NO341491B1 - Sammensetninger omfattende ornitin og fenylacetat eller fenylbutyrat for å behandle hepatisk encefalopati - Google Patents
Sammensetninger omfattende ornitin og fenylacetat eller fenylbutyrat for å behandle hepatisk encefalopati Download PDFInfo
- Publication number
- NO341491B1 NO341491B1 NO20161808A NO20161808A NO341491B1 NO 341491 B1 NO341491 B1 NO 341491B1 NO 20161808 A NO20161808 A NO 20161808A NO 20161808 A NO20161808 A NO 20161808A NO 341491 B1 NO341491 B1 NO 341491B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ornithine
- phenylbutyrate
- ammonia
- phenylacetate
- isoleucine
- Prior art date
Links
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 title claims abstract description 168
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 162
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 title claims abstract description 162
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 159
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 111
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 111
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 85
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 84
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 title claims abstract description 84
- 208000007386 hepatic encephalopathy Diseases 0.000 title description 66
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 18
- 206010020575 Hyperammonaemia Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims description 42
- 208000007788 Acute Liver Failure Diseases 0.000 claims description 26
- 206010000804 Acute hepatic failure Diseases 0.000 claims description 26
- 231100000836 acute liver failure Toxicity 0.000 claims description 26
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 claims description 19
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 claims description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 10
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 claims description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000624 Esophageal and Gastric Varices Diseases 0.000 claims description 3
- 206010062070 Peritonitis bacterial Diseases 0.000 claims description 3
- 206010056091 Varices oesophageal Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024170 esophageal varices Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010120 esophageal varix Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007232 portal hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 52
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 249
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 125
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 75
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 75
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 58
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 47
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 46
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 45
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 37
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 36
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 description 29
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 29
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 29
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 27
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 26
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 25
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 24
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 24
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 23
- IXUZXIMQZIMPSQ-ZBRNBAAYSA-N [(4s)-4-amino-4-carboxybutyl]azanium;(2s)-2-amino-4-hydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC[NH3+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CC(O)=O IXUZXIMQZIMPSQ-ZBRNBAAYSA-N 0.000 description 21
- 108010049063 ornithylaspartate Proteins 0.000 description 21
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 18
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 18
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 17
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 16
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 16
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 15
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 15
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 13
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 13
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 12
- 230000011242 neutrophil chemotaxis Effects 0.000 description 12
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 12
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 12
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 11
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 11
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 11
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 11
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 11
- 230000006870 function Effects 0.000 description 10
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 9
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 8
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 8
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 8
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 8
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 7
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 7
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 6
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 6
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 6
- -1 amino acid salts Chemical class 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 6
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 6
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 5
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 5
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 5
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 5
- ZUPLEPINBGGGQZ-VWMHFEHESA-N (2S)-2,5-diaminopentanoic acid 2-phenylbutanoic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(C(=O)O)CC.N[C@@H](CCCN)C(=O)O ZUPLEPINBGGGQZ-VWMHFEHESA-N 0.000 description 4
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 4
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 4
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 4
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 4
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 4
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 4
- 230000006996 mental state Effects 0.000 description 4
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 4
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 3
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 3
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 3
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 3
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 3
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 3
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 3
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- IGVPBCZDHMIOJH-UHFFFAOYSA-N Phenyl butyrate Chemical class CCCC(=O)OC1=CC=CC=C1 IGVPBCZDHMIOJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000009454 Portal vein thrombosis Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 3
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 3
- 150000005693 branched-chain amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007560 devascularization Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 3
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 238000013310 pig model Methods 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- MHOGWSKOTDVCKU-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetic acid phenyl butanoate Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CC(=O)O.C(CCC)(=O)OC1=CC=CC=C1 MHOGWSKOTDVCKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010013496 Disturbance in attention Diseases 0.000 description 2
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 2
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 2
- 208000028782 Hereditary disease Diseases 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- 208000028547 Inborn Urea Cycle disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 2
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002740 Muscle Rigidity Diseases 0.000 description 2
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002219 ammoniagenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 2
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 150000002309 glutamines Chemical class 0.000 description 2
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 2
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 201000011200 hepatorenal syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 235000020888 liquid diet Nutrition 0.000 description 2
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 2
- 238000005399 mechanical ventilation Methods 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- FNEZBBILNYNQGC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3,6-diamino-9h-xanthen-9-yl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C1C2=CC=C(N)C=C2OC2=CC(N)=CC=C21 FNEZBBILNYNQGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 210000004088 microvessel Anatomy 0.000 description 2
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 2
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 2
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 2
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030954 urea cycle disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 2
- MXZWEWUFDLGQKZ-SCGRZTRASA-N (2s)-2,5-bis(azaniumyl)pentanoate;2-oxopentanedioate Chemical compound [NH3+]CCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O.[NH3+]CCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O.[O-]C(=O)CCC(=O)C([O-])=O MXZWEWUFDLGQKZ-SCGRZTRASA-N 0.000 description 1
- AAJLHZKTTPLGQR-HVDRVSQOSA-N (2s)-2,5-diamino-5-oxopentanoic acid;2-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O.OC(=O)CC1=CC=CC=C1 AAJLHZKTTPLGQR-HVDRVSQOSA-N 0.000 description 1
- GGTYBZJRPHEQDG-WCCKRBBISA-N (2s)-2,5-diaminopentanoic acid hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC[C@H](N)C(O)=O GGTYBZJRPHEQDG-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- YCRWWGHXBFDJOK-RZVRUWJTSA-N (2s)-2,5-diaminopentanoic acid;(2s)-3-methyl-2-nitrosobutanoic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N=O)C(O)=O.NCCC[C@H](N)C(O)=O YCRWWGHXBFDJOK-RZVRUWJTSA-N 0.000 description 1
- GBKVTQSWZCBVSL-FHAQVOQBSA-N (2s,3s)-2-amino-3-methylpentanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O GBKVTQSWZCBVSL-FHAQVOQBSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 102100030840 AT-rich interactive domain-containing protein 4B Human genes 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000002467 Acute-On-Chronic Liver Failure Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 208000022309 Alcoholic Liver disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 235000013479 Amaranthus retroflexus Nutrition 0.000 description 1
- 244000055702 Amaranthus viridis Species 0.000 description 1
- 235000004135 Amaranthus viridis Nutrition 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 208000007204 Brain death Diseases 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 235000009344 Chenopodium album Nutrition 0.000 description 1
- 235000005484 Chenopodium berlandieri Nutrition 0.000 description 1
- 235000009332 Chenopodium rubrum Nutrition 0.000 description 1
- 206010009208 Cirrhosis alcoholic Diseases 0.000 description 1
- 206010010301 Confusion and disorientation Diseases 0.000 description 1
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010063075 Cryptogenic cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 108010010256 Dietary Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000015781 Dietary Proteins Human genes 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010334 End Stage Liver Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- ITIONVBQFUNVJV-UHFFFAOYSA-N Etomidoline Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)N(CC)C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCCC1 ITIONVBQFUNVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000018565 Hemochromatosis Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 206010019728 Hepatitis alcoholic Diseases 0.000 description 1
- 208000037262 Hepatitis delta Diseases 0.000 description 1
- 206010019786 Hepatitis non-A non-B Diseases 0.000 description 1
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000792935 Homo sapiens AT-rich interactive domain-containing protein 4B Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 208000024556 Mendelian disease Diseases 0.000 description 1
- WVVUVWDFKWJHNK-VDQHJUMDSA-N NCCC[C@H](N)C(O)=O.CC(C)C[C@H](N=O)C(O)=O Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O.CC(C)C[C@H](N=O)C(O)=O WVVUVWDFKWJHNK-VDQHJUMDSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 102100034574 P protein Human genes 0.000 description 1
- 101710181008 P protein Proteins 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 101710177166 Phosphoprotein Proteins 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 206010046996 Varicose vein Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000018839 Wilson disease Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 208000002353 alcoholic hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010002 alcoholic liver cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006682 alpha 1-Antitrypsin Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000010002 chemokinesis Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000011444 chronic liver failure Diseases 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 208000004209 confusion Diseases 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011973 continuous veno-venous hemofiltration Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 235000021245 dietary protein Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L disodium;(2',7'-dibromo-3',6'-dioxido-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-4'-yl)mercury;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(Br)=C([O-])C([Hg])=C1OC1=C2C=C(Br)C([O-])=C1 BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010013395 disorientation Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000001839 endoscopy Methods 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 231100000317 environmental toxin Toxicity 0.000 description 1
- 208000001780 epistaxis Diseases 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 208000016253 exhaustion Diseases 0.000 description 1
- 208000003816 familial cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000001917 fluorescence detection Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 102000005396 glutamine synthetase Human genes 0.000 description 1
- 108020002326 glutamine synthetase Proteins 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000002615 hemofiltration Methods 0.000 description 1
- 210000002767 hepatic artery Anatomy 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 244000038280 herbivores Species 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000008085 high protein diet Nutrition 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 1
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002519 isoleucine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-XDXFPRKMSA-N l-isoleucine-1-13c Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)[13C](O)=O AGPKZVBTJJNPAG-XDXFPRKMSA-N 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960000511 lactulose Drugs 0.000 description 1
- JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N lactulose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N 0.000 description 1
- PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N lactulose keto form Natural products OCC(=O)C(O)C(C(O)CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000012317 liver biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000007056 liver toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000026721 nail disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N nefazodone Chemical compound O=C1N(CCOC=2C=CC=CC=2)C(CC)=NN1CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001800 nefazodone Drugs 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960003244 ornithine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- ADRDEXBBJTUCND-UHFFFAOYSA-N pyrrolizidine Chemical class C1CCN2CCCC21 ADRDEXBBJTUCND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930002356 pyrrolizidine alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 210000002796 renal vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000019254 respiratory burst Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 201000004409 schistosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229940006198 sodium phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- 229960002232 sodium phenylbutyrate Drugs 0.000 description 1
- VPZRWNZGLKXFOE-UHFFFAOYSA-M sodium phenylbutyrate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CCCC1=CC=CC=C1 VPZRWNZGLKXFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 208000027185 varicose disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001631 vena cava inferior Anatomy 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002676 xenobiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002034 xenobiotic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Den foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av ornitin i fremstilling av et medikament for anvendelse i kombinasjon med minst en av fenylacetat og fenylbutyrat for å forebygge eller behandle leverdekompensasjon eller hepatisk encefalopati. Oppfinnelsen vedrører også anvendelse av minst en av fenylacetat og fenylbutyrat i fremstilling av et medikament for anvendelse i kombinasjon med ornitin for å forebygge eller behandle leverdekompensasjon eller hepatisk encefalopati.
Description
Område for oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelse vedrører forebygging eller behandling av hyperammonemi ved kronisk leversykdom eller leversvikt ved anvendelse av ornitin i kombinasjon med minst én av fenylacetat og fenylbutyrat, som angitt i krav 1.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Kronisk leversykdom karakteriseres ved den gradvise ødeleggelsen av levervev over tid, hvorved friskt og regenererende levervev sakte erstattes med arr- og nekrotisk vev. Dette er kjent som leverchirrose. Normal leverfunksjon forringes og arrvevet reduserer progressivt blodgjennomstrømning gjennom leveren. Ettersom normalt regenererende levervev forsvinner, prosesseres ikke næringsstoffer, hormoner, legemidler og toksiner på en effektiv måte.
Dette kan resultere i symptomer inklusive unormal fjerning av proteiner absorbert gjennom fordøyelseskanalen, ledende til akkumulering av ammoniakk; unormal utskillelse, ledende til en akkumulering av bilirubin i blodet, produserende gulsott; økt sinusoidalt trykk, ledende til fluidakkumulering i abdomen (ascites); og portal hypertensjon (og portosystemisk skift) hvori arret levervev virker som en barriere for blodgjennomstrømning, ledende til økt portalt blodtrykk og spiserørsåreknuter.
Pasienter med kronisk leversykdom kan være i en relativt stabil klinisk tilstand og utvise få eller ingen symptomer. Dog har slike pasienter risiko for en plutselig forverring i sin tilstand, hvilket kan føre til akutt-på-kronisk leversvikt. Denne overgangen fra en “kompensert” tilstand, hvor leveren er i stand til å fungere, om enn ved et redusert nivå, til en “dekompensert” tilstand, hvor leverfunksjonen svikter, involverer effekten av utløsende hendelser. Utløsende hendelser forbundet med kronisk leversykdom innbefatter gastrointestinal blødning, infeksjon (sepsis), portal venetrombose og dehydrering.
For eksempel har 50 % av pasienter med leverchirrose spiserørsbyller og i en tredjedel av disse pasientene, vil spiserørsbyllene sprekke og forårsake gastrointestinal blødning innen to år etter diagnose (Grace ND (1992) Gastroenterol Clin North Am 21: 149-161). En øvre gastrointestinal blødning er kjent for å øke mottakeligheten for livstruende komplikasjoner slik som bakteriell peritonititt, sepsis, nyresvikt og hepatisk encefalopati (Teran et al. (1997) Gastroenterology 112: 473-482; Garden et al. (1985) Br J Surg 72: 91-95; Pauwels et al. (1996) Hepatology 24: 802-806; Bleichner et al. (1986) Br J Surg 73: 724-726) hvilket fører til død av omtrent 30 % av pasientene til tross for tilstrekkelig kontroll av blødningen (Grace 1992 supra).
Hepatisk encefalopati (HE) er en kompleks neuropsykiatrisk forstyrrelse som forekommer i forskjellige kliniske situasjoner slik som akutt eller kronisk leversykdom og spontan portosystemisk venøs skift. I de tidlige stadiene av hepatisk encefalopati forekommer subtile mentale endringer slik som dårlig konsentrasjon, forvirring og desorientering. I alvorlige tilfeller kan hepatisk encefalopati føre til stupor, koma, hjerneoppsvulming (cerebral ødem) og død. I tilfelle pasienter som utvikler HE som et resultat av kronisk leversykdom, er inntreden av HE ofte resultatet av en klinisk utløsende hendelse slik som gastrointestinal blødning, sepsis (infeksjon), portal venetrombose eller dehydrering.
Gastrointestinal blødning og portosystemisk skift tillater toksiske substanser, som vanligvis metaboliseres av leveren, til å forbigå leveren, gå inn i sirkulasjonssystemet og krysse blod-hjernebarrieren og utøve direkte eller indirekte nevrotoksiske effekter på sentralnervesystemet. Ammoniakkakkumulering antas å spille en viktig rolle ved fremskridelse av hepatisk encefalopati og multiorgansvikt (respiratorisk svikt, hjerte-kar–svikt, nyresvikt). I tillegg til ammoniakk er septikemi (eller bakteriell peritonititt), som utvikles raskt etter en gastrointestinal blødning, også sannsynligvis en bidraende faktor til hepatisk encefalopati.
Leverdekompensasjon kan deretter føre til multiorgansvikt og hepatisk encefalopati. I de tidlige stadiene av hepatisk encefalopati forekommer subtile mentale endringer slik som dårlig konsentrasjon eller den manglende evnen til å konstruere enkle objekter. I alvorlige tilfeller kan hepatisk encefalopati føre til stupor, koma, hjerneoppsvulming og død.
Prognosen for pasienter med kronisk leversykdom er vanskelig å estimere fordi tilstanden har mange årsaker. Preventative tiltak for å minimere progresjon fra den kompenserte tilstanden til den dekompenserte tilstanden innbefatter å unngå ytterligere kausative midler som vil forverre tilstanden, slik som totalavhold fra alkohol og vaksinering mot hepatitt A og B.
Dog, når leverdekompensasjon forekommer, reduseres mulighetene for overlevelse og levertransplantasjon er den eneste behandlingen som kan forlenge livet. Siden det er leverdekompensasjon som fører til en redusert forventet levealder, er det høyst ønskelig å forhindre leverdekompensasjon fra å forekomme.
En vanlig behandling for pasienter med hepatisk encefalopati involverer strategier for å redusere ammoniakkonsentrasjonen. Disse inkluderer restriksjon av kostholdsproteininntak; administrering av laktulose, neomycin, L-ornitin L-aspartat (LOLA), eller natriumbenzoat; og rensende klyster.
Sammenfatning av oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelsen av ornitin og minst en av fenylacetat og fenylbutyrat for å forhindre eller behandle leverdekompensasjon eller hepatisk encefalopati (HE) i pasienter. Isoleucin kan også administreres til de pasientene som videre har en isoleucinmangel tilskrevet, f.eks., gastrointestinal blødning. Som det følger av dette tilveiebringer oppfinnelsen:
- anvendelse av ornitin innen fremstilling av et medikament for anvendelse i kombinasjon med minst én av fenylacetat og fenylbutyrat for å forebygge eller behandle leverdekompensasjon eller hepatisk encefalopati;
- anvendelse av minst én av fenylacetat og fenylbutyrat i fremstilling av et medikament for anvendelse i kombinasjon med ornitin for å forebygge eller behandle leverdekompensasjon eller hepatisk encefalopati;
- anvendelse av ornitin og minst én av fenylacetat og fenylbutyrat i fremstilling av et medikament for å forebygge eller behandle leverdekompensasjon eller hepatisk encefalopati;
- produkter inneholdende ornitin og minst én av fenylacetat og fenylbutyrat for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse for å forebygge eller behandle leverdekompensasjon eller hepatisk encefalopati;
- en farmasøytisk sammensetning omfattende ornitin og minst én av fenylacetat og fenylbutyrat;
- et middel for å forebygge eller behandle leverdekompensasjon eller hepatisk encefalopati, omfattende ornitin og minst én av fenylacetat og fenylbutyrat.
Kort beskrivelse av figurene
Figur 1 viser at neutrofilfunksjon endres i pasienter med chirrose og forverres med økende alvorlighet av leversykdom.
Figur 2 viser at ammoniakk reduserer neutrofil fagocyttose.
Figur 3 viser at ammoniakk reduserer neutrofil kjemotaksis.
Figur 4 viser at effekten av ammoniakk på neutrofil fagocyttose kan reverseres ved intervensjoner.
Figur 5 viser at en simulert gastrointestinal blødning reduserer neutrofil kjemotaksis som delvis kan reverseres ved administrering av isoleucin.
Figur 6 viser at en simulert blødning reduserer proteinsyntese og stimulerer isoleucinoksidasjon på upassende måte.
Figur 7 viser at administrering av isoleucin i løpet av en simulert blødning høyner proteinsyntese, men reduserer ikke ammoniakkonsentrasjon.
Figur 8 viser at administrering med LOLA reduserer ammoniakkonsentrasjon, men tillater ammoniakk å regenerere.
Figur 9 viser at aktiv fjerning av glutamin forhindrer den sekundære stigningen i ammoniakkonsentrasjon.
Figur 10 viser at fenylacetat binder glutamin og lager en utskillbar forbindelse og forhindrer den sekundære stigningen i ammoniakk.
Figur 11 viser effekten av ornitin og fenylbutyrat på ammoniakknivåer i pasienter med fremskreden chirrose.
Figur 12 viser effekten av ornitin og fenylbutyrat på glutaminnivåer i pasienter med fremskreden chirrose.
Figur 13 viser endringene i mental tilstand av pasienter behandlet med placebo, O, P eller O+P.
Figur 14 viser effekten av ornitin, fenylbutyrat og isoleucin på ammoniakknivåer i pasienter med fremskreden chirrose.
Figur 15 viser effekten av ornitin, fenylbutyrat og isoleucin på glutaminnivåer i pasienter med fremskreden chirrose.
Figur 16 viser effekten av ornitin, fenylbutyrat og isoleucin på glysinnivåer i pasienter med fremskreden chirrose.
Figur 17 viser effekten av ornitin, fenylbutyrat og isoleucin på isoleucinnivåer i pasienter med fremskreden chirrose.
Figur 18 viser effekten av ornitin, fenylbutyrat og isoleucin på ornitinnivåer i pasienter med fremskreden chirrose.
Figur 19 viser effekten av ornitin og fenylbutyrat på arteriell ammoniakk i gallegangligert rottemodell.
Figur 20 viser effekten av ornitin og fenylbutyrat på plasmaornitin i gallegangligert rottemodell.
Figur 21 viser effekten av ornitin, fenylbutyrat og isoleucin på arterielle plasma ammoniakknivåer i en hyperammonaemisk akutt leversvikt-rottemodell.
Figur 22 viser dempet arteriell ammoniakkøkning i den devaskulariserte grisemodellen av akutt leversvikt med OP-behandling.
Figur 23 viser at ammoniakk tas fra blodet av muskelen i de O- og OP-behandlede dyrene (prøver ble tatt fra den femorale venearterie). I motsetning viser placeboog P-alene dyrene en økning i ammoniakkproduksjon av muskelen.
Figur 24 viser at ammoniakk produseres av tarmen i alle dyr foruten de OP-behandlede dyrene (prøver ble tatt fra den portalt tappede viscera-arterien).
Figur 25 viser at muskel glutaminfrigjøring økes av O, men ikke P anvendt isolert. OP forårsaket en markert større frigjøring av muskelglutamin (derved fangende ammoniakk som glutamin i muskelen).
Figur 26 viser at tarmglutaminopptak forsterkes av O, men reduseres av OP (derved reduserende generering av ammoniakk i tarmen).
Figur 27 viser at arterielle ornitinnivåer øker i de to dyrene (O alene og OP grupper) til hvilke det administreres.
Figur 28 viser at arterielle glutaminnivåer stiger med O, men mindre med OP.
Figur 29 viser at kombinasjonen av OP forhindrer økningen i den ammoniakkgene aminosyren glysin.
Figur 30 viser at ornitin alene forårsaket en økning i hjernevann, fenylacetat induserte en liten reduksjon i hjernevann, mens disse midlene i kombinasjon frembringer en substansiell reduksjon i hjernevann (%-kontroll).
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Gjennom den foreliggende patentbeskrivelse og de medfølgende kravene skal ordene "omfatter" og "innbefatter" og variasjoner slik som "omfattes", "omfattende", "innbefatter" og "inklusive" tolkes inkluderende. Det vil si, disse ordene er ment å uttrykke den mulige inklusjonen av andre elementer eller integrere slike ikke spesifikt beskrevet, der hvor konteksten tillater.
Individer som skal behandles
Den foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av ornitin som angitt i krav 1 ved forebygging eller behandling av leverdekompensasjon eller hepatisk encefalopati. Individets lever kan derfor være i den kompenserte tilstanden. Individet kan ha kronisk leversykdom. Individet kan ha leverchirrose. Individet kan ha akutt leversvikt. Individet som skal behandles kan ha hepatisk encefalopati.
Inntreden av både akutt og kronisk leversykdom kan være på grunn av en xenobiotisk årsak. For eksempel kan individet ha blitt eksponert for en kjemikalie, legemiddel eller et annet middel som forårsaker leverskade. Individet kan ha en reaksjon mot et reseptfritt, foreskrevet eller “rekreasjons”-legemiddel som forårsaker leverskade. Individet kan ha tatt RezulinTM (troglitazone; Parke-Davis), SerzoneTM (nefazodone; Bristol-Myers Squibb) eller andre legemidler antatt å forårsake leverskade. Individet kan være en som har hatt en overdose av et spesielt legemiddel eller overskredet den anbefalte dose av et legemiddel i stand til å forårsake leverskade. For eksempel kan individet ha tatt en overdose av paracetamol. Individet kan ha blitt eksponert for kjemikalier som kan forårsake leverskade slik som, f.eks., ved deres arbeidssted. For eksempel, kan individet ha blitt eksponert til slike kjemikalier i en industriell- eller landbrukssammenheng. Individet kan ha konsumert planter som inneholder forbindelser som kan forårsake leverskade, i særdeleshet kan dette være tilfelle hvor individet er et dyr, slik som en herbivor. For eksempel kan individet ha konsumert en plante inneholdende pyrrolizidinalkaloid slik som svineblom. Individet kan ha blitt eksponert for miljøtoksiner antatt å forårsake leversykdom.
Legemiddelrelatert levertoksisitet omfatter mer enn 50 % av alle tilfeller med akutt leversykdom (akutt leversvikt). Acetaminofen- (også kjent som paracetamol og N-acetyl-p-aminofenol) toksisitet er den vanligste årsaken til akutt leversvikt i USA og Storbritannia. Langtids moderate til tunge alkoholbrukere som tar acetaminofen i terapeutiske eller svakt overdrevne doser har risiko for alvorlig hepatisk skade og eventuelt akutt leversvikt. Alkoholbruk forsterker de toksiske effektene av acetaminofen. Idiosynkratisk legemiddeltoksisitet bidrar også til akutt leversvikt. Idiosynkratisk legemiddeltoksisitet antas å være en hypersensitivitetsrespons hvori individet reagerer på et legemiddel på en farmakologisk unormal måte. Denne unormale responsen kan føre til akutt leversvikt.
Den akutte leversvikten eller kroniske leversykdommen kan forårsakes av infeksjon med en patogen organisme. For eksempel kan leversykdommen skyldes viral infeksjon. I særdeleshet kan individet være infisert, eller ha vært infisert, med et virus som forårsaker hepatitt. Individet kan ha kronisk viral hepatitt. Viruset kan, f.eks., være hepatitt B-, C- eller D-virus. I enkelte tilfeller, og i særdeleshet hvor individet har viral hepatitt, kan individet også være infisert med HIV-I eller II. Individet kan ha AIDS. Det er mulig at individet kan ha vært, eller er, infisert med andre organismer som forårsaker leversykdom og i særdeleshet de som er til stede i leveren i løpet av et eller annet stadium av deres livssyklus. For eksempel, kan individet ha, eller ha hatt, leverikte.
Individet kan ha en arvelig sykdom som forårsaker, eller øker risikoen for, kronisk leversykdom. For eksempel kan individet ha én eller flere av hepatisk hemochromatose, Wilsons sykdom eller α-1-antitrypsindefisiens. Individet kan ha en arvelig forstyrrelse som forårsaker én eller annen type strukturell eller funksjonell unormalitet i leveren hvilket øker sannsynligheten for leverfibrose. Individet kan være genetisk predisponert for å utvikle en autoimmun forstyrrelse som skader leveren og som følgelig kan bidra til leverfibrose.
Den kroniske leversykdommen kan være alkoholindusert. En mann eller kvinne som skal behandles kan være, eller ha vært, en alkoholiker. Han eller hun kan konsumere, eller ha konsumert, i gjennomsnitt 50 eller flere alkoholenheter per uke, 60 eller flere alkoholenheter per uke, 75 eller flere alkoholenheter per uke og til og med 100 eller flere alkoholenheter per uke. Mannen eller kvinnen kan konsumere, eller ha konsumert, i gjennomsnitt opp til 100 alkoholenheter per uke, opp til 150 alkoholenheter per uke og så mye som opp til 200 alkoholenheter per uke. Målingen av en alkoholenhet varierer fra land til land. Her er en enhet lik 8 gram etanol i overensstemmelse med standarden i Storbritannia.
Mannen eller kvinnen kan ha konsumert slike alkoholnivåer i 5 eller flere år, 10 eller flere år, 15 eller flere år eller 20 eller flere år. Individet kan ha konsumert slike alkoholnivåer i opp til 10 år, opp til 20 år, opp til 30 år og til og med opp til 40 år. I tilfeller av alkoholindusert leverchirrose kan individet være av alderen, f.eks., 25 år eller over, 35 år eller over, 45 år eller over og til og med over 60 år.
Individet kan være en mann eller en kvinne. Kvinner kan være mer mottagelige for de negative effektene av alkohol enn menn. Kvinner kan utvikle alkoholisk kronisk leversykdom innen en kortere tidsramme og fra mindre mengder av alkohol enn menn. Det synes ikke å være en enkelt faktor som forårsaker økt følsomhet for alkoholisk leverskade i kvinner, men effekten av hormoner på alkoholmetabolismen kan spille en viktig rolle.
I andre utførelsesformer av oppfinnelsen, kan individet ha en eller flere av et antall andre tilstander kjent å resultere i leverskade slik som, f.eks., primær biliær chirrose, autoimmun kronisk aktiv hepatitt, og/eller schistosomiasitt (parasittisk infeksjon). Individet kan ha eller ha hatt en gallegangblokkering. I enkelte tilfeller kan den underliggende årsaken til kronisk leversykdom være ukjent. For eksempel kan individet ha blitt diagnostisert som innehaende kryptogenisk chirrose. I en utførelsesform kan individet mistenkes å ha hvilken som helst av tilstandene opplistet heri.
Fremgangsmåter for å diagnostisere kronisk leversykdom, akutt leversvikt og hepatisk encefalopati er velkjent innen faget og i særdeleshet for klinikere og veterinærer i feltet. Fortrinnsvis vil individet ha blitt diagnostisert til å inneha en leversykdom og hepatisk encefalopati, f.eks. av en medisinsk eller veterinærmedisinsk fagperson. Individet kan fremvise ett eller flere symptomer forbundet med leversykdom slik som ett eller flere av gulsott, ascites, hudendringer, væskeretensjon, negleendringer, lett for å få blåmerker, neseblødninger, spiserørsåreknuter, og menn kan ha forstørrede bryster. Individet kan fremvise utmattelse, tretthet, appetittap, kvalme, svakhet og/eller vekttap. Individet kan også fremvise ett eller flere symptomer forbundet med hepatisk encefalopati slik som én eller flere av forvirring, desorientering, demens, stupor, koma, cerebral ødem, multiorgansvikt (respiratorisk svikt, hjerte- og karsvikt eller nyresvikt), muskel stivhet/rigiditet, anfall eller taleforringelse. Individet som skal behandles kan eller kan ikke ta andre legemidler for å behandle leversykdom. Individet som skal behandles, kan ha risiko for å utvikle hepatisk encefalopati.
Leversykdommen kan være konfirmert, eller konfirmeres, ved helsesjekk inklusive teknikker slik som ultralyd. Leverbiopsier kan være tatt for å se etter oppbygging av fibrose, nekrotiske celler, cellulær degenerering og/eller betennelse og andre karakteristiske egenskaper av leversykdom. Leverfunksjon kan ha blitt vurdert i individet for å bestemme hvorvidt denne er kompromittert. Karakteren og den underliggende årsaken av leversykdommen kan karakteriseres. Enhver historie av eksponering for kausative midler av leversykdom kan bestemmes.
Individet som skal behandles kan ha en risiko for hepatisk encefalopati-episoder, f.eks. pasienter som venter på levertransplanter, kirurgiske og/eller portal hypertensjonspasienter. En person med risiko for hepatisk encefalopati-episoder er en person som ikke har gjennomgått noen hepatiske encefalopati-episoder eller som ikke har gjennomgått noen hepatisk encefalopati-episode over en forlenget tidsperiode (omtrent 12 uker eller lengre), men har en forstyrrelse eller medisinsk tilstand som skaper en risiko for hepatiske encefalopati-episoder. En hepatisk encefalopati-episode er en klinisk tilstand karakterisert ved tilstedeværelse av cerebral dysfunksjon i pasienter med leversykdom eller dysfunksjon. Det er et bredt spekter av mentale forstyrrelser i hepatisk encefalopati som er i området fra minimal, hvor hovedeffektene er en reduksjon i livskvaliteten, til alvorlige, som fører til koma og ultimativt død.
Poengsystemer kan brukes for å vurdere alvorligheten av leversykdom og hepatisk encefalopati og også prognosen av individene. Child-Pugh, West Haven Criteria, Glasgow Coma Scale eller modifisert Child-Pugh poengsystem kan brukes. Alternativt kan (APACHE) II-poengsystemet brukes. Poeng tilskrives parametere, inklusive serum bilirubinnivåer, serum albuminnivåer og til kjennetegn, inklusive nærvær av ascites eller encefalopati. Individer som skal behandles kan klassifiseres i Child-Pugh klasse A, B eller C. Generelt klassifiseres individer som skal behandles i Child-Pugh klasse C.
En mann eller kvinne som skal behandles kan være i alderen, f.eks. fra 25 til 80 år. I en utførelsesform er mannen eller kvinnen i alderen fra 45 til 70 år. I en annen utførelsesform er mannen eller kvinnen i alderen fra 25 til 44 år. I en videre utførelsesform er mannen eller kvinnen over 65 år.
Oppfinnelsen har dog veterinærmedisinsk anvendelse. Individet som skal behandles kan være et gårdsdyr f.eks., en ku eller okse, sauer, gris, kveg, geit eller hest eller kan være et husdyr slik som en hund eller katt. Individet kan, eller kan ikke, være en dyremodell for leversykdom. Dyret kan være av hvilke som helst alder, men vil ofte være et modent, voksent individ.
Sammensetning
Aminosyrene anvendt i den foreliggende oppfinnelse kan være rene krystallinske aminosyrer. Generelt er aminosyrene i L-formen, heller enn D-formen, eller en blanding av D og L. Isolerte former av aminosyrene anvendes typisk. Enhver aktiv form av aminosyren kan brukes for å forhindre eller behandle leverdekompensasjonen eller den hepatiske encefalopatien. En farmasøytisk akseptabel form av aminosyren kan brukes. Aminosyrene kan benyttes som frie aminosyrer eller aminosyre salter eller derivater.
Ornitin kan være i ren krystallinsk aminosyreform. Generelt er ornitin i L-formen, heller enn D-formen, eller en blanding av D og L. Isolerte former av ornitin anvendes typisk. Enhver aktiv form av ornitin kan brukes eller en farmasøytisk akseptabel form av ornitin kan brukes. Ornitin kan benyttes som en fri aminosyre eller et aminosyresalt eller derivat.
Typisk anvendes ornitin som en enkelt, monomerisk aminosyre. Ornitin kan brukes i saltform, f.eks. kan ornitinhydroklorid brukes. Ornitin kan være i form av et fysiologisk akseptabelt salt i fri form. Derfor er ornitinet eller ornitinsaltet typisk ikke kjemisk bundet, eller kovalent bundet til noe annet middel.
Derivater av ornitin kan brukes. For eksempel kan keto- eller hydroksyanaloger av ornitin administreres som natrium- eller kalsiumsalter. Ketosyrer av ornitin innbefatter ornitin ketoglutarat, ornitin ketoleucin og ornitin ketovalin. Salter eller derivater av ornitin kan brukes i stedet for eller i tillegg til fri ornitin.
Minst en av fenylacetat og fenylbutyrat kan brukes. Fenylacetat og/eller fenylbutyrat kan være i fysiologisk akseptabel saltform, slik som et alkalimetall eller alkalisk jordmetallsalt. Saltet kan være natriumfenylacetat eller natriumfenylbutyrat. Saltformen av fenylacetat og fenylbutyrat kan være i fri form. Derfor er fenylacetatet og fenylbutyratet eller fenylacetatsaltet og fenylbutyratsaltet typisk ikke kjemisk bundet, eller kovalent bundet til noe annet middel.
Valgfritt anvendes isoleucin. Isoleucin kan være i ren krystallinsk aminosyreform. Generelt er isoleucin i L-formen, heller enn D-formen, eller en blanding av D og L. Isolerte former av isoleucin anvendes typisk. Enhver aktiv form av isoleucin kan brukes eller en farmasøytisk akseptabel form av isoleucin kan brukes. Isoleucin kan benyttes som en fri aminosyre eller et aminosyresalt eller derivat.
Typisk anvendes isoleucin som en enkelt, monomerisk aminosyre. Isoleucin kan brukes i saltform, f.eks. kan isoleucin hydroklorid brukes. Isoleucin kan være i form av et fysiologisk akseptabelt salt i fri form. Derfor er isoleucinet eller isoleucinsaltet typisk ikke kjemisk bundet, eller kovalent bundet til noe annet middel.
Farmasøytiske sammensetninger
Ornitinet og fenylacetatet og/eller fenylbutyratet formuleres typisk for administrering med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel. Ornitinet og fenylacetatet og/eller fenylbutyratet kan således formuleres som et medikament med en standard farmasøytisk akseptabel bærer(e) og/eller eksipient(er) som er rutine innen legemiddelfaget. Den eksakte naturen av formuleringen vil være avhengig av flere faktorer inklusive den ønskede administreringsruten. Typisk formuleres ornitin og fenylacetatet og/eller fenylbutyratet for oral, intravenøs, intragastrisk, intravaskulær eller intraperitonal administrering.
Legemiddelbæreren eller fortynningsmiddelet kan være, f.eks., en isoton løsning slik som fysiologisk saltløsning. Faste orale former kan inneholde, sammen med den aktive forbindelse, fortynningsmidler, f.eks. laktose, dekstrose, sakkarose, cellulose, maisstivelse eller potetstivelse; smøremidler, f.eks. silika, talkum, stearinsy re, magnesium eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykoler; bindemidler; f.eks. stivelser, tyggedrops arabic, gelatin, metylcellulose, karboksymetylcellulose eller polyvinylpyrrolidon; disaggregerende midler, f.eks. stivelse, alginsyre, alginater eller natrium stivelseglykolat; bruseblandinger; fargestoffer; søtningsmidler; våtgjørere, slik som lecitin, polysorbater, laurylsulfater; og, generelt, ikke-toksiske og farmakologisk inaktive substanser anvendt i farmasøytiske formuleringer. Slike farmasøytiske preparater kan fremstilles på kjent måte, f.eks., ved hjelp av blanding, granulering, tablettering, sukkerovertrekking, eller filmovertrekkingsprosesser.
Væskedispersjoner for oral administrering kan være siruper, emulsjoner eller suspensjoner. Sirupene kan inneholde som bærere, f.eks., sakkarose eller sakkarose med glyserin og/eller mannitol og/eller sorbitol.
Suspensjoner og emulsjoner kan inneholde som bærer, f.eks. en naturlig gummi, agar, natriumalginat, pektin, metylcellulose, karboksymetylcellulose, eller polyvinylalkohol. Suspensjonene eller løsningene for intramuskulære injeksjoner kan inneholde, sammen med ornitin og minst en av fenylacetat og fenylbutyrat, en farmasøytisk akseptabel bærer, f.eks. sterilt vann, olivenolje, etyloleat, glykoler, f.eks. propylenglykol, og hvis ønskelig, en passende mengde av lidocain hydroklorid.
Medikamenter av oppfinnelsen kan omfatte ornitin som den eneste aminosyrekomponenten. Medikamenter av oppfinnelsen kan omfatte ornitin og isoleucin som de eneste aminosyrekomponentene. Medikamentet kan bestå i all vesentlighet av ornitin og minst én av fenylacetat og fenylbutyrat. Medikamentet kan bestå i all vesentlighet av ornitin, isoleucin og minst én av fenylacetat og fenylbutyrat.
Medikamentet kan bestå i all vesentlighet av ornitin, fenylacetat og/eller fenylbutyrat og en farmasøytisk akseptabel bærer. Et slikt medikament inneholder derfor hovedsakelig ingen annen aminosyre i tillegg til ornitin. Medikamentet kan bestå i all vesentlighet av ornitin, isoleucin, fenylacetat og/eller fenylbutyrat og en farmasøytisk akseptabel bærer. Et slikt medikament inneholder derfor hovedsakelig ingen annen aminosyre i tillegg til ornitin og isoleucin.
Fenylacetatet kan være til stede i en mengde fra 5 til 100 %, f.eks. fra 10 til 50 %, eller 20 til 40 %, (vektprosent) av vekten av ornitin. Fenylbutyratet kan være til stede i en mengde fra 5 til 100 %, f.eks. fra 10 til 50 %, eller 20 til 40 %, (vektprosent) av vekten av ornitin.
Dog kan medikamentet omfatte fri aspartat, glutamat eller arginin i ikkepeptidform, typisk i en ubetydelig mengde. Generelt overgår ikke mengden (vektprosent) av aspartat, glutamat eller arginin, mengden (vektprosent) av ornitin. Med en ubetydelig mengde menes det at mengden (vektprosent) av aspartat, glutamat eller arginin, eller en kombinasjon av disse aminosyrene, ikke overstiger 20 % (vektprosent) av ornitin. Derfor kan medikamentet omfatte hovedsakelig ingen aspartat. I en utførelsesform omfatter ikke sammensetningen aspartat, glutamat eller arginin. Spormengder av aspartat, glutamat eller arginin kan være til stede i sammensetningen. Med spormengde menes det at mengden (vektprosent) av aspartat, glutamat eller arginin, eller en kombinasjon av disse aminosyrene, ikke overstiger 1 % (vektprosent) av ornitin. Fortrinnsvis overstiger ikke mengden (vektprosent) av aspartat, glutamat eller arginin 0,5 % (vektprosent) av ornitin.
I en annen utførelsesform kan sammensetningen omfatte ytterligere andre aminosyrer i ikke-peptidform, typisk som den frie aminosyren eller et fysiologisk akseptabelt salt derav i fri form. Mengden av disse andre aminosyrene overstiger generelt ikke mengden (vektprosent) av ornitin. For eksempel kan de andre aminosyrene være til stede i en mengde(vektprosent) opp til 20 %, f.eks. fra 5 til 20 %, av vekten av ornitin. Slike andre aminosyrer som kan være tilstede i sammensetningen innbefatter essensielle og ikke-essensielle aminosyrer. Sammensetningen kan omfatte andre forgrenet-kjede aminosyrer (BCAAer). BCAAer innbefatter isoleucin, valin og leucin. Således kan en sammensetning av oppfinnelsen videre omfatte isoleucin og/eller valin og/eller leucin.
Behandling
Ornitin og minst en av fenylacetat og fenylbutyrat administreres i kombinasjon til et individ for å forebygge eller forsinke inntreden av leverdekompensasjon eller hepatisk encefalopati. Ornitin og minst en av fenylacetat og fenylbutyrat kan således administreres i kombinasjon for å forbedre tilstanden av et individ, f.eks. et individ lidende av kronisk leversykdom etterfølgende en utløsende hendelse. Ornitin og minst en av fenylacetat og fenylbutyrat kan administreres i kombinasjon for å lindre symptomene hos et individ, f.eks. symptomene forbundet med kronisk leversykdom i et individ etterfølgende en utløsende hendelse. Ornitin og minst én av fenylacetat og fenylbutyrat kan administreres i kombinasjon for å bekjempe eller forsinke inntreden av leverdekompensasjon eller hepatisk encefalopati.
Ornitin og minst en av fenylacetat og fenylbutyrat kan administreres i kombinasjon til et individ for behandling av hepatisk encefalopati. Ornitin og minst én av fenylacetat og fenylbutyrat kan administreres i kombinasjon for å forbedre tilstanden av en pasient lidende av hepatisk encefalopati. Ornitin og minst én av fenylacetat og fenylbutyrat kan administreres i kombinasjon for å lindre symptomene forbundet med hepatisk encefalopati. Ornitin og minst én av fenylacetat og fenylbutyrat kan administreres i kombinasjon for å bekjempe hepatisk encefalopati. Ornitin og minst én av fenylacetat og fenylbutyrat kan administreres i kombinasjon for å forhindre en begynnende hepatisk encefalopati-episode i en person som risiko for hepatisk encefalopati-episoder. Ornitin og minst én av fenylacetat og fenylbutyrat kan administreres i kombinasjon for å redusere alvorligheten av en begynnende hepatisk encefalopati-episode i en person med risiko for hepatisk encefalopati-episoder. Ornitin og minst én av fenylacetat og fenylbutyrat kan administreres i kombinasjon for å forsinke en begynnende hepatisk encefalopati-episode i en person med risiko for hepatisk encefalopati-episoder.
Utvikling av leverdekompensasjon og hepatisk encefalopati involverer “utløsende hendelser” (eller “akutte angrep”). Slike utløsende hendelser innbefatter gastrointestinale blødninger, infeksjon (sepsis), portal vene trombose og dehydrering. Inntreden av et slikt akutt angrep fører sannsynligvis til innleggelse. Pasienten kan lide av ett av disse akutte angrepene eller en kombinasjon av disse akutte angrepene.
Et individ som mistenkes å ha hatt et akutt angrep, behandles i henhold til oppfinnelsen med ornitin og fenylacetat og/eller fenylbutyrat i kombinasjon for å forhindre progresjon av leveren til den dekompenserte tilstanden. Oppfinnelsen kan derfor forhindre de medisinske konsekvenser av leverdekompensasjon slik som hepatisk encefalopati. Ornitinet og fenylacetatet og/eller fenylbutyratet kan brukes for å preservere leverfunksjon. Anvendelse av ornitin og fenylacetat og/eller fenylbutyrat kan således forlenge livet av en pasient med leversykdom. I en utførelsesform forhindres de metabolske konsekvenser av en gastrointestinal blødning slik som hyperammonemi, hypoisoleucemi og redusert proteinsyntese i postblødningsperioden.
Typisk kan behandling av individer begynne så raskt som mulig etter inntredenen eller den mistenkte inntredenen av en utløsende hendelse (akutt angrep). Fortrinnsvis begynner behandling av individet før gjentatte akutte angrep. Mer fortrinnsvis begynner behandling av individet etterfølgende det første akutte angrepet.
Behandling gis typisk omgående etter starten av et akutt angrep. Behandling kan begynne etter symptomet(ene) av et akutt angrep, eller mistenkt akutt angrep, er påvist f.eks. av en medisinsk person slik som en lege, en førstehjelper eller en sykesøster. Behandling kan begynne ved innleggelse av individet. Behandling kan således begynne innen 6 timer, innen 3 timer, innen 2 timer eller innen 1 time etter at symptomet(ene) av et akutt angrep, eller mistenkt akutt angrep, er påvist. Behandling av individet kan derfor begynne fra 1 til 48 timer, f.eks. fra 1 til 36 timer eller fra 1 til 24 timer etter symptomet(ene) av et akutt angrep, eller mistenkt akutt angrep, er påvist.
Behandling kan foregå i opp til 8 uker, f.eks. opp til 6 uker, opp til 4 uker eller opp til 2 uker etter at symptomet(ene) av et akutt angrep, eller mistenkt akutt angrep, er påvist. Behandling kan derfor foregå i opp til 48 timer, f.eks. i opp til 36 timer eller i opp til 24 timer etter symptomet(ene) av et akutt angrep, eller mistenkt akutt angrep, er påvist. Typisk foregår behandling inntil tidspunktet når tilfriskning fra den akutte utløsende hendelse er åpenbar.
Individet behandles med ornitinet og fenylacetatet og/eller fenylbutyratet. Ornitin og minst én av fenylacetat og fenylbutyrat kan administreres i kombinasjon i et enkelt medikament, eller separat i to eller tre forskjellige medikamenter. Hvor ornitin og minst én av fenylacetat og fenylbutyrat skal administreres i et kombinert medikament, kan kombinasjonen fremstilles umiddelbart før administrering, eller kan lagres som et kombinert medikament.
Hvor ornitinet og fenylacetatet og/eller fenylbutyratet skal administreres separat, kan medikamentene administreres samtidig eller sekvensielt over en tidsperiode. To eller tre separate medikamenter kan administreres over en tidsperiode.
Hvor to medikamenter administreres, kan ornitin administreres først, etterfulgt av administrering av fenylacetatet og fenylbutyratet, fenylacetatet eller fenylbutyratet. Alternativt kan fenylacetatet og fenylbutyratet, fenylacetatet eller fenylbutyratet administreres først, etterfulgt av ornitin. I en annen utførelsesform kan en kombinasjon av ornitin og fenylacetat administreres først, etterfulgt av administrering av fenylbutyrat. Alternativt kan en kombinasjon av ornitin og fenylbutyrat administreres først, etterfulgt av administrering av fenylacetat. I en annen utførelsesform kan fenylacetat administreres først, etterfulgt av administrering av en kombinasjon av ornitin og fenylbutyrat. Alternativt kan fenylbutyrat administreres først, etterfulgt av administrering av en kombinasjon av ornitin og fenylacetat.
Hvor tre medikamenter administreres, administreres ornitin, fenylacetat og fenylbutyrat ved separate tilfeller. Ornitin kan administreres først, som nummer to eller som nummer tre. Hvor ornitin administreres først, kan fenylacetat eller fenylbutyrat administreres som nummer to, etterfulgt av administrering av fenylbutyrat eller fenylacetat. Hvor ornitin administreres som nummer to, administreres fenylacetat eller fenylbutyrat først, og fenylbutyrat eller fenylacetat administreres som nummer tre. Hvor ornitin administreres som nummer tre, administreres fenylacetat eller fenylbutyrat først, og fenylbutyrat eller fenylacetat administreres som nummer to.
Det andre medikamentet kan administreres opp til 5 timer, slik som opp til 2 timer eller opp til 1 time, etterfølgende administrering av det første medikamentet. Det andre medikamentet kan således administreres fra 15 minutter til 5 timer, f.eks. fra 30 minutter til 4 timer eller fra 1 time til 3 timer, etterfølgende administrering av det første medikamentet.
Det tredje medikamentet kan administreres opp til 5 timer, slik som opp til 2 timer eller opp til 1 time, etterfølgende administrering av det andre medikamentet. Det tredje medikamentet kan således administreres fra 15 minutter til 5 timer, f.eks. fra 30 minutter til 4 timer eller fra 1 time til 3 timer, etterfølgende administrering av det andre medikamentet.
Medikamentene av oppfinnelsen kan administreres ved det samme stedet eller ved forskjellige steder. Medikamentene av oppfinnelsen kan administreres via den samme rute eller ved forskjellige ruter. Et medikament av oppfinnelsen kan administreres ved enhver passende rute. Fortrinnsvis administreres det ved orale, intravenøse, intragastriske, intraperitonale eller intravaskulære ruter. For eksempel, når ornitin og minst én av fenylacetat og fenylbutyrat administreres separat, kan de alle administreres oralt eller de kan alle administreres intravenøst eller ornitin kan administreres oralt og fenylacetatet og/eller fenylbutyratet kan administreres intravenøst, eller fenylacetatet og/eller fenylbutyratet kan administreres oralt og ornitin kan administreres intravenøst.
Terapeutisk effektive mengder av ornitin, fenylacetatet og/eller fenylbutyratet og det eventuelle isoleucinet administreres til individet. Dosene av ornitinet, fenylacetatet og/eller fenylbutyratet og isoleucinet kan bestemmes i henhold til forskjellige parametere slik som alderen, vekten og tilstanden av individet som skal behandles; typen og alvorligheten av leversykdom; administreringsruten; og det nødvendige regimet.
En typisk dose av ornitin, av fenylacetat eller fenylbutyrat, eller av isoleucin er fra 0,02 til 1,25, f.eks. fra 0,1 til 0,5, g per kg kroppsvekt, avhengig av slike parametere. Følgelig kan en dosering av ornitin, av fenylacetat eller fenylbutyrat, eller av isoleucin være fra 1 g til 50 g slik som fra 5 g til 30 g. Doseringen av ornitin kan være 10 til 30 g. Dosen av isoleucin kan være 5 til 15 g. Ornitinet og fenylacetatet/fenylbutyratet kan administreres i et vektsforhold fra 10:1 til 1:10 slik som fra 5:1 til 1:5 eller fra 2:1 til 1:2 eller omtrent 1:1. En lege vil være i stand til å bestemme den nødvendige dosering av ornitin og av fenylacetat eller fenylbutyrat og av det eventuelle isoleucinet for ethvert spesifikt individ.
En enkelt dose av ornitin og en enkelt dose av fenylacetat og/eller fenylbutyrat kan administreres. Valgfritt kan en enkelt dose av isoleucin også administreres. Alternativt kan multiple doser, f.eks. to, tre, fire eller fem doses, av ornitin og/eller av fenylacetatet og/eller fenylbutyratet og/eller av det eventuelle isoleucinet administreres. Slike multiple doser kan administreres over en periode av en måned eller to uker eller en uke. I en annen utførelsesform kan en enkelt dose eller multiple doser slik som to, tre, fire eller fem doser av ornitin og/eller av fenylacetat og/eller fenylbutyrat administreres daglig.
Andre aminosyrer kan administreres til et individ som bemerket ovenfor. Den ene, eller hver slik annen aminosyre kan administreres i det samme medikamentet som ornitinet og/eller fenylacetatet og/eller fenylbutyratet, eller kan administreres separat. Når administrert separat kan den ene, eller hver slik annen aminosyre gis samtidig med, eller ved et annet tidspunkt slik som opp til 5 timer, opp til 2 timer eller opp til 1 time før eller etter administreringen av ornitin og/eller fenylacetat og/eller fenylbutyrat. Den ene, eller hver slik annen aminosyre administreres typisk oralt eller intravenøst.
En terapeutisk effektiv mengde av den ene, eller hver slik annen aminosyre administreres til individet. Dosen vil være avhengig av forskjellige parametere slik som de bemerket ovenfor for ornitin, fenylacetat og fenylbutyrat. En typisk dose av den ene, eller hver slik annen aminosyre er fra 0,02 til 1,25, f.eks. fra 0,1 til 0,5, g per kg av kroppsvekt. En dosering av den ene, eller hver slik annen aminosyre kan derfor være fra 1 g til 50 g slik som 5 g til 30 g.
En enkelt dose av den ene, eller hver slik annen aminosyre kan administreres. Alternativt kan multiple doser, f.eks. to, tre, fire eller fem doser administreres. Slike multiple doser kan administreres over en periode av en måned eller to uker eller en uke. I en annen utførelsesform kan en enkelt dose eller multiple doser slik som to, tre, fire eller fem doser administreres daglig.
De følgende eksemplene illustrerer oppfinnelsen
Eksempel 1: Neutrofilfunksjon endres i pasienter med chirrose og forverres med økende alvorlighet av leversykdom
Fremgangsmåter for måling av neutrofil fagocyttose og oksidativ brist
Fagotest: Heparinisert helblod ble inkubert med opsonisert FITC-merket E coli og CD16. Cellene ble deretter analysert ved strømningscytometri (FACScan Becton Dickinson), portstyrt gjennom fremlengs og side scatter og deretter vurdert på basis av R-phycoerythrin- (PE) [Immunotech, Marseille, Frankrike] fluorokromekspresjon for å identifisere CD16-positive celler. Den styrte populasjonen ble deretter vurdert for tilstedeværelse av FITC-merkede bakterier.
Fagoburst: Heparinisert helblod ble inkubert med opsonisert E coli-suspensjon for å stimulere oksidativ brist. En substratløsning ble tilsatt for å bestemme omdanningen av dihydrorhodamin (DHR) 123 til den flurogene forbindelsen Rhodamin (R) 123. Reaksjonen ble stoppet og fiksert før inkubering med CD16-antistoff for positiv neutrofilidentifisering. Analyse ble deretter gjennomført ved strømningscytometre.
Neutrofil kjemotaksis: Neutrofil kjemotaksis ble målt ved anvendelse av en modifisert Boyden-kammer fremgangsmåte ved anvendelse av interleukin-8 som kjemosignalstoff for å stimulere kjemokinese.
Pasienter og fremgangsmåter
Vi studerte 30 pasienter med chirrose (alkoholisk chirrose; gjennomsnittsalder 53,2 (SEM 4,6) og 20 friske frivillige. Pasienter med chirrose ble klassifisert som de med superimposert alkoholisk hepatitt (AH+) og de med dekompenserte eller kompenserte levere. Fagotest ble anvendt for å bestemme den fagocyttiske kapasiteten og fagoburst ble anvendt til å bestemme hvorvidt cellene var i stand til å frembringe oksidativ brist når eksponert for E coli.
Resultater
Vi observerte at neutrofiler fra chirrose-pasienter hadde en signifikant redusert evne til å fagocyttere bakterier. Vi fant også at pasienter med chirrose hadde en redusert kapasitet til å respondere til stimulering av neutrofilene ved E coli i betydning av økning av genereringshastigheten av oksidativ brist (figur 1). Denne reduksjonen i kapasitet korrelerte med alvorligheten av leversykdom indikerende at jo mer fremskredet stadium av leversykdom, jo mindre evne til å respondere til og mestre infeksjon.
Eksempel 2: Ammoniakk reduserer fagocyttisk kapasitet i neutrofiler
Fremgangsmåter for måling av neutrofil fagocyttose og oksidativ brist
Som i eksempel 1.
Pasienter og fremgangsmåter
Blod ble samlet fra friske frivillige (n=15) og inkubert i 1 time med økende konsentrasjoner av ammoniakk. Neutrofilenes evne til å fagocyttere bakterier ble målt ved anvendelse av fagotest- og neutrofil kjemotaksis-assayene. 10 ng/ml IL-8 ble anvendt i neutrofil kjemotaksis-assayen.
Resultater
Med inkubering av økende konsentrasjoner av ammoniakk, var det en signifikant reduksjon i neutrofil fagocyttose (figur 2) og også i neutrofil kjemotaksis (figur 3).
Eksempel 3: Effekten av ammoniakk på neutrofil fagocyttose kan reverseres ved intervensjoner
Fremgangsmåter for måling av neutrofil fagocyttose og oksidativ brist
Som i eksempel 1.
Pasienter og fremgangsmåter
Blod ble samlet fra friske frivillige (n=15) og inkubert i 1 time med ammoniakk og valgte aminosyrer. Evnen av neutrofilene til å fagocyttere bakterier ble målt ved anvendelse av fagotest-assayen.
Resultater
Vi observerte at den ammoniakk-induserte reduksjonen i neutrofil fagocyttose delvis kunne reverseres ved ornitin og glutamin (figur 4). Dog ble neutrofil fagocyttose forverret ved ko-inkubering av ammoniakk med aspartat, men forble uendret med L-ornitin L-aspartat.
Eksempel 4: En simulert gastrointestinal blødning reduserer neutrofil kjemotaksis som delvis kan reverseres ved administrering av isoleucin
Fremgangsmåter
Ti metabolsk stabile pasienter som hadde fastet over natten, med biopsi-bevist chirrose av leveren [9 hankjønn og 1 hunkjønn; middelverdi 49,6 år (SEM 9,1); middelverdi Child-Pugh poengsum av 7,8 (SEM 1,2)] ble studert før og to timer etter en oral administrering av 75 gram av en aminosyreblanding som etterligner hemoglobinmolekylet (Nutricia, Cuijk, Netherlands). I sju andre pasienter [4 hankjønn og 3 hunkjønn; middelverdi 51,4 år (SEM 6,7); middelverdi Child-Pugh poengsum av 8,1 (SEM 1,4)] ble, etterfølgende administrering av aminosyreblandingen, isoleucin administrert intravenøst over en 2 timers periode (iso-osmotisk løsning inneholdende 40 mg/l av isoleucin ved en hastighet av 100 ml/hr). Neutrofil kjemotaksis (se eksempel 1 for fremgangsmåte) og plasmaammoniakk ble målt i perifere venøse blodprøver.
Resultater
Neutrofil kjemotaksis var signifikant lavere i disse chirrose-pasientene sammenlignet med alderspassende kontroller (53,3 SEM 4,6) og var signifikant redusert etter simulert blødning fra 31 (±4,2) til 8 (±5,4) celler/høykraftsfelt (p<0,0001) (figur 5). Plasmakonsentrasjon av ammoniakk økte signifikant fra 75,1 (±4,2) til 124 (±8,5) (p<0,001). Endringen i ammoniakkonsentrasjonen korrelerte med endringen i neutrofil kjemotaksis (r=0,65 og p <0,05). Reduksjonen i neutrofil kjemotaksis observert med den simulerte blødningen ble opphevet i gruppen av pasienter behandlet med isoleucin 25,4 (±6,0) celler/høykraftsfelt.
Eksempel 5: En simulert blødning reduserer proteinsyntese og stimulerer isoleucinoksidasjon på upassende måte
Fremgangsmåter
Fem pasienter med leverchirrose som hadde fastet over natten ble rekruttert. En blodprøve ble samlet og utåndet luft ble prøvetatt før starten av infusjonen av de stabile isotopene for måling av bakgrunnsisotopanrikning. Deretter mottok pasientene en primet kontinuerlig intravenøs infusjon av [1-13C]-isoleucin (1 mg/kg bw/h) inntil slutten av forsøket (t=480 min).
Resultater
Figur 6 viser middelverdi helkropp tilsynekomsthastighet av isoleucin (Wb Ra) og isoleucinoksidasjon under den siste tiden av saline- (sorte stolper) og aminosyre-(grå stolper) infusjon (verdier i middelverdi ± SEM; # representerer p <0,05). En øvre GI-blødning i pasienter med chirrose førte til en reduksjon i isoleucin og senket markert helkropp proteinsyntese. Fraksjonen av isoleucinstrøm anvendt for oksidasjon ikke ble endret etter den simulerte blødningen foruten den markerte reduksjonen i isoleucinkonsentrasjon, visende til forekomst av BCAA-antagonisme.
Eksempel 6: Administrering av isoleucin under en simulert blødning høyner proteinsyntese, men reduserer ikke ammoniakkonsentrasjon
Fremgangsmåter
Seksten metabolisk stabile pasienter med biopsi-bevist leverchirrose ble studert. Pasienter ble randomisert enten til supplementering med isoleucin (40 mg/L løsning; 50 ml/hr) eller placebo under en simulert blødning over en 4-timers periode. Proteinsyntese (målt ved anvendelse av primet kontinuerlig infusjon av L-[ring-2H5]fenylalanin), L-[ring-2H4]tyrosin og L-[ring-2H2 ]tyrosin) og ammoniakk.
Resultater
Resultatene viste at infusjon av isoleucin under en simulert blødning i pasienter med leverchirrose gjenoppretter forringet proteinsyntese av lever og muskel hvilket fører til en netto anabolisk tilstand i disse organene (tabell 1). Ammoniakkonsentrasjon økte signifikant i begge grupper, men var ikke signifikant forskjellig mellom de administrert med isoleucin eller placebo (figur 7).
Eksempel 7: Aspartatakkumulering etterfølgende infusjon av L-ornitin L-aspartat i pasienter med fremskreden chirrose
Fremgangsmåter
5 pasienter med fremskreden chirrose som ventet på levertransplantasjon (alder: 59; 3 hankjønn, Child-klasse C-sykdom, alvorlig ascites, kreatinin 102 umol/L) undergikk behandling med 40 g/dag av L-ornitin L-aspartat.
Resultater
Over en 3-dagers periode var det en signifikant og progressiv økning i aspartatkonsentrasjonen hvilket øker til 5 ganger den basale verdien (tabell 2).
Tabell 2
Tabell 1
Proteinkinetikk bestemt ved anvendelse av Phe-modellen ved t= 0 timer og ved studiens slutt
Tid Proteinsyntese P Proteinnedbrytning P
Lever SB-salin 0 415 ± 120 263 ± 50
Slutt 274 ± 250 0,445 108 ± 162 0,366 SB- 0 218 ± 37 109 ± 25 isoleucin
Slutt 839 ± 221 0,038 157 ± 204 0,412
Ben SB-salin 0 117 ± 52 137 ± 51
Slutt 372 ± 211 0,189 288 ± 175 0,232 SB- 0 -31 ± 201 196 ± 61 isoleucin
Slutt 377 ± 135 0,209 159 ± 100 0,535
Dataen er midlere verdier ± SEM i nmol/kg kroppscellemasse/min. Sluttverdiene representerer de midl 5 men av aminosyreinfusjonen. Proteinsyntesedataen for lever og nyre er korrigert for hydro ksylasjon (jf verdier for Mann-Whitney-U-test for forskjeller innen grupper; ingen signifikante forskjeller ble funnet g Eksempel 8: Administrering med LOLA reduserer ammoniakkonsentrasjon, men tillater ammoniakk å regenereres
Pasienter og fremgangsmåter
Åtte pasienter med chirrose (alder 56 (5,6), 5M, ALD-6; Grad 2 HE: 4; Grad 3-4 HE: 4) ble behandlet med en infusjon av LOLA (40 g over 8 timer). Blod ble prøvetatt for måling av ammoniakk og glutamin.
Resultater
Resultatene viste at administrering av LOLA førte til en signifikant reduksjon i ammoniakkonsentrasjon med en ledsagende økning i glutaminkonsentrasjon (figur 8). Denne reduksjonen i ammoniakk hadde fordelaktig effekter på alvorligheten av HE. Dog, når LOLA ble stoppet, var det en økning tilbake i de sirkulerende ammoniakknivåene, hvilket fører til gjenopptreden av HE i 3 av de 6 pasienter som hadde tilfrisknet.
Eksempel 9: Aktiv fjerning av glutamin forhindrer den sekundære økningen i ammoniakkonsentrasjon
Pasienter og fremgangsmåter
3 pasienter (alder 45 (4,1) 2M, ALD, alle HE-grad 3, HRS alle 3) som undergikk heamofiltrering (CVVH) ble behandlet med en infusjon av LOLA (40 g over 8 timer). Blod ble prøvetatt for måling av ammoniakk og glutamin.
Resultater
Resultatene viste at LOLA førte til en reduksjon i ammoniakkonsentrasjon, men tilføyelse av dialyse forhindret ledsagende økning i glutaminkonsentrasjon (figur 9). Derfor tror vi at det var en vedvarende reduksjon i ammoniakkonsentrasjon.
Eksempel 10: Fenylacetat binder glutamin for å danne en utskillbar forbindelse og forhindrer den sekundære økningen i ammoniakk
Pasienter og fremgangsmåter
6 pasienter med akutt leversvikt (5 ikke-A ikke-B hepatitt) og alvorlig encefalopati (Grad 3-4) ble behandlet med LOLA og fenylacetat (40 g/dag over 8 timer).
Resultater
Det var ingen signifikant økning i glutaminkonsentrasjon og ammoniakknivåer ble redusert med den kombinerte behandlingen (figur 10). Ingen økning tilbake i ammoniakk ble observert.
Eksempel 11: Effekten av ornitin og fenylbutyrat i humane pasienter med hepatisk encefalopati
Pasienter
1. Grupper-3 pasienter per gruppe. Total 12.
2. Inklusjonskriterier
- voksne pasienter i alderen 18-80 år, - leverchirrose dokumentert ved histologi eller kliniske kriterier
- HE type C, - ammoniakkonsentrasjon av > 80 umol/L, informert konsent/samtykke
3. Eksklusjonskriterier
- annen ledsagende neurologisk forstyrrelse, - anvendelse av et annet spesifikt ammoniakksenkende legemiddel, - respiratorisk svikt fordrende mekanisk ventilasjon og beroligende behandling, - ukontrollert gastrointestinal blødning, - hypotoni fordrende inotroper, overt nyresvikt (kreatinin >2 mg/dl), hemodialyse, - ekstrakorporeal leverstøtte, kjent hypersensitivitet overfor hvilke som helst av legemidlene i studien, - graviditet.
Vurdering av mental tilstand
Gradering av hepatisk encefalopati (West Haven-kriterier)
Fremgangsmåter
I en åpen merket studie inkluderte vi 8 pasienter med chirrose og hyperammonemi. De var tilpasset for alvorligheten av leversykdom (se tabell 3). De ble behandlet med et av de følgende regimer i en 3-dagers periode og observasjoner ble gjort i 5 dager. Studiegruppene var:
(i) Placebo: 5 % dekstrose i 4 timer;
(ii) Ornitin alene: 20 g i 500 ml, 5 % dekstrose mellom 0800 og 1200; (iii) Fenylbutyrat: 10 g to ganger daglig, oralt (0800 og 1600); og (iv) Ornitin fenylbutyrat: 20 g i 500 ml, 5 % dekstrose mellom 0800 og 1200 10 g to ganger daglig, oralt (0800 og 1600).
Pasienter ble fastet natten over mellom 0000 midnatt og 0800 am. De ble matet intragastrisk med en diett av 25 KCal/kg som inkluderte 1 g/kg protein, dietten begynte 0800 og avsluttet ved midnatt. Blod ble prøvetatt ved 0730 og deretter ved 1800 for målingen av ammoniakk og glutamin. Pasienter ble grundig overvåket for bieffekter. Legemiddelet ble godt tolerert i hver av gruppene og ingen ugunstige hendelser ble observert.
Tabell 3. Pasientdemografi
SBP: spontan bakteriell peritonititt, Ikke-alkoholisk steatohepatitt, ICU: Intensivbehandlingsstøtte nødvendig, HRS: hepatorenalt syndrom
Resultater
Figur 11 viser at gjennomsnittsammoniakknivåene i høy grad forble uendret i behandlingsperioden i placebogruppen. I L-ornitin og fenylbutyratgruppen, økte ammoniakkonsentrasjonen fra grunnlinjeverdier. I gruppen behandlet med både L-ornitin og fenylbutyrat, var det en substansiell reduksjon av ammoniakk. Den postprandiale økningen i ammoniakk ble redusert i de OP-behandlede dyrene i tillegg til reduksjonen i ammoniakkonsentrasjonene. Begge pasientene i OP-gruppen hadde forbedret sine encefalopati-poeng med 2 grader ved dag 3, hvilket ikke ble observert i noen av de andre 6 pasientene.
Figur 12 viser at gjennomsnittsglutaminnivåer i høy grad forble uendret i behandlingsperioden i OP-gruppen til tross for en reduksjon i ammoniakk. Det var en reduksjon i glutamin i fenylbutyratgruppen, som godt kan være skadelig. I L-ornitinog placebo-gruppene var det en økning i glutaminkonsentrasjoner hvilket var merkbart aksentuert i det postprandiale stadiet.
Figur 13 viser endringene i mental tilstand i gruppene behandlet med placebo, O, P og OP.
Eksempel 12: Effekten av ornitin, fenylbutyrat og isoleucin i humane pasienter med hepatisk encefalopati
Pasienter
1. Grupper- 2 pasienter per gruppe. Totalt 6
2. Inklusjonskriterier
- Voksne pasienter i alderen 18-80 år, leverchirrose dokumentert ved histologi eller kliniske kriterier, Child B eller C, nylig gastrointestinal blødning fra varices (<6 timer etter presentering), informert samtykke/bifall.
3. Eksklusjonskriterier
- annen ledsagende neurologisk forstyrrelse, - anvendelse av et annet spesifikt ammoniakksenkende legemiddel, - respiratorisk svikt fordrende mekanisk ventilasjon og beroligende behandling, - ukontrollert gastrointestinal blødning, - hypotoni fordrende inotroper, overt nyresvikt (kreatinin >2 mg/dl), hemodialyse, - ekstra korporal leverstøtte, kjent hypersensitivitet overfor hvilke som helst av legemidlene i studien, - graviditet/laktasjon.
Fremgangsmåter
I en åpen merket studie, inkluderte vi 6 pasienter med chirrose og som var innlagt for behandling variceal blødning. De var tilpasset for alvorligheten av leversykdom (se tabell 4). De ble behandlet med et av de følgende regimer i en 3-dagers periode og observasjoner ble gjort i 5 dager. Studiegruppene var:
i. Placebo: 5 % dekstrose i 4 timer (250 ml)
ii. Isoleucin alene: 10 gm IV i 250 ml 5 % dekstrose i 2 timer i to oppdelte doser.
iii. Isoleucin ornitin fenylbutyrat: Isoleucin:10 gm IV i 250 ml 5 % dekstrose i 2 timer i to oppdelte doser; Ornitin: 20 g i 250 ml, 5 % dekstrose (t=0; 24, 48 hr); Fenylbutyrat:10g to ganger daglig, oralt (t=0, 12, 24, 36, 48 hr).
Pasienter fastet natten over mellom 0000 midnatt og 0800 am. De ble matet intragastrisk med en diett av 25 KCal/kg som inkluderte 1g/kg proteindiett begynnende ved 0800 og avsluttende ved midnatt. Blod ble prøvetatt ved 0730 og deretter ved 1800 for måling av ammoniakk og glutamin. Pasienter ble overvåket grundig for bieffekter. Legemiddelet ble godt tolerert i hver av gruppene og ingen ugunstige hendelser ble observert. Fordi pasientene mottok beroligende middel for deres initielle endoskopi, var vurderingen av mental tilstand umulig å tolke. En pasient hver i placebo- og isoelucingruppene døde fra multiorgansvikt på sykehuset. Resten av pasientene overlevde.
Tabell 4
SBP: spontan bakteriell peritonititt, Ikke-alkoholisk steatohepatitt, ICU: Intensivbehandlingsstøtte nødvendig, HRS: hepatorenalt syndrom
Resultater
Figur 14 viser at ingen signifikante endringer i ammoniakkonsentrasjoner i placeboog isoleucin-gruppene. I gruppen behandlet med OIP, var det en vesentlig reduksjon i ammoniakkonsentrasjon.
Figur 15 viser at glutaminnivåene ikke signifikant endres av administrering av verken isoleucin, placebo eller OIP. Kun i OIP-gruppen var ammoniakken vesentlig redusert.
Figur 16 viser et alternativ ved hvilket OIP kan virke er gjennom en reduksjon i den ammoniakkgene aminosyren, glysin. Vesentlig reduksjon i glysin observeres kun i OIP-gruppen.
Figur 17 viser isoleucinnivåene er svært lave til å begynne med i hver av gruppene, men øker til to ganger normale verdier i de isoleucinbehandlede gruppene. Konsentrasjonen i placebogruppen forblir lav og uendret.
Figur 18 viser endringene i ornitinnivåene i pasientene over behandlingsforløpet som viser markert vedvarende økning i konsentrasjonene av ornitin som signifikant reduseres til basale verdier ved stopp av legemiddelet, indikerende opptak i de forskjellige vev.
Eksempel 13: Effekten av ornitin og fenylbutyrat i gallegangligert rotte
Fremgangsmåter
Indusering av chirrose ved gallegangligering (BDL)
Sprague-Dawley rotter av hannkjønn (200-250 g) ble anvendt for denne prosedyren. Etterfølgende anestisering ble en midt-linje laparotami utført, gallegangen ble eksponert, trippelt ligert med 4,0 silkesutur, og avkuttet mellom den andre og tredje ligatur. Såret ble stengt i lag med adsorberbar sutur, og dyret tillat å komme seg i et stille rom før det ble returnert til dyrelagringsfasiliteten. Dyr ble holdt ved en konstant temperatur (20 °C) i en 12-timers lys/mørke syklus med tilgang til vann og standard gnagerfôr ad libitum.
Etter fem uker post-BDL (eller blindprosedyre) ble dyrene skiftet fra gnagerfôr til en komplett væskediett (Liquidiet, Bio-Serv, Frenchtown NJ, USA) til hvilket det ble tilsatt en aminosyreblanding etterlignende sammensetningen av hemoglobin (2,8 g/kg/dag, Nutricia Cuijk, Nederland, produkt nr. 24143). Ved seks uker ble, under anestesi, et høyre carotid arterielt kateter innsatt og anvendt til å samle gjentatte blodprøver. Etterfølgende denne prosedyren ble en grunnlinjeprøve samlet før administrering av studiesammensetningene ved IP-injisering. Studiegruppene var: BDL-kontroll saline (n=5), BDL ornitin (0,22 g/kg, n=6) i saline IP, BDL fenylbutyrat (0,3 g/kg, n=7) i saline IP, BDL OP (0,22 g/kg/0,3 g/kg, n=7) i saline IP.
Blodprøver ble samlet i for-kjølede heparinserte rør og lagret på is før prosessering. Plasma ble samlet etterfølgende sentrifugering (3000 rpm, 10 min) og lagret ved -80 °C før analyser.
Ammoniakk, glukose, laktat og urea ble målt ved anvendelse av en COBAS Mira S i henhold til produsentens instruksjoner. Aminosyrer ble kvantifisert ved HPLC med fluorescensdeteksjon.
Resultater
I den cirrhotiske gallegangligerte rottemodellen er det en vesentlig økning i det arterielle plasma ammoniakknivået (205 ± 11 μmol/L, middelverdi ± SEM) sammenlignet med friske kontroller (25,6 ± 2 μmol/L, p<0,001 data, ikke vist). I denne modellen fant vi at det ikke var noen endring i det arterielle plasma ammoniakknivået over tre timer i den saline-behandlede placebogruppen.
Figur 19 viser endringen i arterielle plasma ammoniakknivåer i BDL cirrhotiske rotter etterfølgende IP-injeksjoner av saline (BDL kontroll, n=5), ornitin (Orn, 0,22 g/kg, n=6), fenylbutyrat (PB, 0,3 g/kg, n=7) og ornitin fenylbutyrat (OP, 0,22 g/kg 0,3 g/kg, n=7). * betegner p<0,05 for OP vs Orn ved 3 timer (2-veis ANOVA).
Denne figuren viser at det i ornitinbehandlede dyr ble påvist en liten nedgang i ammoniakkonsentrasjon, selv om denne ikke ble funnet å være forskjellig fra placebo. I den fenylbutyratbehandlede gruppen ble det funnet en signifikant økning i plasmaammoniakk etter 1 time (p<0,01 vs. alle andre grupper), selv om denne forskjellen ble funnet å være mindre ved tre-timers tidspunktet. Dette funnet passer med hypotesen at fenylbutyrat (fenylacetat) kun er effektiv i individer med hevede glutaminkonsentrasjoner. I dyrene uten ornitinsupplementering som kan metaboliseres til å danne glutamin, er effektene av P alene uønskede og er potensielt skadelige. Et signifikant lavere ammoniakknivå ble observert i den ornitin pluss fenylbutyrat- (OP) behandlede gruppen. I disse dyrene ble en vedvarende senkning av ammoniakk målt over den tre timer lange varigheten av studien, nivåene av hvilke ble funnet å være signifikant mindre enn de i kun-ornitingruppen ved slutten av studien (p<0,05).
Dette demonstrerer tydelig at kombinasjonen av OP har større virkning i å redusere plasmaammoniakk enn enten O eller P alene. Videre kan de økte plasmanivåene av ammoniakk være detrimentale i de P-alene behandlede dyrene.
I en delmengde av prøver undersøkte vi opptak av ornitin i blodstrømmen etterfølgende IP-injisering av O eller OP. Figur 20 viser den arterielle ornitinkonsentrasjonen i de supplementerte gruppene. Det kan tydelig ses at i begge gruppene øker plasmaornitinkonsentrasjonen markert ved 1 time etterfølgende IP-injiseringen, hvilket deretter reduseres ved 3 timer ettersom dette ornitinet metaboliseres i kroppen. Ingen signifikant forskjell ble funnet i plasmaornitinkonsentrasjon mellom disse gruppene ved noe som helst tidspunkt.
Dette funnet er viktig ettersom det demonstrerer at den valgte fremgangsmåten av administrering er effektiv i å avlevere ornitin i disse dyrene. Videre indikerer det raske opptaket og observerte nedgang i plasmanivåer at aktiv metabolisme av denne aminosyren forekommer.
Eksempel 14: Effekten av ornitin, fenylbutyrat og isoleucin i gallegangligert rotte
Fremgangsmåter
Sprague-Dawley rotter av hankjønn (200-250 g) ble anvendt for denne prosedyren. I de 48-timene før avlivning ble dyrene skiftet fra standard gnagerfôr til en komplett væske diett (Liquidiet, Bio-Serv, Frenchtown NJ, USA) til hvilket det ble tilsatt en aminosyreblanding etterlignende sammensetningen av hemoglobin (2,8 g/kg, Nutricia Cuijk, Nederland, produkt nr. 24143). Akutt leversvikt (ALF) ble indusert 24 timer før avlivning ved IP-injisering av galactosamin (1 g/kg, Sigma, Poole UK) i saline (n=5 i hver gruppe). Tre timer før avlivning ble dyr behandlet med enten en sammensetning av OIP (ornitin 0,22 g/kg, isoleucin 0,25 g/kg, fenylbutyrat 0,3 g/kg, i saline IP) eller saline kontroll. Ved termineringen av forsøket ble arterielt blod samlet i forkjølede hepariniserte rør og lagret på is inntil prosessering. Plasma ble samlet og lagret som ovenfor. Ammoniakk ble bestemt som ovenfor.
Resultater
Arterielle ammoniakknivåer ble funnet å være signifikant redusert i akutt leversviktrotter behandlet med OIP sammenlignet med placebokontroller (figur 21). Denne studien ble designet for å teste hvorvidt isoleucin i kombinasjon med ornitin og fenylbutyrat (fenylacetat) ville være i stand til å effektivt redusere plasmaammoniakk. Det er tidligere vist at isoleucin alene ikke påvirker ammoniakknivåer i humane studier, selv om dens effektivitet i kombinasjon med O og P ikke er testet tidligere.
Figur 21 viser arterielle plasmaammoniakknivåer i en hyperammonemisk akutt leversviktmodell for saline placebo (ALF) og OIP-behandlet (ALF OIP). Et signifikansnivå av p<0,01 ble funnet mellom disse to grupper (T-Test).
Dette funnet støtter hypotesen av at isoleucin i kombinasjon med ornitin og fenylbutyrat er effektiv å i redusere ammoniakknivåer. Disse er i tillegg til de fordelaktige effekter av isoleucin tidligere beskrevet for proteinsyntese.
Eksempel 15: Effekten av ornitin og fenylbutyrat i den devaskulariserte grisemodellen
Fremgangsmåter
Fem griser ble randomisert i fire grupper: akutt leversvikt (ALF)+placebo+placebo (n=2); ALF+ornitin+placebo; ALF+ fenylbutyrat placebo; ALF+ornitin og fenylbutyrat. Griser fikk katetere satt inn i den femorale arterie og vene, portale vene, renale vene og pulmonære arterie. Forsøket startet ved tid= -1 hr, når placeboeller behandlingsinfusjoner ble startet.
1. Placebo: 5 % dekstrose i 3 timer, oral vannplacebo
2. Ornitin alene: 0,3 g/kg, 5 % dekstrose i 3 timer intravaskulært drypp 3. Fenylbutyrat: 0,3 g/kg, 5 % dekstrose i 3 timer intragastrisk fôr Ornitin fenylbutyrat: 0,3 g/kg, 5 % dekstrose i 3 timer intravaskulært drypp, 0,3 g/kg, 5 % dekstrose i 3 timer intragastrisk fôr.
ALF ble indusert ved portal vene anastamose til den inferiore vena cava og påfølgende hepatisk arterie ligering (devaskularisering) ved tid= 0 hr; infusjoner ble stanset ved t= 2 hr og forsøket ble terminert ved tid = 8 hr. Blod- og urinprøver ble samlet ved tid= 0, 1, 3, 5, 7 og 9 hr for måling av regional ammoniakk og aminosyreendringer. Ved slutten av forsøket ble en seksjon av frontal cortex fjernet for hjernevannmålinger.
Resultater
Etterfølgende ornitininfusjon frembringende intracellulær glutamat og intragastrisk tilførsel av konjugerende fenylacetatresultater antyder dyp endring i totale ammoniakknivåer og glutaminutnytting i denne katastrofiske modellen av leversvikt.
Det er en konsistent stigning i arteriell ammoniakkonsentrasjon med tiden fra devaskularisering i de placebobehandlede dyrene (figur 22), med en viss muskel produksjon (figur 23) og en stor mengde av ammoniakk som kommer fra tarmen (figur 24). Dette dyret viser en mild muskelglutaminfrigjøring (figur 25) og merkbar tarmglutaminopptak (figur 26).
I tilfellet av det ornitin-alene behandlede dyret, sløves den tidlige ammoniakkstigningen initielt, men stiger deretter til å være den høyeste ved terminering av forsøket (figur 22). Det er et netto opptak av ammoniakk av muskelen i dette dyret (figur 24), med en sammenlignbar mengde av glutamin som frigjøres fra muskel– sammenlignet med det placebo-behandlede dyret (figur 25) med et økt tarmopptak av glutamin (figur 26).
Fenylbutyrat alene viser også en initiell sløving av arterielle ammoniakknivåer, som hurtig stiger til nivåer sammenlignbare med ornitin alene ved eksperimentterminering (figur 22) med liten endring i muskel ammoniakk opptak (figur 23), men tydelig tarmproduksjon av ammoniakk (figur 24). Interessant er at der er en netto fjerning av glutamin av muskel med fenylbutyrat alene-behandling (figur 25) med lite åpenbar effekt på tarmglutaminopptak, sammenlignet med placebo-behandlede dyr (figur 26).
Kombinasjonen av ornitin og fenylbutyrat har den største innvirkningen på arterielle ammoniakknivåer med en imponerende reduksjon i sirkulerende nivåer ved slutten av forsøket sammenlignet med alle de andre dyrene (figur 22). Ammoniakk fjernes aktivt fra blodet ved muskel i dette dyret (figur 23) med en svært redusert tarm ammoniakkproduksjon (figur 24). Det er interessant å bemerke at muskelglutaminfrigjøringen øker sammenlignet med både placebo og ornitin alene behandlede dyr (figur 25). Til tross for denne økte glutaminproduksjonen i muskelen, reduseres tarm glutaminopptaket vesentlig (figur 26).
En demonstrasjon av økte sirkulerende nivåer av ornitin i de ornitin-behandlede dyrene vises i figur 27.
Virkningen av devaskulariseringen og behandlingsintervensjonene på arteriell glutamin er vist i figur 28. Det er en økning i det sirkulerende nivået av glutamin i de ornitin-behandlede dyrene, hvilket bedres ved ko-administrering av fenylacetat. Et interessant funn var den betydelige forbedringen av de arterielle glysinnivåer som ble funnet i dyret behandlet med både ornitin og fenylbutyrat (figur 29).
Ved slutten av forsøket ble den frontale cortex av hjernen fjernet og hjerne vanninnhold målt (figur 30).
En uavhengig patolog rapporterte på den cellulære anatomien av hjernen i disse eksperimentelle dyrene. Hans rapport er oppsummert nedenfor.
ALF: Mikrovessels med perivaskulær ødem med omliggende vesikler. Neuron med nekrotiske endringer omkranset av vesikler.
ALF O+P: Mikrovessels med perivaskulær ødem med omliggende vesikler (mindre enn fra ALF uten noen behandling). Intracellulær ødem.
Blind: Hjernevev med minimale ultrastrukturelle endringer=normalt hjernevev.
Konklusjoner
Oppfinnerne har funnet at simulering av enkelte av symptomene av et akutt angrep forbundet med kronisk leversykdom, slik som å øke ammoniakkonsentrasjonen eller simulere en gastrointestinal blødning, resultater i reduksjon av neutrofil funksjon og denne reduksjonen kan delvis reverseres ved ornitin eller isoleucin. Redning av neutrofil funksjon av både ornitin og isoleucin spiller en viktig rolle i forebygging av sepsis, hvilket er en vanlig utløsende faktor i fremskridelse av leverdekompensasjon.
Videre har oppfinnerne funnet at isoleucin ikke påvirker stigningen i konsentrasjon av ammoniakk etterfølgende en simulert gastrointestinal blødning. Derfor er, i motsetning til hypotesen om at ammoniakknivåer vil synke ved administrering av isoleucin på grunn av stimulering av proteinsyntese, ammoniakknivåer upåvirket. Således er anvendelse av isoleucin i kombinasjon med ornitin, som er kjent for å senke ammoniakknivåer, særskilt fordelaktig.
Derfor vil administrering av ornitin og isoleucin forhindre de metaboliske konsekvensene av en gastrointestinal blødning. Stigende ammoniakknivåer sløves, defisiensen i isoleucin korrigeres og neutrofil funksjon reddes. Den kombinerte anvendelsen av ornitin og isoleucin tilveiebringer derfor en ny behandling for pasienter etterfølgende en utløsende hendelse for å forhindre leverdekompensasjon fra å forekomme.
Oppfinnerne har også funnet at L-ornitin L-aspartat (LOLA), hvilket anvendes for å redusere ammoniakk i pasienter med hepatisk encefalopati, ikke reverserer effekten av ammoniakk på neutrofil funksjon. Således er anvendelse av ornitin alene med fordelaktig enn anvendelse av LOLA, siden ornitin både kan redusere ammoniakk og redde neutrofil funksjon. I tillegg akkumuleres aspartatkomponenten av LOLA i kroppen. Denne akkumuleringen av aspartat kan faktisk være skadelig for pasienter siden aspartat svekker effekten av ammoniakk på neutrofil funksjon, videre reduserende neutrofil funksjon. Som det følger av dette, kan forebygging eller forsinking av inntreden av leverdekompensasjon oppnås ved anvendelse av ornitin i kombinasjon med isoleucin, fortrinnsvis i fravær av aspartat.
Videre har oppfinnerne funnet at behandling av pasienter med hepatisk encefalopati (HE) med L-ornitin L-aspartat (LOLA) reduserer ammoniakknivåer og som en konsekvens, øker glutaminnivåer. Dog er glutamin kun en temporær ammoniakkbuffer siden den kan gjenvinnes og regenerere ammoniakk i nyren og tynntarmen. Derfor kan behandling med LOLA alene føre til en sekundær økning i ammoniakknivåer, videre bidragende til patologien av hepatisk encefalopati.
Anvendelse av fenylacetat eller fenylbutyrat i barn med ureasyklusforstyrrelser reduserer de unormalt høye nivåene av glutamin. I motsetning har pasienter lidende av HE normale nivåer av glutamin såfremt ikke, som vist i eksempel 1, de behandles med LOLA hvilket reduserer nivåer av ammoniakk, men øker nivåer av glutamin. Derfor tillater anvendelse av fenylacetat og/eller fenylbutyrat for fjerningen av glutamin for å forhindre den sekundære stigningen i ammoniakknivåer i pasienter med HE.
Som det følger av dette, kan en forbedret behandling for hepatisk encefalopati oppnås ved administrering av ornitin i kombinasjon med minst en av fenylacetat og fenylbutyrat, fortrinnsvis i fravær av aspartat.
Våre inngående undersøkelser i dyremodeller og også i mennesker med chirrose støtter synet av at hovedorganet for å fjerne ammoniakk i pasienter med chirrose er muskelen, som konverterer ammoniakk til glutamin, en reaksjon i hvilket glutamat anvendes. I leversvikt induseres enzymet ansvarlig for denne reaksjonen, glutaminsynthetase induseres og frembringelse av glutamat vil øke ammoniakkdetoksifisering.
Ornitin, en forløper til glutamat, detoksifiserer ammoniakk ved transformering til glutamin. Dog har våre innledende studier vist at dette glutaminet, resirkuleres og regenererer ammoniakk. Vår oppfinnelse tilveiebringer en hittil ukjent fremgangsmåte av ikke bare å detoksifisere ammoniakk til glutamin, men også eliminere overskuddsglutaminet som genereres. Således reduserer OP ammoniakkonsentrasjon i pasienter med chirrose og hyperammonemi signifikant mer markert enn den ene alene. Effekten er tydelig synergistisk heller enn additiv. I tillegg avskaffes, postprandial økning i ammoniakk ved administrering av OP. Denne kan tillate for mating av pasienter med dekompensert chirrose med proteinrike dietter uten risikoen for hyperammonemi.
Reduksjonen i ammoniakk var forbundet med forbedring i den mentale tilstanden.
Den oppnår reduksjon i ammoniakkonsentrasjon ved å forebygge en økning i glutamin. Dette er i overensstemmelse med hypotesen om at ornitin driver glutaminproduksjonen i muskelen (derved fangende 1 molekyl av ammoniakk), men dette glutaminet utskilles (eventuelt som et addukt av fenylacetat) forebyggende en stigning i systemisk glutamin, derved forebyggende hyperammonemi tilbakevending.
Den etablerte kunnskapen om at fenylacetat reduserer ammoniakk i den hyperammonaemiske nyfødte presenterende med ureasyklusforstyrrelser er at ammoniakken fanges i glutamin og at glutaminet transporteres til nyrene for utskillelse som fenylacetatglutaminadduktet. Disse nyfødte presenterer med høy ammoniakk og, førs og fremst, høy glutamin. I kontrast presenterer de cirrhotiske pasienter med høy ammoniakk og normal til lav glutamin. Grisemodellen beskrevet ovenfor har ikke en forhøyet glutamin og ammoniakknivåene øker dramatisk etter at leveren isoleres.
Behandling med ornitin alene øker blodglutamin, mens ammoniakknivåer er upåvirkede. Fenylbutyrat alene øker glutamin marginalt og har igjen usignifikante effekter på ammoniakknivåer. I dramatisk kontrast medfører, i denne katastrofiske modellen av eskalerende hyperammonaemi, kombinasjonen av både ornitin og fenylbutyrat (OP), en merkbar reduksjon i sirkulerende ammoniakk og bedrer økningen i glutamin sett med ornitin alene. Glysin, en ammoniakkfrembringende aminosyre, økte i alle dyrene, dog var økningen vesentlig mindre kun i de OP-behandlede dyrene, antydende ytterligere fordel å få for denne typen av intervensjon. En etablert konsekvens av elevert ammoniakk er hjerneoppsvulming ettersom vanninnholdet i hjernen øker. Hjernen fra ornitin alene-behandlet gris viser betraktelig økning i vann innhold mens ornitinet og fenylbutyratet kombinert reduserer hjerne vanninnhold. Histologisk er det mindre synlig skade i mikrostrukturen av hjernen av ornitinet og fenylbutyratet kombinertbehandling dyr sammenlignet med det placebobehandlede dyret.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0426142A GB0426142D0 (en) | 2004-11-26 | 2004-11-26 | Formulation |
GB0426141A GB0426141D0 (en) | 2004-11-26 | 2004-11-26 | Treatment |
PCT/GB2005/004539 WO2006056794A1 (en) | 2004-11-26 | 2005-11-28 | Compositions comprising ornithine and phenylacetate or phenylbutyrate for treating hepatic encephalopathy |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20161808A1 NO20161808A1 (no) | 2016-11-16 |
NO341491B1 true NO341491B1 (no) | 2017-11-27 |
Family
ID=35559327
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20073254A NO342198B1 (no) | 2004-11-26 | 2007-06-25 | Sammensetninger omfattende ornitin og fenylacetat eller fenylbutyrat for å behandle hepatisk encefalopati |
NO20161808A NO341491B1 (no) | 2004-11-26 | 2016-11-16 | Sammensetninger omfattende ornitin og fenylacetat eller fenylbutyrat for å behandle hepatisk encefalopati |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20073254A NO342198B1 (no) | 2004-11-26 | 2007-06-25 | Sammensetninger omfattende ornitin og fenylacetat eller fenylbutyrat for å behandle hepatisk encefalopati |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US8389576B2 (no) |
EP (3) | EP2153870B1 (no) |
JP (2) | JP5116479B2 (no) |
KR (1) | KR101380446B1 (no) |
CN (1) | CN102512408B (no) |
AT (1) | ATE457187T1 (no) |
AU (1) | AU2005308622B2 (no) |
CA (1) | CA2589261C (no) |
CY (3) | CY1112259T1 (no) |
DE (1) | DE602005019319D1 (no) |
DK (3) | DK1824563T3 (no) |
EA (2) | EA018007B1 (no) |
ES (3) | ES2341120T3 (no) |
HK (1) | HK1141471A1 (no) |
IL (1) | IL183401A (no) |
MX (1) | MX2007006171A (no) |
NO (2) | NO342198B1 (no) |
NZ (1) | NZ555870A (no) |
PL (3) | PL2319581T3 (no) |
PT (3) | PT1824563E (no) |
SG (1) | SG158073A1 (no) |
SI (3) | SI2319581T1 (no) |
WO (1) | WO2006056794A1 (no) |
Families Citing this family (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SI2319581T1 (sl) | 2004-11-26 | 2015-10-30 | Ucl Business Plc | Pripravki, ki obsegajo ornitin in fenilacetat ali fenilbutirat za zdravljenje hepatične encefalopatije |
PL3133396T3 (pl) | 2008-04-29 | 2019-03-29 | Horizon Therapeutics, Llc | Sposób leczenia z zastosowaniem leków wychwytujących amoniak |
CA2735234A1 (en) * | 2008-08-29 | 2010-03-04 | Ucyclyd Pharma, Inc. | Dosing and monitoring patients on nitrogen-scavenging drugs |
US20110035232A1 (en) | 2008-10-02 | 2011-02-10 | Salix Pharmaceuticals, Ltd. | Methods of treating hepatic encephalopathy |
SI3628319T1 (sl) | 2008-10-02 | 2024-04-30 | Salix Pharmaceuticals, Ltd. | Zdravljenje jetrne encefalopatije z rifaksiminom |
US7928115B2 (en) | 2008-10-02 | 2011-04-19 | Salix Pharmaceuticals, Ltd. | Methods of treating travelers diarrhea and hepatic encephalopathy |
NO2413924T3 (no) | 2009-04-03 | 2018-02-24 | ||
BRPI1012956A8 (pt) * | 2009-06-08 | 2021-11-03 | Ocera Therapeutics Inc | Usos da l-ornitina e de pelo menos um de fenilacetato e fenilbutirato |
EP2397458A1 (en) * | 2010-06-21 | 2011-12-21 | Lunamed AG | Organic salts and co-crystals of phenylbutyric acid |
JP6087284B2 (ja) | 2010-10-06 | 2017-03-01 | オセラ セラピューティクス, インコーポレイテッド | L−オルニチンフェニルアセテートを製造するための方法 |
KR20140094517A (ko) | 2011-09-30 | 2014-07-30 | 하이페리온 쎄라퓨틱스, 인크. | 질소 스캐빈징 약물들의 치료학적 모니터링 방법들 |
CN104540507A (zh) | 2012-04-20 | 2015-04-22 | 海波龙治疗公司 | 苯乙酸前药的治疗性监测方法 |
JP2016506378A (ja) | 2012-11-21 | 2016-03-03 | ハイペリオン セラピューティクス,インコーポレイテッド | 肝性脳症の治療のための窒素除去薬の投与方法および評価方法 |
US9265458B2 (en) | 2012-12-04 | 2016-02-23 | Sync-Think, Inc. | Application of smooth pursuit cognitive testing paradigms to clinical drug development |
US9380976B2 (en) | 2013-03-11 | 2016-07-05 | Sync-Think, Inc. | Optical neuroinformatics |
EP3019074B1 (en) * | 2013-09-30 | 2018-08-29 | Horizon Therapeutics, LLC | Diagnosing, grading, monitoring, and treating hepatic encephalopathy |
CN106163528A (zh) | 2014-01-29 | 2016-11-23 | 梅克芳识别有限公司 | 用于治疗肝脑病的甾族化合物 |
CN107206021B (zh) | 2014-11-24 | 2021-09-03 | Ucl商业有限公司 | 使用降氨疗法治疗与肝星状细胞激活相关的疾病 |
AR103384A1 (es) | 2015-01-12 | 2017-05-03 | Umecrine Cognition Ab | 3a-ETINILO, 3b-HIDROXI, 5a-PREGNAN-20-OXIMA COMO MODULADOR DE GABA |
MX2017013170A (es) * | 2015-04-20 | 2018-04-11 | Ocera Therapeutics Inc | Formulaciones de fenilacetato de l-ornitina. |
AU2016308641B2 (en) * | 2015-08-18 | 2022-02-03 | Ocera Therapeutics, Inc. | Treatment and prevention of muscle loss using L-ornithine in combination with at least one of phenylacetate and phenylbutyrate |
WO2017053613A1 (en) | 2015-09-25 | 2017-03-30 | Ocera Therapeutics, Inc. | Treatment and prevention of neuronal cell loss using l-ornithine in combination with at least one of phenylacetate and phenylbutyrate |
CN108366983A (zh) * | 2015-11-13 | 2018-08-03 | 欧塞拉治疗有限公司 | L-鸟氨酸苯乙酸盐制剂 |
US11219611B2 (en) | 2015-11-13 | 2022-01-11 | Ocera Therapeutics, Inc. | Formulations of L-ornithine phenylacetate |
WO2017090007A1 (en) * | 2015-11-29 | 2017-06-01 | Rao M Surya | Compositions and methods for the treatment of urea cycle disorders and hepatic diseases |
US9914692B2 (en) | 2016-05-25 | 2018-03-13 | Horizon Therapeutics, Llc | Procedure for the preparation of 4-phenyl butyrate and uses thereof |
JOP20190146A1 (ar) | 2016-12-19 | 2019-06-18 | Axcella Health Inc | تركيبات حمض أميني وطرق لمعالجة أمراض الكبد |
AU2018266357B2 (en) | 2017-05-11 | 2022-12-08 | Ocera Therapeutics, Inc. | Processes of making L-ornithine phenylacetate |
WO2018225167A1 (ja) | 2017-06-07 | 2018-12-13 | 花王株式会社 | アンモニア代謝促進剤 |
WO2018225482A1 (ja) | 2017-06-07 | 2018-12-13 | 花王株式会社 | アンモニア代謝促進剤 |
CN111295187A (zh) | 2017-08-14 | 2020-06-16 | 胺细拉健康公司 | 用于治疗肝脏疾病的氨基酸组合物 |
US10668040B2 (en) | 2017-09-11 | 2020-06-02 | Horizon Therapeutics, Llc | Treatment of urea cycle disorders in neonates and infants |
CN112839643A (zh) | 2018-06-20 | 2021-05-25 | 胺细拉健康公司 | 用于治疗肌肉中脂肪浸润的组合物及方法 |
JP7197340B2 (ja) * | 2018-12-06 | 2022-12-27 | 花王株式会社 | 認知機能改善剤 |
CN113713817B (zh) * | 2020-05-26 | 2023-06-27 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种采用镍基催化剂催化丙醛加氢制正丙醇的方法 |
CA3199559A1 (en) * | 2020-12-01 | 2022-06-09 | Rolando Alejandro GARCIA GARCIA | 5'-o-phenylacetyluridine and therapeutic use |
Family Cites Families (118)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
USRE23514E (en) * | 1930-06-26 | 1952-06-24 | Artificial resins and process of | |
US1980422A (en) * | 1931-09-30 | 1934-11-13 | Mesick John | Plotting board |
US2271378A (en) * | 1939-08-30 | 1942-01-27 | Du Pont | Pest control |
US2273780A (en) * | 1939-12-30 | 1942-02-17 | Du Pont | Wax acryalte ester blends |
US2261002A (en) * | 1941-06-17 | 1941-10-28 | Du Pont | Organic nitrogen compounds |
US2388614A (en) * | 1942-05-05 | 1945-11-06 | Du Pont | Disinfectant compositions |
US2375853A (en) * | 1942-10-07 | 1945-05-15 | Du Pont | Diamine derivatives |
US2454547A (en) * | 1946-10-15 | 1948-11-23 | Rohm & Haas | Polymeric quaternary ammonium salts |
US2723248A (en) * | 1954-10-01 | 1955-11-08 | Gen Aniline & Film Corp | Film-forming compositions |
US2961347A (en) * | 1957-11-13 | 1960-11-22 | Hercules Powder Co Ltd | Process for preventing shrinkage and felting of wool |
GB965637A (en) | 1962-04-23 | 1964-08-06 | Tanabe Seiyaku Co | L-ornithine l-aspartate |
US3227615A (en) * | 1962-05-29 | 1966-01-04 | Hercules Powder Co Ltd | Process and composition for the permanent waving of hair |
US3206462A (en) * | 1962-10-31 | 1965-09-14 | Dow Chemical Co | Quaternary poly(oxyalkylene)alkylbis(diethylenetriamine) compounds |
NL302572A (no) | 1962-12-27 | |||
GB1067742A (en) | 1963-09-16 | 1967-05-03 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Process for the preparation of l-ornithine l-aspartate |
US3256154A (en) * | 1963-10-18 | 1966-06-14 | Gillette Co | Hair waving composition and method |
FR1517743A (fr) * | 1966-08-03 | 1968-03-22 | Oreal | Nouveaux copolymères et compositions cosmétiques contenant ces copolymères |
US3472840A (en) * | 1965-09-14 | 1969-10-14 | Union Carbide Corp | Quaternary nitrogen-containing cellulose ethers |
US3810977A (en) * | 1967-03-23 | 1974-05-14 | Nat Starch Chem Corp | Hair fixing composition and process containing a solid terpolymer |
CH491153A (de) * | 1967-09-28 | 1970-05-31 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen kationaktiven, wasserlöslichen Polyamiden |
US3836537A (en) * | 1970-10-07 | 1974-09-17 | Minnesota Mining & Mfg | Zwitterionic polymer hairsetting compositions and method of using same |
ZA716628B (en) | 1970-10-15 | 1972-06-28 | Richardson Merrell Spa | Composition and method for treatment of hepatic disease and mental fatigue |
FR2113774A1 (en) | 1970-11-13 | 1972-06-30 | Roques Ets | Prepn of l-ornithine salts with org acids - using silver oxides |
US4013787A (en) * | 1971-11-29 | 1977-03-22 | Societe Anonyme Dite: L'oreal | Piperazine based polymer and hair treating composition containing the same |
LU64371A1 (no) * | 1971-11-29 | 1973-06-21 | ||
LU65552A1 (no) * | 1972-06-20 | 1973-12-27 | ||
CA981746A (en) * | 1973-09-24 | 1976-01-13 | Alfred M. Hase | Battery charging circuit |
US4277581A (en) * | 1973-11-30 | 1981-07-07 | L'oreal | Polyamino-polyamide crosslinked with crosslinking agent |
US4172887A (en) * | 1973-11-30 | 1979-10-30 | L'oreal | Hair conditioning compositions containing crosslinked polyaminopolyamides |
US4189468A (en) * | 1973-11-30 | 1980-02-19 | L'oreal | Crosslinked polyamino-polyamide in hair conditioning compositions |
US4025627A (en) * | 1973-12-18 | 1977-05-24 | Millmaster Onyx Corporation | Microbiocidal polymeric quaternary ammonium compounds |
US3874870A (en) * | 1973-12-18 | 1975-04-01 | Mill Master Onyx Corp | Microbiocidal polymeric quarternary ammonium compounds |
US3929990A (en) * | 1973-12-18 | 1975-12-30 | Millmaster Onyx Corp | Microbiocidal polymeric quaternary ammonium compounds |
US4166894A (en) * | 1974-01-25 | 1979-09-04 | Calgon Corporation | Functional ionene compositions and their use |
DK659674A (no) * | 1974-01-25 | 1975-09-29 | Calgon Corp | |
LU69759A1 (no) * | 1974-04-01 | 1976-03-17 | ||
LU69760A1 (no) * | 1974-04-01 | 1976-03-17 | ||
US4100293A (en) | 1974-04-15 | 1978-07-11 | The Johns Hopkins University | Treatment of hepatic disorders with therapeutic compositions comprising keto analogs of essential amino acids |
US4948579A (en) * | 1974-05-16 | 1990-08-14 | Societe Anonyme Dite: L'oreal | Quaternized polymer for use as a cosmetic agent in cosmetic compositions for the hair and skin |
US4217914A (en) * | 1974-05-16 | 1980-08-19 | L'oreal | Quaternized polymer for use as a cosmetic agent in cosmetic compositions for the hair and skin |
US4422853A (en) * | 1974-05-16 | 1983-12-27 | L'oreal | Hair dyeing compositions containing quaternized polymer |
US5196189A (en) * | 1974-05-16 | 1993-03-23 | Societe Anonyme Dite: L'oreal | Quaternized polymer for use as a cosmetic agent in cosmetic compositions for the hair and skin |
US4005193A (en) * | 1974-08-07 | 1977-01-25 | Millmaster Onyx Corporation | Microbiocidal polymeric quaternary ammonium compounds |
US4026945A (en) * | 1974-10-03 | 1977-05-31 | Millmaster Onyx Corporation | Anti-microbial quaternary ammonium co-polymers |
US3966904A (en) * | 1974-10-03 | 1976-06-29 | Millmaster Onyx Corporation | Quaternary ammonium co-polymers for controlling the proliferation of bacteria |
US4025617A (en) * | 1974-10-03 | 1977-05-24 | Millmaster Onyx Corporation | Anti-microbial quaternary ammonium co-polymers |
US4027020A (en) * | 1974-10-29 | 1977-05-31 | Millmaster Onyx Corporation | Randomly terminated capped polymers |
US4001432A (en) * | 1974-10-29 | 1977-01-04 | Millmaster Onyx Corporation | Method of inhibiting the growth of bacteria by the application thereto of capped polymers |
US3950529A (en) | 1975-02-03 | 1976-04-13 | Massachusetts General Hospital | Amino acid formulations for patients with liver disease and method of using same |
US4025653A (en) * | 1975-04-07 | 1977-05-24 | Millmaster Onyx Corporation | Microbiocidal polymeric quaternary ammonium compounds |
AT365448B (de) * | 1975-07-04 | 1982-01-11 | Oreal | Kosmetische zubereitung |
US4197865A (en) * | 1975-07-04 | 1980-04-15 | L'oreal | Treating hair with quaternized polymers |
FR2432528B1 (no) * | 1976-04-06 | 1981-02-13 | Oreal | |
US4031307A (en) * | 1976-05-03 | 1977-06-21 | Celanese Corporation | Cationic polygalactomannan compositions |
GB1572837A (en) * | 1976-05-06 | 1980-08-06 | Berger Jenson & Nicholson Ltd | Coating composition |
US4128631A (en) * | 1977-02-16 | 1978-12-05 | General Mills Chemicals, Inc. | Method of imparting lubricity to keratinous substrates and mucous membranes |
LU78153A1 (fr) * | 1977-09-20 | 1979-05-25 | Oreal | Compositions cosmetiques a base de polymeres polyammonium quaternaires et procede de preparation |
US4131576A (en) * | 1977-12-15 | 1978-12-26 | National Starch And Chemical Corporation | Process for the preparation of graft copolymers of a water soluble monomer and polysaccharide employing a two-phase reaction system |
US4320146A (en) | 1978-03-17 | 1982-03-16 | The Johns Hopkins University | Treatment of hepatic and renal disorders with ornithine and arginine salts of branched chain keto acids |
US4228099A (en) * | 1978-03-17 | 1980-10-14 | The Johns Hopkins University | Ornithine and arginine salts of branched chain keto acids and uses in treatment of hepatic and renal disorders |
US4348202A (en) * | 1978-06-15 | 1982-09-07 | L'oreal | Hair dye or bleach supports |
US4970066A (en) * | 1978-06-15 | 1990-11-13 | L'oreal | Hair dye or bleach supports of quaternized polymers |
FR2439798A1 (fr) * | 1978-10-27 | 1980-05-23 | Oreal | Nouveaux copolymeres utilisables en cosmetique, notamment dans des laques et lotions de mises en plis |
US4352814A (en) | 1979-04-18 | 1982-10-05 | The Johns Hopkins University | Treatment of hepatic and renal disorders with mixed salts of essential or semi-essential amino acids and nitrogen-free analogs |
US4284647A (en) | 1980-03-31 | 1981-08-18 | The Johns Hopkins University | Process for waste nitrogen removal |
LU83349A1 (fr) * | 1981-05-08 | 1983-03-24 | Oreal | Composition sous forme de mousse aerosol a base de polymere cationique et de polymere anionique |
US4457942A (en) | 1982-08-20 | 1984-07-03 | Brusilow Saul W | Process for waste nitrogen removal |
LU84463A1 (fr) * | 1982-11-10 | 1984-06-13 | Oreal | Polymeres polysiloxanes polyquaternaires |
LU84708A1 (fr) * | 1983-03-23 | 1984-11-14 | Oreal | Composition epaissie ou gelifiee de conditionnement des cheveux contenant au moins un polymere cationique,au moins un polymere anionique et au moins une gomme de xanthane |
US4812307A (en) * | 1983-07-06 | 1989-03-14 | Chesebrough-Pond's Inc. | Crosslinking of hair thiols using glutathione disulfide |
US4783443A (en) | 1986-03-03 | 1988-11-08 | The University Of Chicago | Amino acyl cephalosporin derivatives |
EP0269107A3 (en) * | 1986-11-28 | 1989-10-11 | Kao Corporation | Composition for hair treatment agent |
US4749732A (en) * | 1987-01-02 | 1988-06-07 | Dow Corning Corporation | Hair care composition containing modified aminoalkyl substituted polydiorganosiloxane |
US5139981A (en) | 1987-06-24 | 1992-08-18 | Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation | Process for preparing silver(I)-exchanged resins |
US4795629A (en) * | 1987-07-06 | 1989-01-03 | Chesebrough-Pond's Inc. | Crosslinking of hair thiols using cystamine |
LU87310A1 (fr) * | 1988-08-04 | 1990-03-13 | Oreal | N-(mercaptoalkyl)omega-hydroxyalkylamides et leur utilisation en tant qu'agents reducteurs,dans un procede de deformation permanente des cheveux |
FR2654617B1 (fr) * | 1989-11-20 | 1993-10-08 | Oreal | Composition cosmetique reductrice pour permanente contenant, en tant qu'agent reducteur, de l'aletheine ou l'un de ses sels, et son utilisation dans un procede de deformation permanente des cheveux. |
US5591613A (en) | 1990-07-02 | 1997-01-07 | Degussa Aktiengesellschaft | Method for the preparation of D-arginine and L-ornithine |
DE4020980C1 (no) | 1990-07-02 | 1991-09-26 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt, De | |
JP3127484B2 (ja) | 1991-02-28 | 2001-01-22 | 味の素株式会社 | 肝炎治療薬 |
FR2676441B1 (fr) * | 1991-05-17 | 1994-10-28 | Oreal | Nouveaux alkylamino-mercaptoalkylamides ou l'un de leurs sels cosmetiquement acceptables, et leur utilisation en tant qu'agents reducteurs, dans un procede de deformation permanente des cheveux. |
FR2677543B1 (fr) * | 1991-06-13 | 1993-09-24 | Oreal | Composition cosmetique filtrante a base d'acide benzene 1,4-di(3-methylidene-10-camphosulfonique) et de nanopigments d'oxydes metalliques. |
US5767086A (en) * | 1992-04-03 | 1998-06-16 | Terrapin Technologies, Inc. | Bone marrow stimulation by certain glutathione analogs |
US5571783A (en) | 1993-03-09 | 1996-11-05 | Clintec Nutrition Company | Composition and method for treating patients with hepatic disease |
JP3273578B2 (ja) | 1993-09-21 | 2002-04-08 | 第一化学薬品株式会社 | オルニチンと酸性アミノ酸類又はケト酸類との塩の製造法 |
US5840891A (en) | 1994-07-28 | 1998-11-24 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol derivative |
IL139728A (en) | 1995-01-09 | 2003-06-24 | Penwest Pharmaceuticals Compan | Aqueous slurry composition containing microcrystalline cellulose for preparing a pharmaceutical excipient |
WO1997030167A1 (en) | 1996-02-13 | 1997-08-21 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Method of treating liver disorders |
ZA986614B (en) | 1997-07-25 | 1999-01-27 | Gilead Sciences | Nucleotide analog composition |
GB9815567D0 (en) | 1998-07-18 | 1998-09-16 | Glaxo Group Ltd | Antiviral compound |
US6258849B1 (en) | 1998-07-23 | 2001-07-10 | Stanislaw R. Burzynski | Treatment regimen for administration of phenylacetylglutamine, phenylacetylisoglutamine, and/or phenylacetate |
AU4778700A (en) | 1999-05-21 | 2000-12-12 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Liver function controlling agents |
US6768024B1 (en) | 2000-08-04 | 2004-07-27 | Lion Bioscience Ag | Triamine derivative melanocortin receptor ligands and methods of using same |
JP3211824B1 (ja) | 2000-10-26 | 2001-09-25 | 味の素株式会社 | 分岐鎖アミノ酸含有医薬用顆粒製剤とその製造方法 |
DE60233558D1 (de) | 2001-03-15 | 2009-10-15 | Takashi Abe | Aminosäurezusammensetzungen zur linderung einer fehlfunktion der leber |
US6503530B1 (en) | 2001-11-01 | 2003-01-07 | Chunghee Kimberly Kang | Method of preventing development of severe metabolic derangement in inborn errors of metabolism |
US20030105104A1 (en) * | 2001-11-27 | 2003-06-05 | Burzynski Stanislaw R. | Formulation of amino acids and riboflavin useful to reduce toxic effects of cytotoxic chemotherapy |
US20040229948A1 (en) | 2002-04-12 | 2004-11-18 | Summar Marshall L. | Method for preventing hepatic encephalopathic episodes |
US20030195255A1 (en) | 2002-04-12 | 2003-10-16 | Summar Marshall L. | Method for treating hepatic encephalopathies |
CN1383815A (zh) * | 2002-05-08 | 2002-12-11 | 刘万忠 | 防治肝病、肝性脑病的鸟氨酸和门冬氨酸的复方制剂及其制备方法 |
US20040152784A1 (en) | 2002-07-23 | 2004-08-05 | Special Products Limited | Pharmaceutical composition and method for treatment of a urea cycle deficiency or sickle-cell anaemia |
AU2003261825A1 (en) | 2002-08-30 | 2004-03-19 | Ajinomoto Co., Inc. | Therapeutic agent for hepatic disease |
US20050059150A1 (en) | 2003-09-17 | 2005-03-17 | Becton, Dickinson And Company | Environments that maintain function of primary liver cells |
MXPA03009902A (es) | 2003-10-29 | 2005-05-03 | Manuel Francisco Lara Och Jose | Compuestos para reducir la hiperamonemia en pacientes con cirrosis u otras incapacidad para la eliminacion de amonio. |
EP1718667B1 (en) | 2004-02-23 | 2013-01-09 | Genentech, Inc. | Heterocyclic self-immolative linkers and conjugates |
CA2565840A1 (en) | 2004-05-06 | 2005-11-17 | Osteologix A/S | High yield and rapid syntheses methods for producing metallo-organic salts |
JP2008511611A (ja) | 2004-08-30 | 2008-04-17 | ルナメツド・インコーポレーテツド | 治療用4−フェニル酪酸制御放出製剤 |
SI2319581T1 (sl) | 2004-11-26 | 2015-10-30 | Ucl Business Plc | Pripravki, ki obsegajo ornitin in fenilacetat ali fenilbutirat za zdravljenje hepatične encefalopatije |
GB0426141D0 (en) | 2004-11-26 | 2004-12-29 | Ucl Biomedica Plc | Treatment |
JP5221858B2 (ja) | 2006-08-30 | 2013-06-26 | 株式会社日立ハイテクノロジーズ | 欠陥検査装置、及び欠陥検査方法 |
NO2413924T3 (no) | 2009-04-03 | 2018-02-24 | ||
AU2015221466B2 (en) | 2009-04-03 | 2017-02-02 | Ocera Therapeutics, Inc. | L-ornithine phenyl acetate and methods of making thereof |
CA2763894A1 (en) | 2009-06-02 | 2011-01-13 | Salix Pharmaceuticals, Ltd. | Use of rifaximin to maintain remission of hepatic encephalopathy |
BRPI1012956A8 (pt) | 2009-06-08 | 2021-11-03 | Ocera Therapeutics Inc | Usos da l-ornitina e de pelo menos um de fenilacetato e fenilbutirato |
AU2014250643B2 (en) | 2009-06-08 | 2016-07-14 | Ocera Therapeutics, Inc. | Treatment of portal hypertension and restoration of liver function using L-ornithine phenylacetate |
JP6087284B2 (ja) | 2010-10-06 | 2017-03-01 | オセラ セラピューティクス, インコーポレイテッド | L−オルニチンフェニルアセテートを製造するための方法 |
MX2017013170A (es) | 2015-04-20 | 2018-04-11 | Ocera Therapeutics Inc | Formulaciones de fenilacetato de l-ornitina. |
US11219611B2 (en) | 2015-11-13 | 2022-01-11 | Ocera Therapeutics, Inc. | Formulations of L-ornithine phenylacetate |
-
2005
- 2005-11-28 SI SI200531970T patent/SI2319581T1/sl unknown
- 2005-11-28 KR KR1020077014477A patent/KR101380446B1/ko active IP Right Grant
- 2005-11-28 SI SI200531834T patent/SI2153870T1/sl unknown
- 2005-11-28 AT AT05808837T patent/ATE457187T1/de active
- 2005-11-28 SI SI200530993T patent/SI1824563T1/sl unknown
- 2005-11-28 PT PT05808837T patent/PT1824563E/pt unknown
- 2005-11-28 JP JP2007542118A patent/JP5116479B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-11-28 EA EA200900105A patent/EA018007B1/ru unknown
- 2005-11-28 PL PL10014283T patent/PL2319581T3/pl unknown
- 2005-11-28 AU AU2005308622A patent/AU2005308622B2/en not_active Ceased
- 2005-11-28 CN CN201110304561.7A patent/CN102512408B/zh active Active
- 2005-11-28 NZ NZ555870A patent/NZ555870A/en unknown
- 2005-11-28 MX MX2007006171A patent/MX2007006171A/es active IP Right Grant
- 2005-11-28 EP EP09013613.6A patent/EP2153870B1/en active Active
- 2005-11-28 PT PT100142835T patent/PT2319581E/pt unknown
- 2005-11-28 ES ES05808837T patent/ES2341120T3/es active Active
- 2005-11-28 PT PT90136136T patent/PT2153870E/pt unknown
- 2005-11-28 ES ES10014283.5T patent/ES2537974T3/es active Active
- 2005-11-28 EA EA200701146A patent/EA011716B1/ru unknown
- 2005-11-28 DK DK05808837.8T patent/DK1824563T3/da active
- 2005-11-28 EP EP05808837A patent/EP1824563B1/en active Active
- 2005-11-28 CA CA2589261A patent/CA2589261C/en active Active
- 2005-11-28 WO PCT/GB2005/004539 patent/WO2006056794A1/en active Application Filing
- 2005-11-28 SG SG200907712-4A patent/SG158073A1/en unknown
- 2005-11-28 DE DE602005019319T patent/DE602005019319D1/de active Active
- 2005-11-28 US US11/720,268 patent/US8389576B2/en active Active
- 2005-11-28 EP EP10014283.5A patent/EP2319581B1/en active Active
- 2005-11-28 DK DK10014283.5T patent/DK2319581T3/en active
- 2005-11-28 PL PL05808837T patent/PL1824563T3/pl unknown
- 2005-11-28 DK DK09013613.6T patent/DK2153870T3/en active
- 2005-11-28 PL PL09013613T patent/PL2153870T3/pl unknown
- 2005-11-28 ES ES09013613.6T patent/ES2448549T3/es active Active
-
2007
- 2007-05-24 IL IL183401A patent/IL183401A/en active IP Right Grant
- 2007-06-25 NO NO20073254A patent/NO342198B1/no unknown
-
2010
- 2010-05-07 CY CY20101100397T patent/CY1112259T1/el unknown
- 2010-08-16 HK HK10107783.4A patent/HK1141471A1/xx unknown
-
2012
- 2012-06-13 US US13/495,966 patent/US9566257B2/en active Active
- 2012-07-13 JP JP2012157179A patent/JP5612030B2/ja active Active
-
2014
- 2014-03-18 CY CY20141100215T patent/CY1114979T1/el unknown
-
2015
- 2015-05-25 CY CY20151100464T patent/CY1116314T1/el unknown
-
2016
- 2016-11-16 NO NO20161808A patent/NO341491B1/no unknown
-
2017
- 2017-02-10 US US15/430,233 patent/US10610506B2/en active Active
Non-Patent Citations (6)
Title |
---|
Batshaw et al,. Alternative pathway therapy for urea cycle disorders: Twenty years later, Journal of Pediatrics 2001, 138:S46-S55., Dated: 01.01.0001 * |
Iyer et al., Mouse model for human arginase deficiency, Molecular and Cellular Biology 2002, 22:4491-4498, Dated: 01.01.0001 * |
Lukkarinen et al., Effect of lysine infusion on urea cycle in lysinuric protein intolerance, Metabolism 2003, 52:935-93. , Dated: 01.01.0001 * |
Rogers et. al.,Deficiency of Pyrroline-5-Carboxylate Synthase in the Intestinal Mucosa of the Cat, (Journal of Nutrition 1985, 155:146-150) , Dated: 01.01.0001 * |
Stewart et al.- Effects of Arginine-free meals on Ureagenesis in Cats, American Journal of Physiology 1981, 241:E310-E315, Dated: 01.01.0001 * |
Tuchman et al., Management ofinherited disorders of ureagenesis, (The Endocrinologist 2002, 12:99-109), Dated: 01.01.0001 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO341491B1 (no) | Sammensetninger omfattende ornitin og fenylacetat eller fenylbutyrat for å behandle hepatisk encefalopati | |
Frederick | Current concepts in the pathophysiology and management of hepatic encephalopathy | |
Wright et al. | Management of hepatic encephalopathy | |
AU2020202891A1 (en) | Uses of oxygenated cholesterol sulfates (OCS) | |
JP2012131819A (ja) | 高齢者の骨格筋量減少を防止又は改善するためのアミノ酸含有組成物 | |
US20170151200A1 (en) | Prophylactic or therapeutic agent for idiopathic inflammatory myopathies | |
Davani-Davari et al. | The renal safety of L-carnitine, L-arginine, and glutamine in athletes and bodybuilders | |
JP2011225609A (ja) | 栄養失調及び高血漿グルコース状態を治療するためのアルファ−ケトグルタル酸の使用 | |
Strugaru et al. | Metformin induced lactic acidosis–particularities and course | |
Frazer et al. | Prevention and management of parenteral nutrition-associated cholestasis and intestinal failure-associated liver disease in the critically ill infant | |
JP4847323B2 (ja) | 栄養失調及び高血漿グルコース状態を治療するためのアルファ−ケトグルタル酸の使用 | |
Halyna | PATHOPHYSIOLOGICAL MECHANISMS OF INSULIN RESISTANCE IN CARDIAC PATIENTS | |
Kandiah et al. | Hepatic Encephalopathy |