DE2734222A1

DE2734222A1 - Neue schwefelhaltige isochinolindione

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Publication number: DE2734222A1
Application number: DE19772734222
Authority: DE
Inventors: Volkhard Dipl Chem Dr Austel; Wolfgang Dipl Chem Dr Eberlein; Joachim Dipl Chem Dr Heider; Joachim Dr Kaehling; Eberhard Dipl Chem Dr Kutter
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1977-07-29
Filing date: 1977-07-29
Publication date: 1979-02-15
Also published as: JPS5427575A; PT68361A; FR2398735A1; NO782590L; SE7808244L; LU80044A1; ES471492A1; IL55226A0; AU3845478A; IT1107655B; GB2002757A; FI782026A; ZA784289B; NL7808007A; ES474974A1; BE869366A; ES474973A1; DK335078A; US4179508A; IT7850410A0

Description

Beschreibung:

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue schwefelhaltige Isochinolindione der allgemeinen Formel

CHx CH,

N-A-SO_n-R

welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine antikonvulsive Wirkung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung.

In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet

A eine niedere Alkylengruppe, R eine niedere Alkylgruppe und η die Zahl 0, 1 oder 2.

Unter dem bei der Definition des Restes A verwendeten Ausdruck "niedere Alkylengruppe^H ist insbesondere eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis ¹I Kohlenstoffatomen und unter dem bei der Definition des Restes R verwendeten Ausdruck "niedere Alkylgruppe" insbesondere eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis *t Kohlenstoffatomen zu verstehen.

Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind somit vor allem diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der

A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

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R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4

Kohlenstoffatomen und η die Zahl 0,1 oder 2 bedeuten.

Für die bei der Definition der Reste erwähnten Bedeutungen kommt somit für den Rest A insbesondere die Bedeutung der Methylen-, Äthyliden-, Propyliden-, Dimethyl-methylen-, Äthylen-, Methyläthylen-, Propylen-, Dimethyläthylen-, MethyIpropyleη- oder Butylengruppe und für R die der Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sec.Butyl- oder tert.-Butylgruppe in Betracht.

An dieser Stelle seien folgende Verbindungen genannt:

Ί,Ί-Dimethy1-2-(methylmercapto-methy1)-2H,ΊΗ-isochinolin-l,3-dion,

4,4-Dimethy 1-2-(methy lsulf iny l-methy D-2H,'lH-i8ochinolin-l,3-dion,

l», 4-Dimethy 1-2-(2-methy lmercapto-äthy 1 )-2H, l»H-isochinolin-l ,3-dion,

H,M-Diraethyl-2-(2-methylsulfinyl-äthyl)-2H,i»H-i8Ochinolin-l,3-dion,

U,i|-Diinethyl-2-(2-methylsulfonyl-äthyl)-2H,»IH-isochinolin-l,3- j

dion, !

M,M-Dimethyl-2-(4-butylinercapto-butyl)-2H,'»H-isochinolin-l,3-dion,

M,H-Dimethyl-2-(4-butylsulfinyl-butyl)-2H,MH-isochinolin-l,3-dion,

l»,l»-Dimethyl-2-(!»-butyl8ulfonyl-butyl)-2H,'»H-isochinolin-l,3-dion,

H,H-Dimethyl-2-(äthy lmercapto-methy l)-2H,!»H-isochinolin-l,3-dion,

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- 8 - 273422?

M-Dimethyl^-Cäthylsulfinyl-methyl^H.llH-isochinolin-l^-dion,

4,4-Dimethyl-2-(2-äthylmercapto-äthyl)-2H_>ilH-isochinolin-l_f3-dion,

i|,^|l-Dimethyl-2-(isopropylmercapto-methyl)-2H,¹»H-isochinolin-l_>3-dion,

4, !»-Dimethyl-2-(3-isopropy lmercapto-propy l^H.JJH-isochi nolin-1,3-dion,

i»₁4-Dimethyl-2-(3-tert.butylmercapto-propyl)-2H,¹»H-isochinolin-1,3-dion,

H, ll-Dimethyl-2- (2-äthylsulf inyl-äthy 1 )-2H, '»H-isochinolin-1,3-dion,

i»,4-Dimethyl-2-(2-propylsulfinyl-äthyl)-2H,^H-isochinolin-l,3- ;

dion, ι

i|,1-Dimethyl-2-(isopropylsulfinyl-methyl)-2H,l»H-isochinolin-l,3- ; dion, !

Ί, M-Diraethyl-2-(3-isopropylsulfinyl-propy1)-2H-iH-isochinolin-1,3-dion, _;

il,l»-Dimethyl-2-(3-tert.butylsulfinyl-propyl)-2H,'»H-i8ochinolin- | 1,3-dion, !

1,4-Dimethy 1-2- (2-äthylsulf onyl-äthyl)-2H, !»H-isochinolin-1,3-dion,

A,i»-Dimethyl-2-(2-propylsulfonyl-äthyl)-2H,'»H-isochinolin-l,3-dion,

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- 9 - 273A22*

4,1-Dimethyl-2-(3-isopropylsulfonyl-propyl)-2H,iH-isochinolin-1,3-dion,

1,4-Diraethyl-2-(3-tert.butylsulfonyl-propyl)-2H,¹»H-i8ochinolin-1,3-dion.

Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind jedoch diejenigen, in der

A die Methylen-, Äthylen- oder Propylengruppe, R die Methyl·* oder Butylgruppe und η die Zahl 0 oder 1 bedeuten.

Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäß nach folgenden Verfahren hergestellt:

a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der η die Zahl 0 darstellt: Umsetzung des Homophthalimids der Formel

oder dessen Alkalisalz mit einem Thioäther der allgemeinen Formel

Z - A - S - R ,(III)

in der A und R wie eingangs definiert sind und

Z eine Austrittsgruppe wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe darstellt,

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Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z.B. in Aceton, Isopropanol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Toluol, und zweckmäßigerweise je nach der Reaktionsfähigkeit des auszutauschenden Restes Z bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Vorteilhaft ist hierbei die Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. eines Alkoholate wie Natrium-isopropylat oder Kalium-tert.butylat, eines Alkalihydroxids, eines Alkalicarbonate, eines Alkaliamids oder einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin, oder eines Reaktionsbeschleunigers wie beispielsweise Kaliumjodid.

b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der η die Zahl 0 darstellt:
Umsetzung eines 2-Alkyl-isochinolindions der allgemeinen Formel

CH₃ CH₃

in der

i A wie eingangs definiert ist und

Z eine Austrittsgruppe wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine AlkyIsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe darstellt, mit einem Mercaptan der allgemeinen Formel ■

H - S - R ,(V) !

in der I

R wie eingangs definiert ist, oder dessen Alkalisalz.

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Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z.B. in Tetrahydrofuran, Äthanol, Isopropanol, Dimethylformamid, Dime thylsuIfoxid oder Toluol, und zweckmäßigerweise je nach der Reaktionsfähigkeit des auszutauschenden Restes Z bei Temperaturen zwischen 0 und 150⁰C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Vorteilhaft ist hierbei die Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. eines Alkoholats wie Natriumäthylat, eines Alkalihydroxids, eines Alkalicarbonate, eines Alkaliamids oder einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin, oder eines Reaktionsbeschleunigers wie Kaliumjodid.

c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der η die Zahl 1 oder 2 darstellt: Oxidation eines Isochinolindions der allgemeinen Formel

CH₃ CH₃

,(VI)

N-A-SO - R

in der

A und R wie eingangs definiert sind und

m die Zahl 0 oder 1 darstellt.

Die Oxidation wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Wasser/Pyridin, Eisessig, verdünnter Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure, je nach dem verwendeten Oxidationsmittel zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -80 und 100⁰C durchgeführt.

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Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der η die Zahl 1 darstellt, wird die Oxidation zweckmäßigerweise mit einem Äquivalent des verwendeten Oxidationsmittels durchgeführt, z.B. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig bei 0 bis 20°C, mit einer Persäure wie Peressigsäure, Chlor-perbenzoesäure oder Peroxytrifluoressigsäure bei 0 bis 50⁰C, mit Natriummetaperjodat in wässrigem Methanol oder Xthanol bei 15 bis 25°C, mit tert.Butylhypochlo- rit in Methanol bei -80 bis -30⁰C, mit JodbenzoldiChlorid in wässrigem Pyridin bei 0 bis 50°C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 20⁰C, mit Chromsäure in Eisessig oder in Aceton bei 0 bis 20°C und mit Sulfurylchlorid in Methylenchlorid bei -70°C, der hierbei erhaltene Thioäther-Chlor-Komplex wird zweckmäßigerweise mit wässrigem Xthanol hydrolysiert.

Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der η die Zahl 2 darstellt, wird die Oxidation zweckmäßigerweise mit einem bzw. mit zwei Äquivalenten des verwendeten Oxidationsmittels durchgeführt, z.B. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig bei 20 bis 100°C, mit einer Persäure wie Peressigsäure, m-Chlorperbenzoesäure oder Peroxytrifluoressigsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 20⁰C, mit Chromsäure oder Kaliumpermanganat in Eisessig, Wasser/Schwefelsäure oder in Aceton bei 0 bis 20⁰C. Bedeutet somit in einer Verbindung der obigen allgemeinen Formel VI m die Zahl 0, so wird die Umsetzung vorzugsweise mit zwei Äquivalenten des betreffenden Oxidationsmittels und ganz entsprechend mit einem Äquivalent durchgeführt, falls m die Zahl 1 bedeutet.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel H-V erhält man nach an sich bekannten Verfahren bzw. sind literaturbekannt. Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel VI erhält man zweckmäßigerweise gemäß den Verfahren der vorliegenden Anmeldung.

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Wie bereits eingangs erwähnt weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine auf das Zentralnervensystem, vor allem jedoch eine antikonvulsive Wirkung.

Beispielsweise wurden die Verbindungen

A = 'i,4-Dimethyl-2-(2-methylmercapto-äthyl)-2H,'»H-isochinolin-1,3-dion,

B = l», 4- Dimethyl- 2- (2-methylsulfiny l-äthyl)-2H, !»H-isochinolin-1,3-dion,

C = 4,l»-Dimethyl-2-(2-methylsulfonyl-äthyl)-2H,iH-isochinolin-1,3-dion,

D = ¹»,¹»-Dimethyl-2-(methylmercapto-methyl)-2H,MH-isochinolin-l,3-

dion

und E = 4,l»-Dimethyl-2-(methylsulfinyl-methyl)-2H,i»H-isochinolin-l,3- dion

auf ihre antikonvulsive Wirkung untersucht:

1. Antikonvulsive Wirkung bei Mäusen: Methode:

Versuchstiere waren männliche Mäuse mit Körpergewichten

zwischen 20 und 26 g, die bis zu einer Stunde vor Substanz-

Verabreichung Zugang zu Nahrung (Altromin ) und Wasser

hatten.

Die Versuche wurden in Anlehnung an die Arbeit von SWINYARD, BROWN and GOODMAN (J. Pharmacol, exp. Ther. 106, 319, 1952)

durchgeführt.

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- Ill -

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Die Elektroschock-Apparatur wurde nach den Angaben von WOODBURY and DAVENPORT (Arch. int. Pharmacodyn. £9, 97, 1952) hergestellt, die elektrischen Reize wurden über mit Wildleder bezogene Stahlkugelelektroden, die mit 0,9$iger NaCl-Lösung befeuchtet wurden, auf den Kopf der Mäuse über die Augen gegeben. Gereizt wurde mit Wechselstrom von 50 Hz und 50 mA bei einer Reizdauer von 0,2 Sekunden. Als positiv wurde das Auftreten des tonischen Streckkrampfes der Hinterextremitäten bewertet. Die Substanzen wurden in liiger Tylose suspendiert und 10 Tieren/Dosis in einem Volumen von 0,1 ml/10 g Maus peroral verabreicht. Die Kontrollgruppen erhielten das Suspensionsmittel peroral.

30, 150 und 300 Minuten nach Substanzgabe wurden alle Tiere elektrisch gereizt und die Zahl der Tiere festgestellt, die gegen den tonischen Streckkrampf der Hinterextremitäten geschützt waren. Die ED,-₀-Werte wurden nach dem graphischstatistischen Verfahren von LITCHPIELD and WILCOXON (J. Pharmacol, exp. Therap. £6, 99, 1949) ermittelt:

Substanz	30	₅ mg/kg p.c	>.	300 Minuten
A	17,3	150	27,8
B	*4,5	22,8	25,0
C	?6,3	16,8	32,5
D	28	35,2	19,8
E	8,3	16,2	11,5
	10,5

J2. Akute Toxizitäti

———————————·

! Es wurde die orientierende akute Toxizität der Substanzen nach Gabe einer Dosis an jeweils einer Gruppe von 10 Mäusen mit Körpergewichten zwischen 20 und 26 g bestimmt (Beobachtungs* zeit: 4 Tage):

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Substanz	^ 500	orientierende akute Toxizität	P	.0.	(0	von	10	Tieren	gestorben)
A	*» 500	mg/kg	P	.0.	(4	von	10	Tieren	gestorben)
B	^. 500	mg/kg	P	.O.	(1	von	10	Tieren	gestorben)
C	mg/kg

Die erfindungsgemäß hergestellten neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I eignen sich somit insbesondere zur Behandlung von spastischen Zuständen und der Epilepsie und lassen sich hierzu zur pharmazeutischen Anwendung gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen in die üblichen galenischen Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Pulver, Suppositorien oder Suspensionen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hierbei am Menschen zweckmäßigerweise 50 - 300 mg, vorzugsweise jedoch 50 -200 mg.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:

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Beispiel 1 4,4-Dimethyl-2-(2-methylmercapto-äthyl)-2H,UH-isochinolin«1.3-dion

18 g M-Dimethyl-SH.iH-isochinolin-l^-dion wurden in 70 ml Dimethylformamid gelöst, mit 11,4 g Kalium-tert.butylat versetzt und 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 11,1 g l-Chlor-2-methylmercapto-äthan wurde 2 Stunden auf 80°C erwärmt, dann das Dimethylformamid im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Chloroform und Wasser aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt, eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Chloroform) gereinigt. Das Produkt fällt als Ol an.

Ausbeute: 23,1 g (87,7 % der Theorie)

Ber.: C 63,85 H 6,51 N 5,32 S 12,17

Gef.: 64,10 6,53 5,68 12,37

Beispiel 2 4₁4-Dimethyl-2-(2-methylmercapto-äthyl)-2H_tMH-isochinolin-1.3-dion

0,7 g Natrium wurden in 200 ml Isopropanol gelöst, dann 5,7 g l|,i»-Dimethyl-2H,llH-isochinolin-l,3-dion und 3,3 g 1-ChI or-2-me thy 1-mercapto-äthan zugegeben und 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit Wasser und Chloroform versetzt und dann wie unter Beispiel 1 weiter aufgearbeitet. Ausbeute: 7 g (88,6 % der Theorie).

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Beispiel 3 M, k- Dimethy1-2-(2-methyIsulfiny1-äthy1)-2H.tH-isochinolin-1.3-dion

16 g H,l»-Dimethy 1-2-(2-methylmercapto-äthyl)-2H,4H-isochinolin-l,3-dion wurden in 30 ml Eisessig gelöst und mit 6,9 ml 30?igem Wasserstoffperoxid versetzt, wobei die Temperaturen zwischen 20 und MO⁰C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde nach 15 Minuten auf Was-i ser gegossen, mit Kaliumcarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde eingedampft, der Rückstand ' zunächst über Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/ ;

Aceton = 19:1) und aus Cyclohexan unter Zusatz von Impfkristallen ' umkristallisiert. ;

Ausbeute: 15,6 g (92 % der Theorie), Schmelzpunkt: 8t - 85°C

Beispiel 4 !

4, H-Dimethy 1-2-(2-methy lsulfony 1-äthy l)-2H,l»H-isochinolin-l, 3- dion

3,95 g 4,M-Dimethy1-2-(2-methylmercapto-äthyl)-2H,HH-isochinolin-1,3-dion wurden in 20 ml Eisessig gelöst, mit 5,7 ml 30jigem Wasserstoffperoxid versetzt und 3 Stunden auf 55 - 60°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Wasser gegossen, mit Kaliumcarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden eingedampft und der Rückstand aus Toluol umkristallisiert.

Ausbeute: 4,1 g (92,6 % der Theorie), Schmelzpunkt: 1^5 - lM6°C

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Beispiel 5 4.4-Dimethyl-2-(4-butylmercapto-butyl)-2H.4H-isochinolin-1.3-dion

1 g Natrium wurde in 100 ml Äthanol gelöst, dann 3,7 g n-Butylmercaptan zugetropft und anschließend eine Lösung von 12 g M,^-Dimethyl-2-(4-chlorbutyl)-2H,4H-isochinolin-l,3-dion langsam zugegeben. Nach 3-stündigem Rückflußkochen wurde der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, das Piltrat eingeengt, auf Eiswasser gegossen, angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphasen wurden eingeengt, wobei die Substanz als öliges Rohprodukt zurückblieb (13,0 g, 98 % der Theorie). Das erhaltene öl wurde durch Chromatographie über Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform).

Ausbeute: 3,8 g (34 % der Theorie)

Ber.: C 68,»10 H 8,16 N 4,20 S 9,62

Gef.: 68,00 8,08 4,47 9,Ml

Beispiel 6 4,4-Dimethyl-2-(4-butyl3ulfinyl-butyl)-2H,4H-i3ochinolin-l,3-dion

Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3 g 4,4-Dimethyl-2-(4-butylmercapto-butyl)-2H,4H-isochinolin-l,3-dion. (Reaktionstemperatur 2O-25°C, Reaktionszeit 1,5 Stunden). Das Produkt ist ein farbloses

Ausbeute: 2 g (57,3 % der Theorie),

Ber.: C 65,30 H 7,79 N 4,00 S 9,15 Gef.: 64,40 7,78 3,94 9,19

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Beispiel 7 ^.1~Dimethyl-2-(t-butylsulfonyl-butyl)-2H_tttH-i8ochinolin-1.3-dion

Hergestellt analog Beispiel 4 aus 6,7 g ¹J, ¹I-Dimethyl-2-(Ί-butylmercapto-butyl)-2H,*IH-isochinolin-l,3-dion. Ausbeute: 5,0 g (68,5 % der Theorie), Schmelzpunkt: 8t - 87⁰C.

Beispiel 8

4.M-Dimethy 1-2- (methy !mercapto- methyl )-2H.MH-isochinolin-1.3-dion

0,92 g Natrium wurden in 50 ml Äthanol gelöst und dann unter Eiskühlung 1,92 g Methylmercaptan eingeleitet. Zu dieser Lösung wurde eine Suspension von 8,6 g 'l,i|-Dimethyl-2-chlormethyl-2H,'lH-i8O-chinolin-l,3-dion in 100 ml Xthanol gegeben und 45 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Rückstand mit Wasser verrieben, abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert.

Ausbeute: 3,5 g (39,1 % der Theorie) Schmelzpunkt: 90°C

Beispiel 9

;4.M-Dimethyl-2-(methylsulfinyl-methyl)-2H_tMH-isochinolin-1.3-dion

1»25 g Mji-Dimethyl^-methylmercapto-methyl^H^H-isochinolin-l^- dion wurden in 30 ml Eisessig gelöst, mit 0,5 g 30£igem Wasserstoffperoxid, gelöst in 20 ml Eisessig, versetzt und 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis gegossen und unter Kühlung ammoniakalisch gestellt, wobei ein Teil des Produktes kristallin ausfiel und abfiltriert wurde. Das PiI-trat wurde mit Chloroform extrahiert, wodurch eine weitere Fraktion des Produktes erhalten wurde.

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Ausbeute: 1 g (75,8 % der Theorie) Schmelzpunkt: 82°C (aus Wasser)

Beispiel 10 4_>4-Dimethyl~2-(methyl3Ulfonyl-methyl)-2H.^H-isochinolin-1.3-dion

1 g ¹»,l»-Dimethyl-2-(methylmercapto-methyl)-2H,'»H-i8ochinolin-l,3-dion wurden in 15 ml Eisessig gelöst, mit einer Lösung von 0,46 g 30Xigem Wasserstoffperoxid in 5 ml Eisessig versetzt und zunächst 16 Stunden auf 4o°C erwärmt. Nach Zusatz von weiteren 0,5 ml 30%igem Wasserstoffperoxid wurde noch 7 Stunden weitererhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis gegossen, mit konzentriertem Ammoniak auf pH 5 gebracht. Nach mehrstündigem Abkühlen auf 3 C fiel das Produkt kristallin aus. Ausbeute: 0,6 g (53,5 % der Theorie), Schmelzpunkt: 150°C (aus Äthanol)

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Beispiel I

Tabletten zu 100 mg 1,l»-Dimethyl-2-(2-methylsulfinyl-äthyl)-2H,¹«H- isochinolin-l,3-dion

Zusammensetzung:	100,0 mg
Wirksubstanz	50,0 mg
Milchzucker	5,0 mg
Kollidon 25	19,0 mg
Carboxymethylcellulose	1,0 mg
Magnesiumstearat	175,0 mg

Wirkstoff und Milchzucker gleichmäßig mit wäßriger PVP-Lösung befeuchten.

Feuchtsiebung: 1,5 mm Trocknen: Umlufttrockenechrank 50⁰C Trockensieben: 1 mm

Dem Granulat die restlichen Hilfsstoffe zumischen und Endmischung zu Tabletten verpressen. Tablettengewicht: 175 mg Stempel: 8 mm 0

Beispiel II

Dragees zu 50 mg 4,J|-Diinethyl-2-(2-methylsulfinyl-äthyl)-2H,»»H-isochinolin-1.3-dion

1 Drageekern enthält;

Wirksubstanz 50,0 mg Maisstärke getrocknet 20,0 mg Lösliche Stärke 2,0 mg Carboxymethylcellulose 7,0 mg Magnesiumstearat 1.0 mg

80,0 mg

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Wirkstoff und Stärke mit wäßriger Lösung der löslichen Stärke gleichmäßig befeuchten.
Feuchtsiebung: 1,0 mm

Trockensiebung: 1,0 mm

Trocknung: 50⁰C im Umluftrockenschrank

Granulat und restliche Hilfsstoffe mischen und zu Kernen verpressen.

Kerngewicht: 80 mg

Stempel: 6 mm

Wölbungsradius: 5 mm

Die fertigen Kerne werden auf übliche Weise mit einem Zuckerüberzug im Dragierkessel versehen.
Drageegewicht: 120 mg.

Beispiel III

Suppositorien zu 200 mg !»,il-Dimethyl^-^-methylsulfinyl-äthyl)-2H, »ffl-isochinolin-l,3-dion

1 Zäpfchen enthält:

Wirksubstanz 200,0 mg

Zäpfchenmasse (z.B. Witepsol H 19 und W M5) 1 500.0 mg

1 700,0 mg

Herstellungsverfahren:

Die Zäpfchenmasse wird geschmolzen. Bei 38⁰C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 35°C abgekühlt und in vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.

Zäpfchengewicht: 1,7 g

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Beispiel TV

Suspension mit 250 mg ^,^Ji-Dimethyl-2-(2-methylsulfinyl-äthyl)-2H,MH-isochinolin-1.3-dion

100 ml Suspension enthalten:

Wirksubstanz 5,0 g

Carboxymethylcellulose 0,1 g

p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 S

p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g

Rohrzucker 10,0 g

Glycerin 5.0 g

Sorbitlösung 70 % 20,0 g

Aroma 0,3 g

Wasser dest. ad 100,0 ml

Herstellungsverfahren:

Dest. Wasser wird auf 70⁰C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.

5 ml Suspension enthalten 250 mg ¹J, U- Dime thy I- 2-(2-methylsulfinyl-äthyl)-2H,l»H-isochinolin-l,3-dion

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Claims

Dr. Karl Thomae GmbH Case 5/718 Dr. Pl./Kp. Neue schwefelhaltige Isochinolindione Patentansprüche:

1. Neue schwefelhaltige Isochinolindione der allgemeinen Formel

H-A-SO_n-R

in der

A eine niedere Alkylengruppe, R eine niedere Alkylgruppe und η die Zahl 0,1 oder 2 bedeuten.

2. Neue schwefelhaltige Isochinolindione der obigen allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis

4 Kohlenstoffatomen, R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis Ί

Kohlenstoffatomen und η die Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten.

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3. Neue schwefelhaltige Isochinolindione aer obigen allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der A die Methylen-, Äthylen- oder Propylengruppe, R die Methyl- oder Butylgruppe und η die Zahl 0 oder 1 bedeuten.

4. 4,lt-Dimethyl-2-(2-methylmercapto-äthyl)-2H,i»H-isochinolin-l,3-dion.

5. 4,4-Dimethy 1-2-(methylmercapto-me thy I)-2HjItH-ISOChInOUn-1,3-dion.

6. 1,1-Dimethyl-2-(2-methylsulfinyl-äthyl)-2H_f4H-isochinolin-l,3-dion.

7. 4,l»-Dimethyl-2-(methylsulfinyl-methyl)-2H,ltH-isochinolin-l,3-dion.

8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

9. Verwendung einer Verbindung der obigen allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels.

10. Verfahren Bur Herstellung von neuen schwefelhaltigen Isochino- lindionen der allgemeinen Formel

CHx CH

N - A - SO. - R

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-3- 273422?

in der

A eine niedere Alkylengruppe,

R eine niedere Alkylgruppe und

η die Zahl O, 1 oder 2 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß

a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der η die Zahl O darstellt, das Homophthalimid der Formel

.UD

oder dessen Alkalisalz mit einem Thioäther der allgemeinen Formel

Z-A-S-R ,(III)

in der

A und R wie eingangs definiert sind und !

Z eine Austrittsgruppe wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe dar stellt, umgesetzt wird oder

b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, | in der η die Zahl 0 darstellt, ein 2-Alkyl-isochinolindion j der allgemeinen Formel

.(IV)

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" ^ή - 273422?

in der

A wie eingangs definiert ist und

Z eine Austrittsgruppe wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe darstellt, mit einem Mercaptan der allgemeinen Formel

H-S-R ,(V)

in der

R wie eingangs definiert ist, oder mit dessen Alkalisalz umgesetzt wird oder

c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel, in der η die Zahl 1 oder 2 darstellt, ein Isochinolindion der allgemeinen Formel

N-A-SO - R

in der

A und R wie eingangs definiert sind und

m die Zahl 0 oder 1 bedeutet, oxidiert wird.

11. Verfahren gemäß Anspruch 10a und 10b, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt wird.

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- 5 - 273422?

12. Verfahren gemäß Anspruch 10a, 10b und 11, dadurch gekennzeichnet, daft die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt wird.

13. Verfahren gemäß Anspruch 10c, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -80 und 100⁰C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, durchgeführt wird.

lU. Verfahren gemäß Anspruch 10c und 13, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der η die Zahl 1 darstellt, die Oxidation mit einem Äquivalent des betreffenden Oxidationsmittels durchgeführt wird.

15. Verfahren gemäß Anspruch 10c und 13, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der η die Zahl 2 darstellt, die Oxidation, wenn eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel VT, in der m die Zahl 1 dareteilt, eingesetzt wird, mit einem Äquivalent des betreffenden Oxidationsmittels bzw. mit 2 Äquivalenten des betreffenden Oxidationsmittels, wenn eine Ausgangeverbindung der allgemeinen Formel VI, in der m die Zahl 0 darstellt, eingesetzt wird, durchgeführt wird.

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