JP2012246294A - オルニチンならびにフェニルアセテートまたはフェニルブチレートを含む、肝性脳症を治療するための組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】オルニチンならびにフェニルアセテートおよびフェニルブチレートの少なくとも一つを含む、高アンモニア血症、脳腫脹、好中球のファゴサイトーシスの低下を予防または治療するための薬剤。
【効果】肝臓病に罹患している患者を早期に、肝臓の代償不全に進行する前に、従って肝性脳症が生じる前に治療して、肝臓の代償不全の発症を予防することまたは遅延させる。あるいは、アンモニアの濃度を効果的に低下させ、好中球の機能を維持することにより肝性脳症を治療する。
【選択図】なし
Description
て健康に再生する肝組織が徐々に瘢痕組織および壊死組織に置換される。これは肝硬変と
して知られている。正常な肝機能が損なわれ、瘢痕組織により肝臓を経由する血流量が徐
々に減少する。正常に再生する肝組織が失われるので、栄養素、ホルモン、薬物および毒
物はもはや効果的に処理されることはない。
常なクリアランス;血中へのビリルビンの蓄積に至り、黄疸を生じさせる異常な排出;腹
部における液体の蓄積(腹水症)に至る類洞の血圧の上昇;および門脈の血圧の上昇およ
び食道静脈瘤に至る、瘢痕が生じた肝組織が血流を障害するものとして機能する門脈圧亢
進症(および門脈体静脈シャント)を含む症状になり得る。
たは全く現さない。しかしながら、このような患者にはその状態が急激に悪化するリスク
があり、アキュート・オン・クロニック(acute-on-chronic)肝不全に至る可能性がある。
「代償的」状態、すなわちレベルが低下したにも関わらず肝臓が機能することができる状
態、から「非代償的」状態、すなわち肝機能が喪失した状態へのこの移行は、誘発事象(
precipitating event)の作用に関与する。慢性肝臓病に関係する誘発事象は、消化管の
出血、感染症(敗血症)、門脈血栓症および脱水症を含む。
者の三分の一では、診断から二年以内に食道静脈瘤が破裂し、消化管の出血が生じること
になる(Grace ND (1992) Gastroenterol Clin North Am 21: 149-161)。上部消化管の出
血により、生命に関わる合併症、たとえば細菌性腹膜炎、敗血症、腎不全および肝性脳症
が起こりやすくなることが知られており(Teran et al. (1997) Gastroenterology 112: 4
73-482; Garden et al. (1985) Br J Surg 72: 91-95; Pauwels et al. (1996) Hepatolo
gy 24: 802-806; Bleichner et al. (1986) Br J Surg 73: 724-726)、出血を適切に制御
しても、約30%の患者が死亡する結果となる(Grace 1992 上掲)。
の門脈体静脈シャントにおいて生じる神経精神医学上の複雑な障害である。肝性脳症の初
期段階では、精神的なわずかな変化、たとえば集中力の低下、混乱および方向感覚の喪失
が生じる。重篤なケースでは、肝性脳症は昏迷、昏睡状態、脳腫脹(脳浮腫)および死に
至る可能性がある。慢性肝臓病の結果としてHEに進行した患者のケースにおいては、多
くの場合、HEの発症は臨床的に誘発事象、たとえば消化管の出血、敗血症(感染症)、
門脈血栓症または脱水症の結果である。
れる)が肝臓を迂回し、体循環に入り、そして血液脳関門を乗り越えることが可能となり
、中枢神経系に直接的または間接的な神経毒性作用を与える。アンモニアの蓄積は、肝性
脳症および多臓器不全(呼吸不全、心血管不全、腎不全)の進行において重要な役割を果
たすものと考えられる。アンモニアに加えて、さらに消化管の出血の直後に発症する敗血
症(または細菌性腹膜炎)も肝性脳症の要因である可能性が高い。
期段階においては、精神的なわずかな変化、たとえば集中力の低下すなわち簡単な物体を
組み立てる能力が無いことが生じる。重篤なケースでは、肝性脳症が昏迷、昏睡状態、脳
腫脹および死亡に至ることもあり得る。
の状態には多数の原因があるからである。代償的状態から非代償的状態への進行を最小化
するための予防対策としては、状態を悪化させるであろう原因物質をさらに避けることが
挙げられ、たとえばアルコールを完全に絶つこと、ならびにA型肝炎およびB型肝炎に対
するワクチンの接種がある。
肝臓移植が寿命を延ばすことができる唯一の治療である。これは推定寿命の短縮につなが
る肝臓の代償不全であるので、肝臓の代償不全の発生を予防することが非常に望ましい。
せる計画が必要である。これらには、食事性タンパク質の摂取の制限;ラクツロース、ネ
オマイシン、L−オルニチンL−アスパラギン酸塩(LOLA)または安息香酸ナトリウ
ムの投与;および浣腸による洗浄が挙げられる。
本発明は、患者において肝臓の代償不全または肝性脳症(HE)を予防または治療する
ための、オルニチンならびにフェニルアセテートおよびフェニルブチレートの少なくとも
一つの使用に関する。たとえば消化管の出血に起因し得るイソロイシン欠乏症を有するこ
れらの患者に、さらにイソロイシンを投与してもよい。従って、本発明は次のものを提供
する:
−肝臓の代償不全または肝性脳症を予防または治療するための、フェニルアセテートお
よびフェニルブチレートの少なくとも一つと組み合わせて使用する薬剤の製造における、
オルニチンの使用;
−肝臓の代償不全または肝性脳症を予防または治療するための、オルニチンと組み合わ
せて使用する薬剤の製造における、フェニルアセテートおよびフェニルブチレートの少な
くとも一つの使用;
−肝臓の代償不全または肝性脳症を予防または治療するための薬剤の製造における、オ
ルニチンならびにフェニルアセテートおよびフェニルブチレートの少なくとも一つの使用
;
−肝臓の代償不全または肝性脳症を予防または治療するための、同時使用、分離(sepa
rate)使用または連続使用を行うためにオルニチンならびにフェニルアセテートおよびフ
ェニルブチレートの少なくとも一つを含む生成物;
−オルニチンならびにフェニルアセテートおよびフェニルブチレートの少なくとも一つ
を含む医薬組成物;
−オルニチンならびにフェニルアセテートおよびフェニルブチレートの少なくとも一つ
を含む、肝臓の代償不全または肝性脳症を予防または治療するための薬剤;ならびに
−肝臓の代償不全または肝性脳症を有するかまたはそのリスクを有する患者を治療する
方法であって、有効量のオルニチンならびにフェニルアセテートおよびフェニルブチレー
トの少なくとも一つを当該患者に投与することを含む方法。
本明細書および添付の請求の範囲の全体に亘って、「comprise」および「in
clude」という用語、ならびに「comprises」、「comprising」
、「includes」および「including」などの変形物は、包括的に解釈さ
れるべきである。すなわち、これらの用語は、文脈が認める場合において、明確には列挙
されていないその他の要素または整数を包含する可能性を伝えることを意図するものであ
る。
て肝性脳症が生じる前に治療して、肝臓の代償不全の発症を予防することまたは遅延させ
ることに関する。あるいは、本発明は、アンモニアの濃度を効果的に低下させ、好中球の
機能を維持することによる肝性脳症の治療に関する。
本発明は、肝臓の代償不全または肝性脳症の予防または治療に関する。従って、対象の
肝臓は代償的状態であってもよい。対象は慢性肝臓病であってもよい。対象は肝硬変であ
ってもよい。対象は急性肝不全であってもよい。治療される対象は肝性脳症であってもよ
い。
えば、対象が肝臓に障害を与える化学物質、薬物またはその他のいくつかの物質にさらさ
れていてもよい。対象が肝臓に障害を与える市販の薬物、処方された薬物または「気晴ら
しのための(recreational)」薬物に対して反応してもよい。対象が肝臓に障害を与える
と考えられるRezulin(商標)(トログリタゾン;Parke-Davis社)、Serzo
ne(商標)(ネファゾドン;Bristol-Myers Squibb社)またはその他の薬物を摂取して
いてもよい。対象が特定の薬物を過剰摂取した者、すなわち肝臓に障害を与え得る薬物の
推奨された投与量を超えて摂取した者でもよい。たとえば、対象がパラセタモールを過剰
量摂取していてもよい。対象が肝臓に障害を与え得る化学物質に、たとえば彼らの職場で
さらされていてもよい。たとえば、対象が工業上の事情または農業上の事情におけるこの
ような化学物質にさらされていてもよい。対象が肝臓に障害を与え得る化合物を含む植物
を食べていてもよい。特にこのことは、対象が動物、たとえば草食動物である場合に起こ
り得る。たとえば、対象がピロリジジンアルカロイドを含む植物、たとえばサワギクを食
べていてもよい。対象が環境中にある、肝臓病を引き起こすと考えられる毒物にさらされ
ていてもよい。
うちの50%を超える患者を含む。アセトアミノフェン(パラセタモールおよびN−アセ
チル−p−アミノフェノールとしても知られている)の毒性は、合衆国および英国におけ
る急性肝不全の最も一般的な原因である。アセトアミノフェンを治療目的でまたはいくぶ
ん過剰に摂取する、長期間に亘ってアルコールを中程度〜大量に消費する者は、重篤な肝
損傷のリスクを有し、急性肝不全になるかもしれない。アルコールの摂取により、アセト
アミノフェンが毒として作用することになり得る。特異体質性薬物毒性も急性肝不全の一
因である。特異体質性薬物毒性は、対象が薬理学的に異常なやり方で薬物に反応するとい
う過敏な反応であると考えられる。この異常な反応は、急性肝不全につながり得る。
でもよい。たとえば、肝臓病がウイルスの感染症が原因でもよい。とりわけ、対象が肝炎
を引き起こすウイルスに感染しているか、または以前に感染していてもよい。対象が慢性
のウイルス性肝炎であってもよい。このウイルスは、たとえばB型肝炎ウイルス、C型肝
炎ウイルスまたはD型肝炎ウイルスであってもよい。いくつかのケースでは、および特に
対象がウイルス性肝炎のケースでは、その対象がHIV−IまたはIIに感染していても
よい。対象がAIDSであってもよい。対象が肝臓病を引き起こすその他の生物、特にそ
れらのライフサイクルのいくつかの段階において肝臓内に存在する生物に感染したか、感
染しているかもしれない可能性がある。たとえば、対象が肝吸虫に寄生されているか、ま
たは以前に寄生されていてもよい。
。たとえば、対象が一またはそれ以上の肝ヘモクロマトーシス、ウィルソン病またはα−
1−抗トリプシン欠乏症であってもよい。対象が、肝線維症の可能性を高める、肝臓にお
ける構造上または機能上の何らかの異常を引き起こす遺伝性疾患を有していてもよい。対
象が、肝臓を損ない、それによって肝線維症の一因となり得る自己免疫疾患に遺伝的に進
行しやすくなり得る。
、アルコール中毒患者であっても、または以前にそうであってもよい。彼または彼女が、
一週間あたり、平均で50単位もしくはそれ以上のアルコールを、60単位もしくはそれ
以上のアルコールを、75単位もしくはそれ以上のアルコールを、さらには100単位も
しくはそれ以上のアルコールを消費しても、または以前に消費していてもよい。この男性
または女性が、一週間あたり、平均で最大100単位のアルコールを、最大150単位の
アルコールを、さらには最大200単位のアルコールを消費しても、または以前に消費し
ていてもよい。一単位のアルコールの計量は国によって異なる。本明細書では、英国の基
準に従って、一単位は8グラムのエタノールに相当する。
0年もしくはそれ以上、15年もしくはそれ以上または20年もしくはそれ以上消費して
いてもよい。対象が、このようなレベルのアルコールを、最大10年間、最大20年間、
最大30年間、さらには最大40年間消費していてもよい。アルコール誘導性肝硬変のケ
ースにおいては、対象の年齢が、たとえば25歳もしくはそれ以上、35歳もしくはそれ
以上、45歳もしくはそれ以上、またはさらには60歳もしくはそれ以上であってもよい
。
である。女性は男性よりも、より短い期間でおよびより少量のアルコールでアルコール性
慢性肝臓病に進行する可能性がある。これらのことは、女性におけるアルコール性肝障害
に対する感受性が高まっていることの原因が単一の要素ではないようであるが、ホルモン
がアルコールの代謝に与える影響が重要な役割を果たしているのかもしれない。
、自己免疫性慢性活動性肝炎および/または住血吸虫症(寄生生物の感染)などに至るこ
とが知られている一またはそれ以上の多数のその他の状態であってもよい。対象が、胆管
の閉塞を有する者または以前に有していた者でもよい。いくつかの場合においては、慢性
肝臓病の潜在的な原因が知られていなくてもよい。たとえば、対象が原因不明性肝硬変を
有する者として診断されていてもよい。一つの実施形態においては、対象が本明細書に列
挙された状態の任意のものを有すると推測されればよい。
における臨床医および獣医には周知である。肝臓病および肝性脳症であるものとして、た
とえば医学または獣医学の専門家によって診断されたであろう対象が好ましい。対象は、
肝臓病に関係する一またはそれ以上の症状、たとえば一またはそれ以上の黄疸、腹水症、
皮膚の変化、体液貯留、爪の変化、内出血ができやすくなること(easy bruising)、鼻
血、食道静脈瘤を示してもよく、男性の対象においては***の肥大もあり得る。対象は、
極度の疲労、倦怠感、食欲の喪失、吐き気、脱力感および/または体重の減少を示しても
よい。対象はさらに、肝性脳症に関係する一またはそれ以上の症状、たとえば混乱、方向
感覚の喪失、認知症、昏迷、昏睡状態、脳浮腫、多臓器不全(呼吸不全、心血管不全また
は腎不全)、筋肉硬直/固縮、発作または発語障害の一またはそれ以上を示してもよい。
治療を受ける対象は、肝臓病を治療するためのその他の薬物を摂取していてもよく、摂取
していなくてもよい。治療を受ける対象は、肝性脳症に進行するリスクがあるかもしれな
い。
確認されるものでもよい。肝生検は、線維、壊死細胞、細胞の変性および/または炎症お
よびその他の肝臓病に特有の特徴の発達を探すために行われていてもよい。肝機能は、対
象において肝機能が易感染性であるかどうかを決定するためにその対象内で評価されてき
たかもしれない。肝臓病の本質的な原因および潜在的な原因をキャラクタライズしてもよ
い。肝臓病の原因物質にさらされてきたあらゆる経歴を割り出してもよい。
肝移植、外科手術を待つ患者および/または門脈圧亢進症の患者であってもよい。肝性脳
症の症状が発症するリスクを有する人物は、肝性脳症の症状の発症に苦しんだことがない
人物、または長期間(約12週間かそれ以上)に亘って肝性脳症の症状の発症に苦しんだ
ことはないが、肝性脳症の症状が発症するリスクを生じさせる障害もしくは病状を有する
人物である。肝性脳症の症状の発症とは、肝臓病または肝機能障害に罹患している患者に
おいて脳機能障害が見られることに特徴がある臨床状態である。肝性脳症においては、極
めて軽微な場合は主要な影響が生活の質の低下であることから、明示的には昏睡状態およ
び最終的に死亡に至るまでの広範囲の精神障害が存在する。
をも評価してもよい。Child−Pugh、West Haven基準、Glasgo
w Coma Scaleまたは修正Child−Pughスコアリングシステムを用い
てもよい。あるいは、(APACHE) IIスコアリングシステムを用いてもよい。血
清ビリルビンレベル、血清アルブミンレベルを含むパラメータ、および腹水症または脳障
害の存在を含む徴候に点数が割り当てられる。治療を受ける対象は、Child−Pug
hのクラスA、クラスBまたはクラスCに分類され得る。一般的に、治療を受ける対象は
Child−PughのクラスCに分類される。
施形態においては、男性または女性の年齢は45〜70歳である。別の実施形態において
は、男性または女性の年齢は25〜44歳である。さらなる実施形態においては、男性ま
たは女性の年齢は65歳を超える。
えば雌ウシもしくは雄ウシ、ヒツジ、ブタ、雄ウシ、ヤギもしくはウマであってもよく、
または家庭内の動物、たとえばイヌもしくはネコであってもよい。対象は肝臓病について
の動物モデルであってもよく、それでなくてもよい。動物はどのような年齢でも構わない
が、成長した成体の対象であることが多い。
本発明において用いられるアミノ酸は、純粋な結晶アミノ酸であってよい。一般的に、
アミノ酸はD−型ではなくL−型であるか、またはD−型とL−型との混合物である。ア
ミノ酸の単離された形態のものが通常用いられる。アミノ酸のあらゆる活性型を用いて、
肝臓の代償不全または肝性脳症を予防または治療してもよい。医薬的に許容され得るアミ
ノ酸の形態を用いてもよい。アミノ酸を遊離アミノ酸として、またはアミノ酸塩もしくは
誘導体として用いてもよい。
型ではなくL−型であるか、またはD−型とL−型との混合物である。オルニチンの単離
された形態のものが通常用いられる。オルニチンのあらゆる活性型を用いてもよく、また
はオルニチンの医薬的に許容され得る形態のものを用いてもよい。オルニチンを遊離アミ
ノ酸として、またはアミノ酸塩もしくは誘導体として用いてもよい。
、たとえば塩酸オルニチンで用いてもよい。オルニチンを遊離型の生理学的に許容され得
る塩の形態で用いてもよい。従って、オルニチンまたはオルニチン塩は通常、その他のあ
らゆる物質と化学的に結合、または共有的に結合していない。
ロキシアナログを、ナトリウム塩またはカルシウム塩として投与してもよい。オルニチン
のケト酸としては、ケトグルタル酸オルニチン、オルニチン・ケトロイシンおよびオルニ
チン・ケトバリンが挙げられる。オルニチンの塩または誘導体を、遊離オルニチンに代え
てまたはそれに加えて用いてもよい。
ニルアセテートおよび/またはフェニルブチレートは、生理学的に許容され得る塩の形態
、たとえばアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩であってもよい。塩はソディウムフ
ェニルアセテートまたはソディウムフェニルブチレートであってもよい。フェニルアセテ
ートおよびフェニルブチレートの塩の形態は遊離型であってもよい。従って、フェニルア
セテートおよびフェニルブチレート、またはフェニルアセテート塩およびフェニルブチレ
ート塩は通常、その他のあらゆる物質と化学的に結合、または共有的に結合していない。
てもよい。一般的にイソロイシンはD−型ではなくL−型であるか、またはD−型とL−
型との混合物である。イソロイシンの単離された形態のものが通常用いられる。イソロイ
シンのあらゆる活性型を用いてもよく、またはイソロイシンの医薬的に許容され得る形態
のものを用いてもよい。イソロイシンを遊離アミノ酸として、またはアミノ酸塩もしくは
誘導体として用いてもよい。
形態、たとえば塩酸イソロイシンで用いてもよい。イソロイシンは遊離型の生理学的に許
容され得る塩の形態であってもよい。従って、イソロイシンまたはイソロイシン塩は通常
、その他のあらゆる物質と化学的に結合、または共有的に結合していない。
オルニチンならびにフェニルアセテートおよび/またはフェニルブチレートは通常、医
薬的に許容され得る担体または希釈剤と共に投与することを目的として処方される。従っ
て、オルニチンならびにフェニルアセテートおよび/またはフェニルブチレートを、薬学
分野で日常的に見られるような医薬的に許容され得る標準的な担体および/または賦形剤
を含む薬剤として処方してもよい。処方の正確な性質は、いくつかの要素、たとえば所望
の投与経路に左右される。通常、経口投与、静脈内投与、胃内投与、血管内投与または腹
腔内投与用に、オルニチンならびにフェニルアセテートおよび/またはフェニルブチレー
トを処方する。
液体の経口剤形では、活性な化合物とともに、希釈剤、たとえばラクトース、デキストロ
ース、ショ糖、セルロース、コーンスターチまたはバレイショデンプン;潤滑剤、たとえ
ばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウムおよび/
またはポリエチレングリコール;結合剤;たとえばデンプン、アラビアゴム、ゼラチン、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン;凝固防止
剤、たとえばデンプン、アルギン酸、アルギン酸塩またはデンプングリコール酸ナトリウ
ム;発泡性混合物;染料;甘味料;加湿剤、たとえばレシチン、ポリソルベート、ラウリ
ル硫酸塩;ならびに一般的に医薬製剤に用いられる非毒性で薬理学的に不活性な物質を含
んでもよい。このような医薬製剤は公知の方法、たとえば混合、顆粒化、打錠、糖衣化ま
たはフィルムコーティングといった処理によって製造され得る。
ロップは、担体として、たとえばショ糖またはグリセリンを含むショ糖および/またはマ
ンニトールおよび/またはソルビトールを含んでもよい。
リウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルア
ルコールを含んでもよい。筋肉注射用の懸濁液または溶液は、オルニチンならびにフェニ
ルアセテートおよびフェニルブチレートの少なくとも一つと一緒に、医薬的に許容され得
る担体、たとえば滅菌水、オリーブオイル、オレイン酸エチル、グリコール類、具体的に
はプロピレングリコールを含んでもよく、必要に応じて適量の塩酸リドカインを含んでも
よい。
薬剤は、唯一のアミノ酸成分としてオルニチンおよびイソロイシンを含むことができる。
この薬剤は、本質的にオルニチンならびにフェニルアセテートおよびフェニルブチレート
の少なくとも一つからなってもよい。この薬剤は、本質的にオルニチン、イソロイシンな
らびにフェニルアセテートおよびフェニルブチレートの少なくとも一つからなってもよい
。
および医薬的に許容され得る担体からなってもよい。従って、このような薬剤はオルニチ
ン以外のその他のアミノ酸を実質的に含まない。薬剤は、本質的にオルニチン、イソロイ
シン、フェニルアセテートおよび/またはフェニルブチレートおよび医薬的に許容され得
る担体からなってもよい。従って、このような薬剤は、オルニチンおよびイソロイシン以
外のその他のアミノ酸を実質的に含まない。
0重量%または20〜40重量%の量が存在すればよい。フェニルブチレートは、オルニ
チンの重量の5〜100重量%の量、たとえば10〜50重量%または20〜40重量%
の量が存在すればよい。
ルギニンを非ペプチド型で含んでもよい。一般的に、アスパラギン酸、グルタミン酸また
はアルギニンの重量が、オルニチンの重量を超えることはない。微量とは、アスパラギン
酸、グルタミン酸もしくはアルギニンまたはこれらのアミノ酸を組み合わせたものの重量
が、オルニチンの20重量%を超えないことを意味する。従って、薬剤がアスパラギン酸
を実質的に含まなくてもよい。一つの実施形態においては、組成物はアスパラギン酸、グ
ルタミン酸またはアルギニンを含まない。ごく微量のアスパラギン酸、グルタミン酸また
はアルギニンが組成物に存在していてもよい。ごく微量とは、アスパラギン酸、グルタミ
ン酸もしくはアルギニンまたはこれらのアミノ酸を組み合わせたものの重量が、オルニチ
ンの1重量%を超えないことを意味する。アスパラギン酸、グルタミン酸またはアルギニ
ンの重量が、オルニチンの0.5重量%を超えないことが好ましい。
遊離アミノ酸または生理学的に許容され得るその遊離型の塩として含んでもよい。これら
のその他のアミノ酸の量は一般的に、オルニチンの重量を超えることはない。たとえば、
その他のアミノ酸は、オルニチンの重量の最大20重量%、たとえば5〜20重量%存在
してもよい。組成物に存在してもよいこのようなその他のアミノ酸としては、必須アミノ
酸および非必須アミノ酸が挙げられる。組成物はその他の分岐鎖アミノ酸(BCAAs)
を含んでもよい。BCAAsとしてはイソロイシン、バリンおよびロイシンが挙げられる
。従って、本発明の組成物は、イソロイシンおよび/またはバリンおよび/またはロイシ
ンをさらに含んでもよい。
肝臓の代償不全または肝性脳症の発症を予防するかまたは遅延させるために、オルニチ
ンならびにフェニルアセテートおよびフェニルブチレートの少なくとも一つを組み合わせ
て対象に投与する。従って、オルニチンならびにフェニルアセテートおよびフェニルブチ
レートの少なくとも一つを組み合わせて投与し、対象、たとえば誘発事象の後の慢性肝臓
病に苦しむ対象、の状態を改善させることができる。オルニチンならびにフェニルアセテ
ートおよびフェニルブチレートの少なくとも一つを組み合わせて投与してもよく、それに
よって対象の症状、たとえば誘発事象の後の対象における慢性肝臓病に関係する症状、を
軽減させる。オルニチンならびにフェニルアセテートおよびフェニルブチレートの少なく
とも一つを組み合わせて投与してもよく、それによって肝臓の代償不全または肝性脳症の
発症に対抗するかまたは遅延させる。
チレートの少なくとも一つを組み合わせて対象に投与してもよい。オルニチンならびにフ
ェニルアセテートおよびフェニルブチレートの少なくとも一つを組み合わせて投与しても
よく、それによって肝性脳症に苦しむ患者の状態を改善させる。オルニチンならびにフェ
ニルアセテートおよびフェニルブチレートの少なくとも一つを組み合わせて投与してもよ
く、それによって肝性脳症に関係する症状を軽減させる。オルニチンならびにフェニルア
セテートおよびフェニルブチレートの少なくとも一つを組み合わせて投与してもよく、そ
れによって肝性脳症に対抗する。オルニチンならびにフェニルアセテートおよびフェニル
ブチレートの少なくとも一つを組み合わせて投与してもよく、それによって肝性脳症が発
症するリスクを有する人物における初期の肝性脳症の症状の発現を予防する。オルニチン
ならびにフェニルアセテートおよびフェニルブチレートの少なくとも一つを組み合わせて
投与してもよく、それによって肝性脳症の症状が発現するリスクを有する人物における初
期の肝性脳症の症状の発現の重症度を低下させる。オルニチンならびにフェニルアセテー
トおよびフェニルブチレートの少なくとも一つを組み合わせて投与してもよく、それによ
って肝性脳症の症状が発症するリスクを有する人物における初期の肝性脳症の発症を遅延
させる。
急性の発作」)を必要とする。このような誘発事象は、消化管の出血、感染症(敗血症)
、門脈血栓症および脱水症を含む。このような急性の発作の発症は入院に至ることが多い
。患者はこれらの急性の発作またはこれらの急性の発作を組み合わせたものの一つに苦し
むかもしれない。
フェニルアセテートおよび/またはフェニルブチレートを組み合わせて用いる本発明に従
って治療し、肝臓が非代償的状態に進行することを予防する。従って、本発明は、肝臓の
代償不全の医学上の帰結、たとえば肝性脳症を予防することができる。オルニチンならび
にフェニルアセテートおよび/またはフェニルブチレートを用いて、肝機能を維持しても
よい。従って、オルニチンならびにフェニルアセテートおよび/またはフェニルブチレー
トを用いて、肝臓病に罹患している患者の余命を伸ばせるかもしれない。一つの実施形態
においては、消化管の出血が代謝された帰結、たとえば高アンモニア血症、低イソロイシ
ン血症および出血後のタンパク質の合成の低下が予防される。
の治療を始めてもよい。急性の発作が繰り返される前に対象の治療を始めることが好まし
い。最初の急性の発作の後に対象の治療を始めることがより好ましい。
の発作の症状が、医療従事者、たとえば医師、救急救命士または看護師によって検出され
た後に、治療を開始してもよい。対象の入院時に治療を開始してもよい。従って、急性の
発作または擬似的な急性の発作の症状が検出されてから6時間以内、3時間以内、2時間
以内または1時間以内に治療を開始してもよい。従って、急性の発作または擬似的な急性
の発作の症状が検出されてから1〜48時間の間、たとえば1〜36時間または1〜24
時間の間に対象の治療を開始してもよい。
大6週間、最大4週間または最大2週間、治療を行ってもよい。従って、急性の発作また
は擬似的な急性の発作の症状が検出されてから最大48時間、たとえば最大36時間また
は最大24時間、治療を行ってもよい。通常、急性の誘発事象からの回復が明白になった
時点まで治療を行う。
治療を受ける。オルニチンならびにフェニルアセテートおよびフェニルブチレートの少な
くとも一つを、組み合わせて単一の薬剤で、または個別に二もしくは三種の異なる薬剤で
投与してもよい。オルニチンならびにフェニルアセテートおよびフェニルブチレートの少
なくとも一つを一体化された薬剤で投与する予定の場合、その一体化物を投与直前に調製
してもよく、または一体化された薬剤として貯蔵してもよい。
投与する予定の場合、薬剤を一定の期間に亘って同時にまたは連続して投与してもよい。
二種または三種の個別の薬剤を一定の期間に亘って投与してもよい。
トおよびフェニルブチレート、フェニルアセテートまたはフェニルブチレートを投与して
もよい。あるいは、フェニルアセテートおよびフェニルブチレート、フェニルアセテート
またはフェニルブチレートを最初に、次いでオルニチンを投与してもよい。別の実施形態
においては、オルニチンとフェニルアセテートとの組み合わせを最初に投与し、次いでフ
ェニルブチレートを投与してもよい。あるいは、オルニチンとフェニルブチレートとの組
み合わせを最初に投与し、次いでフェニルアセテートを投与してもよい。別の実施形態に
おいては、フェニルアセテートを最初に投与し、次いでオルニチンとフェニルブチレート
との組み合わせを投与してもよい。あるいは、フェニルブチレートを最初に投与し、次い
でオルニチンとフェニルアセテートとの組み合わせを投与してもよい。
レートを別個の時点で投与する。オルニチンを最初に、二番目にまたは三番目に投与して
もよい。オルニチンを最初に投与する場合には、フェニルアセテートまたはフェニルブチ
レートを二番目に投与し、次いでフェニルブチレートまたはフェニルアセテートを投与す
ればよい。オルニチンを二番目に投与する場合には、フェニルアセテートまたはフェニル
ブチレートを最初に投与し、フェニルブチレートまたはフェニルアセテートを三番目に投
与する。オルニチンを三番目に投与する場合には、フェニルアセテートまたはフェニルブ
チレートを最初に投与し、フェニルブチレートまたはフェニルアセテートを二番目に投与
する。
以内に投与すればよい。従って、二番目の薬剤を、最初の薬剤の投与から15分間〜5時
間の間、たとえば30分間〜4時間の間または1時間〜3時間の間に投与することができ
る。
間以内に投与すればよい。従って、三番目の薬剤を、二番目の薬剤の投与から15分間〜
5時間の間、たとえば30分間〜4時間の間または1時間〜3時間の間に投与することが
できる。
は異なる経路を介して、本発明の薬剤を投与してもよい。任意の適切な経路によって本発
明の薬剤を投与してもよい。好ましくは、経口、静脈内、胃内、腹腔内または血管内の経
路によって投与する。たとえば、オルニチンならびにフェニルアセテートおよびフェニル
ブチレートの少なくとも一つを別個に投与する場合、これらの全てを経口投与してもよく
、もしくはこれらの全てを静脈内に投与してもよく、もしくはオルニチンを経口投与し、
フェニルアセテートおよび/またはフェニルブチレートを静脈内に投与してもよく、また
はフェニルアセテートおよび/またはフェニルブチレートを経口投与し、オルニチンを静
脈内に投与してもよい。
らびに随意のイソロイシンを対象に投与する。オルニチン、フェニルアセテートおよび/
またはフェニルブチレートならびにイソロイシンの投与量を、種々のパラメータ、たとえ
ば年齢、体重および治療を受ける対象の状態;肝臓病のタイプおよび重症度;投与経路;
ならびに必要とされる投与計画に従って決定することができる。
通常の投与量は体重1kgあたり0.02〜1.25g、たとえば、0.1〜0.5gで
あり、このようなパラメータに左右される。その結果、オルニチン、フェニルアセテート
もしくはフェニルブチレートまたはイソロイシンの投与量は、1g〜50g、たとえば5
g〜30gであってよい。オルニチンの投与量は10〜30gであってよい。イソロイシ
ンの投与量は5〜15gであってよい。オルニチンおよびフェニルアセテート/フェニル
ブチレートを、10:1〜1:10の重量比、たとえば5:1〜1:5または2:1〜1
:2または約1:1で投与してもよい。医師であれば、任意の特定の対象のために、オル
ニチンおよびフェニルアセテートまたはフェニルブチレートならびに随意のイソロイシン
の必要な投与量を決定することができる。
を単回投与してもよい。場合により、イソロイシンを単回投与してもよい。あるいは、オ
ルニチンおよび/またはフェニルアセテートおよび/またはフェニルブチレートおよび/
または随意のイソロイシンを複数回投与、たとえば二回、三回、四回または五回投与して
もよい。このような複数回投与を一ヶ月の期間に亘って、または二週間もしくは一週間に
亘って行ってもよい。別の実施形態においては、オルニチンおよび/またはフェニルアセ
テートおよび/またはフェニルブチレートの単回投与または複数回投与、たとえば二回、
三回、四回もしくは五回投与を毎日投与してもよい。
うなその他のそれぞれのアミノ酸を、オルニチンおよび/またはフェニルアセテートおよ
び/またはフェニルブチレートと同一の薬剤に投与してもよく、または分離して投与して
もよい。分離して投与する場合、そのアミノ酸またはその他のそれぞれのアミノ酸を、オ
ルニチンおよび/またはフェニルアセテートおよび/またはフェニルブチレートの投与と
同時に投与してもよく、またはその投与と異なる時間、たとえば最大5時間、最大2時間
もしくは最大1時間前もしくは後で投与してもよい。そのアミノ酸またはその他のそれぞ
れのアミノ酸は通常、経口でまたは静脈内に投与される。
与量は、種々のパラメータ、たとえばオルニチン、フェニルアセテートおよびフェニルブ
チレートについて上記に記載されたものに左右される。そのアミノ酸またはその他のそれ
ぞれのアミノ酸の通常の投与量は、体重1kgあたり0.02〜1.25g、たとえば0
.1〜0.5gである。従って、そのアミノ酸またはその他のそれぞれのアミノ酸の投与
量は、1g〜50g、たとえば5g〜30gであってよい。
数回投与量、たとえば二回、三回、四回または五回投与を行ってもよい。このような複数
回投与を、一ヶ月の期間に亘ってまたは二週間もしくは一週間に亘って行ってもよい。別
の実施形態においては、単回投与または複数回投与、たとえば二回、三回、四回もしくは
五回投与を毎日行ってもよい。
次の実施例によって、本発明を例証する。
悪化させる
(好中球のファゴサイトーシスおよび酸化的バーストを測定するための方法)
ファゴテスト:ヘパリン処理した全血を、オプソニン化したFITC−ラベル化E c
oliおよびCD16と共にインキュベートした。次いでこれらの細胞を、前方散乱およ
び側方散乱によって開閉するフローサイトメトリー(FACScan Becton Dickinson社)で分
析し、次いでR−フィコエリトリン(PE)[Immunotech社、マルセイユ、フランス]蛍
光色素の発色に基づいて評価してCD16陽性細胞を特定した。次いで、開閉された(ga
ted)細胞集団を、FITC−ラベル化細菌が存在するかどうかについて評価した。
キュベートして、酸化的バーストを刺激した。基質溶液を添加して、ジヒドロローダミン
(DHR)123が蛍光性化合物のローダミン(R) 123に変換することを測定した
。この反応を停止させ、陽性の好中球を特定するためのCD16抗体とインキュベートす
る前に固定した。次いで、フローサイトメトリーによって分析を実施した。
て利用する修正Boydenチャンバー法を用いて、好中球走化性を測定した。
我々は、30名の肝硬変に罹患している患者(アルコール性肝硬変;平均年齢53.2
(SEM 4.6)および20名の健康なボランティアについて試験を行った。肝硬変に
罹患している患者を、混合型アルコール性肝炎に罹患している者(AH+)、および非代
償的肝臓または代償的肝臓を有する者のように分類した。ファゴテストを利用して貪食能
を測定し、ファゴバーストを利用して、E coliに接触した時に細胞が酸化的バース
トを生じさせ得るかどうかを測定した。
我々は、肝硬変の患者由来の好中球の細菌を貪食する能力が顕著に低下したことを観察
した。我々はさらに、酸化的バーストの発生割合が増加した(図1)という点で、肝硬変
に罹患している患者のE coliによる好中球の刺激に対する応答能力が低下したこと
をも見出した。肝臓病の重症度と関連する能力のこのような低下は、肝臓病のステージが
進行すればするほど、感染症に対応する能力およびそれに対抗する能力が減少することを
示している。
(好中球のファゴサイトーシスおよび酸化的バーストを測定するための方法)
実施例1のとおり。
(患者および方法)
健康なボランティア(n=15)から血液を採取し、アンモニアの濃度を徐々に増加さ
せたものと共に1時間インキュベートした。好中球が細菌を貪食する能力を、ファゴテス
トおよび好中球走化性アッセイを利用して測定した。好中球走化性アッセイには、10n
g/mlのIL−8を用いた。
インキュベートするアンモニアの濃度が高くなるにつれて、好中球のファゴサイトーシ
スが顕著に低下(図2)し、好中球走化性も顕著に低下(図3)した。
できる
(好中球のファゴサイトーシスおよび酸化的バーストを測定するための方法)
実施例1のとおり。
(患者および方法)
健康なボランティア(n=15)から血液を採取し、アンモニアおよび選択されたアミ
ノ酸と共に1時間インキュベートした。好中球が細菌を貪食する能力を、ファゴテストア
ッセイを利用して測定した。
我々は、アンモニアにより誘導される好中球のファゴサイトーシスの減少は、オルニチ
ンおよびグルタミンによってその一部を反転させることができること(図4)を観察した。しかしながら、アンモニアをアスパラギン酸と共に共インキュベートすることによって、好中球のファゴサイトーシスが悪化したが、L−オルニチンL−アスパラギン酸塩と共に行った場合は変化しないままであった。
球走化性が低下する
(方法)
一晩絶食させた、代謝的には安定した、生検によって肝硬変であることが確認された十
名の患者[9名が男性で1名が女性;平均49.6歳(SEM 9.1);平均Chil
d−Pughスコアが7.8(SEM 1.2)]について、ヘモグロビン分子を模倣し
た75グラムのアミノ酸混合物(Nutricia社、キーク(Cuijk)、オランダ)を経口投与す
る前、および経口投与から二時間後に試験を行った。その他の七名の患者[4名が男性で
3名が女性;平均51.4歳(SEM 6.7);平均Child−Pughスコアが8
.1(SEM 1.4)]においては、そのアミノ酸混合物の投与後に、イソロイシンを
静脈内に2時間かけて(40mg/lのイソロイシンを含む等浸透圧の溶液を100ml
/hrの速度で)投与した。末梢静脈血サンプルの好中球走化性(方法については実施例
1を参照すること)および血漿アンモニアを測定した。
年齢を一致させた対照(53.3 SEM 4.6)と比較すると、これらの肝硬変の
患者における好中球走化性は顕著に低下し、模擬的な出血後では31(±4.2)から8
(±5.4)細胞/高倍率視野に顕著に低下した(p<0.0001)(図5)。アンモ
ニアの血漿濃度は75.1(±4.2)から124(±8.5)に顕著に増加した(p<
0.001)。アンモニアの濃度の変化は好中球走化性の変化と相関があった(r=0.
65および<0.05)。模擬的な出血に伴って観察される好中球走化性の低下は、イソ
ロイシンで治療を受けた患者群、25.4(±6.0)細胞/高倍率視野、では破棄され
た。
る
(方法)
一晩絶食させた肝硬変に罹患している五名の患者を募集した。バックグラウンドの同位
体が濃縮されることを測定するための安定同位体の注入を始める前に、血液サンプルを採
取し、呼気をサンプリングした。次いで、実験が終了するまで(t=480分間)、患者
は、準備刺激された(primed)[1−13C]−イソロイシン(1mg/kg bw/h)
の持続的な静脈内注入を受けた。
図6は、生理食塩水(黒色のバー)およびアミノ酸(灰色のバー)の注入の最後の時間
の間に、イソロイシン(Wb Ra)およびイソロイシンの酸化が全身に現れる平均速度
(値は平均値±SEM;#はp<0.05であることを示す)を示す。肝硬変に罹患して
いる患者における上部消化管の出血は、イソロイシンが減少し、全身でのタンパク質合成
が顕著に低下するという結果を招いた。酸化に用いられたイソロイシンの流れの割合は、
模擬的な出血の後でも変化が無かったが、BCAAの拮抗効果の発生を示すところのイソ
ロイシンの濃度の顕著な低下が生じた。
れるが、アンモニアの濃度は低下しない
(方法)
代謝的に安定した十六名の患者であって、生検によって肝硬変であることが確認された
患者について試験を行った。4時間に亘る模擬的な出血の間に、患者を、イソロイシン(
40mg/L溶液;50ml/時間)を追加したもの、またはプラセボのいずれかについ
て無作為化した。(準備刺激されたL−[リング−2H5]フェニルアラニンの持続的注入
を利用して測定した)タンパク質の合成、L−[リング−2H4チロシンおよびL−[リン
グ−2H2チロシン)ならびにアンモニア。
この結果から、肝硬変に罹患している患者が模擬的に出血している間にイソロイシンを
注入すると、肝臓および筋肉での損なわれたタンパク質の合成が回復し、これらの臓器に
おける正味のタンパク質同化の状態に導くことが示された(表1)。アンモニアの濃度は
両方の群で顕著に増加したが、イソロイシンまたはプラセボを投与した群の間に有意な差
は無かった(図7)。
のアスパラギン酸塩の蓄積
(方法)
肝臓移植を待っている、進行した肝硬変に罹患している5名の患者(年齢:59;3名
の男性、ChildクラスCの疾患、重篤な腹水症、クレアチニンは102umol/L
)に、40g/日のL−オルニチンL−アスパラギン酸塩での治療を施した。
(患者および方法)
肝硬変に罹患している八名の患者(年齢56(5.6)、5M、ALD−6;グレード
2 HE:4;グレード3−4 HE:4)を、LOLAの注入(8時間に亘って40g
)によって治療した。アンモニアおよびグルタミンを測定するために、血液をサンプリン
グした。
この結果から、LOLAの投与が、グルタミンの濃度の上昇を伴ったアンモニアの濃度
の顕著な低下を結果的に招くことが示された(図8)。アンモニアのこの減少は、HEの
重症度に有益な効果をもたらした。しかしながら、LOLAを停止すると、循環している
アンモニアのレベルが反発的に増加し、改善した6名の患者のうち3名においてHEが再
発するという結果を招いた。
(患者および方法)
血液ろ過(CVVH)を受けた3名の患者(年齢は45(4.1) 2M、ALD、す
べてHE グレード3、HRSはすべてが3)を、LOLAの注入(8時間に亘って40
g)によって治療した。アンモニアおよびグルタミンを測定するために、血液をサンプリ
ングした。
この結果から、LOLAがアンモニアの濃度の低下を結果的に招くが、透析を追加する
ことで、付随するグルタミンの濃度の上昇を防いだことが示された(図9)。従って、我
々はアンモニアの濃度の低下を持続できたことを確信している。
の第二の上昇が防がれる
(患者および方法)
急性肝不全および重篤な脳障害(グレード3−4)に罹患している6名の患者(5名が
非A非B型肝炎)を、LOLAおよびフェニルアセテート(8時間に亘って40g/日)
によって治療した。
グルタミンの濃度の有意な増加は見られず、アンモニアのレベルは併用治療によって減
少した(図10)。アンモニアの反発的な増加は見られなかった。
(患者)
1.群−一群あたり3名の患者。合計12名。
−成人の患者で18−80歳、−組織学または臨床上の基準によって立証された肝硬変
−HEタイプC、−アンモニア濃度>80umol/L、インフォームド・コンセント/
承知済み
−その他の付随する神経疾患、−アンモニアを減少させる別の特定の薬物の使用、−機械
的な換気および鎮静剤を必要とする呼吸不全、−制御できない消化管の出血、−変力作用
薬を必要とする低血圧症、明白な腎不全(クレアチニン>2mg/dl)、血液透析、−
体外での肝補助、任意の試験薬物に対しての公知の過敏症、−妊婦。
(精神状態の評価)
非盲検の試験において、われわれは8名の肝硬変および高アンモニア血症に罹患してい
る患者を含めた。彼らは同等の肝臓病の重症度であった(表3を参照すること)。3日間
の間、次の療法の一つによって彼らを治療し、5日間観察を行った。この試験の群は次の
通り:
(i) プラセボ:5%のデキストロースを4時間;
(ii) オルニチンのみ:0800と1200との間で、500mlの5%デキスト
ロース中の20g;
(iii) フェニルブチレート:一日に10gを二回、経口(0800および160
0);ならびに
(iv)オルニチン+フェニルブチレート:0800と1200との間で、500ml
の5%デキストロース中に20g+一日に10gを二回、経口(0800および1600
)。
/Kgのタンパク質食および深夜に終了することを含めて、彼らの胃内に25KCal/
Kgの食物を供給した。血液を午前0730にサンプリングし、次いで1800時にアン
モニアおよびグルタミンの測定を行った。副作用について、患者を厳密に監視した。それ
ぞれの群において、薬物は十分に許容され、有害事象は見られなかった。
SBP:自発性細菌性腹膜炎、非アルコール性脂肪性肝炎、ICU:集中的な治療補助を
必要とする、HRS:肝腎症候群
図11は、プラセボ群においては、治療期間にわたってアンモニアの平均レベルは大き
く変化すること無く維持されていることを示す。L−オルニチンおよびフェニルブチレー
ト群においては、アンモニアの濃度はベースラインの値から増加していた。L−オルニチ
ンおよびフェニルブチレートの両方で治療した群においては、アンモニアが実質的に減少
した。OP治療した動物においては、アンモニアの濃度が低下したことに加えて、食後の
アンモニアの増加が減少した。OP群における両方の患者は、3日目までに脳障害スコア
が2グレード分まで改善された。このことは、その他の6名の患者のいずれにも見られな
かった。
ってグルタミンの平均レベルは大きく変化すること無く維持されていることを示す。フェ
ニルブチレート群では、グルタミンが減少していたが、このことは恐らくかなり有害であ
る。L−オルニチンおよびプラセボ群においては、グルタミンの濃度が上昇した。このこ
とは食後の状態において特に目立った。
。
ロイシンの効果
(患者)
1.群−一群あたり2名の患者。合計6名
−成人の患者で18−80歳、組織学または臨床上の基準によって立証された肝硬変、C
hild BまたはC、静脈瘤からの消化管の出血が最近あった(<発症から6時間)、
インフォームド・コンセント/承知済み。
−その他の付随する神経疾患、アンモニアを減少させる別の特定の薬物の使用、機械的な
換気および鎮静剤を必要とする呼吸不全、制御できない消化管の出血、変力作用薬を必要
とする低血圧症、明白な腎不全(クレアチニン>2mg/dl)、血液透析、体外での肝
補助、任意の試験薬物に対しての公知の過敏症、妊婦/授乳期。
非盲検の試験において、我々は6名の肝硬変に罹患している患者を含め、彼らは静脈瘤
出血を管理するために入院した。彼らは同等の肝臓病の重症度であった(表4を参照する
こと)。3日間の間、次の療法のひとつによって彼らを治療し、5日間観察を行った。こ
の試験の群は次のとおり:
i.プラセボ:5%のデキストロースを4時間(250ml)かけて投与
ii.イソロイシンのみ:250mlの5%デキストロース中の10グラムのIVを
2時間かけ、二回に分けて投与。
iii.イソロイシン+オルニチン+フェニルブチレート:イソロイシン:250m
lの5%デキストロース中の10グラムのIVを2時間かけ、二回に分けて投与;オルニ
チン:250mlの5%デキストロース中の20g(t=0;24、48時間);フェニ
ルブチレート:一日に10gを二回、経口(t=0、12、24、36、48時間)。
/Kgのタンパク質食および深夜に終了することを含めて、彼らの胃内に25KCal/
Kgの食物を供給した。午前0730に血液をサンプリングし、次いで1800時にアン
モニアおよびグルタミンを測定した。副作用について、患者を厳密に監視した。それぞれ
の群において、薬物は十分に許容され、有害事象は見られなかった。開始時の内視鏡検査
で患者に鎮痛剤を与えたので、精神状態の評価を判断することはできなかった。プラセボ
群およびイソロイシン群のそれぞれにおいて、病院内で多臓器不全のために一人の患者が
死亡した。残りの患者は生存していた。
SBP:自発性細菌性腹膜炎、非アルコール性脂肪性肝炎、ICU:集中的な治療補助を
必要とする、HRS:肝腎症候群
図14は、プラセボ群およびイソロイシン群におけるアンモニアの濃度には顕著な変化
がないことを示す。OIPで治療した群においては、アンモニアの濃度が実質的に減少し
た。
投与によっても顕著に変化しないことを示す。OIP群のみにおいて、アンモニアが実質
的に減少した。
せるアミノ酸であるグリシンを減少させると考えられることを示す。グリシンの実質的な
減少はOIP群のみにおいて見られる。
イシンで治療した群では正常値の二倍にまで増加することを示す。プラセボ群における濃
度は低いままで変化がない。
の濃度の上昇が顕著に維持されたことを示す。薬物を停止した時点で基準値にむけて顕著
に低下し、このことは、異なる組織で取り込みが行われていることを示す。
(方法)
胆管結紮(BDL)による肝硬変の誘導
この手法のために、オスのSprague−Dawleyラット(200−250g)
を用いた。麻酔処理の後、正中開腹術を行った。胆管を暴露し、4.0の絹製縫合糸で三
重に結紮し、第二の結紮および第三の結紮の間で切断した。吸収性縫合糸で層を作ること
で傷口を閉じ、動物の飼育場所に戻す前に、隔離室でこの動物を回復させた。一定の温度
(20℃)で12時間の明/暗サイクルにて、水および標準的なげっ歯類用の固形飼料の
摂取は自由とした中で動物を保持した。
グロビンの組成ををまねたアミノ酸混合物(2.8g/Kg/日、Nutricia キーク(Cuij
k)、オランダ、製品番号24143)が添加された完全な液体食物(Liquidiet、Bio-Serv、フ
レンチタウン ニュージャージー、USA)に変更した。六週間目に、麻酔下で右頸動脈に
カテーテルを挿入し、血液サンプルを繰り返し採取するために用いた。試験製剤をIP注
入によって投与する前に、この手法に従ってベースラインのサンプルを集めた。試験群は
次のようであった:BDL対照+生理食塩水(n=5)、生理食塩水IP中のBDL+オ
ルニチン(0.22g/Kg、n=6)、生理食塩水IP中のBDL+フェニルブチレー
ト(0.3g/Kg、n=7)、生理食塩水IP中のBDL+OP(0.22g/Kg
/ 0.3g/Kg、n=7)。
冷却した。遠心分離(3,000rpm、10分間)の後で血漿を集め、分析の前に−8
0℃で貯蔵した。
ルコース、乳酸塩および尿素を測定した。蛍光検出を伴ったHPLCでアミノ酸を定量し
た。
肝硬変の胆管を結紮したラットのモデルにおいて、動脈の血漿アンモニアのレベル(2
05±11 μモル/L、平均±SEM)は、健康な対照(25.6±2μモル/L、p
<0.001、データは示さず)と比較して実質的に増加している。このモデルでは、我
々は、生理食塩水処理したプラセボ群において、三時間の間に動脈のアンモニアのレベル
は変化しなかったことを見出した。
g、n=6)、フェニルブチレート(PB、0.3g/Kg、n=7)およびオルニチン
、フェニルブチレート(OP、0.22g/Kg + 0.3g/Kg、n=7)のIP
注入後の、BDL肝硬変のラットにおける動脈の血漿アンモニアのレベルの変化を示す。
*は、3時間の時点でのOP対Ornについてpが0.05未満(p<0.05)である
ことを示す(2 way ANOVA)。
出されたことを示すが、これはプラセボと異なっていたことは見出せなかった。フェニル
ブチレートで治療された群においては、血漿アンモニアの顕著な増加が1時間後に見出さ
れた(その他のすべての群に対してp<0.01)が、三時間の時点ではこの違いがより
小さくなることが分かった。この発見は、フェニルブチレート(フェニルアセテート)が
、グルタミンの濃度の上昇を伴った対象に対して唯一効果的であるという仮説に適合する
。代謝されてグルタミンを形成することができるオルニチンを追加しなかった動物におい
ては、Pのみの効果は望ましくなく、有害でさえあり得る。オルニチン+フェニルブチレ
ート(OP)で治療された群では、アンモニアのレベルの顕著な低下が見られた。これら
の動物においては、試験期間中の三時間に亘ってアンモニアの減少が継続することが測定
され、このレベルは試験の終了時においては、オルニチンのみの群のレベルよりもはるか
に少ないことが分かった(p<0.05)。
アンモニアを減少させる効果があることを明白に実証している。さらに、Pのみで治療し
た動物においては、アンモニアの血漿のレベルの上昇は有害であるかもしれない。
への取り込みについて試験した。図20は、追加された群における動脈のオルニチンの濃
度を示す。両方の群において、IP注入から1時間後の時点で、血漿オルニチンの濃度は
顕著に増加し、続いてこのオルニチンは体内で代謝されるので、3時間の時点で減少する
ことが明らかであり得る。これらの群の間では、任意の時点において血漿オルニチンの濃
度の有意な差は見出せなかった。
たので、この発見は重要である。さらに、迅速な取り込みおよび観察される血漿レベルの
減少は、このアミノ酸の活性代謝が生じていることを示唆する。
(方法)
オスのSprague−Dawleyラット(200−250g)をこの手法のために
用いた。屠殺する前の48時間、動物を標準的なげっ歯類用の固形飼料から、ヘモグロビ
ンの組成をまねたアミノ酸混合物(2.8g/Kg、Nutricia キーク(Cuijk)、オラン
ダ、製品番号24143)を添加した完全な液体食物(Liquidiet、Bio-Serv、フレンチ
タウン ニュージャージー、USA)に変更した。屠殺する24時間前に、生理食塩水中の
ガラクトサミン(1g/Kg、Sigma、Poole UK)のIP注入によって急性肝不全(AL
F)を誘導した(それぞれの群においてn=5)。屠殺する三時間に、OIP(生理食塩
水IP中のオルニチン0.22g/Kg、イソロイシン0.25g/Kg、フェニルブチ
レート0.3g/Kg)の製剤または生理食塩水対照のいずれかで動物を処理した。実験
の最後において、予め冷却しておきヘパリン処理した試験管内に動脈血を採取し、処理す
るまで氷上で保持した。血漿を集め、上記のように保持した。アンモニアを上記のように
測定した。
動脈のアンモニアのレベルが、プラセボ対照と比較してOIPで治療された急性肝不全
ラットにおいて顕著に低下したことを見出した(図21)。この試験は、イソロイシンを
オルニチンおよびフェニルブチレート(フェニルアセテート)と組み合わせたものが血漿
アンモニアを効果的に減少させ得るかどうかを試験するために設計された。ヒトでの試験
において、イソロイシン単独ではアンモニアのレベルに影響を与えられないことは既に実
証されているが、OおよびPと組み合わせた効果については以前より調べられていない。
P)についての高アンモニア血症性の急性肝不全モデルにおける、動脈の血漿アンモニア
のレベルを示す。p<0.01という有意なレベルがこれら二群間に見られた(T−Te
st)。
は、アンモニアのレベルを効果的に低下させるという仮説を支持する。タンパク質の合成
について既に記載されたイソロイシンの有益な効果とは別である。
(方法)
五頭のブタを、四群:急性肝不全(ALF)+プラセボ+プラセボ(n=2);ALF
+オルニチン+プラセボ;ALF+フェニルブチレート+プラセボ;ALF+オルニチン
およびフェニルブチレートに無作為化した。このブタは、大腿動脈および静脈、門脈、腎
静脈および肺動脈に挿入されたカテーテルを有していた。プラセボまたは治療薬の注入を
開始した時の−1hrの時点で、この実験を開始した。
2.オルニチンのみ:0.3g/Kg、5%のデキストロースを3時間かけて静脈内に
滴下
3.フェニルブチレート:0.3g/Kg、5%のデキストロースを3時間かけて胃内
に供給
オルニチン+フェニルブチレート:0.3g/Kg、5%のデキストロースを3時間かけ
て静脈内に滴下し、0.3g/Kg、5%のデキストロースを3時間かけて胃内に供給し
た。
=0時間の時点;注入を停止した=+2時間の時点および実験を終了した=8時間の時点
。局所的なアンモニアおよびアミノ酸の変化を測定するために、血液および尿のサンプル
を0時間、1時間、3時間、5時間、7時間および9時間の時点で集めた。実験の最後に
、ブレインウォーターの測定のために、前頭皮質の部分を取り出した。
オルニチンの注入後に、細胞内でのグルタミン酸の生成および胃内への複合化したフェ
ニルアセテートの供給という結果に至ることは、肝不全のこの悲劇的なモデルにおける全
アンモニアのレベルおよびグルタミンの利用性が劇的に変化することを示唆する。
時的に一貫して上昇し(図22)、いくらか筋肉が生成し(図23)、そして多量のアン
モニアが内臓からもたらされる(図24)。この動物は、少量の筋肉のグルタミンが放出
され(図25)、かなりの内臓のグルタミンが取り込まれる(図26)ことを示す。
鈍いが、その後は実験の終了時において最も高くなる(図22)。この動物においては筋
肉によって、筋肉から放出された類似の量のグルタミンと共に、アンモニアの正味の量が
取り込まれ(図24)、−内臓によるグルタミンの取り込みの増加(図26)を伴うプラ
セボで処理された動物(図25)と比較される。
れ、実験終了時のオルニチン単独に匹敵するレベルにまで直ぐに上昇するが(図22)、
筋肉のアンモニアの取り込みにはほとんど変化がない(図23)。しかし内臓でかなりの
量のアンモニアが生成する(図24)。興味深いことには、プラセボで処理された動物と
比較して、フェニルブチレート単独での治療によって筋肉によりグルタミンが正味の量除
去されるが(図25)、内臓のグルタミンの取り込みにほとんど影響を与えない(図26
)。
大きな衝撃を与えた。実験の終了時に、その他のすべての動物と比較して、循環している
レベルを大幅に低下させた(図22)。アンモニアは、この動物の筋肉によって、血液か
ら能動的に除去され(図23)、内臓のアンモニアの生成が大きく減少する(図24)。
筋肉のグルタミンの放出が、プラセボおよびオルニチン単独で治療された動物の両者と比
較して多いことに注目することは興味深い(図25)。筋肉におけるグルタミンの生成が
このように増加するにもかかわらず、内臓のグルタミンの取り込みは実質的に減少する(
図26)。
し、図27に示す。
で治療した動物において、循環しているグルタミンのレベルは上昇するが、これはフェニ
ルアセテートを同時投与することによって改善される。興味深い発見としては、オルニチ
ンおよびフェニルブチレートの両方で治療された動物において、動脈のグリシンレベルの
実質的な改善が見出されたことであった(図29)。
(図30)。
の報告を以下に要約する。
の変化を伴うニューロン。
あらゆる治療を伴わない)。細胞内の浮腫。
本発明者らは、慢性肝臓病に関係する急性の発作のいくつかの症状を刺激すること、た
とえばアンモニア濃度の上昇または消化管の出血を刺激することは、好中球の機能の低下
を結果的に招くことを見出した。そしてこのような低下を、オルニチンまたはイソロイシ
ンによって部分的に覆すことができることを見出した。オルニチンおよびイソロイシンの
両者が好中球の機能を救うことは、肝臓の代償不全の進行において、共通する誘発因子で
ある敗血症の予防において重要な役割を果たす。
度の上昇に影響を与えないことを見出した。従って、イソロイシンの投与時にタンパク質
の合成が刺激されることによりアンモニアのレベルが低下するであろうという仮説に反し
て、アンモニアのレベルは影響を受けない。従って、イソロイシンをオルニチンと組み合
わせて用いること(これによりアンモニアのレベルが低下することが知られている)は特
に有利である。
された帰結が予防される。アンモニアのレベルの上昇が鈍くなると、イソロイシンの欠乏
が補正され、好中球の機能が救われる。従って、オルニチンおよびイソロイシンを併用す
ることによって、誘発事象の後の患者に肝臓の代償不全が発生することを予防するための
新たな治療法が提供される。
脳症に罹患している患者におけるアンモニアを減少させるのに用いられる)はアンモニア
の好中球の機能への影響を逆転させないことを見出した。従って、オルニチンのみを用い
ることは、LOLAを用いることよりもさらに有利である。というのは、オルニチンはア
ンモニアを減少させること、および好中球の機能を救うことの両方を行うことができるか
らである。さらに、LOLAのアスパラギン酸成分は体内で蓄積する。アスパラギン酸の
このような蓄積は、実際のところ患者にとって有害であろう。というのは、アスパラギン
酸はアンモニアによる好中球の機能への影響を悪化させ、さらに好中球の機能を低下させ
るからである。それゆえ、オルニチンをイソロイシンと組み合わせて、好ましくはアスパ
ラギン酸塩の不在下で用いることで、肝臓の代償不全の発症の予防または遅延を実現する
ことができる。
パラギン酸塩(LOLA)で治療することによってアンモニアのレベルが減少し、結果と
してグルタミンのレベルが増加したことを見出した。しかしながら、グルタミンは再循環
し腎臓および小腸内でアンモニアが再生成し得ることから、これは一時的なアンモニアの
緩衝物に過ぎない。従って、LOLAのみでの治療によりアンモニアのレベルの第二の上
昇が導かれる可能性があり、さらには肝性脳症の病状の一因となる可能性がある。
とによって、異常に高いグルタミンのレベルが低下する。対照的に、実施例1に示される
ように、アンモニアのレベルを低下させるがグルタミンのレベルを上昇させるLOLAで
治療しない限り、HEに苦しむ患者のグルタミンのレベルは正常である。従って、フェニ
ルアセテートおよび/またはフェニルブチレートを使用することによってグルタミンの除
去が可能となり、その結果HEに罹患している患者におけるアンモニアのレベルの第二の
上昇が予防される。
と、好ましくはアスパラギン酸塩の不在下で組み合わせて投与することによって、肝性脳
症のための改善された治療を達成することができる。
肝硬変に罹患している患者内のアンモニアを除去する主要な臓器は、アンモニアをグルタ
ミンに変換する筋肉であり、グルタミン酸がそこで利用される反応であるという見解が支
持される。肝不全においては、この反応を担う酵素、グルタミンシンテターゼが誘導され
、グルタミン酸が供給されることによってアンモニアの無毒化が促進される。
を無毒化する。しかしながら、我々の予備的な研究から、このグルタミンが再循環し、ア
ンモニアが再生成することが示された。我々の発明は、アンモニアをグルタミンに無毒化
するだけではなく、さらに生成される過剰のグルタミンを削減する新たな方法を提供する
。従って、OPは、それぞれのもの単独よりも、肝硬変および高アンモニア血症に罹患し
ている患者におけるアンモニアの濃度を極めて顕著に減少させる。この効果は相加的では
なく、明らかに相乗的である。さらに、OPの投与によって、食後のアンモニアの増加が
抑制される。このことによって、非代償性肝硬変に罹患している患者に、高アンモニア血
症のリスクを伴わないタンパク質に富む食物を供給することが可能となるかもしれない。
アンモニアの減少は精神状態の改善に関係した。グルタミンの増加を防ぐことによって、
アンモニアの濃度の低下が実現する。このことは、オルニチンは筋肉内でのグルタミンの
生成を促進する(それによって1分子のアンモニアを捕捉する)が、このグルタミンが(
もしかするとフェニルアセテートの付加物として)排出されてグルタミンの全身の増加を
抑制し、それによって反発的な高アンモニア血症を防止する、という仮説と一致する。
ートがアンモニアを減少させるという立証された知識は、アンモニアがグルタミンに捕捉
され、グルタミンがフェニルアセテートグルタミン付加物として排出するために腎臓を往
復するということである。これらの幼児はアンモニアが高く、さらに重要なことにはグル
タミンも高い。逆に言えば、肝硬変の患者はアンモニアが高く、グルタミンが正常〜少な
い。上記のブタのモデルはグルタミンは上昇しておらず、肝臓を単離した後でアンモニア
のレベルが劇的に上昇する。
レベルは影響を受けない。フェニルブチレート単独ではグルタミンがわずかに上昇し、そ
してアンモニアのレベルへの影響は再び軽微である。まったく対照的に、高アンモニア血
症をエスカレートさせるというこの破滅的なモデルでは、オルニチンおよびフェニルブチ
レート(OP)の両者の組み合わせにより、循環しているアンモニアがかなり減少し、オ
ルニチン単独において見られたグルタミンの増加が改善する。グリシン、アンモニアを生
じさせるアミノ酸、はすべての動物で増加するが、OPで治療した動物でのみ、このアミ
ノ酸の増加は実質的に鈍かった。このことから、この形態の治療行為についてのさらなる
利益が示唆される。高濃度のアンモニアの立証された結果は、脳の水分含量の増加として
の脳腫脹ということである。オルニチンのみで治療されたブタからの脳から、水分含量が
かなり増加する一方、オルニチンおよびフェニルブチレートを組み合わせたものによって
ブレインウォーターの含量が減少することが示される。組織学的には、プラセボで処理さ
れた動物と比較して、オルニチンおよびフェニルブチレートの併用治療が行われた動物の
脳の微細構造には、明らかな傷がほとんどない。
Claims (27)
- 肝臓の代償不全または肝性脳症を予防または治療するための、フェニルアセテートおよ
びフェニルブチレートの少なくとも1つと組み合わせて使用する薬剤の製造における、オ
ルニチンの使用。 - 肝臓の代償不全または肝性脳症を予防または治療するための、オルニチンと組み合わせ
て使用する薬剤の製造における、フェニルアセテートおよびフェニルブチレートの少なく
とも一つの使用。 - 肝臓の代償不全または肝性脳症を予防または治療するための薬剤の製造における、オル
ニチンならびにフェニルアセテートおよびフェニルブチレートの少なくとも一つの使用。 - 前記肝臓の代償不全が慢性肝臓病に罹患している患者におけるものである、先行請求項
のいずれか一項に記載の使用。 - 前記予防または治療が肝臓の代償不全の発症を遅延させることを含む、先行請求項のい
ずれか一項に記載の使用。 - 患者が誘発事象を経験したかまたは経験したと疑われる、先行請求項のいずれか一項に
記載の使用。 - 前記誘発事象が、消化管の出血、感染症、門脈血栓症または脱水症である、先行請求項
6に記載の使用。 - 前記誘発事象または擬似的な誘発事象の症状が検出されてから6時間以内に薬剤を投与
する、請求項6または7に記載の使用。 - 肝性脳症を慢性肝臓病または急性肝不全に罹患している患者において治療する、先行請
求項のいずれか一項に記載の使用。 - 前記オルニチンが、遊離のモノマーアミノ酸または生理学的に許容され得る塩として存
在する、先行請求項のいずれか一項に記載の使用。 - フェニルアセテートおよびフェニルブチレートの少なくとも一つが、ソディウムフェニ
ルアセテートまたはソディウムフェニルブチレートとして存在する、先行請求項のいずれ
か一項に記載の使用。 - 前記薬剤がイソロイシンをさらに含む、先行請求項のいずれか一項に記載の使用。
- 前記イソロイシンが、遊離のモノマーアミノ酸または生理学的に許容され得る塩として
存在する、請求項12に記載の使用。 - 前記薬剤がその他のアミノ酸を実質的に含まない、先行請求項のいずれか一項に記載の
使用。 - 静脈内投与、腹腔内投与、胃内投与、血管内投与または経口投与用に薬剤を処方する、
先行請求項のいずれか一項に記載の使用。 - 肝臓の代償不全または肝性脳症を予防または治療するために、同時使用、分離使用また
は連続使用を行うための併用製剤として、オルニチンならびにフェニルアセテートおよび
フェニルブチレートの少なくとも一つを含む生成物。 - イソロイシンをさらに含む、請求項16に記載の生成物。
- その他のアミノ酸を実質的に含まない、請求項16または17に記載の生成物。
- オルニチンならびにフェニルアセテートおよびフェニルブチレートの少なくとも一つを
含む医薬組成物。 - イソロイシンをさらに含む、請求項19に記載の医薬組成物。
- その他のアミノ酸を実質的に含まない、請求項19または20に記載の医薬組成物。
- 肝臓の代償不全または肝性脳症を予防または治療する方法において用いるための、請求
項19〜21のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - オルニチンならびにフェニルアセテートおよびフェニルブチレートの少なくとも一つを
含む、肝臓の代償不全または肝性脳症を予防または治療するための薬剤。 - イソロイシンをさらに含む、請求項23に記載の薬剤。
- 肝臓の代償不全または肝性脳症を有するかまたはそのリスクを有する患者を治療する方
法であって、有効量のオルニチンならびにフェニルアセテートおよびフェニルブチレート
の少なくとも一つを前記患者に投与することを含む方法。 - 有効量のイソロイシンを前記患者に投与することをさらに含む、請求項25に記載の方
法。 - 前記患者が、消化管の出血に起因し得るイソロイシン欠乏症を有する、請求項26に記
載の方法。
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