216944A1/xx unknown
- 1979-07-09 SU SU792782862A patent/SU873884A3/ru active
- 1979-07-09 NO NO792275A patent/NO792275L/no unknown
- 1979-07-09 LU LU81477A patent/LU81477A1/xx unknown
- 1979-07-09 DK DK288079A patent/DK288079A/da unknown
- 1979-07-09 SE SE7905987A patent/SE7905987L/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-07-10 DE DE19792927867 patent/DE2927867A1/de not_active Withdrawn
- 1979-07-10 BE BE0/196221A patent/BE877600A/fr unknown
- 1979-07-10 PH PH22764A patent/PH14437A/en unknown
- 1979-07-10 JP JP8800379A patent/JPS5513298A/ja active Pending
- 1979-08-08 IE IE1277/79A patent/IE48442B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA792908B (en) | 1980-06-25 |
| US4159380A (en) | 1979-06-26 |
| DD144774A5 (de) | 1980-11-05 |
| DE2927867A1 (de) | 1980-01-31 |
| FR2430946A1 (fr) | 1980-02-08 |
| CS208115B2 (en) | 1981-08-31 |
| JPS5513298A (en) | 1980-01-30 |
| GB2024815A (en) | 1980-01-16 |
| AU519835B2 (en) | 1981-12-24 |
| GR73111B (nl) | 1984-02-02 |
| BE877600A (fr) | 1980-01-10 |
| DK288079A (da) | 1980-01-11 |
| LU81477A1 (fr) | 1979-10-31 |
| YU163779A (en) | 1983-06-30 |
| AU4800179A (en) | 1980-02-07 |
| IE791277L (en) | 1980-01-10 |
| NO792275L (no) | 1980-01-11 |
| SE7905987L (sv) | 1980-01-11 |
| PH14437A (en) | 1981-07-16 |
| IE48442B1 (en) | 1985-01-23 |
| SU873884A3 (ru) | 1981-10-15 |
| NZ190698A (en) | 1981-10-19 |
| PL216944A1 (nl) | 1980-08-11 |
| IT7924171A0 (it) | 1979-07-06 |
| IT1122056B (it) | 1986-04-23 |
| ES482280A1 (es) | 1980-04-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4382892A (en) | Benzoxazine derivatives | |
| KR950010325B1 (ko) | 4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 유도체, 그의 제조방법 | |
| US4620007A (en) | 6-fluoro-7-chloro-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid | |
| FI77855B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3- kinolinkarboxylsyraderivat. | |
| US4020072A (en) | 5-Aminomethyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridines | |
| US4532344A (en) | Fluoranthene derivatives | |
| IE56460B1 (en) | 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(alkyl-1-piperazinyl)-3-quinoline-carboxylic acids,processes for their preparation and antibacterial agents containing them | |
| JPH0524917B2 (nl) | ||
| CA1339373C (en) | 6-7-disubstituted 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-c arboxylic acids | |
| Vlaović et al. | Synthesis, AntiBacteriol, and antifungal activities of some new benzimidazoles | |
| NL7905242A (nl) | Imidazolylethoxyderivaten van pyrazolo (3,4-b) pyridi- ne-5-methanolen. | |
| EP0387802A2 (en) | 5-Substituted-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridine-3-carboxylate antibacterial agents | |
| EP0090424B1 (en) | New quinolone compounds and preparation thereof | |
| RamaGanesh et al. | Synthesis and biological evaluation of some innovative coumarin derivatives containing thiazolidin-4-one ring | |
| US4496566A (en) | Naphthyridine derivatives | |
| US4282230A (en) | Imidazolylethoxy derivatives of quinoline-2- or 4-methanols, antimicrobial compositions containing them and method for treating bacterial or fungal infections with them | |
| US4273776A (en) | Antibacterial and antifungal derivatives of 3-(1H-imidazol-1-yl)-2-propen-1-ones | |
| US4705855A (en) | 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(4-substituted piperazine)ethyl]-1H-imidazoles having antimycotic and antibacterial activities, pharmaceutical compositions containing them | |
| Patel et al. | Synthesis of amide derivatives of quinolone and their antimicrobial studies | |
| US4234589A (en) | Imidazolylethoxymethyl derivatives of 1,3-dioxolo quinolines | |
| CS270600B2 (en) | Method of new quinoline derivatives production | |
| US4169205A (en) | Imidazole derivatives of 6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepines and 6,11-dihydrodibenz[b,e]thiepines | |
| SU1191449A1 (ru) | Производные 6-гидразоно-пиридо(2,1- @ )хиназолин- @ -она в качестве промежуточных продуктов в синтезе производных индоло(2,3:3,4)пиридо(2,1- @ )хиназолин-5-онов,обладающих диуретической активностью | |
| JPS5817758B2 (ja) | 新規な２−アミノ−８−シクロプロピル−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−６−カルボン酸化合物 | |
| Bhambi et al. | Synthesis and pharmacological studies of some phthalimidoxy substituted spiro-thiazolidinone derivatives of isatin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BV | The patent application has lapsed |