NO782590L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive isokinolindioner - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive isokinolindioner

Info

Publication number
NO782590L
NO782590L NO782590A NO782590A NO782590L NO 782590 L NO782590 L NO 782590L NO 782590 A NO782590 A NO 782590A NO 782590 A NO782590 A NO 782590A NO 782590 L NO782590 L NO 782590L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
isoquinoline
dione
dimethyl
general formula
methyl
Prior art date
Application number
NO782590A
Other languages
English (en)
Inventor
Volkhard Austel
Eberhard Kutter
Wolfgang Eberlein
Joachim Heider
Joachim Kaehling
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of NO782590L publication Critical patent/NO782590L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye svovel-holdige isokinolindioner med den generelle formel
som oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper, ved siden av en lipidsenkende, særlig en antikonvulsiv virkning.
I den ovenfor angitte generelle formel I betyr
A en lavere alkylengruppe,
R en lavere alkylgruppe og
n tallet 0, 1 eller 2.
Med uttrykket "lavere alkylengruppe" som er anvendt ved definisjonen av resten A, skal særlig forstås en lineær eller forgrenet alky lengruppe med 1" til 4 karbonatomer, og med uttrykket " lavere alkylgruppe" som er anvendt ved definisjonen av resten R, skal særlig forstås en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer.
De forbindelser som særlig fremstilles i henhold til oppfinnelsen, er således forbindelsene med den generelle formel I hvor A betyr en lineær eller forgrenet alkylengruppe med 1 til 4 karbonatomer, R betyr en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, og n betyr tallet 0, 1 eller 2.
For de betydninger som er angitt ved definisjonen av restene, kommer således i betraktning for resten A særlig betydningen metylen-, etyliden-, propyliden-, dimetylmetylen-, etylen-, metyletylen-, propylen-, dimetyletylen-, metylpropylen-eller butylengruppe, og for R metyl-, etyl-, n-propyl-,
isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, sek.buty1- eller tert.butylgruppe.
De følgende forbindelser skal her nevnes: 4,4-dimetyl-2-(metylmerkapto-mety1)-2H,4H-isokinolin-l,3-dion, 4,4-dimetyl-2-(metylsulfiny1-mety1)-2H,4H-isokinolin-l,3-dion, 4,4-dimety1—2-(2-metylmerkapto-ety1)-2H,4H-isokinolin-l,3-dion, 4,4-dimety1-2-(2-metylsulfinyl-etyl)-2H,4H-isokinolin-l,3-dion, 4,4-dimetyl-2-(2-metylsulfonyl-etyl)-2H,4H-isokinolin-l,3-dion, 4,4-dimetyl-2-(4-butylmerkapto-butyl)-2H,4H-isokinolin-l,3-dion, 4,4-dimetyl-2-(4-butylsulfiny1-butyl)-2H,4H-isokinolin-l,3-dion, 4,4-dimetyl-2-(4-butylsulfony1-butyl)-2H,4H-isokinolin-l,3-dion, 4,4-dimetyl-2-(etylmerkapto-metyl)-2H,4H-isokinolin-l,3-dion, 4,4-dimety1-2-(isopropylsulfony1-mety1)-2H,4H-isokinolin-l,3-dion, 4,4-dimety1-2-(etylsulfiny1-mety1)-2H,4H-isokinolin-l,3-dion, 4,4-dimety1-2-(2-etylmerkapto-ety1)-2H,4H-isokinolin-1,3-dion, 4,4-dimetyl-2-(2-propylmerkapto-ety1)-2H,4H-isokinolin-l,3-dion, 4,4-dimety1-2-(isopropylmerkapto-metyl)-2H,4H-isokinolin-l,3-dion, 4,4-dimety1-2-(3-isopropylmerkapto-propy1)-2H,4H-isokinolin-l,3-dion, 4,4-dimety1-2-(3-tert.butylmerkapto-propy1)-2H,4H-isokinolin-1,3-dion, 4,4-dimety1-2-(2-etylsulfiny1-etyl)-2H,4H-isokinolin-1,3-dion, 4, 4-dimety 1-2- (2-propy lsulf iny 1-^etyl) -2H, 4H-isokinolin-1, 3-dion, 4,4-dimety1-2-(isopropylsulfiny1-mety1)-2H,4H-isokinolin-l,3-dion, 4,4-dimety1-2-(3-isopropylsulfiny1-propy1)-2H,4H-isokinolin-l,3-dion, 4,4-dimety1-2-(3-tert.butylsulfiny1-propy1)-2H,4H-isokinolin-l,3-dion, 4,4-dimetyl-2-(2-etylsulfony1-etyl)-2H,4H-isokinolin-l,3-dion, 4,4-dimety1-2-(2-propylsulfonyl-etyl)-2H,4H-isokinolin-l,3-dion, 4,4-dimety1-2-(3-isopropylsulfony1-propy1)-2H,4H-isokinolin-1,3-dion, 4,4-dimety1-2-(3-tert.butylsulfony1-propyl)-2H,4H-isokinolin-l,3-dion.
Særlig foretrekkes forbindelser med den generelle
formel I hvor A betyr en metylen-, etylen- eller propylengruppe,
R betyr en metyl- eller butylgruppe, og n er tallet 0 eller 1.
De nye forbindelser med den generelle formel I frem-
stilles i henhold til oppfinnelsen som følger:
a) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor n betyr tallet 0: Omsetning av homoftalimidet med formelen
eller et alkalisalt derav, med en tioeter med den generelle formel
hvor A og R er som ovenfor angitt og Z betyr en utgående gruppe så som et klor-, brom- eller jodatom, en alkylsulfonyloksy- eller arylsulfonyloksygruppe.
Omsetningen utføres eventuelt i et oppløsningsmiddel, f.eks. i aceton, isopropanol, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller toluen, og hensiktsmessig, alt efter reaktiviteten av den utgående rest Z, ved temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis ved det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur. Det er fordelaktig méd tilstedeværelse av et syrebindende middel, f.eks. et alkoholat så som natriumisopropylat eller kalium-tert.butylat,
et alkalihydroksyd, et alkalikarbonat, et alkaliamid eller en tertiær organisk base så som trietylamin eller pyridin, eller en reaksjonsakselerator så som kaliumjodid.
b) for fremstilling av forbindelser med den generelle
•formel I hvor n betyr tallet 0:
Omsetning av et 2-alky1-isokinolindion med den generelle formel
hvor A er som ovenfor angitt, og Z betyr en utgående gruppe så som et klor-, brom- eller jodatom, en alkylsulfonyloksy- eller arylsulfonyloksygruppe, med et merkaptan med den generelle formel
hvor R er som ovenfor angitt, eller et alkalisalt derav.
Omsetningen utføres eventuelt i et oppløsningsmiddel, f.eks. i tetrahydrofuran, etanol, isopropanol, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller toluen, og hensiktsmessig, alt efter reaktiviteten av den utgående rest Z, ved temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis ved det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur. Det er fordelaktig med tilstedeværelse av et syrebindende middel, f.eks. et alkoholat så som natriumetylat, et alkalihydroksyd, et alkalikarbonat, et alkaliamid eller en tertiær organisk base så som trietylamin eller pyridin, eller en reaksjonsakselerator så som kaliumjodid. c) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor n betyr tallet 1 eller 2: Oksydasjon av et isokinolindion med den generelle formel
hvor A og R er som ovenfor angitt, og m er betyr tallet 0 eller 1.
Oksydasjonen foretas fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel, f.eks. i vann, vann/pyridin, iseddik, fortynnet svovelsyre, eller trifluoreddiksyre, alt efter det anvendte oksydasjonsmicldel, hensiktsmessig ved temperaturer mellom -80 og 100°C.
For fremstilling av forbindelser med den generelle
formel I hvor n betyr tallet 1, foretas oksydasjonen hensiktsmessig med en ekvivalent av det anvendte oksydasjonsmiddel,
f.eks. med hydrogenperoksyd i iseddik ved 0 til 20°C, med en persyre så som pereddiksyre, klor-perbenzoesyre eller peroksytrifluor-
eddiksyre ved 0 til 50°C, med natriummetaperjodat i vandig metanol eller etanol ved 15 til 25°C, med tert.butylhypokloritt i metanol ved -80 til -30°C, med jodbenzendiklorid i vandig pyridin
ved 0 til 50°C, med salpetersyre i iseddik ved 0 til 20°C, med kromsyre i iseddik eller i aceton ved 0 til 20°C og med sulfuryl-klorid i metylenklorid ved -70°C, idet det derved erholdte tioeter-klor-kompleks hensiktsmessig hydrolyseres med vandig etanol.
For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor n betyr tallet 2, foretas oksydasjonen hensiktsmessig med én resp. med to ekvivalenter av det anvendte oksydasjonsmiddel, f.eks. med hydrogenperoksyd i iseddik ved 20 til 100°C, med en persyre så som pereddiksyre, m-klorperbenzoesyre eller peroksytrifluoreddiksyre ved temperaturer mellom 0 og 50°C,
med salpetersyre i iseddik ved 0 til 20°C, med kromsyre eller kaliumpermanganat i iseddik, vann/svovelsyre eller i aceton ved til 20°C. Hvis således m i en forbindelse med den ovenfor
angitte generelle formel VI betyr tallet 0, foretas omsetningen fortrinnsvis med to ekvivalenter av det anvendte oksydasjonsmiddel og helt tilsvarende med én ekvivalent hvis m betyr tallet 1.
De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med de generelle formler II-V får man ved i og for seg kjente fremgangs-måter eller de er kjent fra litteraturen. De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med den generelle formel VI får man hensiktsmessig ved fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Som nevnt innledningsvis oppviser de nye forbindelser med den generelle formel I verdifulle farmakologiske egenskaper, ved siden av en lipidsenkende virkning, særlig en virkning på sentralnervesystemet, spesielt en antikonvulsiv virkning.
Som eksempler ble forbindelsene
A = 4,4-dimetyl-2-(2-metylmerkapto-etyl)-2H,4H-isokinolin-l,3-dion,
B = 4,4-dimetyl-2-(2-metylsulfinyl-etyl)-2H,4H-isokinolin-l,3-dion,
C = 4,4-dimety1-2-(2-metylsulfonyl-etyl)-2H,4H-isokinolin-l,3-dion,
D = 4,4-dimety1-2-(metylmerkapto-metyl)-2H,4H-isokinolin-l,3-dion og E = 4,4-dimetyl-2-(metylsulfiny1-metyl)-2H,4H-isokinolin-l,3-dion undersøkt med hensyn til sin antikonvulsive virkning.
1. Antikonvulsiv virkning hos mus
Metode:
Forsøksdyrene var hannmus med kroppsvekt mellom 20 og
26 g, som inntil 1 time før administrering av prøveforbindelsen hadde tilgang på næring ("Altromin") og vann.
Forsøkene ble foretatt i henhold til arbeidet av Swinyard, Brown og Goodman (J. Pharmacol. exp. Ther. 106, 319, 1952) .
Elektrosjokk-apparaturen ble fremstilt i henhold til
angivelsene fra Woodbury og Davenport (Arch. int. Pharmacodyn. 99, 97, 1952), de elektriske impulser ble gitt til musenes hode over øynene ved hjelp av lær-overtrukne stålkuleelektroder som var fuktet med 0,9%ig NaCl-oppløsning. Irritasjonene ble foretatt med vekselstrøm på 50 Hz og 50 mA med en varighet på 0,2 sekunder. Som positivt resultat ble ansett opptreden av tonisk strekk-krampe i baklemmene. Forbindelsene ble suspendert i l%ig tylose og gitt til 10 dyr pr. dose i et volum på 0,1 ml/10 g mus. Kontrollgruppene fikk suspensjonsmidlet peroralt.
30, 150 og 300 minutter efter administrering av prøve-forbindelsen ble alle dyrene irritert elektrisk, og man fastslo det antall dyr som var beskyttet mot tonisk strekkrampe i baklemmene. EDj-Q-verdiene ble beregnet i henhold til den grafisk-statistiske metode ifølge Litchfield og Wilcoxon (J. Pharmacol. exp. Therap. 96, 99, 1949):
2. Akutt toksisitet
Man bestemte den orienterende akutte toksisitet for prøveforbindelsene efter administrering av en dose til en gruppe på 10 mus med kroppsvekt mellom 20 og 26 g (observasjonstid:
4 dager).
Forbindelsene med den generelle formel I egner seg
således til behandling av spastiske tilstander og epilepsi og kan for disse formål innarbeides, eventuelt sammen med andre aktive stoffer, i de vanlige galeniske preparatformer så som
tabletter, dragéer, pulvere, stikkpiller eller suspensjoner. Enkeltdosen for mennesker er hensiktsmessig 50-300 mg, fortrinnsvis 50-200 mg.
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
4, 4- dimety1- 2-( 2- metylmerkapto- etyl)- 2H, 4H- isokinolin- l, 3- dion
18 g 4,4-dimetyl-2H,4H-isokinolin-l,3-dion ble oppløst
i 70 ml dimetylformamid, tilsatt 11,4 g kalium-tert.butylat og omrørt i 5 minutter ved romtemperatur. Efter tilsetning av 11,1 g l-klor-2-metylmerkapto-etan ble reaksjonsblandingen oppvarmet til 80°C i 2 timer, derefter ble dimetylformamidet avdestillert i vakuum, og residuet ble opptatt med kloroform og vann. Den organiske fase ble fraskilt, inndampet, og residuet ble renset over en silikagelkolonne (elueringsmiddel: kloroform). Produktet utskilles som en olje.
Utbytte: 23,1 g (87,7% av det teoretiske)
Beregnet: C 63,85, H 6,51, N 5,32, S 12,17
Funnet: 64,10 6,53 5,68 12,37
Eksempel 2
4, 4- dimety1- 2-( 2- metylmerkapto- ety1)- 2H, 4H- isokinolin- l, 3- dion
0,7 g natrium ble oppløst i 200 ml isopropanol, derefter ble 5,7 g 4,4-dimety1-2H,4H-isokinolin-l,3-dion og 3,3 g 1-klor-2-metylmerkapto-etan tilsatt, og det hele ble oppvarmet i 3 timer under tilbakeløpskjøling. Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum, residuet ble tilsatt vann og kloroform og derefter opp-arbeidet videre som angitt i eksempel 1.'
Utbytte: 7 g (88,6% av det teoretiske).
Eksempel 3
4, 4- dimety1- 2-( 2- metylsulfiny1- etyl)- 2H, 4H- isokinolin- l, 3- dion
16 g 4,4-dimetyl-2-(2-metylmerkapto-ety1)-2H,4H-isokinolin-1,3-dion ble oppløst i 30 ml iseddik og tilsatt 6,9 ml 30%ig hydrogenperoksyd, idet temperaturen ble holdt mellom 20
og 40°C. Reaksjonsblandingen ble efter 15 minutter hellet i vann, nøytralisert med kaliumkarbonat og ekstrahert med kloroform. Kloroformfasen ble inndampet, residuet ble først renset over silikagel (elueringsmiddel: kloroform/aceton = 19:1) og omkrystallisert fra cykloheksan under tilsetning av kimpodekrystaller. Utbytte: 15,6 g (92% av det teoretiske),
sm.p.: 84-85°C.
Eksempel 4
4, 4- dimety1- 2-( 2- metylsulfonyl- etyl)- 2H, 4H- isokinolin- l, 3- dion
3,95 g 4,4-dimetyl-2-(2-metylmérkapto-etyl)-2H,4H-isokinolin-1,3-dion ble oppløst i 20 ml iseddik, tilsatt 5,7 ml 30%ig hydrogenperoksyd og oppvarmet i 3 timer til 5 5-60°C. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann, nøytralisert med kaliumkarbonat og ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktene ble inndampet, og residuet ble omkrystallisert fra toluen.
Utbytte: 4,1 g (92,6% av det teoretiske),
sm.p.: 145-146°C.
Eksempel 5
4, 4- dimety1- 2-( 4- butylmerkapto- buty 1)- 2H, 4H- isokinolin- l, 3- dion
1 g natrium ble oppløst i 100 ml etanol, derefter tilsatt dråpevis 3,7- g n-butylmerkaptan og endelig tilsatt langsomt en oppløsning av 12 g 4,4-dimetyl-2-(4-klorbutyl)-2H,4H-isokinolin-1.3- dion. Efter 3 timers kokning under tilbakeløpskjøling ble det utfelte bunnfall frafiltrert, filtratet ble inndampet,
hellet i isvann, surgjort og ekstrahert med kloroform. Kloroform-fasene ble inndampet, hvorved forbindelsen ble tilbake som et oljeaktig råprodukt (13,0 g, 98% av det teoretiske). Den erholdte olje ble renset ved kromatografi over silikagel (elueringsmiddel: kloroform).
Utbytte: 3,8 g (34% av det teoretiske).
Beregnet: C 68,40, H 8,16, N 4,20, S 9,62
Funnet: 68,00 8,08 4,47 9,41.
Eksempel 6 4. 4- dimetyl- 2-( 4- butylsulfinyl- butyl)- 2H, 4H- isokinolin- l, 3- dion Fremstilt analogt med eksempel 3 fra 3,3 g 4,4-dimety1-2-(4-butylmerkapto-buty1)-2H,4H-isokinolin-l,3-dion (reaksjons-temperatur 20-25°C, reaksjonstid 1,5 timer). Produktet er en farveløs olje.
Utbytte: 2 g (57,3% av det teoretiske),
Beregnet: C 65,30, H 7,79, N 4,00, S 9,15
Funnet: 64,40 7,78 3,94 9,19.
Eksempel 7
4, 4- dimety1- 2-( 4- butylsulfony1- butyl)- 2H, 4H- isokin olin- l, 3- dion
Fremstilt analogt med eksempel 4 fra 6,7 g 4,4-dimetyl-2-(4-butylmerkapto-buty1)-2H,4H-isokinolin-l,3-dion.
Utbytte: 5,0 g (68,5% av det teoretiske),
sm.p.: 84-87°C.
Eksempel 8
4, 4- dimety1- 2-( metylmerkapto- metyl)- 2H, 4H- isokinolin- l, 3- dion
0,92 g natrium ble oppløst i 50 ml etanol, og derefter ble under isavkjøling 1,92 g metylmerkaptan innført. Til denne oppløsning ble satt en suspensjon av 8,6 g 4,4-dimety1-2-klor-
mety1-2H,4H-isokinolin-l,3-dion i 100 ml etanol, og det hele ble oppvarmet i 45 minutter til tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet, residuet ble utgnidd med vann, frafiltrert og omkrystallisert fra isopropanol.
Utbytte: 3,5 g (39,1% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 90°C.
Eksempel 9
4, 4- dimety1- 2-( metylsulfiny1- mety1)- 2H, 4H- isokinolin- l, 3- dion
1,25 g 4,4-dimetyl-2-metylmerkapto-metyl-2H,4H-isokinolin-1.3- dion ble oppløst i 30 ml iseddik, tilsatt 0,5 g 30%ig hydrogenperoksyd oppløst i 20 ml iseddik og omrørt i 6 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble hellet på is og gjort ammoniakkalsk under avkjøling, hvorved en del av produktet falt ut i krystallinsk form og ble frafiltrert. Filtratet ble ekstrahert med kloroform, hvorved en ytterligere fraksjon av produktet ble erholdt.
Utbytte: 1 g (75,8% av det teoretiske),
sm.p.: 82°C (fra vann).
Eksempel 10
4. 4- dimety1- 2-( metylsulfony1- met y1)- 2H, 4H- isokinolin- l, 3- dion
1 g 4,4-dimety1-2-(metylmerkapto-metyl)-2H,4H-isokinolin-1,3-dion ble oppløst i 15 ml iseddik, tilsatt en oppløsning av 0,46 g 30%ig hydrogenperoksyd i 5 ml iseddik og derefter oppvarmet til 40°C i 16 timer. Efter tilsetning av'ytterligere 0,5 ml 30%ig hydrogenperoksyd ble oppvarmning foretatt i ytterligere 7 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet på is og derefter bragt til pH 5 med konsentrert ammoniakk. Efter flere timers avkjøling til 3°C falt produktet ut i krystallinsk form.
Utbytte: 0,6 g (53,5% av det teoretiske),
sm.p.: 150°C (fra etanol).
E ksempel 11
4, 4- dimety1- 2-( isopropylmerkapto- metyl)- 2H, 4H- isokinolin- l, 3- dion
0,83 g natriummetylat ble oppløst i 50 ml metanol, og til denne oppløsning ble satt 1,17 g isopropylmerkaptan og efter risting 3,3 g 4,4-dimetyl-2-klormetyl-2H,4H-isokinolin-1.3- dion. Det hele ble oppvarmet i 15 minutter til tilbakeløps-temperatur, det utfelte koksalt ble avsuget, filtratet ble inndampet og residuet ble renset over silikagel (elueringsmiddel: kloroform:cykloheksan = 1:1). Ved inndampning av eluatet fikk man en farveløs olje.
Utbytte: 3,85 g (100% av det teoretiske).
Beregnet: C 64,97, H 6,91, N 5,05, S 11,50
Funnet: 65,20 6,90 5,18 11,34.
Eksempel 12 4. 4- dimetyl- 2-( isopropylsulfiny1- mety1)- 2H, 4H- isokinolin- l, 3- dion Fremstilt analogt med eksempel 9 fra 1,8 g 4,4-dimety1-2-(isopropylmerkapto-metyl)-2H,4H-isokinolin-1,3-dion.
Utbytte: 1,4 g (74% av det teoretiske),
sm.p.: 86-89°C.
Eksempel 13
4, 4- dimety1- 2-( isopropylsulfony1- mety1)- 2H, 4H- isokinolin- l, 3- dion
Fremstilt analogt med eksempel 10 fra 1,4 g 4,4-dimety1-2-(isopropylmerkapto-metyl)-2H,4H-isokinolin-1,3-dion.
Utbytte: 1,3 g (82% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 89-93°C.

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av fysiologisk aktive isokinolindioner med den generelle formel
hvor A betyr en lavere alkylengruppe, R betyr en lavere alkylgruppe, og n betyr tallet 0, 1 eller 2, karakterisert ved at a) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor n betyr tallet 0, omsettes homoftalimidet med formelen
eller et alkalisalt derav, med en tioeter med den generelle formel
hvor A og R er som ovenfor angitt, og Z betyr en utgående gruppe så som et klor-, brom- eller jodatom, en alkylsulfonyloksy- eller arylsulfonyloksygruppe, eller b) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor n betyr tallet 0, omsettes et 2-alky1-isokinolindion med den generelle formel
hvor A er som ovenfor angitt, og Z betyr en utgående gruppe så som et klor-, brom- eller jodatom, en alkylsulfonyloksy- eller arylsulfonyloksygruppe, med et merkaptan med den generelle formel
hvor R er som ovenfor angitt, eller med et alkalisalt derav, eller c) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor n betyr tallet 1 eller 2, oksyderes et isokinolin- dion med den generelle formel
hvor A og R er som ovenfor angitt og m betyr tallet 0 eller 1.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 a), b) for fremstilling av 4,4-dimety1-2-(2-metylmerkapto-ety1)-2H,4H-isokinolin-l,3-dion, karakterisert ved at det anvendes utgangs-materialer hvor R betyr metyl og A betyr etylen.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav la), b) for fremstilling av 4,4-dimety1-2-(metylmerkapto-metyl)-2H,4H-isokinolin-l,3-dion, karakterisert ved at det anvendes utgangs-materialer hvor R betyr metyl og A betyr metylen.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 c) for fremstilling av 4,4-dimety1-2-(2-metylsulfiny1-etyl)-2H,4H-isokinolin-1,3-dion, karakterisert ved at det anvendes et utgangs- materiale med formel VI hvor R betyr metyl, A betyr etylen og m er 0.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 c) for fremstilling av 4,4-dimety1-2-(metylsulfiny1-métyl)-2H,4H-isokinolin-l,3-dion, karakterisert ved at det anvendes et utgangs-materiale hvor R betyr metyl, A betyr metylen og m er 0.
NO782590A 1977-07-29 1978-07-28 Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive isokinolindioner NO782590L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19772734222 DE2734222A1 (de) 1977-07-29 1977-07-29 Neue schwefelhaltige isochinolindione

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO782590L true NO782590L (no) 1979-01-30

Family

ID=6015122

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO782590A NO782590L (no) 1977-07-29 1978-07-28 Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive isokinolindioner

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4179508A (no)
JP (1) JPS5427575A (no)
AU (1) AU3845478A (no)
BE (1) BE869366A (no)
DE (1) DE2734222A1 (no)
DK (1) DK335078A (no)
ES (3) ES471492A1 (no)
FI (1) FI782026A (no)
FR (1) FR2398735A1 (no)
GB (1) GB2002757A (no)
IL (1) IL55226A0 (no)
IT (1) IT1107655B (no)
LU (1) LU80044A1 (no)
NL (1) NL7808007A (no)
NO (1) NO782590L (no)
PT (1) PT68361A (no)
SE (1) SE7808244L (no)
ZA (1) ZA784289B (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4230711A (en) * 1979-01-31 1980-10-28 Chevron Research Company Fungicidal n-substituted 4,4-dialkyl homophthalimides
US4321254A (en) * 1980-09-26 1982-03-23 Smithkline Corporation Antiallergic imidodisulfamides
JPS62183992A (ja) * 1986-02-10 1987-08-12 Mitsubishi Heavy Ind Ltd レ−ザ加工装置

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3708486A (en) * 1969-04-17 1973-01-02 Boehringer Sohn Ingelheim 2-(p-(n'-cycloalkyl-carbamido-n-sulfonyl)-phenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isoquinolines and alkali metal salts thereof
DE2303483A1 (de) * 1973-01-25 1974-08-01 Basf Ag Lactone der benzazaxanthenreihe und farbbildner fuer kopierverfahren

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5427575A (en) 1979-03-01
DE2734222A1 (de) 1979-02-15
PT68361A (de) 1978-08-01
FR2398735A1 (fr) 1979-02-23
SE7808244L (sv) 1979-01-30
LU80044A1 (de) 1979-09-06
ES471492A1 (es) 1979-01-16
IL55226A0 (en) 1978-09-29
AU3845478A (en) 1980-01-31
IT1107655B (it) 1985-11-25
GB2002757A (en) 1979-02-28
FI782026A (fi) 1979-01-30
ZA784289B (en) 1980-03-26
NL7808007A (nl) 1979-01-31
ES474974A1 (es) 1979-05-01
BE869366A (fr) 1979-01-29
ES474973A1 (es) 1979-05-01
DK335078A (da) 1979-01-30
US4179508A (en) 1979-12-18
IT7850410A0 (it) 1978-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK146339B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-(4-pyridyl)-6-(4-fluorphenyl)-2,3-dihydroimidazo-(2,1-b)-thiazolderivater
WO1995018127A1 (de) Aza-4-iminochinoline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
CA1312856C (en) 6,16-dimethyl corticoids, their preparation and use
US4451471A (en) Certain 2,4,5-tri-substituted thiazoles, pharmaceutical compositions containing same and methods of using same
NO782590L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive isokinolindioner
CA1103245A (en) Process for the manufacture of novel oxadiazolopyrimidine derivatives
US8022203B2 (en) Amino derivatives of beta-homoandrostanes and beta-heteroandrostanes
US4219483A (en) 4-Pyrone prostaglandin antagonists
NO169007B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive uridinderivater
CA1071187A (en) Acylated diepoxy-androstane and a process for the preparation thereof
US4634710A (en) Tricyclic imidazole derivatives
DK152427B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-thiomethylpyridinforbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
CA1037956A (en) Acyl derivatives of 5-mercaptopyridoxine and disulfide
NO149314B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive imidazoisokinolindioner
EP0074121A1 (de) 2,3,4,5-Tetrahydro-1-benzoxepin-3,5-dion-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung
EP0532058A1 (en) Process for preparing halogenosulfonyl-substituted pyridine compounds
NO154493B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 1-substituerte-3-cycloalkyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion-derivater.
US3847927A (en) Sulfur-containing hydroxypyridones
NO166125B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aroyl-substituerte dihydro-1,4-tiaziner.
EP0072894A1 (en) Cyano-steroid compound and preparation thereof
NO122366B (no)
US3322760A (en) 6-(substituted-amino)-1-tetralones
JPH01163175A (ja) フラン−２−オン誘導体
NO822445L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av 6-(3,6-dihydro-1(2h)-pyridyl)-pyrimidin-3-oksyder
DE10314139A1 (de) Verfahren zur Einführung einer 1,2-Doppelbindung bei 3-Oxo-4azasteroidverbindungen