CZ20031507A3 - Použití sloučenin 6-dimethylaminomethyl-1-fenyl-cyklohexanu k terapii inkontinence moči - Google Patents
Použití sloučenin 6-dimethylaminomethyl-1-fenyl-cyklohexanu k terapii inkontinence moči Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20031507A3 CZ20031507A3 CZ20031507A CZ20031507A CZ20031507A3 CZ 20031507 A3 CZ20031507 A3 CZ 20031507A3 CZ 20031507 A CZ20031507 A CZ 20031507A CZ 20031507 A CZ20031507 A CZ 20031507A CZ 20031507 A3 CZ20031507 A3 CZ 20031507A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- unsubstituted
- och
- carbon atoms
- enantiomers
- Prior art date
Links
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 title claims abstract description 19
- BDPAJJIAIBKWER-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-(2-phenylcyclohexyl)methanamine Chemical class CN(C)CC1CCCCC1C1=CC=CC=C1 BDPAJJIAIBKWER-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 18
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 claims description 5
- JTHFDCYVTZRONV-HIFRSBDPSA-N 3-[(1r,2r)-2-[(dimethylamino)methyl]-1-fluorocyclohexyl]phenol Chemical compound CN(C)C[C@H]1CCCC[C@]1(F)C1=CC=CC(O)=C1 JTHFDCYVTZRONV-HIFRSBDPSA-N 0.000 claims description 4
- JIRYWFYYBBRJAN-HIFRSBDPSA-N 3-[(1r,2s)-2-[(dimethylamino)methyl]cyclohexyl]phenol Chemical compound CN(C)C[C@H]1CCCC[C@H]1C1=CC=CC(O)=C1 JIRYWFYYBBRJAN-HIFRSBDPSA-N 0.000 claims description 4
- JIRYWFYYBBRJAN-DZGCQCFKSA-N 3-[(1s,2r)-2-[(dimethylamino)methyl]cyclohexyl]phenol Chemical compound CN(C)C[C@@H]1CCCC[C@@H]1C1=CC=CC(O)=C1 JIRYWFYYBBRJAN-DZGCQCFKSA-N 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N F[CH]F Chemical compound F[CH]F JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010081348 HRT1 protein Hairy Proteins 0.000 claims description 3
- 102100021881 Hairy/enhancer-of-split related with YRPW motif protein 1 Human genes 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000000921 Urge Urinary Incontinence Diseases 0.000 claims description 3
- 206010046494 urge incontinence Diseases 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 101001002508 Homo sapiens Immunoglobulin-binding protein 1 Proteins 0.000 claims 1
- 102100021042 Immunoglobulin-binding protein 1 Human genes 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 17
- -1 alkyl radicals Chemical class 0.000 description 14
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 10
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 6
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- OZYUPQUCAUTOBP-QXAKKESOSA-N Levallorphan Chemical compound C([C@H]12)CCC[C@@]11CCN(CC=C)[C@@H]2CC2=CC=C(O)C=C21 OZYUPQUCAUTOBP-QXAKKESOSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGCFIWIQZPHFLU-UHFFFAOYSA-N acesulfame Chemical compound CC1=CC(=O)NS(=O)(=O)O1 YGCFIWIQZPHFLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005164 acesulfame Drugs 0.000 description 2
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 2
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960000263 levallorphan Drugs 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 2
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 2
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 2
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 2
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010063057 Cystitis noninfective Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- 208000000693 Neurogenic Urinary Bladder Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QPCVHQBVMYCJOM-UHFFFAOYSA-N Propiverine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCCC)C(=O)OC1CCN(C)CC1 QPCVHQBVMYCJOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010066218 Stress Urinary Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 201000000563 bladder tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002713 calcium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002337 magnesium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000869 magnesium oxide Drugs 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- 239000006082 mold release agent Substances 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- NMXXDRKTOJAAQS-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-3-phenylpropan-1-amine Chemical class CN(C)CCCC1=CC=CC=C1 NMXXDRKTOJAAQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 208000024449 overflow incontinence Diseases 0.000 description 1
- 230000002445 parasympatholytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960002816 potassium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000007715 potassium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229960003510 propiverine Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 230000008925 spontaneous activity Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 208000022170 stress incontinence Diseases 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004045 tolterodine Drugs 0.000 description 1
- OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N tolterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N valepotriate Natural products CC(C)CC(=O)OC1C=C(C(=COC2OC(=O)CC(C)C)COC(C)=O)C2C11CO1 BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 229960001296 zinc oxide Drugs 0.000 description 1
- 235000014692 zinc oxide Nutrition 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Použití sloučenin 6-dimethylaminomethyl-l-fenyl-cyklohexanu k terapii inkontinence moči
Oblast techniky
Vynález se týká použití sloučenin 6-dimethylaminomethyl-l-fenyl-cyklohexanu jako volných bází a/nebo ve formě fyziologicky snášených solí k výrobě léčiva k ošetřování zvýšeného úniku moči případně inkontinence moči a rovněž odpovídajících léčiv a způsobu ošetřování zvýšeného úniku moči případně inkontinence moči.
Dosavadní stav techniky
Inkontinence moči je nežádoucí odchod moči. K tomu dochází nekontrolované, jestliže tlak uvnitř močového měchýře přesáhne tlak, který je nutný k uzavřeni močovodu. Příčinou může být jednak zvýšený interní tlak v močovém měchýři (příkladně v důsledku nestability detrusoru) s následkem nutkavé inkontinence a jednak snížený tlak sfinkteru (příkladně po porodu nebo po chuirurgických zákrocích) s následkem stresové inkontinence. Detrusor je provázaná vícevrstvá muskulatura stěny močového měchýře, jejíž kontrakce vede k vyprazdňování moči, sfinkter je uzavíracím svalem močové trubice. Vyskytují se i smíšené formy těchto druhů inkontinence a rovněž tak zvaná přetoková inkontinence (příkladně při benigní hyperplasii prostaty) nebo reflexní inkontinence (příkladně po poškození míchy). Bližší viz Chutka, D.S. a Takahashi, P.Y., 1998, Drugs 560, strany 587 až 595.
Nutkání k močení je stav zvýšeného napětí svalů močového měchýře při přiblížení se kapacitě močového měchýře (případně při jejím překročení), směřující k vyprázdnění moči (mikce). Při tom toto napětí působí jako podnět mikce. Jako zvýšené nutkání k močení se přitom rozumí zejména vznik předčasného nebo častějšího nutkání k močení, často dokonce bolestivého až k tak zvanému nucenému močení. To vede v důsledku ke zřetelně častější mikci. Příčinou mohou být mezi jiným záněty močového měchýře a neurogenni poruchy měchýře stejně jako tuberkulóza měchýře. Všechny příčiny ale nejsou dosud obj asněny.
Zvýšené nutkání k močení stejně jako inkontinence moči je pociťováno jako extremně nepříjemné a u osob postižených touto indikací existuje naléhavá potřeba dosáhnout pokud možno dlouhodobého zlepšení.
Obvykle se zvýšené nutkání k močení a obzvláště inkontinence moči ošetřuje medikací substancemi, které se podílejí na reflexech dolního močového traktu (Vein, A.J.,
1998, Urology 51 (Suppl. 21): 43 až 47). Obvykle to jsou léčiva, která mají tlumicí účinek na sval detrusoru, který řídí vnitřní tlak v měchýři. Tato léčiva jsou příkladně parasympatolytika jako Oxybutinin, Propiverin nebo Tolterodin, tricyklická antidepresiva jako Imipramin nebo svalová relaxancia jako Flavoxat. Ostatní léčiva, obzvláště která zvyšuj i odpor močové trubice nebo krčku měchýře, vykazuj i afinitu k α-adrenoreceptorům jako je efedrin, k β-adrenoreceptorům jako je Clenbutarol nebo jsou to hormony jako estradiol. Pro tyto indikace se ve VO 93/15062 popisují také určité opioidy, diarylmethylpiperaziny a diarylmethylpiperidiny. Pro Tramadol byl zjištěn pozitivní efekt na funkci měchýře v modelu na krysách v rytmických kontrakcích měchýře (Nippon-Shinyaku, VO 98/46216).
U indikací přicházejících v úvahu je třeba vzít v úvahu, že se obecně jedná o velmi dlouhodobě používanou medikaci a pro postižené na rozdíl od mnoha situací, při nichž se používají analgetika, zamezují velmi nepříjemným situacím, které se ale dají vydržet. Proto je zde třeba dbát, ještě více než v případě analgetik, na to, aby nevznikaly vedlejší účinky, aby postižený nevyměnil jenom jedno zlo za jiné. Při dlouhodobém ošetřování inkontinence moči jsou také velmi nežádoucí analgetické účinky.
Úkolem předloženého vynálezu je proto nalezení látek, které by byly pomocné při ošetřování zvýšeného nutkání k močení a obzvláště inkontinence moči a u nichž by účinné dávky s výhodou vykazovaly jen nižší vedlejší účinky a/nebo analgetické účinky než je známé podle stavu techniky.
Podstata vynálezu
Překvapivě bylo nyní zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I mají vynikající účinek na funkci močového měchýře a v důsledku toho jsou dobře vhodné k ošetřování odpovídajících onemocnění.
Předmětem předloženého vynálezu tedy je použití sloučenin 6-dimethylaminomethyl-l-fenyl-cyklohexanu obecného vzorce I
kde
X se vybere ze skupin OH, F, Cl, H nebo OC(O)R7, kde
R7 se vybere z alkylových skupin s 1 až 3 uhlíkovými atomy, rozvětvených nebo nerozvětvených, nasycených nebo nenasycených, nesubstituovaných nebo jednou nebo násobně substituovaných a
R^ až r13 se vždy nezávisle na sobě vybere ze skupin
H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR14, ocf3, sr14, nr17r18, soch3, socf3, so2ch3, so2cf3, CN, COOR'*’4, N02, CONR^7R·^8, alkylových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku, rozvětvených nebo nerozvětvených, nasycených nebo nenasycených, nesubstituovaných nebo jednou nebo násobně substituovaných, fenylu, nesubstituovaného nebo jednou nebo násobně substituovaného, přičemž
R^4 se vybere z alkylových skupin s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dále ze skupin pyridyl, thienyl, thiazolyl, fenyl, benzyl nebo fenethyl, vždy nesubstituovaných nebo jednou nebo násobně substituovaných, PO(O-C-^-C4-alkyl) 2,
CO(OC1-C3~alkyl) , CONH-C6H4- (C-L-C3-alkyl) , CO(C1-C5-alkyl), CO-CHR17-NHR18, CO-CgH4-R15, kde « · · ··· ···· • · · · · * · » «· ·· je ortho-OCOC^-C3-alkyl, nebo meta- nebo para-CF^N(Rdd) 2,
R-L6 je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo 4-morfolinoskupina, přičemž ve zbytcích R^^, R^^ a R^ mohou být alkylové skupiny rozvětvené nebo nerozvětvené, nasycené nebo nenasycené, nesubstituované nebo jednou nebo násobně substituované, r!7 a r18 se vybere vždy nezávisle na sobě ze skupiny H, alkylových skupin s 1 až 6 uhlíkovými atomy, rozvětvených nebo nerozvětvených, nasycených nebo nenasycených, nesubstituovaných nebo jednou nebo násobně substituovaných, nebo fenylu, benzylu nebo fenethylu, vždy nesubstituovaných nebo jednou nebo násobně substituovaných, nebo
R^ a R^O nebo R^ a Rdd dohromady tvoří OCí^O-, OCH2CH2O-, OCH=CH-, CH=CHO-, CH=C(CH3)O-,
OC(CH3)=CH-, (CH2)4- nebo OCH=CHO-kruh, ve formě svých racemátů, enanciomerů, diastereomerů, obzvláště směsí jejich enanciomerů nebo diastereomerů nebo jednotlivého enanciomerů nebo diastereomerů, jejich bází a/nebo solí fyziologicky snášených kyselin, k výrobě léčiva k ošetřování zvýšeného nutkání k močení případně inkontinence moči.
·· · 4· ···· ·· 4444 • 4 · 4 4« « « « « • · · 4 4 « 4 4 4 • · 44444 444 4 · 4 4 · 4 · · · ·
444 44 4 44 44
Překvapivě bylo zjištěno, že jmenované substance zřetelně pozitivně ovlivňují určité fyziologické parametry, které jsou významné při zvýšeném nutkání k močení případně inkontinenci moči, a sice jednak prahový tlak, interval interkontrakce případně zmenšení rytmických kontrakcí měchýře a/nebo kapacitu měchýře. Každá tato jednotlivá změna může znamenat zřetelnou úlevu symptomatického obrazu postižených pacientů. Odpovídající sloučeniny a jejich výroba jsou známé z DE 195 25 137 Al.
Překračují ve svém účinku pro tuto indikaci ještě zřetelně známý Tramadol, který ale nespadá pod tento vynález, takže zde j sou vyloučeny obzvláště sloučeniny obecného vzorce I , ve kterých X značí hydroxyskupinu, když R^, R^
-i o 1Π10 a R ° značí vodíkový atom a některý z R υ nebo R značí vodíkový atom a druhý skupinu OCHg.
Ve smyslu tohoto vynálezu se jako alkylové zbytky rozumí nasycené a nenasycené, rozvětvené a nerozvětvené, nesubstituované uhlovodíkové zbytky, které také mohou být nejméně jednoduše substituované. Výhodné alkylové zbytky jsou methyl, ethyl, vinyl, (ethenyl), propyl, allyl, (2-propenyl), 1-propinyl, methylethyl, n-butyl, sek.-butyl, terč.- butyl, l-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,l-dimethylethyl, pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl,
2,2-dimethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, CHF2, CF^ nebo ch2oh.
Dále se jako cykloalkylové zbytky ve smyslu tohoto vynálezu rozumí nasycené cyklické uhlovodíky, které mohou být také nejméně jednoduše substituované. Výhodnými cykloalkylovými zbytky j sou cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, • · 4 4 « 4 · 4 4 · • * 4·· 44 4 44 44 cyklohexyl nebo cykloheptyl.
Při tom se pod pojmem substituovaný rozumí ve smyslu tohoto vynálezu v souvislosti s alkyly a cykloalkyly substituce uhlovodíkového zbytku pomocí F, Cl, Br, J, NH2,
OH nebo SH, přičemž se pod pojmem násobně substituovaný rozumí, že substituce se může provést jak na rozdílných tak i na stejných atomech násobně stejnými nebo rozdílnými substituenty, příkladně trojnásobně na stejném atomu uhlíku, jako v případě CF3 nebo na rozdílných místech jako v případě -CH(OH)-CH=CH-CHCI2.
Při tom se v souvislosti s fenylem, benzylem nebo fenethylem jako substituovaný rozumí substituce pomocí H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR19, OCF3, SR19 NH2, CONH2, SOCH3, SOCF3, SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR19, N02, alkylů s 1 až 6 uhlíkovými atomy, rozvětvených nebo nerozvětvených, nasycených nebo nenasycených, nesubstituovaných nebo jednou nebo násobně substituovaných, fenylu nesubstituovaného, kde
R19 se vybere z alkylových skupin s 1 až 6 uhlíkovými atomy, rozvětvených nebo nerozvětvených, nasycených nebo nenasycených, nesubstituovaných nebo jednou nebo násobně substituovaných, nebo značí cykloalkyl se 3 až 7 uhlíkovými atomy.
Vhodnými solemi ve smyslu tohoto vynálezu a ve všech nárokovaných způsobech použití jsou soli dané účinné látky s anorganickými případně organickými kyselinami a/nebo výměnnou cukernou látkou jako je sacharin, cyklamát nebo acesulfam. Obzvláště výhodné jsou však hydrochloridy.
Výhodné je při tom použití sloučenin podle vzorce I, •tf tf ·· ···· ·· tftftf· • tftftf tftf tftftf tf • tftf tftftf tftftftf • tf tftftf tftf · tftf tftf kde
X se vybere ze skupin OH, F, Cl, OC(O)CHg nebo H, s výhodou F nebo H .
Dále je při tom také výhodné použití sloučenin vzorce
I, kde až přičemž 3 nebo 4 zbytky až musí značit H, se nezávisle na sobě vyberou z H, Cl, F, OH, CHF2,
CF3 nebo alkylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku, rozvětvených nebo nerozvětvených, nasycených a nesubstituovaných, OR14 nebo SR14, kde
R^4 se vybere z alkylových skupin s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nasycených a nesubstituovaných, rozvětvených nebo nerozvětvených, s výhodou H, Cl, F, OH, CHF2, CFg, OCH3 nebo SCH3 nebo rI^ a tvoří 3,4-0CH=CH-kruh, obzvláště takové, kde
R^, R11 a rI^ odpovídá H, jeden z R-^θ nebo R^ také odpovídá H, zatímco ostatní se vyberou z :
Cl, F, OH, CHF2, CF3, OR14 nebo SR14, s výhodou OH, CHF2, OCH3 nebo SCH3, obzvláště z hydroxyskupiny nebo 0-alkylových skupin s 1 až 3 uhlíkovými atomy, výhodně hydroxyskupiny nebo methoxyskupiny, ·· 4 44 «444 4« 4444 • 4 44 4 · 4 44 4
444 444 444 ·· 4 · 4 4 4 · 4 ·
44 4 44 4 44 44 nebo jestliže
R9 a R22 odpovídají H a R22 je OH, OCH^, Cl nebo F, s výhodou Cl, jeden z R20 nebo R22 také odpovídá H, zatímco ostatní odpovídají OH, OCH3, Cl nebo F, s výhodou Cl, nebo jestliže
R9, R-'-θ, R22 a R22 odpovídají H, R22 se vybere z CF^, CF2H, Cl nebo F, s výhodou F, nebo jestliže
R-1-θ, R22 a R22 odpovídají H, jeden z R9 nebo R22 také odpovídá H, zatímco ostatní se vyberou z OH, OC2H^ nebo OC^Hy.
Rovněž je výhodné také použití sloučenin obecného vzorce I , ve kterém
R9, R22 a R22 odpovídají H, jeden z R20 nebo R22 také odpovídá H, zatímco ostatní se vyberou z
Cl, F, OH, SH, CHF2, CF3, OR24 nebo SR24, s výhodou OH nebo OR24, obzvláště z hydroxyskupiny nebo O-alkylových skupin s 1 až 3 uhlíkovými atomy, výhodně hydroxyskupiny nebo methoxyskupiny,
Rovněž je výhodné, jestliže sloučeniny podle vzorce I, jsou ve formě diastereomerů s relativní konfigurací Ia,
obzvláště ve směsích ve srovnání s jinými čistý diastereomer.
s vyšším podílem těchto diastereomerů diastereomery nebo se použijí jako
Dále je výhodné, jestliže se sloučeniny vzorce I použijí ve formě (+)-enanciomerů, obzvláště ve směsích s vyšším podílem (+)-enanciomerů ve srovnání s (-)-enanciomery jedné racemické sloučeniny nebo se použijí jako čistý (+)-enanciomer.
Obecně je také při výhodném použití (+)-enanciomerů akceptovatelný nižší podíl (-)-enanciomerů oproti (+)-enanciomerům a může ale nemusí být zahrnut při použití podle vynálezu.
Obzvláště výhodné je použití sloučeniny vybrané ze skupiny, zahrnuj ící :
(+)-(IR,2R)-3-(2-dimethylaminomethyl-l-fluor-cyklohexyl)fenol, (+)-(1S,2R)-3-(2-dimethylaminomethyl-cyklohexyl)-fenol nebo (-)-(lR,2S)-3-(2-dimethylaminomethyl-cyklohexyl)-fenol, výhodně jako hydrochlorid.
I když sloučeniny podle vynálezu vykazují pouze
nepatrné vedlejší účinky, může být případně k zabránění určitých forem závislosti také výhodou, použít vedle součenin podle obecného vzorce I také antagonisty morfinu, obzvláště Naloxon, Naltrexon a/nebo Levallorphan.
Vynález zahrnuje rovněž léčiva k ošetřování zvýšeného nutkání k močení případně inkontinence moči, která jako účinnou látku obsahují nejméně jednu sloučeninu 6-dimethylaminomethyl-l-fenyl-cyklohexanu podle obecného vzorce I
kde
X se vybere ze skupin OH, F, Cl, H nebo OC(O)R7, kde
R7 se vybere z alkylových skupin s 1 až 3 uhlíkovými atomy, rozvětvených nebo nerozvětvených, nasycených nebo nenasycených, nesubstituovaných nebo jednou nebo násobně substituovaných a
R až R J se vždy nezávisle na sobě vybere ze skupin
H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR14, ocf3, sr14, nr17r18, soch3, socf3, so2ch3, so2cf3, CN, COOR^4, N02, CONrI^rI8, aikyiových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku, rozvětvených nebo nerozvětvených, nasycených nebo nenasycených, nesubstituovaných nebo jednou nebo násobně substituovaných, fenylu, nesubsti- 12
| 99 ♦ 9 | 9 9 9 | 9999 9 9 9 | 99 9999 9 9 9 |
| 9 9 | * | 9 9 9 | 9 9 9 9 |
| 9 9 | 99 9 | 99 9 | 99 99 |
tuovaného nebo jednou nebo násobně substituovaného, přičemž r!4 se vybere z alkylových skupin s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dále ze skupin pyridyl, thienyl, thiazolyl, fenyl, benzyl nebo fenethyl, vždy nesubstituovaných nebo jednou nebo násobně substituovaných, POCO-C-^-C^-alkyl) , CO(OC1-C5-alkyl), C0NH-C6H4-(C^-C^-alkyl), COÍC-L-C^-alkyl) , CO-CHR17-NHR18 , CO-C6H4-R15, kde r!5 je ortho-OCOC^-Cg-alkyl, nebo meta- nebo para-CH2N(R16)2, r!6 je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo 4-morfolinoskupina, přičemž ve zbytcích R^^, R^ a mohou být alkylové skupiny rozvětvené nebo nerozvětvené, nasycené nebo nenasycené, nesubstituované nebo jednou nebo násobně substituované,
R^7 a Rl8 se vybere vždy nezávisle na sobě ze skupiny H, alkylových skupin s 1 až 6 uhlíkovými atomy, rozvětvených nebo nerozvětvených, nasycených nebo nenasycených, nesubstituovaných nebo jednou nebo násobně substituovaných, nebo fenylu, benzylu nebo fenethylu, vždy nesubstituovaných nebo jednou nebo násobně substituovaných, nebo • 4 ·«·· * · « « « · • 4 · 4 «
4 ·· · • · · · 4 * • 4 4 44 44 a rIO nebo R-^θ a dohromady tvoří OCI^O- , OCF^CH^O- ,
OCH=CH-, CH=CHO-, CH=C(CH3)O-,
OC(CH3)=CH~, (CH2)4- nebo OCH=CHO-kruh, ve formě svých racemátů, enanciomerů, diastereomerů, obzvláště směsí jejich enanciomerů nebo diastereomerů nebo jednotlivého enanciomerů nebo diastereomerů, jejich bází a/nebo solí fyziologicky snášených kyselin, a popřípadě přídavné a/nebo pomocné látky.
Podle předložených zkušebních dat překračují tato léčiva ve svém účinku pro tuto indikaci ještě zřetelně známý Tramadol, který ale nespadá pod tento vynález, takže zde jsou vyloučena obzvláště léčiva obsahující sloučeniny obecného vzorce I , ve kterých X značí hydroxyskupinu, když R^, i ί ή q TO 17
Rx a RXJ znáči vodíkový atom a některý z R nebo R značí vodíkový atom a druhý skupinu OCH3.
Vhodné soli ve smyslu tohoto vynálezu a ve všech nárokovaných použitích jsou soli příslušných účinných látek s anorganickými případně organickými kyselinami a/nebo výměnnými cukernými látkami jako je sacharin, cyklamát nebo acesulfam. Obzvláště výhodné jsou však hydrochloridy.
Vhodnými přísadami a/nebo pomocnými látkami ve smyslu tohoto vynálezu jsou všechny odborníkům známé látky podle stavu techniky k vytvoření galenických formulací. Volba těchto pomocných látek a rovněž jejich použité množství závisí na tom, zda má být léčivo aplikováno orálně, intravenozně, intraperitoneálně, intradermálně, intramuskulárně, intranasálně, bukálně nebo lokálně. Pro orální aplikace jsou vhodné přípravky ve formě tablet, žvýkacích tablet, • * ··· · ·« ··· · ♦ 9 • · • · • >
dražé, kapslí, granulátu, kapek, šťáv nebo sirupů, Pro parenterální, topické a inhalativní aplikace roztoky, suspenze, snadno rekonstituovatelné vysušené přípravky a rovněž spreje. Další možností jsou supositoria pro použití v rektu. Použití jako depotu v rozpuštěné formě, nosné folii nebo náplasti, případně za přídavku prostředků podporujících penetraci kůží jsou příklady vhodných perkutáních aplikací. Příklady pomocných látek a přísad pro orální aplikační formy jsou látky k desintegraci, kluzné prostředky, pojivá, plniva, prostředky k oddělení od formy, případně rozpouštědla, chuťové látky, cukr, obzvláště nosiče, zřeďovací látky, barviva, antioxidanty a tak dále. Pro supositoria se mohou používat mezi jiným vosky případně mastné kyseliny a pro parenterální aplikační prostředky nosiče, konzervační prostředky, pomocné prostředky k suspendování a tak dále. Množství účinné látky podávané pacientům kolísá v závislosti na hmotnosti pacientů, na druhu aplikace a na stupni závažnosti onemocnění. Z orálně, rektálně nebo perkutáně používaných lékových forem se mohou sloučeniny podle vynálezu uvolňovat se zpožděním. U indikací podle vynálezu jsou obzvláště výhodné odpovídající formulace s retardovaným účinkem, obzvláště ve formě preparátů Once-daily, které se musí vzít jenom jednou denně.
Dále jsou výhodná léčiva, která obsahují nejméně 0,05 až 90,0 % účinné látky, obzvláště nízké účinné dávky, aby se zabránilo vedlejším nebo analgetickým účinkům. Obvykle se aplikuje 0,1 až 5000 mg/kg, obzvláště 1 až 500 mg/kg, s výhodou 2 až 250 mg/kg tělesné hmotnosti nejméně jedné sloučeniny podle vzorce I. Rovněž výhodná a obvyklá je ale také aplikace 0,01 až 5 mg/kg, s výhodou 0,03 až 2 mg/kg, obzvláště 0,05 až 1 mg/kg tělesné hmotnosti.
| 4« • · 4 » | * • · 4 | • a | ♦ ·· • | ||||
| 4 • | • • | 4 « | 4 • | ||||
| 4 » | • | • | 4 | • | * | • | • |
| 4 · | 4« · | • · | • | • 5 | • · |
Pomocné látky mohou příkladně být : voda, ethanol, 2-propanol, glycerin, ethylenglykol, propylenglykol, polyethylenglykol, polypropylenglykol, glukóza, fruktoza, laktoza, sacharoza, dextroza, melasa, škrob, modifikované škroby, želatina, sorbitol, inositol, manitol, mikrokrystalická celulóza, methylceluloza, karboxymethylceluloza, acetát celulózy, šelak, cetylalkohol, polyvinylpyrrolidon, parafiny, vosky, přirozená a syntetická guma, akaciová guma, algináty, dextran, nasycené a nenasycené mastné kyseliny, kyselina stearová, stearát hořečnatý, stearát zinečnatý, glycerylstearát, laurylsulfát sodný, jedlé oleje, sezamový olej, olej z kokosových ořechů, olej z podzemnice olejně, sojový olej, lecitin, laktát sodný, polyoxyethylenové a -propylenové estery mastných kyselin, sorbitanový ester mastných kyselin, kyselina sorbová, kyselina benzoová, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina taninová, chlorid sodný, chlorid draselný, chlorid hořečnatý, chlorid vápenatý, oxid hořečnatý, oxid zinečnatý, oxid křemičitý, titanoxid, oxid titaničitý, síran hořečnatý, síran zinečnatý, síran vápenatý, potaš, fosforečnan vápenatý, hydrofosforečnan vápenatý, bromid draselný, jodid draselný, talek, kaolin, pektin, crospovidon, agar a bentonit.
Výroba léčiv a farmaceutických přípravků podle vynálezu se provádí s pomocí prostředků, přípravků, metod a způsobů známých podle stavu techniky farmaceutických formulací, které se příkladně popisují v Remington s Pharmaceutical Sciences, vyd. A.R.Genaro, 17. vydání, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), obzvláště v části 8, kapitoly 76 až 93.
Tak se příkladně může pro pevnou formulaci, jako jsou tablety, účinná látka léčiva, to znamená sloučenina obecné
4· ·· 4 4 • · » • 4 > 4 • · · ·« 4 ·· >* • >
• 4 • ·
4 · ·· struktury I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl granulovat s farmaceutickým nosičem, příkladně obvyklými obsahovými látkami tablet jako je kukuřičný škrob, laktóza, sacharóza, sorbitol, talek, stearát hořečnatý, dikalciumfosfát nebo farmaceuticky přijatelné gumy, a s farmaceutickými zřeďovacími prostředky, jako je příkladně voda, aby se tak vytvořil pevný přípravek, který obsahuje sloučeninu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl podle vynálezu v homogenním rozptýlení. Jako homogení rozptýlení se zde rozumí, že účinná látka je rovnoměrně rozdělena ve veškerém přípravku, takže se bez dalšího může dále rozdělovat do stejně účinných forem jednotlivé dávky, jako jsou tablety, pilulky nebo kapsle. Následně se pevný přípravek rozděluje do formy jednotlivé dávky. Tablety nebo pilulky léčiva podle vynálezu případně přípravků podle vynálezu se mohou také potahovat nebo jiným způsobem kompaundovat, aby se dosáhlo lékové formy se zpožděným uvolňováním. Vhodné prostředky pro vytváření povlaku jsou mezi jiným polymerní kyseliny a směsi polymerních kyselin s materiály jako je šelak, cetylalkohol a/nebo acetát celulózy.
I když léčiva podle vynálezu vykazují pouze nepatrné vedlejší účinky, může být případně k zabránění určitých forem závislosti také výhodou, použít vedle součenin podle obecného vzorce I také antagonisty morfinu, obzvláště Naloxon, Naltrexon a/nebo Levallorphan.
Výhodná jsou léčiva, ve kterých se použije sloučenina obecného vzorce I, kde
X se vybere ze skupin OH, F, Cl, OC(O)CH.j nebo H, s výhodou F nebo H .
·· « ·· ···· ·· ···· • · · · ·· · · · · • · ♦ · · · · · · • · ··*·· «·· · • · · ··· ···· « · · · · ·· · · · «·
Dále je výhodné, když se v léčivu podle předloženého vynálezu použijí sloučeniny vzorce I, kde
R.9 až přičemž 3 nebo 4 zbytky R^ až R1^ musí značit H, se nezávisle na sobě vyberou z H, Cl, F, OH, CHF2,
CF^ nebo alkylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku, rozvětvených nebo nerozvětvených, nasycených a nesubstituovaných, OR^ nebo SR^^, kde r!4 se vybere z alkylových skupin s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nasycených a nesubstituovaných, rozvětvených nebo nerozvětvených, s výhodou H, Cl, F, OH, CHF2, CF3, OCH3 nebo SCH3 nebo R12 a R11 tvoří 3,4-0CH=CH-kruh, obzvláště takové, kde
R^, R11 a r!3 odpovídá H, jeden z R^-θ nebo R12 také odpovídá H, zatímco ostatní se vyberou z :
Cl, F, OH, CHF2, CF3, OrI^ nebo SR^^, s výhodou OH, CHF2, OCH3 nebo SCH3, obzvláště z hydroxyskupiny nebo O-alkylových skupin s 1 až 3 uhlíkovými atomy, výhodně hydroxyskupiny nebo methoxyskupiny, nebo jestliže
R.9 a r!3 odpovídají H a je OH, OCH3, Cl nebo F, s výhodou Cl, jeden z R nebo R také odpovídá H, zatímco ostatní odpovídají OH, 0CH3, Cl nebo F, s výhodou Cl,
nebo jestliže
R^, R-LQ, R^2 a R12 odpovídají H, R11 se vybere z CF^, CF2H, Cl nebo F, s výhodou F, nebo jestliže rIO, rH a R^2 odpovídají H, jeden z R^ nebo R^2 také odpovídá H, zatímco ostatní se vyberou z OH, OC-^H^ nebo OC^Hy.
Rovněž výhodná jsou léčiva, ve kterých se použijí sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém
R^, rH a R^2 odpovídají H, jeden z R1® nebo R12 také odpovídá H, zatímco ostatní se vyberou z
Cl, F, OH, SH, CHF2, CF^, OR·^ nebo SR^, s výhodou OH nebo OR^, obzvláště z hydroxyskupiny nebo O-alkylových skupin s 1 až 3 uhlíkovými atomy, výhodně hydroxyskupiny nebo methoxyskupiny,
Rovněž je dále výhodné, jestliže v léčivech podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny podle vzorce I ve formě diastereomerů s relativní konfigurací Ia,
N
Čh3
CH
• · · ·
obzvláště ve směsích s vyšším podílem těchto diastereomerů ve srovnání s jinými diastereomery nebo jsou jako čistý diastereomer.
Dále je výhodné, jestliže jsou v léčivech podle předloženého vynálezu obsaženy sloučeniny vzorce I , které jsou ve formě (+)-enanciomerů, obzvláště ve směsích s vyšším podílem (+)-enanciomerů ve srovnání s (-)-enanciomery jedné racemické sloučeniny nebo jako čistý (+)-enanciomer.
Obecně je také při výhodném použití (+)-enanciomerů akceptovatelný nižší podíl (-)-enanciomerů oproti (+)-enanciomerům a může ale nemusí být zahrnut při použití podle vynálezu.
Obzvláště výhodn á jsou léčiva podle předloženého vynálezu, která obsahují alespoň jednu sloučeninu vybranou ze skupiny, zahrnuj ící :
(+)-(IR,2R)-3-(2-dimethylaminomethyl-l-fluor-cyklohexyl)fenol, (+)-(1S,2R)-3-(2-dimethylaminomethyl-cyklohexyl)-fenol nebo (-)-(IR,2S)-3-(2-dimethylaminomethyl-cyklohexyl)-fenol, výhodně jako hydrochlorid.
Dále se vynález týká způsobu ošetřování zvýšeného úniku moči případně inkontinence moči, při kterém se použijí sloučeniny l-fenyl-3-dimethylamino-propanu podle předloženého vynálezu obecného vzorce I ve formě svých racemátů, enanciomerů nebo diastereomerů, obzvláště směsí jejich enanciomerů nebo diastereomerů nebo jednoho enanciomerů nebo • ·· · diastereomerů, jako volné báze a/nebo ve formě fyziologicky snášených solí.
Následující příklady mají vynález vysvětlit, aniž by na ně byl předmět vynálezu omezen.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Seznam testovaných substancí
Následuje seznam sloučenin testovaných z hlediska jejich účinnosti :
Název sloučeniny sloučenina č.
Hydrochlorid (+)-(IR,2R)-3-(2-dimethyl- 18 aminomethyl-1-fluor-cyklohexyl)fenolu
Hydrochlorid (+)-(1S,2S)-3-(2-dimethyl- 19 aminomethyl-cyklohexyl)-fenolu
Hydrochlorid (-)-(IR,2R)-3-(2-dimethyl- 20 aminomethyl-cyklohexyl)-fenolu rac-tramadol 23
Příklad 2
Systém testování cystometrie na narkotizováných nedospělých krysách • · φ ·
Cystometrické vyšetření bylo provedeno na nedospělých samičkách krys metodou Kimura a spol. (Kimura a spol., 1996, Int.J.Urol. 3:218 až 227). Narkotizovaným, ventilovaným krysám byl otevřen abdomen a podvázán močovod. Moč se odvádí z ledvin. Katetr se zavede do měchýře a fixuje se.
S jeho pomocí se do měchýře infunduje infusním čerpadlem solný roztok, dokud vykazuje rytmickou spontánní aktivitu ve formě kontrakcí, které mohou být zaznamenány připojeným snímačem tlaku. Testované substance se aplikují kumulativním způsobem i.v. po dosažení stabilních výchozích hodnot. Ovlivnění funkce měchýře se projevuje potlačením spoutáních kontrakcí. Přitom platí jako parametr pro potlačení přetrvání kontrakcí po dobu 10 minut.
V případě všech zde uvedených substancí bylo potlačení spontáních kontrakcí u krys měřitelné, přičemž tabulka 1 uvádí střední hodnotu nejnižších dávek z nejméně 2 pokusů, při kterých poprvé přetrvají kontrakce nad dobu 10 minut.
Tabulka 1
| Sloučenina č. | Nejnižší dávka (mg/kg) |
| 18 | 0,2 (n = 3) |
| 19 | 0,1 (n = 3) |
| 20 | 0,5 (n = 3) |
| 23 (tramadol) | 5,3 (n = 3) |
Tabulka 1 : (n odpovídá počtu pokusů s odpovídající hodnotou) • · · · · · « · · · · ·
Vyšetřované substance vykazuj í pozitivní účinek na regulaci měchýře a jsou tak vhodné k ošetřování inkontinence moči a jeví se tedy také výhodnější než Tramadol.
Příklad 3
Parenterální forma aplikace g sloučeniny 19 se rozpustí při teplotě místnosti vil vody pro injekční účely a následně se přídavkem NaCl upraví na isotoní podmínky.
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití sloučenin 6-dimethylaminomethyl-l-fenyl-cyklohexanu obecného vzorce I kdeX se vybere ze skupin OH, F, Cl, H nebo OC(O)R7, kdeR se vybere z alkylových skupin s 1 až 3 uhlíkovými atomy, rozvětvených nebo nerozvětvených, nasycených nebo nenasycených, nesubstituovaných nebo jednou nebo násobně substituovaných aR až R se vždy nezávisle na sobě vybere ze skupinH, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR14, ocf3, sr14, nr17r18, soch3, socf3, so2ch3, so2cf3, CN,COORl4, N02, CONrI^R^8, alkylových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku, rozvětvených nebo nerozvětvených, nasycených nebo nenasycených, nesubstituovaných nebo jednou nebo násobně substituovaných, fenylu, nesubstituovaného nebo jednou nebo násobně substituovaného, přičemž9 · ··*· 4 · ·· • 4 4 4 44 4 4 4 4R2^ se vybere z alkylových skupin s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dále ze skupin pyridyl, thienyl, thiazolyl, fenyl, benzyl nebo fenethyl, vždy nesubstituovaných nebo jednou nebo násobně substituovaných, P0(0-C-^-C4-alkyl) 2, CO(OC1-C5-alkyl) , C0NH-CgH4- (C^-C-j-alkyl) , CO(C1-C5-alkyl), CO-CHR27-NHR28, CO-C6H4-R25, kdeR22 je ortho-OCOC-L-C3-alkyl, nebo meta- nebo para-CH2N(R2^)2,R2^ je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo 4-morfolinoskupina, přičemž ve zbytcích R24, R22 a R2^ mohou být alkylové skupiny rozvětvené nebo nerozvětvené, nasycené nebo nenasycené, nesubstituované nebo jednou nebo násobně substituované,R27 a R28 se vybere vždy nezávisle na sobě ze skupiny H, alkylových skupin s 1 až 6 uhlíkovými atomy, rozvětvených nebo nerozvětvených, nasycených nebo nenasycených, nesubstituovaných nebo jednou nebo násobně substituovaných, nebo fenylu, benzylu nebo fenethylu, vždy nesubstituovaných nebo jednou nebo násobně substituovaných, neboR9 a R2^ nebo R2® a R22 dohromady tvoří 0CH20-, OCH2CH2O-, OCH=CH-, CH=CHO-, CH=C(CH3)O-,OC(CH3)=CH-, (CH2)4- nebo OCH=CHO-kruh, • 9 999 9· s tím opatřením, že když , R11 a R12 značí vodíkový atom a jeden z R1® nebo R12 značí vodíkový atom a druhý značí methoxyskupinu, neznačí X hydroxyskupinu, ve formě svých racemátů, enanciomerů, diastereomerů, obzvláště směsí jejich enanciomerů nebo diastereomerů nebo jednotlivého enanciomerů nebo diastereomerů, jejich bází a/nebo solí fyziologicky snášených kyselin, k výrobě léčiva k ošetřování zvýšeného nutkání k močení případně inkontinence moči.
- 2. Použití podle nároku 1 , vyznačující se tím, žeX se vybere ze skupin OH, F, Cl, OC(O)CH3 nebo H, s výhodou F nebo H .
- 3. Použití podle některého z nároků 1 nebo 2 , vyznačující se tím, že q -ι α η -ι αR až R , přičemž 3 nebo 4 zbytky R az R musí značit H, se nezávisle na sobě vyberou z H, Cl, F, OH, CHF2,CF^ nebo alkylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku, rozvětvených nebo nerozvětvených, nasycených a nesubstituovaných , OR14 nebo SR14, kdeR^4 se vybere z alkylových skupin s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nasycených a nesubstituovaných, rozvětvených nebo nerozvětvených, s výhodou H, Cl, F, OH, CHF2, CF3, OCH3 nebo SCH3 • 4 4 4 · ·4 » 4
- 4 4 4 4 44 4 44 4444 444 444 • 4 4*444 «44 « •4 4 444 444444 44* 44 4 4 4 44 • · 4 4*4 nebo a R^ tvoří 3,4-0CH=CH-kruh, obzvláště takové, kdeR^ ? R11 a R13 odpovídá H, jeden z R-^θ nebo R12 také odpovídá H, zatímco ostatní se vyberou z :Cl, F, OH, CHF2, CF3, OR14 nebo SR24, s výhodou OH, CHF2, OCH3 nebo SCH3, obzvláště z hydroxyskupiny nebo O-alkylových skupin s 1 až 3 uhlíkovými atomy, výhodně hydroxyskupiny nebo methoxyskupiny, nebo jestližeR^ a R13 odpovídají H a R11 je OH, OCH3, Cl nebo F, s výhodou Cl, jeden z R^-θ nebo R^2 také odpovídá H, zatímco ostatní odpovídají OH, OCHj, Cl nebo F, s výhodou Cl, nebo jestližeR^, R1®, R12 a R13 odpovídají H, R11 se vybere z CF3, CF2H, Cl nebo F, s výhodou F, nebo jestližeR^-θ, rH a R^2 odpovídají H, jeden z R^ nebo R^·3 také odpovídá H, zatímco ostatní se vyberou z OH, OC2H3 nebo OC3Hy. 4 *4. Použití podle některého z nároků 1 až 3 , vyznačující se tím, že »· ··· ·R^, R6 * * * * 11 a R18 odpovídají H, jeden z R10 nebo R12 také odpovídá H, zatímco ostatní se vyberou zCl, F, OH, SH, CHF2, CF3, OR14 nebo SR14, s výhodou OH nebo OR14, obzvláště z hydroxyskupiny nebo O-alkylových skupin s 1 až 3 uhlíkovými atomy, výhodně hydroxyskupiny nebo methoxyskupiny,
- 5. Použití podle některého z nároků 1 až 4 , vyznačující se tím, že se sloučeniny podle vzorce I vyskytují ve formě diastereomerů s relativní konfigurací Ia, obzvláště ve směsích s vyšším podílem těchto diastereomerů ve srovnání s jinými diastereomery nebo se použijí jako čistý diastereomer.
- 6. Použití podle některého z nároků 1 až 5 , vyznačující se tím, že se sloučeniny vzorce I použijí ve formě (+)-enanciomerů, obzvláště ve směsích s vyšším podílem (+)-enanciomerů ve srovnání s (-)-enanciomery jedné racemické sloučeniny nebo se použijí jako čistý (+)-enanciomer.·· 4 44 4444 ·· 4444 •44 4 4 444 444 4 4 4 4 444444 444 44 4 44 44
- 7. Použití podle některého z nároků 1 až 6 , vyznačující se tím, že se použijí sloučeniny vybrané ze skupiny, zahrnující :(+)-(IR,2R)-3-(2-dimethylaminomethyl-l-fluor-cyklohexyl)fenol, (+)-(1S,2R)-3-(2-dimethylaminomethyl-cyklohexyl)-fenol nebo (-)-(IR,2S)-3-(2-dimethylaminomethyl-cyklohexyl)-fenol, výhodně jako hydrochlorid.
- 8. Léčiva k ošetřování zvýšeného nutkání k močení případně inkontinence moči, která jako účinnou látku obsahují nejméně jednu sloučeninu 6-dimethylaminomethyl-1-fenyl-cyklohexanu podle obecného vzorce I kdeX se vybere ze skupin OH, F, Cl, H nebo OC(O)R^, kde •ηR se vybere z alkylových skupin s 1 až 3 uhlíkovými atomy, rozvětvených nebo nerozvětvených, nasycených nebo nenasycených, nesubstituovaných nebo jednou nebo násobně substituovaných a99 9 9« 9999 99 999999 99 99 999 999 9 999 999999 999 99 9 9« 99 až R78 se vždy nezávisle na sobě vybere ze skupinH, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR14, ocf3, SR14, nr17r18, soch3, socf3, so2ch3, so2cf3, CN, COOR74, N02, CONR17R18, alkylových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku, rozvětvených nebo nerozvětvených, nasycených nebo nenasycených, nesubstituovaných nebo jednou nebo násobně substituovaných, fenylu, nesubstituovaného nebo jednou nebo násobně substituovaného, přičemžR74 se vybere z alkylových skupin s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dále ze skupin pyridyl, thienyl, thiazolyl, fenyl, benzyl nebo fenethyl, vždy nesubstituovaných nebo jednou nebo násobně substituovaných, PO(O-C^-C4-alkyl) 2, CO(OC1-C5-alkyl) , CONH-CgH4- (C-L-C3-alkyl) , CO(C1-C5-alkyl), CO-CHR77-NHR78, CO-C6H4-R75, kdeR7^ je ortho-OCOC-£-C3-alkyl, nebo meta- nebo para-CH2N(R76)2,R78 je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo 4-morfolinoskupina, přičemž ve zbytcích R74, R7^ a R7d mohou být alkylové skupiny rozvětvené nebo nerozvětvené, nasycené nebo nenasycené, nesubstituované nebo jednou nebo násobně substituované,17 -iqR a R se vybere vždy nezávisle na sobě ze skupinyH, alkylových skupin s 1 až 6 uhlíkovými atomy, rozvětvených nebo nerozvětvených, nasy·· 4 »»♦»#·4 4 44 44 44 4 4 4 4 444 444 44 4 cených nebo nenasycených, nesubstituovaných nebo jednou nebo násobně substituovaných, nebo fenylu, benzylu nebo fenethylu, vždy nesubstituovaných nebo jednou nebo násobně substituovaných, neboR9 a R10 nebo R10 a R11 dohromady tvoří 0CH20-, OCH2CH2O-, OCH=CH-, CH=CH0-, CH=C(CH3)O-,OC(CH3)=CH-, (CH2)4- nebo 0CH=CH0-kruh, s tím opatřením, že když R9, R^ a R^ značí vodíkový atom a jeden z R^-θ nebo R^ značí vodíkový atom a druhý značí methoxyskupinu, neznačí X hydroxyskupinu, ve formě svých racemátů, enanciomerů, diastereomerů, obzvláště směsí jejich enanciomerů nebo diastereomerů nebo jednotlivého enanciomerů nebo diastereomerů, jejich bází a/nebo solí fyziologicky snášených kyselin, a popřípadě přídavné a/nebo pomocné látky.
- 9. Léčiva podle nároku 8 , vyznačující se tím, žeX se vybere ze skupin OH, F, Cl, OC(O)CH3 nebo H, s výhodou F nebo H .
- 10. Léčiva podle některého z nároků 8 nebo 9 , vyznačující se tím, žeQ 1 t Q Ί aR až R , přičemž 3 nebo 4 zbytky R až R musí značit H, se nezávisle na sobě vyberou z H, Cl, F, OH, CHF2,CF3 nebo alkylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku, ·· ♦ 44 4444 44 44444··· ·* 4 4 4 · •44 444 444 • 4 444 444444 444 44 4 44 44 rozvětvených nebo nerozvětvených, nasycených a nesubstituovaných, nebo SR^^, kde r!4 se vybere z alkylových skupin s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nasycených a nesubstituovaných, rozvětvených nebo nerozvětvených, s výhodou H, Cl, F, OH, CHF2, CF3, OCH3 nebo SCH3 nebo a R11 tvoří 3,4-0CH=CH-kruh, obzvláště takové, kdeR^; rH a r!3 odpovídá H, jeden z R-^θ nebo R^2 také odpovídá H, zatímco ostatní se vyberou z :Cl, F, OH, CHF2, CF3, 0r14 nebo SR1^, s výhodou OH, CHF2, OCH3 nebo SCH3, obzvláště z hydroxyskupiny nebo O-alkylových skupin s 1 až 3 uhlíkovými atomy, výhodně hydroxyskupiny nebo methoxyskupiny, nebo jestližeR^ a R1^ odpovídají H a R^ je OH, OCH3, Cl nebo F, s výhodou Cl, jeden z R^-θ nebo R^2 také odpovídá H, zatímco ostatní odpovídají OH, OCH3, Cl nebo F, s výhodou Cl, nebo jestližeR^, rIO, R-*-2 a rI^ odpovídají H, R^ se vybere z CF3, CF2H,Cl nebo F, s výhodou F, ·· · ·4 · • 4 · nebo jestližeR-^θ, rH a R^2 odpovídají H, jeden z R^ nebo také odpovídá H, zatímco ostatní se vyberou z OH, OC2H5 nebo OC^Hy.
- 11. Léčiva podle některého z nároků 8 až 10 , vyznačující se tím, žeR^, R11 a rI^ odpovídají H, jeden z R1® nebo R12 * také odpovídá H, zatímco ostatní se vyberou zCl, F, OH, SH, CHF2, CF3, OR14 nebo SR14, s výhodou OH nebo OR-^4, obzvláště z hydroxyskupiny nebo 0-alkylových skupin s 1 až 3 uhlíkovými atomy, výhodně hydroxyskupiny nebo methoxyskupiny,
- 12. Léčiva podle některého z nároků 8 až 11 , vyznačující se tím, že se sloučeniny podle vzorce I jsou obsažené ve formě svých diastereomerů s relativní konfigurací Ia, obzvláště ve směsích s vyšším podílem těchto diastereomerů ve srovnání s jinými diastereomery nebo jsou jako čistý diastereomer.33
- 13. Léčiva podle některého z nároků 8 až 12 , vyznačující se tím, že sloučeniny vzorce I jsou obsažené ve formě (+)-enanciomerů, obzvláště ve směsích s vyšším podílem (+)-enanciomerů ve srovnání s (-)-enanciomery jedné racemické sloučeniny nebo jako čistý (+)-enanciomer.
- 14. Léčiva podle některého z nároků 8 až 13 , vyznačující se tím, že obsahují alespoň jednu sloučeninu vybranou ze skupiny, zahrnující :(+)-(IR,2R)-3-(2-dimethylaminomethyl-l-fluor-cyklohexyl)fenol, (+)-(1S,2R)-3-(2-dimethylaminomethyl-cyklohexyl)-fenol nebo (-) -(IR, 2S)-3-(2-dimethylaminomethyl-cyklohexyl)-fenol, výhodně jako hydrochlorid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10059411A DE10059411A1 (de) | 2000-11-30 | 2000-11-30 | Verwendung von 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbindungen zur Therapie der Harninkontinenz |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031507A3 true CZ20031507A3 (cs) | 2003-10-15 |
| CZ304062B6 CZ304062B6 (cs) | 2013-09-11 |
Family
ID=7665209
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20031507A CZ304062B6 (cs) | 2000-11-30 | 2001-11-28 | Pouzití sloucenin 6-dimethylaminomethyl-1-fenyl-cyklohexanu k terapii inkontinence moci |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6908944B2 (cs) |
| EP (1) | EP1337246B1 (cs) |
| JP (1) | JP4287143B2 (cs) |
| KR (1) | KR100827217B1 (cs) |
| CN (1) | CN1321634C (cs) |
| AT (1) | ATE320797T1 (cs) |
| AU (2) | AU3320902A (cs) |
| BR (1) | BR0115880A (cs) |
| CA (1) | CA2430279C (cs) |
| CY (1) | CY1105317T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ304062B6 (cs) |
| DE (2) | DE10059411A1 (cs) |
| DK (1) | DK1337246T3 (cs) |
| EC (1) | ECSP034636A (cs) |
| ES (1) | ES2260306T3 (cs) |
| HK (1) | HK1058621A1 (cs) |
| HU (1) | HU228775B1 (cs) |
| IL (2) | IL156169A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03004711A (cs) |
| NO (1) | NO333953B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ526605A (cs) |
| PL (1) | PL204346B1 (cs) |
| PT (1) | PT1337246E (cs) |
| RU (1) | RU2280444C2 (cs) |
| SI (1) | SI1337246T1 (cs) |
| SK (1) | SK287701B6 (cs) |
| WO (1) | WO2002043712A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200305001B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2815691B1 (fr) * | 2000-10-20 | 2003-08-15 | Valois Sa | Bille de clapet |
| DE10059413A1 (de) * | 2000-11-30 | 2002-06-20 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung von substituierten 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbindungen zur Therapie der Harninkontinenz |
| DE10233048A1 (de) * | 2002-07-19 | 2004-01-29 | Grünenthal GmbH | Verwendung von 1-Phenyl-3dimethylamino-propanverbindungen zur Therapie von depressiven Symptomatiken |
| US20050182131A1 (en) * | 2002-07-19 | 2005-08-18 | Gruenenthal Gmbh | 1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl cyclohexane compounds and therapies for depressive symptoms, pain and incontinence |
| LT1562567T (lt) * | 2002-11-22 | 2017-08-25 | Grünenthal GmbH | Pasirinktų analgetikų ir cox-ii slopiklių derinys |
| DE10356362A1 (de) * | 2003-11-28 | 2005-06-23 | Grünenthal GmbH | Verwendung von 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen zur Therapie von Angststörungen |
| US20090104266A1 (en) * | 2005-09-15 | 2009-04-23 | Tobias Jung | 3-(2-dimethylaminomethylcy clohexyl)phenol retard formulation |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR955065A (cs) * | 1947-01-13 | 1950-01-07 | ||
| DE19525137C2 (de) | 1995-07-11 | 2003-02-27 | Gruenenthal Gmbh | 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbin -dungen als Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe |
| US6090856A (en) * | 1997-04-11 | 2000-07-18 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Remedies for frequent urination and urinary incontinence |
-
2000
- 2000-11-30 DE DE10059411A patent/DE10059411A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-11-28 NZ NZ526605A patent/NZ526605A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-28 ES ES01984780T patent/ES2260306T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-28 SI SI200130551T patent/SI1337246T1/sl unknown
- 2001-11-28 KR KR1020037007254A patent/KR100827217B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-11-28 AU AU3320902A patent/AU3320902A/xx active Pending
- 2001-11-28 BR BR0115880-5A patent/BR0115880A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-11-28 PT PT01984780T patent/PT1337246E/pt unknown
- 2001-11-28 DE DE50109320T patent/DE50109320D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-28 RU RU2003117704/15A patent/RU2280444C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-28 HU HU0303046A patent/HU228775B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-11-28 AU AU2002233209A patent/AU2002233209B9/en not_active Ceased
- 2001-11-28 CA CA2430279A patent/CA2430279C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-28 WO PCT/EP2001/013909 patent/WO2002043712A2/de active IP Right Grant
- 2001-11-28 IL IL15616901A patent/IL156169A0/xx active IP Right Grant
- 2001-11-28 CZ CZ20031507A patent/CZ304062B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-11-28 MX MXPA03004711A patent/MXPA03004711A/es active IP Right Grant
- 2001-11-28 CN CNB018223419A patent/CN1321634C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-28 PL PL362991A patent/PL204346B1/pl unknown
- 2001-11-28 JP JP2002545683A patent/JP4287143B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-28 SK SK664-2003A patent/SK287701B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-11-28 EP EP01984780A patent/EP1337246B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-28 DK DK01984780T patent/DK1337246T3/da active
- 2001-11-28 AT AT01984780T patent/ATE320797T1/de active
-
2003
- 2003-05-27 NO NO20032407A patent/NO333953B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-05-28 IL IL156169A patent/IL156169A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-05-30 US US10/448,442 patent/US6908944B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-30 EC EC2003004636A patent/ECSP034636A/es unknown
- 2003-06-26 ZA ZA2003/05001A patent/ZA200305001B/en unknown
-
2004
- 2004-02-26 HK HK04101381A patent/HK1058621A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-04-07 CY CY20061100487T patent/CY1105317T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL209272B1 (pl) | Kompozycja substancji czynnych zawierająca pochodną 1-fenylo-3-dwumetyloaminopropanu i jej zastosowanie oraz środek leczniczy | |
| CZ20031508A3 (cs) | Použití sloučenin 1-fenyl-3-dimethylamino-propanu k terapii inkontinence moči | |
| CZ20031507A3 (cs) | Použití sloučenin 6-dimethylaminomethyl-1-fenyl-cyklohexanu k terapii inkontinence moči | |
| CZ20031390A3 (cs) | Použití substituovaných sloučenin 6-dimethylaminomethyl-1-fenyl-cyklohexanonu k terapii inkontinence moči |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20151128 |