NO341347B1 - Isoksazolin derivat og ny fremgangsmåte for fremstilling derav - Google Patents

Isoksazolin derivat og ny fremgangsmåte for fremstilling derav Download PDF

Info

Publication number
NO341347B1
NO341347B1 NO20074895A NO20074895A NO341347B1 NO 341347 B1 NO341347 B1 NO 341347B1 NO 20074895 A NO20074895 A NO 20074895A NO 20074895 A NO20074895 A NO 20074895A NO 341347 B1 NO341347 B1 NO 341347B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
group
methyl
ethyl
Prior art date
Application number
NO20074895A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
NO20074895L (no
Inventor
Hyun-Ik Shin
Ki-Sook Park
Hyeong-Wook Choi
Jae-Hoon Lee
Tae-Ho Heo
Kyo Woong Lee
Original Assignee
Lg Chemical Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lg Chemical Ltd filed Critical Lg Chemical Ltd
Publication of NO20074895L publication Critical patent/NO20074895L/no
Publication of NO341347B1 publication Critical patent/NO341347B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Oppfinnelsens område
Den foreliggende oppfinnelsen angår et isoksazolinderivat med en syklisk karboksylsyrehemiketal gruppe for anvendelse som en kaspasehemmer, en fremgangsmåte for fremstilling derav, en farmasøytisk sammensetning som omfatter derivatet samt en anvendelse av denne. Oppfinnelsen er definert i patentkravene.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Med kaspasehemmer forstås en forbindelse som kan hemme kaspaseaktivitet, og derved regulere en inflammasjon eller en apoptose som skyldes en kaspasefunksjon. Blant kaspasehemmere så er irreversible hemmere kjent for å ha en mer effektiv hemmende aktivitet, ettersom de irreversibelt inaktiverer et enzym som kontrollerer apoptose (Wu J. et al., Methods: A Companion toMethods in Enzymology 1999, 17, 320). De følgende forbindelser er kjent som irreversible hemmere, og har en felles 3-amino-5-fluor-4-oksopentansyregruppe.
Blant sykdommer som kan behandles eller lindres ved å administrere de ovennevnte forbindelser kan nevnes reumatisk artritt, inflammatorisk tarmsykdom, graft versus vertssykdom, sepsis, osteoartritt, osteoporose, akutt og kronisk myelogen leukemi, meningitt, salpingitt, septisk sjokk, cholangitt, kolitt, enkefalitt, endokarditt, glomerulonefritt, hepatitt, myokarditt, pankreatitt, type I diabetes mellitus, multippel sklerose, Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, hepatocirrhose, etc.
Referanser:
Dementia: Arch Neurol 2003 Mar; 60(3): 369-76, Caspase gene expression in the brain as a function of the clinical progression of Alzheimers disease. Pompl PN, Yemul S, Xiang Z, Ho L, Haroutunian V, Purohit D, Mohs R, Pasinetti GM.;
Cerebralt slag: Proe Nati Acad Sei USA 2002 Nov 12; 99(23): 15188-93, Caspase activation and neuroprotection in caspase-3-deficient mice after in vivo cerebral ischemia and in vitro oxygen glucose deprivation. Le DA, Wu Y, Huang Z, Matsushita K, Plesnila N, Augustinack JC, Hyman BT, Yuan J. Kuida K, Flavell RA, Moskowitz MA.;
Hjernesvekkselse som skyldes AIDS: J Neurosci 2002 May 15; 22(10): 4015-24, Caspase cascades in human immunodeficiency virus-associated neurodegeneration. Garden GA, Budd SL, Tsai E, Hanson L, Kaul M, D'Emilia DM, Friedlander RM, Yuan J, Masliah E, Lipton SA.;
Diabetes: Diabetes 2002 Jun; 51(6): 1938-48, Hyperglycemia-induced apoptosis in mouse myocardium: mitochindrial cytochrome C-mediated caspase-3 activation pathway. Cai L, Li W, Wang G, Guo L, Jiang Y, Kang YJ.;
Mavesår: J Physiol Pharmacol 1998 Dec; 49(4): 489-500, Role of basic fibroblast growth factor in the suppression of apoptotic caspase-3 during chronic gastric ulcer healing. Slomiany BL, Piotrowski J, Slomiany A.;
Cerebral skade som skyldes hepatitt: J Viral Hepat 2003 Mar; 10(2): 81 -6, Cerebral dysfunction in chronic hepatitis C infection. Forton DM, Taylor-Robinson SD, Thomas HC;
Fulminant nyresvikt: Gastroenterology 2000 Aug; 119(2): 446-60, Tumor necrosis factor alpha in the pathogenesis of human and murine fulminant hepatic failure. Streetz K, Leifeld L, Grundmann D, Ramakers J, Eckert K, Spengler U, Brenner D, Manns M, Trautwein C.;
Sepsis: Nat Immunol 2000 Dec; 1(6): 496-501, Caspase inhibitors improve survival in sepsis: a critical role of the lymphocyte. Hotchkiss RS, Chang KC, Swanson PE, Tinsley KW, Hui JJ, Klender P, Xanthoudakis Sm Roy S, Black C, Grimm E, Aspiotis R, Han Y, Nicholson, DW, Karl IE.;
Avstøtning av transplanterte organer: Xenotransplantation 2001 May; 8(2): 115-24, In virto prevention of cell-mediated xeno-graft rejection via the Fas/FasL-pathway in CrmA-transducted porcine kidney cells. Fujino M, Li XK, Suda T, Hashimoto M, Okabe K, Yaginuma H, Mikoshiba K, Guo L, Okuyama T, Enosawa S, Amemiya H, Amano T, Suzuki S.;
Reumatisk artritt: Prog Med Chem 2002; 39: 1-72, Caspase inhibitors as anti-inflammatory and antiapoptotic agents. Graczyk PP.;
Ischemiske hjertesykdommer: Am J Physion Heart Circ Physiol 2002 Sep; 283(3): H990-5, Hypokxia-induced cleavage of caspase-3 and DFF45/ICAD in human failed cardiomyocytes. Todor A, Sharov VG, Tanhehco EJ, Silverman N, Bernabei A, Sabbah HN.;
Anti-inflammasjon: J Immunol 2003 Mar 15; 170(6): 3386-91, A broad-spectrum caspase inhibitor attenuates allergic airway inflammation in murine asthma model. Iwata A, Nishio K, Winn RK, Chi EY, Henderson WR Jr, Harlan JM.;
Hepatocirrhose: i) J Pharmacol Exp Ther. 2004 Mar; 308(3): 1191-6, The caspase inhibitor Idn-6556 attenuates hepatic injury and fibrosis in the bile duct ligated mouse. Canbay A., Fledstein A., Baskin-Bey E., Bronk FS. Gores GJ.; ii) Hepatology. 2004 Feb; 39(2): 273-8, Apoptosis: the nexus of liver injury and fibrosis. Canbay A, Friedman S, Gores GJ.; iii) Hepatology. 2003 Nov; 38(5): 1188-98, Kupffer cell engulfment of apoptotic bodies stimulates death ligand and cytokine expression. Canbay A, Feldstein AE, Higuchi H, Werneburg N, Grambihler A., Bronk SF, Gores GJ.]
Det er videre kjent en fremstillingsmåte for 3-amino-5-fluor-4-oksopentansyregruppen i de nevnte kaspasehemmere, f. eks. som vist i det følgende reaksjons skjema 1 (Revesz et al., Tetrahedron Lett. 1994, 35, 9693):
Oppsummering av oppfinnelsen
De foreliggende oppfinnere har fortsatt å studere en forbindelse som kan brukes som en effektiv hemmer av kaspase foruten en fremgangsmåte for dens fremstilling.
Som et resultat av dette har en oppdaget at isoksazolinderivatet med en syklisk karboksylsyre hemiketalgruppe ifølge den foreliggende oppfinnelsen, har god kaspasehemmende aktivitet, og kan fremstilles med høy renhet ved å bruke en utkrystalliseringsindusert dynamisk transformasjon ifølge den foreliggende oppfinnelsen.
Det er således én hensikt med den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en forbindelse med den følgende formel (1), som har strukturen til isoksazolin og med syklisk karboksylsyre hemiketale grupper, og en ny fremgangsmåte for effektiv fremstilling av forbindelsen.
Det er videre beskrevet et aminderivat med formel (4), et mellomprodukt for fremstilling av forbindelsen med formel (1), og en fremgangsmåte for fremstilling av nevnte mellomprodukt.
Videre er det en hensikt ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en farmasøytisk sammensetning for å behandle inflammasjon eller for å forebygge apoptose, som omfatter forbindelsen med den følgende formel (1) og farmasøytisk akseptable bærere.
Videre er det beskrevet en fremgangsmåte for å behandle inflammasjon og forebygge apoptose hos en pasient, som omfatter å administrere en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen med den følgende formel (1), til pasienten.
Videre er det en hensikt ved oppfinnelsen å tilveiebringe bruken av forbindelsen med den følgende formel (1) for fremstillingen av et medikament for å behandle inflammasjon eller forebygge apoptose.
Videre er det en hensikt med den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en krystallinsk form av forbindelsen med den følgende formel (1) med god stabilitet.
Kort beskrivelse av tegningene
Fig. 1 er et røntgendiffraksjonsspektrum av den krystallinske formen av forbindelsen med formel (1) (R<1>= isoquinolinyl, R<2>= isopropyl) ifølge den foreliggende oppfinnelsen. Fig. 2 er et diagram som viser resultatene av en stabilitetstest på den krystallinske formen og den amorfe formen av forbindelsen med formel (1) (R<1>= isoquinolinyl, R<2>= isopropyl) ifølge den foreliggende oppfinnelsen.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Noen viktige begreper som brukes i den foreliggende oppfinnelsen, kan defineres som følger.
I de formler og reaksjonsskjemaer som er brukt i den foreliggende oppfinnelsen, så refererer alkyl seg til lineære og grenede alkylgrupper med fra 1 -8 karbonatomer, eller en sykloalkylgruppe med fra 3-10 karbonatomer.
Aryl inkluderer også alle aromatiske grupper, heteroaromatiske grupper og delvis reduserte derivater av disse. Nevnte aromatiske grupper refererer seg til 5- til 15-leddede umettede hydrokarboner i en enkel eller kondensert syklisk form, og nevnte heteroaromatiske grupper refererer seg til aromatiske grupper med fra 1-5 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av oksygen, svovel og nitrogen.
Ett eller flere hydrogenatomer i nevnte alkyl og nevnte arylgrupper kan være substituert med andre substituenter. Eksempler på anvendbare substituenter inkluderer acyl, amino, karboalkoksy, karboksyamino, cyano, halo, hydroksy, nitro, tiol, alkyl, sykloalkyl, alkoksy, aryloksy, sulfoksy, guanido, etc.
Den foreliggende oppfinnelsen angår et isoksazolinderivat med en syklisk karboksylsyrehemiketalgruppe med den følgende formel (1) for anvendelse som kaspasehemmer:
hvor
R<1>er ikke-substituert alkyl eller ikke-substituert aryl, og R<2>er ikke-substituert alkyl.
Fortrinnsvis er R<1>isoquinolinyl, quinolinyl eller naftyl, og R<2>er metyl, etyl, propyl eller butyl.
Mest foretrukket er det at R<1>er isoquinolinyl og R2 er isopropyl.
Forbindelsen med formel (1) hvor R<1>er isoquinolinyl og R<2>er isopropyl, kan eksistere i en krystallinsk form som har følgende røntgendiffraksjonsmønster
Den foreliggende oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel (1), som omfatter: (a) aktivering av en forbindelse med den følgende formel (2), og deretter reagerer den med en forbindelse med den følgende formel (4) for derved å få fremstilt en forbindelse med den følgende formel (13); (b) hydrolysere forbindelsen i den følgende formel (13) for derved å få fremstilt en forbindelse med den følgende formel (14); (c) avbeskytte forbindelsen med den følgende formel (14); og (d) utføre en krystallisasjonsindusert dynamisk transformasjon.
hvor
R<1>er ikke-substituert alkyl eller ikke-substituert aryl,
R<2>er ikke-substituert alkyl,
R<3>og R'<3>er hver ikke-substituert alkyl, eller
R<3>og R'<3>kan sammen med det oksygenatom til hvilket de er knyttet, danne dioksolan eller dioksan, og
R<4>er ikke-substituert alkyl.
Fortrinnsvis er
R<1>isoquinolinyl, quinolinyl eller naftyl,
R<2>er metyl, etyl, propyl eller butyl,
R<3>og R'<3>er hver metyl, etyl eller propyl, eller
R<3>og R'<3>kan sammen med det oksygen til hvilket de er knyttet, danne dioksolan eller dioksan, og
R<4>er metyl, etyl, propyl eller butyl.
Hvert trinn i den ovennevnte fremstillingsprosessen for en forbindelse med formel (1) kan detaljert beskrives som følger.
Som en aktiveringsreagens som kan brukes for å aktivere forbindelsen med formel (2) i det ovennevnte trinn (a), så blir denne fortrinnsvis valgt fra gruppen bestående av oksalylklorid, trimetylacetylklorid, fosforyltriklorid og tionylklorid.
Det er også foretrukket at reaksjonen i trinn (a) utføres i nærvær av en base valgt fra gruppen bestående av trietylamin, tri(«-butyl)amin, diisopropyletylamin, pyridin, 4-dimetylaminopyridin og 4-(4-metyl-piperidin-l-yl)pyridin og det er foretrukket at basen brukes i en mengde fra 1,0-10 ekvivalenter i forhold til forbindelsen med formel (2).
Videre er det foretrukket at reaksjonen i trinn (a) utføres i ett eller flere løsemidler valgt fra gruppen bestående av diklormetan, kloroform, tetrahydrofuran, dimetoksyetan, dioksan og etylacetat.
På den annen side er det foretrukket at forbindelsen med formel (4) i trinn (a) brukes i en mengde på fra. 1,0-3,0 ekvivalenter i forhold til forbindelsen med formel (2).
Det er foretrukket at hydrolysen i trinn (b) utføres i nærvær av en base valgt fra gruppen bestående av litiumhydroksid (fortrinnsvis vannfri eller monohydratkrystallinsk), natriumhydroksid, kaliumhydroksid, kalsiumhydroksid, og det er også foretrukket at basen brukes i mengder fra 0,1-10,0 ekvivalenter i forhold til forbindelsen med formel (13).
Videre er det foretrukket at reaksjonen i trinn (d) utføres i ett eller flere løsemidler valgt fra gruppen bestående av metanol, etanol, w-propanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dimetoksyetan, dioksan og diklormetan, eller i et blandet løsemiddel av de løsemidler som er valgt fra den ovennevnte gruppen foruten vann.
Det er foretrukket at avbeskyttelsesreaksjonen i trinn (c) utføres i nærvær av en syre valgt fra gruppen bestående av saltsyre, svovelsyre og trifluoreddiksyre, og det er foretrukket at syren brukes i en mengde fra 0,1-20,0 ekvivalenter i forhold til forbindelsen med formel (14).
Det er også foretrukket at avbeskyttelsesreaksjonen i trinn (c) utføres i fravær eller nærvær av et løsemiddel valgt fra diklormetan eller kloroform.
Den krystallisasjonsinduserte dynamiske transformeringsreaksjonen i trinn (d) kan utføres ved å tilsette forbindelsen med formel (1) som en kimkrystall, eller utføres i nærvær av kimkrystallen og en katalytisk mengde av en base, hvor basen fortrinnsvis er et amin valgt fra gruppen bestående av trietylamin, tri(«-butyl)amin, diisopropyletylamin, diisopropylamin, pyridin, 4-dimetylaminopyridin, 4-(4-metyl-piperidin-l-yl)-pyridin, optisk aktivt 1-fenyletylamin og optisk aktivt 1-naftyletylamin.
I trinn (d) er det foretrukket å bruke nevnte amin i en mengde fra 0,001 -1,0 ekvivalenter i forhold til forbindelsen med formel (14), og mest foretrukket er det å bruke fra 0,03-0,5 ekvivalenter. Hvis den anvendte mengden av aminet er for liten, blir reaksjonshastigheten langsommere, og hvis mengden er for høy, så vil utbyttet for forbindelsen med formel (1) avta.
Videre er det foretrukket at den krystallisasjonsinduserte dynamiske transformasjonsreaksjonen i trinn (d) utføres i ett eller flere løsemidler valgt fra gruppen bestående av toluen, benzen, diklorbenzen, tetrahydrofuran, dimetoksyetan, dioksan, etylacetat, diklormetan, acetonitril, metyl, f-butyleter og dietyleter.
I det etterfølgende er fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsen med formel (1) ifølge den foreliggende oppfinnelsen, detaljert forklart med henvisning til reaksjons skjema 2.
Isoksazolinderivatet med formel (2) med høy optisk aktivitet, kan fremstilles ved hjelp av den fremgangsmåten som er beskrevet i WO 2005/021516 Al publisert 10. mars 2005, for så å blandes med forbindelsen med formel (4) for derved å få fremstilt forbindelsen med formel (13). Deretter blir forbindelsen med formel (13) esterhydrolysert for å få fremstilt forbindelsen med formel (14), hvoretter det utføres en avbeskyttelsesreaksjon av ketalgruppen i forbindelsen med formel (14) for derved å få fremstilt en blanding av forbindelsene med formel (15) og formel (16), som så effektivt transformeres til forbindelsen med formel (1) med en selektiv dynamisk utkrystallisering.
Spesielt er det at hvis blandingen av forbindelsene med formel (15) og (16) løses i et organisk løsemiddel, og hvoretter en utkrystalliserende mindre mengde av forbindelse med formel (1) tilsettes løsningen, så vil bare forbindelsen med formel
(15) i blandingen bli transformert til forbindelsen med formel (1) og kan deretter isoleres som et fast stoff.
hvor
R<1>er ikke-substituert alkyl eller ikke-substituert aryl,
R<2>er ikke-substituert alkyl,
R<3>og R'<3>er hver ikke-substituert alkyl eller
R<3>og R'<3>danner sammen med det oksygenatom til hvilket de er knyttet, en dioksolan eller dioksan, og
R<4>er ikke-substituert alkyl.
Hvis blandingen av forbindelsene med formel (15) og formel (16) også behandles med en katalytisk mengde av base sammen med nevnte utkrystalliserende tilsetning, så vil både forbindelsen med formel (15) og forbindelsen med formel (16) bli transformert til forbindelsen med formel (1), noe som gjør at denne fremstilles i et høyere utbytte (reaksjonsskjema 3). Forbindelsen med formel (15) er i likevekt med forbindelsen med formel (16), noe som skyldes den basen som er tilstede i løsningen. Forbindelsen med formel (15) er også i likevekt med forbindelsen med formel (17) og formel (1), mens forbindelsen med formel (16) er i likevekt med forbindelsene med formlene (18) og (19). Blant disse så har forbindelsen med formel (1) god utkrystalliserende evne og vil selektivt bli utfelt, slik at likevekten for alle forbindelsene forskyves mot forbindelsen med formel (1), noe som selektivt gjør at forbindelsen med formel (1) blir fremstilt i et høyere utbytte fra blandingen av forbindelsene med formel (15) og (16).
Denne beskrivelsen angir også en forbindelse med den følgende formel (4), et mellomprodukt som brukes for fremstillingen av forbindelsen med formel (1):
hvor R<3>og R 3 hver er alkyl, eller
R<3>og R<3>kan sammen med det oksygenatom til hvilket de er knyttet, danner en heterosykel, og
R<4>er alkyl.
Fortrinnsvis er R3 og R'<3>hver metyl, etyl eller propyl, eller R<3>og R'<3>kan sammen med det oksygenatom til hvilket de er knyttet, danne dioksolan eller dioksan, og
R<4>er metyl, etyl, propyl eller butyl.
Denne beskrivelsen angir også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel (4), som omfatter: (a) beskytte og avbeskytte en forbindelse med den følgende formel (9) for derved å få fremstilt en forbindelse med den følgende formel (10); (b) utføre en karbon-til-karbon koblingsreaksjon av forbindelsen med formel (10) for derved å få fremstilt en forbindelse med den følgende formel (11), (c) reagere forbindelsen med formel (11) med benzylamin og redusere den, for derved å få fremstilt en forbindelse med den følgende formel (12), og
(d) hydrogenere forbindelsen med formel (12),
hvor
R<3>og R 3 hver er alkyl, eller
R<3>og R'<3>kan sammen med det oksygenatom til hvilket de er knyttet, danne en heterosykel, og
R<4>er alkyl.
Fortrinnsvis er R<3>og R'<3>hver metyl, etyl eller propyl, eller
R<3>og R'<3>kan sammen med det oksygenatom til hvilket de er knyttet, danne dioksolan eller dioksan, og
R<4>er metyl, etyl, propyl eller butyl.
Den ovennevnte fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsen med formel (4) er mer detaljert beskrevet i det etterfølgende.
I trinn (a) er det foretrukket at forbindelsen med formel (9) beskyttes ved å bruke trimetylortoformat eller trietylortoformat, og at avbeskyttelsesreaksjonen utføres i nærvær av en base valgt fra natriumhydroksid, kaliumhydroksid, natriumkarbonat og natriumhydrogenkarbonat. Vider er det foretrukket at basen i den ovennevnte avbeskyttelsesreaksjonen brukes i en mengde fra 1,0-2,0 ekvivalenter i forhold til forbindelsen med formel (9).
Det er også foretrukket at beskyttelsesreaksjonen i trinn (a) utføres i metanol eller etanol, og at avbeskyttelsesreaksjonen utføres i ett eller flere løsemidler valgt fra gruppen bestående av metanol, etanol, diklormetan, kloroform og vann.
Det er også foretrukket at reaksjonen i trinn (b) utføres ved å bruke etylklorformat eller metylklorformat i nærvær av en base valgt fra w-butyllitium, litiumdiisopropylamin eller litiumheksametyldisilasid, og at basen brukes i fra 0,5-3,0 ekvivalenter i forhold til forbindelsen med formel (10), og at nevnte etylklorformat eller metylklorformat brukes i en mengde på fra 0,5-3,0 ekvivalenter i forhold til forbindelsen med formel (10).
Det er også foretrukket at reaksjonen i trinn (b) utføres i et løsemiddel valgt fra gruppen bestående av tetrahydrofuran, etyleter og metyl-f-butyleter.
Det er videre foretrukket at reduksjonsreaksjonen i trinn (c) utføres ved å bruke eddiksyre og natriumborhydrid, og at nevnte natriumborhydrid brukes i fra 1,0-5,0 ekvivalenter i forhold til forbindelsen med formel (11), og at nevnte eddiksyre brukes i fra 1,0-20,0 ekvivalenter i forhold til forbindelsen med formel (11).
Det er videre foretrukket at nevnte benzylamin i trinn (c) brukes i fra 1,0-10,0 ekvivalenter i forhold til forbindelsen med formel (11).
Videre er det foretrukket at reaksjonen i trinn (c) utføres i nærvær eller fravær av et løsemiddel valgt fra etylacetat, tetrahydrofuran, etyleter og metyl-f-butyleter, og kan hvis det er ønskelig utføres i et enkelt reaksjonskar.
Det er foretrukket at reaksjonen i trinn (d) utføres i nærvær av en metallkatalysator, fortrinnsvis en palladiumtype katalysator eller en Raney-nikkeltype katalysator. Spesielt er det foretrukket at palladiumtype katalysatoren brukes i en mengde på fra 1-20 vekt% palladium (Pd), eller at Raney-nikkeltype katalysatoren inneholder 1 vekt% eller mer av Raney-nikkel, plassert på en bærer valgt fra gruppen bestående av karbon, silisiumdioksid og aluminiumoksid, og brukes i en mengde fra 0,01-10 vekt% basert på sin metallkomponent i forhold til forbindelsen med formel (12).
Det er også foretrukket at reaksjonen i trinn (d) utføres i nærvær av ett eller flere løsemidler valgt fra gruppen bestående av metanol, etanol, w-propanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dimetoksyetan, dioksan, etylacetat og diklormetan.
Videre er det foretrukket at hydrogeneringsreaksjonen i trinn (d) utføres ved en temperatur mellom 0 og 50°C under et hydrogentrykk fra 1-100 atmosfærer.
De foreliggende søkere har utviklet en ny fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel (4), et mellomprodukt for fremstillingen av forbindelsen med formel (1), med høyere utbytte, slik det er vist i det følgende reaksjonsskjema 4.
hvor
R<3>og R<3>hver er alkyl, eller
R<3>og R'<3>til sammen med det oksygenatom til hvilket de er knyttet, danner en heterosykel, og
R<4>er alkyl.
Den foreliggende oppfinnelsen angår også en farmasøytisk sammensetning for behandling av inflammasjon eller for å forebygge apoptose, og som omfatter forbindelsen med den ovenfor definerte formel (1) og farmasøytisk akseptable bærere, da spesielt en farmasøytisk sammensetning for å behandle dementia, cerebralt slag, hjernesvekkelse som skyldes AIDS, diabetes, magesår, cerebral skade som skyldes hepatittvirus, leversykdommer som skyldes hepatittvirus, akutt hepatitt, fulminant leversvikt, hepatocirrhose, sepsis, avstøtning av transplanterte organer, reumatoid artritt eller hjertecellenekrose som skyldes ischemiske hj ertesykdommer.
Den foreliggende beskrivelsen angår også en fremgangsmåte for å behandle inflammasjon eller forebygge apoptose i en pasient, som omfatter å administrere en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen med den ovennevnte definerte formel (1) til pasienten, da spesifikt en fremgangsmåte for å behandle dementia, cerebralt slag, hjernesvekkelse som skyldes AIDS, diabetes, magesår, cerebral skade som skyldes hepatittvirus, leversykdommer som skyldes hepatittvirus, akutt hepatitt, fulminant leversvikt, hepatocirrhose, sepsis, avstøtning av transplanterte organer, reumatoid artritt eller hjertecellenekrose som skyldes ischemiske hjertesykdommer.
Den foreliggende oppfinnelsen angår også bruken av forbindelsen med den overnevnte definerte formel (1) for fremstillingen av et medikament for behandling av inflammasjon eller forebygge apoptose, da spesifikt et medikament for å behandle dementia, cerebralt slag, hjernesvekkelse som skyldes AIDS, diabetes, magesår, cerebral skade som skyldes hepatittvirus, leversykdommer som skyldes hepatittvirus, akutt hepatitt, fulminant leversvikt, hepatocirrhose, sepsis, avstøtning av transplanterte organer, reumatoid artritt eller hjertecellenekrose som skyldes ischemiske hjertesykdommer.
Forbindelsen med formel (1) ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan formuleres i forskjellige farmasøytiske former for administrative formål. For å fremstille den farmasøytiske sammensetningen ifølge den foreliggende oppfinnelsen, blir en effektiv mengde av forbindelse med formel (1) blandet med en farmasøytisk akseptabel bærer av forskjellig type, avhengig av den formuleringen som skal fremstilles.
Forbindelsen med formel (1) kan formuleres som en parenteral injeksjon, eller som et perkutant eller oralt preparat avhengig av formålet. Det er spesielt fordelaktig å formulere sammensetningen i en enhetsdose for lett administrering og ensartet dosering.
For et oralt preparat kan enhver vanlig kjent farmasøytisk bærer brukes. F.eks. kan vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende brukes for orale flytende preparater så som suspensjoner, siruper, safter og løsninger; eller stivelser, sukre, kaolin, smøremidler, bindemidler, nedbrytningsmidler og lignende, kan brukes for faste preparater så som pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av at de er lette å administrere vil tabletter og kapsler være den mest fordelaktige doseringsenheten. Det er også ønskelig at tablettene eller pillene kan formuleres som et enterisk belagt preparat.
For det parenterale preparatet blir sterilt vann vanligvis brukt som bærere, skjønt andre bestanddeler så som løselighetsgjørende midler kan også brukes. Injeksjonspreparater, f.eks. steriliserte vandige eller oljeholdige suspensjoner for injeksjon, kan fremstilles ved hjelp av kjente fremgangsmåter ved å bruke et egnet dispergeringsmiddel, fuktemiddel eller suspenderingsmiddel. Løsemidler som kan brukes for fremstilling av injeksjonspreparater inkluderer vann, Ringers væske og en isotonisk NaCl-løsning, og sterilisert fiksert olje kan også hensiktsmessig brukes som løsemidlet eller som det suspenderende medium. Enhver ikke-stimulerende fiksert olje som inkluderer mono-, di-glyserid kan brukes for dette formål. Fettsyrer så som oljesyrer kan også brukes for injeksjonspreparater.
For det perkutane preparatet kan bæreren inkludere et inntrengningsforbedrende middel og/eller et egnet fuktemiddel, eventuelt kombinert med egnede additiver som ikke gir signifikant hudirritasjon. Nevnte additiver kan lette administreringen gjennom huden og/eller kan brukes ved fremstillingen av en forønsket sammensetning. Disse perkutane preparatene administreres på forskjellig måte, f.eks. som et transdermalt plaster, ved en punktmessig påføring eller som en salve.
Når forbindelsen med formel (1) brukes for kliniske formål, blir den fortrinnsvis administrert pasienten i en mengde som varierer fra 0,1-100 mg/kg kroppsvekt pr. dag. Den totale daglige dosen kan administreres én gang eller fordelt over flere ganger. Den spesifikke administreringsdosen for en individuell pasient vil imidlertid variere alt etter hvilken spesifikk forbindelse som brukes, pasientens kroppsvekt, kjønn, generelle tilstand eller diett, tidspunkt eller fremgangsmåte for administrering, utskillingshastigheten, blandeforholdet for midlet, graden av den sykdommen som skal behandles, etc.
Den foreliggende oppfinnelsen vil i det etterfølgende bli mer detaljert beskrevet med henvisning til de følgende eksempler, men omfanget av den foreliggende oppfinnelse må ikke anses å være begrenset av disse på noen som helst måte.
Fremstillingseksempel 1
l-fluor-4-trimetylsilanyl-3-butyn-2-on (9)
49,1 g (499 mmol) av trimetylsilylacetylen ble løst i 250 ml vannfri tetrahydrofuran, og temperaturen ble senket til ca. -55°C, hvoretter 210 ml (525 mmol) av 2,5 M n-BuLi i w-heksan ble tilsatt i løpet av ca. 25 min. mens den indre temperaturen ble holdt under -30°C. Etter røring i 40 min. ble 52,9 g (499 mmol) etylfluoracetat tilsatt reaksjonsblandingen i løpet av 5 min. mens den indre temperaturen ble holdt under -25°C, hvoretter 74,4 g (524 mmol) BF3OEt ble tilsatt i løpet av 15 min. mens den indre temperaturen ble holdt mellom -55°C og -65°C. Etter at tilsetningen var avsluttet ble reaksjonsblandingen rørt ved 20°C i 2 timer og så tilsatt 250 ml 10 % ammoniumklorid vandig løsning for å avslutte reaksjonen. Det organiske laget ble utskilt, og det vandige laget ble ekstrahert med 200 ml etylacetat. Den samlede organiske fasen ble vasket med 250 ml saltløsning, og så konsentrert under redusert
trykk. Resten ble destillert i vakuum ved et trykk på 10 mbar og 68°C, og dette ga forbindelsen med formel (9) (67,3 g, 85 %) som en klar olje.
<*>H NMR (500 MHz, CDCb): 4,90 (d, J = 47,1 Hz, 2 H), 0,26 (s, 9H)
<13>C NMR (125 MHz, CDCb): 181,0 (d, J = 21, Hz), 104,0, 98,1, 84,8 (d, J = 187 Hz)
Fremstillingseksempel 2
4-fluor-3,3-dimetoksy-l-butyn (10, R<3>, R'<3>= metyl)
33,6 g (316 mmol) av trimetylortoformat og 6,0 g (31,5 mmol) av/>-TsOH-H20 sammen med 50,0 g (316 mmol) av forbindelsen med formel (9) fremstilt som beskrevet i fremstillingseksempel 1, ble tilsatt 260 ml metanol og rørt med koking under tilbakeløp (indre temperatur (60-64°C) i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk for å fjerne ca. 130 ml av løsemidlet, og ble så fortynnet med 260 ml metylenklorid. 130 ml 10 % vandig
natriumhydrogenkarbonatløsning ble tilsatt, hvoretter lagene ble skilt, og det vandige laget ble ekstrahert med 130 ml metylenklorid. De samlede organiske lag ble konsentrert under redusert trykk, og dette ga 4-fluor-3,3-dimetoksy-l-trimetylsilylbutyn (59,0 g, 92 %) som et mellomprodukt, en forløperforbindelse for den angjeldende forbindelsen med formel (10). Denne forbindelsen ble brukt i neste reaksjon uten ytterligere rensing.
<l>H NMR (500 MHz, CDCb): 4,38 (d, J = 47,1 Hz, 2H), 3,40 (s, 6H), 0,20 (s, 9H)
59,0 g (289 mmol) av 4-fluor-3,3-dimetoksy-l-trimetylsilylbutyn en forløperforbindelse av den forønskede forbindelsen med formel (10) fremstilt som beskrevet ovenfor, ble løst i 280 ml metylenklorid, og så behandlet med 59 mg 0,183 mmol tetra-H-butylammoniumbromid og 347 ml (347 mmol) 1 N vandig natriumhydroksidløsning, hvoretter blandingen ble rørt i 2 timer. Det organiske laget ble utskilt, og det vandige laget ble ekstrahert med 110 ml metylenklorid. De samlede organiske lag ble vasket med 110 ml saltløsning og så konsentrert under redusert trykk, noe som ga den forønskede forbindelsen (10, R<3>, R'<3>= metyl, 40,9 g, kvantitativt utbytte). Denne forbindelsen ble brukt i den neste reaksjonen uten ytterligere rensing.
<l>H NMR (500 MHz, CDCb): 4,42 (d, J = 47,1 Hz, 2H), 3,42 (s, 6H), 2,64 (s, 1H)<13>C NMR (125 MHz, CDCb): 96,1 (d, J = 20,3 Hz), 82,9 (d, J = 180 Hz), 77,5, 75,5, 51,0
Fremstillingseksempel 3
Etyl-5-fluor-4,4-dimetoksy-2-pentynoat (11, R<3>, R'<3>= metyl, R<4>= etyl)
En løsning av 40,9 g (405 mmol) diisopropylamin i 270 ml tetrahydrofuran ble avkjølt til 0°C og tilsatt 112 g (405 mmol) 2,5 M «-BuLi i w-heksan i løpet av 1 time mens temperaturen ble holdt under 14°C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i ca.
30 min., hvoretter temperaturen ble justert til -78°C. En løsning av 41,0 g (311 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet ovenfor i fremstillingseksempel 2 (10, R<3>, R'<3>=metyl) løst i 160 ml tetrahydrofuran ble tilsatt reaksjonsblandingen i
løpet av ca. 2 timer mens den indre temperaturen ble holdt under -40°C, hvoretter 60,4 g (557 mmol) etylklorformat ble tilsatt i løpet av ca. 1 time mens den indre temperaturen ble holdt under -40°C, hvoretter reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i ca. 2 timer. 250 ml av en 10 % vandig ammoniumkloridløsning ble tilsatt for å avslutte reaksjonen, hvoretter det organiske laget ble utskilt, det vandige laget ble ekstrahert med 100 ml etylacetat, og de samlede organiske lag ble vasket med 100 ml saltløsning og konsentrert under redusert trykk, noe som ga den urene forbindelsen fra overskriften (11, R<3>, R'<3>= metyl, R<4>= etyl, 95,0 g beregnet utbytte 70 %). Denne forbindelsen ble brukt i den neste reaksjonen uten ytterligere rensing.<*>H NMR (500 MHz, CDCb): 4,45 (d, J = 46,5 Hz, 2H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,43 (s, 6H), 1,31 (t, J = 7,3 Hz, 3H) Fremstillingseksempel 4 Etyl-3-(benzylamino)-5-fluor-4,4-dimetoksypentanoat (12, R<3>, R'<3>= metyl, R<4>= etyl) 88 g (431 mmol) av den urene forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstillingseksempel 3 (11, R<3>, R'<3>= metyl, R<4>= etyl), ble løst i 430 ml metyl-f-butyleter (MTBE) og temperaturen ble justert til 0°C. 31,4 g (293 mmol) benzylamin ble tilsatt reaksjonsblandingen, denne ble så rørt ved 20°C i 1 time og så fortynnet med 450 ml metyl-f-butyleter. Igjen ble temperaturen på reaksjonsblandingen justert til 0°C, hvoretter den ble tilsatt 33 g (873 mmol) NaBH4og deretter 259 g (4320 mmol) eddiksyre i løpet av ca. 30 min. Reaksjonsblandingen ble holdt ved 0°C og så langsomt tilsatt 880 ml (2640 mmol) av en 3 N vandig natriumhydroksidløsning i løpet av ca. 2 timer. Det organiske laget ble utskilt og deretter vasket med 880 ml av en 10 % vandig ammoniumkloridløsning, og så tilsatt 880 ml av en 1 N vandig saltsyreløsning. Det vandige laget ble utskilt, vasket med 400 ml metyl-f-butyleter og deretter gjort basisk ved å bruke 246 ml av en 10 N vandig natriumhydroksidløsning, og deretter ble blandingen ekstrahert to ganger med 700 ml metyl-f-butyleter. De samlede organiske lag ble vasket med 400 ml saltløsning og konsentrert under redusert trykk, noe som ga tittelforbindelsen med formel (10). Denne ble brukt i den neste reaksjonen uten ytterligere rensing.
lB. NMR (400 MHz, CDCb): 7,35-7,21 (m, 5H), 4,53 (2dd, J = 46,8, 10,4 Hz, 2H), 4,13 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,80 (2d, J = 12,8 Hz, 2H), 3,53 (dd, J = 8,4, 4,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 2,79 (dd, J = 15,6, 3,6 Hz, 1H), 2,40 (ddd, J = 15,6, 8,0, 1,6 Hz, 1H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
Eksempel 1
Etyl-3-amino-5-fluor-4,4-dimetoksypentanoat-(4-R<3>, R'<3>= metyl, R<4>= etyl
18,3 g (58,5 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstillingseksempel 4 (12, R3, R'<3>=metyl, R<4>= etyl) ble løst i 180 ml etanol, og det ble så utført en debenzylering ved å bruke en aktivert karbon 5 % palladiumkatalysator (5 % Pd/C) ved et hydrogentrykk på ca. 3,5 kg/cm<2>i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert
gjennom 5,0 g av en Cellitkake, vasket med 90 ml etanol, hvoretter filtratet ble konsentrert under redusert trykk, noe som ga tittelforbindelsen (4, 12,8 g, 98 %). Denne forbindelsen ble brukt i det neste trinnet uten ytterligere rensing.
<l>H NMR (500 MHz, CDCb): 4,53 (2dd, J = 46,5, 10,4 Hz, 2H), 4,14 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,57 (dd, J = 11,0, 1,9 Hz, 1H), 3,29 (d, J = 11,7 Hz, 6H), 2,73 (dd, J = 16,5, 2,5 Hz, 1H), 2,36 (ddd, J = 16,5, 10,4, 2,5 Hz, 1H), 1,25 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
Fremstillingseksempel 5
5-fluor-3-[((R)-5-isopropyl-3-(l-isoquinolinyl)-4,5-dihydro-isoksazol-5-karbonyl)-amino]-4,4-dimetoksy-pentansyreetylester (13, R<1>= 1-isoquinolinyl,R<2>= isopropyl, R<3>, R'<3>= metyl, R<4>= etyl)
15,5 g (54,5 mmol) av (5R)-5-isopropyl-3-(l-isoquinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolkarboksylsyre (2, R<1>= i-isoquinolinyl, R<2>= isopropyl) ble løst i 150 ml metylenklorid, hvoretter temperaturen ble justert til 0°C, hvorpå 7,1 ml (81,7 mmol) av oksalylklorid og 0,2 ml (2,6 mmol) DMF ble tilsatt mens temperaturen ble holdt under 12°C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 20°C i ca. 2 timer og så konsentrert under redusert trykk. Reaksjonsblandingen ble løst i 150 ml metylenklorid, temperaturen ble justert til 0°C, trietylamin ble tilsatt, hvoretter en løsning av 12,8 g (57,4 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i eksempel 1 (4, R<4>, R'<3>= metyl, R<4>= etyl) løst i 30 ml metylenklorid ble langsomt tilsatt i løpet av 20 min. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 1,5 time, og så tilsatt en blandet løsning av 120 ml 10 % av en vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og 60 ml av en 1 N vandig natriumhydroksidløsning for å avslutte reaksjonen. Det organiske laget ble utskilt, og det vandige laget ble ekstrahert med 3 x 150 ml metylenklorid. De samlede organiske lag ble konsentrert under redusert trykk, og dette ga tittelforbindelsen (13, R<1>= isoquinolinyl, R<3>= isopropyl, R<3>, R<3>=metyl, R<4>= etyl, 30,1 g, kvantitativt utbytte). Denne forbindelsen ble brukt i det neste trinnet uten noen som helst form for rensing.
<*>H NMR (500 MHz, CDCb): 9,12 (q, 1H), 8,53 (m, 1H), 7,85-7,25 (m, 4H), 4,80 (m, 1H), 4,54-4,34 (m, 2H), 4,14 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 3,99 (2d, J = 18,4 Hz, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,78 (2d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,33 (d, 3H), 3,20 (d, 3H), 2,75 (m, 3H), 2,53 (m, 1H), 2,39 (heptet, J = 6,7 Hz, 1H), 1,27 (t, J = 7,4 Hz, 1,5 H), 1,07 (m, 6H), 0,97) (t,J = 7,4 Hz, 1,5 H)
Fremstillingseksempel 6
5-fluor-3-[((R)-5-isopropyl-3-(l-isoquinolinyl)-4,5-dihydro-isoksazol-5-karbonyl)-amino]-4,4-dimetoksy-pentansyre (14, R<1>= isoquinolinyl, R<2>= isopropyl, R<3>,R'3=metyl
30,1 g (61,6 mmol) av forbindelsen fra det ovennevnte fremstillingseksempel 5 (13,R<1>= i-isokiolinyl, R<2>= isopropyl,R3,R'<3>=metyl, R<4>=etyl) sammen med 7,76 g (185 mmol) litiumhydroksidmonohydrat ble løst i et blandet løsemiddel bestående av 168 ml tetrahydrofuran og 42 ml vann, hvoretter blandingen ble rørt ved 40°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk for å fjerne
tetrahydrofuranet i løsemidlet, hvoretter 180 ml av en 1 N vandig natriumhydroksidløsning ble tilsatt, og blandingen ble så vasket 2 ganger med 120 ml toluen. Det vandige laget ble surgjort med 66 ml av en 6 N vandig saltsyreløsning, og ekstrahert tre ganger med 150 ml metylenklorid, hvoretter de samlede organiske lag ble konsentrert under redusert trykk, noe som ga tittelforbindelsen (14, R<1>= 1-isoquinolinyl, R<2>= isopropyl, R<3>,R'<3>=metyl, 25,4, 89 %). Denne forbindelsen ble brukt i det neste trinnet uten ytterligere rensing.
<*>H NMR (400 MHz, CDCb): 9,10-8,92 (m, 1H), 8,52 (m, 1H), 7,86-7,13 (m, 4H), 4,77 (m, 1H), 4,54-4,34 (m, 2H), 3,95 (2d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,75 (2d, J = 18,4, 1H), 3,35-3,16 (2d, 6H), 2,78 (2dd, J = 16,0, 4,4 Hz, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,35 (s, 1H), 1,06 (m, 6H)
Eksempel 2
(4S,5S)-5-fluormetyl-5-hydroksy-4-({[(5R)-5-isopropyl-3-(l-isoquinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-2-dihydrofuranon (ljR<1>= 1-isoquinolinyl, R<2>= isopropyl)
17,0 g (36,9 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstillingseksempel 6 (14, R<1>= 1-isoquinolinyl, R<2>= isopropyl, R<3>,R'<3>= metyl) og 6,6 ml (110 mmol) eddiksyre ble løst i 123 ml (738 mmol) av en 6 N vandig saltsyreløsning, hvoretter blandingen ble rørt i 4 timer. Reaksjonsblandingen indre temperatur ble justert til 0°C, og så tilsatt 150 ml etylacetat. 220 ml (660 mmol) av en 3 N vandig natriumhydroksidløsning ble langsomt tilsatt for å justere pH til ca. 3. Det organiske laget ble utskilt, og det vandige laget ble ekstrahert to ganger med 150 ml etylacetat. Den samlede organiske fasen ble vasket med 100 ml saltløsning og så konsentrert under redusert trykk. Resten ble fortynnet med 50 ml toluen, og så igjen konsentrert under redusert trykk, noe som ga en blanding av forbindelsen med formlene (15) og (16) (R<1>= 1-isoquinolinyl, R2 = isopropyl) (15,4 g, kvantitativt utbytte, kjemisk renhet: 87,0 %).
<*>H NMR (500 MHz, DMSO-rf6): 8,99 (m, 1H), 8,65 (m, 1H), 8,19-7,78 (m, 4H), 5,15 (m, 1,5H), 4,77 (m, 1H), 4,42 (m, 0,5 H), 3,91 (2d, J = 17,6 Hz, 1H), 3,74 (m, 1H), 2,99 (m, 0,2H), 2,82 (m, 1H), 2,63 (m, 0,8H), 2,33 (m, 1H), 0,97 (m, 6H)
146 ml toluen ble tilsatt 14,6 g (35,2 mmol) av blandingen av forbindelsen med formlene (15) og (16) (R<1>= 1-isoquinolinyl, R2 = isopropyl) (kjemisk renhet: 87,0 %), og blandingen ble oppvarmet til 100°C for å oppløse alle faste stoffer. Deretter ble det tilsatt 14 mg av en kimkrystall av tittelforbindelsen (1, R<1>= 1-isoquinolinyl, R<2>= isopropyl) mens temperaturen langsomt ble senket til 20°C, og dette ga en utfelling av et fast stoff. 0,28 ml (1,8 mmol) diisopropylamin ble tilsatt, og blandingen ble rørt i ca. 2 uker ved 20°C, for å bekrefte at forholdet mellom forbindelsen med formel (15) i forhold til forbindelsen med formel (16) (R<1>= 1-isoquinolinyl, R2 = isopropyl) er 92,8:7,2 ved HPLC. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk for å fjerne toluen, og så tilsatt 88 ml etylacetat, og
deretter oppvarmet til 65°C for å få en fullstendig løsning. Reaksjonsblandingen ble så tilsatt 88 ml normal heksan, og temperaturen ble langsomt senket til 20°C under røring i ca. 2 dager. Det resulterende faste stoff ble frafiltrert og vasket med en blandet løsning av 15 ml etylacetat og 15 ml normal heksan. Etter tørking av det faste stoff med nitrogen, ble tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff (oppnådd i et utbytte på 54,7 % i utgangspunkt fra forbindelsen med formel (2) (8,0 g, kjemisk renhet 98,6 %).
NMR-data for den krystallinske formen ble oppnådd ved å bruke VACP MAS (variabel amplitude tverrpolariserings magisk vinkelspinning) ved en spinnhastighet på 9 kH.
<*>H NMR (CDCb), 9,02 (bs, 1H), 8,54 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,95 Hz, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,60 (bs, 1H), 4,86 (bs, 1H), 4,2-5,2 (bs, 2H), 4,05 (b, J = 19,0 Hz, 1H), 3,78 (b, J = 19,0 Hz, 1H), 2,7-3,1 (bm, 2H), 2,40 (m, 1H). 1,08 (dd, J = 6,7, 4,9 Hz, 6H)
<13>C NMR (CDCb). 173,8, 172,4, 160,2, 147,6, 141,7, 136,8, 130,7, 129,0, 127,4, 127,3, 126,8, 122,9, 92,3, 82,7 (d, J = 215 Hz), 48,9 (b), 44,6, 34,4, 33,9, 17,7, 16,3<13>C NMR (faststoff): 176,4, 171,8, 160,3, 150,2, 139,5, 137,5, 132,3 (2C), 127,7 (3C), 123,0, 104,3, 94,1, 86,4, 48,8, 42,9, 32,7 (2C), 19,6, 15,4
Masse (ESI): 416,14 (M+l)
[a]D<25><=><+>3,2(C = 1,0, acetonitril)
Eksperimenteksempel 1
Stabilitetstest
Som vist på fig. 2 som et resultat av stabilitetstesten på den amorfe formen og den krystallinske formen av forbindelsen med formel (1) (R<1>= 1.isoquinolinyl, R<2>= isopropyl), ble det observert at 50 % av den amorfe formen var ødelagt etter 28 dager under strenge betingelser (60°C), mens den kvantitative mengden av den krystallinske formen ikke ble nedsatt i det hele tatt ved den samme betingelsen (60°C) selv etter 28 dager. Det er derfor underforstått at den krystallinske formen har bedre stabilitet enn den amorfe formen, og tilstrekkelig til at den kan brukes for sammensetningen av en hemmer eller et terapeutisk middel.
Eksperimenteksempel 2
Behandlingseffekt på LPS-indusert akutt hepatitt i mus
Trinn 1: Fremstilling av blodprøve
Hannlige Balb/c-mus (6 uker gamle, Charles River Laboratory, Osaka, Japan) ble oppalet ved ca. 22°C og 55 % relativ fuktighet med et lysskifte mellom natt og dag hver 12. time. For og vann ble supplert uten begrensning. LPS (lipopolysakkarid) og D-galaktosamin) ble løst i konsentrasjoner på 0,4 mg/ml og 280 mg/ml henholdsvis, i pyrogenfri saltløsning og blandet i et forhold på 1:1. Denne løsningen ble så injisert i musene i en mengde på 5 ml/kg kroppsvekt. Umiddelbart etter injeksjonen av LPS og D-galaktosamin, ble bærevæsken hvor testforbindelsen var løst (en blanding bestående av PEG400:etanol:Tween 80 i 15:7,5:2,5 i 1/5 fortynnet med saltløsning) eller bare bærevæske, injisert i prøvedyret. Blodprøver ble tatt fra musehj ertet 8 timer etter medikamentinjeksjonen.
Trinn 2: Blodplasma aminotransferaseaktivitetsprøve
Blodplasma ALT-aktivitet i blodprøvene fra trinn 1 ble målt ved å bruke ALT-prøvesettet (Asan Pharmaceutical Company) ved å følge fabrikantens protokoll. Det ble observert at administrering av LPS og D-galaktosamin raskt øket ALT-aktiviteten i blodplasmaet, og at testforbindelsene hemmet en slik forhøyet enzymatisk aktivitet på en doseavhengig måte. Basert på disse resultatene ble ED50-verdien for hver testforbindelse beregnet ved å bruke Prism-dataprogrammet (GraphPad Co.).
Eksperimenteksempel 3
Behandlingseffekt på Fas-antistoffindusert akutt hepatitt i mus Hannlige Balb/c-mus (6 uker gamle, Charles River Laboratory, Osaka, Japan) ble oppalet ved ca. 22°C og 55 % relativ fuktighet med et lysskifte mellom natt og dag hver 12. time. For og vann ble supplert uten begrensning. Fas-antistoff ble løst i en konsentrasjon på 30 ug/ml i pyrogenfri saltløsning, og løsningen ble injisert i musene i en mengde på 5 ml/kg. Umiddelbart etter injeksjonen av Fas-antistoff ble bærevæsken hvor testforbindelsen var løst (en blanding bestående av PEG400:etanol:Tween 80 i 15:7,5:2,5 1/5 fortynnet med saltløsning) eller bare bærevæsken alene, injisert i testdyret. Blodprøvene ble tatt fra musehj ertene 8 timer etter medikamentinjeksjonen. EDso-verdien for den fremstilte blodprøven ble beregnet ved å bruke den ovenfor angitte fremgangsmåten. Den følgende tabell 1 viser de farmakologiske effekttestresultatene i den akutte hepatittmodellen ifølge administreringsmåten for forbindelsen med formel (1), oppnådd som beskrevet ovenfor i eksperimenteksemplene 2 og 3.
INDUSTRIELL ANVENDBARHET
Isoksazolinderivatet med et syklisk karboksylsyrehemiketal med formel (1) ifølge den foreliggende oppfinnelsen, har utmerket kaspasehemmende aktivitet og utmerket stabilitet. I tillegg produserer prosessen ifølge den foreliggende oppfinnelsen bare én diastereoisomer med høy renhet ved å bruke en utkrystalliserende-indusert dynamisk transformasjon. Hvis aminderivatet med et ketal som beskrevet over brukes som et mellomprodukt, så kan videre en person med faglig innsikt lett fremstille isoksazolinderivatet med et syklisk karboksylsyrehemiketal uten ytterligere rensing.
NO20074895A 2005-02-26 2007-09-26 Isoksazolin derivat og ny fremgangsmåte for fremstilling derav NO341347B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20050016203 2005-02-26
PCT/KR2006/000576 WO2006090997A1 (en) 2005-02-26 2006-02-21 Isoxazoline derivative and novel process for its preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20074895L NO20074895L (no) 2007-11-26
NO341347B1 true NO341347B1 (no) 2017-10-16

Family

ID=36927605

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20074895A NO341347B1 (no) 2005-02-26 2007-09-26 Isoksazolin derivat og ny fremgangsmåte for fremstilling derav

Country Status (29)

Country Link
US (1) US8044080B2 (no)
EP (1) EP1851214B1 (no)
JP (1) JP4961357B2 (no)
KR (1) KR100774999B1 (no)
CN (1) CN101128459B (no)
AP (1) AP2374A (no)
AR (1) AR055314A1 (no)
AU (1) AU2006217293B2 (no)
BR (1) BRPI0607330B1 (no)
CA (1) CA2598347C (no)
DK (1) DK1851214T3 (no)
EA (1) EA013005B1 (no)
ES (1) ES2394480T3 (no)
HK (1) HK1111146A1 (no)
IL (1) IL185226A0 (no)
MA (1) MA29311B1 (no)
MX (1) MX2007010338A (no)
MY (1) MY149181A (no)
NO (1) NO341347B1 (no)
NZ (1) NZ560805A (no)
PE (1) PE20061076A1 (no)
PL (1) PL1851214T3 (no)
PT (1) PT1851214E (no)
SG (1) SG156689A1 (no)
SI (1) SI1851214T1 (no)
TW (1) TWI377205B (no)
UA (1) UA94395C2 (no)
WO (1) WO2006090997A1 (no)
ZA (1) ZA200707202B (no)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101299720B1 (ko) * 2006-08-16 2013-08-28 주식회사 엘지생명과학 3-아미노-5-플루오로-4-디알콕시펜탄산 에스테르의 새로운제조방법
KR20090099886A (ko) * 2008-03-18 2009-09-23 주식회사 엘지생명과학 캐스파제 저해제의 프로드럭
TW201011014A (en) * 2008-07-11 2010-03-16 Gilead Sciences Inc Method of treatment and pharmaceutical compositions
TW201012816A (en) * 2008-07-11 2010-04-01 Gilead Sciences Inc Method of treatment and pharmaceutical compositions
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
CN104812751B (zh) * 2012-09-28 2018-06-05 拜尔农作物科学股份公司 用于植物疾病防治的含氮杂环化合物
JP2017095353A (ja) * 2014-03-27 2017-06-01 日本曹達株式会社 イソオキサゾリン−５−カルボキサミド化合物および有害生物防除剤
US11434212B2 (en) * 2017-01-23 2022-09-06 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Bicyclic compound as a caspase inhibitor
WO2020213970A1 (ko) * 2019-04-19 2020-10-22 주식회사 엘지화학 캐스파제 저해제의 프로드럭
CN113767097A (zh) * 2019-04-30 2021-12-07 株式会社Lg化学 半胱天冬酶抑制剂的前药
EP3970699A4 (en) * 2019-05-31 2022-08-10 LG Chem, Ltd. COMPOSITION FOR CASPASE INHIBITOR PRODRUG INJECTION
EP3970698A4 (en) * 2019-05-31 2022-08-31 LG Chem, Ltd. INJECTABLE COMPOSITION WITH PRODRUG OF CASPASE INHIBITORS AND METHOD OF MANUFACTURE THEREOF
CN116113413A (zh) * 2020-08-05 2023-05-12 株式会社Lg化学 胱天蛋白酶抑制剂用于缓解或治疗骨关节炎的用途
WO2022114876A1 (ko) 2020-11-30 2022-06-02 주식회사 엘지화학 캐스파제 저해제를 함유하는 주사용 조성물 및 이의 제조 방법
WO2023132606A1 (ko) * 2022-01-04 2023-07-13 주식회사 이노보테라퓨틱스 캐스파제 저해제로서의 신규한 이소인돌리논 유도체 화합물
KR20230114203A (ko) 2022-01-24 2023-08-01 주식회사 엘지화학 이소옥사졸린 유도체를 포함하는 주사용 제제
KR20230126654A (ko) 2022-02-23 2023-08-30 주식회사 엘지화학 이소옥사졸린 유도체를 포함하는 주사용 제제 및 이의 제조방법
KR20230141971A (ko) 2022-03-24 2023-10-10 주식회사 엘지화학 이소옥사졸린 유도체를 포함하는 주사용 제제 및 이의 제조방법

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001021599A1 (en) * 1999-09-17 2001-03-29 Lg Chemical Ltd. Caspase inhibitor
WO2001021600A1 (en) * 1999-09-17 2001-03-29 Lg Chem Investment Ltd. Caspase inhibitor

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR19990079267A (ko) 1998-04-03 1999-11-05 성재갑 이소옥사졸(또는 이소옥사졸린) 구조를 갖는 파네실 전이효소억제제
KR100373375B1 (ko) * 1998-04-03 2003-06-12 주식회사 엘지생명과학 인터루킨-1b-컨버팅효소및아포파인/cpp-32에대한저해제
US7446127B2 (en) * 2003-08-27 2008-11-04 Sk Holdings Co, Ltd. Chroman carboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes and lipid disorders
KR100594544B1 (ko) 2003-08-27 2006-06-30 주식회사 엘지생명과학 이소옥사졸린 구조를 갖는 캐스파제 저해제

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001021599A1 (en) * 1999-09-17 2001-03-29 Lg Chemical Ltd. Caspase inhibitor
WO2001021600A1 (en) * 1999-09-17 2001-03-29 Lg Chem Investment Ltd. Caspase inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0607330A2 (pt) 2009-09-29
AU2006217293B2 (en) 2012-02-02
DK1851214T3 (da) 2012-10-15
EP1851214A4 (en) 2009-10-28
PT1851214E (pt) 2012-10-18
EP1851214A1 (en) 2007-11-07
EA013005B1 (ru) 2010-02-26
CN101128459A (zh) 2008-02-20
SG156689A1 (en) 2009-11-26
PL1851214T3 (pl) 2013-03-29
EA200701810A1 (ru) 2008-02-28
MX2007010338A (es) 2007-10-11
NZ560805A (en) 2010-12-24
TWI377205B (en) 2012-11-21
AR055314A1 (es) 2007-08-15
EP1851214B1 (en) 2012-09-05
US20080262032A1 (en) 2008-10-23
KR20060094868A (ko) 2006-08-30
KR100774999B1 (ko) 2007-11-09
IL185226A0 (en) 2008-02-09
BRPI0607330B1 (pt) 2021-08-03
TW200640918A (en) 2006-12-01
CN101128459B (zh) 2011-10-05
AU2006217293A1 (en) 2006-08-31
AP2374A (en) 2012-03-07
MA29311B1 (fr) 2008-03-03
UA94395C2 (ru) 2011-05-10
CA2598347A1 (en) 2006-08-31
US8044080B2 (en) 2011-10-25
WO2006090997A1 (en) 2006-08-31
PE20061076A1 (es) 2006-12-27
HK1111146A1 (en) 2008-08-01
NO20074895L (no) 2007-11-26
JP4961357B2 (ja) 2012-06-27
ZA200707202B (en) 2008-10-29
JP2008531551A (ja) 2008-08-14
CA2598347C (en) 2011-08-02
MY149181A (en) 2013-07-31
SI1851214T1 (sl) 2012-11-30
ES2394480T3 (es) 2013-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO341347B1 (no) Isoksazolin derivat og ny fremgangsmåte for fremstilling derav
AU2018228541B2 (en) Novel isoindoline derivative, and pharmaceutical composition and application thereof
CA2535711C (en) Caspase inhibitors containing isoxazoline ring
CA2845127C (en) Pyrazole compound and pharmaceutical use thereof for inhibiting sglt1
WO2015051043A1 (en) Biaryl acyl-sulfonamide compounds as sodium channel inhibitors
EA027247B1 (ru) Новые производные пиридина
WO2017202365A1 (zh) 一种三氟甲基取代的吡喃衍生物制备方法
CA2988209A1 (en) Spiro[cyclobutane-1,3&#39;-indolin]-2&#39;-one derivatives as bromodomain inhibitors
KR20220141331A (ko) P2x3 조정제
KR20020058076A (ko) 피코르나바이러스 억제 화합물 및 조성물, 이들의 약학적용도, 및 이들의 합성을 위한 물질
AU2012367780A1 (en) Derivatives of aza adamantane and uses thereof
KR101064459B1 (ko) Ｈｃｖ 폴리머라제 억제제의 제조 방법
CN101798302A (zh) 抗生素类药物1-(邻-氟苯基)二氢吡啶酮的合成及生产的方法和工艺
KR100747002B1 (ko) 이소옥사졸린 유도체 및 그의 제조 방법
WO2022156692A1 (zh) 一种环肽类病毒蛋白酶抑制剂，其制备方法，及其在抗病毒药物中的应用
WO2022092141A1 (ja) 抗ウイルス活性を有するアミド誘導体
AU2007318402A1 (en) Caspase inhibitors based on pyridazinone scaffold

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: LG CHEM, KR