NO333953B1 - Anvendelsen av 6-dimetylaminometyl-1-fenyl-cykloheksanforbindelser for behandling av urininkontinens. - Google Patents
Anvendelsen av 6-dimetylaminometyl-1-fenyl-cykloheksanforbindelser for behandling av urininkontinens. Download PDFInfo
- Publication number
- NO333953B1 NO333953B1 NO20032407A NO20032407A NO333953B1 NO 333953 B1 NO333953 B1 NO 333953B1 NO 20032407 A NO20032407 A NO 20032407A NO 20032407 A NO20032407 A NO 20032407A NO 333953 B1 NO333953 B1 NO 333953B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dimethylaminomethyl
- och3
- enantiomer
- compounds
- diastereomers
- Prior art date
Links
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 title claims abstract description 14
- BDPAJJIAIBKWER-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-(2-phenylcyclohexyl)methanamine Chemical class CN(C)CC1CCCCC1C1=CC=CC=C1 BDPAJJIAIBKWER-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- -1 6-dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexane compound Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- JTHFDCYVTZRONV-HIFRSBDPSA-N 3-[(1r,2r)-2-[(dimethylamino)methyl]-1-fluorocyclohexyl]phenol Chemical compound CN(C)C[C@H]1CCCC[C@]1(F)C1=CC=CC(O)=C1 JTHFDCYVTZRONV-HIFRSBDPSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- JIRYWFYYBBRJAN-UKRRQHHQSA-N 3-[(1s,2s)-2-[(dimethylamino)methyl]cyclohexyl]phenol Chemical compound CN(C)C[C@H]1CCCC[C@@H]1C1=CC=CC(O)=C1 JIRYWFYYBBRJAN-UKRRQHHQSA-N 0.000 claims description 2
- 102220568291 Histone PARylation factor 1_R12H_mutation Human genes 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 11
- 230000027939 micturition Effects 0.000 abstract description 6
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Inorganic materials [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 4
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 3
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N F[CH]F Chemical compound F[CH]F JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 108010081348 HRT1 protein Hairy Proteins 0.000 description 2
- 102100021881 Hairy/enhancer-of-split related with YRPW motif protein 1 Human genes 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGCFIWIQZPHFLU-UHFFFAOYSA-N acesulfame Chemical compound CC1=CC(=O)NS(=O)(=O)O1 YGCFIWIQZPHFLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005164 acesulfame Drugs 0.000 description 2
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000021092 sugar substitutes Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960005196 titanium dioxide Drugs 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JIRYWFYYBBRJAN-HIFRSBDPSA-N 3-[(1r,2s)-2-[(dimethylamino)methyl]cyclohexyl]phenol Chemical compound CN(C)C[C@H]1CCCC[C@H]1C1=CC=CC(O)=C1 JIRYWFYYBBRJAN-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- JIRYWFYYBBRJAN-DZGCQCFKSA-N 3-[(1s,2r)-2-[(dimethylamino)methyl]cyclohexyl]phenol Chemical compound CN(C)C[C@@H]1CCCC[C@@H]1C1=CC=CC(O)=C1 JIRYWFYYBBRJAN-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- OZYUPQUCAUTOBP-QXAKKESOSA-N Levallorphan Chemical compound C([C@H]12)CCC[C@@]11CCN(CC=C)[C@@H]2CC2=CC=C(O)C=C21 OZYUPQUCAUTOBP-QXAKKESOSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000693 Neurogenic Urinary Bladder Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QPCVHQBVMYCJOM-UHFFFAOYSA-N Propiverine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCCC)C(=O)OC1CCN(C)CC1 QPCVHQBVMYCJOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010066218 Stress Urinary Incontinence Diseases 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 208000000921 Urge Urinary Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 201000000563 bladder tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002713 calcium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001175 calcium sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JIRYWFYYBBRJAN-ZFWWWQNUSA-N faxeladol Chemical compound CN(C)C[C@@H]1CCCC[C@H]1C1=CC=CC(O)=C1 JIRYWFYYBBRJAN-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960000855 flavoxate Drugs 0.000 description 1
- SPIUTQOUKAMGCX-UHFFFAOYSA-N flavoxate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C)=C(C=3C=CC=CC=3)OC2=C1C(=O)OCCN1CCCCC1 SPIUTQOUKAMGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound F[CH2] VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960000263 levallorphan Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960002337 magnesium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L magnesium sulphate Substances [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- 239000006082 mold release agent Substances 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 1
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 208000024449 overflow incontinence Diseases 0.000 description 1
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 description 1
- 230000002445 parasympatholytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M potassium chloride Inorganic materials [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000007715 potassium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 229960003510 propiverine Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 230000008925 spontaneous activity Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 208000022170 stress incontinence Diseases 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N tannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004045 tolterodine Drugs 0.000 description 1
- OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N tolterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 206010046494 urge incontinence Diseases 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N valepotriate Natural products CC(C)CC(=O)OC1C=C(C(=COC2OC(=O)CC(C)C)COC(C)=O)C2C11CO1 BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000016804 zinc Nutrition 0.000 description 1
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N zinc oxide Inorganic materials [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011686 zinc sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000009529 zinc sulphate Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Anvendelsen av 6-dimetylaminometyl-l -fenyl-cykloheksanforbindelserfor å fremstille et medikament for behandling av hyppig trang til urinering eller urininkontinens. De tilsvarende medikamenter beskrives og videre beskrives deres anvendelse ved behandling av slik hyppig trang til urinering eller urininkontinens.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår anvendelsen av 6-dimetylaminometyl-l-fenyl-cykloheksanforbindelser som frie baser og/eller i form av fysiologisk godtakbare salter for fremstilling av et legemiddel for behandling av en hyppig trang til urinering henholdsvis av urinkontinens.
Urininkontinens er en ufrivillig urinering. Denne inntrer ukontrollert når trykket i urinblæren oveskrider trykket som er nødvendig for å lukke urinlederen. Årsaken kan for det første skyldes et øket urintrykk (henholdsvis på grunn av detrusorinstabilitet) med tranginkontinens som følge og for det andre et redusert sfinktertrykk (for eksempel efter fødsel eller kirurgiske inngrep) med stressinkontinens som resultat. Detrusoren er en grovt bundtet flersjiktsblæreveggmuskulatur hvis kontraksjon fører til urintømming, sfinkteren av urinrørets lukkemuskel. Det opptrer blandingsformer av disse inkontinens-typer samt også såkalt overløpsinkontinens (for eksempel ved benign prostatahyperpla-si) eller refleksinkontinens (for eksempel efter ryggmarsskader). Detaljer om dette fin-nes for eksempel hos D.S. Chutka og P.Y. Takahashi, "Drugs", 560:587-595 (1998).
Urineringstrangen er tilstanden som tar sikte på urintømming (miksjon) ved øket blæ-remuskelspenning når blærekapasiteten nærmer seg (henholdsvis når den overskrides). Derved virker denne spenning som miksjonssignal. Med øket urineringstrang menes derved særlig opptredenen av for tidlig eller ofte sogar smertelig trang til urinering helt til såkalt urineringstvang. Dette fører som regel til en tydelig hyppigere miksjon. Årsaken kan for eksempel være urinblærebetennelser og neurogene blæreforstyrrelser samt også blæretuberkulose. Alle årsaker er imidlertid ennu ikke klarlagt.
Øket urineringstrang og også urinkontinens anses som ekstremt ubehagelig og det foreligger derfor et tydelig behov hos personer som lider under slike indikasjoner til å oppnå en lengst mulig forbedring.
Vanligvis behandles øket urineringstrang og særlig urinkontinens medikamentelt med
stoffer som deltar i refleksene i den nedre urinvei, AJ. Wein: "Urology" 5a (Suppl. 21): 43 - 47 (1998). For det meste er dette medikamenter som har en hemmende virkning på detrusormuskelen som er ansvarlig for det indre blæretrykk. Disse medikamenter er for eksempel parasympatolytika som oksybutynin, propiverin eller tolterodin, tricykliske antidepressiva som imipramin eller muskelrelaksantika som flavoksat. Andre medikamenter som særlig øker motstanden i urinrøret eller blærehalsen oppviser affiniteter til a-adrenoreseptorer som efedrin, til P-adrenoreseptorer som klenbutarol og er hormoner som er østradiol. Også spesielle opioider, diarylmetylpiperaziner og -piperidiner, er
beskrevet for denne indikasjon i WO 93/15062. For tramadol er det påvis en positiv effekt på blærefunksjonen i en rottemodell for rytmisk blærekontraksjon (Nippon-shinyaku,WO 98/46216).
Ved de indikasjoner det her dreier seg om må man passe på at det generelt dreier seg om langtidsmedikamentanvendelser og at de angjeldende personer i motsetning til mange situasjoner der analgetika anvendes, står overfor en meget ubehagelig men ikke uuthol-delig situasjon. Derfor må man her, ennu mer enn når det dreier seg om analgetika, passe på å unngå bivirkninger fordi de betrufne personer ikke vil bytte ut en lidelse mot en annen. Videre er ved varig inkontinensbehandling også analgetiske virkninger i utstrakt grad uønsket.
EP 1005861 Al beskriver anvendelse av tramadol i behandling av urininkontines.
US 5733936 Al angir substituerte 6-dimetylaminometyl-fenyl-cykloheksanforbindelser, deres fremgangsmåter og anvendelser til å lindre smerte hos et pattedyr.
Oppgave for foreliggende oppfinnelse er derfor å finne stoffer som egner seg for behandling av øket urineringstrang henholdsvis urininkontinens og som ved virksomme doser fortrinnsvis oppviser mindre bivirkninger og/eller analgetiske virkninger enn det som er kjent fra teknikken.
Overraskende er det nu funnet at forbindelser med den generelle formel I har en fremra-gende virkning på blærefunksjonen og som følge av dette også er egnet for behandling av tilsvarende sykdommer.
I henhold til dette er en gjenstand for oppfinnelsen anvendelse av en 6-dimetylaminometyl-l-fenyl-cykloheksanforbindelse med den generelle formel I
der
X er valgt blant OH, F, Cl, H eller OC(0)CH3og
R<9>til R<13>, hvorved 3 eller 4 av restene R<9>til R<13>må tilsvare H, i hvert tilfelle uavhengig av hverandre er valgt blant H, Cl, F, OH, CF2H, CF3eller usubstituert Ci_4-alkyl, rett eller forgrenet;, OR<14>eller SR<14>,
der R<14>er valgt blant usubstituert Ci-3alkyl, rett eller forgrenet;
eller
R<9>og R<10>ellerR10og R<11>sammen danner en OCH20-, OCH2CH20-, OCH=CH-, CH=CHO-, CH=C(CH3)0-, OC(CH3)=CH-, (CH2)4- eller OCH=CHO-ring,
med det proviso at når R9,R11og R<13>tilsvarer H og en av R<10>eller R<12>tilsvarer H og den andre tilsvarer OCH3, kan ikke X være OH,
i form av deres racemater, enantiomerer, diastereomerer og særlig blandinger av deres enantiomerer eller diastereomerer eller en enkelt enantiomer eller diastereomer; deres baser og/eller salter med fysiologisk godtakbare syrer,
for fremstilling av et legemiddel for behandling av øket urineringstrang henholdsvis urininkontinens.
Overraskende har det nu vist seg at de nevnte substanser tydelig påvirker en fysiologisk parameter som ved øket urintrang henholdsvis urinkontinens er av betydning, nemlig interkontraksjonsintervallet henholdsvis reduksjonen av den rytmiske blærekontraksjon. Denne endring kan bety en lydelig lettelse i det symptomatiske bildet hos de truffede pasienter. Tilsvarende forbindelser og deres fremstillinger er kjent fra DE 195 25 137 Al.
Når det gjelder virksomhet overtreffer de for denne indikasjon tydelig det kjente tramadol som imidlertid ikke faller inn under oppfinnelsen slik at særlig anvendelsen av en forbindelse med formel I er unntatt der X tilsvarer OH, når R<9>, R11ogR1<3>er H og en av R<10>eller R<12>er H og den andre er OCH3.
Innenfor rammen av oppfinnelsen menes med alkylrester mettede eller umettede, rette eller forgrenede hydrokarboner som også kan være substituert minst en gang. Foretrukne alkylrester er metyl, etyl, vinyl (etenyl), propyl, allyl (2-propenyl), 1-propinyl, me-tyletyl, n-butyl, sek-.butyl, tert-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, 1,1-dimetyletyl, pentyl, 1,1-dimetylpropyl, 1,2-dimetylpropyl, 2,2-dimetylpropyl, heksyl, 1-metylpentyl, CHF2, CF3 eller CH2OH.
Videre menes med cykloalkylrester innenfor rammen av oppfinnelsen mettede, cykliske hydrokarboner som også kan være substituert minst en gang. Foretrukne cykloalkylrester er cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl.
Derved menes i sammenheng med alkyl og cykloalkyl under begrepet substituert og innenfor rammen av oppfinnelsen, substituering av et hydrogenatom med F, Cl, Br, I, NH2, SH eller OH, hvorved det med "substituert flere ganger" menes at substitusjonen både kan skje på forskjellige og på det samme atom flere ganger med samme eller forskjellige substituenter, for eksempel tre ganger på samme C-atom som tilfellet er når det gjelder CF3eller på forskjellige steder slik tilfellet er når det gjelder -CH(OH)-CH=CH-CHC12.
Derved menes i sammenheng med fenyl, benzyl eller fenetyl og med substituert, fortrinnsvis substitusjon med H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR<19>, OCF3, SR<19>, NH2, CONH2, SOCH3, SOCF3, S02CH3, S02CF3, CN, COOR<19>, N02, Ci.6-alkyl, rett eller forgrenet, mettet eller umettet, eventuelt en eller flere ganger substituert; fenyl, usubstituert;
der R<19>er valgt blant Ci_6-alkyl; rett eller forgrenet, mettet eller umettet, eventuelt en eller flere ganger substituert; eller C3_7-cykloalkyl.
Egnede salter innenfor rammen av oppfinnelsen er i hver av de krevede anvendelser salter av den angjeldende aktive bestanddel med uorganiske henholdsvis organiske syrer og/eller et sukkerutbyttingsstoff som sakkarin, cyklamat eller acesulfam. Særlig foretrukket er dog hydroklorid.
Foretrukket er derved anvendelsen av forbindelser med formel I der X er valgt blant OH,FellerH.
Foretrukket er videre anvendelsen av forbindelser med den generelle formel I der R<9>til R<13>, hvorved 3 eller 4 av restene R<9>til R<13>må tilsvare H, uavhengig av hverandre er valgt blant
H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3eller SCH3
eller R<1>2 ogR1<1>danner en 3,4-OCH=CH-ring,
særlig der
når R<9>,R11og R<12>tilsvarer H, betyr også en av R<10>eller R<12>H mens den andre er valgt blant: Cl, F, OH, CF2H, CF3, OR<14>eller SR<14>, fortrinnsvis OH, CF2H, OR<14>eller SCH3, særlig OH eller OCi.3-alkyl og spesielt OH eller OCH3,
eller
nårR9 og R<13>betyr H og R<11>tilsvarer OH, OCH3, Cl eller F, fortrinnsvis Cl, betyr også en av R<1>0ogR1<2>H, mens den andre betyr OH, OCH3eller F, fortrinnsvis Cl, eller
nårR9, R<10>, R<12>og R<13>betyr H, er R<11>valgt blant CF3, CF2H, Cl eller F og fortrinnsvis F, eller
når R<10>, R<11>og R<12>betyr H, betyr også en av R<9>og R<1>3H mens den andre er valgt blant OH, OC2H5eller OC3H7.
Videre foretrukket er derved også anvendelsen av forbindelser med formel I der
R<9>, R<11>og R<13>betyr H, betyr også en av R10ogR12H når den andre er valgt blant: Cl, F, OH, SH, CF2H, CF3, OR<14>eller SR<14>, fortrinnsvis OH eller OR<14>, særlig OH og OCi.3-alkyl og helst OH eller OCH3. Det er også foretrukket når forbindelser med den generelle formel I foreligger i form av deres diastereomerer med den relative konfigurasjon Ia
særlig i blandinger med høyere andel av denne diastereomer sammenlignet med de andre diastereomerene, eller anvendelse som ren diastereomer.
Videre er det foretrukket når forbindelsene med formel I anvendes i form av (+)-enantiomeren, særlig i blandinger med høyere andel av (+)-enantiomeren sammenlignet med (-)-enantiomeren av en racemisk forbindelse eller anvendes som ren (+)-enantiomer.
Generelt er også ved foretrukken anvendelse av (+)-enantiomeren en i forhold til (+)-enantiomeren lavere andel av (-)-enantiomeren akseptabel og kan, men må ikke, fore-ligge i oppfinnelsens anvendelse.
Særlig foretrukket er anvendelsen av en forbindelse valgt fra gruppen:
• (+)-(lR,2R)-3-(2-dimetylaminometyl-l-fluor-cykloheksyl)-fenol,
• (+)-(lS,2R)-3-(2-dimtylaminometyl-cykloheksyl)-fenol eller
• (-)-(lR,2S)-3-(2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-fenol,
fortrinnsvis som hydroklorid.
Også når oppfinnelsens forbindelser kun oppviser lave bivirkninger kan det for eksempel være gunstig for å unngå spesielle former av avhengighet, ved siden av forbindelser med den generelle formel I også å anvende morfinantagonister og særlig nalokson, naltrekson og/eller levallorfan.
Egnede salter innenfor rammen av oppfinnelsen og i de krevede legemidler er salter av den angjeldende aktive bestanddel med uorganiske henholdsvis organiske syrer og/eller et sukkerutbyttingsstoff som sakkarin, cyklamat eller acesulfam. Særlig foretrukket er her hydroklorid.
Egnede tilsetnings- og/eller hjelpestoffer innenfor rammen av oppfinnelsen er alle for fagmannen velkjente stoffer for å oppnå galeniske formuleringer. Valget av disse hjelpestoffer samt mengdene som skal anvendes av disse avhenger av hvorvidt legemidlet skal administreres oralt, intravenøst, intraperitonealt, intradermalt, intramuskulært, in-tranasalt, bukalt eller lokalt. For oral applikasjon egner seg tilberedninger i form av tabletter, tyggetabletter, dragéer, kapsler, granulat, dråper, safter og siruper; for parenteral, topisk og inhalativ applikasjon egner seg oppløsninger, suspensjoner, lett rekonstituer-bare tørre tilberedninger samt spray. En ytterligere mulighet er suppositorier for anvendelse i rektum. Anvendelsen av et depot i oppløst form, en bærerfolie eller et plaster, eventuelt under tilsetning av hudpenetreringsfremmende midler, er eksempler på egnede, perkutane applikasjonsformer. Eksempler på hjelpe- og tilsetningsstoffer for orale applikasjonsformer er sprengmidler, glidemidler, bindemidler, fyllmidler, formsepara-sjonsmidler, eventuelt oppløsningsmidler, smaksstoffer, sukkere, spesielle bærere, fortynnere, farvestoffer eller antioksydanter og så videre. For suppositorier kan det blant annet anvendes vokser henholdsvis fettsyreestere og for parenterale applikasjonsmidler kan det anvendes bærere, konserveringsmidler, suspensjonshjelpemidler og så videre. De mengder av aktiv bestanddel som administreres til pasientene varierer avhengig av pasientenes vekt, administreringsmodus og sykdommens alvor. Fra orale, rektale og perkutane tilberedningsformer kan oppfinnelsens forbindelser også settes fri forsinket. Ved oppfinnelsens indikasjoner foretrekkes tilsvarende retardformuleringer, særlig i form av et "engang-daglig" preparat som kun må inntas en gang per dag.
Videre foretrukket er legemidler som inneholder minst 0,05 til 90,0 % av den aktive bestanddel, særlig lavere virksomme doseringer, for å unngå bi- eller analgetiske virkninger. Vanligvis må det applikeres 0,1 til 5000 mg/kg, særlig 1 til 500 mg/kg og fortrinnsvis 2 til 250 mg/kg kroppsvekt av minst en forbindelse med formel I. Også fore trukket og vanlig er administrering av 0,01-5 mg/kg, fortrinnsvis 0,03 til 2 mg/kg og særlig 0,05 til 1 mg/kg kroppsvekt.
Hjelpestoffer kan for eksempel være vann, etanol, 2-prpanol, glycerol, etylenglykol, propylenglykol,l polytylenglykol, polypropylenglykol, glukose, fruktose, laktose, sakkarose, dekstrose, melasse, stivelse, modifisert stivelse, gelatin, sorbitol, inositol, man-nitol, mikrokrystallinsk cellulose, metylcellulose, karboksymetylcellulose, celluloseace-tat, skjellakk, cetylalkohol, polyvinylpyrrolidon, parafiner, vokser, naturlige og synte-tiske gummier, akasiegummi, alginater, dekstran, mettede og umettede fettsyrer, stearin-syre, magnesiumstearat, sinkstearat, glycerylstearat, natriumlaurylsulfat, spiselige oljer, sesamolje, kokosnøttolje, jordnøttolje, soyabønneolje, lecitin, natriumlaktat, polyoksye-tylen- og -propylenfettsyreestere, sorbitanfettsyreestere, sorbin-, benzo-, sitron-, askor-bin- eller tanninsyre, natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsiumklorid, magnesium-, sink-, silisium-, titan- eller titandioksyd, magnesium-, sink- eller kalsiumsulfat, potteas-ke, kalsium- eller dikalsiumfosfat, kaliumbromid, kaliumjodid, talkum, kaolin, pektin, krosspovidon, agar og bentonitt.
Fremstillingen av oppfinnelsens legemidler og farmasøytiske preparater skjer ved hjelp av de i teknikken for farmasøytiske formuleringer velkjente midler, innretninger, meto-der og prosesser slik de for eksempel er beskrevet i "Remington's Pharmaceutical Sciences", Hrsg. A.R. Gennaro, 17. utg., Mack Publishing Company, Easton, Pa.
(1985), særlig i del 8, kapittel 76 til 93.
Således kan for eksempel en fast formulering som en tablett, den aktive bestanddel, det vil si en forbindelse med den generelle formel I eller et farmasøytisk godtakbart salt derav, granuleres med en farmasøytisk bærer, for eksempel vanlige tablettbestanddeler som maisstivelse, laktose, sakkarose, sorbitol, talkum, magnesiumstearat, dikalsiumfosfat eller farmasøytisk akseptable gummier, og farmasøytiske fortynnere som for eksempel vann, for å danne et fast preparat som inneholder en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk godtakbart salt derav i homogen fordeling. Med homogen fordeling menes her at den aktive bestanddel er fordelt jevnt i hele preparatet slik at dette uten videre kan deles opp i like virksomme enhetsdoseformer som tabletter, piller eller kapsler. Den faste sammensetning deles derefter i enhetsdoseformer. Tablettene eller pillene av oppfinnelsens legemiddel henholdsvis oppfinnelsens preparat kan også over-trekkes eller kompounderes på annen måte for å tilveiebringe en dosisform med forsinket frisetting. Egnede belegningsmidler er blant annet polymere syrer og blandinger av polymere syrer med materialer som for eksempel sjellakk, cetylalkohol og/eller cellulo-seacetat.
Det er videre foretrukket, når det i oppfinnelsens legemidler foreligger forbindelser med den generelle formel I som foreligger i form av deres diastereomerer med den relative konfigurasjon Ia
særlig i blandinger med høyere andel av denne diastereomer sammenlignet med andre diastereomerer, eller som ren diastereomer.
Videre er det foretrukket når det i oppfinnelsens legemidler foreligger forbindelser med den generelle formel I som foreligger i form av (+)-enantiomeren, særlig i blandinger med høyere andel av (+)-enantiomeren sammenlignet med (-)-enantiomeren av en racemisk forbindelse, eller som ren (+)-enantiomer.
Generelt er det også ved foretrukken anvendelse av (+)-enantiomeren akseptabelt med en i forhold til (+)-enantiomeren lavere andel av (-)-enantiomeren som kan men ikke må inneholdes i oppfinnelsens legemidler.
Særlig foretrukket er oppfinnelsens legemidler som inneholder minst en forbindelse valgt fra gruppen: (+)-(lR,2R)-3-(2-dimetylaminometyl-l-fluor-cykloheksyl)-fenol, (+)-(lS,2S)-3-(2-dimetylaminometyl-chykloheksyl)-fenol eller
(-)-(lR,2R)-3-(2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-fenol,
fortrinnsvis som hydroklorid.
Oppfinnelsens prinsipp finner anvendelse ved en fremgangsmåte forbehandling av øket urineringstrang henholdsvis urininkontinens der 6-dimetylaminometyl-l-fenyl-cykloheksanforbindelsene i henhold til den generelle formel I i form av deres racemater; enantiomerer, diastereomerer og særlig blandinger av deres enantiomerer eller diastereomerer eller en enkelt enantiomer eller diastereomer; anvendes som fri base og/eller i form av fysiologisk mottagbare salter.
De følgende eksempler skal forklare oppfinnelsen uten å begrense den.
Eksempler
Eksempel 1: Liste over testede substanser:
Det følger en oppsummering over forbindelser som er testet med henblikk på deres virkning:
Eksempel 2: Testsystem cystrometri på narkotiserte, naive rotter
Den cystometriske undersøkelse på naive hunnrotter skjedde i henhold til metoden iføl-ge Kimura et al. (Kimura et al, 1996, "Int. J. Uroi." 3:218-227). På narkotiserte, venti-lerte rotter ble abdomen åpnet og urinlederen bundet av. Urinen ble ledet bort via nyre-ne. Et kateter ble ført inn i blæren og fiksert. Via dette ble saltoppløsning infundert i blæren ved hjelp av en infusjonspumpe inntil blæren viste rytmisk spontanaktivitet i form av kontraksjoner som kunne fanges opp via en tilkoblet trykkopptaker. Testsubs-tansen ble applikert efter oppnådd stabil utgangsverdi på kumulativ måte, administrert intravenøst. En innvirkning på blærefunksjonen ytrer seg ved en undertrykkelse av spontankontraksjonen. Derved gjelder som parameter for undertrykningen en uteblivel-se av kontraksjonen i et tidsrom på 10 minutter.
Ved alle de her oppsummerte stoffer kunne man måle en undertrykkelse av spontankontraksjonen hos rottene hvorved tabell 1 angir middelverdien av den laveste dose der for første gang kontraksjon uteble over et tidsrom på 10 minutter.
De undersøkte stoffer utviste en positiv virkning på blærereguleringen og er derved egnet for behandling av urinikontinens og synes derved å være overlegne i forhold til tramadol.
Eksempel 3: Parenteral applikeringsform
1 g av forbindelse 19 ble oppløst i 1 1 vann for injeksjonsformål og derefter innstilt til isotone betingelser ved tilsetning av NaCl.
Claims (8)
1.
Anvendelse av en 6-dimetylaminometyl-l-fenyl-cykloheksanforbindelse med den generelle formel I
der
X er valgt blant OH, F, Cl, H eller OC(0)CH3, og
R<9>tilR13, hvorved 3 eller 4 av restene R<9>til R<13>må tilsvare H, i hvert tilfelle uavhengig av hverandre er valgt blant H, Cl, F, OH, CF2H, CF3eller usubstituert Ci-4-alkyl, rett eller forgrenet; OR<14>eller SR<14>, der R<14>er valgt blant usubstituert Ci-3alkyl, rett eller forgrenet;
eller
R<9>og R<10>ellerR10og R<11>sammen danner en OCH20-, OCH2CH20-, OCH=CH-, CH=CHO-, CH=C(CH3)0-, OC(CH3)=CH-, (CH2)4- eller OCH=CHO-ring,
med det proviso at når R9,R11og R<13>tilsvarer H og en av R<10>eller R<12>tilsvarer H og den andre tilsvarer OCH3, kan ikke X være OH,
i form av deres racemater, enantiomerer, diastereomerer og særlig blandinger av deres enantiomerer eller diastereomerer eller en enkelt enantiomer eller diastereomer; deres baser og/eller salter med fysiologisk godtakbare syrer,
for fremstilling av et legemiddel for behandling av øket urineringstrang henholdsvis urininkontinens.
2.
Anvendelse ifølge krav 1 av forbindelser der X er valgt blant OH, F eller H.
3.
Anvendelse ifølge et av kravene 1 eller 2 der R<9>til R<13>, uavhengig av hverandre er valgt blant
H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3eller SCH3
eller R<1>2ogR1<1>danner en 3,4-OCH=CH-ring,
4.
Anvendelse ifølge et av kravene 1 til 3, der
nårR<9>,R11og R<12>tilsvarer H, betyr også en av R<10>ellerR12H mens den andre er valgt blant: Cl, F, OH, CF2H, CF3, OR<14>eller SR<14>,
eller
nårR9 ogR<13>betyr H og R<11>tilsvarer OH, OCH3, Cl eller F, betyr også en av R<10>og R<12>H, mens den andre betyr OH, OCH3, Cl eller F,
eller
nårR9, R<10>, R<12>og R<13>betyr H, er R<11>valgt blant CF3, CF2H, Cl eller F, eller
nårR10, R<1>1 ogR1<2>betyr H, betyr også en av R<9>og R<13>H mens den andre er valgt blant OH, OC2H5eller OC3H7.
5.
Anvendelse ifølge et av kravene 1 til 3, der
når R<9>, R<11>og R<13>betyr H, betyr også en av R10ogR12H når den andre er valgt blant SCH3eller OCH3.
6.
Anvendelse ifølge et av kravene 1 til 5, der forbindelsene med formel I foreligger i form av deres diastereomerer med den relative konfigurasjon Ia
særlig i blandinger med høyere andel av denne diastereomer sammenlignet med de andre diastereomerene, eller anvendelse som ren diastereomer.
7.
Anvendelse ifølge et av kravene 1 til 5 der forbindelsene med formel I foreligger i form av (+)-enantiomeren, særlig i blandinger med høyere andel av (+)-enantiomeren sammenlignet med (-)-enantiomeren av en racemisk forbindelse eller anvendes som ren (+)-enantiomer.
8.
Anvendelse ifølge et av kravene 1 til 7 der forbindelsen er valgt blant • (+)-(lR,2R)-3-(2-dimetylaminometyl-l-fluor-cykloheksyl)-fenol, • (+)-(lS,2S)-3-(2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-fenol eller • (-)-(1 R,2R)-3-(2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-fenol,
fortrinnsvis som hydroklorid.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10059411A DE10059411A1 (de) | 2000-11-30 | 2000-11-30 | Verwendung von 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbindungen zur Therapie der Harninkontinenz |
| PCT/EP2001/013909 WO2002043712A2 (de) | 2000-11-30 | 2001-11-28 | Verwendung von 6-dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbindungen zur therapie der harninkontinenz |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20032407L NO20032407L (no) | 2003-05-27 |
| NO20032407D0 NO20032407D0 (no) | 2003-05-27 |
| NO333953B1 true NO333953B1 (no) | 2013-10-28 |
Family
ID=7665209
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20032407A NO333953B1 (no) | 2000-11-30 | 2003-05-27 | Anvendelsen av 6-dimetylaminometyl-1-fenyl-cykloheksanforbindelser for behandling av urininkontinens. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6908944B2 (no) |
| EP (1) | EP1337246B1 (no) |
| JP (1) | JP4287143B2 (no) |
| KR (1) | KR100827217B1 (no) |
| CN (1) | CN1321634C (no) |
| AT (1) | ATE320797T1 (no) |
| AU (2) | AU3320902A (no) |
| BR (1) | BR0115880A (no) |
| CA (1) | CA2430279C (no) |
| CY (1) | CY1105317T1 (no) |
| CZ (1) | CZ304062B6 (no) |
| DE (2) | DE10059411A1 (no) |
| DK (1) | DK1337246T3 (no) |
| EC (1) | ECSP034636A (no) |
| ES (1) | ES2260306T3 (no) |
| HK (1) | HK1058621A1 (no) |
| HU (1) | HU228775B1 (no) |
| IL (2) | IL156169A0 (no) |
| MX (1) | MXPA03004711A (no) |
| NO (1) | NO333953B1 (no) |
| NZ (1) | NZ526605A (no) |
| PL (1) | PL204346B1 (no) |
| PT (1) | PT1337246E (no) |
| RU (1) | RU2280444C2 (no) |
| SI (1) | SI1337246T1 (no) |
| SK (1) | SK287701B6 (no) |
| WO (1) | WO2002043712A2 (no) |
| ZA (1) | ZA200305001B (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2815691B1 (fr) * | 2000-10-20 | 2003-08-15 | Valois Sa | Bille de clapet |
| DE10059413A1 (de) * | 2000-11-30 | 2002-06-20 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung von substituierten 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbindungen zur Therapie der Harninkontinenz |
| DE10233048A1 (de) * | 2002-07-19 | 2004-01-29 | Grünenthal GmbH | Verwendung von 1-Phenyl-3dimethylamino-propanverbindungen zur Therapie von depressiven Symptomatiken |
| US20050182131A1 (en) * | 2002-07-19 | 2005-08-18 | Gruenenthal Gmbh | 1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl cyclohexane compounds and therapies for depressive symptoms, pain and incontinence |
| LT1562567T (lt) * | 2002-11-22 | 2017-08-25 | Grünenthal GmbH | Pasirinktų analgetikų ir cox-ii slopiklių derinys |
| DE10356362A1 (de) * | 2003-11-28 | 2005-06-23 | Grünenthal GmbH | Verwendung von 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen zur Therapie von Angststörungen |
| US20090104266A1 (en) * | 2005-09-15 | 2009-04-23 | Tobias Jung | 3-(2-dimethylaminomethylcy clohexyl)phenol retard formulation |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR955065A (no) * | 1947-01-13 | 1950-01-07 | ||
| DE19525137C2 (de) | 1995-07-11 | 2003-02-27 | Gruenenthal Gmbh | 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbin -dungen als Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe |
| US6090856A (en) * | 1997-04-11 | 2000-07-18 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Remedies for frequent urination and urinary incontinence |
-
2000
- 2000-11-30 DE DE10059411A patent/DE10059411A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-11-28 NZ NZ526605A patent/NZ526605A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-28 ES ES01984780T patent/ES2260306T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-28 SI SI200130551T patent/SI1337246T1/sl unknown
- 2001-11-28 KR KR1020037007254A patent/KR100827217B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-11-28 AU AU3320902A patent/AU3320902A/xx active Pending
- 2001-11-28 BR BR0115880-5A patent/BR0115880A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-11-28 PT PT01984780T patent/PT1337246E/pt unknown
- 2001-11-28 DE DE50109320T patent/DE50109320D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-28 RU RU2003117704/15A patent/RU2280444C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-28 HU HU0303046A patent/HU228775B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-11-28 AU AU2002233209A patent/AU2002233209B9/en not_active Ceased
- 2001-11-28 CA CA2430279A patent/CA2430279C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-28 WO PCT/EP2001/013909 patent/WO2002043712A2/de active IP Right Grant
- 2001-11-28 IL IL15616901A patent/IL156169A0/xx active IP Right Grant
- 2001-11-28 CZ CZ20031507A patent/CZ304062B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-11-28 MX MXPA03004711A patent/MXPA03004711A/es active IP Right Grant
- 2001-11-28 CN CNB018223419A patent/CN1321634C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-28 PL PL362991A patent/PL204346B1/pl unknown
- 2001-11-28 JP JP2002545683A patent/JP4287143B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-28 SK SK664-2003A patent/SK287701B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-11-28 EP EP01984780A patent/EP1337246B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-28 DK DK01984780T patent/DK1337246T3/da active
- 2001-11-28 AT AT01984780T patent/ATE320797T1/de active
-
2003
- 2003-05-27 NO NO20032407A patent/NO333953B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-05-28 IL IL156169A patent/IL156169A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-05-30 US US10/448,442 patent/US6908944B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-30 EC EC2003004636A patent/ECSP034636A/es unknown
- 2003-06-26 ZA ZA2003/05001A patent/ZA200305001B/en unknown
-
2004
- 2004-02-26 HK HK04101381A patent/HK1058621A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-04-07 CY CY20061100487T patent/CY1105317T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO333016B1 (no) | Anvendelse av en kombinasjon av utvalgte opioider med muskarinantagonister og legemiddel inneholdende kombinasjonen | |
| NO334109B1 (no) | Anvendelse av 1-fenyl-3-dimetylaminopropanforbindelser for behandling av urininkontinens | |
| NO333953B1 (no) | Anvendelsen av 6-dimetylaminometyl-1-fenyl-cykloheksanforbindelser for behandling av urininkontinens. | |
| CA2430281C (en) | Use of weak opioids and mixed opioid agonists/antagonists for treatment of urinary incontinence | |
| US7361690B2 (en) | Compositions and methods for the treatment of urinary incontinence |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |