JP4961357B2 - イソオキサゾリン誘導体及びその製造方法 - Google Patents
イソオキサゾリン誘導体及びその製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4961357B2 JP4961357B2 JP2007556969A JP2007556969A JP4961357B2 JP 4961357 B2 JP4961357 B2 JP 4961357B2 JP 2007556969 A JP2007556969 A JP 2007556969A JP 2007556969 A JP2007556969 A JP 2007556969A JP 4961357 B2 JP4961357 B2 JP 4961357B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- group
- general formula
- formula
- following general
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 26
- 150000002547 isoxazolines Chemical class 0.000 title description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 160
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 33
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 29
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 18
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 14
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 claims description 13
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 claims description 13
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 claims description 13
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 12
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 231100000354 acute hepatitis Toxicity 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 8
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 8
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 208000007788 Acute Liver Failure Diseases 0.000 claims description 7
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims description 7
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 7
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 claims description 6
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 claims description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims description 5
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FGWQRDGADJMULT-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylpiperidin-1-yl)pyridine Chemical compound C1CC(C)CCN1C1=CC=NC=C1 FGWQRDGADJMULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 claims description 4
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 4
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RUJHATQMIMUYKD-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-1-ylethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CC=CC2=C1 RUJHATQMIMUYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 claims description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 2
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000006909 anti-apoptosis Effects 0.000 claims 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- -1 cyclic carboxylic acid Chemical class 0.000 description 21
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 16
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 8
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- DYHDNFHIZRRLAL-UHFFFAOYSA-N (4-fluoro-3,3-dimethoxybut-1-ynyl)-trimethylsilane Chemical compound COC(CF)(OC)C#C[Si](C)(C)C DYHDNFHIZRRLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLYNRVNWVKBCJS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-trimethylsilylbut-3-yn-2-one Chemical compound C[Si](C)(C)C#CC(=O)CF WLYNRVNWVKBCJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123169 Caspase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 description 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 2
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 2
- 238000011076 safety test Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- KVUWZJMDWGVTDU-MRXNPFEDSA-N (5r)-3-isoquinolin-1-yl-5-propan-2-yl-4h-1,2-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound O1[C@](C(C)C)(C(O)=O)CC(C=2C3=CC=CC=C3C=CN=2)=N1 KVUWZJMDWGVTDU-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- VYFGDLGHHBUDTQ-ZLGUVYLKSA-N (5r)-n-[(2s,3s)-2-(fluoromethyl)-2-hydroxy-5-oxooxolan-3-yl]-3-isoquinolin-1-yl-5-propan-2-yl-4h-1,2-oxazole-5-carboxamide Chemical compound O=C([C@]1(ON=C(C1)C=1C2=CC=CC=C2C=CN=1)C(C)C)N[C@H]1CC(=O)O[C@]1(O)CF VYFGDLGHHBUDTQ-ZLGUVYLKSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSXPCSCHHJCWRF-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-fluoro-4-oxopentanoic acid Chemical group OC(=O)CC(N)C(=O)CF ZSXPCSCHHJCWRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUVGBJQTSLPPLW-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3,3-dimethoxybut-1-yne Chemical compound COC(CF)(OC)C#C KUVGBJQTSLPPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAKLPWPWOQEIBG-LMNIDFBRSA-N 5-fluoro-3-[[(5r)-3-isoquinolin-1-yl-5-propan-2-yl-4h-1,2-oxazole-5-carbonyl]amino]-4,4-dimethoxypentanoic acid Chemical compound O1[C@@](C(=O)NC(CC(O)=O)C(CF)(OC)OC)(C(C)C)CC(C=2C3=CC=CC=C3C=CN=2)=N1 DAKLPWPWOQEIBG-LMNIDFBRSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031124 Dementia Alzheimer type Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007893 Salpingitis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000005384 cross polarization magic-angle spinning Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- VCYZVXRKYPKDQB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-fluoroacetate Chemical compound CCOC(=O)CF VCYZVXRKYPKDQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PELUZEKKZZMBFA-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(benzylamino)-5-fluoro-4,4-dimethoxypentanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(CF)(OC)OC)NCC1=CC=CC=C1 PELUZEKKZZMBFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBOHXHGMVBWSJU-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-amino-5-fluoro-4,4-dimethoxypentanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(N)C(CF)(OC)OC YBOHXHGMVBWSJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBUQVEPTLKRJCH-PIFIWZBESA-N ethyl 5-fluoro-3-[[(5r)-3-isoquinolin-1-yl-5-propan-2-yl-4h-1,2-oxazole-5-carbonyl]amino]-4,4-dimethoxypentanoate Chemical compound O1[C@@](C(=O)NC(CC(=O)OCC)C(CF)(OC)OC)(C(C)C)CC(C=2C3=CC=CC=C3C=CN=2)=N1 LBUQVEPTLKRJCH-PIFIWZBESA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
認知症(Dementia):Arch Neurol 2003 Mar; 60(3): 369-76, Caspase gene expression in the brain as a function of the clinical progression of Alzheimer disease. Pompl PN, Yemul S, Xiang Z, HoL, Haroutunian V, Purohit D, Mohs R, Pasinetti GM.;
脳卒中(Cerebral stroke):Proc Natl Acad Sci USA 2002 Nov 12; 99(23): 15188-93, Caspase activation and neuroprotection in caspase-3-deficient mice after in vivo cerebral ischemia and in vitro oxygen glucose deprivation. LeDA, Wu Y, Huang Z, Matsushita K, Plesnila N, Augustinack JC, Hyman BT, Yuan J, Kuida K, Flavell RA, Moskowitz MA.;
AIDSに因る脳損傷(Brain impairment due to AIDS):J Neurosci 2002 May 15; 22(10): 4015-24, Caspase cascades in human immunodeficiency virus-associated neurodegeneration. Garden GA, Budd SL, Tsai E, Hanson L, Kaul M, D'Emilia DM, Friedlander RM, Yuan J, Masliah E, Lipton SA.;
糖尿(Diabetes):Diabetes 2002 Jun; 51(6): 1938-48, Hyperglycemia-induced apoptosis in mouse myocardium: mitochondrial cytochrome C-mediated caspase-3 activation pathway. Cai L, Li W, Wang G, Guo L, Jiang Y, Kang YJ.;
胃潰瘍(Gastric ulcer):J Physiol Pharmacol 1998 Dec; 49(4): 489-500, Role of basic fibroblast growth factor in the suppression of apoptotic caspase-3 during chronic gastric ulcer healing. Slomiany BL, Piotrowski J, Slomiany A.;
肝炎に因る脳損傷(Cerebral injury by hepatitis):J Viral Hepat 2003 Mar; 10(2): 81-6, Cerebral dysfunction in chronic hepatitis C infection. Forton DM, Taylor-Robinson SD, Thomas HC.;
劇症肝不全(Fulminant hepatic failure):Gastroenterology 2000 Aug; 119(2): 446-60, Tumor necrosis factor alpha in the pathogenesis of human and murine fulminant hepatic failure. Streetz K, Leifeld L, Grundmann D, Ramakers J, Eckert K, Spengler U, Brenner D, Manns M, Trautwein C.;
敗血症(Sepsis):Nat Immunol 2000 Dec; 1(6): 496-501, Caspase inhibitors improve survival in sepsis: a critical role of the lymphocyte. Hotchkiss RS, Chang KC, Swanson PE, Tinsley KW, Hui JJ, Klender P, Xanthoudakis S, Roy S, Black C, Grimm E, Aspiotis R, Han Y, Nicholson DW, Karl IE.;
臓器移植拒絶反応(Organ transplantation rejection): Xenotransplantation 2001 May; 8(2): 115-24, In vitro prevention of cell-mediated xeno-graft rejection via the Fas/FasL-pathway in CrmA-transducted porcine kidney cells. Fujino M, Li XK, Suda T, Hashimoto M, Okabe K, Yaginuma H, Mikoshiba K, Guo L, Okuyama T, Enosawa S, Amemiya H, Amano T, Suzuki S.;
リウマチ性関節炎(Rheumatic arthritis):Prog Med Chem 2002; 39: 1-72, Caspase inhibitors as anti-inflammatory and antiapoptotic agents. Graczyk PP.;
虚血性心臓疾患(Ischemic cardiac diseases):Am J Physiol Heart Circ Physiol 2002 Sep; 283(3): H990-5, Hypoxia-induced cleavage of caspase-3 and DFF45/ICAD in human failed cardiomyocytes. Todor A, Sharov VG, Tanhehco EJ, Silverman N, Bernabei A, Sabbah HN.;
抗炎症(Anti-inflammation):J Immunol 2003 Mar 15; 170(6): 3386-91, A broad-spectrum caspase inhibitor attenuates allergic airway inflammation in murine asthma model. Iwata A, Nishio K, Winn RK, Chi EY, Henderson WR Jr, Harlan JM.;
肝硬変(Hepatocirrhosis):i) J Pharmacol Exp Ther. 2004 Mar; 308(3): 1191-6, The caspase inhibitor Idn-6556 attenuates hepatic injury and fibrosis in the bile duct ligated mouse. Canbay A., Fledstein A., Baskin-Bey E., Bronk FS. Gores GJ.; ii) Hepatology. 2004 Feb; 39(2): 273-8, Apoptosis: the nexus of liver injury and fibrosis. Canbay A, Friedman S, Gores GJ.; iii) Hepatology. 2003 Nov; 38(5): 1188-98, Kupffer cell engulfment of apoptotic bodies stimulates death ligand and cytokine expression. Canbay A, Feldstein AE, Higuchi H, Werneburg N, Grambihler A, Bronk SF, Gores GJ.]
本発明で用いる一般式と反応式におけるアルキル基は、炭素数1〜8からなる直鎖状または分枝鎖状アルキル基、または炭素数3〜10からなる単純シクロアルキル基を意味する。
さらに、上記アルキル基と上記アリール基の一つ以上の水素が別の置換基で置換されていてもよい。例えば、選択可能な置換基はアシル、アミノ、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、チオール、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、スルホキシ、グアニド基などが挙げられる。
R1はアルキル基またはアリール基を表し、及び
R2はアルキル基を示す。
好ましくは、
R1はイソキノリニル基、キノリニル基またはナフチル基を表し、及び
R2はメチル基、エチル基、プロピル基またはブチル基を表す。
より好ましくは、R1はイソキノリニル基を表し、R2はイソプロピル基を表す。
(a)下記一般式(2)の化合物を活性化した後、下記一般式(4)の化合物と反応させて下記一般式(13)の化合物を製造する段階;
(b)下記一般式(13)の化合物を加水分解して一般式(14)の化合物を製造する段階;
(c)一般式(14)化合物を脱保護化する段階;及び
(d)結晶化-誘導動的変換反応を遂行する段階を含む、一般式(1)の化合物を製造する方法に関するものである。
R1はアルキル基またはアリール基を表し、
R2はアルキル基を表し、
R3とR'3はそれぞれアルキル基を表すか、または
R3とR'3はこれらが付着された酸素原子と共に複素環を形成し、及び
R4はアルキル基を表す。
好ましくは,
R1はイソキノリニル基、キノリニル基またはナフチル基を表し、
R2はメチル基、エチル基、プロピル基またはブチル基を表し、
R3とR'3はそれぞれメチル基,エチル基またはプロピル基を表すか、または
R3とR'3はこれらが付着された酸素原子と共にジオキソランまたはジオキサン基を形成し、及び
R4はメチル基、エチル基、プロピル基またはブチル基を表す。
上記段階(a)で、一般式(2)の化合物を活性化させる活性化試薬は、オキサリルクロリド、トリメチルアセチルクロリド、ホスホリルトリクロリド、及び塩化チオニルよりなる群から選択されたものを使用することが好ましい。
また、段階(a)の反応は、トリエチルアミン、トリ(n−ブチル)アミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン及び4−(4−メチル−ピペリジン−1−イル)-ピリジンよりなる群から選択された塩基の存在下で、遂行することが好ましく、塩基は一般式(2)の化合物に対して、1.0〜10.0当量の量で使用することが好ましい。
一方、段階(a)で使用される一般式(4)の化合物は一般式(2)の化合物に対し、1.0〜3.0当量の量で使用することが好ましい。
また、段階(b)の反応は、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン及びジクロロメタンよりなる群から選択された1種以上の溶媒中で遂行するか、または上記群から選択された溶媒と水との混合溶媒中で遂行することが好ましい。
また、段階(c)の脱保護化反応はジクロロメタンまたはクロロホルムから選択された溶媒の存在または不在下で遂行することが好ましい。
段階(d)において、上記アミンの量は、一般式(14)の化合物に対し、0.001〜1.0モル当量を使用することが好ましく、より好ましくは0.03〜0.5モル当量を使用する。使用されたアミンの量が少な過ぎると反応速度が遅くなり、多すぎると一般式(1)の化合物の収率が減少する。
また、段階(d)の結晶化−誘導動的変換反応は、トルエン、ベンゼン、ジクロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、エチルアセテート、ジクロロメタン、アセトニトリル、t−ブチルメチルエーテル、及びジエチルエーテルよりなる群から選択された1種以上の溶媒中で遂行することが好ましい。
高光学活性を有する一般式(2)のイソオキサゾリン誘導体を、本出願人が2004年8月17日付出願し、係属中のPCT/KR2004/002060に開示された方法に従って合成した後、一般式(4)の化合物と結合させて一般式(13)の化合物を製造し、次いで、一般式(13)の化合物をエステル加水分解させて一般式(14)の化合物を製造し、一般式(14)の化合物からアルキルケタールの脱保護化反応により、一般式(15)と一般式(16)との化合物の混合物を得た後、一般式(1)の化合物を效果的に結晶化して得ることができる。
具体的に、一般式(15)と一般式(16)との混合物を有機溶媒に溶かした後、一般式(1)の化合物の結晶(seed)を添加すれば、混合物中の一般式(15)の化合物のみを一般式(1)の化合物に変換させ、固体として分離することができる。
反応式2
R1はアルキル基またはアリール基を表し、
R2はアルキル基を表し、
R3とR'3はそれぞれアルキル基を表すか、またはR3とR'3はこれらが付着された酸素原子と共に複素環を形成し、及び
R4はアルキル基を表す。
R3とR'3はそれぞれアルキル基を表すか、または
R3とR'3はこれらが付着された酸素原子と共に複素環を形成、及び
R4はアルキル基を表す。
好ましくは,
R3及びR'3はそれぞれメチル基、エチル基またはプロピル基を表すか、または
R3及びR'3はこれらが付着された酸素原子と共にジオキソランまたはジオキサン基を形成し、及び
R4はメチル基、エチル基、プロピル基またはブチル基を表す。
(a)下記一般式(9)の化合物を保護化及び脱保護化して下記一般式(10)の化合物を製造する段階;
(b)下記一般式(10)の化合物に対して炭素−炭素結合反応を行って一般式(11)の化合物を製造する段階;
(c)下記一般式(11)の化合物をベンジルアミンと反応し、還元して下記一般式(12)の化合物を製造する段階;及び
(d)下記一般式(12)の化合物を水素化反応させる段階を含む、下記一般式(4)の化合物を製造する方法に関するものである。
R3とR'3はそれぞれアルキル基を表すか、または
R3とR'3はこれらが付着された酸素原子と共に複素環を形成し、及び
R4はアルキル基を表す。
好ましくは、
R3及びR'3はそれぞれメチル基、エチル基またはプロピル基を表すか、または
R3及びR'3はこれらが付着された酸素原子と共にジオキソランまたはジオキサン基を形成し、及び
R4はメチル基、エチル基、プロピル基またはブチル基を表す。
段階(a)において、一般式(9)の化合物は、トリメチルオルトホルメートまたはトリエチルオルトホルメートを使用して保護化反応を行うことが好ましく、脱保護化反応は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸水素ナトリウムから選択された塩基の存在下で遂行することが好ましい。一方、上記脱保護化反応で塩基は一般式(9)の化合物に対し、1.0〜2.0当量の量を使用することが好ましい。
また、段階(a)の保護化反応はメタノールまたはエタノール溶媒で遂行することが好ましく、脱保護化反応はメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム及び水よりなる群から選択された1種以上の溶媒で遂行することが好ましい。
また、段階(b)の反応は、n−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミンまたはリチウムヘキサメチルジシラジドから選択された塩基の存在下でエチルクロロホルメートまたはメチルクロロホルメートを使用して反応させることが好ましく、塩基は一般式(10)の化合物に対し、0.5〜3.0当量使用することが好ましく、エチルクロロホルメートまたはメチルクロロホルメートは一般式(10)の化合物に対し、0.5〜3.0当量使用することが好ましい。
また、段階(b)の反応はテトラヒドロフラン、エチルエーテル及びメチル−t−ブチルエーテルから選択された溶媒で遂行することが好ましい。
段階(c)の還元反応は酢酸及び水素化ホウ素ナトリウムを使用して遂行することが好ましく、上記水素化ホウ素ナトリウムは一般式(11)の化合物に対し、1.0〜5.0当量使用することが好ましく、上記酢酸は一般式(11)の化合物に対し、1.0当量〜20.0当量の量で使用することが好ましい。
また、段階(c)で上記ベンジルアミンは一般式(11)の化合物に対し、1.0〜10.0当量の量で使用することが好ましい。
さらに、段階(c)の反応はエチルアセテート、テトラヒドロフラン、エチルエーテル及びメチル−t−ブチルエーテルから選択された溶媒の存在下でまたは溶媒の不在下で遂行することが好ましく、必要に応じて、同一容器内で反応を遂行できる。
段階(d)の反応は金属触媒の存在下で遂行することが好ましく、より好ましくはパラジウム系触媒またはラネーニッケル系触媒を使用することである。特に、炭素、シリカ及びアルミナよりなる群から選択された支持体に担持された、1〜20重量%のパラジウム(Pd)担持量範囲を持つパラジウム系触媒または1重量%以上のラネーニッケル担持量範囲を持つラネーニッケル系触媒を金属成分を基準にして一般式(12)の化合物に対し、0.01〜10重量%の量で使用することができる。
さらに、段階(d)の水素化反応は0〜50℃の温度及び水素圧力1〜100気圧下で遂行することが好ましい。
反応式4
R3とR'3はそれぞれアルキル基を表すか、または
R3とR'3はこれらが付着された酸素原子と共に複素環を形成し、及び
R4はアルキル基を表す。
本発明に係る一般式(1)の化合物は投与目的のために様々な薬剤学的投与形態で剤形化できる。本発明に係る薬剤学的組成物を製造するために、有効量の一般式(1)の化合物を製造しようとする剤形によって選択できる様々な薬剤学的に許容される担体と混合される。
以下、本発明を下記実施例に基づいてさらに詳しく説明する。しかし、これらは本発明の範囲を何ら制限するものではない。
1−フルオロ−4−トリメチルシラニル−3−ブチン−2−オン(9)
トリメチルシリルアセチレン(49.1g、499mmol)を無水テトラヒドロフラン(250mL)に溶かし、約−55℃に内部温度を下げ、ブチルリチウム(2.5 Mn−BuLi in n−ヘキサン;210mL、525mmol)を−30℃以下を保持しながら、約25分かけて添加した。約40分間撹拌した後、反応混合物にエチルフルオロアセテート(52.9g、499mmol)を内部温度−25℃以下を保持しながら5分かけて添加し、次いで、BF3・OEt(74.4g、524mmol)を15分かけて内部温度を−55℃〜−65℃を保持しながら、添加した。添加完了後、反応混合物を約20℃で2時間撹拌し、10%塩化アンモニウム水溶液(250mL)を入れて反応を終結した。有機層を分離し、水層はエチルアセテート(200mL)で抽出した。合わせられた有機層を塩水(250mL)で洗浄した後、減圧して溶媒を除去した。残留分を10mbar、68℃で真空蒸留して一般式(9)の透明な液体の表題化合物(67.3g、85%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 4.90 (d, J = 47.1 Hz, 2H), 0.26 (s, 9H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3): 181.0 (d, J = 21.5 Hz), 104.0, 98.1, 84.8 (d, J = 187 Hz)
4−フルオロ−3,3−ジメトキシ−1−ブチン(10、R 3 、R '3 =メチル)
製造例1で得た一般式(9)の化合物(50.0g、316mmol)をトリメチルオルトホルメート(33.6g、316mmol)及びp−TsOH−H2O(6.0g、31.5mmol)と共に、メタノール(260mL)に入れて約6時間、還流温度(内部温度60〜64℃)で撹拌した。反応混合物を減圧蒸留して約130mLの溶媒を除去した後、メチレンクロリド(260mL)で希釈した。10%炭酸水素ナトリウム水溶液(130mL)を添加して層分離した後、水層をメチレンクロリド(130mL)で抽出した。合わせられた有機層を減圧蒸留して表題化合物(10)の前駆体である4−フルオロ−3,3−ジメトキシ−1−トリメチルシリルブチン(59.0g、92%)を中間体として得た。この化合物はさらに精製することなく、次の段階反応で用いた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 4.38 (d, J = 47.1 Hz, 2H), 3.40 (s, 6H), 0.20 (s, 9H)
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 4.42 (d, J = 47.1 Hz, 2H), 3.42 (s, 6H), 2.64 (s, 1H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3): 96.1 (d, J = 20.3 Hz), 82.9 (d, J = 180 Hz), 77.5, 75.5, 51.0
エチル5−フルオロ−4,4−ジメトキシ−2−ペンチノエート(11、R 3 ,R '3 =メチル、R 4 =エチル)
テトラヒドロフラン(270mL)にジイソプロピルアミン(40.9g、405mmol)を入れて0℃に温度を下げ、n−BuLi(2.5M n−BuLi in n−ヘキサン、112g、405mmol)を内部温度14℃以下に調節しながら、約1時間かけて添加した。反応混合液を0℃で約30分間撹拌した後、−78℃に温度を調節した。テトラヒドロフラン(160mL)に製造例2で得た化合物(10,R3、R'3=メチル;41.0g、311mmol)を溶かして作った溶液を約2時間かけて内部温度−40℃以下を保持しながら添加し、連続的にエチルクロロホルメート(60.4g、557mmol)を約1時間かけて内部温度−40℃以下を保持しながら添加した後、反応混合物を0℃で約2時間撹拌した。反応混合物に10%塩化アンモニウム水溶液(250mL)を入れて反応を終結し、有機層を分離した。水層をエチルアセテート(100mL)で抽出し、合わせられた有機層を塩水(100mL)で洗浄し、減圧蒸留して不純物が含まれた表題化合物(11、R3、R'3=メチル、R4=エチル;95.0g、計算された収率70%)を得た。この化合物はさらに精製することなく、次の段階反応で用いた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 4.45 (d, J = 46.5 Hz, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.43 (s, 6H), 1.31 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
エチル3−(ベンジルアミノ)−5−フルオロ−4,4−ジメトキシペンタノエート(12、R 3 、R '3 =メチル、R4=エチル)
製造例3で得た不純物が含まれた表題化合物(11,R3、R'3=メチル、R4=エチル;88g、431mmol)をメチル−t−ブチルエーテル(MTBE;430mL)に溶かし、0℃に温度を調節した。反応混合物にベンジルアミン(31.4g、293mmol)を添加した後、20℃で約1時間撹拌し、メチル−t−ブチルエーテル(450mL)で希釈した。また反応混合物の温度を0℃に調節し、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4;33g、873mmol)を添加し、約30分かけて酢酸(259g、4320mmol)を添加した。反応混合物を0℃に保持し、3N水酸化ナトリウム水溶液(880mL、2640mmol)を約2時間かけてゆっくり添加した。有機層を分離し、分離された有機層を10%塩化アンモニウム水溶液(880mL)で洗浄し、有機層に1N塩酸水溶液(880mL)を添加した。水層を分離し、メチル−t−ブチルエーテル(400mL)で洗浄した後、10N水酸化ナトリウム水溶液(246mL)で塩基化し、メチル−t−ブチルエーテル(700mL×2)で抽出した。合わせられた有機層を塩水(400mL)で洗浄し、減圧蒸留して表題化合物(12、R3、R'3=メチル、R4=エチル;60.0g、44%、一般式(10)の化合物(10)からは65%)を得た。この化合物はさらに精製することなく、次の段階反応で用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.35-7.21 (m, 5H), 4.53 (2dd, J = 46.8, 10.4 Hz, 2H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.80 (2d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.53 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.79 (dd, J = 15.6, 3.6 Hz, 1H), 2.40 (ddd, J = 15.6, 8.0, 1.6 Hz, 1H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
エチル3−アミノ−5−フルオロ−4,4−ジメトキシペンタノエート(4、R 3 、R '3 =メチル、R 4 =エチル)
製造例4で得た化合物(12、R3、R'3=メチル、R4=エチル;18.3g、58.5mmol)をエタノール(180mL)に溶かし、水素圧力50psiで約4時間、活性炭素5%パラジウム触媒(5%Pd/C)を用いて、脱ベンジル反応を行った。セライト(5.0g)で濾過し、エタノール(90mL)で洗浄した後、減圧蒸留して表題化合物(4、12.8g、98%)を得た。この化合物はさらに精製することなく、次の段階反応で用いた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 4.53 (2dd, J = 46.5, 10.4 Hz, 2H), 4.14 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.57 (dd, J = 11.0, 1.9 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 11.7 Hz, 6H), 2.73 (dd, J = 16.5, 2.5 Hz, 1H), 2.36 (ddd, J = 16.5, 10.4, 2.5 Hz, 1H), 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
5−フルオロ−3−[((R)−5−イソプロピル−3−(1−イソキノリニル)−4,5−ジヒドロ-イソキサゾール−5−カルボニル)−アミノ]−4,4−ジメトキシ−ペンタン酸エチルエステル(13、R 1 =1−イソキノリニル、R 2 =イソプロピル、R 3 、R '3 =メチル、R 4 =エチル)
(5R)−5−イソプロピル−3−(1−イソキノリニル)−4,5−ジヒドロ−5−イソキサゾールカルボン酸(2、R1=1−イソキノリニル、R2=イソプロピル;15.5g、54.5mmol)をメチレンクロリド(150mL)に溶かし、0℃に温度を調節した後、オキサリルクロリド(7.1mL、81.7mmol)とジメチルホルムアミド(DMF;0.2mL、2.6mmol)を内部温度12℃以下に保持しながら添加した。反応混合物を20℃で、約2時間、撹拌した後、減圧蒸留した。メチレンクロリド(150mL)で希釈した後、混合物の温度を0℃に調節し、トリエチルアミンを入れ、実施例1で得た化合物(4、R3、R'3=メチル、R4=エチル;12.8g、57.4mmol)をメチレンクロリド(30mL)に溶かした溶液を20分かけてゆっくり添加した。反応混合物を25℃で1.5時間、撹拌した後、10%炭酸水素ナトリウム水溶液(120mL)と1N水酸化ナトリウム水溶液(60mL)の混合溶液を添加して反応を終結した。有機層を分離し、水層をメチレンクロリド(150mL×3)で抽出した。合わせられた有機層を減圧蒸留して表題化合物(13、R1=1−イソキノリニル、R2=イソプロピル、R3、R'3=メチル、R4=エチル;30.1g、定量的収率)を得た。この化合物はさらに精製することなく、次の段階反応で用いた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 9.12 (q, 1H), 8.53 (m, 1H), 7.85-7.25 (m, 4H), 4.80 (m, 1H), 4.54-4.34 (m, 2H), 4.14 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.99 (2d, J = 18.4 Hz, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.78 (2d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.33 (d, 3H), 3.20 (d, 3H), 2.75 (m, 3H), 2.53 (m, 1H), 2.39 (heptet, J = 6.7 Hz, 1H), 1.27 (t, J = 7.4 Hz, 1.5H), 1.07 (m, 6H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 1.5H)
5−フルオロ−3−[((R)−5−イソプロピル−3−(1−イソキノリニル)−4,5−ジヒドロ−イソキサゾール−5−カルボニル)−アミノ]−4,4−ジメトキシ-ペンタン酸(14、R 1 =1−イソキノリニル、R 2 =イソプロピル、R 3 、R '3 =メチル)
製造例5で得た化合物(13、R1=1−イソキノリニル、R2=イソプロピル、R3、R'3=メチル、R4=エチル;30.1g、61.6mmol)を添加し、水酸化リチウム一水和物(7.76g、185mmol)と共にテトラヒドロフラン(168mL)と水(42mL)の混合溶媒に添加し、約40℃で4時間、撹拌した。反応混合物を減圧蒸留して溶媒中のテトラヒドロフランを除去した後、1N水酸化ナトリウム水溶液(180mL)を添加してトルエン(120mL×2)で混合物を洗浄した。水層を6N塩酸水溶液(66mL)で酸性化し、メチレンクロリド(150mL×3)で抽出した後、有機層を減圧蒸留して表題化合物(14、R1=1−イソキノリニル、R2=イソプロピル、R3、R'3=メチル;25.4g、89%)を得た。この化合物はさらに精製することなく、次の段階反応で用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 9.10-8.92 (m, 1H), 8.52 (m, 1H), 7.86-7.13 (m, 4H), 4.77 (m, 1H), 4.54-4.34 (m, 2H), 3.95 (2d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.75 (2d, J = 18.4 Hz, 1H), 3.35-3.16 (2d, 6H), 2.78 (2dd, J = 16.0, 4.4 Hz 1H), 2.54 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.35 (s, 1H), 1.06 (m, 6H)
(4S,5S)−5−フルオロメチル−5−ヒドロキシ−4−([(5R)−5−イソプロピル−3−(1−イソキノリニル)−4,5−ジヒドロ−5−イソオキサゾリル]カルボニルアミノ)−2−ジヒドロフラノン(1、R1=1−イソキノリニル、R2=イソプロピル)
製造例6で得た化合物(14、R1=1−イソキノリニル、R2=イソプロピル、R3、R'3=メチル;17.0g、36.9mmol)と酢酸(6.6mL、110mmol)を6N塩酸水溶液(123mL、738mmol)に溶かし、約4時間、撹拌した。反応混合物の内部温度を0℃に調節し、エチルアセテート(150mL)を添加した。3N水酸化ナトリウム水溶液(220mL、660mmol)をゆっくり添加し、pHを約3に調節した後、有機層を層分離と分離された水層をエチルアセテート(150mL×2)で抽出した。合わせられた有機層を塩水(100mL)で洗浄し、減圧蒸留した後、トルエン(50mL)を添加し、再び減圧蒸留して一般式(15)と一般式(16)の化合物(R1=1−イソキノリニル、R2=イソプロピル)の混合物(15.4g、定量的収率、化学純度:87.0%)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.99 (m, 1H), 8.65 (m, 1H), 8.19-7.78 (m, 4H), 5.15 (m, 1.5H), 4.77 (m, 1H), 4.42 (m, 0.5H), 3.91 (2d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.74 (m, 1H), 2.99 (m, 0.2H), 2.82 (m, 1H), 2.63 (m, 0.8H), 2.33 (m, 1H), 0.97 (m, 6H)
結晶形の固体NMRはVACPMAS(variable amplitude cross polarization magic angle spinning)方法を利用して9kH spinning rateで実験して得た。
1H NMR (CDCl3): 9.02 (bs, 1H), 8.54 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.95 Hz, 1H), 7.70 (m, 3H), 7.60 (bs, 1H), 4.86 (bs, 1H), 4.2-5.2 (bs, 2H), 4.05 (b, J = 19.0 Hz, 1H), 3.78 (b, J = 19.0 Hz, 1H), 2.7-3.1 (bm, 2H), 2.40 (m, 1H). 1.08 (dd, J = 6.7, 4.9 Hz, 6H)
13C NMR (CDCl3): 173.8, 172.4, 160.2, 147.6, 141.7, 136.8, 130.7, 129.0, 127.4, 127.3, 126.8, 122.9, 92.3, 82.7 (d, J = 215 Hz), 48.9 (b), 44.6, 34.4, 33.9, 17.7, 16.3
13C NMR (solid): 176.4, 171.8, 160.3, 150.2, 139.5, 137.5, 132.3 (2C), 127.7 (3C), 123.0, 104.3, 94.1, 86.4, 48.8, 42.9, 32.7 (2C), 19.6, 15.4
Mass (ESI): 416.14 (M+1)
(c=1.0, アセトニトリル)
安全性試験
図2に示されるように化合物の安全性試験結果、非結晶形(amorphous form)の化合物は苛酷条件(60℃)で28日後、50%が破壊される程度に不安定であったが、結晶形(crystalline form)の化合物は苛酷条件(60℃)で28日後にも定量値の減少が全く観察されなかった。この結果より、結晶形の化合物が阻害剤あるいは治療剤の組成物として使用する好適な十分な安全性を確保していることが判る。
マウスでLPS−誘発性急性肝炎の治療効果
段階1:血液サンプルの製造
雄性Balb/cマウス(6週齢、Charles River Laboratory, Osaka, Japan)を22℃及び55%の相対湿度下で12時間ずつ昼/夜を変えながら飼育した。このとき、飼料と水は制限無く供給した。発熱物質(pyrogen)が除去された食塩水にLPS(lipopolysaccaride)とD−ガラクトサミン(galactosamine)をそれぞれ0.4mg/mLの濃度と280mg/mL濃度で溶解し、1:1で混合した溶液を5mL/kgの量で注射した。試験化合物が溶解されているビヒクル(PEG400:エタノール:Tween80=15:7.5:2.5で構成された混合物を食塩水で1/5希釈)またはビヒクル単独をLPSとD−ガラクトサミン(galactosamine)を注射した直後に実験動物に投与した。薬物を注射して8時間後、心臓採血を介して血液サンプルを得た。
段階1で得た血液サンプルに対し、血漿ALT活性を製造者の案内書に従ってALTアッセイキット(試験kit:アサン製薬製)を使用して測定した。両実験でLPSとD−ガラクトサミンの投与が血漿内ALT活性を急激に上昇させ、試験物質は容量−依存的な方式で上記上昇された酵素活性を抑制していることが確認された。これらの結果を土台に各試験物質に対し、プリズム(Prism)ソフトウェア(GraphPad社製)を使用してED50数値を算出した。
マウスでFas抗体誘発性急性肝炎の治療効果
雄性Balb/cマウス(6週齢、Charles River Laboratory, Osaka, Japan)を22℃及び55%の相対湿度下で12時間ずつ昼/夜を変えながら飼育した.このとき、飼料と水は制限無く供給した。発熱物質(pyrogen)が除去されたFas抗体をそれぞれ30ug/mLの濃度で溶解し、5mL/kgの量で尾静脈に注射した。試験化合物が溶解されているビヒクル(PEG400:エタノール:Tween80=15:7.5:2.5で構成された混合物を食塩水で1/5希釈)またはビヒクル単独をFas抗体を注射した直後に実験動物に投与した。薬物を注射して8時間後、心臓採血を介して血液サンプルを得た。このとき、得られた血液を蒸気試験方法を使用してED50数値を算出した。下記表1に実施例2で得た化合物1の投与経路に伴う急性肝炎モデルでの薬効試験結果を示した。
Claims (25)
- R1はイソキノリニル基、キノリニル基またはナフチル基を表し、及び
R2はメチル基、エチル基、プロピル基またはブチル基を表す請求項1に記載の化合物。 - R1はイソキノリニル基を表し、及び
R2はイソプロピル基を表す請求項2に記載の化合物。 - (a)下記一般式(2)の化合物を活性化した後、下記一般式(4)の化合物と反応させて下記一般式(13)の化合物を製造する段階;
(b)下記一般式(13)の化合物を加水分解して下記一般式(14)の化合物を製造する段階;
(c)下記一般式(14)の化合物を脱保護化する段階;及び
(d)上記(c)で脱保護された化合物を結晶化することを介して、下記一般式(1)の化合物を選択的に単離する段階;
を含む下記一般式(1)の化合物の製造方法。
R1はアルキル基またはアリール基を表し、
R2はアルキル基を表し、
R3及びR'3はそれぞれアルキル基を表すか、またはR3及びR'3はこれらが付着された酸素原子と共に複素環を形成し、及び
R4はアルキル基を表す。 - R1はイソキノリニル基、キノリニル基またはナフチル基を表し、
R2はメチル基、エチル基、プロピル基またはブチル基を表し、
R3及びR´3はそれぞれメチル基、エチル基またはプロピル基を表わすか、またはR3及びR´3はこれらが付着された酸素原子と共にジオキソランまたはジオキサン基を形成し、及び
R4はメチル基、エチル基、プロピル基またはブチル基を表す請求項4に記載の方法。 - 段階(a)で、一般式(2)の化合物をオキサリルクロリド、トリメチルアセチルクロリド、ホスホリルトリクロリド及び塩化チオニルよりなる群から選択された活性化試薬で活性化する請求項4または5に記載の方法。
- 段階(a)の反応をトリエチルアミン、トリ(n−ブチル)アミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン及び4−(4−メチル−ピペリジン−1−イル)−ピリジンよりなる群から選択された塩基の存在下で、行う請求項4または5に記載の方法。
- 段階(b)の加水分解を水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化カルシウムよりなる群から選択された塩基の存在下で、行う請求項4または5に記載の方法。
- 段階(c)の脱保護化を塩酸、硫酸及びトリフルオロ酢酸よりなる群から選択された酸の存在下で、行う請求項4または5に記載の方法。
- 段階(c)の脱保護化をジクロロメタンまたはクロロホルムから選択された溶媒の存在下または不在下で、行う請求項4または5に記載の方法。
- 段階(d)の結晶化を介する一般式(1)の化合物の選択的単離を一般式(1)の化合物をシード(seed)として添加して行う請求項4または5に記載の方法。
- 段階(d)の結晶化を介する一般式(1)の化合物の選択的単離をシード及び触媒量の塩基の存在下で行う請求項11に記載の方法。
- 塩基がトリエチルアミン、トリ(n−ブチル)アミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、4−(4−メチル−ピペリジン−1−イル)−ピリジン、光学活性のある1−フェニルエチルアミン、及び光学活性のある1−ナフチルエチルアミンよりなる群から選択されたアミンである請求項12に記載の方法。
- アミンを一般式(14)の化合物に対して、0.001〜1.0当量の量で用いる請求項13に記載の方法。
- 請求項1に記載の一般式(1)の化合物と薬剤学的に許容しうる担体とを含む、消炎用またはアポトーシス防止用薬学的組成物。
- 認知症(痴呆)、脳卒中、AIDSによる脳損傷、糖尿、胃潰瘍、肝炎ウイルスによる脳損傷、肝炎ウイルスによる肝疾患、急性肝炎、劇症肝不全、肝硬変、敗血症、臓器移植拒絶反応、リウマチ性関節炎、または虚血性心臓疾患による心臓細胞壊死のために用いられる請求項15に記載の薬学的組成物。
- 消炎用またはアポトーシス防止用薬剤の製造のための請求項1に記載の一般式(1)の化合物の使用。
- 薬剤が認知症(痴呆)、脳卒中、AIDSによる脳損傷、糖尿、胃潰瘍、肝炎ウイルスによる脳損傷、肝炎ウイルスによる肝疾患、急性肝炎、劇症肝不全、肝硬変、敗血症、臓器移植拒絶反応、リウマチ性関節炎、または虚血性心臓疾患による心臓細胞壊死のために用いられる請求項18に記載の使用。
- 請求項20に記載の化合物および1以上の医薬的に許容し得る担体を含む組成物。
- 消炎するためのまたはアポトーシスを防止するための薬剤の製造のための請求項20に記載の化合物の使用。
- 薬剤が、痴呆、脳卒中、AIDSによる脳損傷、糖尿、胃潰瘍、肝炎ウイルスによる脳損傷、肝炎ウイルスによる肝疾患、急性肝炎、劇症肝不全、肝硬変、敗血症、臓器移植拒絶反応、リウマチ性関節炎、または虚血性心臓疾患による心臓細胞壊死のために用いられる請求項23に記載の使用。
- 薬剤が肝炎ウイルスによる脳損傷、肝炎ウイルスによる肝疾患、急性肝炎、劇症肝不全、肝硬変のために用いられる請求項23に記載の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR20050016203 | 2005-02-26 | ||
KR10-2005-0016203 | 2005-02-26 | ||
PCT/KR2006/000576 WO2006090997A1 (en) | 2005-02-26 | 2006-02-21 | Isoxazoline derivative and novel process for its preparation |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008531551A JP2008531551A (ja) | 2008-08-14 |
JP4961357B2 true JP4961357B2 (ja) | 2012-06-27 |
Family
ID=36927605
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007556969A Active JP4961357B2 (ja) | 2005-02-26 | 2006-02-21 | イソオキサゾリン誘導体及びその製造方法 |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8044080B2 (ja) |
EP (1) | EP1851214B1 (ja) |
JP (1) | JP4961357B2 (ja) |
KR (1) | KR100774999B1 (ja) |
CN (1) | CN101128459B (ja) |
AP (1) | AP2374A (ja) |
AR (1) | AR055314A1 (ja) |
AU (1) | AU2006217293B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0607330B1 (ja) |
CA (1) | CA2598347C (ja) |
DK (1) | DK1851214T3 (ja) |
EA (1) | EA013005B1 (ja) |
ES (1) | ES2394480T3 (ja) |
HK (1) | HK1111146A1 (ja) |
IL (1) | IL185226A0 (ja) |
MA (1) | MA29311B1 (ja) |
MX (1) | MX2007010338A (ja) |
MY (1) | MY149181A (ja) |
NO (1) | NO341347B1 (ja) |
NZ (1) | NZ560805A (ja) |
PE (1) | PE20061076A1 (ja) |
PL (1) | PL1851214T3 (ja) |
PT (1) | PT1851214E (ja) |
SG (1) | SG156689A1 (ja) |
SI (1) | SI1851214T1 (ja) |
TW (1) | TWI377205B (ja) |
UA (1) | UA94395C2 (ja) |
WO (1) | WO2006090997A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200707202B (ja) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101299720B1 (ko) * | 2006-08-16 | 2013-08-28 | 주식회사 엘지생명과학 | 3-아미노-5-플루오로-4-디알콕시펜탄산 에스테르의 새로운제조방법 |
KR20090099886A (ko) * | 2008-03-18 | 2009-09-23 | 주식회사 엘지생명과학 | 캐스파제 저해제의 프로드럭 |
TW201011014A (en) * | 2008-07-11 | 2010-03-16 | Gilead Sciences Inc | Method of treatment and pharmaceutical compositions |
TW201012816A (en) * | 2008-07-11 | 2010-04-01 | Gilead Sciences Inc | Method of treatment and pharmaceutical compositions |
AR083878A1 (es) | 2010-11-15 | 2013-03-27 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento |
CN104812751B (zh) * | 2012-09-28 | 2018-06-05 | 拜尔农作物科学股份公司 | 用于植物疾病防治的含氮杂环化合物 |
JP2017095353A (ja) * | 2014-03-27 | 2017-06-01 | 日本曹達株式会社 | イソオキサゾリン−5−カルボキサミド化合物および有害生物防除剤 |
US11434212B2 (en) * | 2017-01-23 | 2022-09-06 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Bicyclic compound as a caspase inhibitor |
WO2020213970A1 (ko) * | 2019-04-19 | 2020-10-22 | 주식회사 엘지화학 | 캐스파제 저해제의 프로드럭 |
CN113767097A (zh) * | 2019-04-30 | 2021-12-07 | 株式会社Lg化学 | 半胱天冬酶抑制剂的前药 |
EP3970699A4 (en) * | 2019-05-31 | 2022-08-10 | LG Chem, Ltd. | COMPOSITION FOR CASPASE INHIBITOR PRODRUG INJECTION |
EP3970698A4 (en) * | 2019-05-31 | 2022-08-31 | LG Chem, Ltd. | INJECTABLE COMPOSITION WITH PRODRUG OF CASPASE INHIBITORS AND METHOD OF MANUFACTURE THEREOF |
CN116113413A (zh) * | 2020-08-05 | 2023-05-12 | 株式会社Lg化学 | 胱天蛋白酶抑制剂用于缓解或治疗骨关节炎的用途 |
WO2022114876A1 (ko) | 2020-11-30 | 2022-06-02 | 주식회사 엘지화학 | 캐스파제 저해제를 함유하는 주사용 조성물 및 이의 제조 방법 |
WO2023132606A1 (ko) * | 2022-01-04 | 2023-07-13 | 주식회사 이노보테라퓨틱스 | 캐스파제 저해제로서의 신규한 이소인돌리논 유도체 화합물 |
KR20230114203A (ko) | 2022-01-24 | 2023-08-01 | 주식회사 엘지화학 | 이소옥사졸린 유도체를 포함하는 주사용 제제 |
KR20230126654A (ko) | 2022-02-23 | 2023-08-30 | 주식회사 엘지화학 | 이소옥사졸린 유도체를 포함하는 주사용 제제 및 이의 제조방법 |
KR20230141971A (ko) | 2022-03-24 | 2023-10-10 | 주식회사 엘지화학 | 이소옥사졸린 유도체를 포함하는 주사용 제제 및 이의 제조방법 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR19990079267A (ko) | 1998-04-03 | 1999-11-05 | 성재갑 | 이소옥사졸(또는 이소옥사졸린) 구조를 갖는 파네실 전이효소억제제 |
KR100373375B1 (ko) * | 1998-04-03 | 2003-06-12 | 주식회사 엘지생명과학 | 인터루킨-1b-컨버팅효소및아포파인/cpp-32에대한저해제 |
JP4195561B2 (ja) * | 1999-09-17 | 2008-12-10 | エルジー ケム インヴェストメント リミティッド | カスパーゼインヒビター |
AU5762899A (en) | 1999-09-17 | 2001-04-24 | Lg Chemical Ltd. | Caspase inhibitor |
US7446127B2 (en) * | 2003-08-27 | 2008-11-04 | Sk Holdings Co, Ltd. | Chroman carboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes and lipid disorders |
KR100594544B1 (ko) | 2003-08-27 | 2006-06-30 | 주식회사 엘지생명과학 | 이소옥사졸린 구조를 갖는 캐스파제 저해제 |
-
2006
- 2006-02-10 KR KR1020060013107A patent/KR100774999B1/ko active IP Right Grant
- 2006-02-15 TW TW095105039A patent/TWI377205B/zh active
- 2006-02-21 UA UAA200709610A patent/UA94395C2/ru unknown
- 2006-02-21 BR BRPI0607330-1A patent/BRPI0607330B1/pt active IP Right Grant
- 2006-02-21 DK DK06716026.7T patent/DK1851214T3/da active
- 2006-02-21 EA EA200701810A patent/EA013005B1/ru unknown
- 2006-02-21 CN CN2006800059846A patent/CN101128459B/zh active Active
- 2006-02-21 ES ES06716026T patent/ES2394480T3/es active Active
- 2006-02-21 AP AP2007004103A patent/AP2374A/xx active
- 2006-02-21 AU AU2006217293A patent/AU2006217293B2/en active Active
- 2006-02-21 EP EP06716026A patent/EP1851214B1/en active Active
- 2006-02-21 SG SG200907192-9A patent/SG156689A1/en unknown
- 2006-02-21 PL PL06716026T patent/PL1851214T3/pl unknown
- 2006-02-21 US US11/816,801 patent/US8044080B2/en active Active
- 2006-02-21 MX MX2007010338A patent/MX2007010338A/es active IP Right Grant
- 2006-02-21 CA CA2598347A patent/CA2598347C/en active Active
- 2006-02-21 WO PCT/KR2006/000576 patent/WO2006090997A1/en active Application Filing
- 2006-02-21 NZ NZ560805A patent/NZ560805A/en unknown
- 2006-02-21 JP JP2007556969A patent/JP4961357B2/ja active Active
- 2006-02-21 SI SI200631425T patent/SI1851214T1/sl unknown
- 2006-02-21 PT PT06716026T patent/PT1851214E/pt unknown
- 2006-02-22 MY MYPI20060748A patent/MY149181A/en unknown
- 2006-02-24 PE PE2006000221A patent/PE20061076A1/es active IP Right Grant
- 2006-02-24 AR ARP060100679A patent/AR055314A1/es active IP Right Grant
-
2007
- 2007-08-13 IL IL185226A patent/IL185226A0/en active IP Right Grant
- 2007-08-17 MA MA30152A patent/MA29311B1/fr unknown
- 2007-08-24 ZA ZA200707202A patent/ZA200707202B/xx unknown
- 2007-09-26 NO NO20074895A patent/NO341347B1/no unknown
-
2008
- 2008-02-15 HK HK08101698.5A patent/HK1111146A1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4961357B2 (ja) | イソオキサゾリン誘導体及びその製造方法 | |
JP4503017B2 (ja) | イソキサゾリン環を有するカスパーゼ阻害剤 | |
JP5789260B2 (ja) | C型肝炎ウイルスのプロテアーゼ阻害薬の調製方法 | |
JP5102834B2 (ja) | ピリダジノン構造を含むカスパーゼ阻害剤 | |
AU2003303345A1 (en) | 4-oxo-3-(1-oxo-1h-isoquinolin-2-ylacetylamino)-pentanoic acid ester and amide derivatives and their use as caspase inhibitors | |
AU1809401A (en) | Antipicornaviral compounds and compositions, their pharmaceutical uses, and materials for their synthesis | |
KR100747002B1 (ko) | 이소옥사졸린 유도체 및 그의 제조 방법 | |
US20100016376A1 (en) | Caspase inhibitors based on pyridone scaffold |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20090917 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20101116 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110214 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20111018 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120131 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20120208 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120313 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120326 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150330 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Ref document number: 4961357 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R3D02 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |