NO341023B1 - Anvendelse av 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin i carcinoidtumorbehandling - Google Patents
Anvendelse av 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin i carcinoidtumorbehandling Download PDFInfo
- Publication number
- NO341023B1 NO341023B1 NO20161045A NO20161045A NO341023B1 NO 341023 B1 NO341023 B1 NO 341023B1 NO 20161045 A NO20161045 A NO 20161045A NO 20161045 A NO20161045 A NO 20161045A NO 341023 B1 NO341023 B1 NO 341023B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- tumors
- rapamycin
- hydroxyethyl
- carcinoid
- endocrine
- Prior art date
Links
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 title claims description 40
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 22
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 title claims description 20
- 206010007275 Carcinoid tumour Diseases 0.000 title description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 25
- 210000003750 lower gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 8
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 8
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 16
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 13
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 210000003372 endocrine gland Anatomy 0.000 description 11
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 11
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 9
- 206010073150 Multiple endocrine neoplasia Type 1 Diseases 0.000 description 8
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 8
- XQEJFZYLWPSJOV-XJQYZYIXSA-N acetic acid;(4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosa Chemical compound CC(O)=O.C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 XQEJFZYLWPSJOV-XJQYZYIXSA-N 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 7
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 7
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 7
- 206010007270 Carcinoid syndrome Diseases 0.000 description 6
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 108700014314 sandostatinLAR Proteins 0.000 description 6
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 5
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 5
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 5
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 201000011523 endocrine gland cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000026807 lung carcinoid tumor Diseases 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 208000021010 pancreatic neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 4
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 4
- 238000012552 review Methods 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 102000010792 Chromogranin A Human genes 0.000 description 3
- 108010038447 Chromogranin A Proteins 0.000 description 3
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 3
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 3
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 102100024908 Ribosomal protein S6 kinase beta-1 Human genes 0.000 description 3
- 101710108924 Ribosomal protein S6 kinase beta-1 Proteins 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 3
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 3
- 208000018578 heart valve disease Diseases 0.000 description 3
- 230000000955 neuroendocrine Effects 0.000 description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 108010013238 70-kDa Ribosomal Protein S6 Kinases Proteins 0.000 description 2
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 2
- 206010007282 Carcinoid tumour pulmonary Diseases 0.000 description 2
- 206010008469 Chest discomfort Diseases 0.000 description 2
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 2
- 206010014664 Endocardial fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000038461 Growth Hormone-Releasing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 2
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 2
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 208000032376 Lung infection Diseases 0.000 description 2
- 208000033383 Neuroendocrine tumor of pancreas Diseases 0.000 description 2
- 206010052399 Neuroendocrine tumour Diseases 0.000 description 2
- 206010029400 Nicotinic acid deficiency Diseases 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000002141 Pellagra Diseases 0.000 description 2
- 101710111747 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP12 Proteins 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 206010067171 Regurgitation Diseases 0.000 description 2
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 2
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 2
- 206010043189 Telangiectasia Diseases 0.000 description 2
- 201000001943 Tricuspid Valve Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 206010044640 Tricuspid valve incompetence Diseases 0.000 description 2
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 2
- 210000001174 endocardium Anatomy 0.000 description 2
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- -1 flow aids Substances 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 2
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 208000016065 neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 2
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 2
- 208000017901 rectal neuroendocrine tumor G1 Diseases 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 208000025644 recurrent pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 2
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000009056 telangiectasis Diseases 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010007281 Carcinoid tumour of the stomach Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 101710088791 Elongation factor 2 Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021006 GRFoma Diseases 0.000 description 1
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 206010018404 Glucagonoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000616 Hemoptysis Diseases 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 208000028782 Hereditary disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000037171 Hypercorticoidism Diseases 0.000 description 1
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 102000002397 Kinins Human genes 0.000 description 1
- 108010093008 Kinins Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000024556 Mendelian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 1
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010041329 Somatostatinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- XQAXGZLFSSPBMK-UHFFFAOYSA-M [7-(dimethylamino)phenothiazin-3-ylidene]-dimethylazanium;chloride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Cl-].C1=CC(=[N+](C)C)C=C2SC3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 XQAXGZLFSSPBMK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005255 adrenal gland hyperfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000037844 advanced solid tumor Diseases 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 208000019493 atypical carcinoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000011393 cytotoxic chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009261 endocrine therapy Methods 0.000 description 1
- 229940034984 endocrine therapy antineoplastic and immunomodulating agent Drugs 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 102000027411 intracellular receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008582 intracellular receptors Proteins 0.000 description 1
- 201000003445 large cell neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 1
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004412 neuroendocrine cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 1
- 208000012111 paraneoplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 210000003102 pulmonary valve Anatomy 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 229940072272 sandostatin Drugs 0.000 description 1
- 238000011519 second-line treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004876 tela submucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000000591 tricuspid valve Anatomy 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/31—Somatostatins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører anvendelsen av 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin som en eneste medikamentsubstans i carcinoidtumorbehandling.
40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin er en mTOR hemmer og som anvendt her er det en forbindelse som målretter intracellulært mTOR ("pattedyrmål for rapamycin"). mTOR er et familiemedlem av fosfatidylinositol 3-kinase (P13-kinase) relatert kinase. Forbindelsen rapamycin og andre mTOR hemmere hemmer mTOR aktivitet via et kompleks med dets intracellulære reseptor FKBP12 (FK506-bindingsprotein 12). mTOR modulerer translasjon av spesifikke mRNA'er via reguleringen av fosforyleringstilstanden til flere forskjellige translasjonsproteiner, hovedsakelig 4E-PB1, P70S6K (p70S6 kinase 1) og eEF2.
mTOR hemmeren er 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin.
mTOR hemmere, på basis av observert aktivitet, er funnet å være nyttige f. eks. som immunundertrykkere, f. eks. i behandlingen av akutt allograft avstøtning og har i tillegg potente antiproliferative egenskaper som gjør at de er nyttige for cancer kjemoterapi, spesielt for behandlingen av solide tumorer, spesielt fremskredne solide tumorer.
Endokrine, f. eks. neuroendokrine tumorer (NET'er), finnes i det endokrine system. Carcinoidtumorer er en spesiell type tumor, generelt klassifisert som endokrine tumorer. Carcinoidtumorer tilhører familien neuroendokrine tumorer som kommer fra det neuroendokrine cellesystemet. I fordøyelseskanalen så utvikles disse tumorer dypt i slimhinnen, gror sakte og utvider seg inn i den underliggende underslimhinne og slimhinneoverflaten. Dette resulterer i dannelsen av små harde knuter som eser inn i tarm-lumen. Pankreatiske neuroendokrine tumorer (småøye celletumorer), som tidligere ble klassifisert som APUDomas (tumorer i aminforløperopptak og dekarboksyleringssystemet), omfatter mindre enn halvdelen av alle neuroendokrine tumorer og kun 1-2 % av alle pankreatiske tumorer. Pankreatiske NET'er kan oppstå enten i pankreas (insulinomaer, glucagonomaer, ikke-fungerende pankreatiske NET'er, pankreatiske NET'er som forårsaker hyperkalsemi) eller ved både pankreatiske og ekstrapankreatiske steder (gastrinomaer, VTPomaer, somatostatinomaer, GRFomaer). Hormonene utskilt av pankreatiske NET'er er avhengig av celleopprinnelsen og er fysiologisk involvert i et nettverk med autokrin, parakrin, endokrin og neurotransmitter kommunikasjon. Mens hormonutskillelse ikke observeres i alle tilfeller av pankreatisk NET, så tenderer de tilsynelatende "ikke-fungerende" (dvs. ikke-utskillende) pankreatiske NET'er å være mer aggressive og til stede med symptomer på tumorstørrelse (se f. eks. Barakat et al, Endocrine-related cancer 2004;11:1-18, og Tomassetti et al, Ann Oncol 2001;12 (Suppl 2):S95-S99).
Alle pankreatiske NET'er, med unntak av 90 % av insulinomaer, har langtidsvirkende metastatisk potensiale. De fleste er åpent ondartede på tidspunktet for diagnose og 60 % eller mer til stede med levermetastaser. Den mest vanlige årsaken til død av pankreatisk NET er leversvikt (Warner RRP, Gastroenterology 2005;128:1668-16842005).
I en nylig oversikt så er 5-års overlevelsesraten i en serie med 83 etterfølgende pasienter med pankreatiske NET'er blitt rapportert å være 55,3 %, noe som peker mot et medisinsk behov som ikke er dekket for fortsatt behandling i pasienter med pankreatiske NET'er hvis sykdom har utviklet seg etter en eller flere kjemoterapirunder.
Carcinoidtumorer har historisk blitt klassifisert, i henhold til deres opprinnelsesstartpunkt i embryonisk utvikling, som å oppstå fra den forreste tarmen (f. eks. bronkial, lunge- eller magecarcinoid), i midten av tarmen (f. eks. tynntarm- eller blindtarmcarcinoid), eller bakre tarm (f. eks. rektal carcinoid), se f. eks. Kulke M., Cancer Treatment Reviews 2003;29:363-370.
Primære tumorer fra tidlig tarm er begrenset til thymus, lunge, mage og duodenum. Midttarmcarcinoider er lokalisert i det fjerne ileum, cecum og nær colon. Et interessant undersett av denne gruppe er blindtarmcarcinoider, som ofte er godartet og sjelden gir opphav til metastatisk sykdom. Midttarmcarcinoider dominerer de ondartede carcinoidtumorer, spesielt når carcinoidsyndromet er til stede.
Tumorer i bakre tarm er primært lokalisert i det fjerne colon og rektum.
Ifølge histologiske kriterier så kan carcinoider oppdeles i typiske (TC) og atypiske (AC) carcinoider. Carcinoider kan plasseres i et spekter av neuroendokrine tumorer, i området fra lavgrads ondartet TC til intermediat AC til høygrads storcelle neuroendokrin carcinoma og småcelle lungecarcinoma.
Carcinoidtumorer i GI-systemet kan vise en aggressiv biologi som ligner den til adenocarcinomaer, spesielt når de er lokalisert i colon, magen og tynntarmen, se f. eks. Modlin IM et al, Gastroenterology 2005;128:1717-1751. For tynntarmcarcinoider, som er den hyppigste årsak til carcinoidsyndrom på grunn av metastatisk sykdom i leveren, så øker forekomsten av metastase proporsjonalt med størrelsen på den primære tumoren (Tomassetti et al 2001, ibidem).
Forekomst- og overlevelsesdata som er tilgjengelig foreslår at kliniske utprøvinger av nye anticancermidler i pasienter med midttarmcarcinoidtumorer kan tilveiebringe muligheten for å undersøke et udekket medisinsk behov i en voksende del av populasjonen med pasienter med carcinoider.
Carcinoidsyndrom er forårsaket av hypersekresjon av flere hormonprodukter av tumorcellene, inkludert kininer, prostaglandiner, substans P, gastrin, corticotrophin og kromogranin A (se f. eks. Davis et al, Gynecology & Obstetrics 1973;137:637-644). Diverse endokrine eller neuroendokrine syndromer kan være initielle kliniske manifesteringer av enten typiske eller atypiske lungecarcinoidtumorer. Carcinoidsyndrom, hypercortisolisme og Cushing syndrom, upassende sekresjon av ADH, øket pigmentering sekundært til overskudds MSH og ektopisk insulinproduksjon som resulterer i hypoglycemi er noen av endokrinopatiene som kan produseres av en lungecarcinoidtumor i en pasient som ellers er asymptomatisk.
De mest vanlige symptomene er blodhoste, hoste, tilbakevendende lungeinfeksjon, feber, ubehag i bryst og brystsmerte, ensidig tung pust og kortpustethet, rødming og diaré. Paraneoplastiske syndromer er sjeldne og inkluderer carcinoidsyndrom, Cushing's syndrom og ektopisk veksthormonfrigj ørende hormonutskillelse.
Andre sjeldnere symptomer inkluderer hjertemanifesteringer sekundært til fibrose av endocardium (Jacobsen MB et al, Eur Heart J 1995;16:263-268) som kan resultere i ventilregurgitering (ventil hjertesykdom), med varierende grad av hjertefeil i pasienter med hjertemanifesteringer. Tungpustethet eller astmalignende symptomer, pellagralignende hudlesjoner med hyperkeratose, abdominal smerte, telangiektase og paroksysmal hypotensjon ses også i en rekke pasienter. Pasienter med lungecarcinoid viser ofte symptomer som tilbakevendende lungebetennelse, hoste, blodhoste eller brystsmerte. Hovedmengden av lungecarcinoidtumorer er i det perihilare område. Ektopisk utskillelse av corticotropin fra lungecarcinoidtumorer kan også være årsaken til Cushing's syndrom. Tidlig i forløpet så er symptomene vanligvis episodiske og kan fremkalles av stress, katekolaminer og inntak av mat eller alkohol. I løpet av akutte anfall så faller systolisk blodtrykk vanligvis 20 til 30 mmHg. Endokardial fibrose kan forårsake ventil hjertesykdom, som vanligvis påvirker den proksimale siden til tricuspid- og lungeklaffene og fører til tricuspid utilstrekkelighet og sekundær høyresidet hjertefeil.
En nylig oversikt av kjemoterapeutisk behandling av carcinoider rapporterer at sensitiviteten til disse tumorer på forskjellige cytotoksiske medikamenter er lav, og kombinasjon øker ikke deres effektivitet. Basert på deres oversikt av forskjellige kombinasjonsterapier, som inkluderer dakarbazin/fluoruracil eller 5-fluoruracil/epirubicin, så konkluderer forfatterne med at de ikke er i stand til å anbefale en spesifikk kjemoterapeutisk kur for pasienter med godt differensierte neuroendokrine ondartetheter i GI-systemet (Arnold R, Rinke A et al, Clinical Gastroenterology 2005; 19(4):649-656). Den tilsynelatende ildfastheten til slike tumorer mot nåværende tilgjengelig terapier peker på et udekket medisinsk behov for behandling i denne pasientpopulasjon.
Multippel endokrin neoplasia type 1 (MEN 1) er en relativt uvanlig arvelig sykdom. Individer som arver genet for MEN 1 har en økt sjanse for å utvikle overaktivitet og forstørrelse av visse endokrine kjertler. De endokrine kjertlene som oftest påvirkes av MEN 1 er parathyroid, pankreas og hypofysekjertlene. Nesten alle som arver MEN 1 utvikler overaktivitet av parathyroidkjertlene (hyperparathyroidisme) på et eller annet trinn i deres liv. De andre endokrine kjertlene blir sjeldnere overaktive, imidlertid så vil mennesker som arver MEN 1 vanligvis utvikle overaktivitet i mer enn en endokrin kjertel. Overaktivitet i forskjellige endokrine kjertler kan skje samtidig eller på forskjellig tid i løpet av en persons liv. MEN 1 kan føre til overaktivitet og forstørring av de tre endokrine kjertlene som er nevnt over (de endokrine kjertlene som starter med bokstaven "p"). Mennesker som arver genet for MEN 1 er predisponert for å utvikle en overaktivitet i hormonproduksjon fra de parathyroide kjertlene, hypofysen og pankreas (det er derfor leger vil måle hormoner i blodet for å sjekke overproduksjon av hvert spesifikt hormon). Øket hormonproduksjon er vanligvis assosiert med forstørring av disse kjertler. Endokrin kjertelforstørring og hormonoverproduksjon skjer vanligvis ikke i alle områder i en endokrin kjertel på samme tidspunkt. Noen deler av overaktive endokrine kjertler vokser hurtigere enn andre, og produserer mer hormon enn andre deler av den samme kjertelen. Delene til en endokrin som vokser blir hurtig "klumpete". Disse klumpene er vanligvis godartede. Godartede klumper i endokrine kjertler er kjent som adenomaer.
Adenomaer er godartede (de har ikke kreft) og sprer seg ikke til andre deler av kroppen. Det ble funnet at 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin kan anvendes som en eneste aktive ingrediens for behandling carcinoidtumorer som oppstår fra den forreste, midtre eller bakre tarm.
I henhold til de bestemte funnene så tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen flere aspekter: 1. 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin for anvendelse som en eneste medikamentsubstans ved behandling av carcinoidtumorer som oppstår fra den forreste, midtre eller bakre tarm. 2. Farmasøytisk sammensetning som omfatter 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin i kombinasjon med minst ett farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff for anvendelse ved behandling av carcinoidtumorer som oppstår fra den forreste, midtre eller bakre tarm.
Det minst ene farmasøytisk akseptable hjelpestoffet kan f. eks. være passende bærer og/eller fortynner, som f. eks. inkluderer fyllere, bindemidler, desintegranter, strømningshjelpestoffer, smøremidler, sukkere eller søtningsstoffer, luktstoffer, konserveringsmidler, stabilisatorer, bløtgjøringsmidler og/eller emulgatorer, oppløsere, salter for å regulere osmotisk trykk og/eller buffere.
Endokrine tumorer som indikert her inkluderer carcinoidtumorer.
Carcinoidtumorer som indikert her inkluderer vanlige og uvanlige carcinoider; som
f. eks. inkluderer carcinoider som oppstår fra
den forreste tarmen, f. eks. bronkiale, lunge- eller magecarcinoider, som f. eks. inkluderer primære tumorer i fremre tarm begrenset til thymus, lunge,
mage og duodenum; f. eks. carcinoidtumorer i GI-systemet, f. eks. lokalisert i colon, mage eller tynntarm, f. eks. tynntarmcarcinoider, f. eks. som inkluderer
midtre tarm, f. eks. tynntarm- eller blindtarmcarcinoider, f. eks. lokalisert i
det distale ileum, cecum og proksimal colon, eller
bakre tarm, f. eks. rektale carcinoider.
Endokrine eller neuroendokrine tumorsymptomer som indikert her inkluderer f. eks. hoste med blod, hoste, tilbakevendende lungeinfeksjon, feber, ubehag i brystet og brystsmerte, unilateral piping, kortpustethet, rødning og diaré, endokrine eller neuroendokrine syndromer carcinoid syndrom, som f. eks. inkluderer manifestering av enten vanlige eller uvanlige lungecarcinoidtumorer, Cushing's syndrom, upassende utskillelse av ADH, øket pigmentering sekundært til overskudds MSH, og ektopisk insulinproduksjon som resulterer i hypoglykemi, ektopisk veksthormonfrigivende hormonsekresjon, ektopisk sekresjon av corticotropin, hjertemanifesteringer sekundært til fibrose av endocardium (endokardial fibrose), klaffregurgitasjon (klaff hjertesykdom), tricuspid utilstrekkelighet, sekundær høyresidet hjertefeil, piping eller astmalignende symptomer, pellagralignende hudlesjoner med hyperkeratose, magesmerter, telangiektasi og paroksysmal hypotensjon, tilbakevendende lungebetennelse, hoste, brystsmerter.
Der hvor tidligere og heretter en tumor, en tumorsykdom, en carcinoma eller en cancer blir nevnt, så er også metastaser i det opprinnelige organet eller vevet og/eller i enhver annen lokalisering omfattet alternativt eller i tillegg, uansett hvilken lokalisering av tumoren og/eller metastasen har.
Lidelser assosiert med endokrine tumorer inkluderer endokrine eller neuroendokrine tumorsymptomer, slik som indikert over. Lidelser inkluderer sykdommer.
40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin kan anvendes alene eller med et eller flere, minst ett, farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff.
Behandling av lidelser (sykdommer) i henhold til den foreliggende oppfinnelsen inkluderer profylakse (forhindring).
For slik behandling så vil den passende dosen selvsagt variere, avhengig av for eksempel den kjemiske naturen og de farmakokinetiske dataene til en forbindelse som anvendes, den individuelle verten, administreringsmåten og naturen og alvorligheten til tilstandene som blir behandlet. Imidlertid så inkluderer generelt, for å få tilfredsstillende resultater i større pattedyr, for eksempel mennesker, en indikert daglig dose et område
fra 0,0001 g til ca. 1,5 g, slik som 0,001 g til 1,5 g;
fra 0,001 mg/kg kroppsvekt til 20 mg/kg kroppsvekt, slik som 0,01 mg/kg kroppsvekt til 20 mg/kg kroppsvekt,
for eksempel administrert i oppdelte doser opp til fire ganger per dag.
40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin for anvendelse som en eneste aktiv ingrediens ved behandling av carcinoidtumorer som oppstår fra den forreste, midtre eller bakre tarm, eller farmasøytisk sammensetning tilveiebrakt av den foreliggende oppfinnelsen, kan administreres som passende, f. eks. i doser som er kjent for 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin, ved enhver administreringsrute, f. eks. enteralt, f. eks. oralt, eller parenteralt. For eksempel så kan everolimus administreres, f. eks. oralt, i doser fra 0,1 mg opp til 15 mg, slik som 0,1 mg til 10 mg, f. eks. 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 0,75 mg, 1 mg, 2,5 mg, 5 mg eller 10 mg, mer ønskelig fra 0,5 mg til 10 mg, f. eks. i formen av (oppløselige)
tabletter; f. eks. som omfatter everolimus i formen av en fast dispersjon; f. eks. en ukentlig dose kan inkludere opp til 70 mg, f. eks. 10 til 70, slik som 30 til 50 mg, avhengig av sykdommen som skal behandles.
Farmasøytiske sammensetninger i henhold til den foreliggende oppfinnelsen kan produseres ifølge, f. eks. analogt, en fremgangsmåte som konvensjonelt, f. eks. ved å blande, å male, å overtrekke, å oppløse eller å frysetørke. Enhetsdoseringsformer kan inneholde for eksempel fra 0,1 mg til 1500 mg, slik som 1 mg til 1000 mg.
I et annet foretrukket aspekt så tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen enhver farmasøytisk sammensetning eller anvendelse av 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin som en eneste aktiv ingrediens for å behandle carcinoidtumorer som oppstår fra den forreste, midtre eller bakre tarm.
Carcinoidtumorbehandling med 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin slik som indikert her, kan være assosiert med strålingsterapi. Carcinoidtumorbehandling med 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin som en eneste aktiv ingrediens kan være en andre linje behandling, f. eks. etter behandling med et annet anticancermedikament.
I hvert tilfelle hvor siteringer av patentsøknader eller vitenskapelige publikasjoner blir gitt, er på samme måte de farmasøytisk akseptable saltene av dem, de korresponderende racematene, diastereoisomerene, enantiomerene, tautomerene så vel som de korresponderende krystallmodifikasj onene av de ovenfor utgreiede forbindelsene der hvor de er til stede, f. eks. oppløsninger, hydrater og polymorfer, som er utgreid deri, omfattet.
Strukturen av medikamentsubstansene identifisert ved kodenummere, generiske eller varenavn kan tas fra Internett, reell utgave av standardkompendiet "The Merck Index"
eller fra databaser, f. eks. Patents International, f. eks. IMS World Publications, eller publikasjonene som er nevnt over og under.
Bruken av 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin som en eneste aktiv ingrediens i behandling av carcinoidtumorer som oppstår fra den forreste, midtre eller bakre tarm, som er spesifisert over kan demonstreres in vitro, i dyretest fremgangsmåter så vel som i klinikk, for eksempel i henhold til fremgangsmåtene som heretter blir beskrevet.
A. In vitro
A. l Antiproliferativ aktivitet i kombinasjon med andre midler
En cellelinje, f. eks. den forbindelse A resistente A549 linjen (IC50i lavt nM område) versus den komparative forbindelse A resistente KB-31 og HCT116 linjen (IC50i det mikromolare område), tilsettes til 96-brønners plater (1500 celler/brønn i 100 jxl medium) og blir inkubert i 24 timer. Deretter ble en to gangers fortynningsserie av hver forbindelse (en mTOR hemmer forskjellig fra forbindelse A eller et kjent kjemoterapeutisk middel) laget i separate rør (start ved 8 x IC50til hver forbindelse) enten alene eller i parede kombinasjoner, og fortynningene tilsettes til brønnene.
Cellene ble så reinkubert i 3 dager. Metylen blå farging utføres på dag 4 og mengden av bundet farge (proporsjonalt med antallet overlevende celler som binder seg til fargen) bestemmes. IC50blir deretter bestemt ved å anvende Calcusyn-programmet, som tilveiebringer et mål for interaksjonen, nemlig den såkalte ikke-eksklusive kombinasjonsindeksen (CI), hvor: CI~1 = interaksjonen er nesten additiv;
0,85-0,9 = lett synergisme; < 0,85 = synergi. I denne analysen så viser mTOR hemmere, f. eks. forbindelsen A, interessant antiproliferativ aktivitet i kombinasjon med et annet kjemoterapeutisk middel, f. eks. slik som definert over, f. eks. i kombinasjon med somastatin eller en somastatinanalog.
B. In vitro analyse
Fosforyleringsstatusen til nedstrøms markører S6 (hemmeren av S6K1 aktivitet) blir anvendt som en avleser, og reflekterer den øyeblikkelige farmakodynamiske effekten av mTOR hemmeren, f. eks. i p70S6 kinase 1 (S6K1) analysen, se f. eks. WO2005064343. Carcionoid kraft kan bestemmes ved å måle kromogranin A som blant annet hyperutskilles i carcionoide celler, se f. eks. Davies et al, Gynecology & Obstetrics 1973; 137:637-644.
C. In vitro studier
Forbindelse A er i stand til å gjenvinne aktivitet av endokrine midler, som østrogenhemmere og/eller aromatasehemmere i celler som på annen måte er resistente for endokrinmiddelbehandling. Flere studier har tydet på avvikende aktivitet av Akt-kinasen som en signifikant mekanisme som gjør at brystcancertumorer ikke responderer på endokrin terapi.
D. Kliniske utprøvninger
I kliniske utprøvningsstudier som involverer pasienter som har carcinoid eller småøyet celle cancer så kan hemming av S6K1 aktivitet og en reduksjon av kromogranin A observeres når enten forbindelse A gis alene eller en kombinasjon av Sandostatin LAR® (30 mg daglig) og forbindelse A (5 mg daglig). Responsevaluering kan utføres hver 12. uke. Varighet av studie: 6 måneder).
Synergistiske effekter av slik kombinasjon blir også skaffet til veie.
Videre kliniske studier som anvender forbindelse A i en mengde på 5 mg eller 10 mg daglig (5 til 70 mg ukentlig) i monoterapi, og i kombinasjonsterapi sammen med f. eks.
30 mg av Sandostatin LAR® daglig, undersøkes for eksempel.
En randomisert, dobbelblindet, placebokontrollert studie av forbindelse A i 420 pasienter som mottar terapi med Sandostatin LAR® for fremskreden midtre tarm carcinoide tumorer. Pasienter fortsetter grunnlinje Sandostatin LAR® terapi og randomiseres for å motta forbindelse A 10 mg/dag eller placebo. Primært endepunkt er progresjon fri overlevelse (PFS). Sekundære endepunkter inkluderer total overlevelse, carcinoidassosierte symptomer for rødming og diaré, farmakinetikk og farmadynamikk. For virkningsbedømmelsesprogresjon og respons bedømmes per RECIST kriterier. På grunn av naturen til neuroendokrine tumorer så må alle pasienter ha trifasiske CT-scanninger eller MRI. Scanninger repeteres hver annen måned. Hensikt: Forbindelse A i kombinasjon med Sandostatin LAR® for behandling av fremskreden progresserende midtarm tumor (carcinoid tumor).
En enkel-arm placebokontrollert studie av forbindelse A 10 mg/dag i 100 pasienter med målbare fremskredne (metastatiske eller uresenterbare), pankreatiske, neuroendokrine tumorer (småøyet celletumor) etter at cytotoksisk kjemoterapi har mislykkes som en monoterapi. Primært mål er å bestemme responshastigheten. En gruppe på 44 pasienter som mottar kronisk behandling med Sandostain LAR® for sekretoriske pankreatiske tumorer ble også behandlet med forbindelse A, 10 mg per dag, i tillegg til Sandostatin
LAR®.
Claims (4)
1.
40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin for anvendelse som en eneste medikamentsubstans ved behandling av carcinoidtumorer som oppstår fra den forreste, midtre eller bakre tarm.
2.
40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin for anvendelse ifølge krav 1, der carcinoidtumorer er tumorer i mage-tarmkanalen.
3.
40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin for anvendelse ifølge krav 2, der tumoren oppstår fra den midtre eller bakre tarm.
4.
Farmasøytisk sammensetning som omfatter 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin i kombinasjon med minst ett farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff for anvendelse ved behandling ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 3.
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0523658A GB0523658D0 (en) | 2005-11-21 | 2005-11-21 | Organic compounds |
| GB0601082A GB0601082D0 (en) | 2006-01-19 | 2006-01-19 | Organic Compounds |
| GB0602747A GB0602747D0 (en) | 2006-02-10 | 2006-02-10 | Organic compounds |
| GB0607942A GB0607942D0 (en) | 2006-04-21 | 2006-04-21 | Organic compounds |
| GB0609272A GB0609272D0 (en) | 2006-05-10 | 2006-05-10 | Organic compounds |
| GB0609912A GB0609912D0 (en) | 2006-05-18 | 2006-05-18 | Organic compounds |
| EP06120660 | 2006-09-14 | ||
| PCT/EP2006/068656 WO2007057457A2 (en) | 2005-11-21 | 2006-11-20 | Neuroendocrine tumor treatment using mtor inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20161045A1 NO20161045A1 (no) | 2008-08-12 |
| NO341023B1 true NO341023B1 (no) | 2017-08-07 |
Family
ID=37671355
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20220050A NO20220050A1 (no) | 2005-11-21 | 2006-11-20 | Neuroendokrin tumorbehandling |
| NO20170956A NO346575B1 (no) | 2005-11-21 | 2006-11-20 | Anvendelse av 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin i behandling av carcinoid eller småøyet celle cancer |
| NO20082683A NO344288B1 (no) | 2005-11-21 | 2008-06-16 | Anvendelse av 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin i pankreatisk neuroendokrin tumorbehandling |
| NO20161045A NO341023B1 (no) | 2005-11-21 | 2016-06-22 | Anvendelse av 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin i carcinoidtumorbehandling |
Family Applications Before (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20220050A NO20220050A1 (no) | 2005-11-21 | 2006-11-20 | Neuroendokrin tumorbehandling |
| NO20170956A NO346575B1 (no) | 2005-11-21 | 2006-11-20 | Anvendelse av 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin i behandling av carcinoid eller småøyet celle cancer |
| NO20082683A NO344288B1 (no) | 2005-11-21 | 2008-06-16 | Anvendelse av 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin i pankreatisk neuroendokrin tumorbehandling |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US9006224B2 (no) |
| EP (3) | EP2275103B1 (no) |
| JP (3) | JP2009516671A (no) |
| KR (2) | KR20140012218A (no) |
| CN (1) | CN103446138A (no) |
| AU (2) | AU2006314444C1 (no) |
| BR (1) | BRPI0618808A2 (no) |
| CA (2) | CA2933875C (no) |
| CY (1) | CY1115299T1 (no) |
| DK (1) | DK2275103T3 (no) |
| ES (1) | ES2481671T3 (no) |
| HK (1) | HK1150746A1 (no) |
| HR (1) | HRP20140708T1 (no) |
| IL (3) | IL191475A (no) |
| MA (1) | MA29966B1 (no) |
| NO (4) | NO20220050A1 (no) |
| NZ (1) | NZ568182A (no) |
| PL (1) | PL2275103T3 (no) |
| PT (1) | PT2275103E (no) |
| RU (1) | RU2487711C2 (no) |
| SI (1) | SI2275103T1 (no) |
| WO (1) | WO2007057457A2 (no) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI2762140T1 (sl) | 2001-02-19 | 2017-07-31 | Novartis Ag | Zdravljenje trdnih možganskih tumorjev z derivatom rapamicina |
| CN102861338A (zh) * | 2006-04-05 | 2013-01-09 | 诺瓦提斯公司 | 用于治疗癌症、包含bcr-abl/c-kit/pdgf-r tk抑制剂的组合 |
| JP2009532503A (ja) * | 2006-04-05 | 2009-09-10 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 癌を処置するための治療剤の組合せ |
| AU2013205002B2 (en) * | 2008-03-21 | 2016-09-15 | The University Of Chicago | Treatment with opioid antagonists and mTOR inhibitors |
| WO2009117669A2 (en) * | 2008-03-21 | 2009-09-24 | The University Of Chicago | Treatment with opioid antagonists and mtor inhibitors |
| HUE033611T2 (en) | 2008-09-17 | 2017-12-28 | Chiasma Inc | Pharmaceutical preparations and associated dosing procedures |
| US9057054B2 (en) | 2009-06-25 | 2015-06-16 | The Regents Of The University Of Michigan | Antigen-specific long-term memory T-cells |
| KR102354472B1 (ko) | 2010-03-10 | 2022-01-21 | 인사이트 홀딩스 코포레이션 | Ｊａｋ１ 저해제로서의 피페리딘４일 아제티딘 유도체 |
| WO2013059396A2 (en) | 2011-10-19 | 2013-04-25 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Treatment of cancer with tor kinase inhibitors |
| AU2014223501A1 (en) * | 2013-02-28 | 2015-09-17 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Treatment of cancer with TOR kinase inhibitors |
| US20160015691A1 (en) * | 2013-03-15 | 2016-01-21 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Use of mtor inhibitors for prevention of neuroendocrine tumor development and growth |
| NZ629486A (en) | 2013-05-29 | 2017-11-24 | Signal Pharm Llc | Pharmaceutical compositions of 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-((trans)-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino [2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, a solid form thereof and methods of their use |
| CA3206208A1 (en) | 2013-12-31 | 2015-07-09 | Rapamycin Holdings, Llc | Oral rapamycin nanoparticle preparations and use |
| MA41462A (fr) | 2015-02-03 | 2021-05-12 | Chiasma Inc | Méthode de traitement de maladies |
| WO2017000085A1 (zh) * | 2015-06-30 | 2017-01-05 | 上海交通大学 | Sunlidac在制备抗肺癌产品中的应用 |
| US20210187079A1 (en) * | 2016-01-21 | 2021-06-24 | Chiasma, Inc. | Oral octreotide for the treatment of disease |
| US11491247B2 (en) | 2017-05-02 | 2022-11-08 | Cornell University | Methods and reagents for tumor targeting with greater efficacy and less toxicity |
| IL271491B2 (en) | 2017-06-22 | 2023-09-01 | Celgene Corp | Treatment of carcinoma of the liver characterized by hepatitis b virus infection |
| WO2019157363A2 (en) * | 2018-02-09 | 2019-08-15 | Mount Tam Therapeutics, Inc. | Rapamycin analog for prevention and/or treatment of cancer |
| MX2020011564A (es) | 2018-05-01 | 2021-01-29 | Revolution Medicines Inc | Analogos de rapamicina unidos a c26 como inhibidores de mtor. |
| US20220184084A1 (en) * | 2019-03-18 | 2022-06-16 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for treating cushing's disease |
| US11141457B1 (en) | 2020-12-28 | 2021-10-12 | Amryt Endo, Inc. | Oral octreotide therapy and contraceptive methods |
| AU2022287943A1 (en) * | 2021-06-07 | 2023-12-07 | Nanopharmaceuticals Llc | Composition and method for dual targeting in treatment of neuroendocrine tumors |
| US11723888B2 (en) | 2021-12-09 | 2023-08-15 | Nanopharmaceuticals Llc | Polymer conjugated thyrointegrin antagonists |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997047317A1 (en) * | 1996-06-11 | 1997-12-18 | Novartis Ag | Combination of a somatostatin analogue and a rapamycin |
| WO2002066019A2 (en) * | 2001-02-19 | 2002-08-29 | Novartis Ag | Cancer treatment |
| WO2002080975A1 (en) * | 2001-04-06 | 2002-10-17 | Wyeth | Antineoplastic combinations such as rapamycin together with gemcitabine or fluorouracil |
| WO2002098416A2 (en) * | 2001-06-01 | 2002-12-12 | Wyeth | Antineoplastic combinations |
| WO2004004644A2 (en) * | 2002-07-05 | 2004-01-15 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Combination of mtor inhibitor and a tyrosine kinase inhibitor for the treatment of neoplasms |
| WO2005080593A2 (en) * | 2004-02-23 | 2005-09-01 | Novartis Ag | P53 wild-type as biomarker for the treatment with mtor inhibitors in combination with a cytotoxic agent |
| WO2005082411A1 (en) * | 2004-02-23 | 2005-09-09 | Sugen, Inc. | Method of treating abnormal cell growth using c-met and-tor inhibitors |
Family Cites Families (63)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LU88769I2 (fr) | 1982-07-23 | 1996-11-05 | Zeneca Ltd | Bicalutamide et ses sels et esters pharmaceutiquement acceptables (Casodex (R)) |
| GB8327256D0 (en) | 1983-10-12 | 1983-11-16 | Ici Plc | Steroid derivatives |
| IL86632A0 (en) | 1987-06-15 | 1988-11-30 | Ciba Geigy Ag | Derivatives substituted at methyl-amino nitrogen |
| US5538739A (en) | 1989-07-07 | 1996-07-23 | Sandoz Ltd. | Sustained release formulations of water soluble peptides |
| US5010099A (en) | 1989-08-11 | 1991-04-23 | Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. | Discodermolide compounds, compositions containing same and method of preparation and use |
| GB9013448D0 (en) | 1990-06-15 | 1990-08-08 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical resorption-improved somatostatin compositions,their preparation and use |
| PT98990A (pt) | 1990-09-19 | 1992-08-31 | American Home Prod | Processo para a preparacao de esteres de acidos carboxilicos de rapamicina |
| NZ243082A (en) | 1991-06-28 | 1995-02-24 | Ici Plc | 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof |
| AU661533B2 (en) | 1992-01-20 | 1995-07-27 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| TW225528B (no) | 1992-04-03 | 1994-06-21 | Ciba Geigy Ag | |
| ZA935112B (en) | 1992-07-17 | 1994-02-08 | Smithkline Beecham Corp | Rapamycin derivatives |
| US5234140A (en) | 1992-07-28 | 1993-08-10 | S. C. Johnson & Son, Inc. | Re-useable aerosol container |
| DK0666868T4 (da) | 1992-10-28 | 2006-09-18 | Genentech Inc | Anvendelse af anti-VEGF-antistoffer til behandling af cancer |
| GB9314893D0 (en) | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| IL129547A (en) | 1994-10-26 | 2001-01-11 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising a macrolide and an acid |
| EP1110953B1 (en) | 1995-03-30 | 2009-10-28 | Pfizer Products Inc. | Quinazoline derivatives |
| GB9508538D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| US5747498A (en) | 1996-05-28 | 1998-05-05 | Pfizer Inc. | Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines |
| US5880141A (en) | 1995-06-07 | 1999-03-09 | Sugen, Inc. | Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease |
| DE69619114T2 (de) | 1995-07-06 | 2002-10-02 | Novartis Ag | Pyrolopyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung |
| IT1277391B1 (it) | 1995-07-28 | 1997-11-10 | Romano Deghenghi | Peptidi ciclici analoghi della somatostatina ad attivita' inibitrice dell'ormone della crescita |
| US5760041A (en) | 1996-02-05 | 1998-06-02 | American Cyanamid Company | 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors |
| GB9603095D0 (en) | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| EP0892789B2 (en) | 1996-04-12 | 2009-11-18 | Warner-Lambert Company LLC | Irreversible inhibitors of tyrosine kinases |
| EP0907642B1 (en) | 1996-06-24 | 2005-11-02 | Pfizer Inc. | Phenylamino-substituted tricyclic derivatives for treatment of hyperproliferative diseases |
| US5932613A (en) | 1996-07-03 | 1999-08-03 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Anticancer agents |
| WO1998002441A2 (en) | 1996-07-12 | 1998-01-22 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Non immunosuppressive antifungal rapalogs |
| NZ334821A (en) | 1996-08-30 | 2000-12-22 | Novartis Ag | Method for producing epothilones |
| DE19638745C2 (de) | 1996-09-11 | 2001-05-10 | Schering Ag | Monoklonale Antikörper gegen die extrazelluläre Domäne des menschlichen VEGF - Rezeptorproteins (KDR) |
| CA2265630A1 (en) | 1996-09-13 | 1998-03-19 | Gerald Mcmahon | Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the treatment of hyperproliferative skin disorders |
| EP0837063A1 (en) | 1996-10-17 | 1998-04-22 | Pfizer Inc. | 4-Aminoquinazoline derivatives |
| ATE267197T1 (de) | 1996-11-18 | 2004-06-15 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothilon d, dessen herstellung und dessen verwendung als cytostatisches mittel bzw. als pflanzenschutzmittel |
| US6441186B1 (en) | 1996-12-13 | 2002-08-27 | The Scripps Research Institute | Epothilone analogs |
| CO4950519A1 (es) | 1997-02-13 | 2000-09-01 | Novartis Ag | Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion |
| CO4940418A1 (es) | 1997-07-18 | 2000-07-24 | Novartis Ag | Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso |
| GB9721069D0 (en) | 1997-10-03 | 1997-12-03 | Pharmacia & Upjohn Spa | Polymeric derivatives of camptothecin |
| US6194181B1 (en) | 1998-02-19 | 2001-02-27 | Novartis Ag | Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics |
| AU758526B2 (en) | 1998-02-25 | 2003-03-20 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues therof |
| DE69942097D1 (de) | 1998-08-11 | 2010-04-15 | Novartis Ag | Isochinoline derivate mit angiogenesis-hemmender wirkung |
| UA71587C2 (uk) | 1998-11-10 | 2004-12-15 | Шерінг Акцієнгезелльшафт | Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів |
| GB9824579D0 (en) | 1998-11-10 | 1999-01-06 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JP4662635B2 (ja) | 1998-11-20 | 2011-03-30 | コーサン バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド | エポチロンおよびエポチロン誘導体を生成するための組換え方法および材料 |
| JP4731016B2 (ja) | 1998-12-22 | 2011-07-20 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | 血管内皮細胞増殖因子アンタゴニストとその用途 |
| DE60028740T2 (de) | 1999-03-30 | 2007-05-24 | Novartis Ag | Phthalazinderivate zur behandlung von entzündlichen erkrankungen |
| EP1212331B1 (en) | 1999-08-24 | 2004-04-21 | Ariad Gene Therapeutics, Inc. | 28-epirapalogs |
| RU2264405C2 (ru) | 1999-12-06 | 2005-11-20 | Новартис Аг | 40-o-(2-гидрокси)этилрапамицин в кристаллической несольватированной форме, фармацевтическая композиция, содержащая такой макролид в качестве действующего вещества, и способ его получения |
| PE20020354A1 (es) | 2000-09-01 | 2002-06-12 | Novartis Ag | Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda) |
| KR100748386B1 (ko) | 2000-11-07 | 2007-08-10 | 노파르티스 아게 | 단백질 키나제 ｃ 억제제로서의 인돌릴말레이미드 유도체 |
| TWI286074B (en) * | 2000-11-15 | 2007-09-01 | Wyeth Corp | Pharmaceutical composition containing CCI-779 as an antineoplastic agent |
| TWI296196B (en) | 2001-04-06 | 2008-05-01 | Wyeth Corp | Antineoplastic combinations |
| TWI233359B (en) | 2001-04-06 | 2005-06-01 | Wyeth Corp | Pharmaceutical composition for treating neoplasm |
| UA78706C2 (en) | 2001-06-01 | 2007-04-25 | Wyeth Corp | Combination of rapamycin derivative and antitumor alkylating agent and method for treating soft tissue sarcoma and colonic cancer |
| GB0119249D0 (en) | 2001-08-07 | 2001-10-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
| UA77200C2 (en) * | 2001-08-07 | 2006-11-15 | Wyeth Corp | Antineoplastic combination of cci-779 and bkb-569 |
| EA011488B1 (ru) | 2002-02-01 | 2009-04-28 | Ариад Джин Терапьютикс, Инк. | Фосфорсодержащие соединения и их получение |
| PE20040079A1 (es) | 2002-04-03 | 2004-04-19 | Novartis Ag | Derivados de indolilmaleimida |
| RU2005121672A (ru) | 2002-12-09 | 2005-11-20 | Зе Бод оф Риджентс оф зи Юнивесити оф Тексэс Систим (US) | Способ ингибирования в условиях in vitro функции и/или пролиферации клетки, экспрессирующей тирозинкиназу janus 3 (jak3) (варианты), способ тестирования соединений in vitro в качестве перспективных терапевтических иммунодепрессантов и идентификации in vitro нового иммунодепрессивного лекарственного средства (варианты), стериозомер и фармацевтическая композиция на его основе, применение вышеуказанных объектов в качестве средства подавления нежелательной функции клетки у млекопитающего |
| UA83484C2 (uk) | 2003-03-05 | 2008-07-25 | Уайт | Спосіб лікування раку грудей комбінацією похідного рапаміцину і інгібітора ароматази - летрозолу, фармацевтична композиція |
| US7160867B2 (en) | 2003-05-16 | 2007-01-09 | Isotechnika, Inc. | Rapamycin carbohydrate derivatives |
| RU2006126541A (ru) | 2003-12-22 | 2008-01-27 | Новартис АГ (CH) | Биомаркеры чуствительности пролиферативных заболеваний к ингибиторам mtor |
| GB2432834A (en) | 2004-01-12 | 2007-06-06 | Cytopia Res Pty Ltd | Selective Kinase Inhibitors |
| JP5345323B2 (ja) * | 2004-12-15 | 2013-11-20 | シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニ | 癌を処置するための治療剤の組合せ |
| US20060160837A1 (en) | 2004-12-29 | 2006-07-20 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Rapamycin compounds in the treatment of neurofibromatosis type 1 |
-
2006
- 2006-11-20 NO NO20220050A patent/NO20220050A1/no not_active Application Discontinuation
- 2006-11-20 PT PT101751972T patent/PT2275103E/pt unknown
- 2006-11-20 CA CA2933875A patent/CA2933875C/en active Active
- 2006-11-20 EP EP10175197.2A patent/EP2275103B1/en not_active Revoked
- 2006-11-20 NZ NZ568182A patent/NZ568182A/en unknown
- 2006-11-20 US US12/094,173 patent/US9006224B2/en active Active
- 2006-11-20 JP JP2008540626A patent/JP2009516671A/ja not_active Withdrawn
- 2006-11-20 EP EP08162295A patent/EP2022498A3/en not_active Withdrawn
- 2006-11-20 DK DK10175197.2T patent/DK2275103T3/da active
- 2006-11-20 PL PL10175197T patent/PL2275103T3/pl unknown
- 2006-11-20 CA CA2629245A patent/CA2629245C/en active Active
- 2006-11-20 KR KR1020147001555A patent/KR20140012218A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-11-20 BR BRPI0618808-7A patent/BRPI0618808A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2006-11-20 CN CN2013103848215A patent/CN103446138A/zh active Pending
- 2006-11-20 RU RU2008124827/15A patent/RU2487711C2/ru active
- 2006-11-20 KR KR1020087014937A patent/KR20080071600A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-11-20 EP EP06819607A patent/EP1954269A2/en not_active Withdrawn
- 2006-11-20 ES ES10175197.2T patent/ES2481671T3/es active Active
- 2006-11-20 WO PCT/EP2006/068656 patent/WO2007057457A2/en active Application Filing
- 2006-11-20 NO NO20170956A patent/NO346575B1/no unknown
- 2006-11-20 AU AU2006314444A patent/AU2006314444C1/en active Active
- 2006-11-20 SI SI200631791T patent/SI2275103T1/sl unknown
-
2008
- 2008-05-15 IL IL191475A patent/IL191475A/en active IP Right Grant
- 2008-05-20 MA MA30950A patent/MA29966B1/fr unknown
- 2008-06-16 NO NO20082683A patent/NO344288B1/no unknown
- 2008-09-23 HK HK11104451.1A patent/HK1150746A1/xx unknown
-
2010
- 2010-07-07 AU AU2010202866A patent/AU2010202866A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-04-03 JP JP2013077748A patent/JP5833048B2/ja active Active
-
2014
- 2014-06-20 CY CY20141100454T patent/CY1115299T1/el unknown
- 2014-07-22 HR HRP20140708TT patent/HRP20140708T1/hr unknown
- 2014-12-03 JP JP2014245402A patent/JP5963836B2/ja active Active
-
2015
- 2015-01-29 US US14/608,644 patent/US20150148294A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-06-22 NO NO20161045A patent/NO341023B1/no unknown
-
2017
- 2017-01-13 US US15/405,501 patent/US20170128425A1/en not_active Abandoned
- 2017-02-21 IL IL250697A patent/IL250697A0/en unknown
- 2017-07-27 IL IL253698A patent/IL253698A0/en unknown
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997047317A1 (en) * | 1996-06-11 | 1997-12-18 | Novartis Ag | Combination of a somatostatin analogue and a rapamycin |
| WO2002066019A2 (en) * | 2001-02-19 | 2002-08-29 | Novartis Ag | Cancer treatment |
| WO2002080975A1 (en) * | 2001-04-06 | 2002-10-17 | Wyeth | Antineoplastic combinations such as rapamycin together with gemcitabine or fluorouracil |
| WO2002098416A2 (en) * | 2001-06-01 | 2002-12-12 | Wyeth | Antineoplastic combinations |
| WO2004004644A2 (en) * | 2002-07-05 | 2004-01-15 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Combination of mtor inhibitor and a tyrosine kinase inhibitor for the treatment of neoplasms |
| WO2005080593A2 (en) * | 2004-02-23 | 2005-09-01 | Novartis Ag | P53 wild-type as biomarker for the treatment with mtor inhibitors in combination with a cytotoxic agent |
| WO2005082411A1 (en) * | 2004-02-23 | 2005-09-09 | Sugen, Inc. | Method of treating abnormal cell growth using c-met and-tor inhibitors |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO341023B1 (no) | Anvendelse av 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin i carcinoidtumorbehandling | |
| US10245277B2 (en) | Compositions, methods of treatment and diagnostics for treatment of hepatic steatosis alone or in combination with a hepatitis C virus infection | |
| Savarino et al. | Proton pump inhibitors in GORD: an overview of their pharmacology, efficacy and safety | |
| Tack et al. | Efficacy of buspirone, a fundus-relaxing drug, in patients with functional dyspepsia | |
| Chipponi et al. | Randomized trial of adjuvant chemotherapy after curative resection for gastric cancer | |
| US20190255084A1 (en) | Diagnostics and methods for treatment of non-alcoholic hepatic steatosis and hepatic steatohepatitis, and prevention of complications thereof | |
| Öberg | Medical therapy of gastrointestinal neuroendocrine tumors | |
| Leon-Gonzalez et al. | Role of metformin and other metabolic drugs in the prevention and therapy of endocrine-related cancers | |
| US20220362209A1 (en) | Methods and compositions for treating chemotherapy-induced diarrhea | |
| TW201817425A (zh) | 用於治療非酒精性脂肪肝疾病之醫藥組成物及方法 | |
| KR101639470B1 (ko) | 신경내분비 종양의 치료방법 | |
| US20220265663A1 (en) | Composition for Treatment of Muscular Disorders | |
| CN110290787B (zh) | 用于抑制癌的转移及治疗癌的组合物 | |
| EP4168027A1 (en) | Methods and compositions for treating chemotherapy-induced diarrhea | |
| Jones et al. | Neuromedin U stimulates contraction of human long saphenous vein and gastrointestinal smooth muscle in vitro | |
| AU2017330814B2 (en) | Combined composition for preventing or treating cancer comprising a benzophenone thiazole derivatives as a VDA and topoisomerase inhibitor | |
| de Chambrun et al. | Refractory ulcerative proctitis: How to treat it? | |
| Peng et al. | Exploring FGFR signaling inhibition as a promising approach in breast cancer treatment | |
| WO2018090324A1 (en) | Method of treating solid tumors | |
| US11911374B2 (en) | Methods and uses for treating cancer | |
| US9511080B2 (en) | Okadaella gastrococcus and cancer | |
| SHIVAM | A COMPARATIVE STUDY ON THE EFFICACY AND SAFETY OF TENELIGLIPTIN VERSUS GLIMEPIRIDE AS AN ADD-ON THERAPY TO METFORMIN MONOTHERAPY IN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES MELLITUS. | |
| WO2023144626A1 (en) | Pharmaceutical composition including phthalazinone derivative for co-administration with anticancer drug | |
| TWI448297B (zh) | 一種人工合成胜肽用於製備具抗肝癌活性之藥物的用途 | |
| Haller | Islet cell and carcinoid tumors of the gastrointestinal tract |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: NOVARTIS PHARMA AG, CH |