CS208115B2 - Method of making the imidazolylethoxyderivatives of the pyrazolo 3,4-b-pyridin-5-methanols - Google Patents

Description

(54) Způsob výroby imidazolylethoxyderivátů pyrazolo[3,4-b]-pyndin-5-methanolů

Vynález se týká nových imidazolylethoxyderivátů, zejména 2-(1H-imidazol-1-yl)ethoxyderivátů pyrazolo[3,4-blpyridin-5-niethanolů a jejich adičních solí s kyselinami, kteréžto sloučeniny mají antifungální a antibakteriélní vlastnosti.

Shora uvedené nové sloučeniny odpovídají obecnému vzorci I

Ve shora uvedeném obecném vzorci I a v celém následujícím textu mají jednotlivé obecné symboly následující významy:

2

R a R nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a

П rj Q

R , R a R nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo halogenu.

i 2

Alkylové skupiny ve významu symbolů R a R mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec. Výhodné jsou alkylové skupiny obsahující 1 až 4, zejména 1 nebo 2 atomy uhlíku. Jako příklady těchto skupin je možno uvést skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou apod.

Atomy halogenů se ·míní všechny čtyři obvyklé halogeny,·z nichž jsou výhodné chlor a brom, a to v tomto uvedeném pořadí. V každé jednotlivé sloučenině jsou s výhodou všechny příoomné halogeny totožné.

Nejvýhocdiějšími látkami podle vynálezu jsou ty sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém ^rI znamená atom vo^í^ku ne^bo al^kylovou skupinu s 1 a^ž 4 · atom^y uhH^ ' · zejm^éna atom vo^díku nebo ethylovou skupinu,

R² představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména atom vodíku nebo methylovou skupinu a • 3 7 8 r·, R· a R nezávvsle na sobě znamenají atom vodíku nebo halogenu, zejména atom vodíku nebo chloru.

V souhlase s vynálezem se nové sloučeniny obecného vzorce I vyrábějí níže uvedeným sledem reakcí.

P^yrazolu[з_ι4-b]pyridin-5-methaaul obecného vzorce II

	R1 I
	I
Jo}	x —Λ
HO-CH2 |	R*
r3

(II) ve kterém

2 3

R , R a RJ maaí shora uvedený význam, se nejprve působením halogenidu anorganické kyseliny jako thionylchloridu, oxybromidu fosforečného apod. převede na halogenovaný derivát .. obecného vzorce III

(III) ve kterém

2 3

RR ·a R^J mají shora uvedený význam a

X znamená atom chloru, bromu nebo jodu, a tento haiogenderivét se pak ·převede na produkt obecného vzorce I reakcí se substttuvanýfa 1-(fenyl)-2-11H-imidazol-1-yleetaanoeθm obecného vzorce IV ve kterém

8

R' a R^o maaí shora uvedený význam.

(IV)

Anorganická kyselina vznakající v průběhu reakce se neutralizuje bází, například hydroxidem, thličijaeem nebo alkoxidem alkalického kovu, aminem nebo jirým vhodným způsobem známým v daném oboru.

Sloučeniny obecného vzorce II, které se používají jako výchozí látky, jsou popsány v americkém patentním spisu č. 3 983 128 a lze je vyrobit postupem popsaným v tomto patentním spisu.

Reakční složky obecného vzorce IV se připravují obecným postupem popsaným v J. Med. Chem. 12, 784 (1969).

Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I tvoří soli, které rovněž spadají do rozsahu vynálezu. Tyto soli zahrnují ediční soli s kyselinami, zejména netoxické, fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinami. Bazické sloučeniny obecného vzorce I tvoří soli reakcí s jedním nebo několika ekvivalenty libovolné z řady anorganických a organických kyselin obvykle používaných pro přípravu edičních solí s kyselinami.

Jako příklady takovýchto solí je možno uvést hydrohalogenidy (zejména hydrochloridy a hydrobromidy), sulfáty, nitráty, boráty, fosfáty, oxaláty, tartráty, maleáty, citráty, acetéty, askorbáty, sukcinéty, benzensulfonéty, methansulfonéty, cyklohexansulfamáty a toluen sulf oné ty.

Adiční soli s kyselinami se často účelně používají к izolaci nebo čištění produktu, přičemž se postupuje například tak, že se připraví-a vysráží sůl (které nemusí nutně být toxické) ve vhodném prostředí, v němž je tato sůl nerozpustná, vzniklá sůl se izoluje, načež se neutralizací bází, jako hydroxidem bamatým nebo hydroxidem sodným, převede na volnou bázickou sloučeninu obecného vzorce I.

Z této volné báze je pak možno připravovat jiné soli, a to reakcí s jedním nebo několika ekvivalenty kyseliny, obsahující žádaný aniont.

Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli jsou užitečné jako antifungální činidla a lze je používat к potírání infekcí různých druhů savců jako myší, krys, psů, morčat apod., zejména infekcí způsobených Candida albicans, jakož i Trichomonas vaginalis nebo Trichophyton mentagrophytes.

Tak například, je možno sloučeninu nebo směs sloučenin obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelných adičních solí s kyselinami aplikovat orálně infikovanému zvířeti, například myši, v množství zhruba 5 až 25 mg/kg denně, kteréžto množství se podává ve 2 až 4 dílčích dávkách.

Účinné látky podle vynálezu je možno účelně zpracovávat na tablety, kapsle nebo elixíry, obsahující v jednotkové dávce zhruba 10 až 250 mg účinné látky. Při této přípravě lékových forem se účinná látka nebo účinné látky kombinují v souhlase s běžnou farmaceutickou praxí s obvyklými nosnými a pomocnými látkami, pojidly, ochrannými látkami, chulovými přísadami apod.

Sloučeniny podle vynálezu se s výhodou aplikují místně, například intravaginélně ve formě kapalného preparátu nebo v obvyklém krémovém základu, v koncentraci cca 0,01 až 3 % hmotnostní, po dobu zhruba 3 až 7 dnů, přičemž aplikace se provádí dvakrát až čtyřikrát denně.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Příklad 1

4-chlor-5- {[ 1-(2,4-dichlorfenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethoxy]methyl}-1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-hydrochlorid

a) 4-сЫог-5-сЬ1огте1Ьу1-1 -ethyl-3-methyl-1H-pyrazolo[3, 4-blpyridin

Do tříhrdlé banky opatřené míchadlem, zpětným chladičem a přikapévací nálevkou se předloží 94,6 g (0,42 mol) 4-chlor-1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazolo[3,4-b]jytt^,idin-5-methanolu (viz příklad 2 amerického patentového spisu č. 3 .983 128), k němuž se pak za míchání během 45 minut přikape 475 ml thionylchloridu.

Reakční smě se 1,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem, načež se nadbytek thionylehloridu odjpří na rotační odparce a zbytek se rozpustí v benzenu. Rooppoětědlo se znovu odpaří a zbylý pevný produkt se trituruje s ligroonnem. Po filtraci a vysušení při teplotě 70 °C se získá 91 g 4^зchlor-5-cllorietlyl-1nenlylз3-iθtl^yl-1H^зpJyrao0o[3,4-b]RFridinu, který po překrystalování z hexanu poskytne 83,5 g čistého produktu tajícího při 96 až 97 °C.

Odpařením zbytku ligronnových matečných louhů a překrystalování® zbytku se získá druhý poddl produktu o hmoonooti 5,7 g a teplotě tání 95 až 96 °C. Celkový výtěžek činí 89,2 g .

(87 %.

^b) 4-chlor-5-{^[1-( Sj-d^h^r^yyl·^-22- ^1H--^m^:^č^a^z^o^l^- ^yDthhoxy]methyl^-ethyl-³-me 11^1-^^^82010^, ^hlp^yridin-hydrochlorid (1:1)

Do tříhrdlé banky o objemu 250 tí., opatřené míchadlem, zpětiým chladičem a uváděčkou plynu, se předloží 24,4 g (0,61 mol) hydroxidu sodného a 23 ml vody. Tento roztok se za uvádění dusíku do reakční banky ochladí na 45 °C a přidá se k němu 6,43 g (0,025 mol) 1- ?

з(2,4зiichlorfeiyl)22-11Hзimiiazol-1-yl)ethaiolu [připraven podle J. Med. Chem., sv. 12, 784 (1969)]» 0,43 g benzyltrimethyaamoniumcoioridu a 25 ml tetrahydrofuianu.

K tměS.₎ zahřáté na 50 °C, se pak během 3 minut z předehřáté přikapávací nálevky přidá roztok 6,1 g (0,025 mol) . 4^зchlorз5-clloxietlУL·n1-enlyl-3-ietl^yl^з1H^зpyrrazO103,4-b]p^y*iз dinu v 10 ml tetrahydrofuranu.

Reakční směs se 3 hodiny intenzívně míchá za zahřívání na vodní lázni o teplotě 60 °C. Teplá směs se přenese do dělicí nálevky a spodní vodný roztok hydroxidu sodného se eotrahuje 10 ml tetrahydrofuranu.

Spojené tetгlhydrofuraniové vrstvy se vysuší síranem sodným, rozpouštědlo·. se odpaří a olejovitý zbytek se extrahuje etherem. Ectrakt se vyčeří aktivním uhlím a zfiltruje se. K roztoku volné báze se pak.přikape 5,9 ml 30,9% etherické kyseliny chlorovodíkové.

Vysrá^žený 4-сЫог^з5-{ [1 -^^-dichlo^enyl^-í 1 ^H-iιnidazo⁰-¹-^yl)ethox^y]iet^hyl}^-1зe^nlyl^з -3-ietl^yl-1H-p^yrazolo[3,4^зb]p;y*idiiзlydrochlorid se odffltruje, vysiuSť se ve vakuovém exsikátoru a překrystaluje se z acetoontrilu. Získá se 5,67 g (45 %) žádaného produktu o teplotě tání 200 až 201 °C.

Příklad 2

4^зchlor-5-^{[1-(3clhOofeiУ^ll(^з21(1H-ⁱmi^aaoo^-11-^yl)lthox^y]me^lh^yl³11^зt^lh^ll^зЗ-me^lh^y-11^H-p^yr^azo lo [3, ^Ipj/ridin-hydrochlorid

Postup popsaný v příkladu 1b se opakuje s tím, že se namísto 1-(2,4-dicHorfen^yl)-2з(1H-iiidaaz0l1зyl)etlaiolu pouužje 5,6 g (0,025 mol) 1-(4-cllorfei^yl)з2з(1H-iiidaazO-1-yl)ethanolu.

Na rozdíl od příkladu 1b výsledný produkt zta*ystaluje. Po ochlazení na teplotu místnosti se suspenze odsaje na odsávací nálevce s fritcu, pevný produkt se suspenduje v 50 ml vody, ieuSraltzsje se kyselinou octovou, znovu se zfiltruje, promyje se vodou a vysiuiS:í se ' ^208115 při teplotě 70 °C. Po překrystalování z acetonitrilu se získá 5,6 g (52 %) čistého produktu tajícího při teplotě 176 až 177 °C.

5,4 g takto získaného 4-chloř-5-{[i-(4-chlorfenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethoxy]me thyl}-1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazolo,[3,4-b] pyridinu se za mírného záhřevu rozpustí v 15 ml absolutního alkoholu a 5 ml alkoholického roztoku kyseliny chlorovodíkové (184 g HCl/litr) а к roztoku se přidá 120 ml etheru.

Směs se nechá přes noc stát, pak se vysrážený hydrochlorid odfiltruje, promyje se směsí etheru a alkoholu (5:1) a vysuší se. Získá se 6,3 g (100 %) žádaného produktu o teplotě tání 184 až 185 °C.

Příklad 3

4-chlor-5- {[l-(2,4-dichlorfenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethoxy]methyl}-1-ethyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-hydrochlorid

a) 4-chlor-5-chlormethyl-1-ethyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin

К 20 g (0,094 mol) 4-chlor-1-ethyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-methanolu (viz příklad 1 amerického patentového spisu Č. 3 983 128) se opatrně přidá 150 ml thionylchloridu tak, aby se směs zahřála a doělo к mírnému vývoji plynu.

Směs se nechá přes noc stát, pak se nadbytek thionylchloridu oddestiluje na rotační odparce а к zbytku se přidá led. Kryštalický 4-chlor-5-chlormethyl-1-ethyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin se odsaje, promyje se vodou a vysuší se ve vakuovém exsikátoru nad kysličníkem fosforečným.

Získá se 19,7 g (91 %) žádaného produktu, tajícího pr překrystalování z hexanu při teplotě 73 až 74 °C.

b) 4-chlor-5-{[1-(2,4-dichlorfenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethoxy]methyl}-1-ethyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-hydrochlorid

Analogickým postupem jako v příkladu 1b se nechá reagovat 7,71 g (0,03 mol) 1-(2,4-dichlorfenyl )-2-(1H-imidazol-1-yl)ethanolu se 6,9 g (0,03 mol) 4-chloř-5-chlorínethyl-1-ethyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridinu.

Spojené tetrahydrofuranové vrstvy se vyčeří aktivním uhlím a zfiltrují se. Po přidání 250 ml etheru к tetrahydrofuranovému roztoku se vyloučí olejovité nečistoty, které se odstraní dekantací roztoku. К výslednému roztoku, obsahujícímu volnou bázi, se po vyčeření pomocným filtračním prostředkem na bázi křemeliny přidá nadbytek etherické kyseliny chlorovodíkové.

Vysrážený hydrochlorid še nechá 2 hodiny stát, pak se odfiltruje, promyje se etherem a vysuší se ve vakuovém exsikátoru. Získá se 8,3 g (61 %) produktu, který po překrystalování ze 3N kyseliny chlorovodíkové za odbarvení aktivním uhlím poskytne 4-chlor-5-{[1-(2,4-dichlorfenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethoxy]methoxy}-1-ethyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-hydrochlorid (1:1), obsahující 1/2 mol vody, tající při teplotě 166 až 167 °C.

4..

Příklad 4

5-{[1-(2,4-dichlorfenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)e thoxy]me thyl}-1-ethyl-3-me thyl-1H-pyrazoloÍ3,4-b]pyridin-hydrochlorid

a) Ethyle ster-l-ethyl-B-methyl-IH-pyrazolofB^-bJpyridin-S-karboxylové kyseliny

K roztoku 80,3 g ethylesteru 4-chlor-1-ethyl-3-methyl-1H-]pyaao0o[3,4-b]pjyidin-5-karboxylové kyseliny (0,3 mol) [připraven podle Jouimal of Heterocjyllc Citmistry 2, 235-253 (1972)] ve 270 ml ledové kyseliny octové se přidá 33,4 g (0,33 mol) treetypamminu a ' 7,5 g 10% palédia na tíhli.

Směs se hydírogenuje při teplotě ' oa tlaku 0,25 Ma. - Zhruba po 19 hodinách se spotřebuje teoretické mooství vodíku. Katalyzátor se octfiltruje, filtrát se odjpří, zbytek se rozmíchá s 200 ml vody a extrahuje se etherem.

Spojené etherické extrakty se vysuší a ether se oddeestluje. Olejovitý ethylester 1-ethyl-l-methyl-IH-p^azoloD^-^pyridln^-karboxylové kyseliny se destiluje ve vakuu.

Produkt vroucí při 144 až 146 °C/40 Pa začne po krátké době krystalovat. Výtěžek činí 64,5 g (92 %).

b) 1 -ethyl-3-methyl-1H-pjy'ezolo[3,4-b]yy?idin-5-шθthanol-hydrochltrie g (0,21 mol) ethylesteru 1-ethyl-3-methyl-1H-pjyazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylové kyseliny se rozpustí ve 250 ml bezvodého tetrahydrofuranu.

Za - uvádění dusíku a za míchání a chlazení vodovodní vodou se k roztoku po malých částech a za udržování reakční teploty na 20 °C přidé 6 g (0,16 mol) Ι^ΗΙ^βΙ^ΙοΙ^ΙήΤ^Ιdu.

Reakční směs se ještě 3 hodiny míchá při teplotě místnoosi, načež se k ní za chlazení vodou s ledem - přidá 380 ml 3N kyseliny chlorovodíkové. Vzniklý kalný roztok se odpaří ve vakuu, zbytek se rozpustí v 95 ml horké vody a roztok se nechá 2 - dny stát. Vyfrystalovaný produkt o- hmotncjsi! 8 - g a teplotě tání 207 až 208 °C se odloží*

Matečný louh se extrahuje třikrát vždy 100 ml chloroformu. Spojené chltгofomltvé extrakty se vysuěí síranem sodným, odpaří se ve vakuu, mazlavá krystalická hmota se odsaje, promyje se acetonitrilem a - vysuší, se při teplotě 70 °C. Získá se 10 g (21 %) 1-βΜ;Τ.-3-methyl-1H-pyгrzotl[3_>4-b]pyriein-5-methanol-hydrtcSh.oridu (1:1) o teplotě tání 169 až 170 °C. Vzorek produktu taje po přetarystalování z acetorntrilu při teplotě 170 až 171 °C.

c) 5-chlsrmelhtl-1-ethyl-3-mathyl-1H-pyrazzoo[3,4-b]p;yidin-hyerochlsrie (1:1)

K roztoku 11 g (0,057 mol) 1-ethyl-3-шθthrl-1--p2yazzolo[3_>4-b]yrridin-5-шlthαnolu v 50 ml bezvodého benzenu se přikape 55 ml thlonylchloridu.

Bílá suspenze, vzniklá při této reakci, se ještě 3 hodiny míchá při teplotě místnooti, pak se odsaje, pevný mmateiál se promy^ benzenem a vysuší se při teplotě 70 °C. Získá se 6,6 g- 5-cЫsaшelhyr-1-lthrl-3-шethyl-1--pyτaαo0o[3,4-b]мr·iein-tydrochlorieu (1:1) o teplotě tání 154 až 157 °C. ‘

Odpařením matečných louhů, rozpuštěním - odparku v chloroformu- a odpařením rozpouštědla se získá další poddl produktu o hmoOnotti 7,4 g a teplotě tání 152 až 154 °C. Celkový výtěžek činí - 14 g (100 %). ·

d) 5-{^[1-(2,4-ei^ctl.^tri^lorl)-2H-( 1H-imi.dazol-1 -^yl)е^ох^шеthyl}-1 -^eth^yl-3-^meth^yl-1H-yyraoolt[3,4-b]pyr iein-trerschlorie

Analogickým postupem jako v příkladu 1b se nechá reagovat 7,71 g (0,03 mol) 1-(2,4-dichlorfenyl)-2-(1H--πШddαzt-]-yr)lttanolu se 7,4 g (0,03 mol) 5-thlorшelhtr-1-ethyl-3-methyl7 208115

-1H-pyrazoloÍ3,4-blpyridin-hydrochloridu. Spojené tetrakydrofuranové vrstvy se vyčeří aktivním uhlím a po filtraci se vysuší síranem sodným.

Po přidání 300 ml etheru se směs zfiltruje přes aktivní uhlí a filtrát, obsahující volnou bázi, se smísí s 8 ml etherického roztoku kyseliny chlorovodíkové (415 g HCl/litr) (0,09 mol).

Vysráží se 14,8 g 5-{[l-(2_t4-dichlorfenyl)-2H-(1H-imidazol-1-yl)ethoxy]methyl}-1-ethyl-3-methyl-1H-pyrozolo[3,4-b]pyridin-hydrochloridu, který se rozmíchá s etherem, směs se zfiltruje, zbytek na filtru se vysuší ve vakuovém exšikátoru a překrystaluje se z acetonu. Získá se 8,11 g (58 %} žádaného produktu tajícího ža rozkladu při teplotě 158 až 159 °C.

Claims (1)

1. předmět vynálezu

   Způsob výroby imidazolylethoxyderivátů pyrazolo[3,4-bJpyridin-5-methanolů, obecného vzorce I ve kterém i 2

   R a R nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a

   R³, R⁷ a R⁸ nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo halogenu, a jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce III (III) ve kterém

   R¹, R² a R^ _mají shora uvedený význam a

   Z představuje atom chloru, bromu nebo jodu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV ve kterém

   7 8

   R' a R mají shora uvedený význam, a výsledná volné báze se popřípadě převede na svoji adiční sůl s kyselinou.