PT1912648E - Derivados quinolina como agentes antibacterianos - Google Patents

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PT1912648E PT67780833T PT06778083T PT1912648E PT 1912648 E PT1912648 E PT 1912648E PT 67780833 T PT67780833 T PT 67780833T PT 06778083 T PT06778083 T PT 06778083T PT 1912648 E PT1912648 E PT 1912648E
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Lieven Meerpoel
Koenraad Jozef Lodewijk Marcel Andries
Leo Jacobus Jozef Backx
J E G Guillemont
E T J Pasquier
Anil Koul
David Francis Alain Lancois
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Description

1
DESCRIÇÃO "DERIVADOS QUINOLINA COMO AGENTES ANTIBACTERIANOS" A presente invenção refere-se à utilização de derivados quinolina para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento de uma infeção bacteriana. A resistência a agentes antibióticos de primeira linha é um problema emergente. Alguns exemplos importantes incluem Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina, enterococos resistentes a vancomicina, Staphylococcus aureus resistente a meticilina, salmonelas multirresistentes.
As consequências da resistência a agentes antibióticos são graves. As infeções causadas por micróbios resistentes não respondem ao tratamento, resultando em doença prolongada e maior risco de morte. As falhas do tratamento também conduzem a periodos mais longos de infetividade, que aumentam o número de pessoas infetadas movendo-se na comunidade e, assim, expondo a população geral ao risco de contrair uma infeção por uma estirpe resistente.
Os hospitais são um componente critico do problema mundial de resistência antimicrobiana. A combinação de pacientes altamente suscetíveis, utilização antimicrobiana intensiva e prolongada e infeções cruzadas tem originado infeções com patogénios bacterianos altamente resistentes. A automedicação com agentes antimicrobianos é outro fator importante que contribui para resistência. Os agentes antimicrobianos automedicados podem ser desnecessários, 2 muitas vezes são doseados de modo inadequado, ou podem não conter quantidades adequadas do fármaco ativo. A concordância do paciente com o tratamento recomendado é outro problema importante. Os pacientes esquecem-se de tomar a medicação, interrompem o seu tratamento quando começam a sentir-se melhor ou podem não ter capacidade financeira para o tratamento completo, desse modo criando um ambiente ideal para os micróbios se adaptarem em vez de serem mortos.
Devido à resistência emergente a múltiplos antibióticos, os médicos são confrontados com infeções para as quais não há nenhuma terapia eficaz. A morbidez, mortalidade e custos financeiros dessas infeções são uma carga crescente para os sistemas de cuidados de saúde em todo o mundo.
Em consequência, são muito necessários novos compostos para tratar infeções bacterianas, especialmente para o tratamento de infeções causadas por estirpes resistentes.
Quinolinas substituidas já foram divulgadas no documento US 5,965,572 (Estados Unidos da América) para o tratamento de infeções resistentes a antibióticos, e no documento WO 00/34265 para inibir o crescimento de microrganismos bacterianos.
Os documentos WO 2004/011436, W02005/070924, W02005/070430 e W02005/075428 divulgam derivados quinolina substituidos com atividade contra Mycobacteria, em particular contra Mycobacterium tuberculosis. Um composto particular destes derivados quinolina substituidos é descrito em Science (2005), 307, 223-227. 3
Nenhuma destas publicações divulga a utilização dos presentes derivados quinolina substituídos de acordo com esta invenção.
RESUMO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se à utilização de um composto para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento de uma infeção bacteriana causada por Estafilococos, Enterococos ou Estreptococos, em que o referido composto é um composto de fórmula (I)
i*'% um respetivo sal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável, uma respetiva amina quaternária, uma respetiva forma estereoquimicamente isomérica, uma respetiva forma tautomérica ou uma respetiva forma de N-óxido, em que: R1 é hidrogénio, halo, haloalquilo, ciano, hidroxi, Ar, Het, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo ou di(Ar)alquilo; p é um número inteiro igual a 1, 2 ou 3; s é um número inteiro igual a zero, 1, 2, 3 ou 4; R2 é hidrogénio; halo; alquilo; hidroxi; mercapto; alquiloxi opcionalmente substituído com amino ou mono ou
di (alquil) amino ou um radical de fórmula *--* em que Z é CH2, CH-R8, 0, S, N-R8 e t é um número inteiro igual a 1 4 ou 2 e a linha ponteada representa uma ligação opcional; alquiloxialquiloxi; alquiltio; mono ou di(alquil)amino em que alquilo pode estar opcionalmente substituído com um ou dois substituintes, cada um sendo independentemente selecionado de alquiloxi ou Ar ou Het ou morfolinilo ou 2-oxopirrolidinilo; Ar; Het ou um radical de fórmula
em que Z é CH2, CH-R , 0, S, N-R ; t é um número inteiro igual a 1 ou 2; e a linha ponteada representa uma ligação opcional; R3 é alquilo, Ar, Ar-alquilo, Het ou Het-alquilo; q é um número inteiro igual a zero, 1, 2, 3 ou 4; R4 e R5, cada um independentemente, são hidrogénio, alquilo ou benzilo; ou R4 e R5, em conjunto e incluindo o N ao qual estão ligados, podem formar um radical selecionado do grupo de pirrolidinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piperidinilo, piridinilo, piperazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, morfolinilo e tiomorf olinilo, em que cada um dos referidos anéis está opcionalmente substituído com alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- ou dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo e pirimidinilo; R6 é hidrogénio, halo, haloalquilo, hidroxi, Ar, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo ou di(Ar)alquilo; ou dois radicais R6 vizinhos podem ser tomados em conjunto para formarem, juntamente com o anel fenilo ao qual estão ligados, um naftilo; r é um número inteiro igual a 1, 2, 3, 4 ou 5; e 5 R7 é hidrogénio, alquilo, Ar ou Het; R8 é hidrogénio, alquilo, hidroxilo, aminocarbonilo, mono-ou di(alquil)aminocarbonilo, Ar, Het, alquilo substituído com um ou dois Het, alquilo substituído com um ou dois Ar, Het-C(=0)- ou Ar-C(=0)-; alquilo é um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado possuindo 1 até 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto saturado ciclico possuindo 3 até 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto saturado ciclico possuindo 3 até 6 átomos de carbono ligado a um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado possuindo 1 até 6 átomos de carbono; em que cada átomo de carbono pode estar opcionalmente substituído com hidroxi, alquiloxi ou oxo;
Ar é um homociclo selecionado do grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetra-hidronaftilo, cada um opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, em que cada substituinte é independentemente selecionado do grupo de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- ou dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo e mono- ou dialquilaminocarbonilo;
Het é um heterociclo monocíclico selecionado do grupo de N-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo e piridazinilo; ou um heterociclo bicíclico selecionado do grupo de quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxinilo ou benzo[1,3]dioxolilo; em que 6 cada heterociclo monocíclico e bicíclico pode estar opcionalmente substituído num átomo de carbono com 1, 2 ou 3 substituintes, em que cada substituinte é independentemente selecionado do grupo de halo, hidroxi, alquilo ou alquiloxi; halo é um substituinte selecionado do grupo de fluoro, cloro, bromo e iodo e haloalquilo é um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado possuindo 1 até 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto saturado cíclico possuindo 3 até 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto saturado cíclico possuindo 3 até 6 átomos de carbono ligado a um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado possuindo 1 até 6 átomos de carbono; em que um ou mais átomos de carbono estão substituídos com um ou mais átomos halo;
desde que, na posição posição 4 posição 2 hidroxi, alquiltio, quando o radical """ estiver situado 3 da fração quinolina; R7 estiver situado na da fração quinolina e R2 estiver situado na da fração quinolina e representar hidrogénio, mercapto, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, mono ou di(alquil)amino ou um radical de fórmula
l Y em que Y e CH2, 0, S, NH ou N-alquilo; então s será 1, 2, 3 ou 4. 7
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA
No contexto deste requerimento, alquilo é um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado possuindo 1 até 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto saturado cíclico possuindo 3 até 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto saturado cíclico possuindo 3 até 6 átomos de carbono liqado a um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado possuindo 1 até 6 átomos de carbono; em que cada átomo de carbono pode estar opcionalmente substituído com hidroxi, alquiloxi ou oxo.
Preferivelmente, alquilo é metilo, etilo ou ciclo-hexilmetilo. Mais preferivelmente, alquilo é Ci_6alquilo que, como grupo ou parte de um grupo, tal como em haloalquilo, abrange os radicais hidrocarboneto saturados de cadeia linear e ramificada possuindo 1 até 6 átomos de carbono, como metilo, etilo, butilo, pentilo, hexilo, 2-metilbutilo e afins. Um subgrupo preferido de Ci_6alquilo é Ci_4alquilo, que representa um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado possuindo 1 até 4 átomos de carbono, tal como, por exemplo, metilo, etilo, propilo, 2-metil-etilo e afins.
No contexto deste requerimento, Ar é um homociclo selecionado do grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetra-hidronaftilo, cada um opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, em que cada substituinte é independentemente selecionado do grupo de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- ou dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo e mono- ou dialquilaminocarbonilo. Preferivelmente, Ar é naftilo ou fenilo, cada um opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes halo.
No contexto deste requerimento, Het é um heterociclo monocíclico selecionado do grupo de N-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo e piridazinilo; ou um heterociclo bicíclico selecionado do grupo de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-di-hidrobenzo[1,4] dioxinilo ou benzo[1,3]dioxolilo; em que cada heterociclo monocíclico e bicíclico pode estar opcionalmente substituído num átomo de carbono com 1, 2 ou 3 substituintes, em que cada substituinte é independentemente selecionado do grupo de halo, hidroxi, alquilo ou alquiloxi. Preferivelmente, Het é tienilo.
No contexto deste requerimento, halo é um substituinte selecionado do grupo de fluoro, cloro, bromo e iodo e haloalquilo é um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado possuindo 1 até 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto saturado cíclico possuindo 3 até 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto saturado cíclico possuindo 3 até 6 átomos de carbono ligado a um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado possuindo 1 até 6 átomos de carbono; em que um ou mais átomos de carbono estão substituídos com um ou mais átomos halo. Preferivelmente, halo é bromo, fluoro ou cloro e, preferivelmente, haloalquilo é poli-haloCi-6alquilo que é definido como Ci-6alquilo mono- ou poli-halossubstituído, por exemplo, metilo com um ou mais átomos fluoro, por 9 exemplo, difluorometilo ou trifluorometilo, 1,1-difluoro-etilo e afins. No caso de mais do que um átomo halo estar ligado a um grupo alquilo na definição de haloalquilo ou poli-haloCi_6alquilo, podem ser iguais ou diferentes.
No contexto deste requerimento, a fração quinolina é numerada do modo seguinte: -S 4
0 radical
R2, R7 e R1 podem estar situados em qualquer posição disponivel da fração quinolina.
Na definição de Het pretende-se incluir todas as possiveis formas isoméricas dos heterociclos; por exemplo, pirrolilo compreende lff-pirrolilo e 2H-pirrolilo. 0 Ar ou Het listado nas definições dos substituintes dos compostos de fórmula (I) (ver, por exemplo, R3) , como aqui mencionado anteriormente ou a seguir, pode estar ligado ao restante da molécula de fórmula (I) através de qualquer carbono ou heteroátomo do anel consoante o apropriado, se nada for especificado em contrário. Assim, por exemplo, quando Het é imidazolilo, pode ser 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo e afins. 10
As linhas desenhadas a partir de substituintes para o interior de sistemas em anel indicam que a ligação pode ocorrer em quaisquer dos átomos de anel adequados.
Os sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis são definidos de modo a compreenderem as formas de sais de adição de ácidos não tóxicos e terapeuticamente ativos que os compostos de acordo com a fórmula (I) são capazes de formar. Esses sais de adição de ácidos podem ser obtidos tratando a forma de base dos compostos de acordo com a fórmula (I) com ácidos apropriados, por exemplo, ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido hidro-hálico, em particular ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico; ácidos orgânicos, por exemplo, ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido propanoico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido ciclâmico, ácido salicílico, ácido p-aminossalicílico e ácido pamoico.
Os compostos de acordo com a fórmula (I) que contêm protões acídicos podem ser convertidos nas suas formas de sais de adição de base não tóxicos e terapeuticamente ativos por tratamento com bases orgânicas e inorgânicas apropriadas. Formas de sais de base apropriadas compreendem, por exemplo, os sais de amónio, os sais de metais alcalinos e alcalinoterrosos, em particular os sais de lítio, sódio, potássio, magnésio e cálcio, sais com bases orgânicas, por exemplo, os sais de benzatina, N-metil-D-glucamina, 11 hidrabamina, e sais com aminoácidos, por exemplo, arginina e lisina.
Inversamente, as referidas formas de sais de adição de ácido ou base podem ser convertidas nas formas livres por tratamento com uma base ou ácido apropriado. 0 termo sal de adição, como usado no contexto deste requerimento, também compreende os solvatos que os compostos de acordo com a fórmula (I), bem como os seus sais, são capazes de formar. Esses solvatos são, por exemplo, hidratos e alcoolatos. 0 termo "amina quaternária", como aqui usado anteriormente, define os sais de amónio quaternário que os compostos de fórmula (I) são capazes de formar por reação entre um azoto básico de um composto de fórmula (I) e um agente de quaternização apropriado, tal como, por exemplo, um haleto de alquilo, haleto de arilalquilo, haleto de alquilcarbonilo, haleto de Arcarbonilo, haleto de Hetalquilo ou haleto de Hetcarbonilo opcionalmente substituído, por exemplo, iodeto de metilo ou iodeto de benzilo. Preferivelmente, Het representa um heterociclo monociclico selecionado de furanilo ou tienilo; ou um heterociclo biciclico selecionado de benzofuranilo ou benzotienilo; em que cada heterociclo monociclico e biciclico pode estar opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, em que cada substituinte é independentemente selecionado do grupo de halo, alquilo e Ar. Preferivelmente, o agente de quaternização é haleto de alquilo. Também podem ser utilizados outros reagentes com bons grupos abandonantes, tais como trifluoro-metanossulfonatos de alquilo, metanossulfonatos de alquilo 12 e p-toluenossulfonatos de alquilo. Uma amina quaternária tem um azoto com carga positiva. Contraiões farmaceuticamente aceitáveis incluem cloro, bromo, iodo, trifluoroacetato, acetato, triflato, sulfato, sulfonato. Preferivelmente, o contraião é iodo. 0 contraião de eleição pode ser introduzido utilizando resinas de permuta iónica. A estrutura dos compostos de fórmula (I) e de alguns dos compostos intermediários tem invariavelmente pelo menos dois centros estereogénicos que podem conduzir a pelo menos 4 estruturas estereoquimicamente diferentes. 0 termo "formas estereoquimicamente isoméricas", como usado aqui, define todas as possíveis formas isoméricas que os compostos de fórmula (I) possam possuir. A menos que mencionado ou indicado em contrário, a designação quimica dos compostos designa a mistura de todas as possíveis formas estereoquimicamente isoméricas, em que as referidas misturas contêm todos os diastereómeros e enantiómeros da estrutura molecular básica. Mais em particular, centros estereogénicos podem ter a configuração R ou S; substituintes presentes em radicais bivalentes ciclicos (parcialmente) saturados podem ter a configuração cis ou trans. É obviamente pretendido que formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos de fórmula (I) estejam abrangidas no âmbito desta invenção.
Seguindo as convenções da nomenclatura CAS, quando estão presentes numa molécula dois centros estereogénicos de configuração absoluta conhecida, é atribuído um descritor R ou S (com base na regra de sequência de Cahn-Ingold-Prelog) ao centro quiral de numeração mais baixa, o centro de referência. A configuração do segundo centro estereogénico 13 13 ou é indicada utilizando descritores relativos [R*,R'! [R*,S*], em que R* é sempre especificado como sendo o centro de referência e [R*,R*] indica centros com a mesma quiralidade e [R*,S*] indica centros de quiralidade diferente. Por exemplo, se o centro quiral de numeração mais baixa presente na molécula tiver uma configuração S e o segundo centro for R, o descritor estereogénico será especificado como S-[R*,S*]. Se forem utilizados "a" e "β": a posição do substituinte de maior prioridade no átomo de carbono assimétrico do sistema em anel com a menor numeração do anel está arbitrariamente sempre na posição "a" do plano médio determinado pelo sistema em anel. A posição do substituinte de maior prioridade no outro átomo de carbono assimétrico do sistema em anel relativamente à posição do substituinte de maior prioridade no átomo de referência é denominada "a" se estiver do mesmo lado do plano médio determinado pelo sistema em anel, ou "β" se estiver do outro lado do plano médio determinado pelo sistema em anel.
Quando é indicada uma forma estereoisomérica especifica, isto significa que essa forma está substancialmente desprovida, isto é, associada a menos de 50 %, preferivelmente menos de 20 %, mais preferivelmente menos de 10 %, ainda mais preferivelmente menos de 5 %, mais preferivelmente menos de 2 % e muito preferivelmente menos de 1 % do(s) outro(s) isómero(s). Assim, quando um composto de fórmula (I) é especificado, por exemplo, como sendo (aS, β]3) , isto significa que o composto está substancialmente desprovido do isómero (aR, βΞ). 14
Os compostos de fórmula (I) podem ser sintetizados na forma de misturas racémicas de enantiómeros que podem ser separados uns dos outros seguindo procedimentos de resolução conhecidos na área. Os compostos racémicos de fórmula (I) podem ser convertidos nas correspondentes formas de sais diastereoméricos por reação com um ácido quiral adequado. As referidas formas de sais diastereoméricos são subsequentemente separadas, por exemplo, por cristalização seletiva ou fracionada, e os enantiómeros são dai libertados por alcali. Um modo alternativo de separar as formas enantioméricas dos compostos de fórmula (I) envolve cromatografia liquida utilizando uma fase estacionária quiral. As referidas formas estereoquimicamente isoméricas puras também podem ser derivadas das correspondentes formas estereoquimicamente isoméricas puras dos materiais de partida apropriados, desde que a reação ocorra de modo estereoespecifico. Preferivelmente, se for desejado um estereoisómero especifico, esse composto será sintetizado por métodos de preparação estereoespecificos. Estes métodos empregarão vantajosamente materiais de partida enantiomericamente puros. É pretendido que as formas tautoméricas dos compostos de fórmula (I) compreendam aqueles compostos de fórmula (I) em que, por exemplo, um grupo enol é convertido num grupo ceto (tautomerismo ceto-enol). É pretendido que as formas de N-óxido dos compostos de acordo com a fórmula (I) compreendam aqueles compostos de fórmula (I) em que um ou vários átomos de azoto estão oxidados no denominado AF-óxido, particularmente aqueles Aí-óxidos nos quais o azoto do radical amina está oxidado. 15 A invenção também compreende compostos derivados (habitualmente denominados "pró-fármacos") dos compostos farmacologicamente ativos de acordo com a invenção, que são degradados in vivo para dar origem aos compostos de acordo com a invenção. Os pró-fármacos têm habitualmente (mas nem sempre) menor potência no recetor alvo do que os compostos nos quais são degradados. Os pró-fármacos são particularmente úteis quando o composto desejado tem propriedades quimicas ou fisicas que tornam a sua administração difícil ou ineficiente. Por exemplo, o composto desejado pode ser apenas escassamente solúvel, pode ser dificilmente transportado através do epitélio de mucosas ou pode ter uma semivida no plasma indesejavelmente curta. Pode encontrar-se uma discussão adicional sobre pró-fármacos em Stella, V. J. et al., "Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, páginas 112-176, e Drugs, 1985, 2_9, páginas 455-473.
Formas de pró-fármacos dos compostos farmacologicamente ativos de acordo com a invenção serão geralmente compostos de acordo com a fórmula (I), os respetivos sais de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis, as respetivas formas estereoquimicamente isoméricas, as respetivas formas tautoméricas e as respetivas formas de N-óxido, possuindo um grupo ácido que está esterificado ou amidado. Nesses grupos ácidos esterifiçados estão incluídos grupos de fórmula -COORx, em que Rx é um grupo Ci_6alquilo, fenilo, benzilo ou um dos grupos seguintes:
16
Grupos amidados incluem grupos de fórmula - CONRyRz, em que RY é H, Ci-6alquilo, fenilo ou benzilo e Rz é -OH, H, Ci-6alquilo, fenilo ou benzilo.
Compostos de acordo com a invenção possuindo um grupo amino podem ser derivatizados com uma cetona ou um aldeído, tal como formaldeído, para formarem uma base de Mannich. Esta base irá hidrolisar com cinética de primeira ordem em solução aquosa.
Sempre que for utilizado daqui em diante, é pretendido que o termo "compostos de fórmula (1)" também inclua as suas formas de N-óxido, os seus sais, as suas aminas quaternárias, as suas formas tautoméricas ou as suas formas estereoquimicamente isoméricas. São especialmente interessantes aqueles compostos de fórmula (I) que são estereoquimicamente puros.
Uma forma de realização interessante da presente invenção refere-se àqueles compostos de fórmula (I), os respetivos sais de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis, as respetivas formas estereoquimicamente isoméricas, as respetivas formas tautoméricas ou as respetivas formas de N-óxido, em que R1 é hidrogénio, halo, haloalquilo, ciano, hidroxi, Ar, Het, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo ou di(Ar)alquilo; p é um número inteiro igual a 1, 2 ou 3; s é um número inteiro igual a zero, 1, 2, 3 ou 4; R2 é hidrogénio; halo; alquilo; hidroxi; mercapto; alquiloxi opcionalmente substituído com amino ou mono ou di(alquil)amino ou um radical de fórmula
em que Z 17 é CH2, CH-R8, 0, S, N-R8 e t é um número inteiro igual a 1 ou 2 e a linha ponteada representa uma ligação opcional; alquiloxialquiloxi; alquiltio; mono ou di(alquil)amino em que alquilo pode estar opcionalmente substituído com um ou dois substituintes, cada um sendo independentemente selecionado de alquiloxi ou Ar ou Het ou morfolinilo ou 2-
oxopirrolidinilo; Het ou um radical de fórmula * em que Z é CH2, CH-R8, 0, S, N-R8; t é um número inteiro igual a 1 ou 2, e a linha ponteada representa uma ligação opcional; R3 é alquilo, Ar, Ar-alquilo, Het ou Het-alquilo; q é um número inteiro igual a zero, 1, 2, 3 ou 4; R4 e R5, cada um independentemente, são hidrogénio, alquilo ou benzilo; ou R4 e R5, em conjunto e incluindo o N ao qual estão ligados, podem formar um radical selecionado do grupo de pirrolidinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piperidinilo, piridinilo, piperazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, morfolinilo e tiomorfolinilo, opcionalmente substituído com alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- ou dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo e pirimidinilo; R6 é hidrogénio, halo, haloalquilo, hidroxi, Ar, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo ou di(Ar)alquilo; ou dois radicais R6 vizinhos podem ser tomados em conjunto para formar, juntamente com o anel fenilo ao qual estão ligados, um naftilo; r é um número inteiro igual a 1, 2, 3, 4 ou 5; e 18 R7 é hidrogénio, alquilo, Ar ou Het; R8 é hidrogénio, alquilo, aminocarbonilo, mono- ou di(alquil)aminocarbonilo, Ar, Het, alquilo substituído com um ou dois Het, alquilo substituído com um ou dois Ar, Het-C (=0)- alquilo é um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado possuindo 1 até 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto saturado ciclico possuindo 3 até 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto saturado ciclico possuindo 3 até 6 átomos de carbono ligado a um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado possuindo 1 até 6 átomos de carbono; em que cada átomo de carbono pode estar opcionalmente substituído com hidroxi, alquiloxi ou oxo;
Ar é um homociclo selecionado do grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetra-hidronaftilo, cada um opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, em que cada substituinte é independentemente selecionado do grupo de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- ou dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo e mono- ou dialquilaminocarbonilo;
Het é um heterociclo monocíclico selecionado do grupo de N-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo e piridazinilo; ou um heterociclo bicíclico selecionado do grupo de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxinilo ou benzo[1,3]dioxolilo; em que cada heterociclo monocíclico e bicíclico pode estar 19 opcionalmente substituído num átomo de carbono com 1, 2 ou 3 substituintes, em que cada substituinte é independentemente selecionado do grupo de halo, hidroxi, alquilo ou alquiloxi; halo é um substituinte selecionado do grupo de fluoro, cloro, bromo e iodo e haloalquilo é um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado possuindo 1 até 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto saturado cíclico possuindo 3 até 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto saturado cíclico possuindo 3 até 6 átomos de carbono ligado a um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado possuindo 1 até 6 átomos de carbono; em que um ou mais átomos de carbono estão substituídos com um ou mais átomos halo;
HO Aà desde que, quando o radical R estiver situado na posição 3 da fração quinolina; R7 estiver situado na posição 4 da fração quinolina e R2 estiver situado na posição 2 da fração quinolina e representar hidrogénio, hidroxi, mercapto, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono ou di(alquil)amino ou um radical de fórmula L i em que Y e CH2, 0, S, NH ou N-alquilo, então s será 1, 2, 3 ou 4.
Preferivelmente, a invenção refere-se a compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo destes, como aqui descrito / fâ / nl V acima, desde que, quando o radical «Cf ^2 situado na posição 3 da fração quinolina; R7 situado na posição 4 da fração quinolina e R2 estiver estiver estiver será 1, situado na posição 2 da fração quinolina, então s 2, 3 ou 4.
Preferivelmente, a invenção refere-se a compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo destes, como aqui descrito acima, desde que, situado na posição 2, 3 ou 4.
quando o radical 3 da fração quinolina; então s estiver será 1,
Preferivelmente, a invenção refere-se a compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo destes, como aqui descrito acima, desde que situado na posição o radical 3 da fração
quinolina
R
W não esteja 21
Preferivelmente, a invenção refere-se a compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo destes, como aqui descrito acima, em que os compostos têm a fórmula seguinte
Preferivelmente, a invenção refere-se a compostos de fórmula (I-a-1) ou qualquer subgrupo destes, como aqui descrito acima
fs-íM)
Preferivelmente, a invenção refere-se a compostos de fórmula (I-a-1-1) ou qualquer subgrupo destes, como aqui descrito acima
i K 22
Preferivelmente, a invenção refere-se a compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo destes, como aqui descrito acima, em que os compostos têm a fórmula seguinte 22
Preferivelmente, a invenção refere-se a compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo destes, como aqui descrito acima, em que os compostos têm a fórmula seguinte
Preferivelmente, a invenção refere-se a compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo destes, como aqui descrito acima, em que: R1 é hidrogénio, halo, ciano, Ar, Het, alquilo ou alquiloxi; p é um número inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4; em particular 1 ou 2; mais em particular 1; s é um número inteiro 0 ou 1; R2 é hidrogénio; alquilo; hidroxi; alquiloxi opcionalmente substituído com amino ou mono ou di (alquil) amino ou um
*L radical de fórmula
N-R 10 e t é um numero t Λ '1 t '—* em que Z e CH2, CH- inteiro igual a 1 ou 2 O, S, linha 23 ponteada representa uma ligação opcional; alquiloxialquiloxi; alquiltio; mono ou di(alquil)amino; Ar;
Het ou um radical de fórmula * em que Z é CH2, CH-R10, 0, S, N-R10; t é um número inteiro igual a 1 ou 2, e a linha ponteada representa uma ligação opcional; em particular R2 é hidrogénio, hidroxi, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquiltio ou um radical de fórmula em que Y é 0; mais em particular R2 é hidrogénio, halo ou alquilo, ainda mais em particular R2 é hidrogénio ou alquilo; R3 é alquilo, Ar, Ar-alquilo ou Het; em particular Ar; q é um número inteiro igual a zero, 1, 2, ou 3; em particular 1; R4 e R5, cada um independentemente, são hidrogénio, alquilo ou benzilo; ou R4 e R5, em conjunto e incluindo o N ao qual estão ligados, podem formar um radical selecionado do grupo de pirrolidinilo, imidazolilo, triazolilo, piperidinilo, piperazinilo, pirazinilo, morfolinilo e tiomorfolinilo, opcionalmente substituído com alquilo e pirimidinilo; em particular, R4 e R5 são alquilo; mais em particular, R4 e R5 são Ci-6alquilo, preferivelmente metilo; R6 é hidrogénio, halo ou alquilo; ou dois radicais R6 vizinhos podem ser tomados em conjunto para formar, juntamente com o anel fenilo ao qual estão ligados, um naftilo; r é um número inteiro igual a 1; e R7 é hidrogénio ou Ar; em particular hidrogénio ou fenilo; alquilo é um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado possuindo 1 até 6 átomos de carbono; ou é um 24 radical hidrocarboneto saturado cíclico possuindo 3 até 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto saturado cíclico possuindo 3 até 6 átomos de carbono ligado a um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado possuindo 1 até 6 átomos de carbono; em que cada átomo de carbono pode estar opcionalmente substituído com hidroxi;
Ar é um homociclo selecionado do grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetra-hidronaftilo, cada um opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, em que cada substituinte é independentemente selecionado do grupo de halo, haloalquilo, ciano, alquiloxi e morfolinilo;
Het é um heterociclo monocíclico selecionado do grupo de N-fenoxipiperidinilo, furanilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo; ou um heterociclo bicíclico selecionado do grupo de benzotienilo, 2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxinilo ou benzo[1,3]-dioxolilo; em que cada heterociclo monocíclico e bicíclico pode estar opcionalmente substituído num átomo de carbono com 1, 2 ou 3 substituintes alquilo; e halo é um substituinte selecionado do grupo de fluoro, cloro e bromo.
Para compostos de acordo com a fórmula (I) ou qualquer subgrupo destes, como aqui descrito acima, preferivelmente R1 é hidrogénio, halo, Ar, Het, alquilo ou alquiloxi. Mais preferivelmente, R1 é hidrogénio, halo, Ar, alquilo ou alquiloxi; ainda mais preferivelmente, R1 é hidrogénio ou halo, em particular halo. Muito preferivelmente, R1 é bromo ou cloro ou R1 é Ci-4alquilo.
Para compostos de acordo com a fórmula (I) ou qualquer subgrupo destes, como aqui descrito acima, preferivelmente p é igual a 1 ou 2. Mais preferivelmente, p é igual a 1. 25
Para compostos de acordo com a fórmula (I) ou qualquer subgrupo destes, como aqui descrito acima, preferivelmente R2 é hidrogénio; halo; alquilo; hidroxi; mercapto; alquiloxi opcionalmente substituído com amino ou mono ou π di (alquil) amino ou um radical de fórmula ^ ^—$ em que Z é CH2, CH-R8, 0, S, N-R8 e t é um número inteiro igual a 1 ou 2 e a linha ponteada representa uma ligação opcional; alquiloxialquiloxi; alquiltio; mono ou di(alquil)amino em que alquilo pode estar opcionalmente substituído com um ou dois substituintes, cada um sendo independentemente selecionado de alquiloxi ou Ar ou Het ou morfolinilo ou 2-
H J oxopirrolidinilo; que Z é CH2, CH-R' a 1 ou 2; e a opcional.
Het ou um radical de fórmula ·* em , 0, S, N-R8; t é um número inteiro igual linha ponteada representa uma ligação
Além disso, um grupo interessante de compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo destes, como aqui descrito acima, consiste naqueles compostos em que R2 é hidrogénio; alquilo; alquiloxi opcionalmente substituído com amino ou
mono ou di(alquil)amino ou um radical de fórmula em que Z é CH2, CH-R10, 0, S, N-R10 e t é um número inteiro igual a 1 ou 2 e a linha ponteada representa uma ligação opcional; mono ou di(alquil)amino; Ar; Het ou um radical de \ hmí v fórmula * \-JÈ em que Z é CH2, CH-R10, 0, S, N-R10; t é um número inteiro igual a 1 ou 2; e a linha ponteada representa uma ligação opcional. Mais preferivelmente, R2 é hidrogénio, halo, alquilo, alquiloxi ou alquiltio. Ainda 26 mais preferivelmente, R2 é hidrogénio, halo ou Ci-6alquilo (por exemplo, etilo). Muito preferivelmente, R2 é hidrogénio ou Ci_6alquilo (por exemplo, etilo) ou R2 é hidrogénio ou halo ou R2 é Ci-4alquiloxi.
Para compostos de acordo com a fórmula (I) ou qualquer subgrupo destes, como aqui descrito acima, preferivelmente R3 é naftilo, fenilo ou Het, cada um opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, em que esse substituinte é preferivelmente um halo ou haloalquilo, muito preferivelmente um halo. Mais preferivelmente, R3 é naftilo opcionalmente substituído ou fenilo opcionalmente substituído. Muito preferivelmente, R3 é naftilo ou fenilo opcionalmente substituído (por exemplo, 3-halofenilo ou 3,5-di-halofenilo).
Para compostos de acordo com a fórmula (I) ou qualquer subgrupo destes, como aqui descrito acima, q é igual a zero, 1 ou 2. Mais preferivelmente, q é igual a 1 ou q é igual a 3.
Para compostos de acordo com a fórmula (I) ou qualquer subgrupo destes, como aqui descrito acima, R4 e R5, cada um independentemente, são hidrogénio ou alquilo, mais preferivelmente hidrogénio, ou Ci-6alquilo, por exemplo, metilo ou etilo, muito preferivelmente Ci-ealquilo, por exemplo, metilo.
Para compostos de acordo com a fórmula (I) ou qualquer subgrupo destes, como aqui descrito acima, R4 e R5, em conjunto e incluindo o N ao qual estão ligados, formam um radical selecionado do grupo de imidazolilo, triazolilo, piperidinilo, piperazinilo e tiomorfolinilo, opcionalmente 27 substituído com alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo ou alquiltioalquilo, preferivelmente substituído com alquilo, muito preferivelmente substituído com metilo ou etilo.
Para compostos de acordo com a fórmula (I) ou qualquer subgrupo destes, como aqui descrito acima, R6 é hidrogénio, halo, haloalquilo, hidroxi, Ar, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo ou di(Ar)alquilo. Mais preferivelmente, R6 é hidrogénio, alquilo ou halo. Muito preferivelmente, R6 é hidrogénio. Preferivelmente, ré 1 ou 2. Mais preferivelmente, r é 1.
Para compostos de acordo com a fórmula (I) ou qualquer subgrupo destes, como aqui descrito acima, preferivelmente R e hidrogénio ou alquilo, mais preferivelmente hidrogénio ou Ci_6alquilo.
Para compostos de acordo com a fórmula (I) ou qualquer subgrupo destes, como aqui descrito acima, preferivelmente R8 é hidrogénio, alquilo, aminocarbonilo, mono- ou di(alquil)aminocarbonilo, Ar, Het, alquilo substituído com um ou dois Het, alquilo substituído com um ou dois Ar, Het-C(=0)-.
Para compostos de acordo com a fórmula (I) ou qualquer subgrupo destes, como aqui descrito acima, preferivelmente s é um número inteiro igual a 0 ou 1.
Um grupo interessante de compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo destes, como aqui definido acima, consiste naqueles compostos em que 28 R1 é hidrogénio ou halo, em particular halo, por exemplo, bromo; p é igual a 1; s é igual a 0 ou 1; R2 é hidrogénio, halo, alquilo ou alquiloxi; em particular hidrogénio, Ci_4alquilo ou Ci_4alquiloxi; R3 é fenilo opcionalmente substituído ou naftilo opcionalmente substituído, em particular 3-halofenilo, 3,5-di-halofenilo ou naftilo; R4 e R5 são Ci_6alquilo, em particular metilo. R6 é hidrogénio e r é 1. R7 é hidrogénio ou alquilo, em particular hidrogénio, metilo ou etilo.
Uma forma de realização interessante consiste na utilização de um composto de formula (I) ou qualquer subgrupo destes, como aqui descrito acima, para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento de uma infeção com uma bactéria gram-positiva e/ou uma bactéria gram-negativa.
Uma forma de realização interessante consiste na utilização de um composto de fórmula (I) ou qualquer subgrupo destes, como aqui descrito acima, para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento de uma infeção com uma bactéria gram-positiva.
Uma forma de realização interessante consiste na utilização dos compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo destes, como aqui descrito acima, para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento de uma infeção com uma bactéria gram-negativa. 29
Uma forma de realização interessante consiste na utilização de um composto de formula (I) ou qualquer subqrupo destes, como aqui descrito acima, para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento de uma infeção bacteriana em que o composto de fórmula (I) tem um IC90 < 15 pL/mL contra pelo menos uma bactéria, em particular uma bactéria gram-positiva, preferivelmente um IC90 < 10 pL/mL, mais preferivelmente um IC90 < 5 pL/mL; em que o valor IC90 é determinado como aqui descrito a seguir.
Preferivelmente, nos compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo destes aqui mencionados anteriormente como sendo uma forma de realização interessante, o termo "alquilo" representa Ci_6alquilo, mais preferivelmente Ci-4alquilo.
Os compostos preferidos da presente invenção são os compostos 1, 2, 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12 e 13 como aqui descrito a seguir na parte experimental, um respetivo sal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável, uma respetiva amina quaternária, uma respetiva forma estereoquimicamente isomérica, uma respetiva forma tautomérica ou uma respetiva forma de N-óxido. A presente invenção também se refere a um composto selecionado de
ou 30 30
aceitável, de ácido ou base uma respetiva amina farmaceuticamente quaternária, uma respetiva forma estereoquimicamente isomérica, uma respetiva forma tautomérica ou uma respetiva forma de Aí-óxido.
Em geral, os patogénios bacterianos podem ser classificados como patogénios gram-positivos ou gram-negativos. Compostos antibióticos com atividade contra patogénios gram-positivos e gram-negativos são geralmente considerados como tendo um largo espetro de atividade. Os compostos da presente invenção são considerados ativos contra patogénios bacterianos gram-positivos e/ou gram-negativos. Em particular, os presentes compostos são ativos contra pelo menos uma bactéria gram-positiva, preferivelmente contra várias bactérias gram-positivas, mais preferivelmente contra uma ou mais bactérias gram-positivas e/ou uma ou mais bactérias gram-negativas.
Os presentes compostos têm atividade bactericida ou bacteriostática.
Exemplos de bactérias aeróbicas e anaeróbicas gram-positivas e gram-negativas incluem Estafilococos, por exemplo, S. aureus; Enterococos, por exemplo, E. faecalis; Estreptococos, por exemplo, S. pneumoniae, S. mutans, S. pyogens; Bacilos, por exemplo, Bacillus subtilis; Listeria, 31 por exemplo, Listeria monocytogenes; Haemophilus, por exemplo, H. influenza; Moraxella, por exemplo, M. catarrhalis; Pseudomonas, por exemplo, Pseudomonas aeruginosa; e Escherichia, por exemplo, E. coli. Patogénios gram-positivos, por exemplo, Estafilococos, Enterococos e Estreptococos, são particularmente importantes devido ao desenvolvimento de estirpes resistentes que são dificeis de tratar e difíceis de erradicar, por exemplo, de um ambiente hospitalar, depois de estabelecidas. Exemplos dessas estirpes são Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA), estafilococos coagulase negativos resistentes a meticilina (MRCNS), Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina e Enterococcus faecium com múltiplas resistências.
Os compostos da presente invenção também exibem atividade contra estirpes bacterianas resistentes.
Os compostos da presente invenção são especialmente ativos contra Staphylococcus aureus, incluindo Staphylococcus aureus resistente, tal como, por exemplo, Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA), e Streptococcus pneumoniae.
Em particular, os compostos da presente invenção são ativos naquelas bactérias cuja viabilidade depende do funcionamento apropriado da F1F0 ATP sintase. Sem pretender ficar restringido por qualquer teoria, é ensinado que a atividade dos presentes compostos se baseia na inibição da F1F0 ATP sintase, em particular na inibição do complexo FO da F1F0 ATP sintase, mais em particular na inibição da subunidade c do complexo FO da F1F0 ATP sintase, conduzindo 32 à morte das bactérias por depleção dos níveis de ATP celular das bactérias.
Sempre que for aqui utilizada anteriormente ou a seguir, com a expressão os compostos podem tratar uma infeção bacteriana pretende-se significar que os compostos podem tratar uma infeção com uma ou mais estirpes bacterianas.
Sempre que for aqui utilizada anteriormente ou a seguir, com a expressão a infeção bacteriana não é uma infeção micobacteriana pretende-se significar que a infeção bacteriana não é uma infeção com uma ou mais estirpes de Micobactérias. A dosagem exata e frequência da administração dos presentes compostos dependem do composto particular de fórmula (I) utilizado, do estado particular a ser tratado, da gravidade do estado a ser tratado, da idade, peso, sexo, dieta, altura da administração e estado físico geral do paciente particular, do modo de administração, bem como de outra medicação que o indivíduo possa estar a tomar, como é bem conhecido dos profissionais. Além disso, é evidente que a quantidade diária eficaz pode ser diminuída ou aumentada, dependendo da resposta do sujeito tratado e/ou dependendo da avaliação do médico que prescreve os compostos da presente invenção. 0 composto da presente invenção pode ser administrado numa forma farmaceuticamente aceitável, opcionalmente num transportador farmaceuticamente aceitável. Os compostos e composições compreendendo os compostos podem ser administrados por vias tais como topicamente, localmente ou sistemicamente. A aplicação sistémica inclui qualquer 33 método de introdução do composto nos tecidos do corpo, por exemplo, administração intratecal, epidural, intramuscular, transdérmica, intravenosa, intraperitoneal, subcutânea, sublingual, retal e oral. A dosagem especifica do antibacteriano a ser administrada, bem como a duração do tratamento, podem ser ajustadas consoante o necessário.
Infeções bacterianas que podem ser tratadas pelos presentes compostos incluem, por exemplo, infeções do sistema nervoso central, infeções do ouvido externo, infeções do ouvido médio, como otite média aguda, infeções dos seios cranianos, infeções oculares, infeções da cavidade oral, como infeções dos dentes, gengivas e mucosas, infeções do trato respiratório superior, infeções do trato respiratório inferior, infeções geniturinárias, infeções gastrointestinais, infeções ginecológicas, septicemia, infeções dos ossos e articulações, infeções da pele e da estrutura da pele, endocardite bacteriana, queimaduras, profilaxia antibacteriana de cirurgia, e profilaxia antibacteriana em pacientes imunossuprimidos, como pacientes a receber quimioterapia para cancro, ou pacientes com transplantes de órgãos.
Uma vez que os compostos de fórmula (I) são ativos contra infeções bacterianas, os presentes compostos podem ser combinados com outros agentes antibacterianos de modo a combater eficazmente infeções bacterianas.
Em consequência, a presente invenção também se refere a uma combinação de (a) um composto de fórmula (I) e (b) um ou mais agentes antibacterianos diferentes, desde que o um ou mais agentes antibacterianos diferentes não sejam agentes antimicobacterianos. 34 A presente invenção também se refere a uma combinação de (a) um composto de fórmula (I) e (b) um ou mais agentes antibacterianos diferentes, desde que o um ou mais agentes antibacterianos diferentes não sejam agentes antimicobacterianos, para utilização como medicamento.
Uma composição farmacêutica compreendendo um transportador farmaceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de (a) um composto de fórmula (I) e (b) um ou mais agentes antibacterianos diferentes, desde que o um ou mais agentes antibacterianos diferentes não sejam agentes antimicobacterianos, também está compreendida na presente invenção. A presente invenção também se refere à utilização de uma combinação ou composição farmacêutica como definida acima para o tratamento de uma infeção bacteriana. A presente composição farmacêutica pode ter várias formas farmacêuticas para fins de administração. Como composições apropriadas podem citar-se todas as composições habitualmente empregues para a administração sistémica de fármacos. Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, uma quantidade eficaz do composto particular, opcionalmente na forma de sal de adição, como ingrediente ativo, é combinada em mistura intima com um transportador farmaceuticamente aceitável, em que o transportador pode tomar uma grande variedade de formas dependendo da forma da preparação desejada para administração. Estas composições farmacêuticas estão desejavelmente em forma galénica unitária adequada, em particular, para administração oralmente ou por injeção parentérica. Por exemplo, na 35 preparação das composições em forma galénica oral podem ser empregues quaisquer dos meios farmacêuticos habituais, tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e afins no caso de preparações orais liquidas, como suspensões, xaropes, elixires, emulsões e soluções; ou transportadores sólidos, como amidos, açúcares, caulino, diluentes, lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração e afins no caso de pós, pilulas, cápsulas e comprimidos. Devido à sua facilidade de administração, comprimidos e cápsulas representam as formas galénicas unitárias orais mais vantajosas, em cujo caso são obviamente empregues transportadores farmacêuticos sólidos. Para composições parentéricas, o transportador compreenderá habitualmente água esterilizada, pelo menos em grande parte, apesar de poderem ser incluídos outros ingredientes, por exemplo, para auxiliar a solubilidade. Podem ser preparadas soluções injetáveis, por exemplo, em que o transportador compreende solução salina, solução de glucose ou uma mistura de solução salina e de glucose. Também podem ser preparadas suspensões injetáveis, em cujo caso podem ser empregues transportadores liquidos e agentes de suspensão apropriados e afins. Também estão incluídas preparações em forma sólida destinadas a serem convertidas, pouco tempo antes da utilização, em preparações em forma liquida.
Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica compreenderá preferivelmente desde 0,05 até 99 % por peso, mais preferivelmente desde 0,1 até 70 % por peso dos ingredientes ativos, e desde 1 até 99, 95 % por peso, mais preferivelmente desde 30 até 99,9 % por peso de um transportador farmaceuticamente aceitável, em que todas as percentagens são baseadas na composição total. 36 A razão de pesos entre o composto de fórmula (I) e (b) o(s) outro(s) agente (s) antibacteriano(s), quando apresentados como uma combinação, pode ser determinada pelo profissional. A referida razão e a dosagem exata e frequência da administração dependem do composto particular de fórmula (I) e do(s) outro(s) agente(s) antibacteriano(s) utilizado(s), do estado particular a ser tratado, da gravidade do estado a ser tratado, da idade, peso, sexo, dieta, altura da administração e estado fisico geral do paciente particular, do modo de administração, bem como de outra medicação que o indivíduo possa estar a tomar, como é bem conhecido dos profissionais. Além disso, é evidente que a quantidade diária eficaz pode ser diminuída ou aumentada, dependendo da resposta do sujeito tratado e/ou dependendo da avaliação do médico que prescreve os compostos da presente invenção.
Os compostos de fórmula (I) e o um ou mais agentes antibacterianos diferentes podem ser combinados numa única preparação ou podem ser formulados em preparações separadas de modo a poderem ser administrados simultânea, separada ou sequencialmente. Assim, a presente invenção também se refere a um produto contendo (a) um composto de fórmula (I) e (b) um ou mais agentes antibacterianos diferentes, desde que o um ou mais agentes antibacterianos diferentes não sejam agentes antimicobacterianos, na forma de uma preparação combinada para utilização simultânea, separada ou sequencial no tratamento de uma infeção bacteriana. A composição farmacêutica pode adicionalmente conter vários outros ingredientes conhecidos na área, por exemplo, um lubrificante, agente estabilizador, agente de tamponamento, 37 agente emulsionante, agente regulador da viscosidade, surfactante, conservante, aromatizante ou corante. É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas acima mencionadas em forma galénica unitária, por facilidade de administração e uniformidade de dosagem. Forma galénica unitária, como usado aqui, refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, em que cada unidade contém uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo, calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, associada ao necessário transportador farmacêutico. Exemplos dessas formas galénicas unitárias são comprimidos (incluindo comprimidos com incisão ou revestidos), cápsulas, pilulas, pacotes de pó, hóstias, supositórios, soluções ou suspensões injetáveis e afins, e respetivos múltiplos separados. A dosagem diária do composto de acordo com a invenção irá obviamente variar com o composto empregue, o modo de administração, o tratamento desejado e a doença bacteriana indicada.
Os outros agentes antibacterianos que podem ser combinados com os compostos de fórmula (I) são agentes antibacterianos conhecidos na área. Os outros agentes antibacterianos compreendem antibióticos do grupo β-lactama, como penicilinas naturais, penicilinas semissintéticas, cefalosporinas naturais, cefalosporinas semissintéticas, cefamicinas, 1-oxacefemes, ácidos clavulânicos, penemes, carbapenemes, nocardicinas, monobactamas; tetraciclinas, anidrotetraciclinas, antraciclinas; aminoglicósidos; nucleósidos, como N-nucleósidos, C-nucleósidos, nucleósidos 38 carbocíclicos, blasticidina S; macrólidos, como macrólidos com anel de 12 membros, macrólidos com anel de 14 membros, macrólidos com anel de 16 membros; ansamicinas; péptidos, como bleomicinas, gramicidinas, polimixinas, bacitracinas, antibióticos peptídicos de grande anel contendo ligações lactona, actinomicinas, anfomicina, capreomicina, distamicina, enduracidinas, micamicina, neocarzinostatina, estendomicina, viomicina, virginiamicina; ciclo-heximida; ciclosserina; variotina; sarcomicina A; novobiocina; griseofulvina; cloranfenicol; mitomicinas; fumagilina; monensinas; pirrolnitrina; fosfomicina; ácido fusidico; D-(p-hidroxifenil)glicina; D-fenilglicina; enodi-inos.
Antibióticos específicos que podem ser combinados com os presentes compostos de fórmula (I) são, por exemplo, benzilpenicilina (de potássio, procaína, benzatina), fenoximetilpenicilina (de potássio), feneticilina de potássio, propicilina, carbenicilina (dissódio, fenilsódio, indanilsódio), sulbenicilina, ticarcilina dissódica, meticilina de sódio, oxacilina de sódio, cloxacilina de sódio, dicloxacilina, flucloxacilina, ampicilina, mezlocilina, piperacilina de sódio, amoxicilina, ciclacilina, hectacilina, sulbactama de sódio, cloridrato de talampicilina, cloridrato de bacampicilina, pivmecilinam, cefalexina, cefaclor, cefaloglicina, cefadroxil, cefradina, cefroxadina, cefapirina de sódio, cefalotina de sódio, cefacetril de sódio, cefsulodina de sódio, cefaloridina, cefatrizina, cefoperazona de sódio, cefamandole, cloridrato de vefotiam, cefazolina de sódio, ceftizoxima de sódio, cefotaxima de sódio, cloridrato de cefmenoxima, cefuroxima, ceftriaxona de sódio, ceftazidima, cefoxitina, cefmetazole, cefotetan, latamoxef, ácido clavulânico, imipenem, aztreonam, tetraciclina, cloridrato 39 de clortetraciclina, desmetilclortetraciclina, oxitetraciclina, metaciclina, doxiciclina, rolitetraciclina, minociclina, cloridrato de daunorrubicina, doxorrubicina, aclarrubicina, sulfato de canamicina, becanamicina, tobramicina, sulfato de gentamicina, dibecacina, amicacina, micronomicina, ribostamicina, sulfato de neomicina, sulfato de paromomicina, sulfato de estreptomicina, di-hidroestreptomicina, destomicina A, higromicina B, apramicina, sisomicina, sulfato de netilmicina, cloridrato de espectinomicina, sulfato de astromicina, validamicina, casugamicina, polioxina, blasticidina S, eritromicina, estolato de eritromicina, fosfato de oleandomicina, tracetiloleandomicina, quitasamicina, josamicina, espiramicina, tilosina, ivermectina, midecamicina, sulfato de bleomicina, sulfato de peplomicina, gramicidina S, polimixina B, bacitracina, sulfato de colistina, metanossulfonato de colistina de sódio, enramicina, micamicina, virginiamicina, sulfato de capreomicina, viomicina, enviomicina, vancomicina, actinomicina D, neocarzinostatina, bestatina, pepstatina, monensina, lasalocida, salinomicina, anfotericina B, nistatina, natamicina, tricomicina, mitramicina, lincomicina, clindamicina, cloridrato de palmitato de clindamicina, flavofosfolipol, ciclosserina, pecilocina, griseofulvina, cloranfenicol, palmitato de cloranfenicol, mitomicina C, pirrolnitrina, fosfomicina, ácido fusidico, bicozamicina, tiamulina, sicanina. 40
PREPARAÇÃO GERAL
Os compostos de acordo com a invenção podem ser geralmente preparados por uma sucessão de passos, cada um dos quais é conhecido do profissional.
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados fazendo reagir um intermediário de fórmula (II) com um intermediário de fórmula (III) na presença de um agente de acoplamento adequado, tal como, por exemplo, n-butil-lítio, secBuLi, e na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano, e opcionalmente na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, NH(CH2CH2CH3) 2, W,W-di-isopropilamina ou trimetiletilenodiamina.
(II) (III) (I)
Na reação acima, o composto de fórmula (I) obtido pode ser isolado e, se necessário, purificado de acordo com metodologias geralmente conhecidas na área, tais como, por exemplo, extração, cristalização, destilação, trituração e cromatografia. No caso de o composto de fórmula (I) cristalizar, pode ser isolado por filtração. De outro modo, a cristalização pode ser causada pela adição de um solvente apropriado, tal como, por exemplo, água; acetonitrilo; um álcool, tal como, por exemplo, metanol, etanol; e combinações desses solventes. Alternativamente, a mistura reacional também pode ser evaporada até à secura, seguido 41 de purificação do resíduo por cromatografia (por exemplo, HPLC de fase reversa, cromatografia "flash" e afins). A mistura reacional também pode ser purificada por cromatografia sem evaporar previamente o solvente. 0 composto de fórmula (I) também pode ser isolado por evaporação do solvente, seguido de recristalização num solvente apropriado, tal como, por exemplo, água; acetonitrilo; um álcool, tal como, por exemplo, metanol; e combinações desses solventes. 0 profissional reconhecerá qual o método que deve ser usado, qual o solvente mais apropriado a ser utilizado, ou é matéria de experimentação de rotina descobrir qual o método de isolamento mais adequado.
Os compostos de fórmula (I) em que q é igual a 2, 3 ou 4, cujos compostos são representados pela fórmula (I-a) , também podem ser preparados fazendo reagir um intermediário de fórmula (XVIII) em que q' é 0, 1 ou 2 com uma amina primária ou secundária HNR4R5 na presença de um catalisador adequado, tal como, por exemplo, Rh(cod)2BF4, opcionalmente na presença de um segundo catalisador (para a redução), tal como, por exemplo, Ir(cod)2BF4, na presença de um ligando adequado, tal como, por exemplo, Xantphos, num solvente adequado, tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano, e um álcool, por exemplo, metanol, na presença de CO e H2 (sob pressão) a temperatura elevada. Esta reação é preferivelmente conduzida para intermediários de fórmula (XVIII) em que q' é 1. 42
(XVIII) (I-a)
Os compostos de fórmula (I) podem ser adicionalmente preparados convertendo compostos de fórmula (I) entre si de acordo com reações de transformação de grupos conhecidas na área.
Os compostos de fórmula (I) podem ser convertidos nas correspondentes formas de N-óxido seguindo procedimentos conhecidos na área de conversão de um azoto trivalente na sua forma de N-óxido. Essa reação de iV-oxidação pode ser geralmente realizada fazendo reagir o material de partida de fórmula (I) com um peróxido orgânico ou inorgânico apropriado. Peróxidos inorgânicos apropriados compreendem, por exemplo, peróxido de hidrogénio, peróxidos de metais alcalinos ou metais alcalinoterrosos, por exemplo, peróxido de sódio, peróxido de potássio; peróxidos orgânicos apropriados podem compreender peroxiácidos, tais como, por exemplo, ácido peroxibenzoico ou ácido peroxibenzoico substituído com halo, por exemplo, ácido 3-cloroperoxi-benzoico, ácidos peroxoalcanoicos, por exemplo, ácido peroxoacético, hidroperóxidos de alquilo, por exemplo, hidro-peróxido de t.butilo. Solventes adequados são, por exemplo, água, álcoois de cadeia curta, por exemplo, etanol e afins, hidrocarbonetos, por exemplo, tolueno, cetonas, por exemplo, 2-butanona, hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, diclorometano, e misturas desses solventes. 43 43 Compostos de fórmula ser convertidos num representa Het, por (I) em que R1 representa halo podem composto de fórmula (I) em que R1 exemplo, piridilo, por reação com s na presença de um catalisador adequado, tal como, por exemplo, Pd(PPh3)4, um solvente adequado, tal como, por exemplo, éter de dimetilo ou um álcool, por exemplo, metanol e afins, e uma base adequada, tal como, por exemplo, carbonato dissódico ou carbonato dipotássico.
Compostos de fórmula (I) em que R1 representa halo também podem ser convertidos num composto de fórmula (I) em que R1 representa metilo por reação com Sn(CH3)4 na presença de um catalisador adequado, tal como, por exemplo, Pd(PPh3)4, um solvente adequado, tal como, por exemplo, tolueno.
Alguns dos compostos de fórmula (I) e alguns dos intermediários na presente invenção podem consistir numa mistura de formas estereoquimicamente isoméricas. Formas estereoquimicamente isoméricas puras dos referidos compostos e referidos intermediários podem ser obtidas aplicando procedimentos conhecidos na área. Por exemplo, os diastereoisómeros podem ser separados por métodos fisicos, tais como cristalização seletiva, ou técnicas cromatográficas, por exemplo, distribuição contracorrente, cromatografia liquida e métodos afins. Os enantiómeros podem ser obtidos de misturas racémicas convertendo primeiramente as referidas misturas racémicas - com agentes de resolução adequados, tais como, por exemplo, ácidos quirais - em misturas de sais ou compostos diastereoméricos; depois separando fisicamente as referidas misturas de sais ou compostos diastereoméricos, por 44 exemplo, por cristalização seletiva ou técnicas cromatográficas, por exemplo, cromatografia líquida e métodos afins; e finalmente convertendo os referidos sais ou compostos diastereoméricos separados nos enantiómeros correspondentes. Formas estereoquimicamente isoméricas puras também podem ser obtidas das formas estereoquimicamente isoméricas puras dos intermediários e materiais de partida apropriados, desde que as reações intervenientes ocorram de modo estereoespecífico.
Um modo alternativo de separar as formas enantioméricas dos compostos de fórmula (I) e intermediários envolve cromatografia líquida, em particular cromatografia líquida utilizando uma fase estacionária quiral ou cromatografia com fluido supercrítico.
Deve ser entendido que, nas preparações acima ou nas seguintes, os produtos reacionais podem ser isolados do meio reacional e, se necessário, podem ser adicionalmente purificados de acordo com metodologias geralmente conhecidas na área, tais como, por exemplo, extração, cristalização, destilação, trituração e cromatografia.
Alguns dos intermediários e materiais de partida são compostos conhecidos e podem estar comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com procedimentos conhecidos na área ou procedimentos descritos em W02004/011436, que é aqui incorporado por referência. 45 45
Intermediários de fórmula (II) em que o radical ..... está situado na posição 2 do anel quinolina, s é um número inteiro igual a 1 e a posição 4 do anel quinolina não está substituída, cujos intermediários são representados pela fórmula (ΙΙ-a), podem ser preparados fazendo reagir um intermediário de fórmula (IV) com feniloxibenzeno na presença de acetato de etilo.
Os intermediários de fórmula (IV) em que R2 e R7 representam hidrogénio, cujos intermediários são representados pela fórmula (IV-a), podem ser preparados fazendo reagir um intermediário de fórmula (V) com um intermediário de fórmula (VI) na presença de Uma base adequada, tal como, por exemplo, hidróxido de sódio.
Os intermediários de fórmula (II) em que o radical 46
I está situado na posição 2 do anel quinolina e s é 0, cujos intermediários são representados pela fórmula (II-b), podem ser preparados fazendo reagir um intermediário de fórmula (VII) em que Wi representa um grupo abandonante adequado, tal como, por exemplo, halo, por exemplo, cloro e afins, com um intermediário de fórmula (VIII) em que W2 representa um grupo abandonante adequado, tal como, por exemplo, halo, por exemplo, cloro, bromo e afins, na presença de Zn, clorotrimetilsilano, 1,2-dibromoetano e Pd(PPh3)4 e um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano.
(VIII)
(H-b)
Intermediários de fórmula (VII) em que Wi representa cloro, cujos intermediários são representados pela fórmula (VII-a), podem ser preparados fazendo reagir um intermediário de fórmula (IX) com POCI3.
Intermediários de fórmula (IX) podem ser preparados fazendo reagir um intermediário de fórmula (X) com cloreto de 4-metilbenzenossulfonilo na presença de um solvente adequado, 47 tal como, por exemplo, cloreto de metileno, e uma base adequada, tal como, por exemplo, carbonato dipotássico. 47
cloreto de 4-metiU)enzenossiilfonilo ..............................—a*-
(X)
Os intermediários de fórmula (X) podem ser preparados fazendo reagir um intermediário de fórmula (XI) com um agente oxidante adequado, tal como, por exemplo, ácido 3-cloroperoxibenzoico, na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, cloreto de metileno.
Os intermediários de fórmula (II) em que s é 0, cujos intermediários são representados pela fórmula (II-c) , podem ser preparados fazendo reagir um intermediário de fórmula (XII) com Et3SiH na presença de um ácido adequado, tal como, por exemplo, ácido trifluoroacético, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, cloreto de metileno.
3¾
Os intermediários de fórmula (XII) podem ser preparados 48 fazendo reagir um intermediário de fórmula (XIII) em que W3 representa um grupo abandonante adequado, tal como, por exemplo, halo, por exemplo, cloro ou bromo e afins, com um intermediário de fórmula (XIV) na presença de um agente de acoplamento adequado, tal como, por exemplo, n-butil-lítio, secBuLi, e na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano, e opcionalmente na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, NH (CH2CH2CH3) 2, N,N-di-isopropilamina ou trimetiletilenodiamina. 48
Os intermediários de fórmula (XII) em que o radical
está situado na posição 8 do anel quinolina, R2 está situado na posição 2, R7 está situado na posição 4 e R1 está situado na posição 6 do anel quinolina, cujos intermediários são representados pela fórmula (ΧΙΙ-a), podem ser preparados fazendo reagir um intermediário de fórmula (XV) com um intermediário de fórmula (XIV) na presença de um agente de acoplamento adequado, tal como, por exemplo, n-butil-lítio, secBuLi, e na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetra- hidrofurano, e opcionalmente na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, 2,2,6,6-tetrametil- 49
piperidina, NH (CH2CH2CH3) 2, N,N-di-isopropilamina ou trimetiletilenodiamina.
Os intermediários de fórmula (III) são compostos que estão comercialmente disponíveis ou que podem ser preparados de acordo com procedimentos reacionais convencionais geralmente conhecidos na área. Por exemplo, compostos intermediários de Fórmula (III) em que q é igual a 1, cujos intermediários são representados pela fórmula (IlI-a), podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema reacional (1):
Esquema 1
(IH-a) 0 esquema reacional (1) compreende o passo (a) em que um R3 apropriado reage, por reação de Friedel-Craft, com um cloreto de acilo apropriado, tal como cloreto de 3-cloropropionilo ou cloreto de 4-clorobutirilo, na presença de um ácido de Lewis adequado, tal como A1C13, FeCl3, SnCl4, T1CI4 ou ZnCl2, e um solvente inerte para a reação adequado, tal como cloreto de metileno ou dicloreto de etileno. A reação pode ser convenientemente conduzida a uma temperatura que varia entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. Num passo (b) seguinte introduz-se 50 um grupo amino (por exemplo, -NR4R5) fazendo reagir o composto intermediário obtido no passo (a) com uma amina apropriada HNR4R5.
Os intermediários de fórmula (III) também podem ser preparados fazendo reagir um intermediário de fórmula (XVI) e um intermediário de fórmula (XVII) com formaldeido na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, um álcool, por exemplo, etanol, e um ácido adequado, por exemplo, HC1. V * 0 H-V ‘ HA'°S [Jr y {'CH-JÍ* (XVI) (XVII) (III) É evidente que, nas reações anteriores e nas seguintes, os produtos reacionais podem ser isolados do meio reacional e, se necessário, podem ser adicionalmente purificados de acordo com metodologias genericamente conhecidas na área, tais como extração, cristalização e cromatografia. Também é evidente que produtos reacionais que existam em mais do que uma forma enantiomérica podem ser isolados da sua mistura por técnicas conhecidas, em particular cromatografia preparativa, como HPLC preparativa, cromatografia quiral. Diastereoisómeros individuais ou enantiómeros individuais também podem ser obtidos por Cromatografia com Fluido Supercritico (SCF).
Os intermediários de fórmula (XVIII) podem ser preparados fazendo reagir primeiramente uma quinolina de fórmula (XIII) apropriadamente substituída com uma desoxibenzoína apropriadamente substituída na presença de um catalisador adequado, tal como, por exemplo, diacetato de paládio, um 51 ligando adequado, tal como, por exemplo, X-PHOS, uma base adequada, tal como, por exemplo, carbonato de césio, um solvente adequado, tal como, por exemplo, xileno, sob fluxo de N2 (ver o passo (a) no esquema em baixo). Num passo (b) seguinte, o produto obtido no passo (a) reage com um reagente de Grignard adequado (por exemplo, CH2=CH- (CH2) q·-Mg-Br, tal como, por exemplo, brometo de alilmagnésio, num solvente adequado, tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano. 51
Ça) /
R' λ ''o,-#" /
R*
V (XVIII)
Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção, que não fica limitada aos mesmos.
PARTE EXPERIMENTAL
Para alguns compostos não foi determinada experimentalmente a configuração estereoquimica absoluta dos átomo(s) de carbono estereogénico (s) ai presente(s). Nesses casos, a forma estereoquimica isomérica que foi isolada em primeiro 52 lugar é designada "A" e a segunda "B", sem mais referências à configuração estereoquímica real. No entanto, as referidas formas isoméricas "A" e "B" podem ser inequivocamente caracterizadas pelo profissional utilizando métodos conhecidos na área, tais como, por exemplo, difração de raios X.
No caso de "A" e "B" serem misturas estereoisoméricas, em particular misturas de diastereoisómeros, podem ser adicionalmente separadas, de modo que as respetivas frações isoladas em primeiro lugar são designadas "Al", respetivamente "Bl", e as segundas "A2", respetivamente "B2", sem mais referências à configuração estereoquímica real. No entanto, as referidas formas isoméricas "AI", "A2" e "Bl", "B2", em particular as referidas formas enantioméricas "Al", "A2" e "Bl", "B2", podem ser inequivocamente caracterizadas pelo profissional utilizando métodos conhecidos na área, tais como, por exemplo, difração de raios X.
Quanto à síntese dos presentes compostos refere-se WO2005/075428, que é aqui incorporado por referência.
Daqui em diante, "DIPE" é definido como éter de di-isopropilo, "THF" é definido como tetra-hidrofurano, "HOAc" é definido como ácido acético, "EtOAc" é definido como acetato de etilo, Rt significa tempo de retenção obtido pelo método de LCMS e é expresso em minutos. 53 A» Preparação dos compostos intermediários
Exemplo AI
Preparação do intermediário 1 e intermediário 2
J
Intermediário 1
Intermediário 2
Uma mistura de 5-bromo-l#-indole-2,3-diona (0,221 mol) em NaOH 3 N (500 mL) foi agitada a 80°C durante 30 minutos e depois foi arrefecida para a temperatura ambiente. Adicionou-se 4-fenil-2-butanona (0,221 mol). A mistura foi agitada e refluiu durante 90 minutos, foi arrefecida para a temperatura ambiente e acidificada com HOAc até pH=5. O precipitado foi removido por filtração, foi lavado com H2O e seco. Rendimento: 75 g (95%) de uma mistura de intermediário 1 e intermediário 2.
Exemplo A2
Preparação do intermediário 3
Uma mistura de intermediário 1 e intermediário 2 (0,21 mol) em 1,1'-oxibis[benzeno] (600 mL) foi agitada a 300°C durante 12 horas. Adicionou-se EtOAc. A mistura foi extraída três vezes com HC1 6 N, foi basificada com K2CO3 54 sólido e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, seca (MgS04) e filtrada e o solvente foi evaporado. 0 resíduo (36 g) foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: CH2C12/CH30H 99/1; 15-40 μιη) . Recolheram-se as frações puras e evaporou-se o solvente. Rendimento: 11 g (16%) de intermediário 3.
Exemplo A3
Preparação do intermediário 4 a
T
Uma mistura de 1-(3-fluorofenil)etanona (0,195 mol) , formaldeído (0,235 mol) e NH(CH3)2.HC1 (0,235 mol) em etanol (300 mL) e HC1 concentrado (1 mL) foi agitada e refluiu durante a noite, depois foi conduzida para a temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado, foi lavado com etanol e foi seco. A camada mãe foi evaporada. O resíduo foi recolhido em éter de dietilo. O precipitado foi filtrado, foi lavado com éter de dietilo e seco. Esta fração foi recolhida em K2C03 10%. O precipitado foi lavado com CH2CI2 e foi seco. Rendimento: 18,84 g (49%) de intermediário 4.
Exemplo A4 a. Preparação do intermediário 5
Uma mistura de 6-bromo-2(1H)-quinolinona (0,089 mol) em 55 POCI3 (55 mL) foi agitada a 60°C durante a noite, depois a 100°C durante 3 horas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi recolhido em CH2CI2, foi derramado em água gelada, basificado com NH4OH concentrado, filtrado em celite e extraído com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, seca (MgSCb) e filtrada e o solvente foi evaporado. Rendimento: 14,5 g de intermediário 5 (67%). b. Preparação do intermediário 6
Uma mistura de Zn (0,029 mol) e 1,2-dibromoetano (0,001 mol) em THF (6 mL) foi agitada e refluiu durante 10 minutos, depois foi arrefecida para a temperatura ambiente. Adicionou-se clorotrimetilsilano (0,001 mol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se gota a gota uma solução de bromometilbenzeno (0,025 mol) em THF (25 mL) a 5°C durante 90 minutos. A mistura foi agitada a 0°C durante 2 horas. Adicionou-se uma solução de intermediário 5 (preparado de acordo com A4.a) (0,021 mol) em THF (75 mL) . Adicionou-se Pd(PPh3) 4 (0, 0008 mol) . A mistura foi agitada e refluiu durante 2 horas, depois foi arrefecida para a temperatura ambiente, foi derramada em NH4C1 10% e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com H20, depois com NaCl saturado, foi seca (MgS04) e filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (12 g) foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: ciclo-hexano/CH2Cl2 50/50; 20-45 pm) . Recolheram-se duas frações e evaporou-se o solvente. Rendimento da segunda fração: 2,5 g de intermediário 6. 56
Exemplo A5 a. Preparação do intermediário 7
Adicionou-se gota a gota n-BuLi (1,6 M) (0, 066 mol) , a -50°C, a uma mistura de 6-bromo-2-cloro-3-etilguinolina (0,055 mol) em THF (150 mL). A mistura foi agitada a -50°C durante 1 hora. Adicionou-se uma solução de benzaldeido (0,066 mol) em THF (70 mL) a -70°C. A mistura foi agitada a -70°C durante 1 hora, foi derramada em H20 a 0°C e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca (MgSCU) e filtrada e o solvente foi evaporado. O residuo (15 g) foi cristalizado a partir de DIPE/iPrOH. O precipitado foi removido por filtração e foi seco. Rendimento: 7,6 g de intermediário 7 (46%). b. Preparação do intermediário 8
Uma mistura de intermediário 7 (preparado de acordo com A5. a) (0,021 mol), Et3SiH (0,21 mol) e CF3COOH (0,21 mol) em CH2CI2 (100 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. Adicionou-se H20. A mistura foi extraída com CH2C12. A camada orgânica foi separada, foi lavada com K2CO3 10%, foi seca em sulfato de magnésio e filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (8 g) foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: ciclo-hexano/AcOEt 95/5; 15-40 μιη) . Recolheram-se as frações 57 puras e evaporou-se o solvente. Rendimento: 3,8 g de intermediário 8 (64%, p.f.: 66°C).
Exemplo A6 a. Preparação do intermediário 9
Adicionou-se lentamente n-Butil-litio (0,055 mol), a -70°C, a uma mistura de 7-bromo-2-cloro-3-etilquinolina (0,037 mol) em THF (100 mL) sob fluxo de N2. A mistura foi agitada durante 2 horas, depois adicionou-se uma solução de benzaldeido (0,055 mol) em THF (55 mL) . A mistura foi agitada durante 3 horas, adicionou-se água a -20°C e a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, foi seca em sulfato de magnésio e filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (12,2 g) foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: ciclo-hexano/AcOEt 80/20; 15-40 pm) . Recolheram-se as frações puras e evaporou-se o solvente. Rendimento: 6,1 g de intermediário 9 (56%). b. Preparação do intermediário 10
Uma mistura de intermediário 9 (preparado de acordo com A6. a) (0,0205 mol), Et3SiH (0,205 mol) e CF3COOH (0,205 mol) em CH2CI2 (300 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 7 dias. Adicionou-se H20. A mistura foi extraída com CH2C12. A camada orgânica foi separada, foi lavada com 58 K2CO3 10%, foi seca em sulfato de magnésio e filtrada e o solvente foi evaporado. O residuo (7,1 g) foi purificado por cromatografia em coluna em silica gel (eluente: ciclo-hexano/AcOEt 95/5; 15-40 pm) . Recolheram-se as frações puras e evaporou-se o solvente. Rendimento: 4,8 g de intermediário 10 (83%).
Exemplo A7 a. Preparação do intermediário 11
Adicionou-se lentamente n-Butil-lítio (0,0090 mol), a -20°C, a uma mistura de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0,0090 mol) em THF (15 mL) sob fluxo de N2. A mistura foi agitada durante 20 minutos, depois foi arrefecida para -70°C. Adicionou-se uma solução de 6-bromo-2-cloro-4-fenil- quinolina (0,0060 mol) em THF (40 mL) . A mistura foi agitada durante 1 hora . Adicionou- se uma solução de benzaldeído (0,0090 mol) em THF (15 mL) . A mistura foi agitada durante 1 hora a -70°C, depois durante 3 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se H20. A mistura foi extraida com EtOAc. A camada orgânica foi separada, foi seca em sulfato de magnésio e filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (3,0 g) foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: ciclo-hexano/AcOEt: 95/5; 15-40 pm) . Recolheram-se as frações puras e evaporou-se o solvente. Rendimento: 1,8 g de intermediário 11 (71%). 59 b. Preparação do intermediário 12 59
Uma mistura de intermediário 11 (preparado de acordo com A7.a) (0,0042 mol), Et3SiH (0,0424 mol) e CF3COOH (0,0424 mol) em CH2CI2 (100 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. Adicionou-se H20. A mistura foi extraida com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, foi lavada com K2CO3 10%, foi seca em sulfato de magnésio e filtrada e o solvente foi evaporado. O residuo (1,3 g) foi cristalizado a partir de DIPE. O precipitado foi removido por filtração e foi seco. Rendimento: 0,66 g de intermediário 12 (38%, p.f.: 121°C) .
Exemplo A8 a) Preparação do intermediário 13
Intermediário 13
Uma mistura de desoxibenzoina (1 mmol)
(1 mmo1) XPHOS (0,08 mmol), diacetato de paládio (0,04 mmol), carbonato de césio (2 mmol) em xileno (4 mL) foi enxaguada 60 com N2 e aquecida a 145°C durante 20 horas. A reação foi arrefecida para a temperatura ambiente e adicionaram-se 2 mL de H2O e 10 mL de CH2CI2. As camadas foram separadas (Extralute) e a camada orgânica separada foi concentrada in vacuo. O residuo foi purificado por HPLC em RP com tampão de NH4HCO3. Recolheram-se as frações de produto e evaporou-se o solvente. Rendimento: intermediário 13. b) Preparação do intermediário 14
Intermediário 14
Dissolveu-se intermediário 13 (0,000466 mol) em THF (3 mL) e adicionou-se uma solução de brometo de alilmagnésio (1 M em Et20, 1 mmol). Após agitação durante 2 horas à temperatura ambiente adicionaram-se 2 mL de solução saturada de NH4C1 e continuou-se a agitação durante 1 hora. A mistura foi extraida com CH2CI2, as camadas foram separadas em extralute e a camada orgânica foi concentrada in vacuo. O residuo foi purificado por HPLC em RP com tampão de NH4HCO3. Rendimento: 0,053 g (17 %) de intermediário 14.
B. Preparação dos compostos finais Exemplo BI
Preparação do composto 1 e composto 4 61
Composto 1 (dia A) Composto 4 (dia B)
Adicionou-se n-BuLi 1,6 M (0,0072 mol), a -20°C, a uma mistura de cloridrato de N- (1-metiletil)-2-propanamina (1:1) (0, 0071 mol) em THF (25 mL) sob uma corrente de azoto. A mistura foi agitada durante 20 minutos, depois foi arrefecida para -70°C. Adicionou-se uma solução de intermediário 3 (0, 0061 mol) em THF (5 mL) . A mistura foi agitada durante 2 horas. Adicionou-se uma solução de
intermediário 4 (0, 0061 mol) em THF (5 mL) a -70°C. A mistura foi agitada a -70°C durante 3 horas. Adicionou-se NH4C1 10%. A mistura foi extraida com EtOAc. A camada orgânica foi separada, foi seca (MgSCh) e filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (3,4 g) foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1; 15-40 pm) . Recolheram-se duas frações e evaporou-se o solvente. O primeiro resíduo (0,9 g) foi cristalizado a partir de éter de di-isopropilo. O precipitado foi removido por filtração e foi seco. Rendimento: 0,49 g de composto 1 (diastereoisómero A) (p.f.: 136°C). O segundo resíduo (0,79 g) foi cristalizado a partir de éter de di-isopropilo. O precipitado foi removido por filtração e foi seco. Rendimento: 0,105 g de composto 4 (diastereoisómero B) (p.f.: 179°C).
Exemplo B2
Preparação do composto 2 e composto 3 62
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Composto 2 (dia A) Composto 3 (dia B)
Adicionou-se gota a gota n-BuLi 1,6 M (0,0072 mol) , a -20°C, a uma solução de cloridrato de N-(1-metiletil)-2-propanamina (1 : 1) (0,0071 mol) em THF (25 mL) sob uma corrente de azoto. A mistura foi agitada durante 20 minutos. Depois foi arrefecida para -70°C. Adicionou-se uma solução de intermediário 3 (0,0061 mol) em THF (5 mL) . A mistura foi agitada durante 2 horas. Adicionou-se uma solução de 3-(dimetilamino)-1-(1-naftalenil)-1-propanona (0,0062 mol) em THF (5 mL) a -70°C. A mistura foi agitada a -70°C durante 3 horas. Adicionou-se NH4C1 10%. A mistura foi extraida com EtOAc. A camada orgânica foi separada, foi
seca (MgS04) e filtrada e o solvente foi evaporado. O residuo (4 g) foi purificado por cromatografia em coluna em silica gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1; 15-40 pm) . Recolheram-se duas frações e evaporou-se o solvente. O primeiro residuo (0,61 g) foi cristalizado a partir de DIPE. O precipitado foi removido por filtração e foi seco. Rendimento: 0,303 g de composto 2 (diastereoisómero A) (p.f. 143°C). O segundo residuo (0,56 g) foi purificado por cromatografia em coluna em silica gel (eluente: CH2C12/CH30H 98/2). Recolheram -se as frações puras e evaporou-se o solvente. Rendimento: 0,104 g de composto 3 (diastereoisómero B) (p.f.: 69°C). 63
Exemplo B3
Preparação do composto 5 e composto 6
Composto 5 (dia A)
Composto 6 (dia B)
Adicionou-se lentamente n-Butil-litio (0,013 mol), a -20°C, a uma mistura de di-isopropilamina (0,013 mol) em THF (50 mL) sob fluxo de N2. A mistura foi agitada durante 20
minutos, depois foi arrefecida para -70°C. Adicionou-se uma solução de intermediário 8 (0,0106 mol) em THF (20 mL) . A mistura foi agitada durante 1 hora. Adicionou-se uma solução de 3-(dimetilamino)-1-(1-naftalenil)-1-propanona (0,013 mol) em THF (10 mL). A mistura foi agitada durante 2 horas. Adicionou-se H20. A mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, foi seca em sulfato de magnésio e filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (5,5 g) foi purificado por cromatograf ia em coluna em sílica gel (eluente: CH2Cl2/MeOH 99/1; 15-40 pm) .
Recolheram-se duas frações e evaporou-se o solvente. Rendimento: 0,33 g de composto 5 (diastereoisómero A) (3%, MH+ = 509, Rt: 5,46) e 0,11 g de composto 6 (diastereoisómero B) (1%, MH+ = 509, Rt: 5,58). O composto seguinte foi preparado de acordo com o procedimento acima. Indica-se a purificação do resíduo (*) porque é diferente da purificação acima descrita. 64
Preparação do composto 7 e 8
Composto 7 (diastereoisómero A)
Composto 8 (diastereoisómero B)
Adicionou-se lentamente n-Butil-litio (0,0043 mol), a -20°C, a uma mistura de di-isopropilamina (0,0043 mol) em THF (10 mL) sob fluxo de N2. A mistura foi agitada durante 20 minutos, depois foi arrefecida para -70°C. Adicionou-se uma solução de intermediário 10 (preparado de acordo com A6.b) (0,0036 mol) em THF (10 mL) . A mistura foi agitada durante 2 horas. Adicionou-se uma solução de 3- 65 (dimetilamino)-1-(1-naftalenil)-1-propanona (0,0043 mol) em THF (10 mL). A mistura foi agitada durante 2 horas. Adicionou-se H2O. A mistura foi extraida com EtOAc. A camada orgânica foi separada, foi seca em sulfato de magnésio e filtrada e o solvente foi evaporado. O residuo (*) (1,8 g) foi purificado por cromatografia em coluna em silica gel (eluente: CH2Cl2/Me0H/NH40H 98/2/0,2; 15-40 μιη) . Recolheram-se duas frações e evaporou-se o solvente. Rendimento: 0,17 g de fração 1 e 0,15 g de fração 2. A fração 1 foi cristalizada a partir de MeOH. O precipitado foi removido por filtração e foi seco. Rendimento: 0,082 g de composto 7 (5%, diastereoisómero A) . A fração 2 foi purificada por cromatografia em coluna em silica gel (eluente: CH2Cl2/MeOH: 98/2; 15-40 pm) . Recolheram-se as frações puras e evaporou-se o solvente. Rendimento: 0,13 g de composto 8 (7%, diastereoisómero B, MH+ = 509, Rt: 5,58) .
Os compostos seguintes foram preparados de acordo com o procedimento acima. Indica-se a purificação do residuo (*) porque é diferente da purificação acima descrita. 0 residuo (1,9 g) foi purificado por cromatografia ......... 1 j ' í Ϊ 1 j em coluna em sílica gel ** J &t· *\ composto (eluente: CH2Cl2/MeOH: 99/1; 9 e 15-40 pm). Recolheram-se duas Composto 10 composto frações e evaporou-se 0 (diastereoisómero 10 solvente. Rendimento: Fração A) 1: 0,42 g de diastereoisómero Composto 9 A e fração 2: 0,38 g (18%) de (diastereoisómero composto 9 (diastereoisómero B) 66 66 Β, ΜΗ+ = 4 95, Rt: 5,8). A fração 1 foi cristalizada a partir de CH3OH. 0 precipitado foi removido por filtração e foi seco. Rendimento: 0,22 g de composto 10 (diastereoisómero A) (13%, p.f.: 185°C).
Exemplo B5
Preparação do composto 12
Uma mistura de intermediário 14 (0,000125 mol), dimetilamina (0,000125 mol), Rh(COd)2BF4 (0,000005 mol), Ir(cod)2BF4 (0,01 mmol), Xantphos (0,02 mmol) em THF (15 mL) e MeOH (15 mL) sob CO (7 atmosferas) e H2 (33 atmosferas) foi aquecida num autoclave a 100°C durante 48 horas. Após arrefecimento, a mistura reacional foi concentrada in vacuo. O residuo foi dissolvido em CH2C12 e a solução foi filtrada numa coluna de Silica SCX (IST 530-0100-C) para capturar o composto. A coluna foi lavada com CH2Cl2/MeOH: 90/10 e o produto foi libertado com CH2C12-MeOH/NH3 70/30. A solução foi concentrada e o residuo foi purificado por HPLC em RP com tampão de NH4HCO3.
Recolheram-se as frações de produto e evaporou-se o 67 solvente. Rendimento: composto 12 (dia A/dia B 19/81) (MH+ = 483, Rt: 6,42). 67 0 composto 13 (dia A/dia B 35/65)
(MH+ = 469,
Rt: 6,17) foi preparado de acordo com o protocolo descrito acima para o composto 12. C. Métodos analíticos A massa dos compostos foi registada por LCMS (cromatografia liquida espetrometria de massa). Utilizaram-se três métodos, que são descritos em baixo. Os dados estão reunidos na Tabela 1 em baixo.
Procedimento geral A 0 gradiente de HPLC foi proporcionado por um sistema Alliance HT 2795 (Waters) consistindo numa bomba quaternária com desgaseificador, um dispositivo de autoamostragem e um detetor DAD. 0 fluxo da coluna foi separado para o detetor de MS. Os detetores de MS foram configurados com uma fonte de ionização de eletropulverização. A voltagem da agulha capilar foi 3 kV e a temperatura da fonte foi mantida a 100 °C no LCT (espetrómetro de massa Z-spray por Tempo de Voo da Waters) e 3,15 kV e 110 °C no ZQ (espetrómetro de massa Zspray de quadripolo simples da Waters). Utilizou-se azoto como gás nebulizador. A aquisição de dados foi realizada com um sistema de dados Waters-Micromass MassLinx-Openlinx. 68
Procedimento geral B 0 gradiente de HPLC foi proporcionado por sistema Alliance HT 2790 (Waters) consistindo numa bomba quaternária com desgaseificador, um dispositivo de autoamostragem, um forno de coluna (fixado em 40 °C) e detetor DAD. O fluxo da coluna foi separado para o detetor de MS. Os detetores de MS foram configurados com uma fonte de ionização de eletropulverização. Adquiriram-se espetros de massa por varrimento desde 100 até 1000 em 1 segundo utilizando um tempo de retenção de 0,1 segundos. A voltagem da agulha capilar foi 3 kV e a temperatura da fonte foi mantida a 140 °C. Utilizou-se azoto como gás nebulizador. A aquisição de dados foi realizada com um sistema de dados Waters-Micromass MassLinx-Openlinx. LCMS - método 1
Para além do procedimento geral A: Efetuou-se análise por LCMS (ionização por eletropulverização em modo positivo, modo de varrimento desde 100 até 900 u.m.a.) numa coluna C18 Kromasil (Interchim, Montluçon, FR; 5 pm, 4,6 x 150 mm) com uma taxa de fluxo de 1 mL/minuto. Empregaram-se duas fases móveis (fase móvel A: 30% 6,5 mM acetato de amónio + 40% acetonitrilo + 30% ácido fórmico (2 mL/L); fase móvel B: 100% acetonitrilo) para conduzir um gradiente desde 100 % A durante 1 minuto até 100% B em 4 minutos, 100% B durante 5 minutos até 100 % A em 3 minutos, e reequilibrando com 100 % A durante 2 minutos. LCMS - método 2
Para além do procedimento geral A: Efetuou-se análise por 69 LCMS (ionização por eletropulverização em modo positivo e negativo (pulsado), varrimento desde 100 até 1000 u.m.a.) numa coluna C18 Kromasil (Interchim, Montluçon, FR; 3,5 ym, 4,6 x 100 mm) com uma taxa de fluxo de 0,8 mL/minuto. Empregaram-se duas fases móveis (fase móvel A: 35% 6,5 mM acetato de amónio + 30% acetonitrilo + 35% ácido fórmico (2 mL/L); fase móvel B: 100% acetonitrilo) para conduzir um gradiente desde 100 % A durante 1 minuto até 100% B em 4 minutos, 100% B a uma taxa de fluxo de 1,2 mL/minuto durante 4 minutos até 100 % A a 0,8 mL/minuto em 3 minutos, e re-equilibrando com 100 % A durante 1,5 minutos. LCMS - método 3
Para além do procedimento geral B: HPLC de fase reversa foi conduzido numa coluna C18 MS Xterra (3,5 mm, 4,6 x 100 mm) com uma taxa de fluxo de 1,6 mL/minuto. Empregaram-se três fases móveis (fase móvel A: 95% 25 mM acetato de amónio + 5 % acetonitrilo; fase móvel B: acetonitrilo; fase móvel C: metanol) para conduzir um gradiente desde 100 % A até 1 % A, 49 % B e 50 % C em 6,5 minutos, até l%Ae99%Beml minuto e mantendo estas condições durante 1 minuto e reequilibrando com 100 % A durante 1,5 minutos. Utilizou-se um volume de injeção de 10 yL. A voltagem no cone foi 10 V para o modo de ionização positivo e 20 V para o modo de ionização negativo.
Tabela 1: Pico paterno de LCMS (MH+) e método de LCMS utilizado N° MH+ Método LCMS Composto 7 509 1 70 N° MH+ Método LCMS Composto 8 509 1 Composto 9 495 2 Composto 11 495 1 Composto 5 509 1 Composto 6 509 1 Composto 12 483 3 Composto 13 469 3
Exemplos farmacológicos
Preparação de suspensões bacterianas para a realização de testes de suscetibilidade:
As bactérias utilizadas neste estudo cresceram durante a noite em balões contendo 100 mL de Caldo de Mueller-Hinton (Becton Dickinson - no. cat. 275730) em água desionizada esterilizada, com agitação, a 37 °C. Os lotes (0,5 mL/tubo) foram armazenados a -70 °C até à utilização. Realizaram-se titulações de bactérias em placas de microtitulação e determinaram-se unidades formadoras de colónias (CFUs). Em geral, para a realização de testes de suscetibilidade utilizou-se um nível de inoculação de aproximadamente 100 CFUs.
Realização de testes de Suscetibilidade Antibacteriana: Determinação de ICgo
Ensaio com placas de microtitulação
Placas de microtitulação de plástico esterilizadas, de fundo plano e com 96 cavidades, foram cheias com 180 pL de água desionizada esterilizada, suplementada com 0,25 % BSA. 71
Subsequentemente adicionaram-se à coluna 2 soluções-mãe (7,8 x concentração de teste final) de compostos, em volumes de 45 pL. Diluições em série de cinco vezes (45 pL em 180 pL) foram feitas diretamente nas placas de microtitulação desde a coluna 2 até atingir a coluna 11. Amostras de controlo não tratadas com (coluna 1) e sem (coluna 12) inoculo foram incluídas em cada placa de microtitulação. Dependendo do tipo de bactérias, adicionaram-se aproximadamente 10 até 60 CFU por cavidade de inoculo bacteriano (100 TCID50), num volume de 100 pL em 2,8x meio de caldo de Mueller-Hinton, às linhas A até H, excetuando a coluna 12. O mesmo volume de meio de caldo sem inoculo foi adicionado à coluna 12 nas linhas A até H. As culturas foram incubadas a 37°C durante 24 horas sob uma atmosfera normal (incubadora com válvula de ar aberta e ventilação continua). No final da incubação, um dia após a inoculação, o crescimento bacteriano foi quantificado de modo fluorométrico. Seguidamente adicionou-se resazurina (0,6 mg/mL) , num volume de 20 pL, a todas as cavidades 3 horas após a inoculação, e as placas foram reincubadas durante a noite. Uma alteração de cor de azul para cor-de-rosa indicou o crescimento de bactérias. A fluorescência foi lida num fluorómetro controlado por computador (Cytofluor Biosearch) a um comprimento de onda de excitação de 530 nm e um comprimento de onda de emissão de 590 nm. A % de inibição do crescimento atingida pelos compostos foi calculada de acordo com métodos comuns. O valor IC90 (expresso em pg/mL) foi definido como a concentração 90 % inibidora do crescimento bacteriano. Os resultados estão apresentados na Tabela 2. Método de diluição em ágar. 72
Os valores MIC99 (a concentração mínima para se obter 99 % de inibição do crescimento bacteriano) podem ser determinados conduzindo o Método de diluição em Ágar padrão de acordo com padrões do NCCLS*, em que o meio utilizado inclui ágar de Mueller-Hinton. * Clinicai Laboratory Standard Institute. 2005. "Methods for dilution Antimicrobial susceptibility tests for bactéria that grows Aerobically: approved Standard" - sexta edição.
Ensaios de curvas de morte A atividade bactericida ou bacteriostática dos compostos pode ser determinada num ensaio de curvas de morte utilizando o Método de microdiluição em caldo *. Num ensaio de curvas de morte realizado em Staphylococcus aureus e S. aureus resistente a meticilina (MRSA), o inoculo de partida de S. aureus e MRSA é 106 CFU / mL em caldo de Muller Hinton. Os compostos antibacterianos são utilizados à concentração de 0,1 até 10 vezes o valor MIC (isto é, IC90 determinado no ensaio de placas de microtitulação). As cavidades que não recebem agente antibacteriano constituem o controlo do crescimento da cultura. As placas contendo o microrganismo e os compostos de teste são incubadas a 37 °C. Passadas 0, 4, 24 e 48 horas de incubação removem-se amostras para a determinação de contagens viáveis por diluição em série (10-1 até IO”6) em PBS esterilizado e plaqueamento (200 μ]0) em ágar de Mueller Hinton. As placas são incubadas a 37 °C durante 24 horas e determina-se o número de colónias. As curvas de morte podem ser construídas representando graficamente o logioCFU por mL versus tempo. Um efeito bactericida é habitualmente 73 definido como um decréscimo de 3-logio do número de CFU por mL em comparação com inoculo não tratado. 0 efeito potencial de transferência dos fármacos é removido por diluições em série e contagem das colónias à maior diluição utilizada para o plaqueamento. Não é observado nenhum efeito de transferência à diluição de 10‘2 utilizada para o plaqueamento. Isto conduz ao limite de deteção de 5 X 102 CFU / mL ou < 2,7 log CFU/mL. * Zurenko, G.E. et al. "In vitro activities of U-100592 and U-100766, novel oxazolidinone antibacterial agents". Antimicrob. Agents Chemother. 40, 839-845 (1996).
Determinação de níveis de ATP celular
Para analisar a alteração da concentração total de ATP celular (utilizando o Estojo de bioluminescência de ATP, Roche) realizam-se ensaios por crescimento de uma cultura de lote de S. aureus (ATCC29213) em balões de 100 mL de Mueller Hinton e incubação num agitador-incubador durante 24 horas a 37 °C (300 rpm) . Medir OD405 nm e calcular o valor CFU/mL. Diluir as culturas para 1 x 106 CFU/mL (concentração final para a medição de ATP: 1 x 105 CFU/100 pL por cavidade) e adicionar composto de teste a 0,1 até 10 vezes o valor de MIC (isto é, IC90 determinado no ensaio de placas de microtitulação). Incubar estes tubos durante 0, 30 e 60 minutos a 300 rpm e 37°C. Utilizar 0,6 mL de suspensão bacteriana dos tubos com tampa de pressão e adicionar a novos tubos eppendorf de 2 mL. Adicionar 0,6 mL de reagente de lise celular (estojo da Roche), submeter a vórtice à velocidade máxima e incubar durante 5 minutos à temperatura ambiente. Arrefecer em gelo. Deixar o luminómetro aquecer para 30°C (Luminoskan Ascent Labsystems com injetor). Encher uma coluna (= 6 cavidades) com 100 pL 74 da mesma amostra. Adicionar a cada cavidade 100 yL de reagente de Luciferase utilizando o sistema injetor. Medir a luminescência durante 1 segundo.
Tabela 2: Valores de IC90 (yg/mL) determinados de acordo com o Ensaio com placas de microtitulação IC90 (pg/inL) Comp. STA SPN SPY SMU EFA LMO BSU PAE STA STA EFA N° 29213 6305 8668 33402 29212 49594 43639 27853 RMETIC 25923 14506 5 12,8 12,8 12,8 12,8 12,8 12,8 12,8 12,8 5,1 11,4 9 11,1 12,4 9, 9 9,9 12,4 12,4 12,4 9, 9 12,4 12,4 11,1 11 12,4 12,4 12,4 12,4 7,9 39,3 12,4 49, 5 49, 5 2 12,1 13, 6 10,8 10,8 10,8 10,8 13,6 10,8 13, 6 13, 6 12,1 10 12,4 12,4 12,4 12,4 12,4 12,4 9, 9 12,4 12,4 1 12,8 12,8 10,1 10,1 12,8 10,1 12,8 12,8 12,8 6 12,8 12,8 12,8 12,8 12,8 12,8 12,8 50, 9 12,8 11,4 8 12,8 12,8 12,8 12,8 12,8 12,8 12,8 12,8 12,8 13 7,43 7,43 12 1,53 1,53
EFA
EFA
LMO
PAE
SMU (ATCC43639) (ATCC14506) (ATCC2 9212) (ATCC49594) (ATCC27853)
STA 25923 STA 29213 STA RMET BSU 43639 significa Bacillus subtilis 14506 significa Enterococcus faecalis 29212 significa Enterococcus faecalis 49594 significa Listeria monocytogenes 27853 significa Pseudomonas aeruginosa 33402 significa Streptococcus mutans (ATCC33402); SPN 6305 significa Streptococcus pneumoniae (ATCC6305) ; SPY 8668 significa Streptococcus pyogens (ATCC8668); significa Staphylococcus aureus (ATCC25923); significa Staphylococcus aureus (ATCC29213) ; significa Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA) (um isolado clinico da Universidade de Antuérpia). ATCC significa American Type Tissue Culture.
Lisboa, 18 de Junho de 2013

Claims (20)

  1. (1) um respetivo sal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável, uma respetiva amina quaternária, uma respetiva forma estereoquimicamente isomérica, uma respetiva forma tautomérica ou uma respetiva forma de Aí-óxido, em que: R1 é hidrogénio, halo, haloalquilo, ciano, hidroxi, Ar, Het, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo ou di(Ar)alquilo; p é um número inteiro igual a 1, 2 ou 3; s é um número inteiro igual a zero, 1, 2, 3 ou 4; R2 é hidrogénio; halo; alquilo; hidroxi; mercapto; alquiloxi opcionalmente substituído com amino ou mono
    ou di(alquil)amino ou um radical de fórmula que Z é CH2, CH-R8, 0, S, N-R8 e t é um número inteiro igual a 1 ou 2 e a linha ponteada representa uma ligação opcional; alquiloxialquiloxi; alquiltio; mono ou di(alquil)amino em que alquilo pode estar opcionalmente substituído com um ou dois substituintes, 2 cada um sendo independentemente selecionado de alquiloxi ou Ar ou Het ou morfolinilo ou 2-oxopirrolidinilo; Ar; Het ou um radical de fórmula
    em que Z é CH2, CH-R8, 0, S, N-R8; t é um número inteiro igual a 1 ou 2; e a linha ponteada representa uma ligação opcional; R3 é alquilo, Ar, Ar-alquilo, Het ou Het-alquilo; q é um número inteiro igual a zero, 1, 2, 3 ou 4; R4 e R5, cada um independentemente, são hidrogénio, alquilo ou benzilo; ou R4 e R5, em conjunto e incluindo o N ao qual estão ligados, podem formar um radical selecionado do grupo de pirrolidinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piperidinilo, piridinilo, piperazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, morfolinilo e tiomorfolinilo, em que cada um dos referidos anéis está opcionalmente substituído com alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- ou dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo e pirimidinilo; R6 é hidrogénio, halo, haloalquilo, hidroxi, Ar, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo ou di(Ar)alquilo; ou dois radicais R6 vizinhos podem ser tomados em conjunto para formar, juntamente com o anel fenilo ao qual estão ligados, um naftilo; r é um número inteiro igual a 1, 2, 3, 4 ou 5; e R7 é hidrogénio, alquilo, Ar ou Het; R8 é hidrogénio, alquilo, hidroxilo, aminocarbonilo, mono- ou di(alquil)aminocarbonilo, Ar, Het, alquilo 3 substituído com um ou dois Het, alquilo substituído com um ou dois Ar, Het-C(=0)- ou Ar-C(=0)-; alquilo é um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado possuindo 1 até 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto saturado cíclico possuindo 3 até 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto saturado cíclico possuindo 3 até 6 átomos de carbono ligado a um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado possuindo 1 até 6 átomos de carbono; em que cada átomo de carbono pode estar opcionalmente substituído com hidroxi, alquiloxi ou oxo; Ar é um homociclo selecionado do grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetra-hidronaftilo, cada um opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, em que cada substituinte é independentemente selecionado do grupo de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- ou dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo e mono- ou dialquilaminocarbonilo; Het é um heterociclo monocíclico selecionado do grupo de Λί-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo e piridazinilo; ou um heterociclo bicíclico selecionado do grupo de quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxinilo ou benzo[1,3]dioxolilo; 4 em que cada heterociclo monocíclico e bicíclico pode estar opcionalmente substituído num átomo de carbono com 1, 2 ou 3 substituintes, em que cada substituinte é independentemente selecionado do grupo de halo, hidroxi, alquilo ou alquiloxi; halo é um substituinte selecionado do grupo de fluoro, cloro, bromo e iodo e haloalquilo é um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado possuindo 1 até 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto saturado ciclico possuindo 3 até 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto saturado ciclico possuindo 3 até 6 átomos de carbono ligado a um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado possuindo 1 até 6 átomos de carbono; em que um ou mais átomos de carbono estão substituídos com um ou mais átomos halo;
    desde que, quando o radical estiver situado na posição 3 da fração quinolina; R7 estiver situado na posição 4 da fração quinolina e R2 estiver situado na posição 2 da fração quinolina e representar hidrogénio, hidroxi, mercapto, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono ou di(alquil)amino ou um radical de fórmula em que Y é CH2, 0, S, NH ou N-alquilo; então s será 1, 2, 3 ou 4. 5
    1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um composto para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento de uma infeção bacteriana causada por Staphylococci, Enterococci ou Streptococci, em que o referido composto é um composto de fórmula (I)
  2. 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, desde que o
    radical presente no composto de fórmula (I) não esteja situado na posição 3 da fração quinolina.
  3. 3. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que R1 é hidrogénio ou halo.
  4. 4. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que p é igual a 1.
  5. 5. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que R2 é hidrogénio ou halo.
  6. 6. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que R3 é naftilo opcionalmente substituído ou fenilo opcionalmente substituído.
  7. 7. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que q é igual a 1 ou 3.
  8. 8. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que R4 e R5, cada um independentemente, são Ci_6alquilo. 6
  9. 9. Utilização de acordo com qualquer uma reivindicações precedentes, em que R6 é hidrogénio das
  10. 10. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que R7 é hidrogénio ou alquilo. qualquer uma das que s é um número
  11. 11. Utilização de acordo com reivindicações precedentes, em inteiro igual a 0 ou 1.
  12. 12. Combinação de (a) um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 até 11 e (b) um ou mais agentes antibacterianos diferentes, desde que o um ou mais agentes antibacterianos diferentes não sejam agentes antimicobacterianos, em que a combinação se destina a ser utilizada no tratamento de uma infeção bacteriana causada por Staphylococci, Enterococci ou Streptococci.
  13. 13. Composição farmacêutica compreendendo um transportador farmaceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de (a) um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 até 11 e (b) um ou mais agentes antibacterianos diferentes, desde que o um ou mais agentes antibacterianos diferentes não sejam agentes antimicobacterianos, em que a composição se destina a ser utilizada no tratamento de uma infeção bacteriana causada por Staphylococci, Enterococci ou Streptococci.
  14. 14. Composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 até 11 para utilização no tratamento 7 de uma infeção bacteriana causada por Staphylococci, Enterococci ou Streptococci.
  15. 15. Produto contendo (a) um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 até 11 e (b) um ou mais agentes antibacterianos diferentes, desde que o um ou mais agentes antibacterianos diferentes não sejam agentes antimicobacterianos, na forma de uma preparação combinada para utilização simultânea, separada ou sequencial no tratamento de uma infeção bacteriana causada por Staphylococci, Enterococci ou Streptococci.
  16. 16. Processo para a preparação de um composto selecionado de:
    cujo processo compreende a reação do seguinte intermediário respetivo: 8
    \
    com uma amina primária ou secundária HN(CH3)2 na presença de um catalisador adequado, opcionalmente na presença de um segundo catalisador, na presença de um ligando adequado, um solvente adequado e na presença de CO e H2 (sob pressão) a temperatura elevada.
  17. 17. Composto selecionado de:
    ou
    um respetivo sal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável, uma respetiva amina quaternária, uma respetiva forma estereoquimicamente isomérica, uma respetiva forma tautomérica ou uma respetiva forma de W-óxido. 9
  18. 18. Utilização como reivindicada em qualquer uma das reivindicações 1 até 11, combinação como reivindicada na reivindicação 2, composição como reivindicada na reivindicação 3, composto como reivindicado na reivindicação 4 ou produto como reivindicado na reivindicação 5, em que a infeção bacteriana é uma infeção com Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA), estafilococos coagulase negativos resistentes a meticilina (MRCNS), Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina ou Enterococcus faecium com múltiplas resistências.
  19. 19. Utilização, combinação, composição, composto ou produto como reivindicado na reivindicação 18, em que a infeção bacteriana é uma infeção com Staphylococcus aureus ou Streptococcus pneumoniae.
  20. 20. Utilização, combinação, composição, composto ou produto como reivindicado na reivindicação 19, em que a infeção bacteriana é uma infeção com Staphylococcus aureus (MRSA). Lisboa, 18 de Junho de 2013
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