NO169007B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive uridinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive uridinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO169007B NO169007B NO872959A NO872959A NO169007B NO 169007 B NO169007 B NO 169007B NO 872959 A NO872959 A NO 872959A NO 872959 A NO872959 A NO 872959A NO 169007 B NO169007 B NO 169007B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- dideoxy
- tautomer
- ethyluridine
- Prior art date
Links
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical class O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 title claims description 69
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 64
- -1 sulfonic acid halide Chemical class 0.000 claims description 20
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 38
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 32
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical group C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 3
- CZXVULLOQGUPQO-HNSJMKOHSA-N 1-[(2r,4s,5r)-5-[4-(2,4-dichlorophenoxy)-3-hydroxypentyl]-4-hydroxyoxolan-2-yl]-5-ethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CCC(O)C(C)OC=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)[C@@H](O)C1 CZXVULLOQGUPQO-HNSJMKOHSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 2
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- USJRLGNYCQWLPF-UHFFFAOYSA-N chlorophosphane Chemical compound ClP USJRLGNYCQWLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- ZSPXTTVUJDSRNJ-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl)methanethiol Chemical compound SCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl ZSPXTTVUJDSRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRYKGHAIIFWEEQ-UHFFFAOYSA-N (2,6-dichlorophenyl)methanethiol Chemical compound SCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl MRYKGHAIIFWEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWFIIZLHSNBNTC-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)methanethiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1Cl WWFIIZLHSNBNTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTACXOORCUVHRF-PNHWDRBUSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-2-ethyl-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(=O)NC(=O)N1[C@]1(CC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OTACXOORCUVHRF-PNHWDRBUSA-N 0.000 description 1
- XYDKZYXBGAKBNK-RNEQGDNISA-N 1-[(2r,4s,5r)-5-[4-(2,6-dichlorophenyl)-3-hydroxybutyl]-4-hydroxyoxolan-2-yl]-5-ethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CCC(O)CC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)[C@@H](O)C1 XYDKZYXBGAKBNK-RNEQGDNISA-N 0.000 description 1
- YZWKSKPGWSLTLT-XUVXKRRUSA-N 1-[(2r,4s,5r)-5-[4-(2,6-dimethylphenyl)butyl]-4-hydroxyoxolan-2-yl]-5-ethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CCCCC=2C(=CC=CC=2C)C)[C@@H](O)C1 YZWKSKPGWSLTLT-XUVXKRRUSA-N 0.000 description 1
- PXCBFBGOKCWWRD-FPGJRIRASA-N 1-[(2r,4s,5r)-5-[4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxybutyl]-4-hydroxyoxolan-2-yl]-5-ethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CCC(O)CC=2C(=CC=CC=2)Cl)[C@@H](O)C1 PXCBFBGOKCWWRD-FPGJRIRASA-N 0.000 description 1
- DLTURKWIGYRHHQ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-(2,6-dichlorophenyl)propan-2-one Chemical compound ClCC(=O)CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DLTURKWIGYRHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFAILOOQFZNOAU-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichlorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl SFAILOOQFZNOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMEXIIGRXCODNK-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dimethylphenyl)acetic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1CC(O)=O MMEXIIGRXCODNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUJAAIZKRJJZGQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1Cl IUJAAIZKRJJZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZWGTXHSYZGXKF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylphenyl)acetic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1CC(O)=O RZWGTXHSYZGXKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFPORCZSYAVEQC-NRHWTYQISA-N 5-ethyl-1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-[3-hydroxy-4-(2-methylphenyl)butyl]oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CCC(O)CC=2C(=CC=CC=2)C)[C@@H](O)C1 OFPORCZSYAVEQC-NRHWTYQISA-N 0.000 description 1
- NHXANNZHYOLEHC-IPMKNSEASA-N 5-ethyl-1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-[4-(2-methylphenyl)-3-oxobutyl]oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CCC(=O)CC=2C(=CC=CC=2)C)[C@@H](O)C1 NHXANNZHYOLEHC-IPMKNSEASA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- AMEJVVSYPPCAPR-GQEHDLBUSA-N [(2r,3s,5r)-2-[4-(2,4-dichlorophenoxy)-3-oxopentyl]-5-(5-ethyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-3-yl] acetate Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CCC(=O)C(C)OC=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)[C@@H](OC(C)=O)C1 AMEJVVSYPPCAPR-GQEHDLBUSA-N 0.000 description 1
- DXUIVHDUQSPPSP-BHIFYINESA-N [(2r,3s,5r)-2-[4-(2,6-dimethylphenyl)-3-oxobutyl]-5-(5-ethyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-3-yl] acetate Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CCC(=O)CC=2C(=CC=CC=2C)C)[C@@H](OC(C)=O)C1 DXUIVHDUQSPPSP-BHIFYINESA-N 0.000 description 1
- UZQJJTVBPIFFJT-IFZGGYCBSA-N [(2r,3s,5r)-5-(5-ethyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-2-(3-oxo-4-phenylpentyl)oxolan-3-yl] acetate Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CCC(=O)C(C)C=2C=CC=CC=2)[C@@H](OC(C)=O)C1 UZQJJTVBPIFFJT-IFZGGYCBSA-N 0.000 description 1
- DLZXKTRRMIGWAD-UHFFFAOYSA-M [3-(2,6-dichlorophenyl)-2-oxopropyl]-triphenylphosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].ClC1=CC=CC(Cl)=C1CC(=O)C[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 DLZXKTRRMIGWAD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- VQSRKMNBWMHJKY-YTEVENLXSA-N n-[3-[(4ar,7as)-2-amino-6-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-4,4a,5,7-tetrahydropyrrolo[3,4-d][1,3]thiazin-7a-yl]-4-fluorophenyl]-5-methoxypyrazine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CN=C1C(=O)NC1=CC=C(F)C([C@@]23[C@@H](CN(C2)C=2N=CC(F)=CN=2)CSC(N)=N3)=C1 VQSRKMNBWMHJKY-YTEVENLXSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive uridinderivater og vedrører også forbindelser som anvendes som utgangsprodukt ved fremstillingen av uridinderivatene.
Disse uridinderivater har den generelle formel I:
hvori R<1> er Ci_4-alkyl, R<2> er hydroksy eller C1_4-alkanoyl-oksy, R<3> og R<4> hver er hydrogen eller C1_4-alkyl, R<5> er fenyl, valgfritt substituert med opp til to halogenatomer eller C1_4-alkyl, eller R<5> er fenoksy valgfritt substituert med to halogenatomer, og Y er -CO-CH2-, -CH(OH)-CH2-,
-CH2-CH2- eller -SO2-/ og tautomere derav.
Anvendt heri betyr "C1_4-alkyl<M> en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe såsom metyl, propyl, isopropyl, butyl eller t-butyl etc. Eksempler på substituerte fenylgrupper R<5 >er 2-klorfenyl, 2,4- eller 2,6-diklorfenyl, 2-metylfenyl og 2,6-dimetylfenyl. Eksempler på substituerte fenoksygrupper R<5> er 2-klorfenoksy og 2,4-diklorfenoksy. "Halogen" betyr fluor, klor, brom eller jod.
Forbindelsene med formel I og deres tautomere i hvilke
Y representerer -CH(OH)-CH2- eller i hvilke R<3> og R<4> har forskjellige betydninger, d.v.s. når R<3> representerer et hydrogenatom og R<4> representerer en C1-4-alkylgruppe eller når R<3> og R<4> representerer forskjellige C1_4-alkylgrupper, inneholder et asymmetrisk karbonatom og kan i henhold til dette foreligge som diasteroisomer. Foreliggende oppfinnelse omfatter innenfor dets omfang, ikke bare de enkelte diast-eroisomere, men også blandinger derav.
I formel I ovenfor er R<1> fortrinnsvis etyl. R<2> er fortrinnsvis hydroksy eller acetoksy. R<3> og R<4> er hver fortrinnsvis hydrogen. R<5> er fortrinnsvis dihalogenfenyl, særlig 2,6-diklorfenyl. Y er fortrinnsvis CO-CH2- eller -CH(OH)-CH2-.
Spesielt foretrukne forbindelser i henhold til oppfinnelsen er de i hvilken R<1> er etyl, R<2> er hydroksy eller acetoksy, R<3> og R<4> er hver hydrogen, R<5> er 2,6-diklorfenoksy og Y er
-CO-CH2- eller -CH(OH)-CH2-.
Særlig foretrukne forbindelser er: 3'-O-Acetyl-5<1->[3-(2,6-diklorfenyl)-2-oksopropyl]-2<1>,5<1->dideoksy-5-etyluridin,
5<1->[3-(2,6-diklorfenyl)-2-oksopropyl]-2<1>,5<1->dideoksy-5-etyluridin og
5<1->[3-(2,6-diklorfenyl)-2(RS)-hydroksypropyl]-2<1>,5<1->dideoksy-5-etyluridin.
Andre foretrukne forbindelser som frembringes ved foreliggende oppfinnelse er: 3<1->O-Acetyl-2■,5•-dideoksy-5-etyl-5•-[3-(2,6-dimetylfenyl)--2-oksopropyl]uridin,
3•-0-acetyl-2',5'-dideoksy-5-etyl-51 -[3-(2-metylfenyl)-2-oksopropyl]uridin,
3<1->O-acety1-5<1->[3-(2-klorfenyl)-2-oksopropyl]-2•,5<1->dideoksy-5-etyluridin,
31-0-acetyl-21,5 *-dideoksy-5-etyl-51 -(2-okso-3-fenylpropyl) - uridin,
3<1->0-acetyl-2<1>,5<1->dideoksy-5-etyl-5•-[2-okso-3(RS)-fenyl-
butyl]uridin,
2<1>,5<1->dideoksy-5-etyl-5<1->(2-okso-3-fenylpropyl)uridin, 2 ' , 5 1 -dideoksy-5-etyl-5 ' - [3-(2-metylfenyl) -2-oksopropyl] - uridin,
2 1 , 5'-dideoksy-5-etyl-5'-[3-(2,6-dimetylfenyl)-2-okso-propyl ]uridin, 5<1->[3-(2-klorfenyl)-2-oksopropyl]-2',5<1->dideoksy-5-etyluridin, 21 ,5I-dideoksy-5-etyl-5'-[2-okso-3(RS)-fenylbutyl]uridin, 2•,5<1->dideoksy-5-etyl-5<1->[2(RS)-hydroksy-3-fenylpropyl]-uridin, 2<1>,5'-dideoksy-5-etyl-5<1->[2(RS)-hydroksy-3-(2-metylfenyl)-propyl]uridin, 5 • - [3 - (2-klorfenyl) -2 (RS) -hydroksypropyl]-2 ',5'-dideoksy-5-etyluridin, 2•,5'-dideoksy-5-etyl-5'-[2(RS)-hydroksy-3-(2,6-dimetylfenyl)propyl]uridin, 21 ,51-dideoksy-5-etyl-51-(3-fenylpropyl)uridin og 5<1->benzylsulfonyl-2<1>,5<1->dideoksy-5-etyluridin.
Andre interessante forbindelser er: 2 ' ,51-Dideoksy-51 -[3-(2,6-dimetylfenyl)-2-oksopropyl]-uridin, 3 • -0-acetyl-5 1 - [3 (RS) - (2 , 4-diklorf enoksy) -2-oksobutyl]-2',5<1->dideoksy-5-etyluridin, 5'-[3(RS)-(2,4-diklorfenoksy)-2-oksobutyl]-2<1>,5•-dideoksy-5-etyluridin, 5'-[3(RS)-(2, 4-diklorf enoksy) -2 (RS) -hydroksybutyl ]-2 ' , 5 ' - dideoksy-5-etyluridin, 51 -(2-klorbenzylsulfonyl)-21,51-dideoksy-5-etyluridin, 5 1 - (2 , 4-diklorbenzylsulfonyl) -2 1 , 5 1 -dideoksy-5-etyluridin og 51 -(2,6-diklorbenzylsulfonyl)-21,51-dideoksy-5-etyluridin.
I henhold til fremgangsmåten som frembringes ved foreliggende oppfinnelse, fremstilles forbindelsen med formel I
ovenfor og deres tautomere ved
(a) for å fremstille en forbindelse med formel I eller en tautomer derav i hvilken R<2> er Ci_4-alkanoyloksy og Y er
-CO-CH2-, å hydrogenere katalytisk en forbindelse med generell formel
hvori R<1>, R<3>, R<4>, R<5> og X har betydningene oppført ovenfor og R2' er C1_4-alkanoyloksy,
eller en tautomer derav, eller
(b) ved fremstilling av en forbindelse med formel I eller en tautomer derav i hvilken Y er eller -S02-, å omsette en forbindelse med den generelle formel
hvori R<1> og R<2> har betydningene oppført ovenfor og R<7> er Cj. 4-alkyl eller aryl, eller en tautomer derav, med et alkali-metallderivat av en forbindelse med den generelle formel hvori R<3>, R<4> og R<5> har betydningene gitt ovenfor, ved forhøyet temperatur, og å oksydere en erholdt forbindelse med formel 1<1> eller en tautomer derav i hvilken formel I<1> er lik formel I med betydningen -S- for Y, og hvis ønsket utføres en av de følgende omdannelsesreaksjoner: (i) ved fremstillingav en forbindelse med formel I eller en tautomer derav i hvilken R<2> er C1_4-alkanoyloksy og Y er - CH(OH)-CH2, å redusere en forbindelse med formel I eller en tautomer derav i hvilken R<2> er C1_4-alkanoyloksy og Y er
-CO-CH2- med et komplekst metallhydrid, eller
(ii) ved fremstilling av en forbindelse med formel I eller en tautomer derav i hvilken R<2> er C]L_4-alkanoyloksy og Y er
-CH2-CH2-, på i og for seg kjent måte å forestre en forbindelse med formel I eller en tautomer derav med et sulfonsyrehalogenid, deretter omdanne esteren til det tilsvarende jodid ved behandling med et alkalimetalljodid med påfølgende katalytisk hydrogenering av det tilsvarende jodid, eller (iii) ved fremstilling av en forbindelse med formel I eller en tautomer derav i hvilken R<2> er hydroksy, å hydrolysere en forbindelse med formel I eller en tautomer derav i hvilken R<2> er <C>i_4-alkanoyloksy.
Den katalytiske hydrogenering i henhold til utførelsesform (a) av fremgangsmåten kan utføres på i og for seg kjent måte, f.eks. i et inert organisk løsningsmiddel, såsom en alkanol, f.eks. metanol eller etanol under anvendelse av en edelmetallkatalysator, såsom en palladium- eller platina-katalysator som kan bæres på et inert bærer-materiale. Palladium på karbon (Pd/C) er den foretrukne katalysator. Som hensiktsmessig utføres den katalytiske hydrogenering ved omtrent romtemperatur og atmosfærisk-trykk.
Reduksjonen i henhold til utførelsesform (i) av fremgangsmåten kan utføres på i og for seg kjent måte, f.eks. ved behandling med natrium-borhydrid eller kalium-borhydrid eller når, R<2> er hydrogen, også med litium-borhydrid eller et alkali-metall aluminiumhydrid, såsom litiumaluminium-hydrid. Denne behandling utføres hensiktsmessig i et inert organisk løsningsmiddel ved fra romtemperatur til koketem-peratur med tilbakeløp for blandingen, fortrinnsvis ved omtrent romtemperatur. Når reduksjonen utføres under anvendelse av et alkalimetall-borhydrid, er egnede løs-ningsmidler alkanoler, f.eks. metanol eller etanol, alifatiske etere, f.eks. dietyleter eller dimetoksyetan og cykliske etere, f.eks. tetrahydrofuran og dioxan. Egnede løsningsmidler som kan anvendes når reduksjonen utføres under anvendelse av et alkali-metallhydrid er alifatiske og cykliske etere såsom de nevnt tidligere.
Erstatningen av hydroksy med hydrogen i henhold til utfø-relsesform (ii) av fremgangsmåten kan også utføres på i og for seg kjent måte. For eksempel kan forbindelsen med formel I eller en tautomer derav først omdannes til den korresponderende sulfonsyre-ester såsom mesylatet ved behandling med et sulfonsyre-halogenid, såsom metansulfo-nyl-klorid, hensiktsmessig i nærvær av et syrebindende middel, særlig et tertiært amin, såsom pyridin, og ved lav temperatur, f.eks. omtrent 0°C. Den dannede sulfonsyre-ester kan deretter omdannes til det korresponderende iodid, f.eks. ved behandling med et alkali-metall-iodid, såsom natrium-iodid i aceton ved forhøyet temperatur, fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperaturen for blandingen. Det resulterende iodid kan deretter omdannes til ønskede forbindelser med formel I eller tautomere derav i hvilke Y representerer -CH2-CH2- ved katalytisk hydrogenering på kjent måte, f.eks. under anvendelse av en palladium på bariumsulfat-katalysator.
I omsetningen av en forbindelse med formel III eller en tautomer derav med et alkali-metallderivat, fortrinnsvis natriumderivatet av en forbindelse med formel IV i henhold til utførelsesform (b) av fremgangsmåten, erstattes R<7 >-S03- gruppen med -SC(R<3>,R<4>,R<5>)-gruppen. Omsetningen utføres hensiktsmessig i nærvær av et inert organisk løsningsmiddel såsom dimetylformamid og ved ca.lOO°C. Alkalimetallderi-vatet fremstilles hensiktsmessig in situ fra forbindelsen med formel IV og et alkali-metallhydrid såsom natriumhydrid.
Oksydasjonen av den erholdte forbindelse I<1> hvori Y betyr S, kan også utføres på i og for seg kjent måte. For eksempel behandles en forbindelse med formel III eller en tautomer derav med en organisk persyre, såsom pereddiksyre, perbenzosyre, m-klorperbenzosyre eller perftalsyre, hensiktsmessig i et egnet løsningsmiddel såsom en halogenert hydrokarbon, f.eks. kloroform eller en alkansyre, f.eks. eddiksyre og ved en temperatur på mellom 0°C og romtemperatur. Når pereddiksyre anvendes for oksydasjonen, kan denne hensiktsmessig fremstilles in situ fra iseddiksyre og hydrogenperoksid. Anvendelse av to ekvivalenter av en organisk persyre fører til en forbindelse med formel I eller en tautomer derav i hvilken Y representerer -S02-.
Den hydrolytiske deacylering i henhold til utførelsesform (iii) av fremgangsmåten kan utføres på i og for seg kjent måte, f.eks. ved behandling med et alkalimetall C^-alkok-sid, såsom natrium metoksid i en C1.4-alkanol, såsom metanol. Hensiktsmessig utføres denne behandling ved ca. romtemperatur, selv om den kan utføres ved en forhøyet temperatur hvis ønsket.
Forbindelsene med formel II og tautomere derav som anvendes som utgangsmaterialer i utførelsesform (a) av foreliggende oppfinnelse er nye og utgjør også en del av foreliggende oppfinnelse. De kan f.eks. fremstilles ved først å omsette en forbindelse med den generelle formel
hvori R<3>, R<4>, R<5> har ovenfor nevnte betydninger med et triarylfosfin, fortrinnsvis trifenylfosfin, hensiktsmessig i et inert organisk løsningsmiddel såsom en halogenert hydrokarbon, f.eks. kloroform og ved en forhøyet temperatur, passende tilbakeløpstemperatur for reaksjonsblandingen for å danne et fosfoniumklorid med generell formel hvori R3, R<4> og R<5> har ovenfor nevnte betydninger og R<6> er aryl. Fosfoniumkloridet med formel VI behandles deretter med en sterk uorganisk base, såsom et alkalimetallhydrid, f.eks. natriumhydrid eller et alkalimetallhydroksyd, f.eks. natriumhydroksid og det resulterende fosforan med den generelle formel hvori R<3>, R<4>, R5 og R<6> har ovenfor nevnte betydninger, omsettes endelig med en forbindelse med den generelle formel
hvori R<1> og R<2> har ovenfor nevnte betydninger, eller en tautomer derav,under betingelsene for en Wittig-reaksjon for å danne en forbindelse med formel II.
Forbindelsen med formel V som er nødvendige for fremstillingen av forbindelsene med formel II, og deres tautomere er kjente forbindelser eller analoger av kjente forbindelser som kan fremstilles på lignende måte som de kjente forbindelser.
Forbindelsene med formel I og dere tautomere utviser antiviral aktivitet og kan anvendes i kontroll eller forebyggelse av virale infeksjoner, f.eks. av herpes simplex virale infeksjoner. In vitro aktiviteten til disse forbindelsene for å hemme herpes simplex virustype 2 (HSV-2) thymidin-kinase kan vises ved hjelp av følgende forsøks-prosesyre: Forsøksblandingen inneholder 50 mM Tris-HCl, pH 8, 5 mM magnesiumklorid, 5 mM ATP, 0,3 |iM <3>H-thymidin (50 Ci/mmol) , hensiksmessig fortynnet med thymidin-kinase-ekstrakt og forskjellige konsentrasjoner av forsøksforbindelsene i et totalt volum på 100 ul. Prøvene inkuberes ved 37 °C i 30 minutter, og reaksjonen stoppes ved neddykking i kokende vannbad i 2 minutter. 85 \ il aliquoter fra hver prøve tørkes deretter på cellulose-papir-plater, og ufosforylert <3>H-thymidin fjernes ved å vaske med 4 mM ammonium-format. Radioaktiviteten som forblir bundet til platene, måles deretter ved scintillasjons-spektrofosmetri. Grad av hemming ved hver konsentrasjon av forsøksforbindelsen uttrykkes som en %-andel av en kontr ol lr eaks jon. IC5Q-verdien, nemlig den konsentrasjon av forsøksforbindelsen som hemmer enzym-aktiviteten med 50 %, kan beregnes deretter. Resultatene som erholdes med representative forbindelser med formel I er oppført i den følgende tabell:
I motsetning til foreliggende forbindelser inneholder nært beslektede forbindelser beskrevet i en artikkel i Annual Rep. in Med. Chem. 18, 1983, 139, en 5'-hydroksygruppe. Av den grunn utgjør forbindelsene som er beskrevet i Antiviral Research 2, 1982, 319, like nært beslektede forbindelser. Disse tidligere kjente forbindelser er underlegne sammen-lignet med foreliggende forbindelser. Dette fremgår klart f.eks. av sammenligningen mellom IC50-verdiene i tabellen ovenfor og den erholdte IC50-verdi på 3,5 jiM i samme test for forbindelsen 22 på side 326 i den ovenfor nevnte artikkel.
Forbindelsene med formel I og deres tautomere kan anvendes som medikamenter i form av farmasøytiske preparater som inneholder dem, sammen med kompatible farmasøytiske bære-materialer. Dette kan være en organisk eller uorganisk bærer som er egnet for enteral, f.eks. oral eller paren-teral administrering. Eksempler på slike bærere er vann, gelatin, gummi arabicum, laktose, stivelse, magnesium-stearat, talkum, vegetabilske oljer, polyalkylen-glykoler og vaselin.
De farmasøytiske preparater kan også fremstilles i fast form, f.eks. som tabletter, dragees, suppositorier eller kapsler, eller i flytende form, f.eks. som oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner; de kan utsettes for standard farmasøytiske arbeidstrinn, f.eks. sterilisering og/eller kan inneholde tilsetningsstoffer, f.eks. preservering, stabilisering, fukte- eller emulgeringsmidler, salter for å variere det osmotiske trykk og buffere. De kan også inneholde andre terapeutiske verdifulle substanser.
Forbindelsene med formel I og deres tautomere kan administreres til voksne i en daglig dose på fra 1 til 1000 mg, fortrinnsvis fra 5 til 500 mg. Den daglige dose kan administreres som en enkelt dose eller i oppdelte doser. Det ovenfor nevnte dose-område er kun ment som et eksempel og kan varieres oppover og nedover avhengig av faktorer, såsom den spesielle forbindelse som administreres, administre-ringsmåten og styrken av indikasjonen som skal behandles og pasientens tilstand.
Eksempel 1
En oppløsning av 3,30 g (E)-3'-acetyl-5'-[3-(2,6-diklorfenyl)-2-oksopropylidin]-2',5'-dideoksy-5-etyluridin i 1, 50 1 metanol ble hydrogenert over 1,10 g 10% Pd/c katalysator ved romtemperatur og under atmosfærisktrykk i 3 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet ble fordampet. Resten ble malt meed dietyleter for å gi 2,45 g 3 1 -0-acetyl-5 1 -[3-(2 , 6-diklorf enyl) -2-oksopropyl] -2 1 , 5 • -dideoksy-5-etyluridin, smp 186°C.
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
(A) 50 mf oxalylklorid og 0,5 ml dimetylf ormamid ble tilsatt til en rørt oppløsning av 5,12 g (2,6-diklorf enyl)-eddiksyre i 12 0 ml toluen. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2,5 timer og deretter fordampet til tørrhet. Resten ble suspendert i 40 ml dietyleter og suspensjonen ble gradvis tilsatt 250 ml av en 0,25 M oppløsning av diazometan i dietyleter. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter avkjølt til 0°C. Hydrogenklorid ble deretter boblet gjennom blandingen i 10 minutter. 3 00 ml vann ble tilsatt blandingen og fasene ble adskilt. Den organiske fase ble vasket med 2 00 ml mettet natriumhydro-genkarbonat-oppløsning og 300 ml vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet for å gi 6,04 g l-klor-3-(2,6-diklorfenyl)-2-propanon i form av et hvitt faststoff. Dette faststoff ble tatt opp i 21 ml kloroform, 7,19 g av trifenylfosfin ble tilsatt og oppløsningen ble rørt og oppvarmet til koking under tilbakeløp i 6 timer. Blandingen ble avkjølt og helt på 200 ml dietyleter. Den resulterende utfelling ble samlet, vasket med dietyleter og tørket for å gi 8,605 g [3-(2,6-diklorfenyl)-2-oksopropyl]-trifenyl-fosfonium-klorid i form av et hvitt faststoff. Dette ble tatt opp i 1,5 1 varmt vann og blandingen ble filtrert, filtratet ble rørt mens 12,5 ml av en 5% natriumhydroksid-oppløsningen ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert to ganger med 600 ml dietyleter hver gang, og de samlede ekstrakter ble vasket med 1 1 vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet. Resten ble omkrystallisert fra 150 ml dietyleter og ga 4,286 g [3-(2,6-diklorfenyl)-2-oksopropyliden]trifenylforforan med smeltepunkt 98-100°C.
(B) En oppløsning av 2,759 g 3<1->O-acetyl-2'-deoksy-5-etyluridin, 5,75 g dicyklohexylkarbodiimid og 0,375 ml diklor-eddiksyre i 24 ml dimetylsulfoksid ble rørt ved romtemperatur i 27 timer. 0,375 ml pyridin og 4,286 g [3-(2,6-diklorfenyl)-2-oksopropyliden]trifenyl]fosforan ble tilsatt og blandingen ble rørt i ytterligere 23 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble fordampet. Resten ble oppløst i 100 ml etylacetat, og oppløsningen ble vasket to ganger med 100 ml vann hver gang, tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet. Den resulterende gummi ble utsatt for flash-kromatografi på en kolonne av silicagel under anvendelse av etylacetat/hexan (2:1) for eluering. Det ble oppnådd 3,84 g (E)-3'-acetyl-5<1->[3-(2,6-diklorfenyl)-2-oksopropyliden]-2',5<1->dideoksy-5-etyluridin i form av et hvitt faststoff med smeltepunkt 165°C.
Eksempel 2
Analogt som i eksempel 1 ble det oppnådd:
a) fra (E)-31-0-acetyl-2•,51-dideoksy-5-etyl-5'-[3-(2,6— dimetylfenyl)-2-oksopropyliden]uridin, smp 126-130°C,
som ble fremstilt på analog måte som beskrevet i eksempel IA) og IB) utgående fra (2,6-dimetylfenyl)eddiksyre: 3 ' -0-acetyl-2 ' , 5 1 -dideoksy-5-etyl-51 -[3-(2, 6-dimetylf enyl) - 2-oksopropyl]uridin, smp.150-150,5°C b) fra (E)-3'-O-acetyl-2<1>,5I<->dideoksy-5-etyl-5'-[3-(2--metylfenyl)-2-oksopropyliden]uridin, smp. 124-126°C,
som ble fremstilt fra (2-metylfenyl)eddiksyre: 3 1 -O-acetyl-2 1 , 5 1 -dideoksy-5-etyl-5 ' - [3- (2-metylfenyl) -2-oksopropyl]uridin, smp. 156,5°C c) fra (E)-3<1->O-acetyl-5<1->[3-(2-klorfenyl)-2-oksopropyl-iden] -2 1 , 5 ' -dideoksy-5-etyluridin, smp. 144-145°C,
som ble fremstilt fra (2-klorfenyl)eddiksyre: 3 1 -O-acetyl-5 1 -[ 3 - (2-klorf enyl) -2-oksopropyl] -2 ' , 5 1 -dideoksy-5-etyluridin, smp. 168,5°C d) fra (E)-3'-O-acetyl-2',5<1->dideoksy-5-etyl-5■-(2-okso-3-fenylpropyliden)uridin,
som ble fremstilt fra fenyleddiksyre: 3 ' -O-acetyl-21,51-dideoksy-5-ety1-51 -(2-okso-3-fenyl-propyl)-uridin, nmr (CDC13) ; 61,10 (t,3), 1,85-2,03 (m,2), 2,10 (s,3), 2,10-2,18 (m,l), 2,30-2,40 (m,3), 2,57-2,75 (m,2), 3,72 (s,2), 3,93 (m,l), 4,97 (m,l), 6,27 (dd,l), 7,03 (s,l), 7,17-7,35 (m,5), 8,83 (s,l) e) fra (E)-3<1->O-acetyl-2•,5■-dideoksy-5-etyl-5'-(2-okso-3-fenylbutyliden)uridin,
som ble fremstilt fra 2-fenylpropansyre: 3 ■ -O-acetyl-2 1 , 5 ' -dideoksy-5-etyl-5 1 - [2-okso-3 (RS) -fenyl-butyl]uridin, nmr (CDC13) : 61,07-1,17 (dt,3), 1,35-1,42 (dd,3), 1,72-2,02 (m,2), 2,05-2,13 (m,l), 2,07 (s,3) 2,30-2,43 (m,3), 2,50-2,60 (irt,2), 3,72-3,82 (m,l), 3,89 (m,l), 4,94 (m,l), 6,20 (m,1), 7,01 (d,l), 7,19-7,35 (m,5), 8,52 (d,l).
Eksempel 3
En oppløsning av 2 g 3'-O-acetyl-5<1->[3-(2,6-diklorfenyl)-2-oksopropyl]-2',5•-dideoksy-5<1->etyluridin i 45 ml av 0,1M metanolisk natrium-metoksid-oppløsning ble rørt ved romtemperatur i 4,5 timer. Oppløsningen ble fortynnet med 500 ml metanol, en polystyren/divinyl/benzen kation-bytterharpiks som inneholdt sulfonsyre-grupper (H+<->form) ble tilsatt, blandingen ble rørt i 10 minutter og deretter filtrert. Filtratet ble fordampet og resten ble malt med dietyleter for å gi 1,72 g 5<1->[3-(2,6-diklorfenyl)-2-oksopropyl]-2',5'-dideoksy-5-etyluridin, smp 229-230°C.
Eksempel 4
Analogt med eksempel 3 ble det oppnådd:
a) fra 3'-O-acetyl-2',5'-dideoksy-5-etyl-5<1->(2-okso-3-fenylpropyl)uridin: 21,5'-dideoksy-5-etyl-51 -(2-okso-3-fenylpropyl)uridin, smp 148-151°C b) fra 3'-O-acetyl-2<1>,5'-dideoksy-5-etyl-5'-[3-(2-metylfenyl)-2-oksopropyl]uridin: 2 ' , 5 ' -dideoksy-5-etyl-5 ' - [3- (2-metylfenyl) -2-oksopropyl] - uridin, smp 165°C c) fra 3'-O-acetyl-2',5'-dideoksy-5-etyl-5'-[3-(2,6-dime-tyl-fenyl)-2-oksopropyl]uridin: 2 ' , 5 • -dideoksy-5-etyl-5 1 - [3- (2 , 6-dimetylf enyl) -2-oksopro-pyl]uridin, smp 223-224°C d) fra 31-O-acetyl-5■-[3-(2-klorfenyl)-2-oksopropyl]-2',5•-dideoksy-5-etyluridin: 5'-[3-(2-klorfenyl)-2-oksopropyl]-2',5<1->dideoksy-5-etyluridin, smp 180-181°C e) fra 3'-O-acetyl-2',5'-dideoksy-5-etyl-5'-[2-okso-3(RS)-fenylbutyl]uridin: 2 1 , 5 ' -dideoksy-5-etyl-5'-[2-okso-3(RS)-fenylbutyl]uridin, smp 145°C.
Eksempel 5
En oppløsning av 149 mg 3<1->O-acetyl-5'-[3-(2,6-diklorfenyl)—2-oksopropyl]-2',5<1->dideoksy-5-etyluridin og 26 mg natrium-borhydrid i 7 ml dimetylmetoksyetan ble rørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet ved fordampning og resten ble tatt opp i 22 ml 5 % ammoniumklo-rid-oppløsning og ekstrahert to ganger med 2 0 ml etylacetat hver gang. Ekstraktene ble vasket med 20 ml vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet for å gi 3<1->0-acetyl-5 ' - [ 3- (2 , 6-diklorf enyl) -2 (RS) -hydroksypropyl ] -2 •, 5' - dideoksy-5-etyluridin i form av en farveløs gummi. Denne ble oppløst i 3 ml 0,1M natrium-metoksid-oppløsning og rørt ved romtemperatur i 1 time. Oppløsningen ble deretter fortynnet med 150 ml metanol, rørt med en tverrfornettet polystyren/divinyl/-benzen kation-bytterharpiks som inneholdt sulfonsyregrupper (H+<->form) og deretter filtrert. Filtratet ble fordampet og resten ble krystallisert fra etanol for å gi 45 mg av 5 ' - [ 3-(2 , 6-diklorfenyl)-2(RS)-hydroksypropyl]-2 »,5 »-dideoksy-5-etyluridin, smp 185-186°C.
Eksempel 6
Analogt med eksempel 5 ble det fremstilt:
a) fra 3'-O-acetyl-2<1>,5<1->dideoksy-5-etyl-5<1->(3-fenyl-2-oksopropyl)uridin: 2 ',51-dideoksy-5-etyl-5 * -[2(RS)-hydroksy-3-fenylpropyl]-uridin, smp 142°C b) fra 3'-O-acetyl-2',5•-dideoksy-5-etyl-5'-[3-(2-metylfenyl)-2-oksopropyl]uridin: 2 ' , 5 ' -dideoksy-5-etyl-5'-[2(RS)-hydroksy-3-(2-metylfenyl) — propyl]uridin, smp 161,5-163°C d) fra 3•-O-acetyl-5'-[3-(2-klorfenyl)-2-oksopropyl]-2',5'-dideoksy-5-etyluridin: 5 '-[3-(2-klorfenyl)-2(RS)-hydroksypropyl]-2',5'-dideoksy-5-etyluridin, smp 215-217°C d) fra 3'-O-acetyl-2',5'-dideoksy-5-etyl-5•-[3-(2,6-dime-tyl-feny1)-2-oksopropyl]uridin: 2 1,5•-dideoksy-5-etyl-5'-[2(RS)-hydroksy-3-(2,6-dimetylfenyl)propyl]uridin, smp 174-178°C.
Eksempel 7
En oppløsning av 300 mg 3'-O-acetyl-5'-[2(RS)-hydroksy-3-fenylpropyl]-2',5<*->dideoksy-5-etyluridin og 0,2 ml metan-sul-fonylklorid i 5 ml pyridin fikk stå over natt ved 0°C. Blandingen ble helt på 40 ml is/vann, rørt og ekstrahert med 40 ml etylacetat. Ekstraktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet for å gi 330 mg 3'-0-acetyl-2 *,5'-dideoksy-5-etyl-5'-[2(RS)-metansulfonyloksy-3-fenyl-propyl ]uridin.
En blanding av 240 mg av sistnevnte og 190 mg av natrium-iodid i 5 ml aceton ble rørt og kokt under tilbakeløp i 5,5 timer. Blandingen ble avkjølt og deretter filtrert. Filtratet ble fordampet. Resten ble tatt opp i 50 ml diklormetan og vasket med 50 ml vann, to ganger med 50 ml 5 % natrium-tiosulfat-oppløsning hver gang og 50 ml vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet for å gi 250 mg 3'-0-acetyl-2 1 , 5 1 -dideoksy-5-etyl-5 ' -[2 (RS) -iodo-3-fenylpropyl] - uridin.
En oppløsning av 80 mg av sistnevnte i 5 ml etanol ble mettet med ammoniakk. 50 mg palladium på bariumsulfat-katalysator ble tilsatt og blandingen ble hydrogenert ved romtemperatur og under atmosfæriskt trykk i 3 dager. Blandingen ble filtrert og filtratet ble fordampet. Resten ble ekstrahert med flere porsjoner etylacetat og de samlede ekstrakter ble fordampet for å gi 70 mg 31-O-acetyl-2• ,51-dideoksy-5-etyl-5<1->(3-fenylpropyl)uridin.
En oppløsning av 70 mg av sistnevnte i 2 ml 0,1M natrium-metoksid-oppløsning ble rørt ved romtemperatur i 1 time. En polystren/divinyl/benzen kation-bytterharpiks som inneholdt sulfonsyregrupper (H+<->form) ble tilsatt og blandingen ble rørt og filtrert. Filtratet ble fordampet og resten ble malt med dietyleter for å gi 22 mg 2',5'-dideoksy-5-etyl-51 -(3-fenylpropyl)uridin, smp 160-162°C.
Eksempel 8
a) En oppløsning av 0,5 g benzylmerkaptan i 10 ml tørrdime-tylformamid ble behandlet med 60 mg av en 80 % dispensjon
av natriumhydrid i mineralolje. Etter at brusingen hadde opphørt ble det til tilsatt en oppløsning av 1,64 g 2'-deoksy-5-etyl-5<*->0-(p-toluensulfonyl)uridin i 20 ml tørr dimetylformamid. Blandingen ble rørt og oppvarmet til 100 °C under en nitrogengass-atmosfære. Reaksjonsforløp ble fulgt ved tynnsjikt kromatografi. Etter 4 timer ble blandingen fordampet for å gi en oljeaktig rest. Denne ble renset ved flash-kolonne-kromatografi på silicagel under anvendelse av metanol/diklormetan (1:9) for eluering. Fraksjonene som inneholdt produktet ble samlet og fordampet for å gi en olje som ble fast og som ble omkrystallisert fra dietyleter for å gi 1,46 g 5<1->benzyltio-2<1>,5<1->dideoksy-5-etyluridin, smp 149-151°C. b) 1 g 5<1->benzyltio-2<1>,5<1->dideoksy-5-etyluridin ble oppløst i 10 ml iseddik og oppløsningen ble avkjølt ved 0°C,
hvoretter det ble tilsatt 0,9 ml av 3 0 % hydrogenperoksid. Blandingen ble rørt ved 0°C i 1 time og deretter ved romtemperatur i 17 timer. Eddiksyren ble fjernet ved fordampning og det resulterende faststoff ble krystallisert fra tilnærmet 100 ml metanol for å gi 0,43 g 5'benzylsul-fonyl-2•,5'-dideoksy-5-etyluridin med smeltepunkt 232-233 °C.
Eksempel 9
På analog måte som beskrevet i eksempel 1 ble det fra (E)-3 * -O-acetyl-5 1 - [ 3 (RS) - (2,4-diklorf enoksy) -2-oksobutyl iden] - 2',5'-dideoksy-5-etyluridin fremstilt på analog måte som beskrevet i eksempel 1(A) og (B) utgående fra 2(RS)-(2,4-diklorfenoksy)propionsyre, fremstilt: 3 '-O-acetyl-5*-[3 (RS) - (2 , 4-diklorf enoksy) -2-oksobutyl] - 2',5 *-dideoksy-5-etyluridin med smeltepunkt 122-142°C.
Eksempel 10
På analog måte som beskrevet i eksempel 3 ble det fra 3 '-O-acetyl-5 '-[3 (RS) - (2 , 4-diklorf enoksy) -2-oksobutyl] - 2',5'-dideoksy-5-etyluridin fremstilt 5 * -[3(RS)-(2,4-diklorfenoksy)-2-oksobutyl]-2',5'-dideoksy-5-etyluridin, smp 157-159°C.
Eksempel 11
På analog måte som beskrevet i eksempel 5 ble det fra 3 ' -O-acetyl-5 ' - [ 3 (RS) - (2 , 4-diklorfenoksy) -2-oksobutyl] - 2',5'-dideoksy-5-etyluridin fremstilt 5'-[3(RS)-(2,4-diklorfenoksy)-2(RS)-hydroksybutyl]-2',5'-dideoksy-5-etyluridin med smeltepunkt 108-111°C.
Eksempel 12
På analog måte som beskrevet i eksempel 7 ble det fra 31-O-acetyl-2' , 5 1-dideoksy-5-etyl-5 * -[2(RS)-hydroksy-3--(2,6-dimetylfenyl)propyl]uridin fremstil 2', 5'-dideoksy-5-etyl-5'-[3-(2,6-dimetylfenyl)propyl]uridin med smeltepunkt 213,5-214°C.
Eksempel 13
A) Analogt med eksempel 8a) ble det fremstilt:
a) fra 2'-deoksy-5-etyl-5<1->0-(p-toluensulfonyl)uridin og 2-klorbenzyl-merkaptan: 51 -(2-klorbenzyltio)-21,51-dideoksy-5-etyluridin, smp 147-148°C b) fra 2<1->deoksy-5-etyl-5<1->0-(p-toluensulfonyl)uridin og 2,4-diklorbenzyl-merkaptan: 51 -(2,4-diklorbenzyltio)-2',5'-dideoksy-5-etyluridin, smp 169-170°C c) fra 2'-deoksy-5-etyl-5<1->0-(p-toluensulfonyl)uridin og 2,6-diklorbenzyl-merkaptan:
51 -(2,6-diklorbenzyltio)-2',5'-dideoksy-5-etyluridin,
smp 206-207°C.
B) Analogt med eksempel 8b) ble det fremstilt:
a) fra 5(2-klorbenzyltio)-2',5'-dideoksy-5-etyluridin: 5'-(2-klorbenzylsulfonyl)-2<1>,5<1->dideoksy-5-etyluridin, smp 189-190°C b) fra 5'-(2,4-diklorbenzyltio)-2<1>,5'-dideoksy-5-etyluridin: 5 ' - (2,4-diklorbenzylsulfonyl)-2',51-dideoksy-5-etyluridin, smp 217-218°C c) fra 5'-(2,6-diklorbenzyltio-21,5'-dideoksy-5-etyluridin: 5 ' - (2,6-diklorbenzylsulfonyl)-21,5'-dideoksy-5-etyluridin,
smp 236-237-C.
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive uridinforbindelser med den generelle formel I
hvori R<1> er Ci_4-alkyl, R<2> er hydroksy eller C1_4~alkanoyl-oksy, R<3> og R<4> hver er hydrogen eller C1_4~<a>lkyl, R<5> er fenyl, valgfritt substituert med opp til to halogenatomer eller C1_4-alkyl, eller R<5> er fenoksy valgfritt substituert med to halogenatomer, og Y er -CO-CH2-, -CH(OH)- CE2-, -CH2-CH2- eller -S02- og tautomere derav,
karakterisert ved(a) for å fremstille en forbindelse med formel I eller en tautomer derav i hvilken R<2> er C1_4-alkanoyloksy og Y er - CO-CH2-, å hydrogenere katalytisk en forbindelse med generell formel
hvori R<1>, R<3>, R<4>, R<5> og X har betydningene oppført ovenfor og R2' er <C>1_4-alkanoyloksy,
eller en tautomer derav, eller (b) ved fremstilling av en forbindelse med formel I eller en tautomer derav i hvilken Y er -SO2-, å omsette en forbin-
delse med den generelle formel
hvori R<1> og R<2> har betydningene oppført ovenfor og R<7> er C^. 4-alkyl eller aryl, eller en tautomer derav, med et alkali-metallderivat av en forbindelse med den generelle formel
hvori R<3>, R<4> og R<5> har betydningene gitt ovenfor, ved forhøyet temperatur, og
å oksydere en erholdt forbindelse med formel I• eller en tautomer derav, hvor formel 1<1> er lik formel I med betydningen -S- for Y, og hvis ønsket utføres en av de følgende omdannelsesreaksj oner: (i) ved fremstillingav en forbindelse med formel I eller en tautomer derav i hvilken R<2> er C1_4-alkanoyloksy og Y er - CH(OH)-CH2, å redusere en forbindelse med formel I eller en tautomer derav i hvilken R<2> er C1_4-alkanoyloksy og Y er -CO-CH2- med et komplekst metallhydrid, eller (ii) ved fremstilling av en forbindelse med formel I eller en tautomer derav i hvilken R<2> er C^_4-alkanoyloksy og Y er -CH2-CH2-, på i og for seg kjent måte å forestre en forbindelse med formel I eller en tautomer derav med et sulfonsyrehalogenid, deretter omdanne esteren til det tilsvarende jodid ved behandling med et alkalimetalljodid med påfølgende katalytisk hydrogenering av det tilsvarende jodid, eller (iii) ved fremstilling av en forbindelse med formel I eller en tautomer derav i hvilken R<2> er hydroksy, å hydrolysere en forbindelse med formel I eller en tautomer derav i hvilken R<2> er C-j^-alkanoyloksy.
2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 for fremstilling av forbindelsene 3'-O-acetyl-5'-[3(2,6-diklorfenyl)-2-oksopropyl]-2<1>, 5'-dideoksy-5-etyluridin, 5•-[3-(2,6-diklorfenyl)-2(RS)-hydroksypropyl]2',5<1->dideoksy-5-etyluridin og 5'-[3-(2,6-diklorfenyl)-2-oksopropyl]2',5•-dideoksy-5-etyluridin,
karakterisert ved å utgå fra tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
3. Forbindelser, karakterisert ved den generelle formel
hvori R1 er C1_4-alkyl, R<2>' er C1_4-alkanoyloksy, R<3> og R4 hver er hydrogen eller C1_4-alkyl, R<5> er fenyl valgfritt substituert med opp til to halogenatomer eller Ci_4-alkyl, eller R<5> er fenoksy valgfritt substituert med to halogenatomer, og tautomerer derav.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB868619424A GB8619424D0 (en) | 1986-08-08 | 1986-08-08 | Pyrimidine derivatives |
| GB878710777A GB8710777D0 (en) | 1986-08-08 | 1987-05-07 | Pyrimidine derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO872959D0 NO872959D0 (no) | 1987-07-15 |
| NO872959L NO872959L (no) | 1988-02-09 |
| NO169007B true NO169007B (no) | 1992-01-20 |
| NO169007C NO169007C (no) | 1992-04-29 |
Family
ID=26291153
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO872959A NO169007C (no) | 1986-08-08 | 1987-07-15 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive uridinderivater |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4882316A (no) |
| EP (1) | EP0255894B1 (no) |
| JP (1) | JPH0643420B2 (no) |
| CN (1) | CN1019495B (no) |
| AR (1) | AR245729A1 (no) |
| AU (1) | AU599403B2 (no) |
| CS (1) | CS271476B2 (no) |
| DE (1) | DE3782112D1 (no) |
| DK (1) | DK363987A (no) |
| ES (1) | ES2052522T3 (no) |
| FI (1) | FI85864C (no) |
| GR (1) | GR3006747T3 (no) |
| HU (1) | HU196428B (no) |
| IE (1) | IE60470B1 (no) |
| IL (1) | IL83412A (no) |
| MC (1) | MC1844A1 (no) |
| NO (1) | NO169007C (no) |
| NZ (1) | NZ221293A (no) |
| PH (1) | PH24508A (no) |
| PT (1) | PT85513B (no) |
| ZW (1) | ZW14087A1 (no) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3606634A1 (de) * | 1986-02-28 | 1987-09-03 | Mack Chem Pharm | Isohexid-nucleoside, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| NO170884C (no) * | 1986-08-18 | 1992-12-23 | Hoffmann La Roche | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinderivater |
| US5495010A (en) * | 1987-04-17 | 1996-02-27 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Acid stable purine dideoxynucleosides |
| US5459256A (en) * | 1987-04-17 | 1995-10-17 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Lipophilic, aminohydrolase-activated prodrugs |
| NZ232993A (en) * | 1989-04-24 | 1992-10-28 | Squibb & Sons Inc | Purinyl and pyrimidinyl tetrahydrofurans |
| US5137724A (en) * | 1990-05-23 | 1992-08-11 | Stichting Rega Vzw | Combinations of TS-inhibitors and viral TK-inhibitors in antiherpetic medicines |
| US5166327A (en) * | 1990-07-31 | 1992-11-24 | Yuki Gosei Kogyo Co., Ltd. | Process for producing 3'-deoxy-3-'-fluorothymidine |
| ZA923640B (en) * | 1991-05-21 | 1993-02-24 | Iaf Biochem Int | Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides |
| US5306722A (en) * | 1992-09-02 | 1994-04-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Thymidine derivatives and therapeutic method of use |
| JP4164247B2 (ja) * | 2001-08-07 | 2008-10-15 | 独立行政法人科学技術振興機構 | 糖由来のゲル化剤 |
| JP3660282B2 (ja) * | 2001-08-20 | 2005-06-15 | 独立行政法人科学技術振興機構 | ハイドロゲル化剤 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4000260A (en) * | 1974-08-29 | 1976-12-28 | Research Corporation | Anti herpes simplex viral compounds and their synthesis |
| JPS5186483A (en) * | 1975-01-29 | 1976-07-29 | Ono Pharmaceutical Co | 5**s chikan 2**5** jideokishi 55 furuororijinnoseizohoho |
| AU548712B2 (en) * | 1983-05-23 | 1986-01-02 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | 2:-deoxy-5-substituted uridine derivatives |
| FR2548190B1 (fr) * | 1983-07-01 | 1986-04-25 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation de la sinefungine et de composes analogues |
| AU6836187A (en) * | 1985-02-19 | 1987-07-15 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | 2'-deoxy-5-trifluoromethyluridine derivatives and process for their preparation |
-
1987
- 1987-07-13 DK DK363987A patent/DK363987A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-07-15 NO NO872959A patent/NO169007C/no unknown
- 1987-07-21 ES ES87110571T patent/ES2052522T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-21 EP EP87110571A patent/EP0255894B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-21 DE DE8787110571T patent/DE3782112D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-22 CS CS875543A patent/CS271476B2/cs unknown
- 1987-07-30 US US07/079,741 patent/US4882316A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-31 NZ NZ221293A patent/NZ221293A/en unknown
- 1987-08-03 ZW ZW140/87A patent/ZW14087A1/xx unknown
- 1987-08-03 IL IL83412A patent/IL83412A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-08-04 AU AU76539/87A patent/AU599403B2/en not_active Ceased
- 1987-08-05 HU HU873569A patent/HU196428B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-08-06 JP JP62195393A patent/JPH0643420B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-06 MC MC871904A patent/MC1844A1/xx unknown
- 1987-08-06 AR AR87308357A patent/AR245729A1/es active
- 1987-08-06 PH PH35638A patent/PH24508A/en unknown
- 1987-08-07 PT PT85513A patent/PT85513B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-08-07 IE IE212487A patent/IE60470B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-08-07 FI FI873437A patent/FI85864C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-08-07 CN CN87105512A patent/CN1019495B/zh not_active Expired
-
1993
- 1993-01-07 GR GR930400014T patent/GR3006747T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR860001283B1 (ko) | 디플루오로 항 바이러스제의 제조방법 | |
| Lee et al. | Antitumor agents. 111. New 4-hydroxylated and 4-halogenated anilino derivatives of 4'-demethylepipodophyllotoxin as potent inhibitors of human DNA topoisomerase II | |
| NO167947B (no) | Lagringsanordning for baand- eller plate-registreringsmedier | |
| CZ545290A3 (en) | Process for preparing novel 2', 3'-dideoxy-2'-fluoronucleosides and 2', 3'-dideoxy-2', 3'-didehydro-2'-fluoronucleosides | |
| NO169007B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive uridinderivater | |
| DK147858B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5'-deoxy-5-fluorcytidin eller 5'-deoxy-5-fluoruridin eller fysiologisk tolerable syreadditionssalte dera | |
| HU206328B (en) | Process for producing 6-substituted pyrimidine derivatives and antiviral phqrmaceutical compositions containing them as active components | |
| US4132847A (en) | 4-Pyrone prostaglandin antagonists | |
| KR100219922B1 (ko) | 신규한 항바이러스성 6-아릴옥시 및 6-아릴카르보닐 2,4-피리미딘디온 유도체 및 그의 제조 방법 | |
| Kampf et al. | Synthesis of 5-substituted 2'-deoxyuridines | |
| NO169962B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinderivater | |
| US4219483A (en) | 4-Pyrone prostaglandin antagonists | |
| Lin et al. | Synthesis of 2′, 3′-unsaturated and 2′, 3′-dideoxy analogs of 6-azapyrimidine nucleosides as potential anti-HIV agents | |
| Napoli et al. | Synthesis of 4-substituted pyrimidine 2′, 3′-dideoxynucleosides | |
| CA1292987C (en) | Pyrimidine derivatives | |
| EP0279643B1 (en) | Cyanoguanidine derivatives, the preparation thereof and their use for the synthesis of cimetidine | |
| RU2242467C2 (ru) | Способ получения производных тиобарбитуровой кислоты | |
| EP0682670B1 (en) | Deoxygenation of cis vicinal diols | |
| GB2169600A (en) | Process for preparing a basic thioether and the salt thereof | |
| KR0180581B1 (ko) | 신규한 항바이러스성 1-알킬-2,4-피리미딘디온 유도체 및 그의 제조방법 | |
| DK151630B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-phthalidyl-5-fluoruracilderivater | |
| Dueholm et al. | Konvergente Synthese von 2′, 3′-Didesoxy-3′-methylthio und 2′, 3′-Didesoxy-3′-mercapto-Nucleosiden und ihren Disulfid-Analogen—Potentielle Anti-HIV—Agentien | |
| JP2739506B2 (ja) | 新規ヒドロキシピロリジン化合物、その製造用中間体およびそれらの製造方法 | |
| Lee et al. | A new route to the improved synthesis of 1‐(alkoxymethyl)‐5‐alkyl‐6‐(arylselenenyl) uracils | |
| KR100220605B1 (ko) | N-1 위치가 알콕시카르보닐메틸렌기 또는 아릴옥시카르보닐메틸렌기로 치환된 신규한 항바이러스성 2,4-피리미딘디온 유도체 및 그의 제조방법 |