EA018007B1 - Композиция, содержащая орнитин и фенилацетат или фенилбутират, для лечения печеночной энцефалопатии - Google Patents
Композиция, содержащая орнитин и фенилацетат или фенилбутират, для лечения печеночной энцефалопатии Download PDFInfo
- Publication number
- EA018007B1 EA018007B1 EA200900105A EA200900105A EA018007B1 EA 018007 B1 EA018007 B1 EA 018007B1 EA 200900105 A EA200900105 A EA 200900105A EA 200900105 A EA200900105 A EA 200900105A EA 018007 B1 EA018007 B1 EA 018007B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- ornithine
- phenylbutyrate
- individual
- phenylacetate
- ammonia
- Prior art date
Links
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 title claims abstract description 180
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 title claims abstract description 179
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 178
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 177
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 129
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 128
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 94
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 93
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 title claims abstract description 93
- 208000007386 hepatic encephalopathy Diseases 0.000 title claims abstract description 61
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 18
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims abstract description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 54
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 51
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 50
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 44
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 42
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims description 42
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 37
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims description 36
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 35
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 claims description 34
- 208000007788 Acute Liver Failure Diseases 0.000 claims description 22
- 206010000804 Acute hepatic failure Diseases 0.000 claims description 22
- 231100000836 acute liver failure Toxicity 0.000 claims description 22
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 claims description 21
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 20
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 18
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 claims description 17
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 claims description 17
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 11
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 claims description 10
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 claims description 10
- 206010046996 Varicose vein Diseases 0.000 claims description 8
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 208000027185 varicose disease Diseases 0.000 claims description 8
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 7
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010062070 Peritonitis bacterial Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007232 portal hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 206010020575 Hyperammonaemia Diseases 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 50
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 270
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 136
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 79
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 78
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 58
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 42
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 42
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 38
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 36
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 35
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 30
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 30
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 24
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 23
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 21
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 21
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 21
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 16
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 13
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 12
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 12
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 12
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 12
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 230000006870 function Effects 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 10
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 10
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 10
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 9
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 description 8
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 7
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 7
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 7
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 7
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 7
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 7
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 7
- 230000011242 neutrophil chemotaxis Effects 0.000 description 7
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 6
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 6
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 6
- 230000019254 respiratory burst Effects 0.000 description 6
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 5
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 5
- -1 Ornithine keto acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 5
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 230000007560 devascularization Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 5
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 5
- 230000006996 mental state Effects 0.000 description 5
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 5
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 4
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 4
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 4
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 4
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 description 4
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 4
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 150000005693 branched-chain amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 208000004209 confusion Diseases 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 4
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 4
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 4
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 4
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 4
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 3
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- 201000009454 Portal vein thrombosis Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 3
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 3
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 3
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 3
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 3
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 3
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- MHOGWSKOTDVCKU-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetic acid phenyl butanoate Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CC(=O)O.C(CCC)(=O)OC1=CC=CC=C1 MHOGWSKOTDVCKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFSHGXIPMHQUFT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-7-methylnon-1-en-4-one Chemical compound CC(O)C(C)CCC(=O)C(O)C(=C)CO HFSHGXIPMHQUFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000022309 Alcoholic Liver disease Diseases 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 2
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 2
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 2
- 208000028782 Hereditary disease Diseases 0.000 description 2
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- IGVPBCZDHMIOJH-UHFFFAOYSA-N Phenyl butyrate Chemical class CCCC(=O)OC1=CC=CC=C1 IGVPBCZDHMIOJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- IXUZXIMQZIMPSQ-ZBRNBAAYSA-N [(4s)-4-amino-4-carboxybutyl]azanium;(2s)-2-amino-4-hydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC[NH3+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CC(O)=O IXUZXIMQZIMPSQ-ZBRNBAAYSA-N 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 238000013248 bile duct ligation model Methods 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 2
- 150000002309 glutamines Chemical class 0.000 description 2
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 2
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 229940124975 inotropic drug Drugs 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 2
- 235000020888 liquid diet Nutrition 0.000 description 2
- 238000005399 mechanical ventilation Methods 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 210000004088 microvessel Anatomy 0.000 description 2
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 2
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 2
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 108010049063 ornithylaspartate Proteins 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 2
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 2
- MXZWEWUFDLGQKZ-SCGRZTRASA-N (2s)-2,5-bis(azaniumyl)pentanoate;2-oxopentanedioate Chemical compound [NH3+]CCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O.[NH3+]CCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O.[O-]C(=O)CCC(=O)C([O-])=O MXZWEWUFDLGQKZ-SCGRZTRASA-N 0.000 description 1
- AAJLHZKTTPLGQR-HVDRVSQOSA-N (2s)-2,5-diamino-5-oxopentanoic acid;2-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O.OC(=O)CC1=CC=CC=C1 AAJLHZKTTPLGQR-HVDRVSQOSA-N 0.000 description 1
- GGTYBZJRPHEQDG-WCCKRBBISA-N (2s)-2,5-diaminopentanoic acid hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC[C@H](N)C(O)=O GGTYBZJRPHEQDG-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- GBKVTQSWZCBVSL-FHAQVOQBSA-N (2s,3s)-2-amino-3-methylpentanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O GBKVTQSWZCBVSL-FHAQVOQBSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- PZSMUPGANZGPBF-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(dithiolan-3-yl)pentanoylamino]butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCNC(=O)CCCCC1CCSS1 PZSMUPGANZGPBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-M 4-phenylbutyrate Chemical compound [O-]C(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006242 Breast enlargement Diseases 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 206010009208 Cirrhosis alcoholic Diseases 0.000 description 1
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010063075 Cryptogenic cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010013496 Disturbance in attention Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010334 End Stage Liver Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 101000658547 Escherichia coli (strain K12) Type I restriction enzyme EcoKI endonuclease subunit Proteins 0.000 description 1
- 101000658543 Escherichia coli Type I restriction enzyme EcoAI endonuclease subunit Proteins 0.000 description 1
- 101000658546 Escherichia coli Type I restriction enzyme EcoEI endonuclease subunit Proteins 0.000 description 1
- 101000658530 Escherichia coli Type I restriction enzyme EcoR124II endonuclease subunit Proteins 0.000 description 1
- 101000658540 Escherichia coli Type I restriction enzyme EcoprrI endonuclease subunit Proteins 0.000 description 1
- ITIONVBQFUNVJV-UHFFFAOYSA-N Etomidoline Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)N(CC)C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCCC1 ITIONVBQFUNVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001539473 Euphoria Species 0.000 description 1
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101000658545 Haemophilus influenzae (strain ATCC 51907 / DSM 11121 / KW20 / Rd) Type I restriction enyme HindI endonuclease subunit Proteins 0.000 description 1
- 208000018565 Hemochromatosis Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 206010019728 Hepatitis alcoholic Diseases 0.000 description 1
- 206010019786 Hepatitis non-A non-B Diseases 0.000 description 1
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028547 Inborn Urea Cycle disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000024556 Mendelian disease Diseases 0.000 description 1
- 101000658548 Methanocaldococcus jannaschii (strain ATCC 43067 / DSM 2661 / JAL-1 / JCM 10045 / NBRC 100440) Putative type I restriction enzyme MjaIXP endonuclease subunit Proteins 0.000 description 1
- 101000658542 Methanocaldococcus jannaschii (strain ATCC 43067 / DSM 2661 / JAL-1 / JCM 10045 / NBRC 100440) Putative type I restriction enzyme MjaVIIIP endonuclease subunit Proteins 0.000 description 1
- 101000658529 Methanocaldococcus jannaschii (strain ATCC 43067 / DSM 2661 / JAL-1 / JCM 10045 / NBRC 100440) Putative type I restriction enzyme MjaVIIP endonuclease subunit Proteins 0.000 description 1
- 102000008934 Muscle Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010074084 Muscle Proteins Proteins 0.000 description 1
- WVVUVWDFKWJHNK-VDQHJUMDSA-N NCCC[C@H](N)C(O)=O.CC(C)C[C@H](N=O)C(O)=O Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O.CC(C)C[C@H](N=O)C(O)=O WVVUVWDFKWJHNK-VDQHJUMDSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 241000935974 Paralichthys dentatus Species 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 206010034719 Personality change Diseases 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 1
- 241000555745 Sciuridae Species 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 101001042773 Staphylococcus aureus (strain COL) Type I restriction enzyme SauCOLORF180P endonuclease subunit Proteins 0.000 description 1
- 101000838760 Staphylococcus aureus (strain MRSA252) Type I restriction enzyme SauMRSORF196P endonuclease subunit Proteins 0.000 description 1
- 101000838761 Staphylococcus aureus (strain MSSA476) Type I restriction enzyme SauMSSORF170P endonuclease subunit Proteins 0.000 description 1
- 101000838758 Staphylococcus aureus (strain MW2) Type I restriction enzyme SauMW2ORF169P endonuclease subunit Proteins 0.000 description 1
- 101001042566 Staphylococcus aureus (strain Mu50 / ATCC 700699) Type I restriction enzyme SauMu50ORF195P endonuclease subunit Proteins 0.000 description 1
- 101000838763 Staphylococcus aureus (strain N315) Type I restriction enzyme SauN315I endonuclease subunit Proteins 0.000 description 1
- 101000838759 Staphylococcus epidermidis (strain ATCC 35984 / RP62A) Type I restriction enzyme SepRPIP endonuclease subunit Proteins 0.000 description 1
- 101000838756 Staphylococcus saprophyticus subsp. saprophyticus (strain ATCC 15305 / DSM 20229 / NCIMB 8711 / NCTC 7292 / S-41) Type I restriction enzyme SsaAORF53P endonuclease subunit Proteins 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000018839 Wilson disease Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000002353 alcoholic hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010002 alcoholic liver cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000006682 alpha 1-Antitrypsin Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 230000005978 brain dysfunction Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000019994 cava Nutrition 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 1
- 230000010002 chemokinesis Effects 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 208000011444 chronic liver failure Diseases 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L disodium;(2',7'-dibromo-3',6'-dioxido-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-4'-yl)mercury;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(Br)=C([O-])C([Hg])=C1OC1=C2C=C(Br)C([O-])=C1 BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010013395 disorientation Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000001839 endoscopy Methods 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 231100000317 environmental toxin Toxicity 0.000 description 1
- 208000001780 epistaxis Diseases 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 208000003816 familial cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001917 fluorescence detection Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 102000005396 glutamine synthetase Human genes 0.000 description 1
- 108020002326 glutamine synthetase Proteins 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 238000002615 hemofiltration Methods 0.000 description 1
- 210000002767 hepatic artery Anatomy 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 244000038280 herbivores Species 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 1
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002519 isoleucine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N lactulose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N 0.000 description 1
- 229960000511 lactulose Drugs 0.000 description 1
- PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N lactulose keto form Natural products OCC(=O)C(O)C(C(O)CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000012317 liver biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000005976 liver dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229940125389 long-acting beta agonist Drugs 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- FNEZBBILNYNQGC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3,6-diamino-9h-xanthen-9-yl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C1C2=CC=C(N)C=C2OC2=CC(N)=CC=C21 FNEZBBILNYNQGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N nefazodone Chemical compound O=C1N(CCOC=2C=CC=CC=2)C(CC)=NN1CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001800 nefazodone Drugs 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960003244 ornithine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000007425 progressive decline Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 235000021075 protein intake Nutrition 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000003237 recreational drug Substances 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 210000002796 renal vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 201000010017 slate pneumoconiosis Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229940006198 sodium phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- 229960002232 sodium phenylbutyrate Drugs 0.000 description 1
- VPZRWNZGLKXFOE-UHFFFAOYSA-M sodium phenylbutyrate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CCCC1=CC=CC=C1 VPZRWNZGLKXFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 230000004143 urea cycle Effects 0.000 description 1
- 208000030954 urea cycle disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 210000001631 vena cava inferior Anatomy 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002676 xenobiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002034 xenobiotic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к применению орнитина для изготовления лекарственного препарата для применения в комбинации по меньшей мере с одним из фенилацетата и фенилбутирата для профилактики или лечения печеночной декомпенсации или печеночной энцефалопатии. Изобретение также относится к применению по меньшей мере одного из фенилацетата и фенилбутирата для изготовления лекарственного препарата для применения в комбинации с орнитином для профилактики или лечения печеночной декомпенсации или печеночной энцефалопатии.
Description
Область, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к профилактике или лечению декомпенсации печени или печеночной энцефалопатии.
Описание предшествующего уровня техники
Хроническое заболевание печени характеризуется постепенным разрушением ткани печени с течением времени, в результате чего здоровая и регенерирующаяся ткань печени медленно замещается соединительной и некротической тканью. Этот процесс известен как цирроз печени. Нормальная функция печени нарушена, а рубцовая ткань вызывает прогрессирующее уменьшение кровотока через печень. По мере утраты нормальной, регенерирующейся печеночной ткани прекращается эффективная переработка питательных веществ, гормонов, лекарственных препаратов и токсинов.
Прекращение эффективной переработки может привести к возникновению симптомов, в том числе аномальному клиренсу белков, абсорбированных через кишечный тракт, приводящему к накоплению аммиака; аномальной экскреции, ведущей к накоплению билирубина в крови, вызывающему желтуху; повышенному синусоидальному давлению, ведущему к накоплению жидкости в брюшной полости (асциту); и портальной гипертензии (и портосистемному шунтированию), при которой рубцовая печеночная ткань действует в качестве барьера кровотоку, приводя к увеличению портального кровяного давления и варикозному расширению вен пищевода.
Пациенты с хроническим заболеванием печени могут находиться в достаточно стабильном клиническом состоянии и у них могут проявляться некоторые симптомы, или симптомы могут отсутствовать. Однако у таких пациентов имеется риск резкого ухудшения состояния, что может привести к развитию печеночной недостаточности на фоне хронической печеночной недостаточности. Этот переход из компенсированного состояния, когда печень способна функционировать, хотя и на сниженном уровне, в декомпенсированное состояние, когда печеночная функция становится несостоятельной, включает эффект ускоряющих событий. Ускоряющие явления, связанные с хроническим заболеванием печени, включают желудочно-кишечное кровотечение, инфекцию (сепсис), тромбоз воротной вены и дегидратацию.
Например, у 50% пациентов с циррозом печени имеется варикозное расширение вен пищевода, а у трети пациентов в пределах двух лет после установления диагноза происходит разрыв варикозно расширенных вен пищевода, что вызывает желудочно-кишечное кровотечение (Огасе ΝΌ (1992) Оа81гоеи1его1 С11П. ΝοΠίι. Ат. 21: 149-161). Известно, что кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта увеличивает восприимчивость к угрожающим жизни осложнениям, таким как бактериальный перитонит, сепсис, почечная недостаточность и печеночная энцефалопатия (Тегап е! а1. (1997) Оайгоеи!его1оду 112: 473-482; Оагбеи е! а1. (1985) Вг. 1. 8игд. 72: 91-95; РаитеН е! а1. (1996) Нера!о1оду 24: 802806; В1еюйиег е! а1. (1986) Вг. 1. 8игд. 73: 724-726), приводящая к смерти примерно 30% пациентов, несмотря на адекватную борьбу с кровотечением (Огасе, 1992, см. выше).
Печеночная энцефалопатия (НЕ, ПЭ) представляет собой сложное нейропсихиатрическое расстройство, которое возникает при различных клинических ситуациях, таких как острое или хроническое заболевание печени и спонтанное портосистемное венозное шунтирование. На ранних стадиях печеночной энцефалопатии происходят небольшие психические изменения, такие как снижение концентрации, спутанное сознание и дезориентация. В тяжелых случаях печеночная энцефалопатия может привести к ступору, коме, набуханию мозга (отеку мозга) и смерти. В случае пациентов, у которых развивается ПЭ в результате хронического заболевания печени, начало ПЭ часто является результатом клинически ускоряющего явления, такого как желудочно-кишечное кровотечение, сепсис (инфекция), тромбоз воротной вены или дегидратация.
Желудочно-кишечное кровотечение и портосистемное шунтирование дает возможность токсическим веществам, которые обычно метаболизируются печенью, попасть в системную циркуляцию и пройти через гематоэнцефалический барьер, что оказывает прямой или косвенный нейротоксические эффекты на центральную нервную систему. Считают, что накопление аммиака играет важную роль в прогрессировании печеночной энцефалопатии и множественной органной недостаточности (дыхательной недостаточности, сердечно-сосудистой недостаточности, почечной недостаточности). Кроме накопления аммиака, септицемия (или бактериальный перитонит), которая развивается вскоре после желудочнокишечного кровотечения, вероятно, также является фактором, вносящим вклад в развитие печеночной энцефалопатии.
Затем печеночная декомпенсация может привести к множественной органной недостаточности и печеночной энцефалопатии. На ранних стадиях печеночной энцефалопатии происходят психические изменения, такие как плохая концентрация или неспособность строить простые объекты. В тяжелых случаях печеночная энцефалопатия может привести к ступору, коме, отеку мозга и смерти.
Прогноз для пациентов с хроническим заболеванием печени трудно оценить, потому что это состояние имеет много причин. Профилактические меры для максимального уменьшения прогрессирования компенсированного состояния до декомпенсированного состояния включают устранение воздействия дополнительных патогенных агентов, которые ухудшат состояние, например полное воздержание от алкоголя и вакцинация против гепатита А и В.
- 1 018007
Однако после возникновения печеночной декомпенсации, вероятность благоприятного прогноза снижается, и трансплантация печени представляет собой единственный способ лечения, который может продлить жизнь. Поскольку именно декомпенсация печени ведет к уменьшению продолжительности жизни, предотвращение возникновения печеночной декомпенсации является очень желательным.
Обычное лечение пациентов с печеночной энцефалопатией включает стратегии по снижению концентрации аммиака. Они включают ограничение потребления белка в рационе; введение лактулозы, Ьорнитин-Ь-аспартата (ЬОЬА) или бензоата натрия и очистительные клизмы.
Краткое описание сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к применению орнитина и по меньшей мере одного из фенилацетата и фенилбутирата для лечения печеночной декомпенсации или печеночной энцефалопатии (ПЭ) у пациентов. Изолейцин можно также вводить тем пациентам, у которых, кроме того, имеется недостаточность изолейцина, которую можно отнести на счет, например, желудочно-кишечного кровотечения. Соответственно, изобретение относится к применению орнитина для изготовления лекарственного средства для применения в комбинации по меньшей мере с одним из фенилацетата и фенилбутирата для профилактики или лечения печеночной декомпенсации или печеночной энцефалопатии;
применению по меньшей мере одного из фенилацетата и фенилбутирата для изготовления лекарственного средства для использования в комбинации с орнитином для профилактики или лечения печеночной декомпенсации или печеночной энцефалопатии;
применению орнитина и по меньшей мере одного из фенилацетата и фенилбутирата для изготовления лекарственного средства для профилактики или лечения печеночной декомпенсации или печеночной энцефалопатии;
продуктам, содержащим орнитин и по меньшей мере один из фенилацетата и фенилбутирата, для одновременного, отдельного или последовательного применения для профилактики или лечения печеночной декомпенсации или печеночной энцефалопатии;
фармацевтической композиции, содержащей орнитин и по меньшей мере один из фенилацетата и фенилбутирата;
средству для профилактики или лечения печеночной декомпенсации или печеночной энцефалопатии, содержащему орнитин и по меньшей мере один из фенилацетата и фенилбутирата; и способу лечения пациента с печеночной декомпенсацией, или печеночной энцефалопатией, или с риском их развития, где способ включает введение указанному пациенту эффективного количества орнитина и по меньшей мере одного из фенилацетата и фенилбутирата.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 показано, что функция нейтрофилов нарушена у пациентов с циррозом и ухудшается с увеличением тяжести печеночного заболевания;
на фиг. 2 показано, что аммиак снижает фагоцитоз нейтрофилов;
на фиг. 3 показано, что аммиак снижает хемотаксис нейтрофилов;
на фиг. 4 показано, что воздействие аммиака на фагоцитоз нейтрофилов можно устранить лечебными вмешательствами;
на фиг. 5 показано, что имитированное желудочно-кишечное кровотечение снижает хемотаксис нейтрофилов, что может быть частично устранено введением изолейцина;
на фиг. 6 показано, что имитированное кровотечение снижает синтез белка и неадекватно стимулирует окисление изолейцина;
на фиг. 7 показано, что введение изолейцина во время имитированного кровотечения уменьшает синтез белка, но не снижает концентрацию аммиака;
на фиг. 8 показано, что введение ЬОЬА снижает концентрацию аммиака, но обеспечивает возможность регенерации аммиака;
на фиг. 9 показано, что активное удаление глутамина предотвращает вторичный подъем концентрации аммиака;
на фиг. 10 показано, что фенилацетат связывает глутамин с получением выводимого соединения и предотвращает вторичный подъем концентрации аммиака;
на фиг. 11 показано воздействие орнитина и фенилбутирата на уровни аммиака у пациентов с запущенным циррозом;
на фиг. 12 показано воздействие орнитина и фенилбутирата на уровни глутамина у пациентов с запущенным циррозом;
на фиг. 13 показаны изменения психического состояния пациентов, получавших лечение плацебо, орнитина (О), фенилбутирата (Р) или О+Р;
на фиг. 14 показано воздействие орнитина, фенилбутирата и изолейцина на уровни аммиака у пациентов с запущенным циррозом;
на фиг. 15 показано воздействие орнитина, фенилбутирата и изолейцина на уровни глутамина у пациентов с запущенным циррозом;
на фиг. 16 показано воздействие орнитина, фенилбутирата и изолейцина на уровни глицина у паци
- 2 018007 ентов с запущенным циррозом;
на фиг. 17 показано воздействие орнитина, фенилбутирата и изолейцина на уровни изолейцина у пациентов с запущенным циррозом;
на фиг. 18 показано воздействие орнитина, фенилбутирата и изолейцина на уровни орнитина у пациентов с запущенным циррозом;
на фиг. 19 показано воздействие орнитина и фенилбутирата на содержание аммиака в артериальной крови на модели перевязки желчных протоков у крыс;
на фиг. 20 показано воздействие орнитина и фенилбутирата на содержание орнитина в плазме на модели перевязки желчных протоков у крыс;
на фиг. 21 показано воздействие орнитина, фенилбутирата и изолейцина на содержание аммиака в плазме артериальной крови на модели острой печеночной недостаточности с повышенным содержанием аммиака в крови у крыс;
на фиг. 22 показано ослабленное увеличение содержания аммиака в артериальной крови под воздействием лечения орнитином и фенилбутиратом на модели острой печеночной недостаточности в результате деваскуляризации печени у крыс;
на фиг. 23 показано, что аммиак захватывается из крови мышцами у животных, получавших лечение О и ОР (образцы брали из бедренной вены-артерии). Напротив, у животных, получавших плацебо и один Р, выявлено увеличение продукции аммиака мышцами;
на фиг. 24 показано, что аммиак продуцируется кишечником у всех животных, за исключением животных, получавших лечение ОР (образцы брали из артерии внутренних органов, отток из которых осуществляется через воротную вену);
на фиг. 25 показано, что высвобождение глутамина мышцами увеличивается под воздействием О, но не Р, используемыми отдельно. Лечение ОР вызывало заметно большее высвобождение мышечного глутамина (захватывая, посредством этого, аммиак в виде глутамина в мышцах);
на фиг. 26 показано, что захват глутамина в кишечнике усиливается О, но снижается ОР (посредством этого, снижая образование аммиака в кишечнике);
на фиг. 27 показано, что уровни орнитина в артериальной крови увеличиваются у двух животных (у групп, получавших один О и ОР), которым его вводили;
на фиг. 28 показано, что уровни глутамина в артериальной крови возрастают при лечении О, но в меньшей степени - при лечении ОР;
на фиг. 29 показано, что комбинация ОР предотвращает возрастание содержания вызывающей образование аммиака аминокислоты глицина;
на фиг. 30 показано, что один орнитин вызывает увеличение содержания воды в мозге, фенилацетат вызывает небольшое увеличение содержания воды в мозге, в то время как комбинация этих средств вызывает существенное снижение содержания воды в мозге (% от контроля).
Подробное описание изобретения
Во всем настоящем описании и сопровождающей его формуле изобретения слова содержат и включают и такие вариации, как содержит, включает и включающий, следует трактовать как включая. То есть эти слова предназначены для выражения возможного включения других элементов или целых чисел, которые конкретно не указаны, если это позволяет контекст.
Настоящее изобретение относится к раннему лечению пациентов с заболеванием печени до развития печеночной декомпенсации и, таким образом, перед возникновением печеночной энцефалопатии для предотвращения или задержки начала печеночной декомпенсации. Альтернативно, настоящее изобретение относится к лечению печеночной энцефалопатии эффективным снижением концентрации аммиака и поддержанием функции нейтрофилов.
Подлежащие лечению индивидуумы
Настоящее изобретение относится к профилактике или лечению печеночной декомпенсации или печеночной энцефалопатии. Таким образом, печень индивидуума может находиться в компенсированном состоянии. У индивидуума может быть хроническое заболевание печени. У индивидуума может быть цирроз печени. У индивидуума может быть острая печеночная недостаточность. У подлежащего лечению индивидуума может быть печеночная энцефалопатия.
Начало как острого, так и хронического заболевания печени может быть вызвано ксенобиотической причиной. Например, индивидуум может контактировать с химическим, лекарственным или каким-либо другим агентом, который вызывает поражение печени. У индивидуума может быть реакция на отпускаемое без рецепта, прописанное или оздоровительное лекарственное средство, которая вызывает поражение печени. Индивидуум мог принимать Βοζιιΐίη™ (троглитазон; Рагке-Оау18), 8егеоие™ (нефазодон; Вг181о1-Муег8 8с.|шЬЬ) или другие лекарственные средства, которые, как считается, вызывают поражение печени. Индивидуум может представлять собой лицо, у которого имелась передозировка определенного лекарственного средства, или который превысил рекомендуемую дозировку лекарственного средства, что могло вызвать поражение печени. Например, индивидуум мог принимать избыточную дозу парацетамола. Индивидуум мог контактировать с химическими веществами, которые могут вызвать поражения печени, такие как, например, на месте его работы. Например, индивидуум мог контактировать с такими
- 3 018007 химическими веществами в промышленной или сельскохозяйственной среде. Индивидуум мог употребить в пищу растения, которые содержат соединения, способные вызвать поражение печени, в частности, это может быть в том случае, если индивидуум представляет собой животное, такое как травоядное животное. Например, индивидуум мог употребить в пищу растение, содержащее пирролизидиновый алкалоид, такое как крестовник. Индивидуум мог контактировать с токсинами внешней среды, которые, как считается, могут вызвать заболевание печени.
Токсическое поражение печени, связанное с приемом лекарственных средств, составляет более 50% всех случаев острого заболевания печени (острой печеночной недостаточности). Токсическое действие ацетаминофена (также известного как парацетамол и Ν-ацетил-п-аминофенол) является самой распространенной причиной острой печеночной недостаточности в США и Великобритании. У лиц, длительно употребляющих умеренные и большие дозы алкоголя, при приеме ацетаминофена в терапевтических или умеренно избыточных дозах, имеется риск тяжелого повреждения печени и, возможно, острой печеночной недостаточности. Алкоголь потенцирует токсические эффекты ацетаминофена. Идиосинкратическая лекарственная токсичность также вносит вклад в развитие острой печеночной недостаточности. Считают, что идиосинкратическая лекарственная токсичность представляет собой реакцию гиперчувствительности, при которой индивидуум реагирует на лекарственное средство фармакологически аномальным образом. Такая аномальная реакция может привести к острой печеночной недостаточности.
Острая печеночная недостаточность или хроническое заболевание печени может быть вызвано инфекцией патогенным организмом. Например, заболевание печени может быть вызвано вирусной инфекцией. В частности, индивидуум может быть инфицирован или был инфицирован вирусом, который вызывает гепатит. У индивидуума может быть хронический вирусный гепатит. Вирус может, например, представлять собой вирус гепатита В, С или И. В некоторых случаях, и, в частности, когда у индивидуума имеется вирусный гепатит, индивидуум может также быть инфицирован ВИЧ-Ι или II. У индивидуума может быть СПИД. Возможно, что индивидуум был или является инфицированным другими организмами, которые вызывают заболевание печени, и, в частности, теми, которые присутствуют в печени в течение некоторой стадии их жизненного цикла. Например, у индивидуума может быть или была печеночная двуустка.
У индивидуума может быть наследственное заболевание, которое вызывает или увеличивает риск хронического заболевания печени. Например, у индивидуума может быть одно из следующих заболеваний: гемохроматоз печени, болезнь Вильсона или недостаточность α-1-антитрипсина. У индивидуума может быть наследственное расстройство, которое вызывает некоторый вид печеночной структурной или функциональной аномалии, которая увеличивает вероятность фиброза печени. Индивидуум может быть генетически предрасположен к развитию аутоиммунного расстройства, которое повреждает печень и, следовательно, которое может внести вклад в развитие фиброза печени.
Хроническое заболевание печени может быть вызвано алкоголем. Подлежащие лечению мужчина или женщина могут страдать или страдали алкоголизмом. Он или она могут употреблять или употребляли в среднем 50 или более единиц алкоголя в неделю, 60 или более единиц алкоголя в неделю, 75 или более единиц алкоголя в неделю и даже 100 или более единиц алкоголя в неделю. Мужчина или женщина могут употреблять или употребляли в среднем до 100 единиц алкоголя в неделю, до 150 единиц алкоголя в неделю и даже до 200 единиц алкоголя в неделю. Измерение одной единицы алкоголя отличается от страны к стране. Здесь одна единица равна 8 г этанола, в соответствии со стандартом Великобритании.
Мужчина или женщина могли употреблять такие уровни алкоголя в течение 5 или более лет, 10 или более лет, 15 или более лет или 20 или более лет. Индивидуум мог употреблять такие уровни алкоголя в течение периода до 10 лет, до 20 лет, до 30 лет и даже до 40 лет. В случае вызванного алкоголем цирроза печени возраст индивидуума может быть, например, 25 лет или более, 35 лет или более, 45 лет или более и даже более 60 лет.
Индивидуум может быть мужчиной или женщиной. Женщина может быть более восприимчива к неблагоприятным эффектам алкоголя, чем мужчина. У женщины алкогольное хроническое заболевание печени может развиться в более короткие временные рамки и от меньших количеств алкоголя, чем у мужчины. Представляется, что не существует только одного фактора, которым можно объяснить повышенную восприимчивость к алкогольному повреждению печени у женщин, но важную роль может играть воздействие гормонов на метаболизм алкоголя.
В других вариантах осуществления у индивидуума может быть одно или более из ряда других состояний, которые, как известно, приводят к такому повреждению печени, как, например, первичный билиарный цирроз, аутоиммунный хронический активный гепатит и/или шистозомоз (паразитарная инфекция). У индивидуума может быть или была блокада желчных протоков. В некоторых случаях причина, лежащая в основе хронического заболевания печени, может быть неизвестна. Например, индивидууму может быть поставлен диагноз криптогенного цирроза. В одном варианте осуществления у индивидуума может быть подозрение на любое из перечисленных здесь состояний.
Способы диагностики хронических заболеваний печени, острой печеночной недостаточности и печеночной энцефалопатии хорошо известны в данной области и, в частности, клиницистам и ветеринарам в данной области. Предпочтительно диагноз заболевания печени и печеночной энцефалопатии будет по
- 4 018007 ставлен, например, врачом или ветеринаром. У индивидуума может проявляться один или более симптомов, связанных с заболеванием печени, такой как один или более из желтухи, асцита, изменений кожи, задержки жидкости, изменений ногтей, легкого возникновения синяков, носовых кровотечений, варикозного расширения вен пищевода, а у мужчин может быть увеличение молочных желез. У индивидуума может проявляться изможденность, усталость, потеря аппетита, тошнота, слабость и/или потеря массы тела. У индивидуума может также проявляться один или более симптомов, связанных с печеночной энцефалопатией, таких как один или более из спутанного сознания, дезориентации, деменции, ступора, комы, отека мозга, многоорганной недостаточности (дыхательной недостаточности, сердечнососудистой недостаточности или почечной недостаточности), мышечной тугоподвижности/ригидности, судорог или нарушения речи. Подлежащий лечению индивидуум может принимать или принимал другие лекарственные средства для лечения заболеваний печени. У подлежащего лечению индивидуума может быть риск развития печеночной энцефалопатии.
Печеночное заболевание могло быть подтверждено или подтверждено физикальным обследованием, включающим такие методики, как ультразвук. Можно брать биопсии печени для контроля нарастания фиброза, появления некротических клеток, клеточной дегенерации и/или воспаления и других характерных признаков печеночных заболеваний. У индивидуума могла быть проведена оценка функции печени для определения того, нарушена ли она у индивидуума. Может быть охарактеризована природа и причина, лежащая в основе печеночного заболевания. Может быть определен любой анамнез контакта с патогенными агентами печеночных заболеваний.
У подлежащего лечению индивидуума может быть риск эпизодов печеночной энцефалопатии, например у пациентов, которые ожидают трансплантатов печени, хирургических больных и/или пациентов с портальной гипертензией. Индивидуум с риском печеночной энцефалопатии представляет собой индивидуум, который не страдал никакими эпизодами печеночной энцефалопатии или не страдал ни одним эпизодом печеночной энцефалопатии в течение продолжительного периода времени (примерно 12 недель или дольше), но у него имеется расстройство или медицинское состояние, которое создает риск эпизодов печеночной энцефалопатии. Эпизод печеночной энцефалопатии представляет собой состояние, характеризуемое наличием дисфункции мозга у пациентов с заболеванием или дисфункцией печени. Существует широкий спектр психических расстройств при печеночной энцефалопатии, который находится в диапазоне от минимальных, при которых основные эффекты представляют собой снижение качества жизни, до явных, которые ведут к коме и, в конечном счете, к смерти.
Для оценки тяжести печеночного заболевания и печеночной энцефалопатии, а также прогноза у индивидуумов можно использовать системы балльной оценки. Можно использовать систему балльной оценки СЫ1б-Ридй, ХУеЧ Науеи Сг11сг1а, С1а5до\\' Сота 8са1е или модифицированную систему балльной оценки СйПб-Ридй. Альтернативно, можно использовать систему балльной оценки (АРАСНЕ) II. Баллы присуждаются параметрам, включающим уровни билирубина в сыворотке, уровни альбумина в сыворотке, и признакам, включающим наличие асцита или энцефалопатии. Подлежащие лечению индивидуумы могут быть отнесены к классу А, В или С по системе балльной оценки СЫ1б-Ридй. Как правило, подлежащие лечению индивидуумы относятся к классу С по системе балльной оценки СЫ1б-Ридй.
Мужчина или женщина, подлежащие лечению, могут быть в возрасте, например, от 25 до 80 лет. В одном варианте осуществления возраст мужчины или женщины составляет от 45 до 70 лет. В другом варианте осуществления возраст мужчины или женщины составляет от 25 до 44 лет. В еще одном варианте осуществления возраст мужчины или женщины составляет более 65 лет.
Однако изобретение может применяться в ветеринарии. Подлежащий лечению субъект может быть сельскохозяйственным животным, например коровой или быком, овцой, свиньей, волом, козой или лошадью, или может быть домашним животным, таким как собака или кошка. Субъектом может быть или не быть экспериментальная модель печеночного заболевания у животного. Возраст животного может быть любой, но это часто будет половозрелое, взрослое животное.
Препаративная форма
Аминокислоты, используемые в настоящем изобретении, могут представлять собой чистые кристаллические аминокислоты. Как правило, аминокислоты представлены в Ь-форме, а не в Ό-форме или в виде смеси И и Ь. Обычно используются выделенные формы аминокислот. Для профилактики или лечения печеночной декомпенсации или печеночной энцефалопатии можно использовать любую активную форму аминокислоты. Можно применять фармацевтически приемлемую форму аминокислоты. Аминокислоты можно использовать в виде свободных аминокислот или солей или производных аминокислот.
Орнитин может быть в форме чистой кристаллической аминокислоты. Как правило, орнитин представлен в Ь-форме, а не в Ό-форме или в виде смеси И и Ь. Обычно используются выделенные формы орнитина. Можно использовать любую активную форму орнитина или фармацевтически приемлемую форму орнитина. Орнитин можно использовать в виде свободной аминокислоты или соли или производного аминокислоты.
Обычно орнитин используется в виде единственной мономерной аминокислоты. Орнитин можно использовать в форме соли, например можно использовать гидрохлорид орнитина. Орнитин может быть в форме физиологически приемлемой соли в свободной форме. Поэтому орнитин или соль орнитина
- 5 018007 обычно химически не связаны или ковалентно соединены с любым другим агентом.
Можно использовать производные орнитина. Например, кето- или гидроксианалоги орнитина можно вводить в виде солей натрия или кальция. Кетокислоты орнитина включают кетоглутарат орнитина, кетолейцин орнитина и кетовалин орнитина. Соли или производные орнитина можно использовать вместо или в дополнение к свободному орнитину.
Можно использовать по меньшей мере один из фенилацетата и фенилбутирата. Фенилацетат и/или фенилбутират могут быть в виде физиологически приемлемой соли, такой как соль щелочного металла или щелочно-земельного металла. Этой солью может быть фенилацетат натрия или фенилбутират натрия. Солевая форма фенилацетата и фенилбутирата может быть в свободной форме. Поэтому фенилацетат и фенилбутират или соль фенилацетата и соль фенилбутирата обычно химически не связаны или ковалентно соединены с любым другим агентом.
Необязательно, используется изолейцин. Изолейцин может быть в форме чистой кристаллической аминокислоты. Как правило, изолейцин представлен в Ь-форме, а не в Ό-форме или в виде смеси Ό и Ь. Обычно используются выделенные формы изолейцина. Можно использовать любую активную форму изолейцина или фармацевтически приемлемую форму изолейцина. Изолейцин можно использовать в виде свободной аминокислоты или соли или производного аминокислоты.
Обычно изолейцин используется в виде единственной мономерной аминокислоты. Изолейцин можно использовать в форме соли, например можно использовать гидрохлорид изолейцина. Изолейцин может быть в форме физиологически приемлемой соли в свободной форме. Поэтому изолейцин или соль изолейцина обычно химически не связаны или ковалентно соединены с любым другим агентом.
Фармацевтические композиции
Орнитин и фенилацетат и/или фенилбутират обычно составляют для введения с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Таким образом, орнитин и фенилацетат и/или фенилбутират могут быть составлены в виде лекарственного препарата со стандартным фармацевтически приемлемым носителем (носителями) и/или эксципиентом (эксципиентами), что является обычной процедурой в фармацевтической области. Точная природа препаративной формы будет зависеть от нескольких факторов, включая желаемый путь введения. Обычно орнитин и фенилацетат и/или фенилбутират составляют для перорального, внутривенного, внутрижелудочного, внутрисосудистого или внутрибрюшинного введения.
Фармацевтическим носителем или разбавителем может быть, например, изотонический раствор, такой как физиологический солевой раствор. Твердые пероральные формы могут содержать наряду с активным соединением, например, лактозу, декстрозу, сахарозу, целлюлозу, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; смазывающие вещества, например диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция, и/или полиэтиленгликоли; связывающие вещества, например крахмалы, гуммиарабик, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливинилпирролидон; разрыхлители, например крахмал, альгиновую кислоту, альгинаты или натриевый гликолят крахмала; вспенивающие смеси; красители; подслащивающие вещества; смачивающие агенты, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты; и, как правило, нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, используемые в фармацевтических препаративных формах. Такие фармацевтические препараты могут быть изготовлены известным образом, например посредством способов смешивания, гранулирования, таблетирования, сахарного покрытия или пленочного покрытия.
Жидкие дисперсии для перорального введения могут представлять собой сиропы, эмульсии или суспензии. Сиропы могут содержать в качестве носителей, например, сахарозу или сахарозу с глицерином, и/или маннит, и/или сорбит.
Суспензии и эмульсии могут содержать в качестве носителя, например, натуральную смолу, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт. Суспензии или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать наряду с орнитином и по меньшей мере одним из фенилацетата и фенилбутирата фармацевтически приемлемый носитель, например стерильную воду, оливковое масло, этилолеат, гликоли, например пропиленгликоль, и, при желании, подходящее количество лидокаина гидрохлорида.
Лекарственные препараты по изобретению могут включать орнитин в качестве единственного аминокислотного компонента. Лекарственные препараты по изобретению могут включать орнитин и изолейцин в качестве единственных аминокислотных компонентов. Лекарственный препарат может состоять, по существу, из орнитина и по меньшей мере одного из фенилацетата и фенилбутирата. Лекарственный препарат может состоять, по существу, из орнитина, изолейцина и по меньшей мере одного из фенилацетата и фенилбутирата.
Лекарственный препарат может состоять, по существу, из орнитина, фенилацетата и/или фенилбутирата и фармацевтически приемлемого носителя. Поэтому такой лекарственный препарат, по существу, не содержит другую аминокислоту в дополнение к орнитину. Лекарственный препарат может состоять, по существу, из орнитина, изолейцина, фенилацетата и/или фенилбутирата и фармацевтически приемлемого носителя. Поэтому такой лекарственный препарат, по существу, не содержит другую аминокислоту в дополнение к орнитину и изолейцину.
- 6 018007
Фенилацетат может присутствовать в количестве от 5 до 100%, например от 10 до 50 или от 20 до 40 мас.% орнитина. Фенилбутират может присутствовать в количестве от 5 до 100%, например от 10 до 50 или от 20 до 40 мас.% орнитина.
Однако лекарственный препарат может включать свободный аспартат, глутамат или аргинин в непептидной форме, обычно в незначительном количестве. Как правило, количество по массе аспартата, глутамата или аргинина не превышает количество по массе орнитина. Под незначительным количеством подразумевается, что количество по массе аспартата, глутамата или аргинина или комбинации этих аминокислот не превышает 20 мас.% орнитина. Поэтому лекарственный препарат может, по существу, не включать аспартат. В одном варианте осуществления композиция не включает аспартат, глутамат или аргинин. В композиции могут присутствовать следовые количества аспартата, глутамата или аргинина. Под следовыми количествами подразумевается, что количество по массе аспартата, глутамата или аргинина или комбинации этих аминокислот не превышает 1 мас.% орнитина. Предпочтительно количество по массе аспартата, глутамата или аргинина не превышает 0,5 мас.% орнитина.
В другом варианте осуществления композиция может включать еще одну аминокислоту в непептидной форме, обычно в виде свободной аминокислоты или ее физиологически приемлемой соли в свободной форме. Количество этих других аминокислот в основном не превышает количество по массе орнитина. Например, другие аминокислоты могут присутствовать в количестве по массе до 20%, например от 5 до 20 мас.% орнитина. Такие другие аминокислоты, которые могут присутствовать в композиции, включают незаменимые и не незаменимые аминокислоты. Композиция может включать другие аминокислоты с разветвленной цепью (ВСАА). ВСАА включают изолейцин, валин и лейцин. Таким образом, композиция по изобретению может дополнительно включать изолейцин и/или валин, и/или лейцин.
Лечение
Орнитин и по меньшей мере один из фенилацетата и фенилбутирата вводят в комбинации индивидууму для предотвращения или задержки начала печеночной декомпенсации или печеночной энцефалопатии. Таким образом, орнитин и по меньшей мере один из фенилацетата и фенилбутирата можно вводить в комбинации для улучшения состояния индивидуума, например индивидуума, страдающего хроническим заболеванием печени, после ускоряющего явления. Орнитин и по меньшей мере один из фенилацетата и фенилбутирата можно вводить в комбинации для облегчения симптомов у индивидуума, например симптомов, связанных с хроническим заболеванием печени у индивидуума, после ускоряющего явления. Орнитин и по меньшей мере один из фенилацетата и фенилбутирата можно вводить в комбинации для борьбы или задержки начала печеночной декомпенсации или печеночной энцефалопатии.
Орнитин и по меньшей мере один из фенилацетата и фенилбутирата можно вводить в комбинации индивидууму для лечения печеночной энцефалопатии. Орнитин и по меньшей мере один из фенилацетата и фенилбутирата можно вводить в комбинации для улучшения состояния пациента, страдающего печеночной энцефалопатией. Орнитин и по меньшей мере один из фенилацетата и фенилбутирата можно вводить в комбинации для облегчения симптомов, связанных с печеночной энцефалопатией. Орнитин и по меньшей мере один из фенилацетата и фенилбутирата можно вводить в комбинации для борьбы с печеночной энцефалопатией. Орнитин и по меньшей мере один из фенилацетата и фенилбутирата можно вводить в комбинации для предотвращения первоначального эпизода печеночной энцефалопатии у индивидуума с риском эпизодов печеночной энцефалопатии. Орнитин и по меньшей мере один из фенилацетата и фенилбутирата можно вводить в комбинации для уменьшения тяжести первоначального эпизода печеночной энцефалопатии у индивидуума с риском эпизодов печеночной энцефалопатии. Орнитин и по меньшей мере один из фенилацетата и фенилбутирата можно вводить в комбинации для задержки первоначального эпизода печеночной энцефалопатии у индивидуума с риском эпизодов печеночной энцефалопатии.
Развитие печеночной декомпенсации и печеночной энцефалопатии включает ускоряющие явления (или острые приступы). Такие ускоряющие явления включают желудочно-кишечное кровотечение, инфекцию (сепсис), тромбоз воротной вены и дегидратацию. Начало такого острого приступа может привести к госпитализации. Пациент может страдать одним из этих острых приступов или комбинацией этих острых приступов.
Индивидуума, у которого имелось или подозревается наличие острого приступа, лечат в соответствии с изобретением орнитином и фенилацетатом и/или фенилбутиратом в комбинации для предотвращения прогрессирования поражения печени в декомпенсированное состояние. Поэтому лечение по изобретению может предотвратить медицинские последствия печеночной декомпенсации, такие как печеночная энцефалопатия. Орнитин и фенилацетат и/или фенилбутират можно применять для сохранения печеночной функции. Таким образом, применение орнитина и фенилацетата и/или фенилбутирата может продлить жизнь пациента с заболеванием печени. В одном варианте осуществления предотвращаются метаболические последствия желудочно-кишечного кровотечения, такие как повышенное содержание аммиака в крови, пониженное содержание изолейцина в крови и сниженный синтез белка в период после кровотечения.
Обычно лечение индивидуумов можно начинать как можно раньше после начала или подозреваемого начала ускоряющего явления (острого приступа). Предпочтительно лечение индивидуума начинают
- 7 018007 перед повторными острыми приступами. Более предпочтительно лечение индивидуума начинают после первого острого приступа.
Лечение обычно проводят вскоре после начала острого приступа. Лечение может начинаться после выявления симптома (симптомов) острого приступа или подозреваемого острого приступа медиком, таким как врач, помощник врача или медсестра. Лечение может начинаться после госпитализации индивидуума. Таким образом, лечение может начинаться в пределах 6 ч, в пределах 3 ч, в пределах 2 ч или в пределах 1 ч после выявления симптома (симптомов) острого приступа или подозреваемого острого приступа. Поэтому лечение индивидуума может начинаться через 1-48 ч, например через 1-36 ч или через 124 ч после выявления симптома (симптомов) острого приступа или подозреваемого острого приступа.
Лечение может происходить в течение периода до 8 недель, например до 6 недель, до 4 недель или до 2 недель после выявления симптома (симптомов) острого приступа или подозреваемого острого приступа. Поэтому лечение может происходить в течение периода до 48 ч, например до 36 ч или до 24 ч после выявления симптома (симптомов) острого приступа или подозреваемого острого приступа. Обычно лечение происходит до того времени, когда очевидно выздоровление от острого ускоряющего явления.
Индивидуума лечат орнитином и фенилацетатом и/или фенилбутиратом. Орнитин и по меньшей мере один из фенилацетата и фенилбутирата можно вводить в комбинации в виде одного лекарственного препарата или в виде двух или трех различных лекарственных препаратов. Когда орнитин и по меньшей мере один из фенилацетата и фенилбутирата предстоит ввести в виде комбинированного лекарственного препарата, то комбинацию можно получить непосредственно перед введением или можно хранить в виде комбинированного лекарственного препарата.
Когда орнитин и фенилацетат и/или фенилбутират предстоит ввести отдельно, то лекарственные препараты можно вводить одновременно или последовательно в течение периода времени. Два или три отдельных лекарственных препарата можно вводить в течение периода времени.
Когда вводят два лекарственных препарата, сначала можно вводить орнитин с последующим введением фенилацетата и фенилбутирата, фенилацетата или фенилбутирата. Альтернативно, сначала можно вводить фенилацетат и фенилбутират, фенилацетат или фенилбутират с последующим введением орнитина. В другом варианте осуществления сначала можно вводить комбинацию орнитина и фенилацетата с последующим введением фенилбутирата. Альтернативно, сначала можно вводить комбинацию орнитина и фенилбутирата с последующим введением фенилацетата. В другом варианте осуществления сначала можно вводить фенилацетат с последующим введением комбинации орнитина и фенилбутирата. Альтернативно, сначала можно вводить фенилбутират с последующим введением комбинации орнитина и фенилацетата.
Когда вводят три лекарственных препарата, то орнитин, фенилацетат и фенилбутират вводят в разное время. Орнитин можно вводить первым, вторым или третьим. Когда сначала вводят орнитин, то вторым можно вводить фенилацетат или фенилбутират с последующим введением фенилбутирата или фенилацетата. Когда орнитин вводят вторым, то сначала вводят фенилацетат или фенилбутират, а фенилбутират или фенилацетат вводят третьим. Когда орнитин вводят третьим, то сначала вводят фенилацетат или фенилбутират, а фенилбутират или фенилацетат вводят вторым.
Второй лекарственный препарат можно вводить через интервал до 5 ч, например до 2 ч или до 1 ч после введения первого лекарственного препарата. Таким образом, второй лекарственный препарат можно вводить через интервал от 15 мин до 5 ч, например от 30 мин до 4 ч или от 1 до 3 ч после введения первого лекарственного препарата.
Третий лекарственный препарат можно ввести через интервал до 5 ч, например до 2 ч или до 1 ч после введения второго лекарственного препарата. Таким образом, третий лекарственный препарат можно вводить через интервал от 15 мин до 5 ч, например от 30 мин до 4 ч или от 1 до 3 ч после введения второго лекарственного препарата.
Лекарственные препараты по изобретению можно вводить в один и тот же участок или в различные участки. Лекарственные препараты по изобретению можно вводить одним и тем же путем или различными путями. Лекарственный препарат по изобретению можно вводить любым подходящим путем. Предпочтительно его вводят пероральным, внутривенным, внутрижелудочным, внутрибрюшинным или внутрисосудистым путем. Например, когда орнитин и по меньшей мере один из фенилацетата и фенилбутирата вводят отдельно, то они все могут быть введены перорально, или они могут быть введены внутривенно, или орнитин можно вводить перорально, а фенилацетат и/или фенилбутират можно вводить внутривенно, или фенилацетат и/или фенилбутират можно вводить перорально, а орнитин можно вводить внутривенно.
Индивидууму вводят терапевтически эффективные количества орнитина, фенилацетата и/или фенилбутирата и необязательного изолейцина. Дозы орнитина, фенилацетата и/или фенилбутирата и изолейцина можно определить в соответствии с различными параметрами, такими как возраст, масса тела и состояние подлежащего лечению индивидуума; типа и тяжести заболевания печени; пути введения; и требуемой схемы лечения.
В зависимости от таких параметров обычная доза орнитина, фенилацетата и/или фенилбутирата или изолейцина составляет от 0,02 до 1,25, например от 0,1 до 0,5 г/кг массы тела. Следовательно, дозировка
- 8 018007 орнитина, фенилацетата и/или фенилбутирата или изолейцина может составлять от 1 до 50 г, например от 5 до 30 г. Дозировка орнитина может составлять от 10 до 30 г. Дозировка изолейцина может составлять от 5 до 15 г. Орнитин и фенилацетат/фенилбутират можно вводить в массовом соотношении от 10:1 до 1:10, например от 5:1 до 1:5, или от 2:1 до 1:2, или примерно 1:1. Врач сможет определить требуемую дозировку орнитина и фенилацетата или фенилбутирата и необязательного изолейцина для любого конкретного индивидуума.
Можно ввести разовую дозу орнитина и разовую дозу фенилацетата и/или фенилбутирата. Необязательно, можно также ввести разовую дозу изолейцина. Альтернативно, можно ввести многократные дозы, например 2, 3, 4 или 5 доз орнитин,а и/или фенилацетата, и/или фенилбутирата, и/или необязательного изолейцина. Такие многократные дозы можно вводить в течение 1 месяца, или 2 недель, или 1 недели. В другом варианте осуществления разовую дозу или многократные дозы, например 2, 3, 4 или 5 доз орнитина, и/или фенилацетата, и/или фенилбутирата можно вводить ежедневно.
Как отмечено выше, индивидууму можно вводить другие аминокислоты. Каждую такую или другую аминокислоту можно вводить в том же лекарственном препарате, что и орнитин, и/или фенилацетат, и/или фенилбутират, или можно вводить отдельно. При введении отдельно каждую такую или другую аминокислоту можно вводить одновременно с введением орнитина, и/или фенилацетата, и/или фенилбутирата, или в другое время, например до введения или через интервал до 5 ч, до 2 ч или до 1 ч после их введения. Каждую такую или другую аминокислоту обычно вводят перорально или внутривенно.
Индивидууму вводят терапевтически эффективное количество каждой такой или другой аминокислоты. Доза будет зависеть от различных параметров, таких как параметры, отмеченные выше для орнитина, фенилацетата и фенилбутирата. Обычная доза каждой такой или другой аминокислоты составляет от 0,02 до 1,25, например от 0,1 до 0,5 г/кг массы тела. Поэтому дозировка каждой такой или другой аминокислоты может составлять от 1 до 50 г, например от 5 до 30 г.
Можно вводить разовую дозу каждой такой или другой аминокислоты. Альтернативно, можно вводить многократные дозы, например 2, 3, 4 или 5 доз. Такие многократные дозы можно вводить в течение 1 месяца, или 2 недель, или 1 недели. В другом варианте осуществления разовую дозу или многократные дозы, например 2, 3, 4 или 5 доз, можно вводить ежедневно.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение.
Пример 1. Функция нейтрофилов изменена у пациентов с циррозом и ухудшается с увеличением тяжести заболевания печени.
Способы измерения фагоцитоза нейтрофилов и окислительного всплеска.
Фагоцитарный тест: гепаринизированную цельную кровь инкубировали с опсонизированными, НТС-мечеными (флуоресцеином-изотиоцианатом) Ε.οοίί и СЭ16. Затем клетки анализировали проточной цитометрией (ЕАС8сап ВсеЮп ΌίοΚίηδοη). пропускали через прямой или боковой рассеиватель и затем оценивали на основании экспрессии флуорохрома К-фикоэритрина (РЕ) [1штипо1есЬ, МаткеШе, Етаисе] для идентификации ΟΌ16 положительных клеток. Прошедшую через рассеиватель популяцию затем оценивали на присутствие Е1ТС-меченых бактерий.
Фагоцитарный всплеск: гепаринизированную цельную кровь инкубировали с суспензией опсонизированных Е.сой для стимуляции окислительного всплеска. Добавляли раствор субстрата для определения превращения дигидрородамина (ΌΗΒ) 123 во флуорогенное соединение родамин (К) 123. Реакцию останавливали и фиксировали перед инкубацией антителом против ΟΌ16 для идентификации положительных нейтрофилов. Затем проводили анализ проточной цитометрией.
Хемотаксис нейтрофилов: хемотаксис нейтрофилов измеряли, применяя модифицированный способ камеры Бойдена с использованием интерлейкина-8 в качестве хемоаттрактанта для имитации хемокинеза.
Пациенты и методы.
Заявители исследовали 30 пациентов с циррозом [алкогольный цирроз; средний возраст 53,2 г (8ЕМ 4,6)] и 20 здоровых добровольцев. Пациентов с циррозом делили на пациентов, имеющих привнесенный алкогольный гепатит (АН+), и пациентов с декомпенсированной или компенсированной печенью. Фаготест использовали для определения фагоцитарной способности и фагоцитарный всплеск использовали для определения того, способны ли были клетки генерировать окислительный всплеск при контакте с Е.сой.
Результаты.
Наблюдалось, что нейтрофилы от пациентов с циррозом имели значительно сниженную способность фагоцитировать бактерии. Было также обнаружено, что у пациентов с циррозом была снижена способность реагировать на стимуляцию нейтрофилов Е.сой с точки зрения увеличения скорости генерирования окислительного всплеска (фиг. 1). Это снижение способности коррелировалось с тяжестью заболевания печени, указывая на то, что чем более продвинута стадия заболевания печени, тем меньше способность реагировать и бороться с инфекцией.
Пример 2. Аммиак снижает фагоцитарную способность нейтрофилов.
Способы измерения фагоцитоза нейтрофилов и окислительного всплеска.
Как в примере 1.
- 9 018007
Пациенты и методы.
Кровь брали у здоровых добровольцев (п=15) и инкубировали в течение 1 ч с увеличивающимися концентрациями аммиака. Способность нейтрофилов фагоцитировать бактерии измеряли, используя анализы фаго-тест и хемотаксиса нейтрофилов. В анализе хемотаксиса нейтрофилов использовали 10 нг/мл 1Ь-8.
Результаты.
При инкубации с увеличивающимися концентрациями аммиака наблюдалось значительное снижение фагоцитоза нейтрофилов (фиг. 2), а также хемотаксиса нейтрофилов (фиг. 3).
Пример 3. Влияние аммиака на фагоцитоз нейтрофилов можно устранить вмешательствами.
Способы измерения фагоцитоза нейтрофилов и окислительного всплеска.
Как в примере 1.
Пациенты и методы.
Кровь брали у здоровых добровольцев (п=15) и инкубировали в течение 1 ч с аммиаком и выбранными аминокислотами. Способность нейтрофилов фагоцитировать бактерии измеряли, используя анализы фаго-тест.
Результаты.
Наблюдалось, что вызванное аммиаком снижение фагоцитоза нейтрофилов можно частично устранить орнитином и глутамином (фиг. 4). Однако фагоцитоз нейтрофилов становился хуже под влиянием совместной инкубации аммиака с аспартатом, но оставался неизменным с Ь-орнитин-Ь-аспартатом.
Пример 4. Имитированное желудочно-кишечное кровотечение снижает хемотаксис нейтрофилов, что можно частично устранить введением изолейцина.
Методы.
метаболически стабильных пациентов [9 мужчин и 1 женщина; средний возраст 49,6 лет (8ЕМ 9,1); средний балл по шкале СШб-Ридй 7,8 (8ЕМ 1,2)] с подтвержденным биопсией циррозом печени исследовали после голодания в течение ночи перед и через 2 ч после перорального введения 75 г смеси аминокислот, которая имитирует молекулу гемоглобина (ΝυΐΓίοία. Сиук, №111сг1апб5). Семи другим пациентам [(4 мужчины и 3 женщины; средний возраст 51,4 лет (8ЕМ 6,7); средний балл по шкале СЫ1б-Ридй 8,1 (8ЕМ 1,4)] после введения смеси аминокислот внутривенно вводили изолейцин в течение 2-часового периода (изоосмотический раствор, содержащий 40 мг/л изолейцина, со скоростью 100 мл/ч). В образцах периферической венозной крови измеряли хемотаксис нейтрофилов (метод см. в примере 1) и аммиак плазмы.
Результаты.
У этих больных с циррозом хемотаксис нейтрофилов был значительно ниже по сравнению с подобранными по возрасту контролями (53,3±4,6), и он был значительно снижен после имитированного кровотечения с 31 (±4,2) до 8 (±5,4) клеток/поле высокой мощности (р<0,0001) (фиг. 5). Концентрация аммиака в плазме значимо возросла с 75,1 (±4,2) до 124 (±8,5) (р<0,001). Изменение концентрации аммиака коррелировалось с изменением хемотаксиса нейтрофилов (г=0,65 и р<0,05). Уменьшение хемотаксиса нейтрофилов, наблюдаемое при имитированном кровотечении, устранялось у группы больных, получавших лечение изолейцином 25,4 (±6,0) клеток/поле с большим увеличением.
Пример 5. Имитированное кровотечение снижает синтез белка и неадекватно стимулирует окисление изолейцина.
Методы.
В исследование были включены 5 больных с циррозом, голодавших в течение ночи. Образец крови и пробы выдыхаемого воздуха брали перед началом вливания стабильных изотопов для измерения фонового обогащения изотопами. Затем больные получали примированное постоянное внутривенное вливание [1-13С]-изолейцина (1 мг/кг массы тела/ч) до конца эксперимента (1=480 мин).
Результаты.
На фиг. 6 показана средняя скорость появления окисления изолейцина (\УЬ На) и изолейцина во всем организме в течение последнего часа вливания солевого раствора (черные столбики) и аминокислот (серые столбики) (средние величины ± 8ЕМ; # представляет р<0,05). Кровотечение из верхнего отдела желудочно-кишечного тракта у больных с циррозом привело к снижению уровня изолейцина и выраженному уменьшению синтеза белка во всем организме. Фракция тока изолейцина, используемая для окисления, не изменялась после имитированного кровотечения, несмотря на выраженное снижение концентрации изолейцина, указывая на возникновение антагонизма в отношении ВСАА.
Пример 6. Введение изолейцина во время имитированного кровотечения увеличивает синтез белка, но не снижает концентрацию аммиака.
Методы.
Исследовали 16 метаболически стабильных пациентов с подтвержденным биопсией циррозом печени. Пациентов методом рандомизации включали или в группу добавления изолейцина (40 мг/л раствора; 50 мл/ч), или в группу плацебо во время имитированного кровотечения в течение 4-часового периода. Синтез белка (измеряемый с использованием примированного постоянного вливания Ь-[кольцевого
- 10 018007 2Н5]фениламина), Ь-[кольцевого-2Н4]тирозина) и Ь-[кольцевого-2Н2]тирозина) и аммиака.
Результаты.
Результаты показали, что вливание изолейцина во время имитированного кровотечения у больных с циррозом печени восстанавливает синтез белка печени и мышц, приводя к чистому анаболическому состоянию в этих органах (табл. 1). Концентрация аммиака существенно увеличилась в обеих группах, но значимо не отличалась в группах, получавших изолейцин или плацебо (фиг. 7).
Таблица 1 Кинетика белка, определенная с использованием модели Р11С в 1=0 ч и в конце исследования
Время | Синтез | белка | Р | Разрушение белка | Р | Чистый | остаток | Р | |||||
Печень | имитированное | 0 | 415 | ± | 120 | 263 | + | 50 | 152 | ± 76 | |||
кровотечение солевой раствор | Конец | 274 | 250 | 0,445 | 108 | + | 162 | 0,366 | 166 | ± 231 | 0,836 | ||
имитированное | 0 | 218 | + | 37 | 109 | ± | 25 | 98 | ± 33 | ||||
кровотечение изолейцин | Конец | 839 | 221 | 0, 038 | 157 | ± | 204 | 0,412 | 682 | ± 165 | 0, 010 | ||
Нижняя | имитированное | 0 | 117 | ± | 52 | 137 | ± | 51 | -20 | ± 19 | |||
конечность | кровотечение солевой раствор | Конец | 372 | ± | 211 | 0,189 | 288 | ± | 175 | 0,232 | 87 : | ± 140 | 0,694 |
имитированное | 0 | -31 | ± | 201 | 196 | ± | 61 | -185 | ± 152 | ||||
кровотечение изолейцин | Конец | 377 | ± | 135 | 0,209 | 159 | ± | 100 | 0,535 | 261 | ± 102 | 0,005 |
Данные представляют собой среднюю величину + БЕМ в нмоль/кг массы тела/мин. Конечные величины представляют средние величины заключительного часа вливания аминокислоты. Данные синтеза белка в печени и почках корригированы на гидроксилирование (см методы). Статистика: величины р для критерия Мапп-\У1Шпсу для различий внутри групп; между группами не было обнаружено статистических различий.
Пример 7. Накопление аспартата после вливания Ь-орнитин-Ь-аспартата у больных с запущенным циррозом.
Методы.
пациентов с запущенным циррозом, которые ожидали трансплантации печени (возраст 59 лет; 3 мужчин, заболевание класса С по Οιίΐά. тяжелый асцит, креатинин 102 ммоль/л) подвергались лечению 40 г/день Ь-орнитин-Ь-аспартата.
Результаты.
В течение 3-дневного периода было значительное и прогрессирующее увеличение концентрации аспартата, превышающей в 5 раз исходную величину (табл. 2).
Таблица 2
Перед введением | 1-й день | | 2-й день | 3-й день | |
Аспартат | 72 | 178 | 289 | 354 |
(мкмоль/л | (11,8) | (23,2) | 1 (27,1) | (31,1) |
Пример 8. Введение ЬОЬА снижает концентрацию аммиака, но дает возможность аммиаку регенерироваться.
Больные и методы.
больных с циррозом (возраст 56 (5,6), 5 мужчин, АЬЦ-6; НЕ (печеночная энцефалопатия) 2 степени: 4 пациента; НЕ 3-4 степени: 4 пациента) получали лечение вливанием ЬОЬА (40 г в течение 8 ч). Образцы крови брали для измерения уровня аммиака и глутамина.
Результаты.
Результаты показали, что введение ЬОЬА привело к значительному снижению концентрации аммиака с сопутствующим ростом концентрации глутамина (фиг. 8). Это снижение уровня аммиака оказало благоприятные эффекты на тяжесть НЕ. Однако когда введение ЬОЬА прекращалось, то происходило реактивное увеличение уровней циркулирующего аммиака, приводившее к рецидиву НЕ у 3 из 6 пациентов, состояние которых ранее улучшилось.
Пример 9. Активное удаление глутамина предотвращает вторичный подъем концентрации аммиака.
Больные и методы.
больных [возраст 45 (4,1), 2 мужчин, АЬЭ; у всех НЕ 3, у всех 3 НРБ], подвергавшихся продолжительной вено-венозной гемофильтрации (СУУН), получали лечение вливанием ЬОЬА (40 г в течение 8 ч). Образцы крови брали для измерения уровня аммиака и глутамина.
Результаты.
Результаты показали, что введение ЬОЬА привело к снижению концентрации аммиака, но добавление диализа предотвращало сопутствующее увеличение концентрации глутамина (фиг. 9). Поэтому заявители считают, что имелось стойкое снижение концентрации аммиака.
Пример 10. Фенилацетат связывает глутамин с получением экскретируемого соединения и предотвращает вторичный подъем содержания аммиака.
- 11 018007
Больные и методы.
больных с острой печеночной недостаточностью (5 больных с не-А не-В гепатитом) и тяжелой энцефалопатией (3-4 степени) лечили ЬОЬА и фенилацетатом (40 г/день в течение 8 ч).
Результаты.
При комбинированном лечении не было значимого увеличения концентрации глутамина, и уровни аммиака были снижены (фиг. 10). Реактивного увеличения содержания аммиака не наблюдалось.
Пример 11. Эффект орнитина и фенилбутирата у больных с печеночной энцефалопатией. Пациенты.
1. Группы - 3 пациента на группу. Всего 12.
2. Критерии включения взрослые пациенты в возрасте 18-80 лет, - цирроз печени, документированный гистологией или клиническими критериями,
НЕ типа С, - концентрация аммиака >80 ммоль/л, информированное согласие/разрешение.
3. Критерии исключения:
другое сопутствующее неврологическое расстройство, - применение другого специфического лекарственного средства, снижающего уровень аммиака, - дыхательная недостаточность, требующая искусственной вентиляции легких и седативного лечения, - профузное желудочно-кишечное кровотечение, - гипотония, требующая применения инотропных средств, - явная почечная недостаточность (креатинин >2 мг/дкл), гемодиализ, - экстракорпоральная поддержка печени, известная гиперчувствительность к любому из исследуемых лекарственных средств, - беременность.
Оценка психического состояния.
Определение степени печеночной энцефалопатии (критерии \Уе51 Науеп)
Степень 0 (минимальная НЕ) | нормальное психическое состояние (одна или более количественно определяемых аномалий при психометрическом тестировании) |
Степень 1 | тривиальное отсутствие осознанности, эйфория или тревога укороченный период внимания нарушенное выполнение сложения |
Степень 2 | летаргия или апатия минимальная дезориентация во времени и месте незначительное изменение личности неадекватное поведение нарушенное выполнение вычитания |
Степень 3 | сонливость до состояния полуступора, но сохранение реакции на вербальные раздражители спутанное сознание выраженная дезориентация |
Степень 4 | Кома (отсутствие реакции на вербальные или болевые раздражители) |
Методы.
В открытое исследование были включены 8 больных с циррозом и повышенным уровнем аммиака в крови. Они были подобраны по тяжести поражения печения (см. табл. 3). Их лечили одной из следующих схем в течение 3-дневного периода и наблюдения проводили в течение 5 дней. Группы исследования были следующие:
(ί) плацебо: 5% декстроза в течение 4 ч;
(ίί) один орнитин: 20 г в 500 мл, 5% декстроза от 08:00 до 12:00 утра;
(ίίί) фенилбутират: 10 г 2 раза в день, перорально (в 08:00 и в 16:00) и (ίν) орнитин + фенилбутират: 20 г в 500 мл, 5% декстроза от 08:00 до 12:00 утра + 10 г 2 раза в день, перорально (в 08:00 и в 16:00).
Больные голодали в течение ночи с полночи (00:00 ч) до 08:00 ч утра. Их кормили интрагастрально рационом 25 ккал/кг, который включал 1 г/кг белкового рациона, начиная в 08:00 ч утра и заканчивая в полночь. Образцы крови брали в 07:30 ч утра и затем в 18:00 ч для измерения уровня аммиака и глутамина. Проводили тщательный мониторинг больных для выявления побочных эффектов. Лекарственное средство было хорошо переносимым в каждой из групп, и побочные эффекты не наблюдались.
- 12 018007
Таблица 3
Демографические параметры больных
Плацебо | Один орнитин | Один фенилбутират | Орнитин + фенилбутират (ОР) | |||||
Возраст (Р - больной) | Р1: | 47 | РЗ : | 46 | Р5: | 56 | Р7 | 52 |
Р2: | 57 | Р4; | 40 | Рб: | 48 | ₽8 | 52 | |
Пол (М - мужчина; Е - | Р1: | М | РЗ : | Г | Р5 : | Е | Р7 | М |
женщина) | Р2 : | м | Р4 : | Г | Р6 : | М | Р8 | Г |
Этиология заболевания | Р1: | нот | РЗ : | ΗΒν | Р5: | ΝΑ3Η | Р7 | ΗΒν |
печени | Р2: | ИВУ | Р4: | ΝΑ5Η | Рб: | НВУ | Р8 | ΗΒν |
Тяжесть заболевания | Р1; | $1 | РЗ : | 13 | Р5: | 14 | Р7 | 14 |
печени (балльная оценка РидИ) | Р2: | 12 | Р4: | 13 | Рб: | 13 | Р8 | 12 |
Ускоряющий фактор | Р1: | инфекция | РЗ: | звр | Р5: | ЗВР | Р7 | ЗВР |
Р2: | инфекция | Р4: | инфекция | Р6 : | инфекция | Р8 | инфекция | |
Тяжесть РЕ (критерии | Р1: | 2 | РЗ: | 3 | Р5: | 3 | Р7 | 3 |
Науеп) | Р2: | 3 | Р4 : | 3 | Рб: | 3 | Р8 | 3 |
Тяжесть РЕ (балльная | Р1: | 9 | РЗ : | 8 | Р5: | 9 | Р7 | 9 |
оценка комы Глазго) | Р2 : | 8 | Р4 : | 8 | Рб: | 10 | Р8 | 9 |
Недостаточность | Р1: | нет | РЗ : | состояние, | Р5: | нет | Р7 | нет |
других органов | Р2 : | гипотония | пр е дше с т в у юще е развитию почечной недостаточности, гипотония Р4: гипотония | Рб : состояние, предшествующее развитию почечной недостаточности | Р8 | нет | ||
Умершие/живые | Р1: | А | РЗ: | Р5: | А | Р7 | А | |
Р2; | А | Р4 : | А | Рб : | А | Р8 | А | |
Осложнения | Р1: | инфекция, ЗВР | РЗ : | НЕЗ | Р5: | сепсис, ЮТ | Р7 | нет |
Р2: инфекция, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода | Р4: рецидивирующая инфекция | Рб: ЗВР | рецидивирующий | Р8 : кровотечение, 14-й день |
БВР: спонтанный бактериальный перитонит, не алкогольный стеатогепатит, 1СИ: необходима поддержка в отделении интенсивной терапии, НРБ: печеночно-почечный синдром.
Результаты.
На фиг. 11 показано, что в группе плацебо средние уровни аммиака оставались в значительной степени неизменными в течение периода лечения. В группе Ь-орнитина и фенилбутирата концентрация аммиака увеличилась по сравнению в исходными величинами. В группе, получавшей лечение и Ьорнитином, и фенилбутиратом, имелось существенное снижение уровня аммиака. Увеличение уровня аммиака после приема пищи было снижено у животных, получавших лечение ОР, в дополнение к снижению концентрации аммиака. У обоих больных в группе ОР балльная оценка энцефалопатии улучшилась на 2 степени к 3-му дню, что не наблюдалось ни у одного из 6 других больных.
На фиг. 12 показано, что средние уровни глутамина оставались в значительной степени неизменными в течение периода лечения в группе ОР, несмотря на снижение уровня аммиака. Имелось снижение уровня глутамина в группе фенилбутирата, что может быть достаточно вредным. В группах Ь-орнитина и плацебо было увеличение концентраций глутамина, которое заметно усиливалось в состоянии после приема пищи.
На фиг. 13 показаны изменения психического состояния в группах, получавших лечение плацебо, орнитином (О), фенилбутиратом (Р) и ОР.
Пример 12. Эффект оринитина, фенилбутирата и изолейцина у больных с печеночной энцефалопатией.
Больные
1) группы - 2 больных на группу. Всего 6 больных.
2) Критерии включения - взрослые больные в возрасте 18-80 лет, цирроз печени, документированный гистологией или клиническими критериями, В или С Οΐιίΐά. недавнее желудочно-кишечное кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода (<6 ч после проявления), информированное согласие/разрешение.
3) Критерии исключения - другое сопутствующее неврологическое расстройство, применение другого специфического лекарственного средства, снижающего уровень аммиака, дыхательная недостаточность, требующая искусственной вентиляции легких и седативного лечения, профузное желудочнокишечное кровотечение, гипотония, требующая применения инотропных средств, явная почечная недостаточность (креатинин >2 мг/дкл), гемодиализ, экстракорпоральная поддержка печени, известная гиперчувствительность к любому из исследуемых лекарственных средств, беременность/лактация.
Методы.
В открытое исследование были включены 6 больных с циррозом, которые были доставлены для лечения кровотечения их варикозно расширенных вен пищевода. Они были подобраны по тяжести поражения печения (см. табл. 4). Их лечили одной из следующих схем в течение 3-дневного периода и наблюдения проводили в течение 5 дней. Группы исследования были следующие:
ί) плацебо: 5% декстроза в течение 4 ч (250 мл), ίί) один изолейцин: 10 г внутривенно в 250 мл 5% декстрозы в течение 2 ч двумя разделенными до
- 13 018007 зами, ίίί) изолейцин + орнитин + фенилбутират: изолейцин: 10 г внутривенно в 250 мл 5% декстрозы в течение 2 ч двумя разделенными дозами; орнитин: 20 г в 250 мл, 5% декстроза (!=0; 24, 48 ч); фенилбутират: 10 г 2 раза в деь, перорально (! = 0; 12, 24, 36, 48 ч).
Больные голодали в течение ночи с полночи (00:00 ч) до 08:00 ч утра. Их кормили интрагастрально рационом 25 ккал/кг, который включал 1 г/кг белкового рациона, начиная в 08:00 ч утра и заканчивая в полночь. Образцы крови брали в 07:30 ч утра и затем в 18:00 ч для измерения уровня аммиака и глутамина. Проводили тщательный мониторинг больных для выявления побочных эффектов. Лекарственное средство было хорошо переносимым в каждой из групп, и побочные эффекты не наблюдались. Ввиду того, что больные получали седативные препараты для проведения у них первоначальной эндоскопии, невозможно было интерпретировать оценку психического состояния. Один больной в каждой из групп плацебо и изолейцина умер от множественной органной недостаточности в стационаре. Остальные больные выжили.
Таблица 4
Плацебо | Один изолейцин | Орнитин + изолейцин 4- | |||||
фенилбутират | (ОХР) | ||||||
Вовраст (Р - больной) | Р1; | 43 | РЗ : | 57 | Р5: | 43 | |
Р2 : | 62 | Р4 : | 42 | Р6: | 45 | ||
Пол (М - мужчина; Е - | Р1: | М | РЗ : | Е | Р5: | М | |
женщина) | Р2: | М | Р4; | М | ₽б : | М | |
Этиология заболевания печени | Р1: | АЬО | РЗ: | ΗΒν | Р5: | ΗΒν | |
Р2: | нст | Р4 : | АЬО | Рб : | ΝΑ5Η | ||
Тяжесть заболевания печени | Р1: | 13 | РЗ : | 13 | Р5: | 14 | |
(балльная оценка Ридк) | Р2: | 14 | Р4 : | 11 | Рб: | 10 | |
Тяжесть НЕ (критерии | Р1: | 2 | РЗ: | 2 | Р5: | 2 | |
Намеп) | Р2 : | 3 | Р4: | 1 | Рб: | 2 | |
Оценка потери крови (ед) | Р1: | 9 | РЗ: | 7 | Р5: | 7 | |
Р2: | 10 | Р4 : | 8 | Рб: | 10 | ||
Умершие/живые | Р1: | Ώ | РЗ: | А | Р5: | А | |
Р2 : | А | Р4: | 0 | Рб; | А | ||
Осложнения | Р1: | инфекция, повторное | РЗ: | НРБ | Р5: | инфекция | грудной |
кровотечение | Р4 : | рецидивирующая | ПОЛОСТИ | ||||
Р2: | тяжелая энцефалопатия | инфекция | Рб: | нет |
8ВР: спонтанный бактериальный перитонит, ΝΑ8Η - не алкогольный стеатогепатит, 1СИ: необходима поддержка в отделении интенсивной терапии, НРБ: печеночно-почечный синдром.
Результаты.
На фиг. 14 показано, что в группах плацебо и изолейцина не было значимых изменений концентраций аммиака. В группе, получавшей лечение О1Р, имелось существенное снижение концентрации аммиака.
На фиг. 15 показано, что уровни глутамина значимо не изменяются введением или изолейцина, плацебо или О1Р. Только в группе О1Р было существенное снижение уровня аммиака.
На фиг. 16 показано, что альтернатива, посредством которой О1Р может действовать, заключается в снижении уровня генерирующей аммиак аминокислоты, глицина. Существенное снижение уровня глицина наблюдалось только в группе О1Р.
На фиг. 17 показано, что уровни изолейцина очень низкие для начала в каждой из групп, но они увеличиваются до величин, вдвое превышающих нормальные величины в группах, получавших лечение изолейцином. Концентрация в группе плацебо остается низкой и неизменной.
На фиг. 18 показаны изменения уровней орнитина у больных в течение курса лечения, проявляя выраженное, стойкое увеличение концентраций орнитина, которые значительно снижены до исходных величин после прекращения введения лекарственного средства, указывая на захват в различных тканях.
Пример 13. Эффект оринитина и фенилбутирата у крыс с перевязанным желчным протоком.
Методы.
Индукция цирроза печени перевязкой желчного протока (ВЭБ).
Для этой процедуры использовали самцов крыс 8рга§ие-ЭаМеу (200-250 г). После анестезии выполняли лапоротомию по средней линии, обнажали желчный проток, трижды перевязывали шелковой нитью 4.0 и пересекали между второй и третьей лигатурой. Рану зашивали послойно рассасываемой нитью, и животному давали возможность восстановиться в спокойном помещении перед возвратом в виварий. Животных содержали при постоянной температуре (20°С) при цикле света/тьмы по 12 ч при неограниченном доступе к воде и стандартному корму для грызунов.
Через 5 недель после ВЭБ (или процедуры ложной операции) животных переключали с корма для грызунов на полностью жидкий рацион (ЫдшФе!, Вю-8егу, РгеисЫо^и N1. И8А), к которому добавляли смесь аминокислот, имитируя состав гемоглобина (2,8 г/кг/день, ΝιιΙπαη Сиук, Тйе №1йег1аиЙ8, Ргобис! №. 24143). Через 6 недель в условиях анестезии в правую сонную артерию вводили катетер и использовали для взятия повторных образцов крови. После этой процедуры брали исходный образец перед введением исследуемых препаративных форм внутрибрюшинной инъекцией. Группы исследования были сле
- 14 018007 дующие: контроль ВБЬ + солевой раствор (п=5), ВБЬ + орнитин (0,22 г/кг, п=6) в солевом растворе внутрибрюшинно, ВЭБ + фенилбутират (0,3 г/кг, п=7) в солевом растворе внутрибрюшинно, ВБЬ + ОР (0,22 г/кг/0,3 г/кг, п=7) в солевом растворе внутрибрюшинно.
Образцы крови брали в предварительно охлажденные гепаринизированные пробирки и хранили на льду перед переработкой. Плазму собирали после центрифугирования (3000 об/мин, 10 мин) и хранили при -80°С перед анализами.
Содержание аммиака, глюкозы, лактата и мочевины измеряли, используя набор СОВА8 М1га 8, в соответствии с инструкциями изготовителя. Содержание аминокислот количественно определяли ВЭЖХ с флуоресцентным детектированием.
Результаты.
На модели цирроза печени вследствие перевязки желчного протока у крыс происходит существенное увеличение уровня аммиака в плазме артериальной крови (205±11 мкмоль/л, средняя величина ± 8ЕМ) по сравнению со здоровыми контролями (25,6±2 мкмоль/л, р<0,001, данные не показаны). На этой модели заявители обнаружили, что в группе плацебо, получавшей лечение солевым раствором, не было изменения уровней аммиака в артериальной крови в течение 3 ч.
На фиг. 19 показано изменение уровней аммиака в плазме артериальной крови у крыс с циррозом печени, вызванном ВБЬ, после внутрибрюшинных инъекций солевого раствора (контроль ВБЬ, п=5), орнитина (От, 0,22 г/кг, п=6), фенилбутирата (РВ, 0,3 г/кг, п=7) и орнитина и фенилбутирата (ОР, 0,22 г/кг + 0,3 г/кг, п=7). * обозначает р<0,05 для ОР в сравнении с От через 3 ч (двухсторонний вариационный анализ - ΑΝΟνΑ).
На этом чертеже показано, что у животных, получавших лечение орнитином, было выявлено небольшое снижение концентрации аммиака, хотя не было обнаружено, что оно отличается от плацебо. У группы, получавшей лечение фенилбутиратом, через 1 ч было обнаружено значительное увеличение содержания аммиака в плазме (р<0,01, в сравнении с со всеми другими группами), хотя было обнаружено, что эта разность была меньше в момент времени через 3 ч. Эти данные согласуются с гипотезой, что фенилбутират (фенилацетат) эффективен только у индивидуумов с возросшими концентрациями глутамина. У животных без добавления орнитина, который может метаболизироваться с образованием глутамина, эффекты одного Р нежелательны и являются потенциально вредными. Значительно более низкий уровень аммиака наблюдали в группе, получавшей лечение орнитином плюс фенилбутиратом (ОР). У этих животных длительное снижение уровня измеряли в течение 3 ч длительности исследования, уровни которого, как было обнаружено в конце исследования, значительно меньше, чем уровни в группе, получавшей только орнитин (р<0,05).
Это ясно показывает, что комбинация ОР более эффективна для снижения содержания аммиака в плазме, чем один О или Р. Кроме того, у животных, получавших лечение только Р, возросшие уровни аммиака в плазме могут оказывать вредное воздействие.
В поднаборе образцов заявители исследовали захват орнитина в поток крови после внутрибрюшинной инъекции О или ОР. На фиг. 20 показана концентрация орнитина в артериальной крови у групп с добавлениями. Ясно видно, что в обеих группах после внутрибрюшинной инъекции концентрация орнитина в плазме заметно возросла через 1 ч, с последующим снижением через 3 ч, поскольку орнитин метаболизируется в организме. В любой момент времени не было обнаружено значимого различия концентрации орнитина в плазме между этими группами.
Эти данные важны, так как показано, что выбранный способ введения эффективен при доставке орнитина этим животным. Кроме того, быстрый захват и наблюдаемое снижение уровней в плазме указывают на то, что происходит активный метаболизм этой аминокислоты.
Пример 14. Эффект орнитина, фенилбутирата и изолейцина у крыс с перевязанным желчным протоком.
Методы.
Для этой процедуры использовали самцов крыс 8ргадие-Оа^1еу (200-250 г). За 48 ч до умерщвления животных переводили со стандартного корма для грызунов на полностью жидкий рацион (Ыс.|шб1е1. В1о8егу, Бгепс111о\\п N1, И8А), в который добавляли аминокислотную смесь, имитирующую состав гемоглобина (2,8 г/кг, ΝιιΙπαη Сиук, ТЬе №Шег1апб8, Ргобис! Νο. 24143). Острую печеночную недостаточность (АЬЕ) вызывали за 24 ч до умерщвления внутрибрюшинной инъекцией галактозамина (1 г/кг, 81дта, Роо1е, иК) в солевом растворе (п=5 в каждой группе). За 3 ч до умерщвления животным вводили или препаративную форму О1Р (0,22 г/кг орнитина, 0,25 г/кг изолейцина, 0,3 г/кг фенилбутирата в солевом растворе внутрибрюшинно), или контроль солевого раствора. В конце эксперимента артериальную кровь собирали в предварительно охлажденные гепаринизированные пробирки и хранили на льду до переработки. Плазму собирали и хранили, как описано выше. Содержание аммиака определяли, как указано выше.
Результаты.
Было обнаружено, что уровни аммиака в артериальной крови были значительно снижены у крыс с острой печеночной недостаточностью, получавших О1Р, по сравнению с контролями, получавшими пла
- 15 018007 цебо (фиг. 21). Это исследование было предназначено для испытания того, будет ли изолейцин в комбинации с орнитином и фенилбутиратом (фенилацетатом) способен эффективно снижать уровень аммиака в плазме. Ранее было продемонстрировано, что один изолейцин не влияет на уровни аммиака в исследованиях у людей, хотя его эффективность в комбинации с О и Р ранее не испытывали.
На фиг. 21 показаны уровни аммиака в плазме артериальной крови на модели острой печеночной недостаточности с повышенным уровнем аммиака в крови при лечении плацебо (солевым раствором) (ЛЬЕ) и ΟΙΡ (ЛЬЕ + ΟΙΡ). Между этими двумя группами был обнаружен уровень значимости различий р<0,01 (Т-критерий).
Эти данные подтверждают гипотезу, что изолейцин в комбинации с орнитином и фенилбутиратом эффективен при снижении уровней аммиака. Это является дополнением к благоприятным эффектам изолейцина, ранее описанным для синтеза белка.
Пример 15. Эффект орнитина и фенилбутирата на модели деваскуляризации у свиней.
Методы.
свиней методом рандомизации делили на 4 группы: острая печеночная недостаточность (ЛЬЕ) + плацебо + плацебо (п=2); ЛЬЕ + орнитин + плацебо; ЛЬЕ + фенилбутират + плацебо; ЛЬЕ + орнитин и фенилбутират. Свиньям вводили катетеры в бедренную артерию и вену, воротную вену, почечную вену и легочную артерию. Эксперимент начинали во время = -1 ч, когда начинали плацебо или лечебное вливание.
1) плацебо: 5% декстроза в течение 3 ч, перорально вода в качестве плацебо,
2) один орнитин: 0,3 г/кг, 5% декстроза в течение 3 ч внутрисосудистое капельное введение,
3) фенилбутират: 0,3 г/кг, 5% декстроза в течение 3 ч внутрижелудочное кормление.
Орнитин + фенилбутират: 0,3 г/кг, 5% декстроза в течение 3 ч внутрисосудистое капельное введение, 0,3 г/кг, 5% декстроза в течение 3 ч внутрижелудочное кормление.
ЛЬЕ вызывали анастомозом воротной вены с нижней полой веной и последующей перевязкой печеночной артерии (деваскуляризация) во время = 0 ч, вливания прекращали во время ΐ = +2 ч, и эксперимент прекращали во время = 8 ч. Образцы крови и мочи брали во время = 0, 1, 3, 5, 7 и 9 ч для измерения изменений регионального содержания аммиака и аминокислот. В конце эксперимента удаляли срез лобной коры для измерения содержания воды в ткани мозга.
Результаты.
После вливания орнитина, генерирующего внутриклеточный глутамат, и внутрижелудочной подачи конъюгированного фенилацетата полученные результаты свидетельствуют о глубоком изменении общих уровней аммиака и утилизации глутамина на этой катастрофической модели печеночной недостаточности.
Наблюдается согласованный подъем концентрации аммиака в артериальной крови со временем от момента деваскуляризации у животных, получавших лечение плацебо (фиг. 22), при некоторой продукции в мышцах (фиг. 23) и большом количестве аммиака, поступающем из кишечника (фиг. 24). Это животное проявляет самое умеренное высвобождение мышечного глутамина (фиг. 25) и определяемый захват глутамина в кишечнике (фиг. 26).
В случае лечения животного одним орнитином, ранний подъем уровня аммиака первоначально сглажен, но он после этого возрастает до самого высокого уровня в конце эксперимента (фиг. 22). Имеется чистый захват аммиака мышцами у этого животного (фиг. 24) при сравнимом количестве глутамина, высвобождаемого из мышц, по сравнению с животным, получавшим плацебо (фиг. 25) при повышенном захвате глутамина кишечником (фиг. 26).
Один фенилбутират также проявляет первоначальное сглаживание уровней аммиака в артериальной крови, которые быстро возрастают до уровней, сравнимых с одним орнитином, в конце эксперимента (фиг. 22) с небольшим изменением захвата аммиака мышцами (фиг. 23), но определяемую продукцию аммиака в кишечнике (фиг. 24). Интересно, что имеется чистое удаление глутамина мышцами при лечении одним фенилбутиратом (фиг. 25) с небольшим явным воздействием на захват глутамина кишечником по сравнению с животным, получавшим лечение плацебо (фиг. 26).
Комбинация орнитина и фенилбутирата оказывает самое большое воздействие на уровни аммиака в артериальной крови при выраженном снижении его уровней в циркулирующей крови в конце эксперимента, по сравнению со всеми другими животными (фиг. 22). Аммиак активно удаляется из крови мышцами у этого животного (фиг. 23) при значительно сниженной продукции аммиака в кишечнике (фиг. 24). Интересно отметить, что высвобождение глутамина из мышц увеличено по сравнению с животными, получавшими лечение и плацебо, и одним орнитином (фиг. 25). Несмотря на эту увеличенную продукцию глутамина в мышцах, захват глутамина в кишечнике существенно снижен (фиг. 26).
Повышенные уровни орнитина в циркулирующей крови у животных, получавших лечение орнитином, показано на фиг. 27.
Воздействие деваскуляризации и лечебных вмешательств на глутамин в артериальной крови показано на фиг. 28. Имеется увеличение уровня глутамина в циркулирующей крови у животного, получавшего лечение орнитином, которое снижается совместным введением фенилацетата. Интересные данные состояли в существенном снижении уровней глицина в артериальной крови, которые были обнаружены у
- 16 018007 животного, получавшего лечение и орнитином, и фенилбутиратом (фиг. 29).
В конце эксперимента лобную кору удаляли и измеряли содержание воды в мозге (фиг. 30).
Независимый патологоанатом сообщал о клеточной анатомии мозга у этих экспериментальных животных. Его отчет кратко представлен ниже.
ЛЬЕ: микрососуды с околососудистым отеком с окружающими пузырьками. Нейрон с некротическими изменениями, окруженный пузырьками.
ЛЬЕ + О + Р: микрососуды с околососудистым отеком с окружающими пузырьками (меньше, чем в результате ЛЬЕ без какого-либо лечения). Внутриклеточный отек.
Ложное вмешательство: ткань мозга с минимальными ультраструктурными изменениями = нормальная ткань мозга.
Выводы.
Заявители обнаружили, что имитация некоторых из симптомов острого приступа, связанного с хроническим заболеванием печени, таких как увеличение концентрации аммиака или имитация желудочнокишечного кровотечения, приводит к снижению функции нейтрофилов, и это снижение может быть частично устранено орнитином или изолейцином. Восстановление функции нейтрофилов как орнитином, так и изолейцином, играет важную роль в предотвращении сепсиса, который представляет собой обычный ускоряющий фактор в прогрессировании печеночной декомпенсации.
Кроме того, заявители обнаружили, что изолейцин не воздействует на подъем концентрации аммиака после имитированного желудочно-кишечного кровотечения. Поэтому в отличие от гипотезы, что уровни аммиака будут снижаться после введения изолейцина из-за стимуляции синтеза белка, нет воздействия на уровни аммиака. Таким образом, особенно предпочтительно применение изолейцина в комбинации с орнитином который, как известно, снижает уровни аммиака.
Следовательно, введение орнитина и изолейцина предотвращает метаболические последствия желудочно-кишечного кровотечения. Возрастающие уровни аммиака сглаживаются, недостаточность изолейцина корригируется и восстанавливается функция нейтрофилов. Поэтому комбинированное применение орнитина и изолейцина обеспечивает новый способ лечения пациентов после ускоряющего события для предотвращения возникновения печеночной декомпенсации.
Заявители также обнаружили, что Е-орнитин-Ь-аспартат (ЬОЕЛ), который применяется для снижения уровня аммиака у пациентов с печеночной энцефалопатией, не устраняет влияние аммиака на функцию нейтрофилов. Таким образом, применение одного орнитина более предпочтительно, чем применение ЬОЕЛ, поскольку орнитин может и снизить содержание аммиака, и сохранить функцию нейтрофилов. Аспартатный компонент ЬОЕЛ также накапливается в организме. Это накопление аспартата может быть в действительности вредным для пациентов, поскольку аспартат усугубляет влияние аммиака на функцию нейтрофилов, вызывая дальнейшее снижение функции нейтрофилов. Соответственно, предотвращения или задержки начала печеночной декомпенсации можно достичь, используя орнитин в комбинации с изолейцином, предпочтительно в отсутствие аспартата.
Кроме того, заявители обнаружили, что лечение пациентов с печеночной энцефалопатией (НЕ) Ьорнитин-Ь-аспартатом (ЬОЕЛ) снижает уровни аммиака и, как следствие, увеличивает уровни глутамина. Однако глутамин представляет собой лишь временный буфер аммиака, поскольку он может рециклировать и регенерировать аммиак в почках и тонкой кишке. Следовательно, лечение ЬОЕЛ может также привести к вторичному подъему уровней аммиака, внося дополнительный вклад в патологию печеночной энцефалопатии.
Применение фенилацетата или фенилбутирата у детей с расстройствами цикла мочевины снижает патологически высокие уровни глутамина. Напротив, у пациентов, страдающих НЕ, имеются нормальные уровни глутамина, пока, как показано в примере 1, их лечат ЬОЕЛ, который снижает уровни аммиака, но увеличивает уровни глутамина. Поэтому применение фенилацетата и/или фенилбутирата позволяет удалять глутамин для предотвращения вторичного подъема уровней аммиака у пациентов с НЕ.
Соответственно, усовершенствованного лечения по поводу печеночной энцефалопатии можно достичь введением орнитина в комбинации по меньшей мере с одним из фенилацетата и фенилбутирата, предпочтительно в отсутствие аспартата.
Обширные исследования заявителей на экспериментальных моделях, а также у людей с циррозом печени подтверждают точку зрения, что основным органом, удаляющим аммиак у пациентов с циррозом печени, являются мышцы, превращающие аммиак в глутамин, реакцию, при которой используется глутамин. При печеночной недостаточности индуцируется фермент, ответственный за это снижение, глутамин-синтетаза, и предоставление глутамата увеличило бы детоксификацию аммиака.
Орнитин, предшественник глутамата, детоксифицирует аммиак трансформацией в глутамин. Однако предварительные исследования заявителей показали, что этот глутамин рециркулирует и регенерирует аммиак. Изобретение предоставляет новый способ не только детоксификации аммиака в глутамин, но также устранения избытка генерируемого глутамина. Таким образом, ОР снижает концентрацию аммиака у пациентов с циррозом печени, и повышенное содержание аммиака в крови значительно более выражено, чем каждый по отдельности. Этот эффект отчетливо синергический, а не аддитивный. Кроме того, увеличение уровня аммиака после приема пищи устраняется введением ОР. Это может позволить корм
- 17 018007 ление пациентов с декомпенсированным циррозом печени рационами, богатыми белками, без риска повышенного содержания аммиака в крови. Снижение уровня аммиака было связано с улучшением психического состояния. Оно достигает снижения концентрации аммиака предотвращением увеличения уровня глутамина. Это согласуется с гипотезой, что орнитин стимулирует продукцию орнитина в мышцах (захватывая, посредством этого, 1 молекулу аммиака), но этот глутамин выделяется (возможно, в качестве аддукта фенилацетата), предотвращая подъем системного уровня глутамина, посредством этого, предотвращая реактивное повышенное содержание аммиака в крови.
Установленный факт, что фенилацетат снижает уровень аммиака у маленьких детей с повышенным содержанием аммиака в крови с проявлениями расстройств цикла мочевины, состоит в том, что аммиак захватывается в глутамин и что глутамин переносится в почки для выделения в качестве аддукта фенилацетатглутамина. У этих маленьких детей проявляется высокий уровень аммиака и, что важно, высокий уровень глутамина. Напротив, у больного с цирротическим состоянием проявляется высокий уровень аммиака и уровень глутамина от нормального до низкого. В описанной выше модели у свиней с циррозом нет повышенного уровня глутамина, и уровни аммиака резко возрастают после изоляции печени.
Лечение одним орнитином вызывает увеличение уровня глутамина в крови, в то время как на уровни аммиака нет воздействия. Один фенилбутират вызывает пограничное увеличение глутамина и снова оказывает незначительные эффекты на уровни аммиака. В разительном контрасте от этого, на данной катастрофической модели возрастающего уровня аммиака в крови, комбинация и орнитина, и фенибутирата (ОР) вызывает определяемое снижение циркулирующего аммиака и снижает увеличение уровня глутамина, наблюдаемое при введении одного орнитина. Уровень глицина, генерирующей аммиак аминокислоты, увеличился у всех животных, однако увеличение уровня этой аминокислоты было существенно сглажено только у животного, получавшего лечение ОР, свидетельствуя о дополнительной выгоде этой формы вмешательства. Установленным последствием повышенного уровня аммиака является отек мозга, поскольку увеличивается содержание воды в мозге. В мозге свиньи, получавшей лечение одним орнитином, проявляется значительное увеличение содержания воды, хотя комбинированное лечение орнитином и фенилбутиратом снижает содержание воды в мозге. Гистологически имеется менее выраженное повреждение микроструктуры мозга у животного, получавшего комбинированное лечение орнитином и фенилбутиратом, по сравнению с животным, получавшим лечение плацебо.
Claims (26)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Фармацевтическая композиция, содержащая орнитин и, по меньшей мере, фенилацетат и фенилбутират с весовым соотношением 10:1-1:10.
- 2. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая орнитин и, по меньшей мере, фенилацетат и фенилбутират с весовым соотношением 5:1-1:5.
- 3. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая орнитин и, по меньшей мере, фенилацетат и фенилбутират с весовым соотношением 2:1-1:2.
- 4. Фармацевтическая композиция по п.1, 2 или 3, которая, по существу, не содержит других аминокислот.
- 5. Фармацевтическая композиция по п.1, 2 или 3, которая, по существу, не содержит аспартата.
- 6. Способ лечения хронического заболевания печени, включающий идентификацию индивида, страдающего хроническим заболеванием печени; и введение указанному индивиду эффективного количества орнитина и, по меньшей мере, фенилацетата и фенилбутирата.
- 7. Способ лечения цирроза печени, включающий идентификацию индивида, страдающего циррозом печени; и введение указанному индивиду эффективного количества орнитина и, по меньшей мере, фенилацетата и фенилбутирата.
- 8. Способ лечения острой недостаточности печени, включающий идентификацию индивида с острой недостаточностью печени и введение указанному индивиду эффективного количества орнитина и, по меньшей мере, фенилацетата и фенилбутирата.
- 9. Способ по любому из пп.6-8, где индивид имеет риск декомпенсации печени или печеночной энцефалопатии.
- 10. Способ по любому из пп.6-8, где индивид имеет декомпенсацию печени.
- 11. Способ по любому из пп.6-8, где пациент, по существу, не получает аспартат с пищей.
- 12. Способ по любому из пп.6-8, где пациент не получает аспартат с пищей.
- 13. Способ по любому из пп.6-8, где пациент, по существу, не получает других аминокислот с пищей.
- 14. Способ по любому из пп.6-8, где орнитин и, по меньшей мере, фенилацетат или фенилбутират вводят в таком количестве, которое приводит к длительному снижению уровней аммония.
- 15. Способ по любому из пп.6-8, где орнитин и, по меньшей мере, фенилацетат или фенилбутират- 18 018007 вводят в таком количестве, которое является достаточным для повышения функции нейтрофилов.
- 16. Способ повышения функции нейтрофилов у индивида с острой недостаточностью печени, включающий идентификацию индивида с острой недостаточностью печени и введение указанному индивиду количества орнитина и, по меньшей мере, фенилацетата и фенилбутирата, эффективного для повышения функции нейтрофилов.
- 17. Способ профилактики и лечения гипераммониемии у индивида, страдающего хроническим заболеванием печени или острой печеночной недостаточностью, предусматривающий введение индивиду эффективного количества орнитина и, по меньшей мере, фенилацетата и фенилбутирата.
- 18. Способ по п.17, где введение предотвращает или является лечебным при отеке мозга.
- 19. Способ по п.17, где введение предотвращает инфекцию.
- 20. Способ по п.17, где введение предотвращает или обращает снижение фагоцитоза нейтрофилов.
- 21. Способ по п.17, где индивид страдает спонтанным бактериальным перитонитом.
- 22. Способ по п.17, где индивид страдает желудочно-кишечным кровотечением.
- 23. Способ по п.17, где у индивида имеется инфекция.
- 24. Способ по п.17, где у индивида имеется варикозное расширение вен пищевода.
- 25. Способ по п.17, где у индивида имеется портальная гипертензия.
- 26. Способ по п.17, где у индивида имеется портосистемное шунтирование.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0426142A GB0426142D0 (en) | 2004-11-26 | 2004-11-26 | Formulation |
GB0426141A GB0426141D0 (en) | 2004-11-26 | 2004-11-26 | Treatment |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200900105A1 EA200900105A1 (ru) | 2009-08-28 |
EA018007B1 true EA018007B1 (ru) | 2013-04-30 |
Family
ID=35559327
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200900105A EA018007B1 (ru) | 2004-11-26 | 2005-11-28 | Композиция, содержащая орнитин и фенилацетат или фенилбутират, для лечения печеночной энцефалопатии |
EA200701146A EA011716B1 (ru) | 2004-11-26 | 2005-11-28 | Композиция, содержащая орнитин и фенилацетат или фенилбутират, для лечения печеночной энцефалопатии |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200701146A EA011716B1 (ru) | 2004-11-26 | 2005-11-28 | Композиция, содержащая орнитин и фенилацетат или фенилбутират, для лечения печеночной энцефалопатии |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US8389576B2 (ru) |
EP (3) | EP2153870B1 (ru) |
JP (2) | JP5116479B2 (ru) |
KR (1) | KR101380446B1 (ru) |
CN (1) | CN102512408B (ru) |
AT (1) | ATE457187T1 (ru) |
AU (1) | AU2005308622B2 (ru) |
CA (1) | CA2589261C (ru) |
CY (3) | CY1112259T1 (ru) |
DE (1) | DE602005019319D1 (ru) |
DK (3) | DK1824563T3 (ru) |
EA (2) | EA018007B1 (ru) |
ES (3) | ES2341120T3 (ru) |
HK (1) | HK1141471A1 (ru) |
IL (1) | IL183401A (ru) |
MX (1) | MX2007006171A (ru) |
NO (2) | NO342198B1 (ru) |
NZ (1) | NZ555870A (ru) |
PL (3) | PL2319581T3 (ru) |
PT (3) | PT1824563E (ru) |
SG (1) | SG158073A1 (ru) |
SI (3) | SI2319581T1 (ru) |
WO (1) | WO2006056794A1 (ru) |
Families Citing this family (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SI2319581T1 (sl) | 2004-11-26 | 2015-10-30 | Ucl Business Plc | Pripravki, ki obsegajo ornitin in fenilacetat ali fenilbutirat za zdravljenje hepatične encefalopatije |
PL3133396T3 (pl) | 2008-04-29 | 2019-03-29 | Horizon Therapeutics, Llc | Sposób leczenia z zastosowaniem leków wychwytujących amoniak |
CA2735234A1 (en) * | 2008-08-29 | 2010-03-04 | Ucyclyd Pharma, Inc. | Dosing and monitoring patients on nitrogen-scavenging drugs |
US20110035232A1 (en) | 2008-10-02 | 2011-02-10 | Salix Pharmaceuticals, Ltd. | Methods of treating hepatic encephalopathy |
SI3628319T1 (sl) | 2008-10-02 | 2024-04-30 | Salix Pharmaceuticals, Ltd. | Zdravljenje jetrne encefalopatije z rifaksiminom |
US7928115B2 (en) | 2008-10-02 | 2011-04-19 | Salix Pharmaceuticals, Ltd. | Methods of treating travelers diarrhea and hepatic encephalopathy |
NO2413924T3 (ru) | 2009-04-03 | 2018-02-24 | ||
BRPI1012956A8 (pt) * | 2009-06-08 | 2021-11-03 | Ocera Therapeutics Inc | Usos da l-ornitina e de pelo menos um de fenilacetato e fenilbutirato |
EP2397458A1 (en) * | 2010-06-21 | 2011-12-21 | Lunamed AG | Organic salts and co-crystals of phenylbutyric acid |
JP6087284B2 (ja) | 2010-10-06 | 2017-03-01 | オセラ セラピューティクス, インコーポレイテッド | L−オルニチンフェニルアセテートを製造するための方法 |
KR20140094517A (ko) | 2011-09-30 | 2014-07-30 | 하이페리온 쎄라퓨틱스, 인크. | 질소 스캐빈징 약물들의 치료학적 모니터링 방법들 |
CN104540507A (zh) | 2012-04-20 | 2015-04-22 | 海波龙治疗公司 | 苯乙酸前药的治疗性监测方法 |
JP2016506378A (ja) | 2012-11-21 | 2016-03-03 | ハイペリオン セラピューティクス,インコーポレイテッド | 肝性脳症の治療のための窒素除去薬の投与方法および評価方法 |
US9265458B2 (en) | 2012-12-04 | 2016-02-23 | Sync-Think, Inc. | Application of smooth pursuit cognitive testing paradigms to clinical drug development |
US9380976B2 (en) | 2013-03-11 | 2016-07-05 | Sync-Think, Inc. | Optical neuroinformatics |
EP3019074B1 (en) * | 2013-09-30 | 2018-08-29 | Horizon Therapeutics, LLC | Diagnosing, grading, monitoring, and treating hepatic encephalopathy |
CN106163528A (zh) | 2014-01-29 | 2016-11-23 | 梅克芳识别有限公司 | 用于治疗肝脑病的甾族化合物 |
CN107206021B (zh) | 2014-11-24 | 2021-09-03 | Ucl商业有限公司 | 使用降氨疗法治疗与肝星状细胞激活相关的疾病 |
AR103384A1 (es) | 2015-01-12 | 2017-05-03 | Umecrine Cognition Ab | 3a-ETINILO, 3b-HIDROXI, 5a-PREGNAN-20-OXIMA COMO MODULADOR DE GABA |
MX2017013170A (es) * | 2015-04-20 | 2018-04-11 | Ocera Therapeutics Inc | Formulaciones de fenilacetato de l-ornitina. |
AU2016308641B2 (en) * | 2015-08-18 | 2022-02-03 | Ocera Therapeutics, Inc. | Treatment and prevention of muscle loss using L-ornithine in combination with at least one of phenylacetate and phenylbutyrate |
WO2017053613A1 (en) | 2015-09-25 | 2017-03-30 | Ocera Therapeutics, Inc. | Treatment and prevention of neuronal cell loss using l-ornithine in combination with at least one of phenylacetate and phenylbutyrate |
CN108366983A (zh) * | 2015-11-13 | 2018-08-03 | 欧塞拉治疗有限公司 | L-鸟氨酸苯乙酸盐制剂 |
US11219611B2 (en) | 2015-11-13 | 2022-01-11 | Ocera Therapeutics, Inc. | Formulations of L-ornithine phenylacetate |
WO2017090007A1 (en) * | 2015-11-29 | 2017-06-01 | Rao M Surya | Compositions and methods for the treatment of urea cycle disorders and hepatic diseases |
US9914692B2 (en) | 2016-05-25 | 2018-03-13 | Horizon Therapeutics, Llc | Procedure for the preparation of 4-phenyl butyrate and uses thereof |
JOP20190146A1 (ar) | 2016-12-19 | 2019-06-18 | Axcella Health Inc | تركيبات حمض أميني وطرق لمعالجة أمراض الكبد |
AU2018266357B2 (en) | 2017-05-11 | 2022-12-08 | Ocera Therapeutics, Inc. | Processes of making L-ornithine phenylacetate |
WO2018225167A1 (ja) | 2017-06-07 | 2018-12-13 | 花王株式会社 | アンモニア代謝促進剤 |
WO2018225482A1 (ja) | 2017-06-07 | 2018-12-13 | 花王株式会社 | アンモニア代謝促進剤 |
CN111295187A (zh) | 2017-08-14 | 2020-06-16 | 胺细拉健康公司 | 用于治疗肝脏疾病的氨基酸组合物 |
US10668040B2 (en) | 2017-09-11 | 2020-06-02 | Horizon Therapeutics, Llc | Treatment of urea cycle disorders in neonates and infants |
CN112839643A (zh) | 2018-06-20 | 2021-05-25 | 胺细拉健康公司 | 用于治疗肌肉中脂肪浸润的组合物及方法 |
JP7197340B2 (ja) * | 2018-12-06 | 2022-12-27 | 花王株式会社 | 認知機能改善剤 |
CN113713817B (zh) * | 2020-05-26 | 2023-06-27 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种采用镍基催化剂催化丙醛加氢制正丙醇的方法 |
CA3199559A1 (en) * | 2020-12-01 | 2022-06-09 | Rolando Alejandro GARCIA GARCIA | 5'-o-phenylacetyluridine and therapeutic use |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4228099A (en) * | 1978-03-17 | 1980-10-14 | The Johns Hopkins University | Ornithine and arginine salts of branched chain keto acids and uses in treatment of hepatic and renal disorders |
JPH05221858A (ja) * | 1991-02-28 | 1993-08-31 | Ajinomoto Co Inc | 肝炎治療薬 |
CN1383815A (zh) * | 2002-05-08 | 2002-12-11 | 刘万忠 | 防治肝病、肝性脑病的鸟氨酸和门冬氨酸的复方制剂及其制备方法 |
US20040229948A1 (en) * | 2002-04-12 | 2004-11-18 | Summar Marshall L. | Method for preventing hepatic encephalopathic episodes |
US20050182064A1 (en) * | 2001-11-27 | 2005-08-18 | Burzynski Stanislaw R. | Formulation of amino acids and riboflavin useful to reduce toxic effects of cytotoxic chemotherapy |
Family Cites Families (113)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
USRE23514E (en) * | 1930-06-26 | 1952-06-24 | Artificial resins and process of | |
US1980422A (en) * | 1931-09-30 | 1934-11-13 | Mesick John | Plotting board |
US2271378A (en) * | 1939-08-30 | 1942-01-27 | Du Pont | Pest control |
US2273780A (en) * | 1939-12-30 | 1942-02-17 | Du Pont | Wax acryalte ester blends |
US2261002A (en) * | 1941-06-17 | 1941-10-28 | Du Pont | Organic nitrogen compounds |
US2388614A (en) * | 1942-05-05 | 1945-11-06 | Du Pont | Disinfectant compositions |
US2375853A (en) * | 1942-10-07 | 1945-05-15 | Du Pont | Diamine derivatives |
US2454547A (en) * | 1946-10-15 | 1948-11-23 | Rohm & Haas | Polymeric quaternary ammonium salts |
US2723248A (en) * | 1954-10-01 | 1955-11-08 | Gen Aniline & Film Corp | Film-forming compositions |
US2961347A (en) * | 1957-11-13 | 1960-11-22 | Hercules Powder Co Ltd | Process for preventing shrinkage and felting of wool |
GB965637A (en) | 1962-04-23 | 1964-08-06 | Tanabe Seiyaku Co | L-ornithine l-aspartate |
US3227615A (en) * | 1962-05-29 | 1966-01-04 | Hercules Powder Co Ltd | Process and composition for the permanent waving of hair |
US3206462A (en) * | 1962-10-31 | 1965-09-14 | Dow Chemical Co | Quaternary poly(oxyalkylene)alkylbis(diethylenetriamine) compounds |
NL302572A (ru) | 1962-12-27 | |||
GB1067742A (en) | 1963-09-16 | 1967-05-03 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Process for the preparation of l-ornithine l-aspartate |
US3256154A (en) * | 1963-10-18 | 1966-06-14 | Gillette Co | Hair waving composition and method |
FR1517743A (fr) * | 1966-08-03 | 1968-03-22 | Oreal | Nouveaux copolymères et compositions cosmétiques contenant ces copolymères |
US3472840A (en) * | 1965-09-14 | 1969-10-14 | Union Carbide Corp | Quaternary nitrogen-containing cellulose ethers |
US3810977A (en) * | 1967-03-23 | 1974-05-14 | Nat Starch Chem Corp | Hair fixing composition and process containing a solid terpolymer |
CH491153A (de) * | 1967-09-28 | 1970-05-31 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen kationaktiven, wasserlöslichen Polyamiden |
US3836537A (en) * | 1970-10-07 | 1974-09-17 | Minnesota Mining & Mfg | Zwitterionic polymer hairsetting compositions and method of using same |
ZA716628B (en) | 1970-10-15 | 1972-06-28 | Richardson Merrell Spa | Composition and method for treatment of hepatic disease and mental fatigue |
FR2113774A1 (en) | 1970-11-13 | 1972-06-30 | Roques Ets | Prepn of l-ornithine salts with org acids - using silver oxides |
US4013787A (en) * | 1971-11-29 | 1977-03-22 | Societe Anonyme Dite: L'oreal | Piperazine based polymer and hair treating composition containing the same |
LU64371A1 (ru) * | 1971-11-29 | 1973-06-21 | ||
LU65552A1 (ru) * | 1972-06-20 | 1973-12-27 | ||
CA981746A (en) * | 1973-09-24 | 1976-01-13 | Alfred M. Hase | Battery charging circuit |
US4277581A (en) * | 1973-11-30 | 1981-07-07 | L'oreal | Polyamino-polyamide crosslinked with crosslinking agent |
US4172887A (en) * | 1973-11-30 | 1979-10-30 | L'oreal | Hair conditioning compositions containing crosslinked polyaminopolyamides |
US4189468A (en) * | 1973-11-30 | 1980-02-19 | L'oreal | Crosslinked polyamino-polyamide in hair conditioning compositions |
US4025627A (en) * | 1973-12-18 | 1977-05-24 | Millmaster Onyx Corporation | Microbiocidal polymeric quaternary ammonium compounds |
US3874870A (en) * | 1973-12-18 | 1975-04-01 | Mill Master Onyx Corp | Microbiocidal polymeric quarternary ammonium compounds |
US3929990A (en) * | 1973-12-18 | 1975-12-30 | Millmaster Onyx Corp | Microbiocidal polymeric quaternary ammonium compounds |
US4166894A (en) * | 1974-01-25 | 1979-09-04 | Calgon Corporation | Functional ionene compositions and their use |
DK659674A (ru) * | 1974-01-25 | 1975-09-29 | Calgon Corp | |
LU69759A1 (ru) * | 1974-04-01 | 1976-03-17 | ||
LU69760A1 (ru) * | 1974-04-01 | 1976-03-17 | ||
US4100293A (en) | 1974-04-15 | 1978-07-11 | The Johns Hopkins University | Treatment of hepatic disorders with therapeutic compositions comprising keto analogs of essential amino acids |
US4948579A (en) * | 1974-05-16 | 1990-08-14 | Societe Anonyme Dite: L'oreal | Quaternized polymer for use as a cosmetic agent in cosmetic compositions for the hair and skin |
US4217914A (en) * | 1974-05-16 | 1980-08-19 | L'oreal | Quaternized polymer for use as a cosmetic agent in cosmetic compositions for the hair and skin |
US4422853A (en) * | 1974-05-16 | 1983-12-27 | L'oreal | Hair dyeing compositions containing quaternized polymer |
US5196189A (en) * | 1974-05-16 | 1993-03-23 | Societe Anonyme Dite: L'oreal | Quaternized polymer for use as a cosmetic agent in cosmetic compositions for the hair and skin |
US4005193A (en) * | 1974-08-07 | 1977-01-25 | Millmaster Onyx Corporation | Microbiocidal polymeric quaternary ammonium compounds |
US4026945A (en) * | 1974-10-03 | 1977-05-31 | Millmaster Onyx Corporation | Anti-microbial quaternary ammonium co-polymers |
US3966904A (en) * | 1974-10-03 | 1976-06-29 | Millmaster Onyx Corporation | Quaternary ammonium co-polymers for controlling the proliferation of bacteria |
US4025617A (en) * | 1974-10-03 | 1977-05-24 | Millmaster Onyx Corporation | Anti-microbial quaternary ammonium co-polymers |
US4027020A (en) * | 1974-10-29 | 1977-05-31 | Millmaster Onyx Corporation | Randomly terminated capped polymers |
US4001432A (en) * | 1974-10-29 | 1977-01-04 | Millmaster Onyx Corporation | Method of inhibiting the growth of bacteria by the application thereto of capped polymers |
US3950529A (en) | 1975-02-03 | 1976-04-13 | Massachusetts General Hospital | Amino acid formulations for patients with liver disease and method of using same |
US4025653A (en) * | 1975-04-07 | 1977-05-24 | Millmaster Onyx Corporation | Microbiocidal polymeric quaternary ammonium compounds |
AT365448B (de) * | 1975-07-04 | 1982-01-11 | Oreal | Kosmetische zubereitung |
US4197865A (en) * | 1975-07-04 | 1980-04-15 | L'oreal | Treating hair with quaternized polymers |
FR2432528B1 (ru) * | 1976-04-06 | 1981-02-13 | Oreal | |
US4031307A (en) * | 1976-05-03 | 1977-06-21 | Celanese Corporation | Cationic polygalactomannan compositions |
GB1572837A (en) * | 1976-05-06 | 1980-08-06 | Berger Jenson & Nicholson Ltd | Coating composition |
US4128631A (en) * | 1977-02-16 | 1978-12-05 | General Mills Chemicals, Inc. | Method of imparting lubricity to keratinous substrates and mucous membranes |
LU78153A1 (fr) * | 1977-09-20 | 1979-05-25 | Oreal | Compositions cosmetiques a base de polymeres polyammonium quaternaires et procede de preparation |
US4131576A (en) * | 1977-12-15 | 1978-12-26 | National Starch And Chemical Corporation | Process for the preparation of graft copolymers of a water soluble monomer and polysaccharide employing a two-phase reaction system |
US4320146A (en) | 1978-03-17 | 1982-03-16 | The Johns Hopkins University | Treatment of hepatic and renal disorders with ornithine and arginine salts of branched chain keto acids |
US4348202A (en) * | 1978-06-15 | 1982-09-07 | L'oreal | Hair dye or bleach supports |
US4970066A (en) * | 1978-06-15 | 1990-11-13 | L'oreal | Hair dye or bleach supports of quaternized polymers |
FR2439798A1 (fr) * | 1978-10-27 | 1980-05-23 | Oreal | Nouveaux copolymeres utilisables en cosmetique, notamment dans des laques et lotions de mises en plis |
US4352814A (en) | 1979-04-18 | 1982-10-05 | The Johns Hopkins University | Treatment of hepatic and renal disorders with mixed salts of essential or semi-essential amino acids and nitrogen-free analogs |
US4284647A (en) | 1980-03-31 | 1981-08-18 | The Johns Hopkins University | Process for waste nitrogen removal |
LU83349A1 (fr) * | 1981-05-08 | 1983-03-24 | Oreal | Composition sous forme de mousse aerosol a base de polymere cationique et de polymere anionique |
US4457942A (en) | 1982-08-20 | 1984-07-03 | Brusilow Saul W | Process for waste nitrogen removal |
LU84463A1 (fr) * | 1982-11-10 | 1984-06-13 | Oreal | Polymeres polysiloxanes polyquaternaires |
LU84708A1 (fr) * | 1983-03-23 | 1984-11-14 | Oreal | Composition epaissie ou gelifiee de conditionnement des cheveux contenant au moins un polymere cationique,au moins un polymere anionique et au moins une gomme de xanthane |
US4812307A (en) * | 1983-07-06 | 1989-03-14 | Chesebrough-Pond's Inc. | Crosslinking of hair thiols using glutathione disulfide |
US4783443A (en) | 1986-03-03 | 1988-11-08 | The University Of Chicago | Amino acyl cephalosporin derivatives |
EP0269107A3 (en) * | 1986-11-28 | 1989-10-11 | Kao Corporation | Composition for hair treatment agent |
US4749732A (en) * | 1987-01-02 | 1988-06-07 | Dow Corning Corporation | Hair care composition containing modified aminoalkyl substituted polydiorganosiloxane |
US5139981A (en) | 1987-06-24 | 1992-08-18 | Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation | Process for preparing silver(I)-exchanged resins |
US4795629A (en) * | 1987-07-06 | 1989-01-03 | Chesebrough-Pond's Inc. | Crosslinking of hair thiols using cystamine |
LU87310A1 (fr) * | 1988-08-04 | 1990-03-13 | Oreal | N-(mercaptoalkyl)omega-hydroxyalkylamides et leur utilisation en tant qu'agents reducteurs,dans un procede de deformation permanente des cheveux |
FR2654617B1 (fr) * | 1989-11-20 | 1993-10-08 | Oreal | Composition cosmetique reductrice pour permanente contenant, en tant qu'agent reducteur, de l'aletheine ou l'un de ses sels, et son utilisation dans un procede de deformation permanente des cheveux. |
US5591613A (en) | 1990-07-02 | 1997-01-07 | Degussa Aktiengesellschaft | Method for the preparation of D-arginine and L-ornithine |
DE4020980C1 (ru) | 1990-07-02 | 1991-09-26 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt, De | |
FR2676441B1 (fr) * | 1991-05-17 | 1994-10-28 | Oreal | Nouveaux alkylamino-mercaptoalkylamides ou l'un de leurs sels cosmetiquement acceptables, et leur utilisation en tant qu'agents reducteurs, dans un procede de deformation permanente des cheveux. |
FR2677543B1 (fr) * | 1991-06-13 | 1993-09-24 | Oreal | Composition cosmetique filtrante a base d'acide benzene 1,4-di(3-methylidene-10-camphosulfonique) et de nanopigments d'oxydes metalliques. |
US5767086A (en) * | 1992-04-03 | 1998-06-16 | Terrapin Technologies, Inc. | Bone marrow stimulation by certain glutathione analogs |
US5571783A (en) | 1993-03-09 | 1996-11-05 | Clintec Nutrition Company | Composition and method for treating patients with hepatic disease |
JP3273578B2 (ja) | 1993-09-21 | 2002-04-08 | 第一化学薬品株式会社 | オルニチンと酸性アミノ酸類又はケト酸類との塩の製造法 |
US5840891A (en) | 1994-07-28 | 1998-11-24 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol derivative |
IL139728A (en) | 1995-01-09 | 2003-06-24 | Penwest Pharmaceuticals Compan | Aqueous slurry composition containing microcrystalline cellulose for preparing a pharmaceutical excipient |
WO1997030167A1 (en) | 1996-02-13 | 1997-08-21 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Method of treating liver disorders |
ZA986614B (en) | 1997-07-25 | 1999-01-27 | Gilead Sciences | Nucleotide analog composition |
GB9815567D0 (en) | 1998-07-18 | 1998-09-16 | Glaxo Group Ltd | Antiviral compound |
US6258849B1 (en) | 1998-07-23 | 2001-07-10 | Stanislaw R. Burzynski | Treatment regimen for administration of phenylacetylglutamine, phenylacetylisoglutamine, and/or phenylacetate |
AU4778700A (en) | 1999-05-21 | 2000-12-12 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Liver function controlling agents |
US6768024B1 (en) | 2000-08-04 | 2004-07-27 | Lion Bioscience Ag | Triamine derivative melanocortin receptor ligands and methods of using same |
JP3211824B1 (ja) | 2000-10-26 | 2001-09-25 | 味の素株式会社 | 分岐鎖アミノ酸含有医薬用顆粒製剤とその製造方法 |
DE60233558D1 (de) | 2001-03-15 | 2009-10-15 | Takashi Abe | Aminosäurezusammensetzungen zur linderung einer fehlfunktion der leber |
US6503530B1 (en) | 2001-11-01 | 2003-01-07 | Chunghee Kimberly Kang | Method of preventing development of severe metabolic derangement in inborn errors of metabolism |
US20030195255A1 (en) | 2002-04-12 | 2003-10-16 | Summar Marshall L. | Method for treating hepatic encephalopathies |
US20040152784A1 (en) | 2002-07-23 | 2004-08-05 | Special Products Limited | Pharmaceutical composition and method for treatment of a urea cycle deficiency or sickle-cell anaemia |
AU2003261825A1 (en) | 2002-08-30 | 2004-03-19 | Ajinomoto Co., Inc. | Therapeutic agent for hepatic disease |
US20050059150A1 (en) | 2003-09-17 | 2005-03-17 | Becton, Dickinson And Company | Environments that maintain function of primary liver cells |
MXPA03009902A (es) | 2003-10-29 | 2005-05-03 | Manuel Francisco Lara Och Jose | Compuestos para reducir la hiperamonemia en pacientes con cirrosis u otras incapacidad para la eliminacion de amonio. |
EP1718667B1 (en) | 2004-02-23 | 2013-01-09 | Genentech, Inc. | Heterocyclic self-immolative linkers and conjugates |
CA2565840A1 (en) | 2004-05-06 | 2005-11-17 | Osteologix A/S | High yield and rapid syntheses methods for producing metallo-organic salts |
JP2008511611A (ja) | 2004-08-30 | 2008-04-17 | ルナメツド・インコーポレーテツド | 治療用4−フェニル酪酸制御放出製剤 |
SI2319581T1 (sl) | 2004-11-26 | 2015-10-30 | Ucl Business Plc | Pripravki, ki obsegajo ornitin in fenilacetat ali fenilbutirat za zdravljenje hepatične encefalopatije |
GB0426141D0 (en) | 2004-11-26 | 2004-12-29 | Ucl Biomedica Plc | Treatment |
JP5221858B2 (ja) | 2006-08-30 | 2013-06-26 | 株式会社日立ハイテクノロジーズ | 欠陥検査装置、及び欠陥検査方法 |
NO2413924T3 (ru) | 2009-04-03 | 2018-02-24 | ||
AU2015221466B2 (en) | 2009-04-03 | 2017-02-02 | Ocera Therapeutics, Inc. | L-ornithine phenyl acetate and methods of making thereof |
CA2763894A1 (en) | 2009-06-02 | 2011-01-13 | Salix Pharmaceuticals, Ltd. | Use of rifaximin to maintain remission of hepatic encephalopathy |
BRPI1012956A8 (pt) | 2009-06-08 | 2021-11-03 | Ocera Therapeutics Inc | Usos da l-ornitina e de pelo menos um de fenilacetato e fenilbutirato |
AU2014250643B2 (en) | 2009-06-08 | 2016-07-14 | Ocera Therapeutics, Inc. | Treatment of portal hypertension and restoration of liver function using L-ornithine phenylacetate |
JP6087284B2 (ja) | 2010-10-06 | 2017-03-01 | オセラ セラピューティクス, インコーポレイテッド | L−オルニチンフェニルアセテートを製造するための方法 |
MX2017013170A (es) | 2015-04-20 | 2018-04-11 | Ocera Therapeutics Inc | Formulaciones de fenilacetato de l-ornitina. |
US11219611B2 (en) | 2015-11-13 | 2022-01-11 | Ocera Therapeutics, Inc. | Formulations of L-ornithine phenylacetate |
-
2005
- 2005-11-28 SI SI200531970T patent/SI2319581T1/sl unknown
- 2005-11-28 KR KR1020077014477A patent/KR101380446B1/ko active IP Right Grant
- 2005-11-28 SI SI200531834T patent/SI2153870T1/sl unknown
- 2005-11-28 AT AT05808837T patent/ATE457187T1/de active
- 2005-11-28 SI SI200530993T patent/SI1824563T1/sl unknown
- 2005-11-28 PT PT05808837T patent/PT1824563E/pt unknown
- 2005-11-28 JP JP2007542118A patent/JP5116479B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-11-28 EA EA200900105A patent/EA018007B1/ru unknown
- 2005-11-28 PL PL10014283T patent/PL2319581T3/pl unknown
- 2005-11-28 AU AU2005308622A patent/AU2005308622B2/en not_active Ceased
- 2005-11-28 CN CN201110304561.7A patent/CN102512408B/zh active Active
- 2005-11-28 NZ NZ555870A patent/NZ555870A/en unknown
- 2005-11-28 MX MX2007006171A patent/MX2007006171A/es active IP Right Grant
- 2005-11-28 EP EP09013613.6A patent/EP2153870B1/en active Active
- 2005-11-28 PT PT100142835T patent/PT2319581E/pt unknown
- 2005-11-28 ES ES05808837T patent/ES2341120T3/es active Active
- 2005-11-28 PT PT90136136T patent/PT2153870E/pt unknown
- 2005-11-28 ES ES10014283.5T patent/ES2537974T3/es active Active
- 2005-11-28 EA EA200701146A patent/EA011716B1/ru unknown
- 2005-11-28 DK DK05808837.8T patent/DK1824563T3/da active
- 2005-11-28 EP EP05808837A patent/EP1824563B1/en active Active
- 2005-11-28 CA CA2589261A patent/CA2589261C/en active Active
- 2005-11-28 WO PCT/GB2005/004539 patent/WO2006056794A1/en active Application Filing
- 2005-11-28 SG SG200907712-4A patent/SG158073A1/en unknown
- 2005-11-28 DE DE602005019319T patent/DE602005019319D1/de active Active
- 2005-11-28 US US11/720,268 patent/US8389576B2/en active Active
- 2005-11-28 EP EP10014283.5A patent/EP2319581B1/en active Active
- 2005-11-28 DK DK10014283.5T patent/DK2319581T3/en active
- 2005-11-28 PL PL05808837T patent/PL1824563T3/pl unknown
- 2005-11-28 DK DK09013613.6T patent/DK2153870T3/en active
- 2005-11-28 PL PL09013613T patent/PL2153870T3/pl unknown
- 2005-11-28 ES ES09013613.6T patent/ES2448549T3/es active Active
-
2007
- 2007-05-24 IL IL183401A patent/IL183401A/en active IP Right Grant
- 2007-06-25 NO NO20073254A patent/NO342198B1/no unknown
-
2010
- 2010-05-07 CY CY20101100397T patent/CY1112259T1/el unknown
- 2010-08-16 HK HK10107783.4A patent/HK1141471A1/xx unknown
-
2012
- 2012-06-13 US US13/495,966 patent/US9566257B2/en active Active
- 2012-07-13 JP JP2012157179A patent/JP5612030B2/ja active Active
-
2014
- 2014-03-18 CY CY20141100215T patent/CY1114979T1/el unknown
-
2015
- 2015-05-25 CY CY20151100464T patent/CY1116314T1/el unknown
-
2016
- 2016-11-16 NO NO20161808A patent/NO341491B1/no unknown
-
2017
- 2017-02-10 US US15/430,233 patent/US10610506B2/en active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4228099A (en) * | 1978-03-17 | 1980-10-14 | The Johns Hopkins University | Ornithine and arginine salts of branched chain keto acids and uses in treatment of hepatic and renal disorders |
JPH05221858A (ja) * | 1991-02-28 | 1993-08-31 | Ajinomoto Co Inc | 肝炎治療薬 |
US20050182064A1 (en) * | 2001-11-27 | 2005-08-18 | Burzynski Stanislaw R. | Formulation of amino acids and riboflavin useful to reduce toxic effects of cytotoxic chemotherapy |
US20040229948A1 (en) * | 2002-04-12 | 2004-11-18 | Summar Marshall L. | Method for preventing hepatic encephalopathic episodes |
CN1383815A (zh) * | 2002-05-08 | 2002-12-11 | 刘万忠 | 防治肝病、肝性脑病的鸟氨酸和门冬氨酸的复方制剂及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
DATABASE WPI Section Ch, Week 200331 Derwent Publications Ltd., London, GB; Class B05, AN 2003-314385 XP002364873 & CN 1383815 A (LIU W) 11 December 2002 (2002-12-11) abstract * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10610506B2 (en) | Compositions comprising ornithine and phenylacetate or phenylbutyrate for treating hepatic encephalopathy | |
JP6042392B2 (ja) | 血管痙攣を治療するための医薬組成物 | |
RU2557048C2 (ru) | Способы терапии заболеваний легких | |
JP2011225609A (ja) | 栄養失調及び高血漿グルコース状態を治療するためのアルファ−ケトグルタル酸の使用 | |
CN101102816B (zh) | 用于治疗肝性脑病的含有鸟氨酸和苯基乙酸(phenylacetate)或苯基丁酸(phenylbutyrate)的组合物 | |
Munk et al. | Pheochromocytoma presenting with pulmonary edema and hyperamylasemia. | |
AU2014204490B2 (en) | Therapeutic treatment for lung condtions | |
Lopez et al. | Agmatine Reduces Alcohol Drinking and Alleviates Hyperalgesia Symptoms in Rodent Models of Alcohol Use Disorder |