CS207633B2

CS207633B2 - Method of preparation of the 3-oxaloamino-4-oxo-4h-1-benzopyran derivatives

Info

Publication number: CS207633B2
Application number: CS784665A
Authority: CS
Inventors: Georges Haas; Alberto Rossi; Knut A Jaeggi; Alex Sele
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1977-07-15
Filing date: 1978-07-12
Publication date: 1981-08-31
Also published as: NO782450L; LU77786A1; US4288450A; AT363086B; IL55134A0; ATA509978A; DK316178A; FI782228A; DD139578A5; PT68289A; NZ187851A; ZA784016B; GR72857B; PL208434A1; SU904521A3; AU3800678A; ES471696A1; JPS5419982A; EP0000488A1; US4374134A

Description

Vynález se týká způsobu přípravy nových 3-oxaloamino-4-oxo-4H-l-benzopyranových derivátů obecného vzorce I

O

NH-C-R (I) kde znamená

Ph 1,2-fenylenovou ' skupinu substituovanou popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou a/nebo atomem halogenu,

R popřípadě alkanolem s 1 až 7 atomy uhlíku esterifikovanou karboxyskupinu nebo jakožto aminoskupinou primární aminoskupinou nebo alkylaminoskupinou nebo dialkylaminoskupinou vždy s 1 až 4 atomy uhlíku amidovanou karboxyskupinu nebo popřípadě alkanovou kyselinou s · 1 až 7 atomy uhlíku esterifikovanou hydroxymethylovou skupinu nebo alkanolem s 1 až 4 atomy uh2 líku . etherifikovanou hydroxymethylovou skupinu,

Ri atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, ve volné formě nebo ve formě solí.

Popřípadě substituovaná 1,2-fenylenová skupina může být substituována jedním nebo· několika substituenty, přičemž jako substituenty přicházejí v úvahu například alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina se 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě atom halogenu · nebo na dvou sousedních atomech uhlíku vázaná alkyienová skupina s 3 až 5 atomy uhlíku.

Jako příklady alkanolem s 1 až .7 atomy uhlíku esterifikované karboxyskupiny se uvádějí skupina methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, propoxykarbonylová, isopropoxykarbonylová a · butoxykarbonylová skupina.

Jako příklady monoalkylkarbamoylové nebo dialkylkarbamoylové skupiny se uvádějí například skupina N-methylkarbamoylová, N-ethylkarbamoylová nebo N,N-diethylkarbamoylová .skupina.

Etherifikovanou hydroxymethylovou skupinou R je například skupina methoxymethylová nebo ethoxymethylová a esterifikova hou hydroxymethylovou skupinou R je například acetoxymethylová skupina.

Jako příklady alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku ve smyslu symbolu Ri se uvádějí methylová, ethylová, isopropylová a butylová skupina.

Případný výraz „nižší“ znamená vždy organické sloučeniny nebo zbytky s až 7 atomy uhlíku a zvláště s až 4 atomy uhlíku, přičemž tyto sloučeniny nebo zbytky mají buď přímé, nebo rozvětvené řetězce.

Alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, se vždy míní například skupina methylová, ethylová, propylová nebo n-butylová skupina nebo dále skupina isopropylová, sek.butylová, isobutylová nebo terc.butylová skupina.

Alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku se vždy míní například methoxyskupina,· ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina nebo butoxyskupina nebo amyloxyskupina.

Alkanoylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku se míní například skupina acetylová, propionylová, butyrylová, isobutyrylová, valeroylová, pivaloylová nebo kaproylová.

Alkylenovou skupinou s 3 až 5 atomy uhlíku se vždy míní například 1,3-propylenová skupina,· ' 1,4-butyl'enová skupina nebo 1,5-pentylenová skupina.

Atomem · · halogenu se míní atom halogenu s atomovým číslem až 35, jako je atom fluoru, chloru nebo bromu.

Solemi sloučenin obecného vzorce I, kde R znamená karboxyskupinu, jsou soli se zásadami, především odpovídající farmaceuticky použitelné soli, · jako jsou soli s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy, například sodné, draselné, hořečnaté nebo vápenaté soli, dále amoniové soli s amoniakem, nebo s aminy, jako jsou například nižší alkylaminy nebo hydroxyalkylaminy š 1 až 7 atomy uhlíku v .alkylovém podílu, například trimethylamin, , triethylamin nebo . di-(2-hydroxyethyl)amin.

Nové sloučeniny obecného vzorce I mají hodnotné farmakologické vlastnosti, obzvláště vykazují antialergické působení, které lze doložit například na krysách v dávkách asi 3 až asi 100 mg/kg při orálním podání nebo v dávkách asi 0,3 až asi 10 mg/kg při intravenózním podání v pasivní kutanní anafylaxické zkoušce (Anaphylaxic-Testj (PCA reakcej. Tato zkouška se provádí obdobně, jako je popsáno v publikaci Coose a Blair, Immunology, svazek 16, str. 749 (1969), přičemž se pasivní kutanní anafylaxie vytváří způsobem popsaným v práci von Ovary, Progr, Allergy, svazek 5, str. 459 (1958) nebo tlumením uvolňování histaminu, například z krysích peritoneálních buněk in vitro [viz Dukor a kol. Intern. Arch. Allergy (1976) v tisku],

Nové sloučeniny obecného vzorce I jsou účinnější než ze stavu techniky známé antialergicky působící prostředky podobné struk tury, než například v americkém patentovém spise č. 3 937 719 popsané 2-oxaloamino-4-oxo-4H-l-benzopyranové deriváty substituované na 1,2-fenyIenovém zbytku alkoxyskupinou nebo hydroxyalkoxyskupinou vždy s až б atomy uhlíku.

Sloučenin obecného vzorce I, připravených způsobem podle vynálezu, se tedy s výhodou používá k brzdění alergických onemocnění, jako je astma, a to jak extrinsické tak také intrinsické astma, nebo jiných alergických onemocnění, jako jsou senná rýma, zánět spojivek, kopřivka a ekzémy.

Vynález se týká především způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R karboxyskupinu, alkanolem s 1 až 4 atomy uhlíku esteriftkovanou karboxyskupinu nebo popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku monosubstituovanou nebo také disubstituovanou karbamoylovou · skupinu, hydroxymethylovu nebo alkanoyloxymethylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkanoylovém podílu, Ph 1,2-fenylenovou skupinu popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina, alkylenovou skupinou s 3 až 5 atomy uhlíku, jako je 1,3-propylenová skupina, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina a/nebo atomem halogenu, jako je atom chloru, a Ri atom vodíku nebo také alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a to ve volné formě nebo ve formě solí.

Vynález se obzvláště týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R karboxyskupinu nebo také alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkoxypodílu, jako je . methoxykarbonylovánebo ethoxykarbonylová skupina nebo popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku jako je methylová nebo ethylová skupina monosubstituovanou nebo také disubstituovanou karbamoylovou skupinu, Ph 1,2-fenylenovou skupinu popřípadě monosubstituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, alkylenovou skupinou jako je 1,3-propylenová skupina, hydroxyskupinou a/nebo atomem halogenu jako je atom chloru, a Ri atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako· je methylová skupina a to ve volné formě nebo ve formě solí.

Dále se vynález především týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R karboxyskupinu nebo hydroxymethylovou skupinu, Ph 1,2-fenylenovou skupinu popřípadě monosubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina, alkoxyskupinou s . 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, atomem halogenu s atomovým číslem až 35, jako je atom chloru nebo disubstituova

0 7 633 nou alkylovou skupinou . s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina, alkoxysku-. pinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, atomem halogenu s atomovým číslem až 35, jako je atom chloru nebo na sousedních atomech uhlíku disubstituovanou alkylenovou skupinou s 3 . až 4 atomy uhlíku, jako je 1,3-propylenová skupina a Ri znamená atom vodíku, a to ve volné formě nebo ve formě solí.

Obzvláště se vynález týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce Ia

V)	0 I li	9,
	1 и ^0
		(Ιβ-Ί

kde znamená

Rz karboxyskupinu a

R3 ' a R4 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy . uhlíku, jako je .methoxyskupina, hydroxyskupina nebo atom halogenu š atomovým číslem až 35, jako je atom chloru, nebo spolu dohromady znamenají alkylenovou skupinu s 3 až 4 atomy uhlíku, jako je '1,3-propylenová skupina, a to ve volné formě nebo. . ve formě solí.

Vynález . se obzvláště týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce Ia, kde Rz znamená . karboxyskupinu, Rs a R4 buď vždy atom vodíku nebo navzájem . nezávisle alkylovou skupinu s . 1 až 4 atomy uhlíku, jako. je methylová skupina nebo dohromady alkylenovou skupinu s 3 až 4 atomy uhlíku, jako je 1,3-propylenová skupina, a to ve volné formě nebo ve formě solí.

Vynález se ·týká také především sloučenin obecného vzorce I popsaných v následujících příkladech.

Nové sloučeniny obecného vzorce I se podle vynálezu mohou připravovat, tak, že se sloučenina obecného vzorce II

kde

Rt a Ph má shora uvedený význam, nebo její adiční sůl s kyselinou nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

R—X kde

X znamená popřípadě funkčně obměněnou karboxylovou skupinu a

R má .výše uvedený význam, a popřípadě se takto připravená sloučenina převádí na jinou sloučeninu obecného vzorce I a/nebo se získaná '' sůl převádí na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl nebo se získaná sčlitvčгná sloučenina převádí na sůl.

Adičními solemi s kyselinami sloučenin obecného vzorce II jsou například . hydrogenhalogenidy, jako hydrochloridy a dále soli s kyselinami obecného vzorce III.

Funkčně obměněnou karboxylovou skupinou X je . například esterifikovaná, amidovaná karboxylová skupina nebo anhydrid karboxylové skupiny, jako ·. je například nižší alkoxykarbonylová skupina, popřípadě substituovaná karbamoylová skupina, například karbamoylová skupina, di(nižší -karbamoylová) skupina nebo imidazolyM-karbonylová skupina nebo halogenkarbonylová skupina, jako je například .chlorkarbonylová nebo bromkarbonylová skupina.

Jako příklady výchozích látek obecného vzorce III se především uvádějí: kyselina šťavelová, diester kyseliny šťavelové, jako di(nižší) alkylester) kyseliny ' šťavelové a · popřípadě esterifikovaná nebo amidovaná halogenšťavelová kyselina, jako nižší alkylester kyseliny chloršťavelové nebo bromšťavelové nebo di(nižší) alkylamid) kyseliny bromšťavelové nebo chloršťavelové, zvláště diethylester kyseliny šťavelové a ethylester kyseliny bromšťavelové nebo chloršťavelové, kyselina glykolová a její alkylester s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu popřípadě odpovídající laktid a mčnčalkoxyoctová kyselina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodíle a . její alkylester s 1. až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, jako . je například ethylester ethoxyoctové kyseliny.

Reakce sloučeniny obecného vzorce II a III se může provádět o sobě známým způsobem, například v přítomnosti prostředku vázajícího vodu, jako je anhydrid kyseliny, například pentoxid fosforečný nebo v přítomnosti dicyklohexylkarbodíimidu nebo v přítomnosti například kyselého nebo zásaditého kondenzačního prostředku, jako je minerální kyselina, například kyselina chlorovodíková nebo v přítomnosti hydroxidu nebo uhličitanu alkalického kovu, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný nebo v přítomnosti organické . dusíkaté zásady, jako je například triethylamin nebo pyridin.

Při reakci s esterhalogenidem nebo s anhydridem kyseliny jako s amidhalogenidem kyseliny šťavelové se používá s. výhodou organické dusíkaté zásady jako kondenzačního prostředku. Reakce s kyselinou šťavelovou se provádí s výhodou v přítomnosti prostředku vázajícího vodu ovlivňujícího dehydratizaci primárně vytvořené substituované amoniové soli nebo v přítomnosti ky(III), selého kondenzačního prostředku. Popřípadě se pracuje vždy s inertním rozpouštědlem nebo ředidlem, jako je uhlovodík, například toluen, N,N-di(nižší alkylamid], jako je například dimethylformamid nebo v chloroformu nebo v methylenchloridu při teplotě místnosti nebo za chlazení nebo za zahřívání například pří teplotě 0 až 100 °C v ' uzavřené nádobě a/nebo v inertním plynu, jako například . v dusíku.

Výchozí látky obecného vzorce II jsou známy nebo se mohou připravit o sobě známými způsoby, například tak, že se v odpovídajícím 3-nitro-4-oxo-4H-l-benzopyranovém derivátu nitroskupina o sobě známým. způsobem, například zpracováním paládiem na aktivním uhlí katalyticky aktivovaným vodíkem například v dimethylformamidu ' redukuje na -aminoskupinu za normálního tlaku.

Shora uvedené 3-nitro-4-oxo-4H-l-benzopyranové deriváty jsou samy o sobě známy nebo se - mohou o sobě známými způsoby připravit, například - tak, že se odpovídající methylsulfinylacetofenon vzorce

HO—Ph—C—CH2—S—CH3 v přítomnosti zásady, například uhličitanu draselného ve vodě, kondenzuje s ' aldehydem' obecného vzorce

Ri—CHO , například s formaldehydem, z takto získaného 2-Rii-31h^(^ir^;^i^im^thyl-3--^(^t^]hylsulfinyl-2,3-dihydro-4-oxo-4H-l-benzopyranového derivátu se tepelně, například ve vroucím toluenu, sulfinová - skupina odštěpí a takto získaný 2-Ri-3-hydroxymethyl-4-oxo-4H-benzopyranový derivát se mírně zahřívá na teplotu například asi 40 °C s koncentrovanou, například se 70% kyselinou dusičnou.

Přímý způsob přípravy shora uvedené nitrosloučeniny je založen na tom, že - se zahřívá odpovídající α-nitroacetofenon obecného vzorce

O Rí

HO—Ph—C—CH—NO2 v přítomnosti natriumformiátu se směsným anhydridem kyseliny octové a kyseliny mravenčí, například na teplotu varu.

Sloučenina obecného vzorce I, připravená způsobem podle vynálezu, se může o sobě známým způsobem - převádět na iinou sloučeninu obecného. vzorce I.

Tak se může volná karboxylové skupina R o sobě známým způsobem esterifikovat na esterifikovanou skupinu R, - například zpracováním popřípadě fenylovou, popřípadě substituovanou skupinou, substituovaným díazo· (nižším alkanem)· nebo tri (nižší alkyloxoniovou), tri (nižší alkylkarboxoniovou) solí . nebo di( nížší alkylkarboniovou) solí jako tri(nižším alkyloxoniumjhexachlorantimonátem nebo tri (nižším) alkyloxoniumjhexafluorfosfátem, nebo tri (nižším alkyl )karboxoniumhexachlorantimonátem nebo tri(nižším alkyl Jkarboxoniumhexafluorfosfátem nebo dí( nižším alkyl jkarboniumhexachlorantímonátem nebo di( nižším alkyl )karboniumhexafluorfosfátem, nebo především reakcí s . odpovídajícím alkoholem ' nebo s reaktivním esterem, jako s - esterem kyseliny karboxylové, kyseliny fosforu, kyseliny síry nebo? kyseliny .uhličité, například reakcí -s esterem . (nižší - . alkan) karboxylové kyseliny, s tri (nižším --alkyl Jfosfitem, -s di(nižším alkyl Jsulfítem nebo s . jejich karbonátem nebo pyrokarbonátem nebo reakcí s esterem minerální -kyseliny nebo· s esterem sulfonové kyseliny, jako například reakcí s' esterem chlorovodíkové kyseliny, bromovodíkové . kyseliny nebo s esterem sírové kyseliny, benzensulfonové kyseliny, toluensulfonové kyseliny nebo s esterem methansulfonové · kyseliny nebo s odpovídajícím alkoholem nebo reakcí s oleflnem od něho- odvozeným.

Reakce -s odpovídajícím alkoholem samotným se - může s -výhodou provádět v přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako je protonová kyselina, například kyselina chlorovodíková, - bromovodíková, sírová, fosforečná, boritá, -benzensulfonová - a/nebo toluensulfonová nebo v přítomnosti Lewísovy kyseliny, jako je např. bortrifluorid-etherát, v inertním rozpouštědle, zvláště - v nadbytku použitého alkoholu a popřípadě v přítomnosti prostředku - vázajícího vodu a/nebo za destilačního - odstraňování reakční vody, například azeotropní destilací a/nebo pří zvýšené teplotě.

Reakce s reaktivním derivátem odpovídajícího alkoholu se může provádět o sobě známým způsobem reakcí -s esterem karboxylové kyseliny nebo s esterem kyseliny fosforu nebo síry nebo reakcí s esterem kyseliny uhličité, například v přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako například katalyzátoru shora uvedeného, v inertním rozpouštědle, jako je -například aromatický uhlovodík, například benzen nebo toluen, nebo v nadbytku použitého alkoholového derivátu nebo v nadbytku - příslušného alkoholu, popřípadě za -oddestilovávání reakční vody například -azeotropickou destilací. Při reakci s esterem minerální nebo sulfonové kyseliny se používá kyselin, které se mají převést na formu esteru, s výhodou ve formě soli, například - sodné nebo draselné soli a pracuje se popřípadě v přítomnosti zásaditého kondenzačního prostředku, nebo v přítomnosti anorganické zásady, například v přítomnosti hydroxidu nebo uhličitanu sodného, draselného nebo vápenatého nebo v přítomnosti terciární organické dusíkaté zásady, jako je triethylamin nebo pyridin, a/nebo v inertním rozpouštědle, jako ve - shora - uvedené terciární - dusíkaté zásadě, nebo . v - polárním rozpouštědle, jako je například -dimethylformamid a/nebo při zvýšené teplotě.

Reakce s olefinem se může například provádět v přítomnosti kyselého katalyzátoru, například v přítomnosti Lewisovy kyseliny, například v bortrifluoridu, v sulfonové kyselině, například v p-toluensulfonové kyselině, nebo v přítomnosti zásaditého katalyzátoru, jako je hydroxid -sodný nebo draselný, s výhodou v inertním rozpouštědle, jako v etheru, jako je například diethylether nebo tetrahydrofuran.

Volná karboxylová skupina R se dále může převést reakcí s amoniakem nebo s aminem, majícím alespoň jeden atom vodíku, o sobě - .známým způsobem za dehydratizace přechodně vytvořené amoniové soli, například azeotropní destilací s benzenem nebo toluenem nebo za suchého tepla na amidovanou karboxylovou skupinu.

Shora popsané převádění volné karboxylové skupiny na esterifikovanou nebo amidovanou karboxylovou skupinu se však může převádět také tak, že se sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená karboxylovou skupinu, převede nejdříve o sobě známým způsobem na reaktivní derivát, například halogenidem fosforu nebo síry, například fosfortrichloridem nebo fosfortribromidem, fosforpentachloridem nebo thionylchloridem, na halogenid kyseliny nebo reakcí s odpovídajícím alkoholem na reaktivní ester, to znamená na ester s elektrony přitahující strukturou, jako je ester s fenolem, s thiofenolem, s p-nitrofenolem nebo s kyanmethylalkoholem, nebo převedením s odpovídajícím aminem na reaktivní amid, například na amid odvozený od imidazolu nebo od 3,5-dimethylpyrazolu. Získaný reaktivní derivát se může o sobě známým způsobem, například jak bude . popsáno pro reesterifikaci, reamidaci, popřípadě pro vzájemnou přeměnu esterífikované a amidované karboxylové skupiny R, nechat reagovat s odpovídajícím alkoholem, amoniakem nebo s odpovídajícím . aminem, majícím alespoň jeden atom vodíku, na žádanou sloučeninu obecného vzorce I.

Esterifikovaná karboxylová skupina R se může dále o sobě známým způsobem reesterifikovat na jinou esterifikovanou karboxylovou skupinu R, -například reakcí s kovovou -solí, jako se sodnou nebo draselnou solí odpovídajícího alkoholu nebo s takovým alkoholem samotným v přítomnosti . katalyr zátoru, například v -přítomnosti silné zásady nebo v přítomnosti silné kyseliny, jako je minerální kyselina, například kyselina chlorovodíková, sírová nebo fosforečná kyselina, nebo v přítomnosti organické sulfonové kyseliny, jako je například p-toluensulfonová kyselina, nebo v přítomnosti - Lewisovy kyseliny, jako je například bortrifluorid-etherát.

Na zbytku Ph sloučeniny obecného vzorce

I, připravené způsobem podle vynálezu se mohou popřípadě esterífikované nebo etherifikované hydroxylové . -skupiny navzájem zaměňovat.

Tak se může například volná hydroxylová skupina reakcí -s etherifikačním prostředkem, jako například s nižším -alkylačním prostředkem, etherifikovat na etherifikovanou hydroxylovou skupinu například na nižší alkoxyskupinu, hydroxyj nižší alkoxy) skupinu, nebo, -na [nižší alkylen) -dioxyskupinu.

Etherifikačními prostředky jsou například reaktivní esterífikované alkoholy, jako minerální kyselinou, například kyselinou jodovodíkovou, broimovodíkovou, nebo - chlorovodíkovou, nebo kyselinou -sírovou, nebo organickými -sulfonovými kyselinami, -například kyselinou p-toluensulfonovou, p-brombenzenovou, benzensulfonovou, methansulfonovou, ethansulfonovou nebo ethensulfonovou nebo fluorsulfonovou esterífikované nižší alkanoly nebo nižší alkandioly, jakož také diazoj nižší alkanyj. Jako etherifikační prostředky se uvádějí zvláště nižší alkylchloridy, nižší -alkylbromidy nebo nižší alkyl jodidy, například methyljodid, nižší alkylenhalohydriny, například ethylenchlorhydrin, di(nižší alkyl)sulfáty, jako je například dimethylsulfát nebo diethylsulfát, methylflůorsulfonát. Nižší alkyl-suHonáty, jako je například methyl- nebo ethyl-methan-, p-toluen- nebo p-brombenzensulfonát, epoxy(nižší alkany), jako je například propylenoxid a diazoalkany, jako je například diazomethan.

Reakce s esterifikačními prostředky, například s etherifikačními prostředky shora uvedenými, se může provádět -o- sobě známým způsobem; v případě reakce s diazo(nižším -alkanem) například v inertním rozpouštědle, jako je ether, například tetrahydrofuran, nebo· při použití reaktivního- esterifikovaného alkoholu například v přítomnosti -zásaditého kondenzačního prostředku, jako je anorganická zásada, například hydroxid nebo uhličitan sodný, draselný nebo vápenatý, . . - nebo v přítomnosti terciární nebo kvartérní dusíkaté - zásady, jako je například pyridin, - triethylamin, nebo tetraethylamoniumhydroxid nebo benzyltriethylamoniumhydroxid; a/nebo v přítomnosti pro příslušnou reakci běžného rozpouštědla, kterým může být - také nadbytek pro etherifikaci například použitého nižšího alkylhalogenidu nebo alkylsulfátu a/nebo nadbytek jako zásaditého kondenzačního prostředku použité terciární - - dusíkaté - zásady, jako je triethylamin nebo pyridin - a popřípadě se reakce může provádět za zvýšené teploty. Doporučuje se zvláště -methylace methyljodidem v systému amylalkohol/uhličitan draselný při teplotě varu.

Naopak se etherifikovaná hydroXyskupina - může převádět o· ' sobě známým způsobem na hydroxyskupinu, například v přítomnosti kyselého prostředku, jako- je halogenovo dikova kyselina, například jodovodíková kyselina, v - inertním rozpouštědle, jako je například ethanol, nebo· kyselina 'octová.

Obdobným způsobem se může také esterifikovaná hydroxyskupina převádět na etherifikovanou hydroxyskupinu reakcí s odpovídajícím -alkoholátem kovu, jako s nižším alkanolátem alkalického kovu, například reakcí -s natriummethoxidem.

Dále je možné ve sloučenině obecného vzorce I, připravené způsobem podle vynálezu, esterifikovat -hydroxymethylovou skupinu R reakcí s esterifikačním prostředkem, jako - je anhydrid nebo chlorid nižší alkansulftMKivé kyseliny nebo- benzoové kyseliny nebo se může etherifikovat převedením na sůl s alkalickým kovem a reakcí s odpovídající halogenovou sloučeninou, jako s - nižším alkylhalogenidem.

Volné sloučeniny obecného Vzorce I, připravené způsobem podle vynálezu, kde R znamená karboxyskupinu, se mohou o sobě známým způsobem převádět na soli, například zpracováním zásadou nebo vhodnou solí karboxylové kyseliny, zpravidla v přítomnosti rozpouštědla nebo ředidla.

Způsobem podle vynálezu se připravené soli sloučenin obecného - vzorce I mohou o sobě známým způsobem převádět na volné sloučeniny, například zpracováním kyselým činidlem, jako například zpracováním minerální kyselinou.

Sloučeniny obecného vzorce I a - jejich soli -mohou býit také ve formě svých hydrátů nebo mohou zahrnovat rozpouštědla použitá k jejich krystalizaci.

Pro úzký -vztah mezi sloučeninami obecného vzorce I ve volné formě a ve formě Solí se v předešlém i v následujícím textu pod pojmem volných sloučenin nebo - jejich solí podle smyslu - a účelu rozumějí odpovídající soli popřípadě odpovídající volné sloučeniny.

Způsob podle vynálezu se týká také takových forem provedení, při kterých se vychází ze sloučeniny získané jako meziprodukt z jakéhokoliv stupně postupu nebo při kterém se postup na jakémkoliv stupni přeruší nebo při kterém se výchozí - látka vytváří za reakčních podmínek - nebo při kterém jsou reakční složky rovněž ve formě svých derivátů, například solí.

Vynález se také týká takových forem provedení způsobu, při kterém se vychází -z racemátů popřípadě z antipodů.

S Výhodou se používá takových výchozích látek, které vedou ke shora uvedeným, zvlášť -výhodným sloučeninám obecného vzorce I.

Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků, které obsahují sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky použitelné soli. V případě farmaceutických prostředků jde o prostředky k lokálnímu, jakož také -k enterálnímu, jako orálnímu a rektálnímu podávání, dále k parenterálnímu podávání a k inhalaci pro· teplokrevné jedince, - přičemž uvedené prostředky obsahují samotnou farmakologicky účinnou látku nebo ji obsahují ve směsi s farmaceuticky - použitelnými nosiči. Dávkování účinné látky záleží na druhu teplokrevných jedinců, na stáří a na individuálním stavu a také -na způsobu podání.

Nové farmaceutické prostředky obsahují například asi 10 až asi 95 %^!, s výhodou asi 20 až -asi 90 % účinné látky. Farmaceutickými prostředky podle vynálezu jsou například prostředky - v aerosolové a -sprejové formě nebo ve formě dávkovačích jednotek, j'ak'O jsou dražé, tablety, kasple nebo čípky a ampule.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu se - připravují o sobě známými způsoby, například- běžnými způsoby - míšení, granulace, dražování, přípravy roztoků - nebo lyofilizace.- Tak -se mohou připravovat farmaceutické prostředky pro orální podání tak, že se účinná látka kombinuje -s - pevnými nosiči, získaná směs se popřípadě granuluje -a- směs, popřípadě granulát se popřípadě nebo nutně - po přidání vhodných pomocných - látek - -zpracuje na tablety nebo na jádra dražé.

Vhodnými nosiči jsou zvláště - plnidla, jako je cukr, například laktóza, sacharóza, mannit, nebo sorbit, - celulózové přípravky a/nebo - - fosforečnany - draselné, jako - je například - fosforečnan draselný nebo hydrogenlotforečnandratelný, dále pojidla, jako je škrobový klíh, například - škrob kukuřičný, -pšeničný, rýžový -nebo bramborový a jejich klihová forma, želatina, tragant, - -methylcelulóza a/nebo polyvinylpyrrolidon a/ /nebo popřípadě látky usnadňující rozpad, jako jsou shora uvedené škroby, dále karboxymethylové škroby, příčně sesítěný polyvinylpyrrolidon, agar, - alginová kyselina a její soli, - jako je natriumalginát.

Pomocnými prostředky jsou především prostředky k řízení tekutosti a kluzné -prostředky, jako je například kyselina křemičitá, mastek, stearová kyselina - nebo její soli, jako je - -magnesiumstearát nebo kalciumstearát a/nebo polyethylenglykol.

jádra -dražé se opatřují vhodnými - povlaky odolávajícími popřípadě - působení žaludečních Šťáv, přičemž - se používá například koncentrovaných cukerných - roztoků, které obsahují popřípadě -arabskou gumu, mastek, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol a/nebo kysličník titaničitý, nebo se používá roztoků laků ve vhodných organických rozpouštědlech nebo ve vhodných směsích rozpouštědel, nebo pro přípravu povlaků odolávajících působení žaludečních šťáv se používá roztoků vhodných celulózových přípravků, jako je ftalát acetylcelulózy nebo ftalát hydroxypropylmethylcelulózy.

Tablety -nebo povlaky dražé mohou obsahovat barviva nebo pigmenty, například pro identifikaci nebo pro vyznačení různě velké dávky účinné látky.

Dalšími, orálně použitelnými prostředky jsou zasouvací kapsle z želatiny, jakož také měkké, uzavřené kapsle z želatiny a ze změkčovadla, jako je glycerin nebo sorbitol. Zasouvací kapsle mohou obsahovat účinnou látku ve formě granulátu, například ve směsi s plnidly, jako je laktóza,· pojidly, jako jsou škroby a/nebo ve směsi s kluznými prostředky, jako · je mastek nebo magnesiumstearát a popřípadě ve směsi se stabilizátory. V měkkých kapslích je účinná látka s výhodou ve vhodných kapalinách, jako jsou mastné oleje, parafinový olej nebo tekuté polyethylenglykoly, a to buď rozpuštěna nebo suspendována, přičemž · se popřípadě přidávají také stabilizátory.

Jako rektálně použitelné · farmaceutické prostředky přicházejí v · úvahu . čípky, které sestávají z kombinace účinné látky a šípkové základní hmoty. Jako čípková základní hmota jsou vhodné například přírodní . nebo syntetické triglyceridy, parafinové uhlovodíky, polyethylenglykoly nebo vyšší alkanoly. Dále se může také používat želatinových rektálních kapslí, . které · obsahují .. kombinací · účinné látky se · základní hmotou; jako základní hmota · přicházejí v úvahu například tekuté triglyceridy, polyethylenglykoly nebo parafinové uhlovodíky.

K parenterálnímu ·. použití jsou vhodné především vodné roztoky účinné látky · ve formě rozpustné ve vodě, například ve formě ve vodě rozpustné soli, dále suspenze účinné látky, odpovídající olejové suspenze pro vstřikování, přičemž vhodnými lipofilními rozpouštědly nebo nosiči jsou mastné oleje, jako · je například sezamový olej, nebo· syntetické estery mastných kyselin, jako je například ethyloleát nebo triglyceridy. Nebo se pro vstřikování .může · používat vodných suspenzí, které obsahují látky zvyšující viskozitu, například karboxymethylcelulózu, · · sorbit a/nebo dextran a popřípadě také stabilizátory.

Inhalační prostředky pro ošetřování · dýchacích cest nasálním nebo ústním podáním jsou například aerosoly nebo spreje, které obsahují farmakologicky účinnou látku ve formě pudru, nebo ve formě kapek roztoku nebo suspenze. Prostředky s pudrovitou účinnou látkou obsahují kromě účinné látky zpravidla kapalný hnací plyn s teplotou · varu pod teplotou místnosti a popřípadě nosiče, jako jsou kapalné nebo pevné neionické nebo· anionické povrchově aktivní látky a/ /nebo obsahují · pevná ředidla. Přípravky, které obsahují účinnou látku ve formě roztoku, obsahují vhodný hnací prostředek, popřípadě přídavné rozpouštědlo a/nebo stabilizátor. Místo hnacího plynu je také možno použít stlačeného vzduchu, přičemž se tyto prostředky vyrábějí se vhodným utěsňovacím zařízením a zařízením k uvolnění napětí.

Farmaceutickými prostředky pro lokální použití jsou například roztoky a krémy vhodné pro ošetření pokožky, které obsahu jí kapalné nebo polopevné emulze oleje ve vodě a vody v oleji a mastí, přičemž takové prostředky s výhodou obsahují konzervační přísady; pro ošetření · očí přicházejí v úvahu oční · kapky, · které obsahují aktivní látku ve vodném nebo v olejovém roztoku a oční masti, které se s výhodou vyrábějí ve sterilní formě; pro ošetření nosu přicházejí v úvahu nosní pudry, aerosoly a spreje, podobné jako shora popsané pro dýchací cesty, jakož také hrubé pudry, které se podávají rychlým vdechováním nosními dírkami ·· a kapky do· nosu, které obsahují aktivní látku ve vodném nebo v olejovém roztoku; pro ošetření úst přicházejí v · . úvahu cucací bonbony, které · obsahují aktivní látku ve ' · hmotě sestávající z cukru, z arabské gumy· nebo z tragantu a do nichž · se · mohou přidávat chuťové látky, · jakož také pastilky, které obsahují aktivní látku v inertní hmotě, která sestává například z želatiny a glycerinu nebo z cukru a z arabské gumy.

Vynález se rovněž týká použití nových látek · obecného vzorce · I · ve formě jejich solí jako· farmakologicky aktivních látek, zvláště jako antialergetik, s výhodou ve formě farmaceutických prostředků. Denní dávka pro teplokrevné · jedince o hmotnosti · asi 70 kg je asi 200 až asi 1200 mg.

Následující příklady způsob podle vynálezu objasňují a nijak ho neomezují. Teploty se udávají ve °c.

Příklad · 1

Do roztoku 3,7 g triethylaminu a 5 g 3-amino-4-oxío-4H-llbenzopyranu ve 100 ml chloroformu se přidá za míchání v prostředí prostém · vody při teplotě 10 °C po kapkách

4,5 g monomethylesterchloridu kyseliny šfavelové. Po· ukončeném · přidávání se míchá ještě · po dobu 90 minut · při teplotě místnosti. Pak se reakční roztok rozdělí mezi třikrát 50 · · ml chloroformu a · 50 ml · 2 N kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se promyje do · neutrální reakce, · vysuší · se síranem · · sodným a zahustí se ve vakuu. · Po· přidání etheru do koncentrovaného roztoku vykrystaluje 3-methoxyqxalylaimino-4-oxo-4T-l-benzopyran o teplotě tání 200 až 201 °C.

Příklad 2

Podobným způsobem, jako je popsáno · v příkladu 1 se dále připraví:

6-chlor-3-oxaloamino-4-oxo-4T-l-benzopyran o teplotě tání 213 · až 215 °C,

6-methoxy-3-oxaloamino-4-oxo-4T-l-benzopyran o teplotě tání 174 až 175 °C,

6-methoxy-3-oxaloamino-4-oxo-4T-l-benzopyran o teplotě tání 230 °C,

3-methoxyoxalylamino-6,7-trimethylen-4207633

-oxo-4H-l-benzopyran o teplotě tání 185 až 186 °C,

3-oxaloamino-6,7-trimethylen-4-oxo-4H-l-benzopyran o teplotě tání 185 °C.

Příklad 3

Do roztoku 1,95 g 3-amino-6-chlor-4-oxo-4H-l-benzopyranu v 1,58 g pyridinu a 100 mililitrech methylenchloridu se přidá po kapkách 1,36 g monoethylesterchloridu kyseliny šťavelové. Po ukončeném přidávání se míchá ještě po dobu 90 minut při teplotě 90 °C a odpaří se za sníženého tlaku к suchu. Žlutavý, pevný odparek po odpaření se disperguje vodou, zfiltruje se, usuší se a překrystaluje se z ethanolu. Získá se 3-ethoxyoxalylamino-6-chlor-4-oxo-4H-l-benzopyran o teplotě tání 161 až 162 °C.

Příklad 4

Obdobným způsobem jako je popsáno v příkladu 3 se získá z 20 g 3-amino-4-oxo-4H-1-benzopyranu 3-ethoxyoxalylamino-4-oxo-4H-l-benzopyran o teplotě tání 146,5 až 148 stupňů Celsia.

P ř í к 1 a d 5

Obdobným způsobem jako je popsáno v příkladu 3 se získá z 2,0 g 3-amino-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyranu 3-ethoxyoxalyla,mino-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran o teplotě tání 100 až 104 °C.

Výchozí látka se může připravit tímto způsobem:

Roztok 5,0 g 2-methyl-3-nitro-4-oxo-4H-l-benzopyranu v 250 ml ethanolu se smíchá s 0,75 g 10%| palladia na uhlí a při teplotě místnosti a za normálního tlaku se hydrogenuje po dobu 40 minut. Pak se katalyzátor odfiltruje a rozpouštědlo se odežene za sníženého tlaku. Žlutý odparek po odpaření se překrystaluje z benzenu. Získá se 3-amino-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran o teplotě tání 118 až 120 °C.

•

Příklad 6

Do roztoku 2,7 g 3-ethoxyoxalylamino-6-chlor-4-oxo-4H-l-benzopyranu v 200 ml 50 proč, vodného ethanolu se za případného zahřívání na parní lázni přikape až do slabě zásadité reakce 0,1 N roztok hydroxidu sodného. Barva reakční směsi se nejdříve přesmykne na oranžovou a pak na bílou. Přidá se další 0,1 N roztok hydroxidu sodného až do trvalého slabě oranžového zabarvení. Sraženina se odfiltruje, promyje se N kyselinou chlorovodíkovou a pak vodou, odsaje se, usuší a překrystaluje se z methanolu. Získá se 6-chlor-3-oxaloamino-4-oxo-4H-l-benzopyran o teplotě tání 213 až 215 C.

P г í к l a d 7

Obdobným způsobem jako je popsáno v příkladu 6 se získá z 15,5 g 3-ethoxyoxalylamino-4-oxo-4H-l-benzopyranu 3-O'xaloamino-4-oxo-4H-l-benzopyran, teplota tání 195 až 197 °C (z ethanolu) a z 1 g 3-ethoxyoxalylamino-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyranu 2-methyl-3-oxaloamino-4-oxo-4H-l-benzopyran o teplotě tání 208 až 209 °C (z ethanolu).

Příklad8

Obdobným způsobem jako je popsáno v příkladu 3 se získá z 5 g 3-amino-7-methoxy-4-oxo-4H-l-benzopyranu 3-ethoxyoxalylamino-7-methoxy-4“Oxo-4H-l-benzopyran o teplotě tání 218 až 220 °C (z ethylacetátu).

Výchozí látka se může připravit tímto způsobem:

1,85 g 4-hydroxy-7-methoxy-3-nitrokumarinu se smíchá v 60 ml 5% vodném roztoku hydroxidu sodného po dobu 20 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se filtruje, odsaje do sucha a překrystaluje z ethanolu. Získá se 2-hydroxy-4-methoxy-0-nitroacetofenon o teplotě tání 138 až 140 °C.

2,11 g 2-hydroxy-4-imethoxy-/3-nitroacetofenonu se přidá do míchané směsi 0,68 g natriumformiátu a 25 ml směsného anhydridu kyseliny octové a mravenčí. Zahřeje se na teplotu 80 °C, nechá se ochladit na teplotu místnosti, míchá se po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti, přidá se 100 ml ledové vody, odsaje se, promyje se vodou, odsaje se do sucha a překrystaluje se z ethylacetátu. Získá se 7-methoxy-3-nitro-4-oxo-4H-l-benzopyran o teplotě tání 185 až 187 °C.

Do suspenze 7 g 7-methoxy-3-nitro-4-oxo-4H-l-benzopyranu v 80 ml ethanolu a 30 mililitrech vody, míchané v atmosféře dusíku se přidá 20 g natriumdithionitu. Míchá se 20 minut, odpaří se za sníženého tlaku, pevný zbytek po odpaření se rozpustí ve vodě a extrahuje se chloroformem. Chloroformový extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří se. Získá se 3-amino-7-methoxy-4-oxo-4H-l-benzopyran o teplotě tání 143 až 146 °C.

Příklad 9

Způsobem popsaným v příkladu 6 se získá z 2,1 g 3-ethoxyoxalylamino-7-methoxy-4-cxo-4H-l-benzopyranu 7-methoxy-3-oxaloamino-4-oxo-4H-l-benzopyran o teplotě tání 236 až 238 °C (z ethanolu).

Příklad 10

Obdobným způsobem jako je popsáno v příkladu 10 se získá z 3amino-5,7-dimethyl-4-oxo-4H-l-benzopyranu 5,7-dimethyl-3-methoxyoxalylamino-4^joxo-4H-l-benzo pyran o teplotě tání 186 až 187 °C (z ethanolu).

Výchozí látka se připraví . například z 5,7-dimethyl-4-hydroxykumarinu reakcí s kyselinou dusičnou v kyselině octové při teplotě 80 °C za vzniku 5,7-dimethyl-4-hydroxy-3-nitrokumarinu, který se . zpracovává po dobu 24 hodin roztokem hydroxidu, sodného a následným okyselením za dekarboxylace na 4,6-dimethyl-2-hydroxy-(i-níiroacetofenon obdobně jako je popsáno v J. Am. Chem. Soc. 67, 99 (1945) nebo reakcí 5,7-dimethylH-hydroxy-S-rnirokumarinu se směsným anhydridem kyseliny mravenčí a octové za vzniku 5,7-dimethyl-3-nitro-4-oxo-4H-l-benzopyranu o teplotě tání 120 až 125 °C a jeho redukcí natriumdithionitem se získá 3-amino-5.7-^(^iim^t:hyl-4-^(^;^(^--^I^-l-l^E^in^<^l^;^iran (teplota tání 120 až 121 °C) obdobně jako je popsáno v časopise Tetrahedron Letters 1976, 719. Produkt se pak čistí přes hydrochlorid.

Příklad 11

Obdobným způsobem jako je popsáno v příkladu 10 se získá 3-methoxyoxa-y-amíno-8-methyl-4-oxo-4H--lbenzopyran o teplotě tání 164,5 °C, z 4-hydroxy-8-methylkumařinu přes 4-hydroxy-8-methyl-3-mtrokumařin o teplotě tání 178 až 180 °C (za rozkladu), h-hydroxy-3-mhth-l---nitoaacotoíenon o teplotě tání 126 až 128 °C (z ethanolu), 8-methy--3-mtřo-4-ox'0-4H-l-benzopyran o teplotě tání 85 až 95 °C a přes 3lammo-8-methy--4-oxo-l-benzopyran o teplotě tání 151 až 152° Celsia.

Příklad 12

Obdobným způsobem jako je popsáno v příkladu 10 se získá 6-methoxy-3-methoxyoxalylamino-4-oxo-4H---benzopyran o teplotě tání 174 až 175 °C (ze systému ethanol/ /chloroform) z 4-hydroxy-6-methoxykumarinu přes hydroxyl6-methoxy-3-mtrokumařin o teplotě tání 172 až 174 °C, 2-hydroxy-5lmethoxy-(^níitΌacetofenon -o teplotě tání 143 až 144 °C (ze systému methylenchlorid/ /petrolether), 6-methoxy-3-nit^i^o^-4^-^o^x^o^-^4^H-1-benzopyran o teplotě tání 149 až 150 °C a přes . 3-aminOl6lmethoxy-4lOxo-4H-llbenzopyran.

Příklad 13

Obdobným způsobem jako je popsáno v příkladu 10 se získá 6,7-dimethyl-3-methoxyoχaly-amino-4-oxo-4H-llbenz'opyran o teplotě tání 222 až 224 °C (ze systému chloroform/ethanol) z 6,7-dimethyl-4lhydřoxykumarinu přes 6,7-dimethyl-4-hydř0)xyl3lnitřokumarin o teplotě tání 205 až 207 °C (za rozkladu), 4,5-dimethy --2-hydřΌxy-/3-nitřoacetofenon o teplotě tání 142 až 144 °C (ze systému methylenchloiíd/petrolether), 6,7-dimethy-l3lnitřOl4lOx·o-4H-l-benzopyran o teplotě tání 155 až 157 °C a pres 3-amino

-6,7-dimethyl-4-oxo-4H--lbenzopyran o teplotě tání 150 až 152 °C (ze systému chloroform/toluen).

Příklad 14

Obdobným způsobem jako je popsáno v příkladu 10 se získá 3-methoxyoxa-y-amino-6-methyl-4-oxo-4H---benzopyran o teplotě tání 179,5 °C (ze systému chloroformethanol) z 4-hydroxy-6-methy-kumarinu přes 4lhydřoxy-6-methyllЗ-nítrokumarin o teplotě tání 178 °C (za rozkladu), 2-hydroxy-5-methyl-/J-mtroacetofenon o teplotě tání ' 137 až 138°C (z ethanolu), 6lmethy--3-mtř0^4-oxo-4H-l-benzopyran o teplotě tání 97 až 99 °C a. přes 3-amino-6-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran o teplotě tání 96 až 98 °C (ze systému ethy-acetátlpetrolether).

P říklad 15

Obdobným způsobem jako je popsáno v příkladu 10 se získá 3-methoxyoixalylamino-4lOxC'-4,6,7,8-tetrahydrocyklopenta [ g ] -1-benzopyran vzorce

O _Q^_j-Uy NHCOCOOCH^ w o teplotě tání 185 až 186 °C z 4-hydroxy- l4,6,7,8--etrahydrol2-oxocyklopenta [ g ]-1-benzopyranu přes 4-hydroxy-3-nítro-

-4,6,7,8--etrahydrokumařm o teplotě tání 215 až 217 °C (za rozkladu), - 5-(2-nitroacetyl)l6lhydřcxytndan o teplotě tání 115 až 117 °C (ze systému methylenchlorid/petrolether ), 3-mtřo-4lOxo-4,6,7,8--etrahydřΌcyklopenta[g)---beinzopyran o teplotě tání 145° Celsia (za rozkladu) . a přes 3-amino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydř'ocykloρenta(g]-1lbenzopyran o teplotě tání 151 až 152 °C (ze systému ethylacetát/petrolether).

P říklad 16

Obdobným způsobem jako . je popsáno . v příkladu 1 se získá

5.7- dimethyl-3-oxaloamino-4-oxo-4H-l-benzopyran o teplotě tání 224 °C (za rozkladu, ze systému voda/ethanol), z 5,7-dimethy--3-methoxyO'xalylamino-4-oxo-4H-l-benzopyranu,

6.7- dimethyll3l0xaloamino-4-oxo-4H-l-benzopyran o teplotě tání 205 °C (ze systému voda/ethanol), z 6,7-dimethyl-3-methoxyoxalylamino^-oxo^H-l-benzopyranu,

6-methoxy-3-oxaloammo-4-oxo-4H-l207633

1S

-benzopyran o teplotě tání 230 °C (ze systému voda/ethanol), z 4-methoxy-3-methoxyoxalylamino-4-oxo-4H-l-benzopyranu,

6-methyl-3-oxaloamino-4-oxo-4H-l-benzopyran o teplotě tání 199,5 °C (ze systému voda/ethanol), z 3-methoxyoxalylamino-6-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyranu a

3-oxoloamin4-4-ox4-4,6,7,8-tetrahydrocyklopenta[g]-l-benzopyran o teplotě tání 175 °C (za rozkladu), z 3-methoxyoxalylamino-4-dxo-4,6,7,8--e-rahydr4cyklopenta- [ g ] -1-benzopyranu a

3- oxaloamino-4-oxo-4H-l-benzopyran o teplotě tání 200 °C (za rozkladu).

Příklad 17

Suspenze 9 g 3-amin4-4-dxd-4H-l-benzdpyranu v 3,4 g dimethylesteru šťavelové kyseliny a 300 ml xylenu se za míchání v atmosféře dusíku zahřeje k varu. V průběhu 24 hodin se oddestiluje asi 200 ml xylenu. Nechá se ochladit na 90 °C a odfiltruje se vytvořená sraženina vedlejšího produktu a odpaří se k suchu. Ze zbytku po odpaření se získá překrystalováním ze systému ethanol/ /petrзietrer 3-methoxydxalylamino-4-4xo-4H-l-benzopyran o teplotě tání 200 až 201° Celsia.

P ř í k I a d 17

Obdobným · způsobem jako je popsáno v příkladu 1 až 17 se dále získá

4- chl·br-3-methoxydxaiylamino-8-methyl-

-4-oxo-4H--lbenzopyran o teplotě tání 202 až 204 °C.

Příklad 19

Tablety obsahující 0,1 .g 3-methoxyoxalyl-

amino-4-oxo--4H-l-benzopyгan se tímto způsobem:	připraví
Složení (pro 1000 tablet)
3-methoxyoxalyiamino-4-oxo-4H-
-1-0enzзιpyran.	100 g
laktóza	50 g
pšeničný škrob	73 g
koloidní kyselina křemičitá	13 g
stearát hořečnatý	2 g
mastek	12 g
voda	q.s.

3-methdxyoxalylaml·no-4-oxo-4H-l-benzopyran se smíchá ' s dílem pšeničného škrobu, s laktózou a s koloidní kyselinou přemičitou a směs se protře sítem.· Další díl pšeničného škrobu se rozvaří s pětinásobkem vody na vodní lázni a shora uvedená prášková směs se hněte s · tímto gelem až do vzniku mírně plastické hmoty. Tato plastická hmota se protře sítem o velikosti ok · asi 3 mm, suší se a suchý granulát se opět protře sítem. Pak se přimísí zbytek pšeničného· škrobu, mastek a stearát horečnatý a vzniklá směs se lisuje na tablety o hmotnosti 0,25 g.

Příklad 20

K inhalaci vhodný asi 2% roztok účinné látky podle vynálezu ve volné formě nebo ve formě sodné soli se připraví například v následujícím složení:

Složení

Účinná látka B-oxaloamlno-^oxo^H-l-benzopyran 2000 mg stabilizátor, například dvojsodná sůl 10 mg etrylendiamintetraoctзvé kyseliny konzervační prostředek například

0enzalkoniumcrl4rid 10 mg voda čerstvě destilovaná do 100 ml

Příprava *

Účinná látka se rozpustí za přísady ekvimзlárníhз množství 2 N roztoku hydroxidu sodného v čerstvě destilované vodě. Pak se přidá stabilizátor a konzervační prostředek. Po dokonalém rozpuštění všech složek se získaný roztok doplní na 100 ml, plní se do lahviček, které se plynotěsně uzavřou.

Příklad 21

K insufflaci vhodné asi 25 mg účinné látky podle vynálezu obsahující kapsle se · mohou připravit například tímto způsobem:

Složení účinná látka například

3-methoxyoKalylamino-4-oxó-4H---benzopyran 25 · mg laktóza nejjemněji mletá 25 mg

Příprava

Účinná látka a laktóza se dokonale promísí. Získaný prášek se pak proseje a v podílech vždy 50 mg se plní do 1000 želatinových kapslí.

Příklad 22

Do roztoku 0,2 g 4,7-dímethyl-3-methoxydχaiylaminз-4-oxd-4H-l-benzopyranu v 30ml methanolu a 20 ml methylencrioridu se přidá 15 ml nasyceného me^anol^ého roztoku amoniaku. Vypadlý N-(4,7-dimethyl-4-зχo-4H-l-benzopyran-3-yl)зxamid se odfiltruje, promyje se malým množstvím methanolu a · usuší se; má teplotu tání 270 až 272° Celsia.

Příklad 23

Do 6 g 3-amino'-4-oxo-4,6,7,8-tetrahy.drocyklopenta[;'g]-l-benzopyranu se přidá 7 g glykolové kyseliny. Reakční směs se zahřívá po dobu jedné hodiny na 120 °C. Nechá se ochladit na teplotu místnosti, disperguje se vodou, odfiltruje se, usuší se a překrystaluje se z 400 ml ethanolu a nakonec z malého množství ethylacetátu. Získá se 3-glykoloylamin^o-4toxo-4,6,’^,í^-t(^1^rahydi^c^cyklopenta[g]tltbenzopyran o teplotě tání 199 až 200 °C.

Z něho se může běžnou acetylací acetanhydridem připravit 3-acetoxyglykoloylamino-4-o x o-4,6,7,8-t eeraliy dr oxyk lopenta-[gj-l-benzopyran o teplotě tání 199 až 200° Celsia.

Příklad 25

Reakcí 3-oxaloamino-4-oxo-4H-l-benzopyranu s ekvimolárním množstvím 2 N roztoku hydroxidu sodného se získá jeho· sodná sůl a reakcí uvedené kyseliny, rozpuštěné v horkém dimethylformamidu, s 0,1 M roztokem chloridu vápenatého se získá vá22 penatá sůl 3-oxaIoamino-4-oxo-4H-l-benzopyranu.

Příklad 26

Obdobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, se získá reakcí 3-amlno-4-oxo-2,6,7-trImethyl-4H-l-benzopyraml s methylesterchloridem kyseliny šťavelové 3-methoxyoxalylamino-4-oxo'-2,6J-^í:TimethYl-4H-1-benzopyran o teplotě tání 210 až 211 °C. Výchozí látka se může připravit o sobě známým způsobem z 67-dHn^ethyl-4-hyclroxy-3-nitrokumarinu zpracováním roztokem hydroxidu sodného a kyselou dekarboxylací na

2-hyOгC'X4-4,5-dimethyl-₁-nmCroacofetenon, jehož reakcí s acetanhydridem v přítomnosti anhydridu kyseliny mravenčí se získá 3-nirro-4tOχo-2_s6,7-tI'imethyl-4H-l-

-benzopyran o teplotě tání 175 až 177 °C a jeho hydrogenací v přítomnosti palladia na uhličitanu vápenatém v dimethylformamidu.

Obdobným způsobem se získá 3-oxaloami^-4-0^0-2-6,7-trImethyll4H-llbenzopyran o teplotě tání nad 200°C [za rozkladu).

Claims

PŘEDMĚT VYNALEZU

1. Způsob přípravy -4H-l-benzopyranových vzorce I

3-oxaloamino-4-oxoderivátů obecného ve volné formě nebo ve formě solí, vyznačený tím, že · se sloučenina obecného· vzorce II kde znamená

Ph 1,2-fenylenovou skupinu popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylenovou skupinou s 3 až 5 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou a/nebo atomem halogenu,

R popřípadě alkanolem s 1 až 7 atomy uhlíku esterifikovanou karboxyskupinu nebo jakožto •aminoskupinou primární aminoskupinou nebo alkylaminoskupinou nebo dialkylaminoskupinou vždy s 1 až 4 atomy uhlíku amidovanou karboxyskupinu nebo popřípadě alkanovou kyselinou s 1 až 7 atomy uhlíku esterifikovanou hγdroxγmethylovou skupinu nebo alkanolem s 1 až 4 atomy uhlíku etherifikovanou hydroxγmethylovou skupinu,

Ri atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kde

Ph a Ri mají shora uvedený význam, nebo její adiční sůl s kyselinou nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

R—X (ΠΙ), kde

X znamená popřípadě funkčně obměněnou karboxylovou skupinu a R má výše uvedený význam, a popřípadě se v takto získané sloučenině obecného vzorce I karboxyskupina R esterifikuje, popřípadě se esterifikovaná karboxyskupina R převádí na amidovanou skupinu R, esterifikovaná karboxyskupina R se reesterifikuje, hydroxymethylová skupina R se esterifikuje alkanovou kyselinou s 1 až 7 atomy uhlíku a/nebo se získaná sůl převádí na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl nebo se získaná solitvorná sloučenina převádí na sůl.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II a III, kde znamená R karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 2 až 5 atomy uhlíku v alkoxypodílu nebo popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku monosubstituovanou nebo disubstituovanou karbamoylovou skupinu, Ph popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylenovou skupinou s 3 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupínou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomem halogenu substituovanou 1,2-fenylenovou skupinu, Ri atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 ' až 4 atomy uhlíku a X popřípadě funkčně obměněnou karboxyskupinu.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II a III, kde znamená Ph 1,2-fenylenovou skupinu, -disubstituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, atomem halogenu · a/nebo^! hydroxyskupínou nebo na dvou sousedních atomech uhlíku alkylenovou skupinou s 3 až 5 atomy uhlíku, R popřípadě alkanolem s 1 až 4 atomy uhlíku ester ifikovanou karboxyskupinu nebo jakožto aminoskupinu primární aminoskupinu nebo diaminoskupinu vždy s 1 až 4 atomy uhlíku mající amidovanou karboxyskupinu, . Ri alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a X má význam uvedený v bodu 1.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II a III, kde znamená R hydroxymethylovou skupinu, karboxyskupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 . až 4 atomy uhlíku v . alkoxypodílu, Ph na . jednom z volných míst popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylenovou skupinou s 3 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupínou a/nebo atomem . halogenu ’ s . atomovým číslem až 35 substituovanou 1,2-fenylenovou skupinu, Ri a X má význam uvedený v bodu 1.
5. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II a III, kde znamená R karboxyskupinu nebo hydroxymethylovou skupinu, Ph

1,2-fenylenovou skupinu disubstituovanou alkylovou skupinou s 1—4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo atomem halogenu s atomovým číslem až 35 nebo .na . dvou sousedních atomech uhlíku alkylenovou skupinou . s ’ 3 až 4 atomy uhlíku, Ri atom vodíku a X má význam uvedený v . bodu 1.
6. Způsob podle bodu 2, vyznačený tím, že se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce Ha

0 v ιιω

a III, kde znamená

R karboxyskupinu a

R3 a Ri na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu nebo atom halogenu s atomovým číslem až 35, nebo spolu dohromady znamenají alkylenovou skupinu s 3 až 4 atomy uhlíku a

X má význam uvedený v bodu 2.
7. Způsob podle bodu 6, vyznačený tím, že se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce Ha a II, kde znamená R karboxyskupinu, R3 a Rá atom vodíku, nebo kde znamená R karboxyskupinu, R3 atom vodíku a Rd hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogen s atomovým číslem až 35 a X má význam uvedený v bodu

2.
8. Způsob podle bodu 6, vyznačený tím, že se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce Ha a III, kde znamená R karboxyskupinu a Rs a R4 navzájem nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo dohromady alkylenovou skupinu s 3 nebo 4 atomy uhlíku a X má význam uvedený v bodu 2.
9. Způsob podle bodu 2, vyznačený tím, že se nechává reagovat 3-amino-4-oxo-4H-l-benzopyran se sloučeninou obecného vzorce III, kde znamená R methoxykarbonylovou skupinu a X má význam uvedený v bodu 2.
10. Způsob podle bodu 2, vyznačený tím, že se nechává reagovat 3-amino-4-oxo-4H-1-benzopyran. . se sloučeninou obecného vzorce III, kde znamená R karboxyskupinu a X má význam uvedený v bodu 2.
11. Způsob podle bodu 2, vyznačený tím, že se ’ nechává reagovat 6-chlor-3-amino-4-oxo-4H--.-benzopyran se sloučeninou obecného vzorce III, kde znamená R methoxykarbonylovou skupinu a X má význam uvedený v bodu 2.
12. Způsob podle bodu 2, vyznačený tím, že se nechává reagovat 6-chlor-3-amino-4-ox(^-^-^I^Ml^]^(^nzoj^¹^iⁱan se sloučeninou obecného vzorce . III, ’ kde znamená R karboxyskupinu a X má význam uvedený v bodu 2.
13. Způsob podle bodu 2, vyznačený tím, že se nechává reagovat 6-m.ethoxy-3-amino^:

-4-(^o^(^---^I—ll-^(^ir^(^]^^^]?an se sloučeninou obecného vzorce III, kde znamená R methoxykarbonylovou skupinu a X má význam uvedený v bodu 2.
14. Způsob podle bodu 2, vyznačený tím, že se nechává reagovat 6-methoxy-3-amino-4oxo-4H-Ílbenzopyran se sloučeninou obecného vzorce III, kde znamená R karboxyskupinu a X má význam uvedený v bodu 2.
15. Způsob podle bodu 2, vyznačený tím, že se nechává reagovat 5,8-dimethyl-3-amino-4*oxo-4H---benzopyran se sloučeninou obecného vzorce III, kde znamená R methoxykarbonylovou skupinu a X má význam uvedený v bodu 2.
16. Způsob podle bodu 2, vyznačený tím, že se nechává reagovat 5,8-dimethyl-3-amino-4-oxo-4H4-benzopyran se sloučeninou obecného vzorce III, kde znamená R karboxyskupinu a X má význam uvedený v bodu 2.
17. Způsob podle bodu 2, vyznačený tím, že se nechává reagovat 3-amino-6,7-trimethylen-4-oxo-4H-l-benzopyran se sloučeninou .obecného vzorce III, kde znamená R methoxykarbonylovou skupinu a X má význam uvedený v bodu 2.
18. Způsob podle bodu 2, vyznačený tím, že se nechává reagovat 3-amino-6,7-trimethylen-4-oxo-4H-l-benzopyran se sloučeninou obecného vzorce III, kde znamená R karboxyskupinu a X má význam uvedený v bodu 2.
19. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se nechává reagovat 5,7-dimethyl-3-amino-4-oxo-4H--.-benzopyran se sloučeninou obecného vzorce III, kde znamená R methoxykarbonylovou skupinu a X má význam uvedený v bodu 1.
20. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se nechává reagovat 3-amino-8-methyl-4-oχo-4Ή-l-lenzopyran se sloučeninou obecného vzorce III, kde znamená R methoxykarbonylovou skupinu a X má význam uvedený v bodu 1.
21. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se nechává reagovat 6,7-dimethyl-3-amino-4--oxo-4H4-benzopyran se sloučeninou obecného vzorce III, kde znamená R methoxykarbonylovou skupinu a X má význam uvedený v bodu 1.
22. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se nechává reagovat amino-6-methyl-4-oxo-4H-benzopyran se sloučeninou o becného vzorce III, kde znamená R methoxykarbonylovou skupinu a X má význam uvedený v bodu 1.
23. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se nechává reagovat 3-amino-5,7-dImethyl-4-oxo-4H-.l-benzopyran se sloučeninou obecného vzorce III, kde znamená R karboxylovou skupinu a X má význam uvedený v bodu 1.
24. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se . nechává reagovat 3-amino-6,7-dimethyl-4-oxo-4H-.l-benzopyran se sloučeninou obecného vzorce III, kde znamená R karboxylovou skupinu a X má význam uvedený v bodu 1.
25. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se nechává reagovat 6-methyl-3-amino-4-oxo-4H-l-benzopyran se sloučeninou obecného vzorce III, kde znamená R karboxylovou skupinu a X má význam uvedený v bodu 1.
26. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se nechává reagovat 3-amino-6,7-dimethylen-4-oxo-4H-l-benzopyran .se sloučeninou obecného vzorce III, kde znamená R hydroxymethylovou skupinu a X má význam uvedený v bodu 1.
27. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se nechává reagovat 3-amino-6,7-dimethyl-4-oxo-4H-l-benzopyran se sloučeninou obecného vzorce III, kde znamená R karbamoylovou skupinu a X má význam uvedený v bodu 1.
28. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se nechává reagovat 6-chlor-8-methyl-3-amino-4--^:^i^-^-^^--^-^-^(^jnzo^^^ran se sloučeninou obecného vzorce III, kde znamená R karboxyskupinu nebo methoxykarbonylovou skupinu a X má význam uvedený v bodu 1.
29. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se nechává reagovat 6-chIor-3-amino-7-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran se sloučeninou obecného vzorce III, kde znamená R karboxyskupinu nebo .methoxykarbonylovou skupinu a X má význam Svedený v bodu 1.
30. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se nechává reagovat 3-amino-4-oxo-2,6,7--riiiiethyl--4H-T-benzopyran se sloučeninou obecného vzorce III, kde znamená R karboxyskupinu nebo methoxykarbonylovou skupinu a X má význam uvedený v bodu 1.