NO338957B1 - Piperidin- og piperazin-1-karboksylsyreamidderivater og relaterte forbindelser som modulatorer av fettsyreamidhydrolase (FAAH) for behandling av angst, smerte og andre tilstander - Google Patents

Piperidin- og piperazin-1-karboksylsyreamidderivater og relaterte forbindelser som modulatorer av fettsyreamidhydrolase (FAAH) for behandling av angst, smerte og andre tilstander Download PDF

Info

Publication number
NO338957B1
NO338957B1 NO20073923A NO20073923A NO338957B1 NO 338957 B1 NO338957 B1 NO 338957B1 NO 20073923 A NO20073923 A NO 20073923A NO 20073923 A NO20073923 A NO 20073923A NO 338957 B1 NO338957 B1 NO 338957B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
4alkyl
piperazine
group
carboxylic acid
substituted
Prior art date
Application number
NO20073923A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20073923L (no
Inventor
Wei Xiao
J Guy Breitenbucher
Richard Apodaca
Kanaka Pattabiraman
Mark Seierstad
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO20073923L publication Critical patent/NO20073923L/no
Publication of NO338957B1 publication Critical patent/NO338957B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/195—Radicals derived from nitrogen analogues of carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Description

Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse angår visse piperazinyl- og piperidinylureaforbindelser, farmasøytiske preparater inneholdende disse samt metoder for å benytte dem for behandling av sykdomstilstander, forstyrrelser eller annet som er mediert av fettsyreamidhydrolase (FAAH) aktivitet.
Oppfinnelsens bakgrunn
Medisinske fordeler er tilskrevet cannabis planten i århundrer. Den primære, bioaktive bestanddel av cannabis er A<9->tetrahydro-cannabinol (THC). Oppdagelsen av THC førte senere til identifisering av to endogene cannabinoidreseptorer som er ansvarlige for de farmakologiske virkninger, nemlig CBiog CB2(Goya, Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 1529). Disse funn etablerte ikke bare sete for virkningen av THC, men inspirerte også undersøkelser når det gjelder endogene agonister av disse reseptorer, eller "endocannabinoider". Det første endocannabinoid som ble identifisert var fettsyreamidet anandamid (AEA). AEA i seg selv utløser mange av de farmakologiske effekter for eksogene cannabinoider (Piomelli, Nat. Rev. Neurosci. 2003, 4( 11), 873).
Katabolismen for AEA skyldes primært den integrale membranbundne proteinfettsyre-amidhydrolase (FAAH), som hydrolyserer AEA til arakidonsyre. FAAH blekarakteriserti 1996 av Cravatt og medarbeidere (Cravatt, Nature 1996, 384, 83). Det ble deretter bestemt at FAAH I tillegg er ansvarlig for katabolismen av et stort antall viktige lipidsignalerende fettsyreamider inkludert: et annet vesentlig endocannabinoid, 2-arakidonoylglycerol (2-AG) { Science 1992, 258, 1946-1949); den søvninduserende substans, oleamid (OEA) { Science 1995, 268, 1506); det appetittundertrykkende middel, N-oleoyletanolamin (Rodriguez de Fonesca, Nature 2001, 414, 209); og det anti-inflammatoriske middel palmitoyletanolamid (PEA) (Lambert, Curr. Med. Chem. 2002, 9( 6), 663).
Småmolekylinhibitorer av FAAH skulle forhøye konsentrasjonene av disse endogene signalerende lipider og derved gi deres assosierte, fordelaktige og farmakologiske effekter. Det har vært visse rapporter om effekter av forskjellige FAAH inhibitorer i pre-kliniske modeller.
Særlig ble to karbamat-baserte inhibitorer av FAAH rapportert å ha analgetiske egenskaper i dyremodeller. I rotter ble BMS-1 (se WO 02/087569), som har den nedenfor viste struktur, rapportert å ha en analgetisk virkning i Chung spinalnerve-legeringsmodellen av neuropatisk smerte og Hargraves testen av akutt termal nocisepsjon. URB-597 ble rapportert å ha effektivitet i null-pluss labyrintmodellen for angst hos rotter så vel som analgetisk effektivitet i rottevarme-plate- og - formalintestene (Kathuria, Nat. Med. 2003, 9( 1), 76). Sulfonylfluorid AM374 ble også vist signifikant å redusere spastisitet ved kronisk relapserende eksperimentell autoimmun encefalomyelitt (CREAE) mus, en dyremodell på multippel sklerose (Baker, FASEBJ. 2001, 15( 2), 300).
I tillegg er oksazolopyridinketonet OL-135 rapportert å være en potent inhibitor av FAAH, og er rapportert å ha analgetisk aktivitet i både varmplate- og halenedsenkingstestene på termal nocisepsjon hos rotter rats (WO 04/033652).
Resultatene av forskningen på effekter av visse eksogene cannabinoider har vist at en FAAH inhibitor kan være nyttig for å behandle forskjellige tilstander, sykdommer, forstyrrelser eller symptomer. Dette inkluderer smerte, kvalme/emesis, anoreksi, spastisitet, bevegelsesforstyrrelser, epilepsi og glukom. Til i dag inkluderer godkjente terapeutiske anvendelser for cannabinoider lindring av kjemoterapi indusert kvalme og emesis blant pasienter med cancer og appetitt forsterkende hos pasienter med HIV/AIDS som erfarer anoreksi som et resultat av tømmingssyndromet. To produkter er kommersielt tilgjengelige i visse land for disse indikasjoner, nemlig dronabinol (Marinol ) og nabilon.
Bortsett fra de godkjente indikasjoner er et terapeutisk område som har fått meget oppmerksomhet med henblikk på cannabinoidbruk er analgesi, dvs. behandling av smerte. Fem små randomiserte, kontrollerte prøver viste at THC er overlegen I forhold til placebo og gir doserelatert analgesi (Robson, Br. J. Psychiatry 2001, 178, 107-115). Atlantic Pharmaceuticals er rapportert å utvikle et syntetisk cannabinoid, CT-3, et 1,1-dimetylheptylderivat av den karboksyliske metabolitt av tetrahydrocannabinol, som et oralt aktivt analgetika og anti-inflammatorisk middel. En pilotfase II prove på kronisk neuropatisk smerte med CT-3 ble rapportert å være initiert i Tyskland i mai 2002.
Et antall individer med mutippel sklerose har påsått en fordel fra cannabis for både sykdomsrelatert smerte og spastisitet, med støtte fra små, kontrollerte prøver (Svendsen, Br. Med. J. 2004, 329, 253). På samme måte har forskjellige ofre for gradsskade som paraplegi, rapportert at de smertefulle spasmer lindres etter røking av marijuana. En rapport som viser at cannabinoider synes å kontrollere spastisitet og tremor i CREAE modellen av multippel sklerose viste at disse effekter er mediert av CBiog CB2reseptorene (Baker, Nature 2000, 404, 84-87). Fase 3 kliniske prøver er foretatt ved multippel sklerose og ryggradsskadepasienter med et snevert forhold for en blandning av tetrahydrocannabinol/cannabidiol (THC/CBD).
Rapporter om småskalakontrollerte prøver har ført til undersøkelser av andre potensielle, kommersielle anvendelser for cannabinoider. Prøver hos frivillige er rapportert å ha bekreftet at orale, injiserte og røkte cannabinoider gir doserelatert reduksjon i intraokkulært trykk (IOP) og kan derfor lindre glaukomsymptomer. Oftalmologer har gitt cannabis til pasienter med glaucom der andre medikamenter har sviktet med henblikk på tilstrekkelig kontroll av intraokkulært trykk (Robson, 2001).
Inhibering av FAAH ved bruk av en småmolekylinhibitor kan være fordelaktig sammenlignet med behandling med en direktevirkende CBiagonist. Administrering av eksogen CBiagonister kan gi et område responser inkludert redusert nocisepsjon, katalepsi, hypotermi og forbedret matingsoppførsel. Spesielt disse fire er kalt "cannabinoid tetraden." Forsøk med FAAH -/- mus viser reduserte responser i tester på nocisepsjon, men viste ikke katalepsi, hypotermi, eller forbedret matoppførsel (Cravatt, Proe. Nati. Acad. Sei. USA 2001, 98( 16), 9371). Faste forårsaket av nivåene av AEA øket i rottelimbisk forhjerne, men ikke i andre hjerneområder, noe som ga bevis for at stimulering av AEA biosyntesen anatomisk kan regionaliseres til innsiktede CNS veier (Kirkham, Br. J. Pharmacol. 2002, 136, 550). Det funn at AEA økning er lokalisert til hjernen eller enzystemisk, antyder at FAAH inhibitering med et lite molekyl kan forsterke virkningene av AEA og andre fettsyreamider i vevområder der syntese og frigivning av disse signalerende molekyler opptrer ved en gitt, patofysiologisk tilstand (Piomelli, 2003).
I tillegg til effektene av en FAAH inhibitor på AEA og andre endocannabinoider, kan inhibitorer av FAAH's katabolisme av andre lipidmediatorer benyttes for å behandle andre terapeutiske indikasjoner. For eksempel har PEA viste biologiske effekter i dyremodeller på inflammasjon, immunosuppressjon, analgesi og neuroproteksjon (Ueda, J. Biol. Chem. 2001, 276( 38), 35552). Oleamid, et annet substrat av FAAH, induserer søvn (Boger, Proe. Nati. Acad. Sei. USA 2000, 97( 10), 5044; Mendelson, Neuropsychopharmacology 2001, 25, S36).
Visse piperazinyl- eller piperidinylderivater er beskrevet i litteraturen for forskjellige anvendelser. For eksempel beskriver JP 11139969 visse fenolderivater som antioksidanter og AC AT inhibitorer; WO 96/21648 beskriver forskjellige piperazinderivater som antitumormidler; JP 48010160 beskriver visse piperazinderivater som anti-inflammatoriske midler; WO 04/072025 beskriver visse substituerte N-arylheterocykler som obesitet-, diabetes- og medikamentmisbruksmidler; DE 2123784 og U.S. patent nr. 3,813,395 beskriver forskjellige piperazinyltieno-benzotiazepiner som psykotropika og anestetika; og WO 98/37077 og WO 99/42107 beskriver visse piperazinbaserte forbindelser som calcitoninmimetika for behandling av bendefiktivitet. I tillegg beskriver WO 97/42230 en fastfasesyntese av visse piperazinureaer. WO 97/23458 beskriver visse piperidinderivater som mellomprodukter mot NMDA reseptorligander. I tillegg er forskjellige småmolekyl FAAH modulatorer rapportert, f.eks. i WO 04/033652, U.S. patent nr. 6,462,054, U.S. patent nr. 6,096,784, WO 99/26584, WO 97/49667, og WO 96/09817. Imidlertid er det fremdeles et behov for andre potente FAAH modulatorer med ønskede, farmasøytiske egenskaper.
Oppsummering av oppfinnelsen
Visse piperazinyl- eller piperidinyl derivater er nå funnet å ha FAAH-modulerende aktivitet.
Spesielt angår oppfinnelsen i et generelt aspekt forbindelser med den følgende formel
(I):
der:
• Z er-N-eller >CH; • R<1>er -H eller -Ci.4alkyl; • Ar<1>er 2-tiazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, hver usubstituert eller substituert på et karbonringledd med en eller to Ra deler; der hver Ra del er uavhengig valgt fra gruppen bestående av -Ci-4alkyl, -C2-4alkenyl, -OH, -OCi.4alkyl, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(O)0.2Ci.4alkyl, -OS02Ci.4alkyl, -C02Ci.4alkyl, -C02H, -COCi.4alkyl, -N(R<b>)R<c>, -S02NR<b>R<c>, -NR<b>S02R<c>, -C(=0)NR<b>R<e>, -N02, og -CN, der R<b>og Re er hver uavhengig -H eller -Ci^lkyl; og
• Ar<2>er:
(a) usubstituert 1 -naftyl; eller fenantrenyl, pyrenyl, fluorenyl, 2-naftyl, eller N-Rd<->9H-karbazolyldeler, der Rd er valgt fra gruppen bestående av -H, -Ci-4alkyl, og fenyl, idet hver del er usubstituert eller substituert med en, to eller tre Re substituenter, der hver Re substituent uavhengig er valgt fra gruppen bestående av -Ci.4alkyl, -C2.4alkenyl, -OH, -OCi^lkyl, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -SCO^Ci-^lkyl, -OS02Ci.4alkyl, -C02Ci.4alkyl, -C02H, -COCi^lkyl, -N(R<b>)R<c>, -SOijNR<1>^, -NR<b>S02R<e>, -C(=0)NR<b>R<e>, -N02, og -CN, der Rb og Re er som angitt ovenfor (hver uavhengig -H eller -Ci.4alkyl); (b) fenyl som er fusert ved to naboringkarbonatomer til en gruppe valgt fra gruppen bestående av -(CH2)3.5- med 0 eller 1 dobbeltbindinger, -(CH2)2.30-, -OCH2CH20-, og -OCF20- for å danne en fusert ringstruktur; eller fenyl som er substituert på naboringkarbonatomer med -OCH20- (for å danne 4-benzo[l,3]dioksolyl); idet hver fenyldel videre eventuelt er usubstituert eller substituert med en, to eller tre Re substituenter som angitt ovenfor; (c) Ar<6>, der Ar<6>er en 6-leddet monocyklisk heteroaryl med karbon som festepunkt, med et eller to nitrogenheteroatomer (-N=), usubstituert eller substituert med en, to eller tre Re substituenter som angitt ovenfor; (d) en 9- eller 10-leddet, fusert bicyklisk heteroaryl med et heteroatom valgt fra gruppen bestående av N, O, og S, med et karbonatom som ringfestepunkt, og eventuelt med opptil fire ytterligere karbonringatomer erstattet med nitrogen, idet nevnte fuserte, bicykliske heteroaryl ikke har mer enn fem heteroatomer, og er usubstituert eller substituert med en, to eller tre Re substituenter som angitt ovenfor; (e) fenyl som er substituert i 3- eller 4-posisjon med R<8>, og eventuelt ytterligere substituert med en, to eller tre substituenter Rh, der hver R<8>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av -C2.galkyl, -C2.galkenyl, -OC3.8cykloalkyl, -OC3.gheterocykloalkyl, og -0-C2.ioalkyl eventuelt substituert med -NR'RJ, der R<1>og RJ er hver uavhengig -H eller -Ci-salkyl, eller R<1>og RJ sammen med nitrogenringatomet for festing danner en 5-, 6-, eller 7-leddet heterocykloalkylring som eventuelt har et ytterligere karbonringatom erstattet med O, S, >NH, eller >NCi^alkyl; og hver Rh substituent uavhengig er valgt fra gruppen bestående av -Ci.4alkyl, -C2.4alkenyl, -OH, -OCi.4alkyl, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(O)0-2Ci.4alkyl, -OS02Ci.4alkyl, -C02Ci.4alkyl, -C02H, -COCi.4alkyl, -N(R<b>)R<c>, -S02NR<b>R<c>, -NR<b>S02R<c>, -C(=0)NR<b>R<c>, -N02, og -CN, der R<b>og R<c>er som angitt ovenfor;
(f) fenyl som er substituert i 3- eller 4-posisjon med -L-Ar<3>, der:
o L er en linker valgt fra gruppen bestående av -(CH2)i-3-, -CH=CH-, -O-, -OCH2- , -CH2O- -NH-, >NCMalkyl, >S(=O)0.2, -OS02-, -C=C-, -C(=0)-, og en kovalent binding; og
o Ar3 er en del valgt fra gruppen bestående av:
(1) fenyl, naftyl, og fenantrenyl,
(2) Ar<6>', der Ar<6>' er en 6-leddet monocyklisk heteroaryl med karbon som
festepunkt, med et eller to nitrogenheteroatomer (-N=),
(3) Ar<5>', der Ar<5>' er en 5-leddet monocyklisk heteroaryl med karbon som festepunkt, med et heteroatom valgt fra gruppen beståo ende av O, S, >NH, og >NR<f>, der R er -Ci.galkyl eller -Co-3fenalkyl, og med null, en, to eller tre ytterligere nitrogenheteroatomer (-N=), og (4) en 9- eller 10-leddet som er fusert bicyklisk heteroaryl, med et heteroatom valgt fra gruppen bestående av N, O, og S, med et karbon som ringfestepunkt, og eventuelt med opptil fire ytterligere karbonringatomer erstattet med nitrogen, idet nevnte fuserte, bicykliske heteroaryl ikke har mer enn fem heteroatomer; der hver av delene (1) til (4) er eventuelt di-substituert på nabokarbonatomer med -OC^alkylenO-, -(CH2)2-3NH-, -(CH2)i.2NH(CH2)-, -(CH^NlC^lkyl)-, eller -(CH2)i-2N(Ci-4alkyl)(CH2)- for å danne en fusert ringstruktur, og er ytterligere eventuelt substituert med en, to eller tre substituenter R<k>, der hver R<k>substituent uavhengig er valgt fra gruppen bestående av -Ci-4alkyl, -C2.4alkenyl, -OH, -OCi_4alkyl, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(O)0.2Ci.4alkyl, -OS02Ci.4alkyl, -C02Ci.4alkyl, -CO2H, -COCi.4alkyl, -N(R<b>)R<c>, -S02NR<b>R<c>, -NR<b>S02R<c>, -C(=0)NR<b>R<c>, -N02, og -CN, der R<b>og R<c>er som angitt ovenfor; (g) 2-hydroksyfenyl eller 2-metoksyfenyl, usubstituert eller substituert med en, to eller tre substituenter R<1>, der hver R<1>substituent uavhengig er valgt fra gruppen bestående av -CH3, 6-C2.4alkyl, 6-C2.4alkenyl, -OH, -OCH3, 6-OC2.6alkyl, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -SCi.4alkyl, -S02Ci.4alkyl, -C02Ci.4alkyl, -C02H, -COCi.4alkyl, -N(R<b>)R<c>, -S02NR<b>R<c>, -NR<b>S02R<c>, -C(=0)NR<b>R<c>, -N02, og -CN, der R<b>og R<c>er som angitt ovenfor;
(h) 4-halofenyl, usubstituert eller substituert med en, to eller tre substituenter R<m>,
der hver R<m>substituent uavhengig er valgt fra gruppen bestående av -CH3, 2-C2-4alkyl, 2-C2.4alkenyl, 3-hydroksy, 4-hydroksy, -OCH3, 2-OC2.6alkyl, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -SCi.4alkyl, -S02Ci.4alkyl, -C02Ci.4alkyl, - COJI, -COCi.4alkyl, -N(R<b>)R<c>, -S02NR<b>R<c>, -NR<b>S02R<c>, -C(=0)NR<b>R<c>, -N02, og -CN, der R<b>og R<c>er som angitt ovenfor; eller (i) 2-bromofenyl, 3-metylfenyl, 3-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl, eller 3,4-dimetoksyfenyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt av nevnte forbindelse.
I foretrukne utførelsesformer er forbindelsen med formel (I) en forbindelse som særlig er beskrevet eller eksemplifisert i den detaljerte beskrivelse nedenfor.
I et ytterligere generelt aspekt angår foreliggende oppfinnelse farmasøytiske preparater som alle omfatter: (a) en effektiv mengde av et middel valgt blant forbindelser med formel (I) og farmasøytisk akseptable salter derav; og (b) en farmasøytisk akseptabel eksipient.
I et annet, generelt aspekt er oppfinnelsen rettet mot en anvendelse i behandling av et individ som lider av eller er diagnostisert med en sykdom, forstyrrelse, eller medisinsk tilstand mediert av FAAH aktivitet, omfattende administrering til individet som trenger slik behandling av en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) der: • Z er som angitt ovenfor; • R1 er som angitt ovenfor;
• Ar<1>er som angitt ovenfor; og
• Ar<2>er:
(a) fenantrenyl, pyrenyl, fluorenyl, naftyl, eller N-Rd<->9H-karbazolyldeler, der Rd er valgt fra gruppen bestående av -H, -Ci.4alkyl, og fenyl, idet hver del er usubstituert eller substituert med en, to eller tre Re substituenter, der hver Re substituent uavhengig er valgt fra gruppen bestående av -Ci.4alkyl, -C2.4alkenyl, -OH, -OCi^lkyl, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(O)0.2Ci.4alkyl, -OS02Ci.4alkyl, -C02Ci.4alkyl, -C02H, -COCi^lkyl, -N(R<b>)R<c>, -SO^^<0>, -NR<b>S02R<e>, -C(=0)NR<b>R<e>, -N02, og -CN, der Rb og Re er som angitt ovenfor (hver uavhengig -H eller -Ci.4alkyl); (b) fenyl som er fusert ved to naboringkarbonatomer til en gruppe valgt fra gruppen bestående av -(CH2)3.5- med 0 eller 1 dobbeltbindinger, -OCH2CH20-, -OCF20- og - OCH20- for å danne en fusert ringstruktur, usubstituert eller substituert med en, to eller tre Re substituenter som angitt ovenfor; (c) Ar<6>, der Ar<6>er en 6-leddet monocyklisk heteroaryl med karbon som festepunkt, med et eller to nitrogenheteroatomer (-N=), usubstituert eller substituert med en, to eller tre Re substituenter som angitt ovenfor; (d) en 9- eller 10-leddet fusert bicyklisk heteroaryl med et heteroatom valgt fra gruppen bestående av N, O, og S, med et karbonatom som ringfestepunkt, og eventuelt med opptil fire ytterligere karbonringatomer erstattet med nitrogen, idet nevnte fuserte, bicykliske heteroaryl ikke har mer enn fem heteroatomer, og usubstituert eller substituert med en, to eller tre Re substituenter som angitt ovenfor; (e) fenyl som er substituert i 3- eller 4-posisjon med R<8>, og eventuelt ytterligere substituert med en, to eller tre substituenter Rh, der hver R<8>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av -C2.8alkyl, -C2.8alkenyl, -OCs.gcykloalkyl, -OC3.8heterocykloalkyl, og -0-C2_ioalkyl eventuelt substituert med -NR'RJ, der R<1>og RJ er hver uavhengig -H eller -Ci.galkyl, eller R<1>og RJ sammen med nitrogenringatomet for festing danner en 5-, 6-, eller 7-leddet heterocykloalkylring som eventuelt har et ytterligere karbonringatom erstattet med O, S, >NH, eller >NCi-4alkyl; og hver Rh substituent uavhengig er valgt fra gruppen bestående av -Ci.4alkyl, -C2.4alkenyl, -OH, -OCi.4alkyl, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(O)0-2Ci.4alkyl, -OS02Ci.4alkyl, -C02Ci.4alkyl, -C02H, -COCi.4alkyl, -N(R<b>)R<c>, -S02NR<b>R<c>, -NR<b>S02R<c>, -C(=0)NR<b>R<e>, -N02, og -CN, der R<b>og Re er som angitt ovenfor;
(f) fenyl som er substituert i 3- eller 4-posisjon med -L-Ar , der:
o L er en linker valgt fra gruppen bestående av -(CH2)i.3-, -CH=CH-, -O-,
-OCH2-, -CH20-, -NH-, >NCi.4alkyl, >S(=O)0.2, -0S02-, -C<=>C-, -C(=0)-, og en kovalent binding; og
o Ar<3>er en del valgt fra gruppen bestående av:
(1) fenyl, naftyl, og fenantrenyl,
(2) Ar<6>', der Ar<6>' er en 6-leddet monocyklisk heteroaryl med karbon som
festepunkt, med et eller to nitrogenheteroatomer (-N=),
(3) Ar<5>', der Ar<5>' er en 5-leddet monocyklisk heteroaryl med karbon som festepunkt, med et heteroatom valgt fra gruppen bestående av O, S, >NH, og >NR, der R er -Ci-salkyl eller -Co-3fenalkyl, og med null, en, to eller tre ytterligere nitrogenheteroatomer (-N=), og (4) en 9- eller 10-leddet som er fusert bicyklisk heteroaryl, med et heteroatom valgt fra gruppen bestående av N, O, og S, med et karbon som ringfestepunkt, og eventuelt med opptil fire ytterligere karbonringatomer erstattet med nitrogen, idet nevnte fuserte, bicykliske heteroaryl ikke har mer enn fem heteroatomer; der hver av delene (1) til (4) er eventuelt di-substituert på nabokarbonatomer med -OCi.4alkyleneO-, -(CH2)2.3NH-, -(CH2)i.2NH(CH2)-, -(CH2)2.3N(Ci.4alkyl)-, eller -(CH2)i.2N(Ci.4alkyl)(CH2)- for å danne en fusert ringstruktur, og er eventuelt ytterligere substituert med en, to eller tre substituenter R , der hver R<k>substituent uavhengig er valgt fra gruppen bestående av -Ci.4alkyl, -C2.4alkenyl, -OH, -OCi^lkyl, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -SCOViA.^ikyl, -OS02Ci.4alkyl, -C02Ci.4alkyl, -C02H, -COCi^lkyl, -N(R<b>)R<e>, -SO^^, -NR<b>S02R<c>, -C(=0)NR<b>R<c>, -N02, og -CN, der R<b>og R<c>er som angitt ovenfor; (g) 2-hydroksyfenyl eller 2-metoksyfenyl, usubstituert eller substituert med en, to eller tre substituenter R<1>, der hver R<1>substituent uavhengig er valgt fra gruppen bestående av -CH3, 6-C2.4alkyl, 6-C2.4alkenyl, -OH, -OCH3, 6-OC2.6alkyl, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -SCi.4alkyl, -S02Ci.4alkyl, -C02Ci.4alkyl, -C02H, -COCi.4alkyl, -N(R<b>)R<e>, -S02NR<b>R<e>, -NR<b>S02R<c>, -C(=0)NR<b>R<c>, -N02, og -CN, der R<b>og R<c>er som angitt ovenfor;
(h) 4-halofenyl, usubstituert eller substituert med en, to eller tre substituenter R<m>,
der hver R<m>substituent uavhengig er valgt fra gruppen bestående av -CH3, 2-C2.4alk.yl, 2-C2.4alkenyl, 3-hydroksy, 4-hydroksy, -OCH3, 2-OC2.6alkyl, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -SCi.4alkyl, -S02Ci.4alkyl, -C02Ci.4alkyl, -C02H, -COCi.4alkyl, -N(R<b>)R<c>, -S02NR<b>R<c>, -NR<b>S02R<c>, -C(=0)NR<b>R<c>, -N02, og -CN, der R<b>og R<c>er som angitt ovenfor; eller (i) 2-bromofenyl, 3-metylfenyl, 3-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl, eller 3,4-dimetoksyfenyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.
I visse foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen er sykdommen, forstyrrelsen eller den medisinske tilstanden valgt blant: angst, smerte, søvnforstyrrelser, spiseforstyrrelser, inflammasjon, multippel sklerose og andre bevegelsesforstyrrelser, HTV spill syndrom, lukket hodeskade, slag, Alzheimers sykdom, epilepsi, Tourette's syndrom, Niemann-Pick sykdom, Parkinson's sykdom, Huntington's korea, optisk neuritt, autoimmune uveitt, symptomer på medikamentawenning, kvalme, emesis, seksuell dysfunkjson, post-traumatisk stressforstyrrelse, cerebral vasospasme, glaucom, irritabel tarmsyndrom, inflammatorisk tarmsykdom, immunosuppressjon, gastroøsofageal reflukssykdom, paralytisk ileus, sekretorisk diarre, gastrisk ulcer, reumatoid artritt, uønsket graviditet, hypertensjon, cancer, hepatitt, allergisk luftveissykdom, auto-immun diabetes, intraktabel pruritt og neuroinflammasjon.
Ytterligere utførelsesformer, trekk og fordeler ved oppfinnelsen vil fremgå av den følgende, detaljerte beskrivelse så vel som de vedlagte krav.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen og dens foretrukne utførelsesformer
Oppfinnelsen vil forstås bedre under henvisning til den følgende beskrivelse inkludert den følgende oppsummering av uttrykk og de konkluderende eksempler.
Som benyttet her skal uttrykkene "inkludert", "inneholdende" og "omfattende" benyttes i åpen, ikke-begrensende betydning.
Uttrykket "alkyl" henviser til en rett eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 12 karbonatomer i kjeden. Eksempler på alkylgrupper inkluderer metyl (Me, som også strukturert kan angis ved f), etyl (Et), n-propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl (tBu), pentyl, isopentyl, tert-pentyl, heksyl, isoheksyl, og lignende.
Uttrykket "alkylen" henviser til en toverdig, rett eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 12 karbonatomer i kjeden. Eksempler på alkylengrupper inkluderer metylen, etylen, propylen, og lignende.
Uttrykket "alkenyl" henviser til en rett eller forgrenet alkenylgruppe med fra 2 til 12 karbonatomer i kjeden. (Dobbeltbindingen i alkenylgruppen dannes ved to sp<2>hybriderte karbonatomer.) Illustrerende alkenylgrupper inkluderer prop-2-enyl, but-2-enyl, but-3-enyl, 2-metylprop-2-enyl, heks-2-enyl, og lignende.
Uttrykket "alkynyl" henviser til en rett eller forgrenet alkynylgruppe med fra 2 til 12 karbonatomer i kjeden. (Trippelbindingen i alkynylgruppen dannes ved to sp hybriderte karbonatomer.) Illustrerende alkynylgrupper inkluderer prop-2-ynyl, but-2-ynyl, but-3-ynyl, 2-metylbut-2-ynyl, heks-2-ynyl, og lignende.
Uttrykket "aryl" henviser til en monocyklisk, eller som er fusert eller spiro polycyklisk, aromatisk karbocykel (ringstruktur med ringatomer som alle er karbon) med fra 3 til 12 ringatomer pr. ring. (Karbonatomer i arylgrupper er sp hybridert.) Illustrerende eksempler på arylgrupper inkluderer de følgende deler:
og lignende.
Uttrykket "heteroaryl" henviser til en monocyklisk, eller som er fusert eller spiro bicyklisk eller polycyklisk, aromatisk heterocykel (ringstruktur med ringatomer valgt blant karbonatomer så vel som nitrogen-, oksygen- og svoveheteroatomer) med fra 3 til 12 ringatomer pr. ring. Illustrerende eksempler på heteroarylgrupper inkluderer de følgende deler:
Uttrykket "cykloalkyl" henviser til en mettet eller partielt mettet, monocyklisk eller som er fusert eller spiro polycyklisk, karbocykel med fra 3 til 12 ringatomer pr. ring. Illustrerende eksempler på cykloalkylgrupper inkluderer de følgende deler:
A "heterocykloalkyl" henviser til en monocyklisk, eller som er fusert eller spiro polycyklisk, ringstruktur som er mettet eller partielt mettet og har fra 3 til 12 ringatomer pr. ring valgt blant C atomer og N, O, og S heteroatomer. Illustrerende eksempler på heterocykloalkylgrupper inkluderer:
Uttrykket "halogen" betyr klor, fluor, brom eller jod. Uttrykket "halo" betyr kloro, fluoro, bromo eller jod.
Uttrykket "substituert" betyr at den spesifiserte gruppe eller del bærer en eller flere substituenter. Uttrykket "usubstituert" betyr at den spesifiserte gruppe ikke bærer noen substituenter. Uttrykket "eventuelt substituert" betyr at den spesifiserte gruppe er usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter. Der uttrykket "substituert" benyttes for å beskrive et struktursystem er substitueringen ment å opptre på en hvilken som helst valensgodkjent posisjon i systemet.
Formel (I) er ment å representere forbindelser med strukturer som angitt av strukturformelen så vel som visse variasjoner eller former. Særlig kan forbindelser med formel (I) ha asymmetriske sentra og derfor foreligge i forskjellige, enantiomere former. Alle optiske isomerer og stereoisomerer av forbindelsen med den generelle formel, og blandinger derav, anses å ligge innenfor oppfinnelsens ramme. Således er formel (I) ment å representere et racemat, en eller flere enantiomere former, en eller flere diastereomere former, og blandinger derav.
Videre kan visse strukturer som angitt i formel (I) foreligge som geometriske isomerer (dvs. cis og trans isomerer) eller som tautomerer. I tillegg er formel (I) ment å omfatte hydrater, solvater og polymorfer av slike forbindelser, og blandinger derav.
Formel (I) er også ment å representere ikke-merkede former så vel som isotopisk merkede former av forbindelsene. Isotopisk merkde forbindelser har strukturer som angitt i formel (I) bortsett fra at et eller flere atomer er erstattet med et atom med en atommasse eller et massetall forskjellig fra atommassen eller massetallet som vanligvis finnes i naturen. Eksempler på isotoper som kan innarbeides i forbindelsene i oppfinnelsen er isotoper av hydrogen, karbon, nitrogen, oksygen, svovel, fosfor, fluor og klor, slik som<2>H,3H, UC,1<3>C,<14>C, 1<5>N, 1<8>0,1<7>0, 3<1>P, 3<2>P, 3<5>S,<18>F, og<36>C1. Forskjellige isotopisk merkede forbindelser ifølge oppfinnelsen, for eksempel de hvori det er innarbeidet radioaktive isotoper slik som<3>H, UC, og<14>C er brukbare ved medikament- eller substratvevfordelingsanalyser. Tritierte (dvs. H) og karbon-14 (dvs.<14>C) isotoper er spesielt foretrukket på grunn av enkel fremstilling og detekterbarhet. Videre kan substitusjon med tyngre isotoper slik som deuterium (dvs. H) gi visse terapeutiske fordeler som skyldes større metabolsk stabilitet, for eksempel øket in vivo halveringstid eller reduserte doseringskrav. Isotopisk merkede forbindelser ifølge oppfinnelsen og prodrugs derav kan generelt fremstilles ved å gjennomføre prosedyrene som er beskrevet i skjemaene eller i eksemplene og prepareringene som er beskrevet nedenfor ved å benytte en lett tilgjengelig, isotopisk merket reagens i stedet for en ikke-isotopisk merket reagens.
Under henvisning til formel (I) er valget av en spesiell del fra en liste av mulige spesier for en spesiell variabel ikke ment å definere delen for variabelen når den opptrer annensteds. Der er med andre ord en variabel opptrer mer enn gang, er valget av spesier fra en spesifisert liste uavhengig av valget av spesier for den samme variabel annensteds i formelen.
I foretrukne utførelsesformer av forbindelser med formel (I) er variabelen Z
-N-.
I andre foretrukne utførelsesformer er variabelen R1 -H, metyl, etyl, isopropyl, propyl, eller t-butyl. Mere spesielt er R1 -H. Alternativt er R1 metyl.
Fortrinnsvis er Ar<1>2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, eller 4-pyrimidinyl, hver usubstituert eller substituert på et karbonringatom med en eller to Ra deler som angitt ovenfor. Alternativt er Ar<1>2-tiazolyl. I en alternativ utførelsesform er Ar<1>fenyl usubstituert eller substituert på et karbonringatom med en eller to Ra deler som angitt ovenfor. Når Ar<1>er 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, substituert med en eller flere Ra substituenter, er fortrinnsvis hver Ra uavhengig valgt blant metyl, etyl, isopropyl, tert-butyl, vinyl, allyl, hydroksyl, metoksy, etoksy, isopropoksy, fluoro, bromo, kloro, iodo, -CF3, -OCF3, metylsulfanyl, metylsulfoksy, metylsulfonyl, etylsulfonyl, isopropylsulfonyl, metansulfonyloksy, karbometoksy, -CO2H, acetyl, propionyl, amino, metylamino, dimetylamino, etylmetylamino, -S02NH2, -SO2NHCH3, -NHSO2CH3, -C(=0)NH2, -C(=0)NHCH3, -NO2, og -CN. Mer spesielt er Ra uavhengig valgt fra gruppen bestående av fluoro, bromo, iodo, metoksy, metyl, karbometoksy, og karboksy. I visse foretrukne utførelsesformer er Ar<1>2-fluorofenyl, 3-fluorofenyl, 4-fluorofenyl, 2,4-difluorofenyl, 2-klorofenyl, 3-klorofenyl, 4-klorofenyl, 2-metylfenyl, 3-metylfenyl, 4-metylfenyl, 2-metoksyfenyl, 3-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl, 2-karbometoksyfenyl, 3-karbometoksyfenyl, 4-karbometoksyfenyl, 2-karboksyfenyl, 3-karboksyfenyl, eller usubstituert fenyl. Fortrinnsvis er substituenten på variabel Ar<2>angitt som Re metyl, etyl, isopropyl, tert-butyl, vinyl, allyl, hydroksyl, metoksy, etoksy, isopropoksy, fluoro, bromo, kloro, iodo, -CF3, -OCF3, metylsulfanyl, metylsulfoksy, metylsulfonyl, etylsulfonyl, isopropylsulfonyl, metansulfonyloksy, karbometoksy, -CO2H, acetyl, propionyl, amino, metylamino, dimetylamino, etylmetylamino, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -NHSO2CH3,
-C(=0)NH2, -C(=0)NHCH3, -N02, eller -CN.
Fortrinnsvis er Ar fenantren-9-yl, pyren-1-yl, 9H-fluoren-2-yl, 1-naftyl, 2-naftyl, 1-hydroksynaftalen-2-yl, 6-metoksynaftalen-2-yl, 9-etyl-9H-karbazol-3-yl, furanyl, oksazolyl, isoksazolyl, 1,2,3-oksadiazolyl, 1,2,4-oksadiazolyl, 1,2,5-oksadiazolyl, 1,3,4-oksadiazolyl, tiofenyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, indolyl, benzofuranyl, benzotiofenyl, benzoksazolyl, benzotiazolyl, benzimidazolyl, indazolyl, imidazo[l,2-a]pyridinyl, pyrazolo[l,5-a]pyridinyl, lH-pyrrolo[3,2-b]pyridinyl, lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinyl, lH-pyrrolo[3,2-c]pyridinyl, lH-pyrrolo[2,3-c]pyridinyl, lH-pyrrolo[3,2-b]pyridinyl, isoquinolinyl, quinolinyl, quinoksalinyl, quinazolinyl, indanyl, indenyl, tetrahydronaftyl, 2,3-dihydro-benzofuranyl, kromanyl, 2,3-dihydro-benzo[l,4]dioksinyl, og 2,2-difluoro-benzo[l,3]dioksolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, eller pyridyl, hver usubstituert eller substituert med en, to eller tre Re substituenter som angitt ovenfor.
Mer foretrukket er Ar 1-fenyl-lH-pyrrolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, eller 6-bromo-pyridin-2-yl, hver usubstituert eller substituert med en, to eller tre Re substituenter som angitt ovenfor. I andre, mer foretrukne utførelsesformer er Ar<2>usubstituert 2,2-difluoro-benzo[l,3]dioksolyl eller usubstituert 4-benzo[l,3]dioksolyl. Helst er Ar 2 2-indolyl, 3-indolyl, 2-quinolinyl, 3-quinolinyl, eller 2-quinoksalinyl, hver usubstituert eller substituert med en, to eller tre Re substituenter som angitt ovenfor. Ennu mer foretrukket er Ar2 2-quinolinyl eller 3-quinolinyl.
I alternative utførelsesformer er Ar fenyl, substituert i 3- eller 4-posisjon med en del valgt fra gruppen bestående av etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, heksyl, octyl, vinyl, allyl, cyklopropyloksy, cyklobutyloksy, cyklopentyloksy, cykloheksyloksy, cykloheptyloksy, 2-dimetylaminoetoksy, 2-dimetylaminopropoksy, 4-piperidinyloksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, isobutyloksy, pentyloksy, heksyloksy, heptyloksy, octyloksy, nonyloksy, decyloksy, 2-piperidin-l-yletoksy, og 3-piperidin-l-ylpropoksy.
Fortrinnsvis er R<1>og RJ hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, og t-butyl.
Alternativt kan R<1>og RJ sammen med nitrogenringatomet for festing danne en ring valgt fra gruppen bestående av pyrrolidinyl, pyrazolinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, azepanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, piperazinyl, morfolinyl, og thiomorfolinyl.
Fortrinnsvis er Ar 4-etylfenyl, 4-isopropylfenyl, 3-vinylfenyl, 3-etoksyfenyl, 4-etoksyfenyl, 3-propoksyfenyl, 4-propoksyfenyl, 3-isobutoksyfenyl, 4-isopropoksyfenyl, 3-isobutoksyfenyl, 4-isobutoksyfenyl, 4-cykloheksyloksyfenyl, 3-(2-dimetylaminoetoksy)fenyl, 3-(2-piperidin-l-yletoksy)fenyl, 3-(3-dimetylaminopropoksy)fenyl, eller 3 -(3 -piperidin-1 -ylpropoksy)fenyl.
Fortrinnsvis er L metylen, etylen, propylen, alkenylen, -O-, metylenyloksy, -NH-,
>NCi.4alkyl, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -OS02-, alkynylen, eller en kovalent binding.
Fortrinnsvis er L -CH=CH-, -O-, -OCH2-, -S02-, -OS02-, eller en kovalent binding.
Fortrinnsvis er Ar3 fenyl, naftyl, fenantrenyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, furanyl, oksazolyl, isoksazolyl, 1,2,3-oksadiazolyl, 1,2,4-oksadiazolyl, 1,2,5-oksadiazolyl, 1,3,4-oksadiazolyl, tiofenyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, indolyl, benzofuranyl, benzotiofenyl, benzoksazolyl, benzotiazolyl, benzimidazolyl, indazolyl, imidazo[l,2-a]pyridinyl, pyrazolo[l,5-a]pyridinyl, lH-pyrrolo[3,2-b]pyridinyl, lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinyl, lH-pyrrolo[3,2- c]pyridinyl, lH-pyrrolo[2,3-c]pyridinyl, lH-pyrrolo[3,2-b]pyridinyl, isoquinolinyl, quinolinyl, quinoksalinyl, eller quinazolinyl.
Mer foretrukket er Ar fenyl, 4-klorofenyl, 3,4-diklorofenyl, 4-metylfenyl, 4-t-butylfenyl, 3-trifluorometylfenyl, 4-metoksyfenyl, 3,5-diklorofenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 3- klorofenyl, 9-fenantrenyl, 4-karbometoksylfenyl, 4-metansulfonylfenyl, 3-metoksyfenyl, eller benzo[l,3]dioksol-5-yl.
Fortrinnsvis er Ar 2-hydroksyfenyl, usubstituert eller substituert med en del valgt fra gruppen bestående av metyl, 6-etyl, 6-isopropyl, 6-tert-butyl, 6-vinyl, 6-allyl, hydroksyl, metoksy, 6-etoksy, 6-isopropoksy, fluoro, bromo, kloro, iodo, -CF3, -OCF3, metylsulfanyl, metylsulfoksy, metylsulfonyl, etylsulfonyl, isopropylsulfonyl, karbometoksy, -CO2H, acetyl, propionyl, amino, metylamino, dimetylamino, etylmetylamino, -S02NH2, -S02NHCH3, -NHS02CH3, -C(=0)NH2, -C(=0)NHCH3, -N02, og -CN. Alternativt er Ar<2>2-metoksyfenyl, eventuelt substituert som beskrevet ovenfor.
Mer foretrukket er Ar 2-hydroksyfenyl, 5-bromo-2-hydroksy-3-metoksyfenyl, eller 5-bromo-2-hydroksyfenyl.
Fortrinnsvis er Ar 4-halofenyl, usubstituert eller substituert med en del valgt fra gruppen bestående av metyl, 2-etyl, 2-isopropyl, 2-tert-butyl, 2-vinyl, 2-allyl, 3-hydroksy, 4-hydroksy, metoksy, 2-etoksy, 2-isopropoksy, fluoro, bromo, kloro, iodo, -CF3, -OCF3, metylsulfanyl, metylsulfoksy, metylsulfonyl, etylsulfonyl, isopropylsulfonyl, karbometoksy, -C02H, acetyl, propionyl, amino, metylamino, dimetylamino, etylmetylamino, -S02NH2, -S02NHCH3, -NHS02CH3, -C(=0)NH2,
-C(=0)NHCH3, -N02, og -CN; og Ar<1>er fenyl.
Mer foretrukket er Ar 3,4-dibromofenyl, 3-bromo-4-fluorofenyl, eller 4-kloro-3-trifluorometyl. Alternativt er Ar 2 3,4-diklorofenyl.
Enda mer foretrukket er Ar2 3,4-dibromofenyl.
Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen inkluderer: 4- (3,4-Dibromo-benzyl)-piperazin-l-karboksylsyrepyridin-4-ylamid; 4-(3,4-Dibromo-benzyl)-piperazin-l-karboksylsyrepyridin-2-ylamid;
4-(3,4-Dibromo-benzyl)-piperazin-l-karboksylsyrepyridin-3-ylamid; 4-Quinolin-3-ylmetyl-piperazin-l-karboksylsyrepyridin-3-ylamid; 4-Quinolin-3-ylmetyl-piperazin-l-karboksylsyrepyridin-2-ylamid; 4-Quinolin-3-ylmetyl-piperazin-l-karboksylsyrepyridin-4-ylamid; 4-Quinolin-3-ylmetyl-piperazin-l-karboksylsyrepyrimidin-2-ylamid; 4-Benzo[l,3]dioksol-5-ylmetyl-piperazin-l-karboksylsyrepyridin-3-ylamid; 4-Benzo[l ,3]dioksol-5-ylmetyl-piperazin-1 -karboksylsyrepyridin-4-ylamid; 4-Benzo[13]dioksol-5-ylmetyl-piperazin-l-karboksylsyrepyrimidin-2-ylamid; 4-Benzo[l ,3]dioksol-5-ylmetyl-piperazin-1 -karboksylsyrepyridin-2-ylamid; 4-(2,2-Dilfuoro-benzo[ 1,3 ] dioksol-5-ylmetyl)-piperazin-1 -karboksylsyrepyridin-3 - ylamid;
4-(2,2-Dilfuoro-benzo[l,3]dioksol-5-ylmetyl)-piperazin-l-karboksylsyrepyridin-4-ylamid;
4-Quinolin-3-ylmetyl-piperazin-l-karboksylsyrepyrimidin-4-ylamid; 4-(2,2-Dilfuoro-benzo[l,3]dioksol-5-ylmetyl)-piperazin-l-karboksylsyrepyrimidin-4-ylamid;
4-(3,4-Dibromo-benzyl)-piperazin-l-karboksylsyrepyrimidin-4-ylamid; 4-[(4-Quinolin-3-ylmetyl-piperazin-l-karbonyl)-amino]-benzosyre; 4-Quinolin-3-ylmetyl-piperazin-l -karboksylsyre tiazol-2-ylamid; 4-Benzo[l ,3]dioksol-5-ylmetyl-piperazin-1 -karboksylsyre tiazol-2-ylamid.
Foreliggende oppfinnelse inkluderer også farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene representert ved formel (I), f. eks. de som er beskrevet ovenfor. Farmasøytisk akseptable salter av de spesifikke forbindelser som er eksemplifisert her, er spesielt foretrukket.
Et "farmasøytisk akseptabelt salt" er ment å bety et salt av en fri syre eller base av en forbindelse representert ved formel (I) og som ikke er toksisk, biologisk ikke-tolererbar, eller på annen måte biologisk uønsket, se, generelt f. eks. S.M. Berge, et al, "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sei., 1977, 66:1-19, og Handbook ojPharmaceutical Salts, Propertions, Selection, and Use; Stahl, P.H., Wermuth, C.G., Eds.; Wiley-VCH og VHCA: Zurich, 2002. Foretrukne, farmasøytisk akseptable salter er de som er farmakologisk effektive og egnet for kontakt med pasienters vev uten urimelig toksisitet, irritasjon eller allergisk respons. En forbindelse med formel (I) kan ha en tilstrekkelig sur gruppe, en tilstrekkelig basisk gruppe eller begge typer funksjonelle grupper, og i henhold til dette reagerer med et antall uorganiske eller organiske baser, og uorganiske eller organiske syre, for å danne et farmasøytisk akseptabelt salt. Eksempler på farmasøytisk akseptable salter inkluderer sulfater, pyrosulfater, bisulfater, sulfitter, bisulfitter, fosfater, monohydrogen-fosfater, dihydrogenfosfater, metafosfater, pyrofosfater, klorider, bromider, iodider, acetater, propionater, decanoater, caprylater, acrylater, formater, isobutyrater, caproater, heptanoater, propiolater, oksalater, malonater, suksinater, suberater, sebacater, fumarater, maleater, butyn-l,4-dioater, heksyn-l,6-dioater, benzoater, klorobenzoater, metylbenzoater, dinitrobenzoater, hydroksybenzoater, metoksybenzoater, ftalater, sulfonater, xylensulfonater, fenylacetater, fenylpropionater, fenylbutyrater, citrater, laktater, y-hydroksybutyrater, glycolater, tartrater, metan-sulfonater, propansulfonater, naftalen-1-sulfonater, naftalen-2-sulfonater og mandelater.
Hvis forbindelsen med formel (I) inneholder et basisk nitrogen, kan det ønskede, farmasøytisk akseptable salt fremstilles ved en hvilken som helst egnet metode som er tilgjengelig på området, for eksempel behandling av den frie base med en uorganisk syre som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, sulfaminsyre, salpetersyre, borsyre, fosforsyre, og lignende, eller med en organisk syre som eddiksyre, fenyleddiksyre, propionsyre, stearinsyre, melkesyre, askorbinsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, isetionsyre, ravsyre, valerinsyre, fumarsyre, malonsyre, puruvinsyre, oksalsyre, glykolsyre, salisylsyre, oljesyre, palmitinsyre, laurinsyre eller en pyranosidylsyre slik som glukuronsyre eller galakturonsyre, en alfa-hydroksysyre som mandelsyre, sitronsyre eller vinsyre, en aminosyre som aspartinsyre eller glutaminsyre, en aromatisk syre som benzosyre, 2-acetoksybenzosyre, naftosyre, eller kanelsyre, en sulfonsyre slik som laurylsulfonsyre, p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre, eller etansulfonsyre, og lignende.
Hvis forbindelsen med formel (I) er en syre, slik som en karboksylsyre eller sulfonsyre, kan det ønskede, farmasøytisk akseptable salt fremstilles ved en hvilken som helst egnet metode, for eksempel, behandling av den frie syre med en uorganisk eller organisk base som et primært, sekundært eller tertiært amin, et alkalimetallhydroksyd eller jordalkalimetallhydroksyd, og lignende. Illustrerende eksempler på egnede salter inkluderer organiske salter avledet fra aminosyrer som glysin og arginin, ammoniakk, karbonater, bikarbonater, primær, sekundær og tetirære aminer samt cykliske aminer, slik som benzylaminer, pyrrolidiner, piperidin, morfolin, og piperazin, og uorganiske salter avledet fra natrium, kalsium, kalium, magnesium, mangan, jern, kobber, sink, aluminum, og litium.
Det er også beskrevet behandlingsmetoder som benytter farmasøytisk akseptable prodrugs av forbindelsene med formel (I). Uttrykket "prodrug" betyr en forløper av en angitt forbindelse som, etter administrering til et individ, gir forbindelsen in vivo via en kjemisk eller fysiologisk prosess som solvolyse eller fysiologiske betingelser (for eksempel en prodrug som ved å bringes til fysiologisk pH-verdi konverteres til forbindelsen med formel (I)). Et "farmasøytisk akseptabelt prodrug" er et prodrug som ikke er toksisk, biologisk ikke-tolererbar eller på annen måte uegnet for administrering til individet. Illustrerende prosedyrer for valg og fremstilling av egnede prodrugderivater er for eksempel beskrevet i "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Eksempler på prodrugs inkluderer forbindelser med en aminosyrerest, eller en polypeptidkjede av to eller flere (for eksempel to, tre eller fire) aminosyrerester, kovalente forenet via en amid- eller esterbinding til en fri amino-, hydroksy- eller karboksylsyregruppe av en forbindelse med formel (I). Eksempler på aminosyrerester er de tyve naturlig forekommende aminosyrer som vanligvis angis ved tre bokstav symboler, så vel som 4-hydroksyprolin, hydroksylysin, demosin, isodemosin, 3-metylhistidin, norvalin, beta-alanin, gamma-aminosmøresyre, citrullinhomocystein, homoserin, ornitin og metioninsulfon.
Ytterligere typer prodrugs kan for eksempel fremstilles ved derivatisering av frie karboksylgrupper med strukturen til formel (I) som amider eller alkylestere. Eksempler på amider inkluderer de som er avledet fra ammoniakk, primære Ci^alkylaminer og sekundære di(Ci_6alkyl) aminer. Sekundære aminer inkluderer 5- eller 6-leddet heterocykloalkyl- eller heteroarylringdeler med fra 1 til 3 heteroatomer der minst et er et nitrogenatom. Foretrukne amider er avledet fra ammoniakk, Ci^alkyl primæraminer, og di(Ci-2alkyl)aminer. Eksempler på estere ifølge oppfinnelsen inkluderer Ci.yalkyl, Cs.ykarbocyklyl, fenyl, og fenyl(Ci-6alkyl) estere. Foretrukne estere inkluderer metylestere. Prodrugs kan også fremstilles ved derivatisering av frie hydroksygrupper ved bruk av grupper som inkluderer hemisuksinater, fosfatestere, dimetylaminoacetater, og fosforyloksymetyloksykarbonyler ved å følge prosedyrer som skissert i Adv. Drug DeliveryRev. 1996, 19,115.
Karbamatderivater av hydroksy- og aminogrupper kan også gi prodrugs. Karbonatderivater, sulfonatestere og sulfatestere av hydroksygrupper kan også gi prodrugs. Derivatisering av hydroksygrupper som (acyloksy)metyl og (acyloksy)etyletere, der acylgruppen kan være en alkylester, eventuelt substituert med en eller flere eter-, amin- eller karboksylsyrefunksjonaliteter, eller der acylgruppen er en aminosyreester som beskrevet ovenfor, er også nyttige for å gi prodrugs. Prodrugs av denne type kan fremstilles som beskrevet i J. Med Chem. 1996, 39,10. Frie aminer kan også derivatiseres som amider, sulfonamider eller fosfonamide. Alle disse prodrugdeler kan inkorporer grupper inkludert eter-, amin- og karboksylsyrefunksjonaliteter.
Det er også beskrevet farmasøytisk aktive metabolitter. En "farmasøytisk aktiv metabolitt" betyr et farmasøytisk aktivt produkt fra metabolisering i kropper, av en forbindelse med formel (I) eller salt derav. Prodrugs og aktive metabolitter av en forbindelse kan bestemmes ved bruk av rutineteknikker som er velkjent på området, se for eksempel Bertolini et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan et al., J. Pharm. Sei. 1997, 86 ( 7), 765-767; Bagshawe, DrugDev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 224-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); og Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991).
Forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable salter (kollektivt,
"midler") ifølge oppfinnelsen er nyttige som FAAH inhibitorer. Midlene kan benyttes i terapi eller prevensjon av medisinske tilstander, sykdommer og forstyrrelser mediert via inhibering eller modulering av et FAAH, som beskrevet her. Midler ifølge oppfinnelsen kan derfor benyttes som analgetikum, neuroprotektant, sedativ, appetittstimulant eller kontraseptiv.
Eksempler på medisinske tilstander, sykdommer og forstyrrelser er angst, smerte, søvnforstyrrelser, spiseforstyrrelser, inflammasjon, multippel sklerose og andre bevegelsesforstyrrelser, HIV wasting syndrom, lukket hodeskade, slag, Alzheimer's sykdom, epilepsi, Tourette's syndrom, Niemann-Pick sykdom, Parkinson's sykdom, Huntington's korea, optisk neuritt, autoimmun uveitt, symptomer i forbindelse med medikamentawenning, kvalme, emesis, seksuell dysfunksjon, post-traumatisk stressforstyrrelse, eller cerebral vasospasme.
Således kan de farmasøytiske midler benyttes for å behandle individer som er diagnostisert med eller lider av en forstyrrelse eller tilstand som er mediert via FAAH aktivitet. Uttrykket "behandle" eller "behandling" eller tilsvarende uttrykk som benyttes her er ment å henvise til administrering av et middel eller preparat ifølge oppfinnelsen til et individ for å bevirke terapeutisk eller profylaktisk fordel via moduleringer av FAAH aktivitet. Behandling inkluderer reversering, lindring, svekking, inhibering av forløpet av, redusere alvoret av eller forhindre en sykdom, forstyrrelse eller tilstand, eller en eller flere symptomer på sykdom, tilstand eller forstyrrelse mediert i modulering av FAAH aktivitet. Uttrykket "individ" henviser til en pattedyrpasient som trenger slik behandling, for eksempel et menneske. "Modulatorer" inkluderer både inhibitorer og aktivatorer der "inhibitorer" viser til forbindelser som reduserer, forhindrer, inaktiverer, desensitiserer eller nedregulerer FAAH ekspresjonen eller -aktivitet, og "aktivatorer" er forbindelser som øker, aktiverer, letter, sensitiserer eller oppregulerer FAAH ekspresjon eller aktivitet.
I henhold til dette angår foreliggende oppfinnelse anvendelse av de farmasøytiske midler som beskrevet her for å behandle individer som er diagnostisert med eller lider av en forstyrrelse eller tilstand som er mediert via FAAH aktivitet som: angst, smerte, søvnforstyrrelse, spiseforstyrrelse, inflammasjon eller bevegelsesforstyrrelser (for eksempel multippel sklerose).
Symptomer eller sykdomstilstander er ment å være inkludert innen rammen av "medisinske tilstander, forstyrrelser eller sykdommer". For eksempel kan smerte være assosisert med forskjellige sykdommer eller forstyrrelser og kan inkludere forskjellige etiologier. Illustrerende typer på smerte som behandles med et FAAH-modulerende middel ifølge oppfinnelsen er cancersmerter, postoperativsmerte, GI kanalsmerte, radsskadesmerte, viseralhyperalgesi, talamisk smerte, hodepine (inkludert stresshodepine og migrene), korsryggsmerte, nakkesmerte, muskuloskjelettsmerte, periferneuropatisk smerte, sentralneuropatisk smerte, neurodegenerativ forstyrrelsesrelatert smerte og menustralsmerter. HIV wasting syndrom inkluderer assosierte symptomer som appetittap og kvalme. Parkinson's sykdom inkluderer for eksempel levodopa-indusert dyskinesi. Behandling av multippel sklerose kan inkludere behandling av symptomer som spastisitet, neurogenisk smerte, sentralsmerte eller blæredysfunksjon. Symptomer på medikamentawenning kan være forårsaket for eksempel av addiksjon til opiater eller nikotin. Kvalme og emesis kan skyldes kjemoterapi eller ha postoperative eller opioid relaterte årsaker. Behandling av seksuell dysfunksjon kan inkludere forbedring av libido eller forsinke ejakulering. Behandling av cancer kan inkludere behandling av gliom. Søvnforstyrrelser inkluderer, for eksempel, søvnapne, insomnia og forstyrrelser som krever behandling med et middel med en sedativ eller narkotisk-type effekt. Spiseforstyrrelser inkluderer, for eksempel, anoreksi eller appetittapet assosisert med en sykdom som cancer eller HIV infeksjon/ATDS.
I en anvendelse i behandling ifølge oppfinnelsen blir en effektiv mengde av et farmasøytisk middel ifølge oppfinnelsen administrert til et individ som lider av eller er diagnostisert til å ha en slik sykdom, forstyrrelse eller tilstand. En "effektiv mengde" betyr en mengde eller dose som er tilstrekkelig til generelt å gi den ønskede terapeutiske eller profylaktiske fordel for pasienter som trenger slik behandling.
Effektive mengder eller doser av midlene ifølge oppfinnelsen kan sikres ved rutinemetoder som modelering, doseeskaleringsstudie eller kliniske prøver og ved å ta i betraktning rutinefaktorer, for eksempel måten eller veien for administrering eller medikamentavlevering, farmakokinetikken for midlet, alvoret og forløpet av forstyrrelsen eller tilstanden, individets tidligere eller pågående terapi, individets helsetilstand og respons overfor medikamenter samt den behandlende leges bedømmelser. Et eksempel på dose ligger i området fra 0.001 til rundt 200 mg middel pr. kg individvekt pr. dag og fortrinnsvis rundt 0.05 til 100 mg/kg/dag, eller rundt 1 til 35 mg/kg/dag, i enkle eller oppdelte doseenheter (for eksempel BID, TID, QID). For en 70-kg tung person er et illustrerende område for en egnet dosemengde fra rundt 0.05 til rundt 7 g/dag, eller rundt 0.2 til rundt 2.5 g/dag.
Når først en forbedring av pasientens tilstand har inntrådt, kan dosen justeres for preventiv eller vedlikeholdsbehandling. For eksempel kan dosen eller frekvensen for administrering, eller begge deler, reduseres som en funksjon av symptomene, til et nivå ved hvilket den ønskede terapeutiske eller profylaktiske effekt opprettholdes. Hvis selvfølgelige symptomer er lindret til et egnet nivå kan behandlingen opphøre. Pasienter kan imidlertid kreve intermittent behandling på langstidsbasis ved enhver gjenopptreden av symptomene.
I tillegg kan midlene ifølge oppfinnelsen benyttes i kombinasjon med ytterligere aktive forbindelser ved behandling av de ovenfor angitte tilstander. De ytterligere forbindelser kan koadministreres separat med et middel med formel (I) eller inkluderes med et slikt middel som ytterligere aktiv bestanddel i et farmasøytisk preparat ifølge oppfinnelsen. I et eksempel på en utførelsesform er ytterligere, aktive forbindelser de som er kjente eller funnet å være effektive ved behandling av tilstander, forstyrrelser eller sykdommer som er mediert av FAAH-aktivitet som en annen FAAH-modulator eller en forbindelse som er aktiv mot et annet mål assosiert med den spesielle tilstanden, forstyrrelse eller sykdom. Kombinasjonen kan tjene til å øke effektiviteten (for eksempel ved inkludering i kombinasjonen av en forbindelse som potensierer potensen eller effektiviteten for et middel ifølge oppfinnelsen), reduksjon av en eller flere bivirkninger eller øke reduksjon av den krevede dose av midlet ifølge oppfinnelsen. I en illustrerende utførelsesform kan et preparat ifølge oppfinnelsen inneholde en eller flere ytterligere aktive bestanddeler valgt blant opioider, NSAIDs (for eksempel ibuprofen, cyklooksygenase-2 (COX-2) inhibitorer og naproxen), gabapentin, pregabalin, tramadol, acetaminofen, og aspirin.
Midlene ifølge oppfinnelsen benyttes, alene eller i kombinasjon med en eller flere andre aktive bestanddeler, for å formulere farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen. Farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen omfatter: en effektiv mengde av et farmasøytisk middel ifølge oppfinnelsen; og en farmasøytisk akseptabel eksipient.
En "farmasøytisk akseptabelt eksipient" henviser til en substans som ikke er toksisk, biologisk ikke tolererbar eller på annen måte biologisk uegnet for administrering til et individ, for eksempel en inert substans, satt til et farmakologisk preparat eller på annen måte benyttet som en vehikkel, bærer eller diluent for å lette administrering av et farmasøytisk middel og som er kompatibel med dette. Eksempler på eksipienter inkluderer kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat, forskjellige sukre og typer stivelse, cellulosederivater, gelatin, vegetabilske oljer og polyetylenglykoler.
Avleveringsformer for de farmasøytiske preparater inneholdende en eller flere doseringsenheter av de farmasøytiske midler kan fremstilles ved bruk av egnede farmasøytiske eksipienter og kompounderingsteknikker som er kjente i dag eller senere kommer på området. Preparatene kan administreres i oppfinnelsens metoder ved oral, parenteral, rektal, topisk eller okkulærmodus eller ved inhalering.
Preparatene kan foreligge i form av tabletter, kapsler, poser, drageer, pulvere, granuler, lozenger, pulvere for rekonstituering, flytende preparater eller suppositorier. Fortrinnsvis blir preparatene formulert for intravenøs infusjon, topisk administrering eller oral administrering.
For oral administrering kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen tilveiebringes i form av
tabletter eller kapsler, eller som en oppløsning, emulsjon eller suspensjon. For å fremstille de orale preparater kan midlene formuleres for å gi en dose på for eksempel fra rundt 0.05 til rundt 50 mg/kg daglig eller fra rundt 0.05 til rundt 20 mg/kg daglig, eller fra rundt 0.1 til rundt 10 mg/kg daglig.
Orale tabletter kan inkludere den aktive bestanddel blandet med farmasøytisk akseptable eksipienter som inerte diluenter, disintegratorer, bindere, lubrikanter, søtnere, smaksstoffer, farvestoffer og preserveringsmidler. Egnede inerte fyllstoffer inkluderer natrium- og kalsiumkarbonat, natrium- og kalsiumfosfat, laktose, stivelse, sukker, glukose, metylcellulose, magnesiumstearat, mannitol, sorbitol, og lignende. Eksempler på flytende orale eksipienter inkluderer etanol, glyserol, vann og lignende. Stivelser, polyvinyl-pyrrolidon (PVP), natriumstivelsesglykolat, mikrokrystallinsk cellulose og alginsyre er egnede disintegratorer. Bindemidler kan inkludere stivelse og gelatin. Lubrikanten kan, hvis en slik benyttes, være magnesiumstearat, stearinsyre eller talkum. Hvis ønskelig kan tablettene belegges med et materiale som glyserylmonostearat eller glyseryldistearat for å forsinke absorpsjon i gastrointestinal-kanalen eller kan belegges med et enterisk belegg.
Kapsler for oral administrering inkluderer hård- og mykgelatinkapsler. For å fremstille hårdgelatinkapsler kan aktivbestanddel blandes med en fast, halvfast eller flytende diluent. Mykgelatinkapsler kan fremstilles ved å blande den aktive bestanddel med vann, en olje som jordnøtt- eller olivenolje, flytende paraffin, en blanding av mono- og di-glyserider av kortkjedefettsyrer, polyetylenglykol 400, eller propylenglykol.
Væsker for oral administrering kan foreligge i form av suspensjoner, oppløsninger, emulsjoner eller siruper eller kan presenteres som et tørt produkt for rekonstituering med vann eller en annen egnet vehikkel før bruk. Slike flytende preparater kan eventuelt inneholde: farmasøytisk akseptable eksipienter som suspenderingsmidler (for eksempel, sorbitol, metylcellulose, natriumalginat, gelatin, hydroksyetylcellulose, karboksymetylcellulose, aluminumstearatgel og lignende); ikke-vandige vehikler, for eksempel olje (for eksempel mandelolje eller fraksjonert kokosnøttolje), propylenglykol, etylalkohol eller vann; preserveringsmidler (for eksempel metyl- eller propyl p-hydroksybenzoat eller sorbinsyre); fuktemidler som lesitin; og, hvis ønskelig, smaks- eller farvestoffer.
Midlene ifølge oppfinnelsen kan også administreres via ikke-orale veier. For eksempel kan preparatene formuleres for rektal administrering som suppositorier. For parenteral bruk inkludert intravenøst, intramuskulært, intraperitoneal eller subkutan administrering kan midlene ifølge oppfinnelsen tilveiebringes i sterile, vandige oppløsninger eller suspensjoner, bufret til en egnet pH-verdi og isotonisitet eller i parenteral aksepterbar olje. Egnede, vandige vehikler inkluderer Ringer's oppløsning og isotonisk natriumklorid. Slike former vil presenteres i enhetsdoseform som ampuller eller injeksjonsengangsinnretninger, i multidoseformer som vialer hvorfra den egnede dose kan trekkes, eller i en fast form eller i form av et pre-konsentrat som kan benyttes for å preparere en injiserbar formulering. Illustrerende infusjonsdoser kan ligge fra rundt 1 til 1000 ug/kg/minutt av midlet, blandet med en farmasøytisk bærer over et tidsrom fra noen minutter til flere dager.
For topisk administrering kan midlene blandes med en farmasøytisk bærer i en konsentrasjon rundt 0.1% til rundt 10% av medikamentet beregnet på vehikkel. En annen administreringsmetode for midlene ifølge oppfinnelsen kan benytte en puteformulering for å bevirke transdermal avlevering.
Midler kan alternativt administreres for anvendelse i terapi ved inhalering, enten nasalt eller oralt, for eksempel i en sprayformulering som også inneholder en egnet bærer.
Eksempler på midler skal nå beskrives under henvisning til illustrerende synteseskjemaer for deres generelle fremstilling, i avsnittene som følger og de spesifikke eksemplene nedenfor. Fagmannen vil erkjenne at for å oppnå de forskjellige forbindelser kan utgangsmaterialer velges hensiktsmessig slik at de til slutt ønskede substituenter ville føres gjennom reaksjonsskjema med eller uten beskyttelse etter behov for å gi det ønskede produkt. Alternativt kan det være nødvendig eller ønskelig, i stedet for den til slutt ønskede substituent, å benytte en egnet gruppe som kan føres gjennom reaksjonsskjema og erstattes med den ønskede substituent når det passer. Hvis ikke annet er angitt er variablene som angitt ovenfor under henvisning til formel (I).
Under henvisning til skjema A kan en forbindelse med formel (IV) oppnås ved omsetning av en forbindelse med formel (II) med en forbindelse med formel (III), der Q<1>betyr en arylgruppe, under klorformatkondenseringsbetingelser. I en foretrukket utførelsesform er Q<1>substituert eller usubstituert fenyl, og reaksjonen skjer i nærvær av en base i et oppløsningsmiddel ved en temperatur fra 0 °C til 50 °C. I en spesielt foretrukket utførelsesform er Q<1>fenyl, og reaksjonen skjer i nærvær av pyridin i diklorometan ved 0 °C fulgt av oppvarming til romtemperatur.
Under henvisning til skjema B blir en forbindelse med formel (VU) fremstilt fra en forbindelse med formel (V). Gruppen Q 2 er enten CE^Ar 2 eller en nitrogenbeskyttende gruppe Q<3>når Z er N. En forbindelse med formel (VII) oppnås ved omsetning av en forbindelse med formel (V) med en forbindelse med formel (VI) under isocyanataddisjonsbetingelser. I en foretrukket utførelsesform blir reaksjonen gjennomført i et oppløsningsmiddel ved en temperatur fra 0 °C til 100 °C. Foretrukne betingelser benytter diklorometan ved romtemperatur. Alternativt oppnås en forbindelse med formel (VU) ved omsetning av en forbindelse med formel (V) med en forbindelse med formel (IV) under arylkarbamatkondenseringsbetingelser. I en foretrukket utførelsesform skjer reaksjonen i et oppløsningsmiddel ved en temperatur fra romtemperatur til 120 °C. I en spesielt foretrukket utførelsesform er Q<1>fenyl og reaksjonen er gjennomført i DMSO i en mikrobølgereaktor ved 100 °C.
Under henvisning til skjema C blir en forbindelse med formel (XV) fremstilt fra en forbindelse med formel (XI). En egnet beskyttende gruppe Q som er kompatibel med transformasjoner i skjema C velges. Fortrinnsvis er Q<3>ferf-butyl-karbamoyl. En forbindelse med formel (X) oppnås ved omsetning av en forbindelse med formel (XI) med enten en forbindelse med formel (VI) eller med en forbindelse med formel (TV) som vist i skjema B. Et amin med formel (XIV) oppnås ved debeskyttelse av en forbindelse med formel (X) med en reagens under egnede Q<3>debeskyttelsesbetingelser. I en spesielt foretrukket utførelsesform blir en forbindelse med formel (X), der Q er ferf-butyl-karbamoyl, omsatt med eterisk hydrogenklorid i nærvær eller fravær av metanol ved romtemperatur. En forbindelse med formel (XV) oppnås ved omsetning av en forbindelse med formel (XTV) med en forbindelse med formel (XE) under reduktive amineringsbetingelser i nærvær av et reduksjonsmiddel slik som natriumtriacetoksyborhydrid, natriumcyanoborhydrid, eller fenylsilan i et oppløsningsmiddel slik som THF, DCE, DCM, metanol, etanol, eller dietyleter, ved en temperatur fra 0 °C til 80 °C. Bruken av en promoter eller katalysator med sur karakter slik som organometalliske komplekser eller karboksylsyrer kan øke reaksjonshastigheten og/eller redusere dannelsen av biprodukter. I en spesielt foretrukket utførelsesform benyttes natriumtriacetoksyborhydrid i DCE ved romtemperatur.
Alternativt oppnås en forbindelse med formel (XIII) ved omsetning av en forbindelse med formel (XI) med en forbindelse med formel (XII) under reduktive amineringsbetingelser som skissert ovenfor. En forbindelse med formel (XVI) oppnås ved å fjerne Q<3>fra en forbindelse med formel (XIII) under debeskyttelsesbetingelser som beskrevet ovenfor. En forbindelse med formel (XV) oppnås ved omsetning av en forbindelse med formel (XVI) med enten en forbindelse med formel (TV) eller med en forbindelse med formel (VI) som vist i skjema B.
Under henvisning til skjema D blir en forbindelse med formel (XIX) fremstilt fra en forbindelse med formel (XVII), der Q<4>er enten CONR^Ar<1>eller nitrogenbeskyttende gruppe Q . En forbindelse med formel (XVII) fremstilles i analogi med skjema C. En forbindelse med formel (XLX) oppnås ved omsetning av en forbindelse med formel (XVII) med en forbindelse med formel (XVIII) under Mitsunobu betingelser i nærvær av et fosfin slik som trifenylfosfin eller polymer båret trifenylfosfin, og et azodikarboksylat slik som DBAD eller DEAD, i et organisk oppløsningsmiddel slik som DCM, THF, og lignende.
Under henvisning til skjema E blir en forbindelse med formel (XVII), der Q<4>er enten CONR^Ar<1>eller den nitrogenbeskyttende gruppe Q<3>, fremstilt i analogi med skjema C, konvertert til en forbindelse med formel (XXI). En forbindelse med formel (XXI), der Ar<4>er en del Ar<3>som definert i formel (I) og er direkte bundet til det forbindende oksygenatom, oppnås ved omsetning av en forbindelse med formel (XVII) med en borsyre (XX) i nærvær av et tørkemiddel slik som en pulverformig 4Å molekylsikt, en promoter slik som kobber(U) acetat, og en base slik som pyridin eller trietylamin i et oppløsningsmiddel slik som DCM eller DCE. Alternativt oppnås en forbindelse med formel (XXI), der Ar<4>inneholder et sp<3>hybriderte karbonatom direkte bundet til det forbindende oksygenatom, fremstilt ved omsetning av en fenol (XVII) med en forbindelse med formel (XXII) under Mitsunobu betingelser som vist i skjema D.
Under henvisning til skjema F oppnås en forbindelse med formel (XXIV), der Q<4>er som angitt ovenfor, ved omsetning av en forbindelse med formel (XVII), der Ar er en del som definert for formel (I), med en forbindelse med formel (XXIH), i nærvær av en base slik som pyridin eller trietylamin i et oppløsningsmiddel slik som DCM ved en temperatur fra 0 °C til romtemperatur.
Under henvisning til skjema G oppnås en forbindelse med formel (XXV), der Q<4>er som definert ovenfor og der Ar<3>er som definert for formel (I), som vist i skjema C. Forbindelse (XXV) konverteres til en forbindelse med formel (XXVII) ved omsetning med en forbindelse med formel (XXVI), der X<1>er jod, brom, klor eller trifluormetansulfonatester, under Heck betingelser i nærvær av en palladiumkilde slik som palladium(II) acetat, en fosfinligand slik som trifenylfosfin, en eventuell promoter slik som tetrabutylammoniumklorid, og en base slik som vandig kaliumkarbonat i et oppløsningsmiddel slik som DMF.
Under henvisning til skjema H blir en forbindelse med formel (XXX), der Q<4>er som definert ovenfor, fremstilt fra en forbindelse med formel (XXVIII) eller (XXXI), begge tilgjengelig fra en fremstilling i analogi med skjema C. Ar 3 og X 1 er som definert ovenfor. En forbindelse med formel (XXX) er fremstilt ved omsetning av en forbindelse med formel (XXVIII) med en forbindelse med formel (XXIX) under Sonogashira betingelser i nærvær av en palladium-inneholdende del slik som palladium på karbon, Pd2(dba)3, Pd2(dba)3«CHCl3, Pd(P<f>Bu3)2, Pd2(dba)3«CHCl3/Pd(P<f>Bu3)2, Pd(OAc)2, Pd(PhCN)2Cl2, eller PdCl2og en base slik som trietylamin, DIEA, di-z'so-propylamin, natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller cesiumkarbonat i et oppløsningsmiddel slik som THF, DME, dioksan, DCE, DCM, toluen og acetonitril ved en temperatur fra 0 °C til 100 °C. Bruken av substøkiometriske mengder av et kobbersalt slik som Cul og fosfinligander slik som PPh3eller P(Tiu)3 kan være nødvendig eller ønskelig. I tillegg kan bruken av vann som medoppløsningsmiddel akselerere reaksjonen og forhindre dannelsen av biprodukter.
Alternativt fremstilles en forbindelse med formel (XXX) ved omsetning av en forbindelse med formel (XXXI) med en forbindelse med formel (XXVI) ved bruk av Sonogashira betingelser.
Som angitt ovenfor blir en forbindelse med formel (XXXJI), der Q<4>er definert som ovenfor, fremstilt i analogi med skjema C, omsatt med en forbindelse med formel (XXXIJI) i nærvær av en base slik som natriumhydrid og en palladiumkilde slik som tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), i et oppløsningsmiddel slik som w-butanol, ved en temperatur fra romtemperatur til 116 °C.
Under henvisning til skjema J fremstilles en forbindelse med formel (XL) fra en forbindelse med formel (XXXV), der Q er en nitrogenbeskyttende gruppe. En beskyttende gruppe Q som er kompatibel med prosessen som angitt i skjema J velges, for eksempel benzyl. En forbindelse med formel (XXXVI) kan oppnås fra en kommersiell kilde eller kan fremstilles fra et egnet bromid, alkohol, aldehyd eller annen forløper ved å følge i og for seg kjente metoder. En forbindelse med formel (XXXVn) er fremstilt ved behandling av en forbindelse med formel (XXXVI) med en base slik som natriumhydrid i et oppløsningsmiddel slik som DMSO fulgt av behandling med en forbindelse med formel (XXXV). En forbindelse med formel (XXXVIII) er fremstilt vd behandling av en forbindelse med formel (XXXVII) med en katalysator slik som platinum(U) oksid i et oppløsningsmiddel slik som metanol i nærvær av 10-100 psi hydrogengass. En forbindelse med formel (XXXIX) er fremstilt ved omsetning av en forbindelse med formel (XXXVIII) med en reagens i stand til å fjerne den beskyttende gruppe Q 3 . I en foretrukket utførelsesform, der Q 3 er benzyl, inkluderer egnede betingelser en katalysator slik som palladium på karbon i et oppløsningsmiddel slik som etanol i nærvær av 20-100 psi hydrogengass. En forbindelse med formel (XL) er fremstilt ved omsetning av en forbindelse med formel (XXXIX) med enten en forbindelse med formel (IV) eller en forbindelse med formel (VI) som vist i skjema B.
De følgende spesifikke eksempler tilveiebringes for ytterligere å illustrere oppfinnelsen og forskjellige foretrukne utførelsesformer.
EKSEMPLER
Kjemi:
For å oppnå karakteriseringsdata som beskrevet i eksemplene nedenfor ble de følgende analytiske protokoller fulgt som indikert.
Preparativ reversfase HPLC ble gjennomført under de følgende betingelser: Instrument, Waters®; Column, Waters Xterra C-18, 5 um, 19x50 mm; Strømningshastighet, 30 mL/min; Detektering, X = 254 nm; Gradient, 5% to 100% acetonitril/vann (0.1% maursyre) over 8 minutter.
Analytisk reversfase HPLC ble gjennomført under de følgende betingelser: Instrument, Shimadzu; Column, Princeton SPHER HTS, 5 um, 3x50 mm; Strømningshastighet, 2.2 mL/min; Detektering, Sedex 75 ELS koplet til Finnigan AQA elektrospray massespektrometer; Gradient, 0.1 to 100% acetonitril/vann (0.1% trifluoreddiksyre) over 8 minutter.
Hvis ikke annet er sagt, ble kolonnekromatografi gjennomført på silikagel og eluering med 2 M NH3i MeOH/DCM.
Massespektra ble oppnådd på en Finnigan AQA ved bruk av elektrosprayionisering (ESI) i enten positiv eller negativ modus som indikert.
NMR spektra ble oppnådd på et Varian modell VXR-300S (300 MHz) spektrometer. Formatet for<*>H NMR data nedenfor er: kjemisk shift i ppm nedstrøms tetrametylsilan-referansen (multiplisitet, koplingskonstant J \ ' Hz, integrering).
Der oppløsninger "konsentreres", blir de konsentrert på en rotasjonsfordamper under redusert trykk.
Eksemplene 1 til 17 beskriver syntese av mellomprodukter som benyttes for å fremstille visse forbindelser ifølge oppfinnelsen.
Eksempler markert med<*>er inkludert for referanseformål og danner ikke en del av foreliggende oppfinnelse.
* Eksempel 1: 4- Fenylkarbamoyl- piperazin- l- karboksylsyre tert- butylester
( mellomprodukt)
En oppløsning av piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester (114 g) i DCM (500 mL) ble avkjølt i et isbad og behandlet med fenylisocyanat (65 mL). Etter 1 time ble badet fjernet. Etter 15 timer ble den resulterende blandingen filtrert og faststoffet vasket med diklorometan (DCM, 2x100 mL), noe som ga tittelforbindelsen som et hvitt amorft faststoff (95 g).
* Eksempel 2: Piperazin- l- karboksylsyrefenylamid ( mellomprodukt)
En oppløsning av 4-fenylkarbamoyl-piperazin-l-karboksylsyre tert-butylester (50 g) i MeOH (1 L) ble behandlet med 2 M HC1 i Et20 (164 mL). Etter 48 timer ble den resulterende suspensjon fortynnet med Et20 (1 L) og filtrert. Faststoffet ble vasket med Et20 (3x100 mL) og tørket under vakuum, noe som ga et hvitt pulver (32 g). Dette pulveret ble fordelt mellom DCM (400 mL) og 10% vandig KOH (400 mL). Den vandige fase ble ekstrahert med DCM (2x400 mL). De organiske faser ble slått sammen, tørket (MgSC>4), og konsentrert, noe som ga tittelforbindelsen som et hvitt amorft faststoff (26 g).
* Eksempel 3: 4-( 4- Fluoro- fenylkarbamovl)- piperazin- l- karboksylsyre tert- butylester
( mellomprodukt)
Tittelforbindelsen ble fremstilt i analogi med eksempel 1 ved bruk av 4-fluorofenylisocyanat.
* Eksempel 4: Piperazin- 1- karboksylsyre ( 4- fluoro- fenyl)- amid ( mellomprodukt)
Tittelforbindelsen ble fremstilt i analogi med eksempel 2 ved bruk av 4-(4-fluoro-fenylkarbamoyl)-piperazin-1 -karboksylsyre tert-butylester.
Eksempel 5: 4-( 3, 4- Dibromo- benzyl)- piperazin- l - karboksylsyre tert- butylester
( mellomprodukt)
En oppløsning av piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester (3.5 g) og 3,4-dibromobenzaldehyd (5.0 g) i DCM (80 mL) ble behandlet med NaB(OAc)3H (5.6 g). Etter 16 timer ble den resulterende blanding behandlet med 10% vandig KOH (80 mL). Den vandige fase ble ekstrahert med DCM (1x80 mL). De organiske ekstrakter ble kombinert og tørket (MgSC>4). Mesteparten av oppløsningsmidlet ble fjernet ved konsentrering. Etter henstand over natten ga den resulterende blanding krystaller som ble filtrert og vasket med DCM (1x5 mL), noe som ga tittelforbindelsen som et hvitt, krystallinsk faststoff (6.0 g).
Eksempel 6: l-( 3. 4- Dibromo- benzyl)- piperazin ( mellomprodukt)
En suspensjon av 4-(3,4-dibromo-benzyl)-piperazin-l-karboksylsyre tert-butylester (6.0 g) i MeOH (100 mL) ble behandlet med 2 M HC1 i Et20 (28 mL). Etter 16 timer ble den resulterende suspensjon fortynnet med Et20 (100 mL) og filtrert. Faststoffet ble vasket med Et20 (2x20 mL) og tørket under vakuum, noe som ga et hvitt faststoff (5.0 g). Dette ble fordelt mellom 10% vandig KOH (50 mL) og DCM (3x50 mL). De kombinerte, organiske ekstrakter ble tørket (MgS04) og konsentrert for å gi tittelforbindelsen som en farveløs, glassaktig olje.
Eksempel 7: 4- Quinolin- 3- ylmetvl- piperazin- l - karboksylsyre tert- butylester
( mellomprodukt)
Tittelforbindelsen ble fremstilt i analogi med eksempel 5 ved bruk av quinolin-3-karbaldehyd.
Eksempel 8: 3- Piperazin- l- ylmetyl- quinolin ( mellomprodukt)
Tittelforbindelsen ble fremstilt i analogi med eksempel 6 ved bruk av 4-Quinolin-3-ylmetyl-piperazin-1 -karboksylsyre tert-butylester.
* Eksempel 9: 4-( 3- Hydroksv- benzvl)- piperazin- l- karboksvlsvrefenylamid
( mellomprodukt)
Til en oppløsning av piperazin-l-karboksylsyrefenylamid (2.0 g) og 3-hydroksybenzaldehyd (3.0 g) i DCM (200 mL) ble det tilsatt eddiksyre (1.1 mL) fulgt av porsjonsvis tilsetning av NaB(OAc)3H (6.0 g). Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten. En oppløsning av 10% vandig NaOH (30 mL) ble tilsatt inntil pH-verdien for den vandige fase var 11. En oppløsning av 1 N HC1 ble så tilsatt inntil pH-verdien i den vandige fase var 6-7. Den vandige fase ble ekstrahert med DCM (200 mL). De kombinerte, organiske sjikt ble tørket (MgS04) og konsentrert. Kromatografi av resten ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (2.5 g).
* Eksempel 10: 4-( 4- Hvdroksv- benzvl)- piperazin- l - karboksylsyrefenylamid
( mellomprodukt)
Tittelforbindelsen ble fremstilt i analogi til eksempel 9 ved bruk av 4-hydroksybenzaldehyd.
Eksempel 11: 6- Kloro- quinolin- 2- karbaldehyd ( mellomprodukt)
En suspensjon av 6-kloro-2-metyl-quinolin (355 mg) og SeC>2 (233 mg) i 1,4-dioksan (3 mL) ble varmet opp til 80 °C i 16 timer. Den resulterende sorte blandingen ble filtrert gjennom diatomejord. Konsentrering av filtratet ga tittelforbindelsen som et gult pulver (324 mg).
Eksempel 12: 8- Kloro- quinolin- 2- karbaldehyd ( mellomprodukt)
Tittelforbindelsen ble fremstilt i analogi til eksempel 11 ved bruk av 8-kloro-2-metyl-quinolin.
Eksempel 13: l- Metyl- lH- indol- 5- karbaldehyd ( mellomprodukt)
En oppløsning av indol-5-karbaldehyd (0.5 g) i dimetylkarbonat (5 mL) ble behandlet med l,4-diaza-bicyklo[2.2.2]oktan (38 mg). Den resulterende blanding ble varmet opp til 90 °C i 5 timer og avkjølt til romtemperatur (rt). EtOAc (10 mL) og vann (10 mL) ble tilsatt, og den vandige fase ble ekstrahert med EtOAc (3x10 mL). De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med brine (1x20 mL), tørket (MgSC>4), og konsentrert. Kromatografi av resten (0-50% EtOAc-heksaner) ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (46%).
Eksempel 14: 1- Metyl- lH- indol- 6- karbaldehyd ( mellomprodukt)
Tittelforbindelsen ble fremstilt i analogi til eksempel 13 ved bruk av indol-6-karboksaldehyd.
Eksempel 15: Pyridin- 2- vl- karbaminsvrefenylester ( mellomprodukt)
Til en oppløsning av 2-aminopyridin (3.0 g) i tørr THF (30 mL) ble det dråpevis tilsatt fenylkloroformat (1.0 g, 0.8 mL) ved 0 °C, fulgt av en ytterligere sats fenylkloroformat (1.0 g, 0.8 mL). Reaksjonsblandingen ble tillatt oppvarming til romtemperatur. Etter 18 timer ble blandingen fortynnet med EtOAc (100 mL) og vasket med mettet vandig NaHC03(20 mL). Det organiske sjikt ble tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble kromatografert for å gi et hvitt faststoff (1.7 g).
Eksempel 16: Pvridin- 3- yl- karbaminsvrefenvlester ( mellomprodukt)
Tittelforbindelsen ble fremstilt i analogi med eksempel 15 ved bruk av 3-aminopyridin.
Eksempel 17: Pyridin- 4- vl- karbaminsvrefenylester ( mellomprodukt)
Tittelforbindelsen ble fremstilt i analogi med eksempel 15 ved bruk av 4-aminopyridin.
* Eksempel 18: 4- Naftalen- 2- ylmetvl- piperazin- l- karboksvlsvrefenylamid
En oppløsning av piperazin-l-karboksylsyrefenylamid (103 mg) og 2-naftaldehyd
(94 mg) i DCM (2 mL) ble behandlet med NaB(OAc)3H (148 mg). Etter 16 timer ble den resulterende blanding behandlet med 10% vandig KOH (2 mL). Den vandige fase ble ekstrahert med DCM (2x3 mL). De kombinerte ekstraktene ble tørket (MgS04) og konsentrert. Kromatografi av resten ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (111 mg).
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7.85-7.80 (m, 3H), 7.74 (s, 1H), 7.52-7.45 (m, 3H), 7.35-7.25 (m, 4H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.37 (br s, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.53-3.48 (m, 4H), 2.55-2.49 (m, 4H).
Eksemplene 19-84 ble fremstilt fra piperazin-l-karboksylsyrefenylamid og de spesifiserte karbonylforbindelser i analogi med eksempel 18. Produktene ble isolert enten ved filtrering av reaksjonsblandingen eller ved kolonnekromatografi.
* Eksempel 19: 4- Ouinolin- 2- ylmetyl- piperazin- l- karboksylsvrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-quinolinkarboksaldehyd.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.36-7.21 (m, 4H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.37 (br s, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.55-3.53 (m, 4H), 2.63-2.58 (m, 4H). * Eksempel 20: 4- Benzo[ bltiofen- 2- vlmetyl- piperazin- 1 - karboksylsvrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra benzo[b]tiofen-2-karbaldehyd. *H NMR (400 MHz, CDC13): 7.81-7.79 (m, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.36-7.26 (m, 6H), 7.16 (s, 1H), 7.05-7.01 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.83-3.83 (m, 2H), 3.54-3.52 (m, 4H), 2.60-2.57 (m,4H). * Eksempel 21: 4-( 3, 4- Dibromo- benzyl)- piperazin- 1 - karboksylsyrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3,4-dibromobenzaldehyd.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36-7.25 (m, 4H), 7.14 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.06-7.01 (m, 1H), 6.36 (br s, 1H), 3.52-3.48 (m, 4H), 3.45 (s, 2H), 2.48-2.44 (m, 4H). * Eksempel 22: 4-( 1 - Metyl- 1 H- indol- 2- ylmetyl)- piperazin- 1 - karboksylsvrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 1 -metyl-lH-indol-2-karbaldehyd. *H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34-7.18 (m, 6H), 7.11-7.06 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.49 (br s, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.44-3.39 (m, 4H), 2.47-2.42 (m, 4H). * Eksempel 23: 4- Ouinolin- 3 - ylmetyl- piperazin- 1 - karboksylsvrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-quinolinkarboksaldehyd.
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.15-8.05 (m, 2H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.36-7.24 (m, 4H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.50 (br s, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.53-3.28 (m, 4H), 2.55-2.50 (m, 4H). * Eksempel 24: 4-( 4- Iodo- benzyl)- piperazin- l - karboksylsvrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-iodobenzaldehyd.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7.67-7.64 (m, 2H), 7.35-7.26 (m, 4H), 7.10-7.01 (m, 3H), 6.32 (s, 1H), 3.51-3.48 (m, 6H), 2.48-2.45 (m, 4H). * Eksempel 25: 4-( 3- Benzvloksv- benzyl)- piperazin- 1 - karboksylsvrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-benzyloksybenzaldehyd.
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.45-7.22 (m, 10H), 7.05-6.88 (m, 4H), 6.31 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.51-3.47 (m, 6H), 2.48-2.46 (m, 4H). * Eksempel 26: 4-( 5- Bromo- 2- hydroksv- 3- metoksy- benzyD- piperazin- 1 - karboksylsvrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 5-bromo-2-hydroksy-3-metoksy-benzaldehyd.
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3): 10.7 (br s, 1H), 7.32-7.25 (7.35-7.25, m, 4H), 7.06-7.01 (m, 1H), 6.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.50 (br s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.56-3.50 (m, 4H), 2.60-2.55 (m, 4H). * Eksempel 27: 4-( 4- Bromo- benzyl)- piperazin- 1 - karboksylsvrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-bromobenzaldehyd.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7.47-7.43 (m, 2H), 7.35-7.20 (m, 6H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.51-3.47 (m, 6H), 2.48-2.44 (m, 4H). * Eksempel 28: 4-( 3- Fenoksv- benzvQ- piperazin- 1 - karboksylsvrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-fenoksybenzaldehyd.
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.36-7.26 (m, 7H), 7.13-6.99 (m, 6H), 6.92-6.89 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.52-3.48 (m, 6H), 2.49-2.47 (m, 4H). * Eksempel 29: 4-( 3- Bromo- 4- fluoro- benzyl)- piperazin- l- karboksylsvrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-bromo-4-fluorobenzaldehyd.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7.55 (dd, J = 6.6, 2.1 Hz, 1H), 7.35-7.21 (m, 5H), 7.07 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.43 (br s, 1H), 3.50-3.45 (m, 6H), 2.47-2.42 (m, 4H). * Eksempel 30: 4- Indan- 5- ylmetyl- piperazin- l- karboksylsyrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra indan-5-karbaldehyd.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7.35-7.00 (m, 8H), 6.30 (s, 1H), 3.51-3.47 (m, 6H), 2.92-2.88 (m, 4H), 2.50-2.47 (m, 4H), 2.12-2.04 (m, 2H).
* Eksempel 31: 4- Benzo[ bltiofen- 3- vlmetvl- piperazin- l- karboksvlsvrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra benzo[b]tiofen-3-karbaldehyd.
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.00-7.98 (m, 1H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.42-7.28 (m, 7H), 7.05-7.01 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.78 (d, J = 0.8Hz, 2H), 3.51-3.49 (m, 4H), 2.56-2.53 (m, 4H).
* Eksempel 32: 4-( 4- Isopropyl- benzvl)- piperazin- 1 - karboksylsvrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-isopropylbenzaldehyd.
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.35-7.18 (m, 8H), 7.05-7.01 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.50-3.49 (m, 6H), 2.94-2.87 (m, 1H), 2.50-2.47 (m, 4H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
* Eksempel 3 3: 4-( 4- Etyl- benzyl)- piperazin- 1 - karboksylsvrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-etylbenzaldehyd.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7.35-7.00 (m, 9H), 6.32 (s, 1H), 3.62-3.48 (m, 6H), 2.68-2.62 (m, 2H), 2.49-2.47(m, 4H), 1.26-1.22 (m, 3H). * Eksempel 34: 4-( 5- Bromo- 2- hvdroksv- benzyl)- piperazin- 1 - karboksylsvrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 5-bromo-2-hydroksy-benzaldehyd.
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3): 10.54 (br s, 1H), 7.35-7.25 (m, 5H), 7.12-7.02 (m, 2H), 6.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.42 (br s, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.55 (br s, 4H), 2.58 (br s, 4H). * Eksempel 35: 4-( 2, 3- Dihydro- benzo[ 1, 41 dioksin- 6- ylmetvD- piperazin- 1 - karboksylsvrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2,3-dihydro-benzo[l,4]dioksine-6-karbaldehyd.
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.36-7.25 (m, 4H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.85-6.76 (m, 3H), 6.33 (br s, 1H), 4.26 (s, 4H), 3.51-3.46 (m, 4H), 3.42 (s, 2H), 2.49-2.45 (m, 4H).
* Eksempel 36: 4-( 4- Metoksy- benzyl)- piperazin- l- karboksylsvrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-metoksybenzaldehyd.<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7.35-7.21 (m, 6H), 7.04-6.99 (m, 1H), 6.89-6.84 (m, 2H), 6.43 (br s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.50-3.45 (m, 6H), 2.46-2.42 (m, 4H).
* Eksempel 37: 4-( 3- Vinyl- benzvD- piperazin- l - karboksylsvrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-vinylbenzaldehyd.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7.36-7.23 (m, 7H), 7.21-6.99 (m, 1H), 6.76-6.69 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.79-5.74 (m, 1H), 5.27-5.24 (m, 1H), 3.52-3.45 (m, 6H), 2.47-2.45 (m, 4H). * Eksempel 38: 4-( 2, 3- Dihvdro- benzofuran- 5- ylmetvl)- piperazin- l-karboksvlsyrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2,3-dihydro-benzofuran-5-karbaldehyd.
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.36-7.28 (m, 4H), 7.17 (s, 1H), 7.06-7.01 (m, 1H), 6.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.60-4.55 (m, 2H), 3.51-3.46 (m, 6H), 3.23-3.19 (m, 2H), 2.49-2.47 (m, 4H).
* Eksempel 39: 4-( 3- Metoksy- benzyl)- piperazin- l- karboksylsvrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-metoksybenzaldehyd.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7.35-7.32 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 3H), 7.03-6.98 (m, 1H), 6.92-6.89 (m, 2H), 6.83-6.79 (m, 1H), 6.49 (br s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.50-3.45 (m, 6H), 2.47-2.43 (m, 4H). * Eksempel 40: 4- Naftalen- 1 - ylmetyl- piperazin- 1 - karboksylsvrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 1-naftalenekarboksaldehyd.
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.31-8.27 (m, 1H), 7.88-7.77 (m, 2H), 7.55-7.47 (m, 2H), 7.43-7.24 (m, 6H), 7.04-6.99 (m, 1H), 6.37 (br s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.49-3.44 (m, 4H), 2.55-2.51 (m, 4H). * Eksempel 41: 4-( 2- Hydroksv- benzyl)- piperazin- 1 - karboksylsvrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-hydroksybenzaldehyd.
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3): 10.42 (br s, 1H), 7.36-7.17 (m, 5H), 7.07-6.97 (m, 2H), 6.88-6.77 (m, 2H), 6.50 (br s, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.53 (br s, 4H), 2.57 (br s, 4H). * Eksempel 42: 4-( 3- Metyl- benzyl)- piperazin- l- karboksylsvrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-metylbenzaldehyd.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7.35-7.00 (m, 9H), 6.34 (s, 1H), 3.51-3.49 (m, 6H), 2.49-2.47 (m, 4H), 2.36 (s, 3H). * Eksempel 43: 4-( lH- Indol- 5- ylmetyl)- piperazin- l- karboksylsvrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 5-indolekarboksaldehyd. *H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.55 (br s, 1H), 7.40-7.20 (m, 6H), 7.15 (dd, J = 8.2 Hz, 1.6, 1H), 7.05-6.99 (m, 1H), 6.50 (dd, J = 3.0, 0.9 Hz, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.53-3.47 (m, 4H), 2.55-2.50 (m, 4H). * Eksempel 44: 4-( 3. 4- Dimetoksv- benzyl)- piperazin- 1 - karboksylsvrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3,4-dimetoksybenzaldehyd.
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.36-7.32 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.04-6.98 (m, 1H), 6.90-6.80 (m, 3H), 6.53 (br s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.50-3.45 (m, 6H), 2.46-2.42 (m, 4H). * Eksempel 45: 4- Pyridin- 4- vlmetyl- piperazin- 1 - karboksylsvrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-pyridinkarboksaldehyd.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 8.57-8.56 (m, 2H), 7.36-7.27 (m, 6H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.55-3.51 (m, 6H), 2.51-2.49 (m, 4H).
* Eksempel 46: 4- Pyridin- 2- vlmetyl- piperazin- 1 - karboksylsvrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-pyridinkarboksaldehyd.
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.60-8.58 (m, 1H), 7.70-7.52 (m, 1H), 7.42-7.18 (m, 6H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.55-3.53 (m, 4H), 2.58-2.55 (m, 4H).
* Eksempel 47: 4- Pyridin- 3- vlmetyl- piperazin- l- karboksylsvrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-pyridinkarboksaldehyd.
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.56-8.53 (m, 2H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.36-7.26 (m, 5H), 7.06-7.01 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.52-3.50 (m, 4H), 2.51-2.49 (m, 4H).
* Eksempel 48: 4-( 4- Isopropoksy- benzyl)- piperazin- 1 - karboksylsyrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-isopropoksybenzaldehyd.<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7.35-7.20 (m, 7H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.86-6.83 (m, 1H), 6.32 (br m, 1H), 4.57-4.50 (m, 1H), 3.51-3.47 (m, 6H), 2.50-2.45 (m, 4H), 1.34 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
* Eksempel 49: 4- Bifenyl- 4- ylmetvl- piperazin- 1 - karboksylsvrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-fenylbenzaldehyd.
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.61-7.55 (m, 4H), 7.46-7.25 (m, 9H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.44 (br s, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.54-3.49 (m, 4H), 2.55-2.50 (m, 4H).
* Eksempel 50: 4- Ouinolin- 4- ylmetyl- piperazin- l - karboksylsvrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-quinolinkarboksaldehyd.
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.87 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.43 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.36-7.25 (m, 4H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.44 (br s, 1H), 3.55-3.50 (m, 4H), 2.60-2.55 (m, 4H) * Eksempel 51: 4- Benzo ri, 3 ldioksol- 4- vlmetyl- piperazin- l- karboksylsvrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra benzo[l,3]dioksol-4-karbaldehyd.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7.36-7.25 (m, 4H), 7.06-7.00 (m, 1H), 6.85-6.75 (m, 3H), 6.30 (s, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.54-3.49 (m, 4H), 2.56-2.50 (m, 4H). * Eksempel 52: 4-( 2, 2- Difluoro- benzo[ l, 31dioksol- 5- vlmetyl)- piperazin- l-karboksylsyrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2,2-difluoro-benzo[l,3]dioksol-5-karbaldehyd.
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.37-7.25 (m, 4H), 7.12 (s, 1H), 7.06-6.98 (m, 3H), 6.32 (s, 1H), 3.54-3.46 (m, 6H), 2.50-2.45 (m, 4H). * Eksempel 53: 4-( 1 - Metyl- 1 H- indol- 5- ylmetvD- piperazin- 1 - karboksylsvrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra l-metyl-lH-indol-5-karbaldehyd.
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.55 (s, 1H), 7.36-7.25 (m, 5H), 7.21 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.06-7.00 (m, 2H), 6.46 (dd, J = 3.0, 0.8 Hz, 1H), 6.29 (br s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.50 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.51 (t, J = 5.1 hz, 4H). * Eksempel 54: 4-( 6- Kloro- quinolin- 2- ylmetyl)- piperazin- l - karboksylsvrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 6-kloro-quinolin-2-karbaldehyd.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.67-7.62 (m, 2H), 7.36-7.26 (m, 4H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.54 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.60 (t, J = 5.1 Hz, 4H). * Eksempel 5 5: 4-( 8- Kloro- quinolin- 2- vlmetylVpiperazin- 1 - karboksylsvrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 8-kloro-quinolin-2-karbaldehyd.
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.75, 7.71 (m, 2H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.55 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.64 (t, J = 5.1 Hz, 4H). * Eksempel 56: 4-( 2- Kloro- quinolin- 3- ylmetyl)- piperazin- l- karboksylsvrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-kloro-quinolin-3-karbaldehyd.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 8.23 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.37-7.25 (m, 4H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.56 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 5.1 Hz, 4H). * Eksempel 57: 4- Naftalen- 2- ylmetyl- piperazin- l- karboksylsyre ( 4- fluoro- fenyl)- amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra piperazin-1-karboksylsyre (4-fluoro-fenyl)-amid og 2-naftalenkarbaldehyd.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.85-7.80 (m, 3H), 7.74 (s, 1H), 7.52-7.45 (m, 3H), 7.30-7.25 (m, 2H), 6.98-6.92 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.49 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.51 (t, J = 5.1 Hz, 4H). * Eksempel 58: 4- Quinolin- 2- ylmetvl- piperazin- l- karboksylsyre ( 4- fluoro- fenyl)- amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra piperazin-1-karboksylsyre (4-fluoro-fenyl)-amid og 2-quinolinkarbaldehyd.<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74-6.69 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.32-7.25 (m, 2H), 6.99-6.94 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.52 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.60 (t, J = 5.1 Hz, 4H). * Eksempel 59: 4- 0 - Hydroksv- naftalen- 2- ylmetvl)- piperazin- 1 - karboksylsvrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra l-hydroksy-naftalen-2-karbaldehyd.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 8.26-8.22 (m, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.35-7.26 (m, 5H), 7.10-7.01 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.70-3.40 (br s, 4H), 2.80-2.50 (br s, 4H). * Eksempel 60: 4-[ 3-( 4- Kloro- fenoksv)- benzyll- piperazin- l- karboksylsvrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-(4-kloro-fenoksy)-benzaldehyd.
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.36-7.25 (m, 7H), 7.11-6.87 (m, 6H), 6.31 (s, 1H), 3.55-3.47 (m, 6H), 2.51-2.46 (m, 4H). * Eksempel 61: 4-[ 3-( 3, 4- Dikloro- fenoksv)- benzyll- piperazin- l-karboksvlsyrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-(3,4-dikloro-fenoksy)-benzaldehyd.
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.40-7.25 (m, 6H), 7.15-7.00 (m, 4H), 6.94-6.84 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 3.56-3.48 (m, 6H), 2.52-2.47 (m, 10H). * Eksempel 62: 4-( 3- p- Tolvloksv- benzyl)- piperazin- 1 - karboksylsvrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-/>-tolyloksy-benzaldehyd.
*H NMR (400 MHz, CDC13): 7.36-7.24 (m, 5H), 7.16-7.12 (m, 2H), 7.06-6.98 (m, 3H), 6.94-6.85 (m, 3H), 6.31 (s, 1H), 3.53-3.46 (m, 6H), 2.51-2.45 (m, 4H). * Eksempel 63: 4-[ 3-( 4- tert- Butvl- fenoksv)- benzyll- piperazin- l-karboksylsyrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-(4-fert-butyl-fenoksy)-benzaldehyd.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7.37-7.24 (m, 7H), 7.09-7.00 (m, 3H), 6.96-6.85 (m, 3H), 6.31 (s, 1H), 3.55-3.45 (m, 6H), 2.53-2.45 (m, 4H), 1.33 (s, 9H). * Eksempel 64: 4-[ 3-( 3- Trifluorometvl- fenoksv)- benzyll- piperazin- l-karboksylsvrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-(3-trifluorometyl-fenoksy)-benzaldehyd.
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.50-6.90 (m, 13H), 6.31 (s, 1H), 3.56-3.46 (m, 6H), 2.53-2.45 (m, 4H). * Eksempel 65: 4-[ 3-( 4- Metoksv- fenoksv)- benzyll- piperazin- 1 - karboksylsvrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-(4-metoksy-fenoksy)-benzaldehyd.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7.36-7.21 (m, 6H), 7.06-6.80 (m, 7H), 6.30 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.52-3.45 (m, 6H), 2.51-2.45 (m, 4H). * Eksempel 66: 4-( 6- Metoksy- naftalen- 2- vlmetyl)- piperazin- l - karboksylsvrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 6-metoksy-naftalen-2-karbaldehyd.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.35-7.24 (m, 4H), 7.17-7.13 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.50 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.50 (t, J = 5.1 Hz, 4H). * Eksempel 67: 4- Fenantren- 9- ylmetyl- piperazin- 1 - karboksylsvrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra fenantren-9-karbaldehyd.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 8.75-8.66 (m, 2H), 8.41-8.38 (m, 1H), 7.87 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.70-7.57 (m, 5H), 7.36-7.26 (m, 4H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.50 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.61 (t, J = 5.1 Hz, 4H). * Eksempel 68: 4- Pyren- 1 - ylmetyl- piperazin- 1 - karboksylsvrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra pyren-1-karbaldehyd.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 8.53 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.22-8.12 (m, 4H), 8.06 (s, 2H), 8.04-7.96 (m, 2H), 7.36-7.25 (m, 4H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.50 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.62 (t, J = 5.1 Hz, 4H). * Eksempel 69: 4-( 6- Kloro- quinolin- 3- vlmetvD- piperazin- l- karboksylsvrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 6-kloro-quinolin-3-karbaldehyd.
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.36-7.26 (m, 4H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.55 (d, J = 5.1 Hz, 4H), 2.61 (d, J = 5.1 Hz, 4H).
* Eksempel 70: 4- Bifenyl- 3- ylmetyl- piperazin- 1- karboksylsvrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra bifenyl-3-karbaldehyd.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7.65-7.25 (m, 13H), 7.06-7.00 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.55-3.49 (m, 4H), 2.58-2.50 (m, 4H). * Eksempel 71: 4-( 6- Bromo- pvridin- 2- ylmetylVpiperazin- 1 - karboksylsvrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 6-bromo-pyridine-2-karbaldehyd.
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.57-7.26 (m, 7H), 7.06-7.01 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.54 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.57 (t, J = 5.1 Hz, 4H). * Eksempel 72: 4-[ 3-( 4- Kloro- benzensulfonvl)- benzyll- piperazin- l-karboksylsyrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-(4-kloro-benzensulfonyl)-benzaldehyd.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.94-7.85 (m, 6H), 7.54-7.45 (m, 6H), 7.06-7.00 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.53-3.47 (m, 4H), 2.50-2.49 (m, 4H).
* Eksempel 73: 4-( lH- Indol- 6- ylmetyl)- piperazin- l- karboksylsvrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra indol-6-karboksaldehyd.<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 8.15 (s, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.40-7.19 (m, 6H), 7.12-6.99 (m, 2H), 6.53-6.56 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.54-3.47 (m, 4H), 2.55-2.50 (m,4H).
* Eksempel 74: 4-( 4- Fenoksy- benzvn- piperazin- 1 - karboksylsvrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-fenoksybenzaldehyd.
*H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.40-7.25 (m, 8H), 7.15-6.95 (m, 6H), 6.31 (s, 1H), 3.55-3.48 (m, 6H), 2.55-2.45 (m, 4H). * Eksempel 75: 4-( 2- Kloro- 8- metvl- quinolin- 3- ylmetyl)- piperazin- l-karboksvlsyrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-kloro-8-metyl-quinolin-3-karbaldehyd.
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.17 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.54 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.61 (t, J = 5.0 Hz, 4H). * Eksempel 76: 4-( 1 - Metyl- 1 H- indol- 6- ylmetyl)- piperazin- 1 - karboksylsvrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 1-metyl-lH-indol-6-karbaldehyd.<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38-7.24 (m, 5H), 7.11-7.00 (m, 3H), 6.49-6.47 (dd, J = 3.1, 0.8 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.54-3.48 (m, 4H), 2.56-2.50 (m, 4H).
* Eksempel 77: 4-( 4- Benzvloksv- benzyl)- piperazin- 1 - karboksylsvrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-benzyloksybenzaldehyd.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7.47-7.20 (m, 11H), 7.05-6.98 (m, 1H), 6.97-6.91 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.50-3.42 (m, 6H), 2.47-2.40 (m, 4H). * Eksempel 78: 4-[ 3-( 3, 5- Dikloro- fenoksv)- benzyll- piperazin- l-karboksylsyrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-(3,5-dikloro-fenoksy)-benzaldehyd.
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.37-7.25 (m, 5H), 7.16 (d, J =7.7 Hz, 1H), 7.10-7.00 (m, 3H), 6.97-6.91 (m, 1H), 6.86 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 6.31 (s, 1H), 3.57-3.47 (m, 6H), 2.53-2.45 (m, 4H).
* Eksempel 79: 4-( 9H- Fluoren- 2- ylmetyl)- piperazin- 1 - karboksylsvrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 9H-fluorene-2-karbaldehyd.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7.79-7.72 (m, 2H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.40-7.23 (m, 7H), 7.04-6.99 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.50 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.50 (t, J = 5.1 Hz,4H). * Eksempel 80: 4-( 9- Etvl- 9H- karbazol- 3- vlmetv0- piperazin- l - karboksylsvrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 9-etyl-9H-karbazole-3-karbaldehyd.
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.10 (d, 7.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.49-7.21 (m, 9 H), 7.04-6.99 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.37 (q, 7.2 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.51 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.54 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H). * Eksempel 81: 4-( 4- Styryl- benzyl)- piperazin- 1 - karboksylsvrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-styryl-benzaldehyd.
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.54-7.47 (m, 4H), 7.39-7.25 (m, 9 H), 7.11 (s, 2H), 7.05-7.00 (m, 7.00, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.50 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.49 (t, J = 5.0 Hz, 4H). * Eksempel 82: 4-( 4- Kloro- 3- trifluorometvl- benzyl)- piperazin- l-karboksvlsyrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-kloro-3-trifluorometyl-benzaldehyd.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7.67 (s, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.35-7.25 (m, 4H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.50 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.46 (t, J = 5.1 Hz, 4H). * Eksempel 83: 4-[ 2, 5- Dimetvl- l-( 3- trifluorometvl- fenvl)- lH- pvrrol- 3- ylmetvl1-piperazin- 1 - karboksylsvrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2,5-dimetyl-l-(3-trifluorometyl-fenyl)-lH-pyrrol-3-karbaldehyd.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.69-7.58 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.42-7.25 (m, 5H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.52 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.41 (s, 2H), 2.52 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.02 (s, 3H), 1.98 (s, 3H).
* Eksempel 84: 4-( 2- Bromo- benzyl)- piperazin- 1 - karboksylsvrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-bromobenzaldehyd.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7.56 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.36-7.24 (m, 5H), 7.13 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.04-6.99 (m, 1H), 6.37 (br s, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.51-3.47 (m, 4H), 2.56-2.52 (m, 4H). * Eksempel 85: 4-( 3, 4- Dibromo- benzvl)- piperazin- l- karboksylsyre ( 3- fluoro- fenvl)-amid
En oppløsning av l-(3,4-dibromo-benzyl)-piperazin (167 mg) i DCM (2 mL) ble behandlet med 3-fluorofenylisocyanat (0.07 mL). Etter 16 timer ble den resulterende blanding kromatografert noe som ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (188 mg).
*H NMR (400 MHz, CDC13): 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31-7.12 (m, 3H), 7.01-6.97 (m, 1H), 6.75-6.99 (m, 1H), 6.47 (br m, 1H), 3.51-3.47 (m, 4H), 3.45 (s, 2H), 2.48-2.43 (m, 4H).
Eksemplene 86-96 ble fremstilt fra l-(3,4-dibromo-benzyl)-piperazin og de spesifiserste isocyanater i analogi med eksempel 85. Produktene ble isolert enten ved filtrering av reaksjonsblandingen eller ved kromatografi.
* Eksempel 86: 4-( 3, 4- Dibromo- benzvl)- piperazin- l - karboksylsyre ( 4- fluoro- fenyl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-fluorofenylisocyanat. *H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.01-6.95 (m, 2H), 6.28 (br s, 1H), 3.51-3.47 (m, 4H), 3.46 (s, 2H), 2.50-2.45 (m, 4H). * Eksempel 87: 4-( 3, 4- Dibromo- benzyl)- piperazin- l - karboksylsyre ( 3- metoksy- fenyl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-metoksyfenylisocyanat.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7.65-7.55 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 3H), 6.85-6.79 (m, 1H), 6.62-6.56 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.55-3.45 (m, 6H), 2.51-2.44 (m, 4H). * Eksempel 88: 4-( 3, 4- Dibromo- benzyl)- piperazin- l- karboksylsyre m- tolylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-metylfenylisocyanat.
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.65-7.55 (m, 2H), 7.25-7.07 (m, 4H), 6.86 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.55-3.44 (m, 6H), 2.50-2.44 (m, 4H), 2.32 (s, 3H). * Eksempel 89: 4-( 3, 4- Dibromo- benzyl)- piperazin- l- karboksylsyre ( 2- fluoro- fenyl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-fluorofenylisocyanat.
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.08 (td, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17-6.93 (m, 4H), 6.58 (br s, 1H), 3.55-3.50 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 2.51-2.46 (m, 4H). * Eksempel 90: 4-( 3. 4- Dibromo- benzyl)- piperazin- l - karboksylsyre ( 4- metoksv- fenyl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-metoksyfenylisocyanat. *H NMR (400 MHz, CDC13): 7.63-7.62 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.22 (m, 2H), 7.16-7.13 (m, 1H), 6.85-6.82 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.50-3.46 (m, 6H), 2.48-2.46 (m, 4H). * Eksempel 91: 4-( 3, 4- Dibromo- benzyl)- piperazin- 1 - karboksylsyre ( 2- metoksy- fenyl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-metoksyfenylisocyanat.
*H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.15-8.13 (m, 1H), 7.63-7.56 (m, 2H), 7.16-7.09 (m, 2H), 6.96-6.93 (m, 2H), 6.86-6.83 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.53-3.51 (m, 4H), 3.46 (s, 2H), 2.50-2.47 (m,4H). * Eksempel 92: 4-( 3, 4- Dibromo- benzyl)- piperazin- l- karboksylsyre ( 3- kloro- fenylV amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-klorofenylisocyanat.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7.62 (d, 1.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.20-7.13 (m, 3H), 7.02-6.99 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.51-3.47 (m, 6H), 2.49-2.46 (m, 4H). * Eksempel 93: 4-( 3, 4- Dibromo- benzyl)- piperazin- 1 - karboksylsyre ( 2- kloro- fenylV amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-klorofenylisocyanat.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 8.20-8.18 (m, 1H), 7.63-7.56 (m, 2H), 7.34-7.14 (m, 3H), 7.00-6.93 (m, 2H), 3.56-3.54 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 2.51-2.49 (m, 4H). * Eksempel 94: 4-( 3, 4- Dibromo- benzyl)- piperazin- l- karboksylsyre p- tolylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-metylfenylisocyanat.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7.62-7.55 (m, 2H), 7.23-7.07 (m, 5H), 6.25 (s, 1H), 3.50-3.46 (m, 6H), 2.48-2.45 (m, 4H), 2.29 (s, 3H). * Eksempel 95: 4-( 3, 4- Dibromo- benzyl)- piperazin- l- karboksylsyre ( 4- kloro- fenylV amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-klorofenylisocyanat.
*H NMR (400 MHz, CDC13): 7.63-7.56 (m, 2H), 7.31-7.23 (m, 4H), 7.16-7.13 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.51-3.47 (m, 6H), 2.49-2.46 (m, 4H). * Eksempel 96: 4-( 3, 4- Dibromo- benzyl)- piperazin- l - karboksylsyre o- tolvlamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-metylfenylisocyanat.
*H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.63-7.56 (m, 3H), 7.21-7.13 (m, 3H), 7.04-6.99 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 3.52-3.47 (m, 6H), 2.50-2.47 (m, 4H).
Eksempler 97-115 ble fremstilt fra 3-piperazin-l-ylmetyl-quinolin (hvis ikke annet er sagt) og de spesifiserste isocyanater i analogi med eksempel 85. Produktene ble isolert enten ved filtrering av reaksjonsblandingen eller ved kromatografi.
* Eksempel 97: 4- Ouinolin- 3- ylmetyl- piperazin- l- karboksylsyre ( 3- fluoro- fenyl)- amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-fluorofenylisocyanat.
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.41-7.25 (m, 9H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.49 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.54 (t, J = 5.1 Hz, 4H). * Eksempel 98: 4- Quinolin- 3- ylmetyl- piperazin- l- karboksylsyre ( 4- fluoro- fenyl)- amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-fluorofenylisocyanat.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 8.92 (s, 1H), 8.12-8.07 (m, 1H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.71 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.5 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 2H), 6.99-6.95 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.50-3.52 (m, 4H), 2.55-2.54 (m, 4H) * Eksempel 99: 4- Ouinolin- 3- ylmetvl- piperazin- l- karboksylsyre ( 2- kloro- fenyl)- amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-klorofenylisocyanat.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 8.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.97-7.90 (m, 2H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.55 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.4 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.08-7.05 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.80-6.76 (m, 1H), 3.41 (m, 4H), 2.43-2.40 (m, 4H). * Eksempel 100: 4- Quinolin- 3 - ylmetyl- piperazin- 1 - karboksylsyre ( 3 - kloro- fenvl)- amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-klorofenylisocyanat.
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.12-8.08 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz), 7.72 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 8.1, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.19-7.18 (m, 2H), 7.01-6.98 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.54-3.51 (m, 4H), 2.57-2.55 (m, 4H). * Eksempel 101: 4- Quinolin- 3 - ylmetyl- piperazin- 1 - karboksylsyre ( 4- kloro- fenyl)- amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-klorofenylisocyanat.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 8.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.12-8.07 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.1, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.29-7.28 (m, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.22-7.21 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.53-3.50 (m, 4H), 2.56-2.53 (m, 4H). * Eksempel 102: 4- Ouinolin- 3 - ylmetyl- piperazin- 1 - karboksylsyre ( 2- metoksv- fenyl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-metoksyfenylisocyanat.
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.14-8.11 (m, 3H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.97-6.92 (m, 2H), 6.86-6.83 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.56 (s, 4H), 2.58 (s, 4H).
* Eksempel 103: 4- Ouinolin- 3- ylmetvl- piperazin- l- karboksylsyre o- tolylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-metylfenylisocyanat.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.20-7.14 (m, 2H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.52 (s, 4H), 2.58 (s, 4H), 2.23 (s, 3H). * Eksempel 104: 4- Quinolin- 3- vlmetyl- piperazin- l - karboksylsyre p- tolylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-metylfenylisocyanat.
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.12-8.09 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.4 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.0, 6.8, 1.0 Hz, 1H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.09-7.07 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.53-3.51 (m, 4H), 2.58-2.54 (m, 4H), 2.22 (s, 3H). * Eksempel 105: 2-[( 4- Ouinolin- 3- vlmetyl- piperazin- l- karbonyl)- aminol-benzosyremetylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-karbometoksyfenylisocyanat.
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3): 10.77 (s, 1H), 8.94 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 8.6, 0.9 Hz, 1H), 8.13-8.11 (m, 2H), 8.00 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.51 (ddd, J = 8.8, 7.3, 1.7 Hz, 1H), 6.99-6.95 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.66-3.64 (m, 4H), 2.62-2.59 (m, 4H). * Eksempel 106: 3-[( 4- Ouinolin- 3- vlmetyl- piperazin- l- karbonyl)- aminol-benzosyremetylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-karbometoksyfenylisocyanat.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 8.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.13-8.10 (m, 2H), 7.89 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.75-7.68 (m, 3H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.56 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.58 (t, J = 4.6 Hz, 4H). * Eksempel 107: 4-[( 4- Ouinolin- 3- vlmetvl- piperazin- l- karbonyl)- aminol-benzosvremetvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-karbometoksyfenylisocyanat.
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.12-8.05 (m, 2H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.71 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.54 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.55 (t, J = 5.0 Hz, 4H). * Eksempel 108: 4- Ouinolin- 3- ylmetyl- piperazin- 1- karboksylsyre ( 4- metoksv- fenyl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-metoksyfenylisocyanat.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 8.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.12-8.08 (m, 2H), 7.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.71 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.1, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.25-7.22 (m, 2H), 6.86-6.81 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.51 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.56 (t, J = 4.8 Hz, 4H). * Eksempel 109: 4- Ouinolin- 3- ylmetvl- piperazin- l- karboksylsyre m- tolylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-metylfenylisocyanat.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 8.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.15-8.10 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 6.85 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.56-3.51 (m, 4H), 2.60-2.54 (m, 4H), 2.31 (s, 3H). * Eksempel 110: 4- Quinolin- 3 - ylmetyl- piperazin- 1 - karboksylsyre ( 3 - metoksy- fenyl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-metoksyfenylisocyanat.
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.13-8.07 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.4 Hz, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 7.13 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.52 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.56 (t, J = 4.8 Hz, 4H). * Eksempel 111: 4- Quinolin- 3 - ylmetyl- piperazin- 1 - karboksylsyre ( 2, 4- difluoro- fenyl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2,4-difluorofenylisocyanat.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.99-7.92 (m, 1H), 7.82 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 6.87-7.79 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.53 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.55 (t, J = 5.1 Hz, 4H). * Eksempel 112: 4- Ouinolin- 3- ylmetyl- piperazin- 1- karboksylsyre ( 2- fluoro- fenyl)- amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-fluorofenylisocyanat.
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.13-8.05 (m, 3H), 7.82 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.74-7.69 (m, 1 H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.12-7.01 (m, 2H), 6.98-6.92 (m, 1H), 6.61 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.55 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.56 (t, J = 5.1 Hz, 4H).
* Eksempel 113: 4- Benzyl- piperidin- 1 - karboksylsyre p- tolylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-benzylpiperidin og 4-fenylfenylisocyanat.<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7.31-7.12 (m, 7H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.32 (s, 1H), 4.06-4.00 (m, 2H), 2.79 (td, J = 13, 2.5 Hz, 2H), 2.56 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.79-.165 (m, 3H), 1.30-1.18 (m, 2H).
* Eksempel 114: 4- Benzyl- piperidin- l - karboksylsyre m- tolylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-benzylpiperidin og 3-metylfenylisocyanat.
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.32-7.07 (m, 8H), 6.84-6.80 (m, 1H), 6.41 (br s, 1H), 4.06-4.00 (m, 2H), 2.78 (td, J = 13 Hz, 2.4 Hz, 2H), 2.55 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.77-1.64 (m, 3H), 1.28-1.16 (m, 2H).
* Eksempel 115: 4- Benzyl- piperidin- l- karboksylsyre ( 2- kloro- fenyl)- amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-benzylpiperidin og 2-klorofenylisocyanat.
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.19 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.33-7.12 (m, 7H), 7.03 (br s, 1H), 6.96-6.90 (m, 1H), 4.12-4.05 (m, 2H), 2.85 (td, J = 13, 2.3 Hz, 2H), 2.57 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.82-1.69 (m, 3H), 1.34-1.20 (m, 2H).
Eksempel 116: 4-( 3, 4- Dibromo- benzyl)- piperazin- l- karboksvlsvrepvridin- 4- vlamid
En blanding av l-(3,4-dibromo-benzyl)-piperazin (316 mg) og pyridin-4-yl-karbaminsyrefenylester (204 mg) i DMSO (4 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Den resulterende blanding ble fortynnet med EtOAc (20 mL) og vasket med mettet vandig NaHC03(2 mL). Det organiske sjikt ble tørket (MgS04) og konsentrert. Kromatografi av resten ga et hvitt faststoff (370 mg).
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 8.45-8.40 (m, 2H), 7.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.56-3.50 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 2.51-2.45 (m, 4H).
Eksempler 117-118 ble fremstilt fra l-(3,4-dibromo-benzyl)-piperazin og det spesifiserte arylkarbamat i analogi med eksempel 116.
Eksempel 117: 4-( 3, 4- Dibromo- benzvl)- piperazin- l- karboksvlsvrepvridin- 2- vlamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra pyridin-2-yl-karbaminsyrefenylester.
*H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.22-8.18 (m, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.70-7.55 (m, 3H), 7.16-7.12 (m, 1H), 6.98-6.90 (m, 2H), 3.56-3.50 (m, 4H), 3.46 (s, 2H), 2.49-2.46 (m, 4H).
Eksempel 118: 4-( 3, 4- Dibromo- benzyl)- piperazin- l- karboksvlsvrepvridin- 3- ylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra pyridin-3-yl-karbaminsyrefenylester.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 8.44-8.41 (m, 1H), 8.29-8.27 (m, 1H), 8.01-7.96 (m, 1H), 7.65-7.52 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.17-7.11 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.56-3.51 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 2.53-2.46 (m, 4H). * Eksempel 119: 4-( 4- Cvkloheksvloksv- benzyl)- piperazin- 1 - karboksylsvrefenylamid
Til en blanding av 4-(4-hydroksy-benzyl)-piperazin-l-karboksylsvrefenylamid (311 mg) og cykloheksanol (150 mg) i DCM (4 mL) ble det tilsatt polymer-båret Ph3P (500 mg) fulgt av di- tert- butyl azodikarboksylat (345 mg). Reaksjonsblandingen ble rystet over natten og filtrert. Kromatografi av filtratet ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (110 mg).
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7.36-7.19 (m, 6H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.88-6.84 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.50-3.47 (m, 6H), 2.48-2.46 (m, 4H), 2.01-1.97 (m, 2H), 1.82-1.80 (m, 2H), 1.60-1.29 (m, 6H).
Eksemplene 120-129 ble fremstilt fra 4-(3-hydroksy-benzyl)-piperazin-l-karboksylsyrefenylamid eller 4-(4-hydroksy-benzyl)-piperazin-l-karboksylsyrefenylamid og de spesifiserte alkoholer i analogi med eksempel 119.
* Eksempel 120: 4-( 3- Propoksv- benzyl)- piperazin- l - karboksylsvrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 1-propanol.
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.36-7.21 (m, 5H), 7.05-6.90 (m, 1H), 6.88-6.80 (m, 3H), 6.32 (s, 1H), 3.94-3.91 (m, 2H), 3.51-3.49 (m, 6H), 2.50-2.48 (m, 4H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.06-0.98 (m, 3H). * Eksempel 121: 4-( 3- Isobutoksv- benzyl)- piperazin- l- karboksvlsvrefenvlamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt isobutanol.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7.36-7.21 (m, 5H), 7.05-7.01 (m, 1H), 6.90-6.88 (m, 2H), 6.82-6.80 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.72 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.21-3.49 (m, 6H), 2.50-2.48 (m, 4H), 2.12-2.05 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 3H). * Eksempel 122: 4-( 3- Etoksv- benzvl)- piperazin- l - karboksylsvrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra etanol.
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.36-7.21 (m, 5H), 7.05-7.01 (m, 1H), 6.91-6.89 (m, 2H), 6.82-6.79 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.07-4.02 (m, 2H), 3.51-3.49 (m, 6H), 2.50-2.48 (m, 4H), 1.43-1.40 (m, 3H). * Eksempel 123: 4-( 4- Propoksv- benzyl)- piperazin- 1 - karboksylsvrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 1-propanol.
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.36-7.20 (m, 6H), 7.05-7.01 (m, 1H), 6.88-6.84 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 3.93-3.90 (m, 2H), 3.50-3.48 (m, 6H), 2.48-2.46 (m, 4H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.06-1.02 (m, 3H). * Eksempel 124: 4-( 4- Isobutoksy- benzvl)- piperazin- 1 - karboksylsvrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra iso-butanol.
<!>H NMR (400 MHz, CDC13): 7.35-7.20 (m, 6H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.88-6.84 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 3.71 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.50-3.47 (m, 6H), 2.48-2.45 (m, 4H), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
* Eksempel 125: 4-[ 3-( 2- Dimetvlamino- etoksvVbenzyll- piperazin- l-karboksylsyrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-dimetylamino-etanol.
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.39-7.20 (m, 5H), 7.06-6.99 (m, 1H), 6.96-6.88 (m, 2H), 6.86-6.80 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.08 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.56-3.46 (m, 6H), 2.75 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.52-2.45 (m, 4H), 2.36 (s, 6H). * Eksempel 126: 4-[ 3-( 2- Piperidin- l- vl- etoksv)- benzyll- piperazin- l-karboksvlsyrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-piperidin-l-yl-etanol.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7.40-7.20 (m, 5H), 7.06-6.99 (m, 1H), 6.94-6.79 (m, 3H), 6.34 (s, 1H), 4.11 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.55-3.45 (m, 6H), 2.78 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.57-2.40 (m, 8H), 1.68-1.51 (m, 4H), 1.50-1.40 (m, 2H). * Eksempel 127: 4- r3-( 3- Dimetylamino- propoksv)- benzyll- piperazin- l-karboksvlsvrefen<y>lamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-dimetylamino-propan-l-ol.
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.40-7.19 (m, 5H), 7.06-7.00 (m, 1H), 6.92-6.79 (m, 3H), 6.33 (s, 1H), 4.02 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.55-3.45 (m, 6H), 2.51-2.45 (m, 6H), 2.57 (s, 6H), 2.02-1.92 (m,2H). * Eksempel 128: 4-[ 3-( 3- Piperidin- l- yl- propoksv)- benzvll- piperazin- l-karboksvlsyrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-piperidin-l-yl-propan-l-ol.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7.37-7.19 (m, 5H), 7.07-7.00 (m, 1H), 6.93-6.77 (m, 3H), 6.32 (s, 1H), 4.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.55-3.45 (m, 6H), 2.60-2.30 (m, 10H), 2.04-1.94 (m,2H), 1.79-1.39 (m,6H). * Eksempel 129: 4-( 4- Etoksy- benzvl)- piperazin- l- karboksylsvrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra etanol.
*H NMR (400 MHz, CDC13): 7.36-7.21 (m, 6H), 7.05-7.01 (m, 1H), 6.88-6.85 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 4.06-4.00 (m, 2H), 3.50-3.48 (m, 6H), 2.48-2.46 (m, 4H), 1.43-1.40 (m, 3H). * Eksempel 130: 4-[ 3-( 3- Kloro- fenoksv)- benzyll- piperazin- l- karboksylsvrefenylamid
Til en blanding eller 4-(3-hydroksy-benzyl)-piperazin-l-karboksylsvrefenylamid (311 mg), 3-klorofenylborsyre (313 mg), Cu(OAc)2(182 mg) og pulverformig 4 Å molekylsikt (300 mg) i DCM (10 mL) ble det tilsatt pyridin (0.403 mL). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur under omgivelsesatmosfære i 16 timer filtrert, og vasket med DCM. Filtratet ble konsentrert og resten ble kromatografert for å gi et brunt faststoff (350 mg).
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.36-7.22 (m, 6H), 7.15-6.85 (m, 7H), 6.37 (m, 1H), 3.56-3.46 (m, 6H), 2.55-2.45 (m, 4H).
Eksemplene 131-136 ble fremstilt fra 4-(3-hydroksy-benzyl)-piperazin-l-karboksylsyrefenylamid og de spesifiserte arenborsyrer i analogi med eksempel 130.
* Eksempel 131: 4-[ 3-( Naftalen- 2- yloksv)- benzyll- piperazin- 1 - karboksylsvrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-naftylborsyre.
*H NMR (400 MHz, CDC13): 7.86-7.81 (m, 2H), 7.73-7.65 (m, 1H), 7.50-7.38 (m, 2H), 7.36-7.24 (m, 7H), 7.14-6.95 (m, 4H), 6.30 (s, 1H), 3.55-3.45 (m, 6H), 2.55-2.45 (m, 4H). * Eksempel 132: 4-[ 3- rFenantren- 9- vloksv)- benzyll- piperazin- l-karboksvlsyrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 9-fenantrenborsyre.
*H NMR (400 MHz, CDC13): 8.71-8.60 (m, 2H), 8.35-8.31 (m, 1H), 7.76-7.50 (m, 7H), 7.36-7.25 (m, 3H), 7.16-7.00 (m, 5H), 6.33 (s, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.48-3.43 (m, 4H), 2.51-2.45 (m, 4H). * Eksempel 133: 4-[ 3-( 4- Fenvlkarbamovl- piperazin- 1 - vlmetvD- fenoksvl-benzosvremetvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-karbometoksyfenylborsyre.
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.65-8.60 (m, 2H), 8.05-7.97 (m, 2H), 7.75-7.68 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 1H), 7.10-6.95 (m, 5H), 6.40 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.57-3.47 (m, 6H), 2.54-2.47 (m, 4H). * Eksempel 134: 4-[ 3-( 4- Metansulfonvl- fenoksv)- benzyll- piperazin- l-karboksvlsyrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-metansulfonyl-borsyre.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7.92-7.86 (m, 2H), 7.41-7.18 (m, 6H), 7.12-6.93 (m, 5H), 6.31 (s, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.54-3.48 (m, 4H), 3.06 (s, 3H), 2.55-2.47 (m, 4H). * Eksempel 135: 4-[ 3-( 3- Metoksv- fenoksv)- benzyll- piperazin- l-karboksvlsyrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-metoksyfenylborsyre.
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.36-7.20 (m, 6H), 7.10-7.00 (m, 3H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.68-6.55 (m, 3H), 6.30 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.55-3.45 (m, 6H), 2.53-2.46 (m, 4H). * Eksempel 136: 4-[ 3-( Benzo[ l, 31dioksol- 5- vloksv)- benzyll- piperazin- l-karboksvlsyrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra benzo[l,3]dioksol-5-borsyre.
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.36-7.22 (m, 5H), 7.06-6.95 (m, 3H), 6.88-6.82 (m, 1H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.55-3.45 (m, 6H), 2.53-2.46 (m, 4H). * Eksempel 137: Metansulfonsvre 3-( 4- fenvlkarbamovl- piperazin- l- vlmetvlVfenvlester
Til en 0 °C oppløsning av 4-(3-hydroksy-benzyl)-piperazin-l-karboksylsyrefenylamid (50 mg) i DCM (1 mL) ble det tilsatt metansulfonylklorid (0.015 mL) fulgt av Et3N (0.029 mL). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og kromatografert for å gi en farveløs olje (80 mg).
*H NMR (400 MHz, CDC13): 7.42-7.22 (m, 7H), 7.22-7.16 (m, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 3.65-3.46 (m, 6H), 3.22-3.15 (m, 3H), 2.60-2.45 (m, 4H).
Eksemplene 138-139 ble fremstilt fra 4-(3-hydroksy-benzyl)-piperazin-l-karboksylsyrefenylamid i analogi med eksempel 137 ved bruk av det spesifiserte sulfonylklorid.
* Eksempel 138: Benzensulfonsvre 3-( 4- fenylkarbamovl- piperazin- l- ylmetvl)-fenvlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra benzensulfonylklorid.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7.87-7.82 (m, 2H), 7.71-7.65 (m, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.37-7.18 (m, 6H), 7.07-6.98 (m, 2H), 6.95-6.89 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.50-3.43 (m, 6H), 2.45-2.35 (m, 4H). * Eksempel 139: 4- Kloro- benzensulfonsyre 3-( 4- fenvlkarbamoyl- piperazin- l- vlmetyl)-fenylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-kloro-benzensulfonylklorid.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7.81-7.79 (m, 2H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.40-7.20 (m, 6H), 7.09-6.89 (m, 3H), 6.30 (s, 1H), 3.52-2.45 (m, 6H), 2.45-2.37 (m, 4H). * Eksempel 140: 2-[( 4- Ouinolin- 3- vlmetvl- piperazin- l- karbonyl)- aminol- benzosvre
( kaliumsalt)
Til en oppløsning av 2-[(4-quinolin-3-ylmetyl-piperazin-l-karbonyl)-amino]-benzosyremetylester (26 mg) i THF (0.5 mL) under N2ble det tilsatt kaliumtrimetyl-silanoat (9 mg) i en porsjon og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer. Blandingen ble konsentrert for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, amorft faststoff (22 mg).<*>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.23-8.21 (m, 1H), 8.14 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.96-7.93 (m, 1H), 7.91 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.68 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J = 8.1, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.19-7.23 (m, 1H), 6.81-6.85 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.51-3.54 (m, 4H), 2.49-2.51 (m, 4H). * Eksempel 141: 3-[( 4- Quinolin- 3- ylmetyl- piperazin- 1 - karbonvD- aminol- benzosyre
( kaliumsalt)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-[(4-quinolin-3-ylmetyl-piperazin-1-karbonyl)-amino]-benzosyremetylester i analogi med eksempel 140.
<*>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.61-7.56 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.56-3.53 (m, 4H), 2.56-2.53 (m, 4H).
Eksempel 142: 4- Ouinolin- 3- vlmetvl- piperazin- l- karboksvlsvrepvridin- 3- ylamid
En oppløsning av pyridin-3-yl-karbaminsyrefenylester (0.3 g) og 3-piperazin-1-ylmetyl-quinolin (0.32 g) i DMSO (0.5 mL) ble varmet opp i en mikrobølgereaktor ved 100 °C i 0.5 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom DCM og vann. De kombinerte, organiske sjikt ble vasket med brine (3x), tørket (Na2SC>4), og konsentrert. Resten ble renset ved kolonnekromatografi for å gi tittelforbindelsen som et beige faststoff (80%).
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 8.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.23-8.21 (m, 1H), 8.13-8.10 (m, 2H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.64-3.62 (m, 4H), 2.62-2.59 (m, 4H).
Eksemplene 143-145 ble fremstilt fra 3-piperazin-l-ylmetyl-quinolin og de spesifiserte fenylkarbamater i analogi med eksempel 142.
Eksempel 143: 4- Ouinolin- 3- vlmetvl- piperazin- l- karboksvlsvrepvridin- 2- ylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra pyridin-2-yl-karbaminsyrefenylester.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 8.91 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.18-8.16 (m, 1H), 8.12-8.00 (m, 3H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.73-7.62 (m, 2H), 7.58-7.54 (m, 1H), 6.95-6.92 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.57-3.55 (m, 4H), 2.56-2.54 (m, 4H).
Eksempel 144: 4- Ouinolin- 3- vlmetvl- piperazin- l- karboksvlsvrepvridin- 4- ylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra pyridin-4-yl-karbaminsyrefenylester.
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.36-8.34 (m, 2H), 8.10-8.05 (m, 2H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.40-7.38 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.57-3.54 (m, 4H), 2.52-2.49 (m, 4H).
Eksempel 145: 4- Ouinolin- 3- vlmetvl- piperazin- l- karboksvlsvrepvrimidin- 2- ylamid
Trinn 1; Pvrimidin- 2- vl- karbaminsvrefenvlester.
Tittelforbindelsen ble fremstilt i analogi med eksempel 15 ved bruk av 2-aminopyrimidin.
Trinn 2;
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra pyrimidin-2-yl-karbaminsyrefenylester og 3-piperazin-l-ylmetyl-quinolin i analogi med eksempel 142.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 8.72 (s, 1H), 8.10-8.02 (m, 1H), 8.43-8.41 (m, 2H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.50-7.40 (m, 2H), 6.82-7.70 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.42-3.38 (m, 4H), 2.41-2.36 (m,4H).
Eksempel 146: 4- Benzo[ 1, 31 dioksol- 5- ylmetyl- piperazin- 1 - karboksylsyrepyridin- 3-<y>lamid
Trinn 1; 4- Benzo[ l, 31dioksol- 5- vlmetyl- piperazin- l- karboksvlsyre tert- butylester. Tittelforbindelsen ble fremstilt fra benzo[l,3]dioksol-5-karbaldehyd i analogi med eksempel 5.
Trinn 2; l- Benzo[ l, 31dioksol- 5- ylmetyl- piperazin.
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-benzo[l,3]dioksol-5-ylmetyl-piperazin-l-karboksylsyre tert-butylester i analogi med eksempel 6.
Trinn 3;
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra l-benzo[l,3]dioksol-5-ylmetyl-piperazin og pyridin-3-yl-karbaminsyrefenylester i analogi med eksempel 142.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 8.44-8.43 (m, 1H), 8.19-8.17 (m, 1H), 7.98-7.95 (m, 1H), 7.18-7.16 (m, 1H), 6.83-6.80 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.89 (s, 2H), 3.55-3.52 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 2.51-2.48 (m, 4H).
Eksemplene 147-149 ble fremstilt i analogi med eksempel 142.
Eksempel 147: 4- Benzo[ 1, 31 dioksol- 5- ylmetyl- piperazin- 1 - karboksvlsvrepyridin- 4-ylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra pyridin-4-yl-karbaminsyrefenylester og 1-benzo[l,3]dioksol-5-ylmetyl-piperazin.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 8.33 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.35-7.34 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.68-6.67 (m, 2H), 5.89 (s, 2H), 3.48-3.45 (m, 4H), 3.39 (s, 2H), 2.43-2.40 (m, 4H).
Eksempel 148: 4- Benzo [ 1. 31 dioksol- 5 - ylmetyl- piperazin- 1 - karboksylsvrepyrimidin- 2-<y>lamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra pyrimidin-2-yl-karbaminsyrefenylester og 1-benzo[l,3]dioksol-5-ylmetyl-piperazin.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 8.46 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.31 (br s, 1H), 6.85-6.83 (m, 2H), 6.72-6.68 (m, 2H), 5.89 (s, 2H), 3.56 (br s, 4H), 3.45 (bs, 2H), 2.48 (br s, 4H).
Eksempel 149: 4- Benzo [ 1, 31 dioksol- 5 - ylmetyl- piperazin- 1 - karboksylsvrepyridin- 2-ylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra pyridin-2-yl-karbaminsyrefenylester og 1-benzo[l,3]dioksol-5-ylmetyl-piperazin.
*H NMR (400 MHz, CDC13): 8.18 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 6.66-6.64 (m, 2H), 6.54-6.51 (m, 3H), 5.94 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.53 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.36 (t, J = 4.8 Hz, 4H).
Eksempel 150: 4-( 2, 2- Difluoro- benzo[ 1, 31 dioksol- 5- vlmetvD- piperazin- 1 - karboks ylsyrepyridin- 3 - ylamid
Trinn 1; 4-( 2, 2- Difluoro- benzo[ l, 31dioksol- 5- vlmetyl)- piperazin- l- karboksylsyre tert-butylester.
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2,2-difluoro-benzo[l,3]dioksol-5-karbaldehyd i analogi med eksempel 5.
Trinn 2; l-( 2, 2- Difluoro- benzo[ l, 31dioksol- 5- vlmetyl)- piperazin.
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-(2,2-difluoro-benzo[l,3]dioksol-5-ylmetyl)-piperazin-1 -karboksylsyre tert-butylester i analogi med eksempel 6.
Trinn 3.
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra pyridin-3-yl-karbaminsyrefenylester og l-(2,2-difluoro-benzo[l,3]dioksol-5-ylmetyl)-piperazin i analogi med eksempel 142.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 8.46 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.23-8.21 (m, 1H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.99-6.98 (m, 2H), 3.54-3.52 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 2.46-2.44 (m, 4H).
Eksempel 151: 4-( 2, 2- Difluoro- benzo[ l, 31dioksol- 5- vlmetyl)- piperazin- l-karboksvlsvrepvridin- 4- ylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra pyridin-4-yl-karbaminsyrefenylester og l-(2,2-difluoro-benzo[l,3]dioksol-5-ylmetyl)-piperazin i analogi med eksempel 142.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 8.36-8.34 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.41-7.39 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.99 (s, 2H), 3.55-3.53 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 2.47-2.44 (m, 4H).
Eksempel 152: 4- Quinolin- 3- ylmetyl- piperazin- 1 - karboksylsyrepvrimidin- 4- vlamid
Trinn 1; Pvrimidin- 4- vl- karbaminsvrefenvlester.
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra pyrimidin-4-ylamin i analogi med eksempel 15.
Trinn 2.
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra pyrimidin-4-yl-karbaminsyrefenylester og 3-piperazin-l-ylmetyl-quinolin i analogi med eksempel 142.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 8.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.54 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.38 (br s, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.64 (br s, 4H), 2.66 (bs, 4H).
Eksempel 153: 4-( 2, 2- Difluoro- benzo[ 1, 31 dioksol- 5- vlmetvD- piperazin- 1 - karboksvlsvrepvrimidin- 4- vlamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra pyrimidin-4-yl-karbaminsyrefenylester og l-(2,2-difluoro-benzo[l,3]dioksol-5-ylmetyl)-piperazin i analogi med eksempel 142.
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.76 (s, 1H), 8.54 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.65-7.39 (m, 2H), 7.19-7.01 (m, 2H), 4.03-3.55 (m, 6H), 2.91-2.49 (m, 4H).
Eksempel 154: 4-( 3. 4- Dibromo- benzyl)- piperazin- l- karboksvlsvrepyrimidin- 4- vlamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra pyrimidin-4-yl-karbaminsyrefenylester og l-(3,4-dibromo-benzyl)-piperazin i analogi med eksempel 142.<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 8.40 (s, 1H), 8.10-7.80 (m, 1H), 7.70-7.50 (m, 1H), 7.58-7.45 (m, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 6.55-6.40 (m, 1H), 3.40 (s, 2H), 2.87 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.38 (t, J = 4.8Hz, 4H). * Eksempel 155: 4-[( 4- Quinolin- 3- ylmetyl- piperazin- 1 - karbonvD- aminol- benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-[(4-quinolin-3-ylmetyl-piperazin-1-karbonyl)-amino]-benzosyremetylester i analogi med eksempel 140.<*>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.97-7.95 (m, 1H), 7.90-7.87 (m, 2H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.42-7.40 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.60-3.57 (m, 4H), 2.59-2.57 (m, 4H). * Eksempel 156: 4- Ouinoksalin- 2- ylmetvl- piperazin- 1 - karboksylsvrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra piperazin-1 -karboksylsvrefenylamid og 2-quinoksaline-karboksaldehyd i analogi med eksempel 18.<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 8.96 (s, 1H), 8.06-7.98 (m, 2H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.28-7.16 (m, 4H), 7.96-7.92 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.48-3.45 (m, 4H), 3.55-3.52 (m,4H). * Eksempel 157: 4-( 3, 4- Dikloro- benzyl)- piperazin- l- karboksylsvrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra piperazin-1-karboksylsyrefenylamid og 3,4-diklorobenzaldehyd i analogi til eksempel 18.
*H NMR (400 MHz, CDC13): 8.82-8.81 (m, 2H), 7.98-7.96 (m, 2H), 7.65-7.57 (m, 3H), 7.16-7.13 (m, 1H), 3.88-3.81 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.60-2.53 (m, 4H).
Eksempel 158: 4- Ouinolin- 3 - ylmetyl- piperazin- 1 - karboksylsyre tiazol- 2- ylamid
Trinn 1; Tiazol- 2- vl- karbaminsyrefenylester.
Tittelforbindelsen ble fremstilt i analogi med eksempel 15 ved bruk av 2-aminotiazol.
Trinn 2.
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra tiazol-2-yl-karbaminsyrefenylester og 3-piperazin-l-ylmetyl-quinolin i analogi med eksempel 142.
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3): 9.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24-8.20 (m, 2H), 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.86-7.81 (m, 1H), 7.70-7.66 (m, 1H), 7.43 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.73-3.69 (m, 4H), 2.68 (bs, 4H).
Eksempel 159: 4- Benzo[ 1. 31dioksol- 5- ylmetvl- piperazin- l- karboksylsyre tiazol- 2-ylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra l-benzo[l,3]dioksol-5-ylmetyl-piperazin og tiazol-2-yl-karbaminsyrefenylester i analogi med eksempel 142.<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7.30 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.85 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 2H), 5.97 (s, 1H), 5.96 (s, 2H), 3.62 (bs, 4H), 3.53 (s, 2H), 2.54 (bs, 4H). * Eksempel 160: 4-( 3. 4- Dibromo- benzyl)- piperazin- l- karboksylsyre metyl- fenyl- amid
Til en oppløsning av 4-(3,4-dibromo-benzyl)-piperazin-l-karboksylsyrefenylamid (0.02 g) i DMF (0.6 mL) ble det tilsatt NaH (60% dispersjon i olje; 3 mg) i en porsjon. Den resulterende blanding ble omrørt i 30 minutter og deretter behandlet med Mel (0.005 mL), og ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Blandingen ble konsentrert og resten renset ved kolonnekromatografi (5% MeOH/DCM), noe som ga produktet som et hvitt faststoff (0.015 g).<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7.54-7.50 (m, 2H), 7.33-7.31 (m, 2H), 7.12-7.05 (m, 4H), 3.34 (s, 2H), 3.22-3.20 (m, 6H), 2.23-2.21 (m, 4H), 1.63 (s, 3H). * Eksempel 161: 4-( 5- Bromo- 2- hvdroksv- 3- metoksv- benzyl)- piperazin- l-karboksvlsyrefenylamid hydroklorid
Til en oppløsning av 4-(5-bromo-2-hydroksy-3-metoksy-benzyl)-piperazin-l-karboksylsyrefenylamid (1.2 g) i Et20 (16 mL) ble det tilsatt HC1 (2 M i Et20, 3.5 mL). Etter 1 time ble blandingen konsentrert for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
*H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.40-7.20 (m, 6H), 7.10-7.05 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.94 (s, 3H).
Forbindelsene i eksemplene 162-163 ble fremstilt i analogi med eksempel 161.
* Eksempel 162: 4-( 3. 4- Dibromo- benzyl)- piperazin- l- karboksylsvrefenylamid hydroklorid
<*>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.73-7.34 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.07-7.02 (m, 1H), 4.30 (br s, 2H), 3.55-3.10 (br m, 8H). * Eksempel 163: 4- Ouinolin- 2- ylmetyl- piperazin- 1 - karboksylsvrefenylamid dihydroklorid
<*>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.73 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.01-7.94 (m, 2H), 7.77-7.72 (m, 1.2H), 7.65-7.56 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.16-7.10 (m, 2H), 6.87-6.82 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.70 (br s, 4H).
De følgende forbindelser i eksemplene 164-167 kan fremstilles ved bruk av metoder analoge de som er beskrevet i de foregående eksempler.
* Eksempel 164: 4-( 2- Metoksy- benzyl)- piperazin- 1 - karboksylsvrefenylamid
* Eksempel 165: 4- J3enzofuran- 2- ylmetyl- piperazin- 1 - karboksylsvrefenylamid * Eksempel 166: 4-( 3, 4- Dibromo- benzyl)- piperazin- l- karboksylsyre ( 4- nitro- fenylV amid * Eksempel 167: 4-( 3, 4- Dibromo- benzyl)- piperazin- l- karboksylsyre ( 4- trifluorometvl-fenvD- amid
Tittelforbindelsene per se i eksemplene A til J er kjente og kan oppnås fra kommersielle kilder. Forbindelsene som er beskrevet i eksemplene K og L er tilveiebrakt for sammenligningsformål. Alle forbindelser i eksemplene A til L ble fremstilt i henhold til de generelle prosedyrer som er beskrevet ovenfor.
* Eksempel A: 4-( 3 - Iodo- benzyl)- piperazin- 1 - karboksylsvrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra piperazin-1-karboksylsyrefenylamid og 3-iodobenzaldehyd.<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7.71 (s, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.36-7.26 (m, 5H), 7.09-7.01 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 3.52-3.48 (m, 6H), 2.49-2.46 (m, 4H). * Eksempel B: 4- Benzo[ l, 31dioksol- 5- vlmetyl- piperazin- l- karboksylsvrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra piperazin-1-karboksylsyrefenylamid og
benzo[ 1,3]dioksol-5-karbaldehyd.
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.36-7.24 (m, 4H), 7.05-6.99 (m, 1H), 6.86 (br s, 1H), 6.77-6.72 (m, 2H), 6.43 (br s, 1H), 5.95 (s, 2H), 3.50-3.46 (m, 4H), 3.43 (s, 2H), 2.46-2.42 (m, 4H).
Eksempel Bl.
Hydrokloridsaltet av tittelforbindelsen ble fremstilt i analogi med eksempel 161.
<*>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.37-7.27 (m, 4H), 7.09-7.00 (m, 3H), 6.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.40-4.26 (br m, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.50-3.38 (br m, 4H), 3.10-3.00 (br m, 2H). * Eksempel C: 4-( 3- Bromo- benzyl)- piperazin- l- karboksylsyrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra piperazin-1-karboksylsyrefenylamid og 3-bromobenzaldehyd.<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7.50 (br s, 1H), 7.43-7.17 (m, 7H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.47 (br s, 1H), 3.52-3.45 (m, 6H), 2.48-2.42 (m, 4H). * Eksempel D: 4-( 3, 4- Dimetyl- benzyl)- piperazin- 1 - karboksylsyrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra piperazin-1-karboksylsyrefenylamid og 3,4-dimetylbenzaldehyd. *H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.35-7.26 (m, 4H), 7.11-7.00 (m, 4H), 6.31 (s, 1H), 3.51-3.48 (m, 6H), 2.49-2.26 (m, 4H), 2.26 (d, J = 3.8 Hz, 6H). * Eksempel E: 4-( 4- Metyl- benzyl)- piperazin- 1 - karboksylsyrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra piperazin-1-karboksylsyrefenylamid og 4-metylbenzaldehyd.<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7.35-7.00 (m, 9H), 6.32 (s, 1H), 3.50-3.48 (m, 6H), 2.49-2.46 (m, 4H), 2.35 (s, 3H).
* Eksempel F: 4- Fenetyl- piperazin- l- karboksylsyrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra piperazin-1-karboksylsyrefenylamid og fenylacetaldehyd. *H NMR (400 MHz, CDC13): 7.37-7.19 (m, 9H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.55-3.53 (m, 4H), 2.85-2.81 (m, 2H), 2.67-2.56 (m, 6H). * Eksempel G: 4- Benzo[ 1. 31dioksol- 5- ylmetyl- piperazin- l- karboksvlsvre ( 4- fluoro-fenvQ- amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra piperazin-1-karboksylsyre (4-fluoro-fenyl)-amid og piperonal.<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7.29-7.24 (m, 2H), 6.98-6.92 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.77-6.71 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 3.50-3.45 (m, 6H), 2.45 (t, J = 5.1 Hz, 4H). * Eksempel H: 4- Benzyl- piperidin- l - karboksylsyrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-benzylpiperidin og fenylisocyanat. *H NMR (400 MHz, CDC13): 7.35-7.10 (m, 9H), 7.02-6.97 (m, 1H), 6.50 (br s, 1H), 4.07-4.00 (m, 2H), 2.77 (td, J = 13, 2.4 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.76-1.64 (m, 3H), 1.28-1.15 (m,2H).
* Eksempel I: 4-( 3- Fenyl- propyD- piperazin- l- karboksylsyrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra piperazin-1-karboksylsyrefenylamid og 3-fenylpropionaldehyd.<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7.36-7.16 (m, 9H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.40 (br s, 1H), 3.52-3.47 (m, 4H), 2.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.47-2.38 (m, 4H), 2.39 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.88-1.79 (m,2H).
* Eksempel J: 4- Benzyl- piperazin- l- karboksylsyrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 1-benzylpiperazin og fenylisocyanat.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7.35-7.22 (m, 9H), 7.02-6.97 (m, 1H), 6.55 (br s, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.48-3.45 (m, 4H), 2.45-2.41 (m, 4H). * Eksempel K: 4-( 2- Benzvloksv- benzyl)- piperazin- l- karboksylsyrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra piperazin-1-karboksylsyrefenylamid og 2-benzyloksybenzaldehyd.<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7.49-7.20 (m, 11H), 7.05-6.92 (m, 3H), 6.41 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.51-3.45 (m, 4H), 2.55-2.49 (m, 4H). * Eksempel L: 4-( 6- Bromo- 1, 2, 3, 4- tetrahvdro- naftalen- 2- yl)- piperazin- 1 - karboksylsyrefenylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra piperazin-1-karboksylsyrefenylamid og 6-bromo-3,4-dihydro-1 H-naftalen-2-one.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7.37-7.21 (m, 6H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.96-6.94 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.55-3.53 (m, 4H), 2.94-2.64 (m, 9H), 2.12-2.08 (m, 1H), 1.69-1.61 (m, 1H).
BIOLOGISKE METODER
Analysemetode 1
T84 frosne pellets (innhold av 1-4 x 15 cm kulturskåler) ble homogensiert i 300 mL
FAAH analysebuffer (125 mM Tris, 1 mM EDTA, 0.2% glyserol, 0.02% Triton X-100, 0.4 mM Hepes, pH 9). Analyseblandingen ble fremstilt fra 50 uL av cellehomogenatet, 10 uL av testforbindelsen, og 40 uL av anandamid [1- 3 H-etanolamin] ( 3H-AEA; Perkin-Elmer, 10.3 Ci/mmol), somble tilsatt hurtig, til en slutt-tracerkonsentrasjon på 200 nM. Reaksjonsblandingen ble inkubert ved romtemperatur i 1 time. Under inkubering ble 96-brønners Multiscreen filterplater (katalognummer MAFCNOB50; Millipore, Bedford, Massachussetts, USA) fylte med 25 uL aktivert kull (Multiscreen kolonnelaster, katalognummer MACL09625, Millipore) og vasket en gang med 100 uL MeOH. Også under inkuberingen ble 96-brønner DYNEX MicroLite plater (katalognummer NL510410) fylt med 100 uL MicroScint40 (katalognummer 6013641, Packard Bioscience, Meriden, Connecticut, USA). Etter 1 times inkubering ble 60 uL av reaksjonsblandingen overført til trekullplatene som så ble satt sammen på toppen av DYNEX platene ved bruk av Centrifuge Alignment Frames (katalognummer MACF09604, Millipore). Det ikke-bundne, merkede etanolamin ble sentrifugert gjennom bunnplatene (5 min. ved 2000 rpm), som var forfylt med scintillant, som beskrevet ovenfor. Platene ble forseglet og satt hen ved romtemperatur i 1 time før helling på en Hewlett Packard TopCount. Resultene for de testede forbindelser I denne analyse er vist i tabell 1.
Analysemetode 2
A. Transfeksjon av celler med human FAAH
En 10-cm vevkulturskål med et konfluent monosjikt av SK-N-MC celler ble splittet i 2 dager før transfeksjon. Ved bruk av steril teknikk ble media fjernet og cellene løstgjort fra skålen ved tilsetning av trypsin. En femtedel av cellene ble så anbrakt på en ny 10-cm skål. Cellene ble dyrket i en 37 °C inkubator med 5% CO2i Minimal Essential Media Eagle med 10% føtal bovinserum. Etter 2 dager var cellene rundt 80% konfluente. Disse celler ble fjernet fra skålen med trypsin og pelletisert i en klinisk sentrifuge. Pelletene ble re-suspendert i 400 uL komplett media og overført til en elektroporeringskuvette med et 0.4 cm gap mellom elektrodene. Superoppviklet human FAAH cDNA (1 ug) ble satt til cellene og det hele blandet. Spenningen for elektroporeringen ble satt til 0.25 kV, og kapitansen satt til 960 uF. Etter elektroporering ble cellene fortynnet til fullstendig medium (10 mL) og brakt på plater på fire 10-cm skåler. På grunn av variabiliteten i effektiviteten av elektroporering ble fire forskjellige konsentrasjoner av celler brakt på plater. Forholdene som ble benyttet var 1:20, 1:10, og 1:5, og resten av cellene ble satt til den fjerde skålen. Cellene ble tillatt å komme seg i 24 timer før tilsetning av seleksjonsmedium (fult komplett medium med 600 ug/mL G418). Etter 10 dager ble skålene analysert på overlevne kolonier av celler. Skåler med godt isolerte kolonier ble benyttet. Celler fra individuelle kolonier ble isolert og testet. Klonene som viste den høyeste FAAH aktivitet, målt ved anandamidhydrolyse, ble benyttet for ytterligere studier.
B. FAAH analyse
T84 frosne cellepellets eller transfekterte SK-N-MC celler (innhold på 1 x 15 cm kulturskåler) ble homogenisert i 50 mL FAAH analysebuffer (125 mM Tris, ImM EDTA, 0.2% glycerol, 0.02% triton X-100, 0.4 mM hepes, pH 9). Analyseblandingen besto av 50 uL av cellehomogenatet, 10 uL av testforbindelsen, og 40 uL anandamid [1-<3>H-etanolamin] (<3>H-AEA, Perkin-Elmer, 10.3 Ci/mmol), som ble tilsatt til slutt til en sluttracerkonsentrasjon på 80 nM. Reaksjonsblandingen ble inkubert ved romtemperatur i 1 time. Under inkuberingen ble 96-brønners Multiscreen filterplater (katalognummer MAFCNOB50; Millipore, Bedford, Massachussetts, USA) fylt med 25 uL aktivert trekull (Multiscreen kolonnelaster, katalognummer MACL09625, Millipore) og vasket en gang med 100 uL MeOH. Også under inkuberingen ble 96-brønners DYNEX MicroLite plater (katalognummer NL510410) fylt med 100 uL MicroScint40 (katalognummer 6013641, Packard Bioscience, Meriden, Connecticut, USA). Etter 1 times inkubering ble 60 uL av reaksjonsblandingen overført til trekullplatene som så ble montert på toppen av DYNEX platene ved bruk av Centrifuge Alignment Frames (katalognummer MACF09604, Millipore). Ikke-bundet, merket etanolamin ble sentrifugert gjennom bunnplaten (5 minutter ved 2000 rpm), som var forfylt med scintillanten som beskrevet ovenfor. Platene ble forseglet og satt hen ved romtemperatur i 1 time før telling på en Hewlett Packard TopCount. Resultatene for de testede forbindelser i denne analyse er vist tabell 2.
Analysemetode 3
A. Transfeksjon av celler med rotte FAAH
En 10-cm vevkulturskål med et konfluent monosjikt av SK-N-MC celler ble splittet 2 dager før transfeksjon. Ved bruk av en steril teknikk ble mediumet fjernet og cellene løsgjort fra skålen ved tilsetning av trypsin. En femtedel av cellene ble så anbrakt på en ny 10-cm skål. Cellene ble dyrket i en 37 °C inkubator med 5% CO2i Minimal Essential Media Eagle med 10% føtal bovinserum. Etter 2 dager var cellene rundt 80% konfluente. Disse celler ble fjernet fra skålen med trypsin og pelletisert i en klinisk sentrifuge. Pelleten ble re-suspendert i 400 uL komplett medium og overført til en elektroporeringskuvette med 0.4 cm gap mellom elektrodene. Superviklet rotte FAAH cDNA (1 ug) ble tilsatt til cellene og blandet. Spenningen for elektroporeringen ble satt til 0.25 kV, og kapasitansen til 960 uF. Etter elektroporering ble cellene fortynnet til komplett medium (10 mL) og brakt på plate fire 10-cm skåler. På grunn av variabiliteten i effektiviteten av elektroporeringen ble fire forskjellige cellekonsentrasjoner brakt på plate. De benyttede forhold var 1:20, 1:10, og 1:5, mens resten av cellene ble satt til den fjerde skål. Cellene ble tillatt å komme seg i 24 timer før tilsetning av seleksjonsmedium (komplett medium med 600 ug/mL G418). Etter 10 dager ble skålene analyset på overlevende kolonier av celler. Skåler med godt isolerte kolonier ble benyttet. Celler fra individuelle skåler ble isolert og testet. Klonene som viste den høyeste FAAH aktivitet, målt ved anandamidhydrolyse, ble benyttet for ytterligere studier.
B. FAAH analyse
T84 frosne cellepellets eller transfekterte SK-N-MC celler (innhold av 1 x 15 cm kulturskåler) ble homogenisert i 50 mL FAAH analysebuffer (125 mM Tris, 1 mM EDTA, 0.2% glycerol, 0.02% triton X-100, 0.4 mM hepes, pH 9). Analyseblandingen besto av 50 uL cellehomogenat, 10 uL testforbindelse og 40 uL anandamid [1- H-etanolamin] ( H-AEA, Perkin-Elmer, 10.3 Ci/mmol), som ble tilsatt til slutt, til en sluttracerkonsentrasjon på 80 nM. Reaksjonsblandingen ble inkubert ved romtemperatur i 1 timer. Under inkuberingen ble 96-brønners Multiscreen filterplater (katalognummer MAFCNOB50; Millipore, Bedford, MA, USA) fylt med 25 uL aktivert kull (Multiscreen kolonnelaster, katalognummer MACL09625, Millipore) og vasket en gang med 100 uL MeOH. Også under inkuberingen ble 96-brønners DYNEX MicroLite plater (katalognummer NL510410) fylt med 100 uL MicroScint40 (katalognummer 6013641, Packard Bioscience, Meriden, CT, USA). Etter 1 times inkubering ble 60 uL av reaksjonsblandingen overført til trekullplatene som så ble sastt sammen på toppen av DYNEX platene ved bruk av Centrifuge Alignment Frames (katalognummer MACF09604, Millipore). Det ikke-bundne, merkede etanolamin ble sentrifugert gjennom bunnplaten (5 minutter ved 2000 rpm), som var fylt på forhånd med scintillant som beskrevet ovenfor. Platene ble forseglet og satt hen ved romtemperatur i 1 time før telling på en Hewlett Packard TopCount. Resulter for forbindelser som ble testet i denne analyse er vist i tabell 3.
Mens oppfinnelsen er illustrert under henvisning til eksempler på foretrukne utførelsesformer skal det være klart at oppfinnelsen ikke skal være begrenset til den ovenfor angitte, detaljerte beskrivelse, men defineres av de vedlagte krav, tolket korrekt under patentlovens prinsipper.

Claims (34)

1. Forbindelse,karakterisert vedformel (I):
der: • Z er -N- eller >CH; • R<1>er -H eller -Ci.4alkyl; • Ar<1>er 2-tiazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, hver usubstituert eller substituert på et karbonringledd med en eller to Ra deler; der hver Ra del er uavhengig valgt fra gruppen bestående av -Ci.4alkyl, -C2-4alkenyl, -OH, -OCi.4alkyl, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(O)0-2Ci.4alkyl, -OS02Ci.4alkyl, -C02Ci.4alkyl, -C02H, -COCi.4alkyl, -N(R<b>)R<e>, -S02NR<b>R<e>, -NR<b>S02R<c>, -C(=0)NR<b>R<c>, -N02, og -CN, der R<b>og R<c>er hver uavhengig -H eller -Ci-^lkyl; og • Ar<2>er: (a) usubstituert 1 -naftyl; eller en fenantrenyl-, pyrenyl-, fluorenyl-, 2-naftyl- eller N-Rd-9H-karbazolyldel, der Rd er valgt fra gruppen bestående av -H, -Ci.4alkyl, og fenyl, der hver del er usubstituert eller substituert med en, to eller tre Re substituenter, der hver Re substituent er uavhengig valgt fra gruppen bestående av -Ci-4alkyl, -C2-4alkenyl, -OH, -OCi.4alkyl, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(O)0-2Ci.4alkyl, -OS02Ci.4alkyl, -C02Ci.4alkyl, -C02H, -COCi^lkyl, -N(R<b>)R<c>, -S02NR<b>R<c>, -NR<b>S02R<c>, -C(=0)NR<b>R<c>, -N02, og -CN, der R<b>og R<c>er som angitt tidligere; (b) fenyl fusert ved to naboringkarbonatomer til en gruppe valgt fra gruppen bestående av -(CH2)3_5- med 0 eller 1 dobbeltbindinger, -OCH2CH20-, og -OCF20- for å danne en fusert ringstruktur; eller fenyl substituert på naboringkarbonatomer med -OCH20- for å danne 4-benzo[l,3]dioksolyl; der hver fenyldel er ytterligere usubstituert eller substituert med en, to eller tre Re substituenter som angitt tidligere; (c) Ar<6>, der Ar<6>er en 6-leddet monocyklisk heteroaryl med karbon som festepunkt, med et eller to nitrogenheteroatomer, usubstituert eller substituert med en, to eller tre Re substituenter som angitt tidligere; (d) en 9- eller 10-leddet, fusert bicyklisk heteroaryl med et heteroatom valgt fra gruppen bestående av N, O, og S, med et karbonatom som ringfesting, og eventuelt med opptil fire ytterligere karbonringatomer erstattet med nitrogen, idet nevnte fuserte, bicykliske heteroaryl ikke har mer enn fem heteroatomer, og usubstituert eller substituert med en, to eller tre Re substituenter som angitt tidligere; (e) fenyl substituert i 3- eller 4-posisjon med R<g>, og eventuelt ytterligere substituert med en, to eller tre substituenter Rh, der hver R<8>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av -C2.8alkyl, -C2.8alkenyl, -OC3-8cykloalkyl, -OC3-8heterocykloalkyl, og -0-C2-ioalkyl eventuelt substituert med -NR'RJ, der R<1>og RJ er hver uavhengig -H eller -Ci.galkyl, eller R1 og RJ sammen med nitrogenatomet for festing danner en 5-, 6-, eller 7-leddet heterocykloalkylring som eventuelt har et ytterligere karbonringatom erstattet med O, S, >NH, eller >NCi-4alkyl; og hver Rh substituent er uavhengig valgt fra gruppen bestående av -Ci.4alkyl, -C2.4alkenyl, -OH, -OCi.4alkyl, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(O)0.2Ci.4alkyl, -OS02Ci.4alkyl, -C02Ci.4alkyl, -C02H, -COCi.4alkyl, -N(R<b>)R<c>, -S02NR<b>R<c>, -NR<b>S02R<c>, -C(=0)NR<b>R<c>, -N02, og -CN, der R<b>og R<c>er som angitt tidligere; (f) fenyl substituert i 3- eller 4-posisjon med -L-Ar , der: o L er en linker valgt fra gruppen bestående av -(CH2)i.3-, -CH=CH-, -O-, -OCH2- , -CH20-, -NH-, >NCi.4alkyl, >S(=O)0.2, -OS02-, -C=C-, -C(=0)-, og en kovalent binding; og o Ar<3>er en del valgt fra gruppen bestående av: (1) fenyl, naftyl og fenantrenyl, (2) Ar<6>', der Ar<6>' er en 6-leddet monocyklisk heteroaryl med karbon som festepunkt, med et eller to nitrogenheteroatomer, (3) Ar<5>', der Ar<5>' er en 5-leddet monocyklisk heteroaryl med karbon som o ff festepunkt, et heteroatom valgt fra gruppen bestående av O, S, >NH, og >NR, der R er -Ci-galkyl eller -Co-3fenalkyl, og med null, en, to eller tre ytterligere nitrogenheteroatomer, og (4) en 9- eller 10-leddet, fusert bicyklisk heteroaryl, med et heteroatom valgt fra gruppen bestående av N, O, og S, med et karbonatom som ringfestepunkt, og eventuelt med opptil fire ytterligere karbonringatomer erstattet med nitrogen, idet nevnte fuserte, bicykliske heteroaryl ikke har mer enn fem heteroatomer; der hver av delene (1) til (4) er eventuelt di-substituert på nabokarbonatomer med -OCi.4alkyleneO-, -(CH2)2-3NH-, -(CH2)i.2NH(CH2)-, -(CH2)2.3N(Ci.4alkyl)-, eller -(CH2)i.2N(Ci.4alkyl)(CH2)- for å danne en fusert ringstruktur, og er eventuelt ytterligere substituert med en, to eller tre substituenter R , der hver R<k>substituent er uavhengig valgt fra gruppen bestående av -Ci.4alkyl, -C2.4alkenyl, -OH, -OCi^lkyl, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -SCOViA.^ikyl, -OS02Ci.4alkyl, -C02Ci.4alkyl, -C02H, -COCi^lkyl, -N(R<b>)R<e>, -SO^^, -NR<b>S02R<c>, -C(=0)NR<b>R<c>, -N02, og -CN, der R<b>og R<c>er som angitt tidligere; (g) 2-hydroksyfenyl eller 2-metoksyfenyl, usubstituert eller substituert med en, to eller tre substituenter R<1>, der hver R<1>substituent er uavhengig valgt fra gruppen bestående av -CH3, 6-C2.4alkyl, 6-C2.4alkenyl, -OH, -OCH3, 6-OC2.6alkyl, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -SCi.4alkyl, -S02Ci.4alkyl, -COÆ^lkyl, -C02H, -COCi.4alkyl, -N(R<b>)R<e>, -S02NR<b>R<e>, -NR<b>S02R<c>, -C(=0)NR<b>R<c>, -N02, og -CN, der R<b>og R<c>er som angitt tidligere; (h) 4-halofenyl, usubstituert eller substituert med en, to eller tre substituenter R<m>, der hver R<m>substituent er uavhengig valgt fra gruppen bestående av -CH3, 2- C2.4alkyl, 2-C2.4alkenyl, 3-hydroksy, 4-hydroksy, -OCH3, 2-OC2.6alkyl, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -SCi.4alkyl, -S02Ci.4alkyl, -C02Ci.4alkyl, -C02H, -COCi. 4alkyl, -N(R<b>)R<c>, -S02NR<b>R<c>, -NRbS02Rc, -C(=0)NR<b>R<c>, -N02, og -CN, der R<b>og R<c>er som angitt tidligere; eller (i) 2-bromofenyl, 3-metylfenyl, 3-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl, eller 3,4-dimetoksyfenyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R<1>er metyl.
3. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat Ar<1>er 2-tiazolyl.
4. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat Ar er 2-metoksyfenyl, usubstituert eller substituert med en, to eller tre substituenter R<1>.
5. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat Ar er 3,4-diklorofenyl.
6. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat: • Z er -N- eller >CH; • R1 er -H eller -Ci.4alkyl; • Ar1 er 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, hver usubstituert eller substituert på et karbonringledd med en eller to Ra deler; der hver Ra del er uavhengig valgt fra gruppen bestående av -C1.4alk.yl, -C2-4alkenyl, -OH, -OCi.4alkyl, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(O)0-2Ci.4alkyl, -OS02Ci.4alkyl, -C02Ci.4alkyl, -C02H, -COCi.4alkyl, -N(R<b>)R<c>, -S02NR<b>R<c>, -NR<b>S02R<c>, -C(=0)NR<b>R<c>, -N02, og -CN, der R<b>og R<c>er hver uavhengig -H eller -Ci.4alkyl; og Ar<2>er: (a) usubstituert 1-naftyl; eller fenantrenyl-, pyrenyl-, fluorenyl-, 2-naftyl- eller N-Rd-9H-karbazolyldeler, der Rd er valgt fra gruppen bestående av -H, -Ci-4alkyl, og fenyl, der hver del er usubstituert eller substituert med en, to eller tre Re substituenter, der hver Re substituent er uavhengig valgt fra gruppen bestående av -Ci.4alkyl, -C2.4alkenyl, -OH, -OCi.4alkyl, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(O)0-2Ci.4alkyl, -OS02Ci.4alkyl, -C02Ci.4alkyl, -C02H, -COCi.4alkyl, -N(R<b>)R<c>, -SO^^<0>, -NR<b>S02R<c>, -C(=0)NR<b>R<c>, -N02, og -CN, der R<b>og R<c>er som angitt tidligere; (b) fenyl fusert ved to naboringkarbonatomer til en gruppe valgt fra gruppen bestående av -(CH2)3.5- med 0 eller 1 dobbeltbindinger, -OCH2CH20-, og -OCF20- for å danne en fusert ringstruktur; eller fenyl substituert på naboringkarbonatomer med -OCH20- for å danne 4-benzo[l,3]dioksolyl; der hver fenyldel er ytterligere usubstituert eller substituert med en, to eller tre Re substituenter som angitt tidligere; (c) Ar<6>, der Ar<6>er en 6-leddet monocyklisk heteroaryl med karbon som festepunkt, med et eller to nitrogenheteroatomer, usubstituert eller substituert med en, to eller tre Re substituenter som angitt tidligere; (d) en 9- eller 10-leddet, fusert bicyklisk heteroaryl med et heteroatom valgt fra gruppen bestående av N, O, og S, med et karbonatom som ringfesting, og eventuelt med opptil fire ytterligere karbonringatomer erstattet med nitrogen, idet nevnte fuserte, bicykliske heteroaryl ikke har mer enn fem heteroatomer, og usubstituert eller substituert med en, to eller tre Re substituenter som angitt tidligere; (e) fenyl substituert i 3- eller 4-posisjon med Rs, og eventuelt ytterligere substituert med en, to eller tre substituenter Rh, der hver R<8>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av -C2.galkyl, -C2.galkenyl, -OC3.8cykloalkyl, -OC3.8heterocykloalkyl, og -0-C2_ioalkyl eventuelt substituert med -NR'RJ, der R<1>og RJ er hver uavhengig -H eller -Ci-galkyl, eller R<1>og RJ sammen med nitrogenatomet for festing danner en 5-, 6-, eller 7-leddet heterocykloalkylring som eventuelt har et ytterligere karbonringatom erstattet med O, S, >NH, eller >NCi.4alkyl; og hver Rh substituent er uavhengig valgt fra gruppen bestående av -Ci.4alkyl, -C2-4alkenyl, -OH, -OCi.4alkyl, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(O)0-2Ci.4alkyl, -OS02Ci.4alkyl, -C02Ci.4alkyl, -C02H, -COCi.4alkyl, -N(R<b>)R<c>, -S02NR<b>R<c>, -NR<b>S02R<c>, -C(=0)NR<b>R<c>, -N02, og -CN, der R<b>og R<c>er som angitt tidligere; (f) fenyl substituert i 3- eller 4-posisjon med -L-Ar<3>, der: o L er en linker valgt fra gruppen bestående av -(CH2)i-3-, -CH=CH-, -O-, -OCH2- , -CH2O-, -NH-, >NCi.4alkyl, >S(=O)0-2, -OS02-, -C=C-, -C(=0)-, og en kovalent binding; og o Ar 3 er en del valgt fra gruppen beståoende av: (1) fenyl, naftyl og fenantrenyl, (2) Ar<6>', der Ar<6>' er en 6-leddet monocyklisk heteroaryl med karbon som festepunkt, med et eller to nitrogenheteroatomer, (3) Ar<5>', der Ar<5>' er en 5-leddet monocyklisk heteroaryl med karbon som o ff festepunkt, et heteroatom valgt fra gruppen bestående av O, S, >NH, og >NR, der R er -Ci.galkyl eller -Co-3fenalkyl, og med null, en, to eller tre ytterligere nitrogenheteroatomer, og (4) en 9- eller 10-leddet, fusert bicyklisk heteroaryl, med et heteroatom valgt fra gruppen bestående av N, O, og S, med et karbonatom som ringfestepunkt, og eventuelt med opptil fire ytterligere karbonringatomer erstattet med nitrogen, idet nevnte fuserte, bicykliske heteroaryl ikke har mer enn fem heteroatomer; der hver av delene (1) til (4) er eventuelt di-substituert på nabokarbonatomer med -OCi.4alkylenO-, -(CH2)2-3NH-, -(CH2)i.2NH(CH2)-, -(CH2)2-3N(Ci.4alkyl)-, eller -(CH2)i-2N(Ci-4alkyl)(CH2)- for å danne en fusert ringstruktur, og er eventuelt ytterligere substituert med en, to eller tre substituenter R<k>, der hver R<k>substituent er uavhengig valgt fra gruppen bestående av -Ci.4alkyl, -C2.4alkenyl, -OH, -OCi.4alkyl, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(O)0-2Ci.4alkyl, -OS02Ci.4alkyl, -C02Ci.4alkyl, -C02H, -COCi^lkyl, -N(R<b>)R<c>, -SOzNR1^, -NR<b>S02R<c>, -C(=0)NR<b>R<c>, -N02, og -CN, der R<b>og R<c>er som angitt tidligere; (g) 2-hydroksyfenyl, usubstituert eller substituert med en, to eller tre substituenter R<1>, der hver R<1>substituent er uavhengig valgt fra gruppen bestående av -CH3, 6-C2.4alkyl, 6-C2.4alkenyl, -OH, -OCH3, 6-OC2.6alkyl, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -SCi.4alkyl, -S02Ci.4alkyl, -C02Ci.4alkyl, -C02H, -COCi.4alkyl, -N(R<b>)R<c>, -S02NR<b>R<c>, -NR<b>S02R<c>, -C(=0)NR<b>R<c>, -N02, og -CN, der R<b>og R<c>er som angitt tidligere; (h) 4-halofenyl, usubstituert eller substituert med en, to eller tre substituenter R<m>, der hver R<m>substituent er uavhengig valgt fra gruppen bestående av -CH3, 2-C2.4alkyl, 2-C2.4alkenyl, 3-hydroksy, 4-hydroksy, -OCH3, 2-OC2.6alkyl, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -SCi.4alkyl, -S02Ci.4alkyl, -C02Ci.4alkyl, - COJI, -COCi.4alkyl, -N(R<b>)R<c>, -S02NR<b>R<c>, -NR<b>S02R<c>, -C(=0)NR<b>R<c>, -N02, og -CN, der R<b>og R<c>er som angitt tidligere; eller (i) 2-bromofenyl, 3-metylfenyl, 3-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl, eller 3,4-dimetoksyfenyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.
7. Forbindelse ifølge krav 6,karakterisert vedat Z er -N-.
8. Forbindelse ifølge krav 7,karakterisert vedat R1 er - H.
9. Forbindelse ifølge krav 7,karakterisert vedat Ar er fenantren-9-yl, pyren-1-yl, 9H-fluoren-2-yl, 1-naftyl, 2-naftyl, l-hydroksynaftalen-2-yl, 6-metoksynaftalen-2-yl, eller 9-etyl-9H-karbazol-3-yl, hver usubstituert eller substituert med en, to eller tre Re substituenter som angitt tidligere.
10. Forbindelse ifølge krav 7,karakterisert vedat Ar<2>er indanyl, indenyl, tetrahydronaftyl 2,3-dihydro-benzofuranyl, chromanyl, 2,3-dihydro-benzo[l,4]dioksinyl, eller 2,2-difluoro-benzo[ 1,3]dioksolyl, hver usubstituert eller substituert med en, to eller tre Re substituenter som angitt tidligere.
11. Forbindelse ifølge krav 7,karakterisert vedat Ar er fenyl-lH-pyrrolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, eller 6-bromo-pyridin-2-yl, hver usubstituert eller substituert med en, to eller tre Re substituenter som angitt tidligere.
12. Forbindelse ifølge krav 7,karakterisert vedat Ar er fenyl substituert i 3- eller 4-posisjon med -L-Ar<3>, der L er -CH=CH-, -O-, -OCH2-, -SO2-, -OSO2-, eller en kovalent binding.
13. Forbindelse ifølge krav 7,karakterisert vedat Ar<2>er 2-hydroksyfenyl, 5-bromo-2-hydroksy-3-metoksyfenyl, eller 5-bromo-2-hydroksyfenyl.
14. Forbindelse ifølge krav 8,karakterisert vedat Ar1 er 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, eller 4-pyrimidinyl, hver usubstituert eller substituted på et karbonringatom med en eller to Ra deler som angitt tidligere.
15. Forbindelse ifølge krav 8,karakterisert vedat Ar<2>er usubstituert 2,2-difluoro-benzo[ 1,3]dioksolyl.
16. Forbindelse ifølge krav 8,karakterisert vedat Ar<2>er usubstituert 4-benzo[ 1,3]dioksolyl.
17. Forbindelse ifølge krav 8,karakterisert vedat Ar er 2-indolyl, 3-indolyl, 2-quinolinyl, 3-quinolinyl, eller 2-quinoksalinyl, hver usubstituert eller substituert med en, to eller tre Re substituenter som angitt tidligere.
18. Forbindelse ifølge krav 8,karakterisert vedat Ar<2>er 2-quinolinyl eller 3-quinolinyl.
19. Forbindelse ifølge krav 8,karakterisert vedat Ar<2>er 4-etylfenyl, 4-isopropylfenyl, 3-vinylfenyl, 3-etoksyfenyl, 4-etoksyfenyl, 3-propoksyfenyl, 4-propoksyfenyl, 3-isobutoksyfenyl, 4-isopropoksyfenyl, 3-isobutoksyfenyl, 4-isobutoksyfenyl, 4-cykloheksyloksyfenyl, 3-(2-dimetylaminoetoksy)fenyl, 3-(2-piperidin-l-yletoksy)fenyl, 3-(3-dimetylaminopropoksy)fenyl, eller 3 -(3 -piperidin-1 -ylpropoksy)fenyl.
20. Forbindelse ifølge krav 8,karakterisert vedat Ar<3>er 4-klorofenyl, 3,4-diklorofenyl, 4-metylfenyl, 4-t-butylfenyl, 3-trifluorometylfenyl, 4-metoksyfenyl, 3,5-diklorofenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 3-klorofenyl, 9-fenantrenyl, 4-karbometoksylfenyl, 4-metansulfonylfenyl, 3-metoksyfenyl, benzo[l,3]dioksol-5-yl, eller usubstituert fenyl.
21. Forbindelse ifølge krav 8,karakterisert vedat Ar er 3,4-dibromofenyl, 3-bromo-4-fluorofenyl, eller 4-kloro-3-trifluorometyl.
22. Forbindelse ifølge krav 8,karakterisert vedat Ar er 3,4-dibromofenyl.
23. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er valgt fra gruppen bestående av: 4-quinolin-3-ylmetyl-piperazin-1 -karboksylsyrepyridin-3 -ylamid; 4-quinolin-3-ylmetyl-piperazin-l-karboksylsyrepyridin-2-ylamid; 4-quinolin-3-ylmetyl-piperazin-l-karboksylsyrepyridin-4-ylamid; 4-quinolin-3-ylmetyl-piperazin-l-karboksylsyrepyrimidin-2-ylamid; 4-benzo [1,3] dioksol-5 -ylmetyl-piperazin-1 -karboksy lsyrepyridin-3 -ylamid; 4-benzo[ 1,3]dioksol-5-ylmetyl-piperazin-1 -karboksy lsyrepyridin-4-ylamid; 4-benzo [1,3] dioksol-5 -ylmetyl-piperazin-1 -karboksy lsyrepyrimidin-2-ylamid; 4-benzo[ 1,3]dioksol-5-ylmetyl-piperazin-1 -karboksy lsyrepyridin-2-ylamid; 4-(2,2-difluoro-benzo [1,3] dioksol-5 -ylmetyl)-piperazin-1 -karboksy lsyrepyridin-3 - ylamid; 4-(2,2-dilfuoro-benzo[l,3]dioksol-5-ylmetyl)-piperazin-l-karboksylsyrepyridin-4-ylamid; 4-quinolin-3-ylmetyl-piperazin-l-karboksylsyrepyrimidin-4-ylamid; 4-(2,2-difluoro-benzo[l,3]dioksol-5-ylmetyl)-piperazin-l-karboksylsyrepyrimidin-4-ylamid; 4-(3,4-dibromo-benzyl)-piperazin-l-karboksylsyrepyrimidin-4-ylamid.
24. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er valgt fra gruppen bestående av: 4-quinolin-3-ylmetyl-piperazin-1 -karboksylsyre tiazol-2-ylamid; 4-benzo [1,3] dioksol-5 -ylmetyl-piperazin-1 -karboksylsyre tiazol-2-ylamid.
25. Forbindelse med formel (I):
der: • Z er -N- eller >CH; • R<1>er -H eller -Ci.4alkyl; • Ar<1>er 2-tiazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, hver usubstituert eller substituert på et karbonringledd med en eller to Ra deler; der hver Ra del er uavhengig valgt fra gruppen bestående av -Ci-4alkyl, -C2-4alkenyl, -OH, -OCi.4alkyl, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(0)o-2Ci.4alkyl, -OS02Ci.4alkyl, -C02Ci.4alkyl, -C02H, -COCi.4alkyl, -N(R<b>)R<c>, -S02NR<b>R<c>, -NR<b>S02R<c>, -C(=0)NR<b>R<c>, -N02, og -CN, der R<b>og R<c>er hver uavhengig -H eller -Ci.4alkyl; og Ar<2>er: a) fenantrenyl-, pyrenyl-, fluorenyl-, naftyl- eller N-Rd<->9H-karbazolyldeler, der Rd er valgt fra gruppen bestående av -H, -Ci-4alkyl, og fenyl, der hver del er usubstituert eller substituert med en, to eller tre Re substituenter, der hver Re substituent er uavhengig valgt fra gruppen bestående av -Ci-4alkyl, -C2.4alkenyl, -OH, -OCi.4alkyl, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(O)0.2Ci.4alkyl, -OS02Ci.4alkyl, -C02Ci.4alkyl, -C02H, -COCi.4alkyl, -N(R<b>)R<c>, -SO^<1>^, -NR<b>S02R<c>, -C(=0)NR<b>R<c>, -N02, og -CN, der R<b>og R<c>er som angitt tidligere; (b) fenyl fusert ved to naboringkarbonatomer til en gruppe valgt fra gruppen bestående av -(CH2)3.5- med 0 eller 1 dobbeltbindinger, -OCH2CH20-, -OCF20- og -OCH20- for å danne en fusert ringstruktur; usubstituert eller substituert med en, to eller tre Re substituenter som angitt tidligere; (c) Ar<6>, der Ar<6>er en 6-leddet monocyklisk heteroaryl med karbon som festepunkt, med et eller to nitrogenheteroatomer, usubstituert eller substituert med en, to eller tre Re substituenter som angitt tidligere; (d) en 9- eller 10-leddet, fusert bicyklisk heteroaryl med et heteroatom valgt fra gruppen bestående av N, O, og S, med et karbonatom som ringfesting, og eventuelt med opptil fire ytterligere karbonringatomer erstattet med nitrogen, idet nevnte fuserte, bicykliske heteroaryl ikke har mer enn fem heteroatomer, og usubstituert eller substituert med en, to eller tre Re substituenter som angitt tidligere; (e) fenyl substituert i 3- eller 4-posisjon med Rs, og eventuelt ytterligere substituert med en, to eller tre substituenter Rh, der hver R<8>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av -C2-8alkyl, -C2-8alkenyl, -OCs.gcykloalkyl, -OC3.8heterocykloalkyl, og -0-C2-ioalkyl eventuelt substituert med -NR'RJ, der R<1>og RJ er hver uavhengig -H eller -Ci-salkyl, eller R<1>og RJ sammen med nitrogenatomet for festing danner en 5-, 6-, eller 7-leddet heterocykloalkylring som eventuelt har et ytterligere karbonringatom erstattet med O, S, >NH, eller >NCi.4alkyl; og hver Rh substituent er uavhengig valgt fra gruppen bestående av -Ci-4alkyl, -C2-4alkenyl, -OH, -OCi.4alkyl, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(0)o-2Ci^alkyl, -OS02Ci.4alkyl, -C02Ci.4alkyl, -C02H, -COCi.4alkyl, -N(R<b>)R<c>, -S02NR<b>R<c>, -NR<b>S02R<c>, -C(=0)NR<b>R<c>, -N02, og -CN, der R<b>og R<c>er som angitt tidligere; (f) fenyl substituert i 3- eller 4-posisjon med -L-Ar , der: o L er en linker valgt fra gruppen bestående av -(CH2)i-3-, -CH=CH-, -O-, -OCH2- , -CH2O-, -NH-, >NCi.4alkyl, >S(=O)0-2, -OS02-, -C=C-, -C(=0)-, og en kovalent binding; og o Ar<3>er en del valgt fra gruppen bestående av: (1) fenyl, naftyl og fenantrenyl, (2) Ar<6>', der Ar<6>' er en 6-leddet monocyklisk heteroaryl med karbon som festepunkt, med et eller to nitrogenheteroatomer, (3) Ar<5>', der Ar<5>' er en 5-leddet monocyklisk heteroaryl med karbon som o ff festepunkt, et heteroatom valgt fra gruppen bestående av O, S, >NH, og >NR, der R er -Ci.galkyl eller -Co-3fenalkyl, og med null, en, to eller tre ytterligere nitrogenheteroatomer, og (4) en 9- eller 10-leddet, fusert bicyklisk heteroaryl, med et heteroatom valgt fra gruppen bestående av N, O, og S, med et karbonatom som ringfestepunkt, og eventuelt med opptil fire ytterligere karbonringatomer erstattet med nitrogen, idet nevnte fuserte, bicykliske heteroaryl ikke har mer enn fem heteroatomer; der hver av delene (1) til (4) er eventuelt di-substituert på nabokarbonatomer med -OCi.4alkylenO-, -(CH2)2-3NH-, -(CH2)i.2NH(CH2)-, -(CH2)2-3N(Ci.4alkyl)-, eller -(CH2)i-2N(Ci-4alkyl)(CH2)- for å danne en fusert ringstruktur, og er eventuelt ytterligere substituert med en, to eller tre substituenter R<k>, der hver R<k>substituent er uavhengig valgt fra gruppen bestående av -Ci-4alkyl, -C2-4alkenyl, -OH, -OCi.4alkyl, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(O)0-2Ci.4alkyl, -OS02Ci.4alkyl, -C02Ci.4alkyl, -C02H, -COCi^lkyl, -N(R<b>)R<c>, -SOzNR<1>^, -NR<b>S02R<c>, -C(=0)NR<b>R<c>, -N02, og -CN, der R<b>og R<c>er som angitt tidligere; (g) 2-hydroksyfenyl eller 2-metoksyfenyl, usubstituert eller substituert med en, to eller tre substituenter R<1>, der hver R1 substituent er uavhengig valgt fra gruppen bestående av -CH3, 6-C2-4alkyl, 6-C2.4alkenyl, -OH, -OCH3, 6-OC2.6alkyl, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -SCi.4alkyl, -S02Ci.4alkyl, -C02Ci.4alkyl, -C02H, -COCi.4alkyl, -N(R<b>)R<c>, -S02NR<b>R<c>, -NR<b>S02R<c>, -C(=0)NR<b>R<c>, -N02, og -CN, der R<b>og R<c>er som angitt tidligere; (h) 4-halofenyl, usubstituert eller substituert med en, to eller tre substituenter R<m>, der hver R<m>substituent er uavhengig valgt fra gruppen bestående av -CH3, 2-C2-4alkyl, 2-C2.4alkenyl, 3-hydroksy, 4-hydroksy, -OCH3, 2-OC2.6alkyl, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -SCi.4alkyl, -S02Ci.4alkyl, -C02Ci.4alkyl, -CO2H, -COCi.4alkyl, -N(R<b>)R<c>, -S02NR<b>R<c>, -NR<b>S02R<c>, -C(=0)NR<b>R<c>, -N02, og -CN, der R<b>og R<c>er som angitt tidligere; eller (i) 2-bromofenyl, 3-metylfenyl, 3-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl, eller 3,4-dimetoksyfenyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse for anvendelse i behandling av en sykdom, forstyrrelse eller medisinsk tilstand mediert av FAAH aktivitet.
26. Forbindelse ifølge krav 25, valgt fra gruppen bestående av:
4-(3,4- dibromo-benzy l)-piperazin-1 -karboksylsyrepyridin-4-ylamid;
4-(3,4- dibromo-benzy l)-piperazin-1 -karboksylsyrepyridin-2-ylamid;
4-(3,4- dibromo-benzy l)-piperazin-1 -karboksylsyrepyridin-3 -ylamid; 4-quinolin-3-ylmetyl-piperazin-1 -karboksylsyrepyridin-3 -ylamid; 4-quinolin-3-ylmetyl-piperazin-l-karboksylsyrepyridin-2-ylamid; 4-quinolin-3-ylmetyl-piperazin-l-karboksylsyrepyridin-4-ylamid; 4-quinolin-3-ylmetyl-piperazin-l-karboksylsyrepyrimidin-2-ylamid; 4-benzo [1,3] dioksol-5 -ylmetyl-piperazin-1 -karboksylsyrepyridin-3 -ylamid; 4-benzo [ 1,3]dioksol-5-ylmetyl-piperazin-1 -karboksy lsyrepyridin-4-ylamid; 4-benzo [1,3] dioksol-5 -ylmetyl-piperazin-1 -karboksy lsyrepyrimidin-2-ylamid; 4-benzo [ 1,3]dioksol-5-ylmetyl-piperazin-1 -karboksy lsyrepyridin-2-ylamid; 4-(2,2-difluoro-benzo [1,3] dioksol-5 -ylmetyl)-piperazin-1 -karboksylsyrepyridin-3 - ylamid; 4-(2,2-dilfuoro-benzo[l,3]dioksol-5-ylmetyl)-piperazin-l-karboksylsyrepyridin-4-ylamid; 4-quinolin-3-ylmetyl-piperazin-l-karboksylsyrepyrimidin-4-ylamid; 4-(2,2-difluoro-benzo[l,3]dioksol-5-ylmetyl)-piperazin-l-karboksylsyrepyrimidin-4-ylamid; 4-(3,4-dibromo-benzyl)-piperazin-l-karboksylsyrepyrimidin-4-ylamid; 4-quinolin-3-ylmetyl-piperazin-1 -karboksylsyre tiazol-2-ylamid; 4-benzo [1,3] dioksol-5 -ylmetyl-piperazin-1 -karboksylsyre tiazol-2-ylamid; og farmasøytisk akseptable salter derav.
27. Forbindelse ifølge krav 25, der sykdommen, forstyrrelsen eller den medisinske tilstanden er valgt fra gruppen bestående av: angst, smerte, søvnforstyrrelser, spiseforstyrrelser, inflammasjon, multippel sklerose og andre bevegelsesforstyrrelser, HTV spill syndrom, lukket hodeskade, slag, Alzheimers sykdom, epilepsi, Tourette's syndrom, Niemann-Pick sykdom, Parkinson's sykdom, Huntington's korea, optisk neuritt, autoimmune uveitt, symptomer på medikamentawenning, kvalme, emesis, seksuell dysfunkjson, post-traumatisk stressforstyrrelse, cerebral vasospasme, glaucom, irritabel tarmsyndrom, inflammatorisk tarmsykdom, immunosuppressjon, gastroøsofageal reflukssykdom, paralytisk ileus, sekretorisk diarre, gastrisk ulcer, reumatoid artritt, uønsket graviditet, hypertensjon, cancer, hepatitt, allergisk luftveissykdom, auto-immun diabetes, intraktabel pruritt og neuroinflammasjon.
28. Forbindelse ifølge krav 25, der sykdommen, forstyrrelsen eller den medisinske tilstanden er valgt fra gruppen bestående av: angst, smerte, inflammasjon, søvnforstyrrelser, spiseforstyrrelser og bevegelsesforstyrrelser.
29. Forbindelse ifølge krav 25, der sykdommen, forstyrrelsen eller den medisinske tilstanden er mutippel sklerose.
30. Forbindelse ifølge krav 25, der sykdommen, forstyrrelsen eller den medisinske tilstanden er smerte i inflammasjon.
31. Farmasøytisk preparat for terapi av en sykdom, forstyrrelse eller medisinsk tilstand, mediert av FAAH aktivitet, som omfatter: (a) en effektiv mengde av et middel valgt fra gruppen bestående av forbindelser med formel (I):
der: • Z er-N-eller >CH; • R<1>er -H eller -Ci.4alkyl; • Ar1 er 2-tiazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, hver usubstituert eller substituert på et karbonringledd med en eller to Ra deler; der hver Ra del er uavhengig valgt fra gruppen bestående av -Ci-4alkyl, -C2-4alkenyl, -OH, -OCi.4alkyl, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(O)0-2Ci.4alkyl, -OS02Ci.4alkyl, -C02Ci.4alkyl, -C02H, -COCi.4alkyl, -N(R<b>)R<c>, -S02NR<b>R<c>, -NR<b>S02R<c>, -C(=0)NR<b>R<c>, -N02, og -CN, der R<b>og R<c>er hver uavhengig -H eller -Ci^alkyl; og • Ar<2>er: (a) usubstituert 1 -naftyl; eller fenantrenyl, pyrenyl, fluorenyl, 2-naftyl eller N-Rd<->9H-karbazolyldeler, der Rd er valgt fra gruppen bestående av -H, -Ci.4alkyl, og fenyl, der hver del er usubstituert eller substituert med en, to eller tre Re substituenter, der hver Re substituent er uavhengig valgt fra gruppen bestående av -Ci.4alkyl, -C2.4alkenyl, -OH, -OCi.4alkyl, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(O)0-2Ci.4alkyl, -OS02Ci.4alkyl, -C02Ci.4alkyl, -C02H, -COCi^lkyl, -N(R<b>)R<c>, -SO^^<0>, -NR<b>S02R<c>, -C(=0)NR<b>R<c>, -N02, og -CN, der R<b>og R<c>er som angitt tidligere; (b) fenyl fusert ved to naboringkarbonatomer til en gruppe valgt fra gruppen bestående av -(CH2)3.5- med 0 eller 1 dobbeltbindinger, -OCH2CH20-, og -OCF20- for å danne en fusert ringstruktur; eller fenyl substituert på naboringkarbonatomer med -OCH20- for å danne 4-benzo[l,3]dioksolyl; der hver fenyldel er ytterligere usubstituert eller substituert med en, to eller tre Re substituenter som angitt tidligere; (c) Ar<6>, der Ar<6>er en 6-leddet monocyklisk heteroaryl med karbon som festepunkt, med et eller to nitrogenheteroatomer, usubstituert eller substituert med en, to eller tre Re substituenter som angitt tidligere; (d) en 9- eller 10-leddet, fusert bicyklisk heteroaryl med et heteroatom valgt fra gruppen bestående av N, O, og S, med et karbonatom som ringfesting, og eventuelt med opptil fire ytterligere karbonringatomer erstattet med nitrogen, idet nevnte fuserte, bicykliske heteroaryl ikke har mer enn fem heteroatomer, og usubstituert eller substituert med en, to eller tre Re substituenter som angitt tidligere; (e) fenyl substituert i 3- eller 4-posisjon med R<g>, og eventuelt ytterligere substituert med en, to eller tre substituenter Rh, der hver R<8>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av -C2.8alkyl, -C2.8alkenyl, -OC3.8cykloalkyl, -OC3.8heterocykloalkyl, og -0-C2_ioalkyl eventuelt substituert med -NR'RJ, der R<1>og RJ er hver uavhengig -H eller -Ci-galkyl, eller R<1>og RJ sammen med nitrogenatomet for festing danner en 5-, 6-, eller 7-leddet heterocykloalkylring som eventuelt har et ytterligere karbonringatom erstattet med O, S, >NH, eller >NCi.4alkyl; og hver Rh substituent er uavhengig valgt fra gruppen bestående av -C1.4alk.yl, -C2-4alkenyl, -OH, -OCi.4alkyl, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(O)0-2Ci.4alkyl, -OS02Ci.4alkyl, -C02Ci.4alkyl, -C02H, -COCi.4alkyl, -N(R<b>)R<c>, -S02NR<b>R<c>, -NR<b>S02R<c>, -C(=0)NR<b>R<c>, -N02, og -CN, der R<b>og R<c>er som angitt tidligere; (f) fenyl substituert i 3- eller 4-posisjon med -L-Ar , der: o L er en linker valgt fra gruppen bestående av -(CH2)i-3-, -CH=CH-, -O-, -OCH2- , -CH2O-, -NH-, >NCi.4alkyl, >S(=O)0-2, -OS02-, -C=C-, -C(=0)-, og en kovalent binding; og o Ar<3>er en del valgt fra gruppen bestående av: (1) fenyl, naftyl og fenantrenyl, (2) Ar<6>', der Ar<6>' er en 6-leddet monocyklisk heteroaryl med karbon som festepunkt, med et eller to nitrogenheteroatomer, (3) Ar<5>', der Ar<5>' er en 5-leddet monocyklisk heteroaryl med karbon som o ff festepunkt, et heteroatom valgt fra gruppen bestående av O, S, >NH, og >NR, der R er -Ci.galkyl eller -Co-3fenalkyl, og med null, en, to eller tre ytterligere nitrogenheteroatomer, og (4) en 9- eller 10-leddet, fusert bicyklisk heteroaryl, med et heteroatom valgt fra gruppen bestående av N, O, og S, med et karbonatom som ringfestepunkt, og eventuelt med opptil fire ytterligere karbonringatomer erstattet med nitrogen, idet nevnte fuserte, bicykliske heteroaryl ikke har mer enn fem heteroatomer; der hver av delene (1) til (4) er eventuelt di-substituert på nabokarbonatomer med -OCi.4alkylenO-, -(CH2)2-3NH-, -(CH2)i.2NH(CH2)-, -(CH2)2-3N(Ci.4alkyl)-, eller -(CH2)i-2N(Ci-4alkyl)(CH2)- for å danne en fusert ringstruktur, og er eventuelt ytterligere substituert med en, to eller tre substituenter R<k>, der hver R<k>substituent er uavhengig valgt fra gruppen bestående av -C^alkyl, -C2.4alkenyl, -OH, -OCi.4alkyl, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(O)0-2Ci.4alkyl, -OS02Ci.4alkyl, -C02Ci.4alkyl, -C02H, -COCi_4alkyl, -N(R<b>)R<c>, -S02NR<b>R<c>, -NR<b>S02R<c>, -C(=0)NR<b>R<c>, -N02, og -CN, der R<b>og R<c>er som angitt tidligere; (g) 2-hydroksyfenyl eller 2-metoksyfenyl, usubstituert eller substituert med en, to eller tre substituenter R<1>, der hver R1 substituent er uavhengig valgt fra gruppen bestående av -CH3, 6-C2-4alkyl, 6-C2-4alkenyl, -OH, -OCH3, 6-OC2-6alkyl, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -SCi.4alkyl, -S02Ci.4alkyl, -C02Ci.4alkyl, -C02H, -COCMalkyl, -N(R<b>)R<c>, -S02NR<b>R<c>, -NR<b>S02R<c>, -C(=0)NR<b>R<c>, -N02, og -CN, der R<b>og R<c>er som angitt tidligere; (h) 4-halofenyl, usubstituert eller substituert med en, to eller tre substituenter R<m>, der hver R<m>substituent er uavhengig valgt fra gruppen bestående av -CH3, 2-C2.4alkyl, 2-C2.4alkenyl, 3-hydroksy, 4-hydroksy, -OCH3, 2-OC2.6alkyl, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -SCi.4alkyl, -S02Ci.4alkyl, -C02Ci.4alkyl, -CO^, -COd.4alkyl, -N(R<b>)R<c>, -S02NR<b>R<c>, -NR<b>S02R<c>, -C(=0)NRbRc, -N02, og -CN, der R<b>og R<c>er som angitt tidligere; eller (i) 2-bromofenyl, 3-metylfenyl, 3-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl, eller 3,4-dimetoksyfenyl; og farmasøytisk akseptable salter derav; og (b) en farmasøytisk akseptabel eksipient.
32. Farmasøytisk preparat ifølge krav 31, der nevnte middel er valgt fra gruppen bestående av: 4-quinolin-3-ylmetyl-piperazin-1 -karboksylsyrepyridin-3 -ylamid; 4-quinolin-3-ylmetyl-piperazin-l-karboksylsyrepyridin-2-ylamid; 4-quinolin-3-ylmetyl-piperazin-l-karboksylsyrepyridin-4-ylamid; 4-quinolin-3-ylmetyl-piperazin-l-karboksylsyrepyrimidin-2-ylamid; 4-benzo [1,3] dioksol-5 -ylmetyl-piperazin-1 -karboksylsyrepyridin-3 -ylamid; 4-benzo [ 1,3]dioksol-5-ylmetyl-piperazin-1 -karboksy lsyrepyridin-4-ylamid; 4-benzo [1,3] dioksol-5 -ylmetyl-piperazin-1 -karboksy lsyrepyrimidin-2-ylamid; 4-benzo [ 1,3]dioksol-5-ylmetyl-piperazin-1 -karboksy lsyrepyridin-2-ylamid; 4-(2,2-difluoro-benzo [1,3] dioksol-5 -ylmetyl)-piperazin-1 -karboksylsyrepyridin-3 - ylamid; 4-(2,2-difluoro-benzo[l,3]dioksol-5-ylmetyl)-piperazin-l-karboksylsyrepyridin-4-ylamid; 4-quinolin-3-ylmetyl-piperazin-l-karboksylsyrepyrimidin-4-ylamid; 4-(2,2-dilfuoro-benzo[l,3]dioksol-5-ylmetyl)-piperazin-l-karboksylsyrepyrimidin-4-ylamid; 4-(3,4-dibromo-benzyl)-piperazin-l-karboksylsyrepyrimidin-4-ylamid; og farmasøytisk akseptable salter derav.
33. Farmasøytisk preparat ifølge krav 31, som videre omfatter et analgetikum valgt fra gruppen bestående av opioider og ikke-steroide, anti-inflammatoriske medikamenter.
34. Farmasøytisk preparat ifølge krav 31, som videre omfatter en ytterligere aktiv bestanddel valgt fra gruppen bestående av aspirin, acetaminofen, opioider, ibuprofen, naproxen, COX-2 inhibitorer, gabapentin, pregabalin, og tramadol.
NO20073923A 2004-12-30 2007-07-26 Piperidin- og piperazin-1-karboksylsyreamidderivater og relaterte forbindelser som modulatorer av fettsyreamidhydrolase (FAAH) for behandling av angst, smerte og andre tilstander NO338957B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US64086904P 2004-12-30 2004-12-30
PCT/US2005/047329 WO2006074025A1 (en) 2004-12-30 2005-12-29 Piperazinyl and piperidinyl ureas as modulators of fatty acid amide hydrolase

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20073923L NO20073923L (no) 2007-09-05
NO338957B1 true NO338957B1 (no) 2016-11-07

Family

ID=36153917

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20073923A NO338957B1 (no) 2004-12-30 2007-07-26 Piperidin- og piperazin-1-karboksylsyreamidderivater og relaterte forbindelser som modulatorer av fettsyreamidhydrolase (FAAH) for behandling av angst, smerte og andre tilstander

Country Status (34)

Country Link
US (3) US7598249B2 (no)
EP (2) EP1836179B1 (no)
JP (2) JP5507810B2 (no)
KR (1) KR101287955B1 (no)
CN (1) CN101146786B (no)
AR (1) AR055831A1 (no)
AU (1) AU2005322920B2 (no)
BR (1) BRPI0519343A2 (no)
CA (1) CA2596393C (no)
CR (1) CR9277A (no)
CY (1) CY1119428T1 (no)
DK (2) DK1836179T3 (no)
EA (1) EA012589B1 (no)
ES (2) ES2542021T3 (no)
HK (2) HK1107641A1 (no)
HR (2) HRP20150765T1 (no)
HU (2) HUE033441T2 (no)
IL (1) IL184295A (no)
LT (1) LT2937341T (no)
ME (2) ME02222B (no)
MX (1) MX2007008134A (no)
NI (1) NI200700166A (no)
NO (1) NO338957B1 (no)
NZ (1) NZ590148A (no)
PE (1) PE20061114A1 (no)
PL (2) PL1836179T3 (no)
PT (2) PT1836179E (no)
RS (2) RS56194B1 (no)
SI (2) SI2937341T1 (no)
TW (1) TWI382977B (no)
UA (1) UA89514C2 (no)
UY (1) UY29321A1 (no)
WO (1) WO2006074025A1 (no)
ZA (1) ZA200706253B (no)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200633990A (en) * 2004-11-18 2006-10-01 Takeda Pharmaceuticals Co Amide compound
CA2596393C (en) * 2004-12-30 2014-09-23 Janssen Pharmaceutica N.V. 4-(benzyl)-piperazine-1-carboxylic acid phenylamide derivatives and related compounds as modulators of fatty acid amide hydrolase for the treatment of anxiety, pain and other conditions
GB0503056D0 (en) * 2005-02-14 2005-03-23 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
WO2007005510A1 (en) * 2005-06-30 2007-01-11 Janssen Pharmaceutica N.V. N-heteroarylpiperazinyl ureas as modulators of fatty acid amide hydrolase
EP1923388A4 (en) * 2005-08-12 2011-03-09 Takeda Pharmaceutical BRAIN / NERVE CELL PROTECTION AND THERAPEUTIC FOR SLEEP DISORDERS
WO2007086584A1 (ja) * 2006-01-30 2007-08-02 Meiji Seika Kaisha, Ltd. 新規ＦａｂＫおよびＦａｂＩ／Ｋ阻害剤
ITRM20060090A1 (it) * 2006-02-22 2007-08-23 Sigma Tau Ind Farmaceuti Nuovi composti inibitori cpt a livello del snc come farmaci antidiabetici e o antiobesita
US20100292266A1 (en) * 2006-05-26 2010-11-18 Richard Apodaca Oxazolyl Piperidine Modulators of Fatty Acid Amide Hydrolase
US20110172230A1 (en) 2006-08-23 2011-07-14 Takahiro Ishii Urea compound or salt thereof
DE602007011793D1 (de) * 2006-10-18 2011-02-17 Pfizer Prod Inc Biaryl-ether-harnstoffverbindungen
US20090062294A1 (en) * 2007-05-25 2009-03-05 Richard Apodaca Heteroaryl-substituted urea modulators of fatty acid amide hydrolase
US8598202B2 (en) * 2008-02-19 2013-12-03 Janssen Pharmaceutica Nv Aryl-hydroxyethylamino-pyrimidines and triazines as modulators of fatty acid amide hydrolase
EP2276738A1 (en) * 2008-04-17 2011-01-26 Pfizer Inc. Ether benzylidene piperidine 5-membered aryl carboxamide compounds useful as faah inhibitors
EP2276737A1 (en) * 2008-04-17 2011-01-26 Pfizer Inc. 4- [3- (aryloxy) benzylidene]-3-methyl piperidine aryl carboxamide compounds useful as faah inhibitors
EP2276734A1 (en) * 2008-04-17 2011-01-26 Pfizer Inc. 4-benzylidene-3-methylpiperidine aryl carboxamide compounds useful as faah inhibitors
CA2719785A1 (en) * 2008-04-17 2009-10-22 Pfizer Inc. Ether benzylidene piperidine aryl carboxamide compounds
US20110060012A1 (en) * 2008-04-17 2011-03-10 Pfizer Inc. 4-[3-(aryloxy)benzylidene]-3-methyl piperidine 5-membered aryl carboxamide compounds useful as faah inhibitors
US8080566B1 (en) 2008-06-11 2011-12-20 Kalypsys, Inc Carbazole inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease
US20100113465A1 (en) * 2008-10-30 2010-05-06 Pfizer Inc. 7-azaspiro[3.5]nonane-7-carboxamide compounds
EP2367830A1 (en) * 2008-11-21 2011-09-28 Pfizer Inc. 1-oxa-8-azaspiro [4, 5] decane- 8 -carboxamide compounds as faah inhibitors
US8461159B2 (en) 2008-11-25 2013-06-11 Jannsen Pharmaceutica BV Heteroaryl-substituted urea modulators of fatty acid amide hydrolase
WO2010068452A1 (en) * 2008-11-25 2010-06-17 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl-substituted urea modulators of fatty acid amide hydrolase
BR122013027950A2 (pt) * 2008-12-24 2019-12-10 BIAL PORTELA & Cª S A compostos farmacêuticos
WO2010141809A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv Aryl-substituted heterocyclic urea modulators of fatty acid amide hydrolase
US20120083476A1 (en) 2009-06-05 2012-04-05 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl-substituted spirocyclic diamine urea modulators of fatty acid amide hydrolase
US8906914B2 (en) 2009-08-18 2014-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv Ethylene diamine modulators of fatty acid hydrolase
US20120225097A1 (en) 2009-11-12 2012-09-06 Hawryluk Natalie A Piperazinecarboxamide derivative useful as a modulator of fatty acid amide hydrolase (faah)
EP2509596B1 (en) 2009-12-08 2019-08-28 Case Western Reserve University Gamma aminoacids for treating ocular disorders
CA2785284A1 (en) 2009-12-25 2011-06-30 Tomoyuki Kamino Novel aryl urea derivative
US20130150346A1 (en) 2010-01-08 2013-06-13 Quest Ventures Ltd. Use of FAAH Inhibitors for Treating Parkinson's Disease and Restless Legs Syndrome
CN102858338A (zh) * 2010-01-28 2013-01-02 默沙东公司 治疗疼痛及其它适应症的药物组合物
WO2011123719A2 (en) 2010-03-31 2011-10-06 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of faah inhibitors for treating abdominal, visceral and pelvic pain
UA108233C2 (uk) * 2010-05-03 2015-04-10 Модулятори активності гідролази амідів жирних кислот
CA2849726A1 (en) 2011-09-23 2013-03-28 Advinus Therapeutics Limited Amide compounds, compositions and applications thereof
AU2013207252B2 (en) 2012-01-06 2016-06-09 H.Lundbeck A/S Carbamate compounds and pharmaceutical compositions thereof
WO2013170072A2 (en) * 2012-05-09 2013-11-14 Neurop, Inc. Compounds for the treatment of neurological disorders
ES2684396T3 (es) * 2012-08-31 2018-10-02 Novadrug, Llc Heterociclil carboxamidas para tratar enfermedades víricas
JP2016513112A (ja) * 2013-02-18 2016-05-12 ザ スクリプス リサーチ インスティテュート 治療的潜在能力を有するバソプレッシン受容体のモジュレーター
WO2014179144A1 (en) * 2013-04-29 2014-11-06 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal heterocyclic compounds
US10501447B2 (en) * 2013-07-24 2019-12-10 BIAL-PORTELA & Cᵃ, S.A. Imidazolecarboxamides and their use as FAAH inhibitors
EP3199530A4 (en) 2014-09-26 2017-10-04 Changzhou Yinsheng Pharmaceutical Co., Ltd. Benzofuran analogue as ns4b inhibitor
US10758525B2 (en) 2015-01-22 2020-09-01 MyoKardia, Inc. 4-methylsulfonyl-substituted piperidine urea compounds
MX2017011997A (es) * 2015-03-18 2018-05-28 Abide Therapeutics Inc Carbamatos de piperacina y metodos de preparacion y uso.
US10463753B2 (en) 2016-02-19 2019-11-05 Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. Radiolabeled monoacylglycerol lipase occupancy probe
JP2019520372A (ja) * 2016-06-30 2019-07-18 バジリア・ファルマスーチカ・インターナショナル・アーゲーＢａｓｉｌｅａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｇ 増殖性障害の処置のためのミトコンドリア阻害剤
EP3515897B1 (en) 2016-09-19 2021-08-18 H. Lundbeck A/S Piperazine carbamates as modulators of magl and/or abhd6 and their use
WO2018081167A1 (en) 2016-10-24 2018-05-03 Yumanity Therapeutics Compounds and uses thereof
JOP20190105A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
JOP20190106A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
US10364245B2 (en) 2017-06-07 2019-07-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Kinase inhibitors
WO2019072978A1 (en) * 2017-10-12 2019-04-18 Basilea Pharmaceutica International AG MITOCHONDRIAL INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF PROLIFERATIVE DISORDERS
CA3083000A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Yumanity Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof
JP7346425B2 (ja) 2018-01-11 2023-09-19 セントラス セラピューティクス 疾患を治療するためのジヒドロセラミドデサチュラーゼ阻害剤
ES2952333T3 (es) 2018-05-15 2023-10-30 Scripps Research Inst Inhibidores de ABHD12 y procedimientos de fabricación y uso de los mismos
JOP20200276A1 (ar) 2018-05-15 2020-11-02 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
CN110878070B (zh) * 2018-09-06 2021-08-31 中国科学院化学研究所 一种制备不对称脲类化合物的方法
EP3968994B1 (en) * 2019-05-14 2023-12-27 H. Lundbeck A/S Abhd12 inhibitors and methods of making and using same
IL297470A (en) 2020-04-21 2022-12-01 H Lundbeck As Synthesis of a monoacylglycerol lipase inhibitor
EP4163273A1 (en) * 2021-10-07 2023-04-12 Universita' Degli Studi Di Pavia Substituted vinyl piperazine-piperidine urea derivatives as anticancer agents
CN114605385B (zh) * 2022-03-25 2023-09-08 河南大学 吲哚哌啶脲类trpv1拮抗/faah抑制双靶点药物及制备方法和应用
WO2024059333A1 (en) * 2022-09-16 2024-03-21 Ohio State Innovation Foundation Compounds for treating infections with parasitic protozoa

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996021648A1 (en) * 1995-01-11 1996-07-18 Samjin Pharmaceutical Co., Ltd. New piperazine derivatives and methods for the preparation thereof and compositions containing the same
WO1997042230A1 (en) * 1996-05-03 1997-11-13 Warner-Lambert Company Rapid purification by polymer supported quench
WO1998037077A1 (en) * 1997-02-24 1998-08-27 Zymogenetics, Inc. Calcitonin mimetics
WO1999024421A1 (en) * 1997-11-07 1999-05-20 Schering Corporation Imidazoylalkyl substituted with a five, six or seven membered heterocyclic ring containing one nitrogen atom
WO1999042107A1 (en) * 1998-02-23 1999-08-26 Zymogenetics, Inc. Piperazine derivatives for treating bone deficit conditions
US6100279A (en) * 1998-11-05 2000-08-08 Schering Corporation Imidazoylalkyl substituted with a five, six or seven membered heterocyclic ring containing one nitrogen atom
WO2001036386A1 (fr) * 1999-11-17 2001-05-25 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Traitement du diabete contenant un derive de dipiperazine

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1292410A (en) 1970-05-13 1972-10-11 Yoshitomi Pharmaceutical Thienobenzothiazepine derivatives
JPS5347725Y2 (no) 1971-06-18 1978-11-15
JPS5515456A (en) * 1978-07-19 1980-02-02 Morishita Seiyaku Kk 2-substituted-piperazinomethyl-1,4-benzodioxane
NZ223847A (en) 1987-04-01 1989-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted piperazine derivatives and pharmaceutical compositions
WO1993000342A1 (en) 1991-06-21 1993-01-07 Boehringer Mannheim Italia S.P.A. 2-amino-4-aryl-thiazoles with antiasthmatic and anti-inflammatory activities on the respiratory tract
JPH0810160A (ja) 1994-06-28 1996-01-16 Tokyo Gas Co Ltd 食品スチーマー
US5612380A (en) 1994-09-27 1997-03-18 The Scripps Research Institute Method for sleep induction
ZA9610738B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof
US5856537A (en) 1996-06-26 1999-01-05 The Scripps Research Institute Inhibitors of oleamide hydrolase
JPH11139969A (ja) 1997-08-07 1999-05-25 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
AU740588B2 (en) 1997-11-24 2001-11-08 Scripps Research Institute, The Inhibitors of gap junction communication
CA2326804C (en) 1998-03-31 2006-05-02 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity on muscarinic receptors
US6528529B1 (en) 1998-03-31 2003-03-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity on muscarinic receptors
GB9823873D0 (en) 1998-10-30 1998-12-30 Pharmacia & Upjohn Spa 2-ureido-thiazole derivatives,process for their preparation,and their use as antitumour agents
US6387900B1 (en) 1999-08-12 2002-05-14 Pharmacia & Upjohn S.P.A. 3(5)-ureido-pyrazole derivatives process for their preparation and their use as antitumor agents
US6462054B1 (en) * 2000-03-27 2002-10-08 The Scripps Research Institute Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
CN1443170A (zh) 2000-07-20 2003-09-17 神经原公司 辣椒素受体配体
DE10047760A1 (de) 2000-09-27 2002-04-11 Henkel Kgaa Zahnreinigungsmittel
US20020183316A1 (en) 2000-10-27 2002-12-05 Kevin Pan Amidoalkyl-piperidine and amidoalkyl-piperazine derivatives useful for the treatment of nervous system disorders
GB0031088D0 (en) * 2000-12-20 2001-01-31 Smithkline Beecham Plc Medicaments
MXPA03009850A (es) 2001-04-27 2004-02-12 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores de bisarilimidazolil de hidrolasa de amida del acido graso.
KR100900304B1 (ko) 2001-06-11 2009-06-02 바이로켐 파마 인코포레이티드 플라비 바이러스 감염용 항바이러스제로서의 티오펜 유도체
BR0210391A (pt) * 2001-06-12 2004-06-15 Elan Pharm Inc Composto, métodos de tratar um paciente que tenha ou de prevenir um paciente de contrair uma doença ou condição e de preparar um composto, e, uso de um composto
AU2002363236A1 (en) * 2001-10-30 2003-05-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods of use therefor
AU2002351200A1 (en) 2001-12-03 2003-06-17 Gpc Biotech, Inc. Compositions and methods for inhibiting prenyltransferases
US6727247B2 (en) 2001-12-10 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Substituted benzothiazole amide derivatives
EP1472215A4 (en) 2002-02-08 2007-05-09 Bristol Myers Squibb Co (OXIME) CARBAMOYL, FATTY ACID AMIDE HYDROLASE INHIBITORS
US20040110802A1 (en) 2002-08-23 2004-06-10 Atli Thorarensen Antibacterial benzoic acid derivatives
AU2003275493A1 (en) 2002-10-08 2004-05-04 The Scripps Research Institute Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
FR2850377B1 (fr) * 2003-01-23 2009-02-20 Sanofi Synthelabo Derives d'arylalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
US7223788B2 (en) * 2003-02-14 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-aryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
DE10306250A1 (de) 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CA2517888C (en) * 2003-03-14 2012-05-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
US20040191155A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 Mahler Barry Asher Thermal process for reducing the concentration of dinitrogen difluoride and dinitrogen tetrafluoride in nitrogen trifluoride
FR2854633B1 (fr) * 2003-05-07 2005-06-24 Sanofi Synthelabo Derives de piperidinyl-et piperazinyl-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
ATE395062T1 (de) 2003-06-10 2008-05-15 Janssen Pharmaceutica Nv Kombination von opioiden und einem piperazin- derivat für die behandlung von schmerzen
US7262020B2 (en) 2003-07-03 2007-08-28 The Regents Of The University Of California Methods for comparing relative flux rates of two or more biological molecules in vivo through a single protocol
SE0401971D0 (sv) 2004-08-02 2004-08-02 Astrazeneca Ab Piperidne derivatives
US7725550B2 (en) 2004-12-17 2010-05-25 Nhn Corporation System and method for filtering message
CA2596393C (en) 2004-12-30 2014-09-23 Janssen Pharmaceutica N.V. 4-(benzyl)-piperazine-1-carboxylic acid phenylamide derivatives and related compounds as modulators of fatty acid amide hydrolase for the treatment of anxiety, pain and other conditions
US7331398B2 (en) * 2005-06-14 2008-02-19 Schlumberger Technology Corporation Multi-drop flow control valve system
WO2007005510A1 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Janssen Pharmaceutica N.V. N-heteroarylpiperazinyl ureas as modulators of fatty acid amide hydrolase
ITRM20060090A1 (it) 2006-02-22 2007-08-23 Sigma Tau Ind Farmaceuti Nuovi composti inibitori cpt a livello del snc come farmaci antidiabetici e o antiobesita
CA2651769C (en) 2006-05-18 2013-12-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazolo-pyramidine / pyridine urea derivatives as adenosine a2b receptor antagonists
WO2008024139A2 (en) 2006-08-18 2008-02-28 N.V. Organon Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
US20110172230A1 (en) 2006-08-23 2011-07-14 Takahiro Ishii Urea compound or salt thereof
DE602007011793D1 (de) 2006-10-18 2011-02-17 Pfizer Prod Inc Biaryl-ether-harnstoffverbindungen
US20090062294A1 (en) 2007-05-25 2009-03-05 Richard Apodaca Heteroaryl-substituted urea modulators of fatty acid amide hydrolase
AR068764A1 (es) 2007-10-10 2009-12-02 Takeda Pharmaceutical N-piperazin amidas y su uso en medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de faah.
WO2010068452A1 (en) 2008-11-25 2010-06-17 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl-substituted urea modulators of fatty acid amide hydrolase
US8461159B2 (en) 2008-11-25 2013-06-11 Jannsen Pharmaceutica BV Heteroaryl-substituted urea modulators of fatty acid amide hydrolase

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996021648A1 (en) * 1995-01-11 1996-07-18 Samjin Pharmaceutical Co., Ltd. New piperazine derivatives and methods for the preparation thereof and compositions containing the same
WO1997042230A1 (en) * 1996-05-03 1997-11-13 Warner-Lambert Company Rapid purification by polymer supported quench
WO1998037077A1 (en) * 1997-02-24 1998-08-27 Zymogenetics, Inc. Calcitonin mimetics
WO1999024421A1 (en) * 1997-11-07 1999-05-20 Schering Corporation Imidazoylalkyl substituted with a five, six or seven membered heterocyclic ring containing one nitrogen atom
WO1999042107A1 (en) * 1998-02-23 1999-08-26 Zymogenetics, Inc. Piperazine derivatives for treating bone deficit conditions
US6100279A (en) * 1998-11-05 2000-08-08 Schering Corporation Imidazoylalkyl substituted with a five, six or seven membered heterocyclic ring containing one nitrogen atom
WO2001036386A1 (fr) * 1999-11-17 2001-05-25 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Traitement du diabete contenant un derive de dipiperazine

Also Published As

Publication number Publication date
HK1118282A1 (en) 2009-02-06
PL1836179T3 (pl) 2015-10-30
KR20070094635A (ko) 2007-09-20
TW200635912A (en) 2006-10-16
EA200701416A1 (ru) 2007-12-28
JP2008526755A (ja) 2008-07-24
AU2005322920B2 (en) 2012-06-21
US20130331396A1 (en) 2013-12-12
SI1836179T1 (sl) 2015-07-31
UY29321A1 (es) 2006-03-31
AR055831A1 (es) 2007-09-12
JP2012236848A (ja) 2012-12-06
HK1107641A1 (en) 2008-04-11
WO2006074025B1 (en) 2006-08-31
ME02222B (me) 2016-02-20
US7598249B2 (en) 2009-10-06
PT1836179E (pt) 2015-09-11
CA2596393C (en) 2014-09-23
AU2005322920A1 (en) 2006-07-13
IL184295A (en) 2015-10-29
ZA200706253B (en) 2009-01-28
HUE025313T2 (en) 2016-02-29
US20060173184A1 (en) 2006-08-03
EP2937341A1 (en) 2015-10-28
NO20073923L (no) 2007-09-05
HUE033441T2 (en) 2017-11-28
MX2007008134A (es) 2008-01-16
NI200700166A (es) 2008-02-04
DK2937341T3 (en) 2017-09-11
US8530476B2 (en) 2013-09-10
US9169224B2 (en) 2015-10-27
JP5507810B2 (ja) 2014-05-28
LT2937341T (lt) 2017-09-11
US20100004261A1 (en) 2010-01-07
CA2596393A1 (en) 2006-07-13
KR101287955B1 (ko) 2013-07-23
TWI382977B (zh) 2013-01-21
IL184295A0 (en) 2007-10-31
PT2937341T (pt) 2017-09-01
CN101146786B (zh) 2013-03-27
RS54136B1 (en) 2015-12-31
CN101146786A (zh) 2008-03-19
PE20061114A1 (es) 2006-11-10
CY1119428T1 (el) 2018-03-07
EP1836179A1 (en) 2007-09-26
RS56194B1 (sr) 2017-11-30
EP1836179B1 (en) 2015-05-06
EA012589B1 (ru) 2009-10-30
ME02929B (me) 2018-04-20
SI2937341T1 (sl) 2017-10-30
HRP20150765T1 (hr) 2015-10-09
ES2542021T3 (es) 2015-07-29
UA89514C2 (uk) 2010-02-10
NZ590148A (en) 2012-04-27
HRP20171294T1 (hr) 2017-10-20
ES2639621T3 (es) 2017-10-27
WO2006074025A1 (en) 2006-07-13
PL2937341T3 (pl) 2017-11-30
CR9277A (es) 2008-09-09
DK1836179T3 (en) 2015-05-26
EP2937341B1 (en) 2017-07-05
BRPI0519343A2 (pt) 2009-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK1836179T3 (en) PIPERIDINE AND PIPERAZINE-1-CARBOXYLIC ACID AMIDE DERIVATIVES AND RELATED COMPOUNDS AS MODULATORS OF FAT ACID AMIDE HYDRALASE (FAAH) FOR THE TREATMENT OF ANCIENT, PAIN AND OTHER CONDITIONS
KR101605061B1 (ko) 칼슘 또는 나트륨 채널 차단제로서의 아릴 치환된 카복사미드 유도체
US8877769B2 (en) Heteroaryl-substituted urea modulators of fatty acid amide hydrolase
US20100292266A1 (en) Oxazolyl Piperidine Modulators of Fatty Acid Amide Hydrolase
EP2164493A2 (en) Heteroaryl-substituted urea modulators of fatty acid amide hydrolase
CA3201443A1 (en) Tetrahydroquinoline derivative and medicinal use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees