ES2260306T3

ES2260306T3 - Utilizacion de compuestos 6-dimetilaminometil-1-fenilciclohexano para el tratamiento de incontinencia urinaria.

Info

Publication number: ES2260306T3
Application number: ES01984780T
Authority: ES
Inventors: Thomas Christoph; Elmar Friderichs
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 2000-11-30
Filing date: 2001-11-28
Publication date: 2006-11-01
Anticipated expiration: 2021-11-28
Also published as: AU2002233209B9; DE50109320D1; NO20032407L; MXPA03004711A; IL156169A; DE10059411A1; ECSP034636A; KR20030055330A; CA2430279C; CY1105317T1; JP2004514691A; NZ526605A; AU2002233209B2; HUP0303046A2; DK1337246T3; PL362991A1; KR100827217B1; HK1058621A1; WO2002043712A3; US20040043968A1

Abstract

Utilización de un compuesto 6-dimetilaminometil-1- fenilciclohexano según la fórmula general I donde X se selecciona entre OH, F, Cl, H u OC(O)CH3 y R9 a R13, donde 3 ó 4 de los grupos R9 a R13 corresponden a H, se seleccionan, en cada caso independientemente entre sí, entre H, Cl, F, OH, CF2H, CF3 o alquilo(C1-4) no sustituido, ramificado o no ramificado; OR14 o SR14, seleccionándose R14 entre alquilo(C1-3) no sustituido, ramificado o no ramificado; o R9 y R10, o R10 y R11 forman conjuntamente un anillo OCH2O, OCH2CH2O, OCH=CH, CH=CHO, CH=C(CH3)O, OC(CH3)=CH, (CH2)4 u OCH=CHO, con la condición de que cuando R9, R11 y R13 sean H y uno de R10 y R12 sea igual a H y el otro corresponda a OCH3, X no puede ser igual a OH, en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereómeros, mezclas de sus enantiómeros o diastereómeros o de un enantiómero o diastereómero individual; sus bases y/o sales de ácidos fisiológicamente compatibles; para producir de un medicamento para el tratamiento de la frecuencia de micción incrementada o de la incontinencia urinaria.

Description

Utilización de compuestos 6-dimetilaminometil-1-fenilciclohexano para el tratamiento de la incontinencia urinaria.

La invención se refiere a la utilización de compuestos 6-dimetilaminometil-1-fenilciclohexano como bases libres y/o en forma de sales fisiológicamente compatibles en la producción de un medicamento para el tratamiento de una frecuencia de micción incrementada o de la incontinencia urinaria, y también a los medicamentos y procedimientos correspondientes para el tratamiento de una frecuencia de micción incrementada o de la incontinencia
urinaria.

La incontinencia urinaria es la micción involuntaria. Ésta se produce de forma incontrolada cuando la presión dentro de la vejiga urinaria supera la presión necesaria para cerrar el uréter. Las causas pueden consistir, por una parte, en un aumento de la presión vesical interna (por ejemplo por inestabilidad del detrusor) lo que resulta en una incontinencia por impulso, y, por otra parte, en una disminución de la presión del esfínter (por ejemplo después del parto o de intervenciones quirúrgicas) lo que resulta en una incontinencia por estrés. El detrusor es la musculatura pluriestratificada de la pared de la vejiga, en agrupación gruesa, cuya contracción conduce a la expulsión de la orina; el esfínter es el músculo constrictor de los uréteres. Se pueden encontrar formas mixtas de ambos tipos de incontinencia y también la denominada incontinencia por rebosamiento (por ejemplo en caso de hiperplasia prostática benigna) o la incontinencia refleja (por ejemplo después de lesiones en la médula espinal). Para más detalles, véase Chutka, D.S. y Takahashi, P.Y., 1998, Drugs 560: 587-595.

La necesidad de orinar es el estado de un aumento de la tensión muscular vesical tendente a la expulsión de la orina (micción) al aproximarse a la capacidad vesical (o si se supera ésta). Esta tensión actúa como estímulo de micción. Por "frecuencia de micción incrementada" se entiende sobre todo la aparición de una necesidad de orinar prematura o frecuente, a veces incluso dolorosa, hasta la llamada estranguria. Esto conduce a una micción claramente más frecuente. Las causas pueden deberse, entre otras, a inflamaciones de la vejiga urinaria y trastornos vesicales neurógenos, y también tuberculosis vesical. No obstante, todavía no se han aclarado todas las causas.

Tanto la frecuencia de micción incrementada como la incontinencia urinaria son sumamente molestas y existe una clara necesidad de lograr una mejoría, a ser posible duradera, para las personas afectadas por éstas.

Normalmente, la frecuencia de micción incrementada y sobre todo la incontinencia urinaria se tratan empleando medicamentos con sustancias que intervienen en los reflejos del tracto urinario inferior (Wein, A.J., 1998, Urology 51 (Suppl. 21):43 - 47). En la mayoría de los casos se trata de medicamentos que tienen un efecto inhibidor del músculo detrusor, que es el responsable de la presión vesical interna. Estos medicamentos consisten en, por ejemplo, parasimpaticolíticos como oxibutinina, propiverina o tolterodina, antidepresivos tricíclicos como imipramina o relajantes musculares como flavoxato. Otros medicamentos que principalmente aumentan la resistencia de los uréteres o del cuello de la vejiga muestran afinidades por los receptores \alpha-adrenérgicos como efedrina, por receptores \beta-adrenérgicos como clenbuterol, o son hormonas como el estradiol. En el documento WO 93/15062 también se describen determinadas diarilmetil-piperazinas y -piperidinas para esta indicación. También se ha comprobado que el tramadol tiene un efecto positivo en la función vesical en un modelo de ratas con contracciones vesicales rítmicas (Nippon-Shinyaku, WO 98/46216).

En las indicaciones en cuestión también se ha de tener en cuenta que, en general, se trata de administraciones medicamentosas durante tiempos prolongados y que los afectados, a diferencia de muchas situaciones en las que se utilizan analgésicos, se enfrentan a una situación muy molesta, pero no insoportable. Por ello, aquí se ha de tener cuidado (incluso más que en el caso de los analgésicos) de evitar los efectos secundarios, no sea que el afectado cambie un mal por otro. Además, en caso de un tratamiento duradero de la incontinencia urinaria, los efectos analgésicos son poco deseables.

Por consiguiente, el objetivo de la presente invención consistía en descubrir sustancias que fueran útiles para el tratamiento de la frecuencia de micción incrementada o de la incontinencia urinaria y que, con dosis eficaces, al mismo tiempo presentaran preferentemente menos efectos secundarios y/o analgésicos que los conocidos en el estado actual de la técnica.

Sorprendentemente se ha descubierto que los compuestos de fórmula general I tienen un excelente efecto en la función vesical y, en consecuencia, son adecuados para el tratamiento de las enfermedades correspondientes.

Por consiguiente, un objeto de la invención consiste en la utilización de un compuesto 6-dimetilaminometil-1-fenilciclohexano de fórmula general I

1

donde

X: se selecciona entre OH, F, Cl, H u OC(O)CH_{3} y

R^{9} a R^{13}, donde 3 ó 4 de los grupos R^{9} a R^{13} corresponden a H, se seleccionan, en cada caso independientemente entre sí, entre

\quad: H, Cl, F, OH, CF_{2}H, CF_{3} o alquilo(C_{1-4}) no sustituido, ramificado o no ramificado; OR^{14} o SR^{14}, seleccionándose R^{14} entre alquilo(C_{1-3}) no sustituido, ramificado o no ramificado;

\quad: o

\quad: R^{9} y R^{10}, o R^{10} y R^{11} forman conjuntamente un anillo OCH_{2}O, OCH_{2}CH_{2}O, OCH=CH, CH=CHO, CH=C(CH_{3})O, OC(CH_{3})=CH, (CH_{2})_{4} u OCH=CHO,

en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereómeros, en particular mezclas de sus enantiómeros o diastereómeros o de un enantiómero o diastereómero individual, sus bases y/o sus sales de ácidos fisiológicamente compati-
bles

para producir de un medicamento para el tratamiento de la frecuencia de micción incrementada o de la incontinencia urinaria.

Sorprendentemente se ha comprobado que dichas sustancias influyen de forma claramente positiva en un parámetro fisiológico importante en la frecuencia de micción incrementada o en la incontinencia urinaria, a saber: el intervalo entre contracciones o la disminución de las contracciones rítmicas de la vejiga. Este cambio puede significar un alivio claro en el cuadro sintomático del paciente afectado. El documento DE 195 25 137 A1 da a conocer compuestos correspondientes y la preparación de los mismos.

Su eficacia para esta indicación es incluso superior a la del conocido tramadol, que no entra dentro de esta invención, de modo que aquí se excluye principalmente la utilización de un compuesto según la fórmula I donde X sea OH cuando R^{9}, R^{11} y R^{13} son H y uno de R^{10} y R^{12} corresponde a H y el otro corresponde a OCH_{3}.

En el sentido de esta invención, por el concepto "grupos alquilo" se entienden hidrocarburos saturados e insaturados, ramificados y no ramificados, que también pueden estar sustituidos como mínimo de forma simple. Algunos grupos alquilo preferentes son metilo, etilo, vinilo (etenilo), propilo, alilo (2-propenilo), 1-propinilo, metiletilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, CHF_{2}, CF_{3} o CH_{2}OH.

Además, en el sentido de esta invención, por el concepto "grupos cicloalquilo" se entienden hidrocarburos cíclicos saturados, que también pueden estar sustituidos como mínimo de forma simple. Algunos grupos cicloalquilo preferentes son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.

En relación con alquilo y cicloalquilo, por el concepto "sustituido" en el sentido de esta invención se entiende la sustitución de un grupo hidrógeno por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, debiendo entenderse por el concepto "sustituido de forma múltiple" que la sustitución tiene lugar de forma múltiple tanto en átomos diferentes como en átomos iguales, con sustituyentes iguales o diferentes, por ejemplo de forma triple en el mismo átomo de C como en el caso del CF_{3}, o en diferentes lugares como en el caso del -CH(OH)-CH=CH-CHCl_{2}.

En relación con fenilo, bencilo o fenetilo, por el concepto "sustituido" se entiende preferentemente la sustitución por H, F, Cl, Br, I, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, OH, SH, OR^{19}, OCF_{3}, SR^{19}, NH_{2}, CONH_{2}, SOCH_{3}, SOCF_{3}, SO_{2}CH_{3}, SO_{2}CF_{3}, CN, COOR^{19}, NO_{2,} alquilo(C_{1-6}) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo no sustituido;

\quad: seleccionándose R^{19} entre alquilo(C_{1-6}) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o cicloalquilo(C_{3-7}).

Las sales adecuadas en el sentido de esta invención y en cada una de las aplicaciones reivindicadas son sales del principio activo correspondiente con ácidos inorgánicos u orgánicos y/o con un sucedáneo de azúcar como sacarosa, ciclamato o acesulfamo. No obstante, el clorhidrato es especialmente preferente.

Es preferente la utilización de compuestos de fórmula I donde X se selecciona entre

: OH, F o H.

También es preferente utilizar compuestos de fórmula I donde R^{9} a R^{13}, correspondiéndose 3 ó 4 de los grupos R^{9} a R^{13} a H, se seleccionan independientemente entre sí entre

: H, Cl, F, OH, CF_{2}H, CF_{3}, OCH_{3} o SCH_{3};

o R^{12} y R^{11} forman un anillo 3,4-OCH=CH;

en particular aquellos en los que

\quad: cuando R^{9}, R^{11} y R^{13} son H, uno de R^{10} y R^{12} también es H, mientras que el otro se selecciona entre

\quad: Cl, F, OH, CF_{2}H, CF_{3}, OR^{14} o SR^{14}, preferentemente OH, CF_{2}H, OR^{14} o SCH_{3}; en particular OH u O-alquilo(C_{1-3}), preferentemente OH u OCH_{3},

o

\quad: cuando R^{9} y R^{13} son H y R^{11} es OH, OCH_{3}, Cl o F, preferentemente Cl, uno de R^{10} y R^{12} también es H, mientras que el otro es OH, OCH_{3}, Cl o F, preferentemente Cl;

o

\quad: cuando R^{9}, R^{10}, R^{12} y R^{13} son H, R^{11} se selecciona entre CF_{3}, CF_{2}H, Cl o F, preferentemente F;

o

\quad: cuando R^{10}, R^{11} y R^{12} son H, uno de R^{9} y R^{13} también es H, mientras que el otro se selecciona entre OH, OC_{2}H_{5} u OC_{3}H_{7}.

También es preferente la utilización de compuestos de fórmula I en los que

\quad: R^{9}, R^{11} y R^{13} son H, uno de R^{10} y R^{12} también es H, mientras que el otro se selecciona entre:

\quad: Cl, F, OH, SH, CF_{2}H, CF_{3}, OR^{14} o SR^{14}, preferentemente OH u OR^{14}, en particular OH u O-alquilo(C_{1-3}), preferentemente OH u OCH_{3}.

También es preferente utilizar compuestos de fórmula I en forma de sus diastereómeros con la configuración relativa Ia

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en particular en mezclas con una mayor proporción de este diastereómero en comparación con el otro diastereómero, o se utiliza como diastereómero puro.

También es preferente utilizar los compuestos de fórmula I en forma del enantiómero (+), en particular en mezclas con mayor proporción del enantiómero (+) en comparación con el enantiómero (-) de un compuesto racémico, o como enantiómero (+) puro.

En general, también en el caso de la utilización preferente del enantiómero (+), una proporción menor del enantiómero (-) en comparación con el enantiómero (+) es aceptable y puede - aunque no es necesario - estar incluida en la utilización según la invención.

De forma especialmente preferente, se utiliza un compuesto seleccionado de entre el siguiente grupo:

\sqbullet: (+)-(1R,2R)-3-(2-dimetilaminometil-1-fluorociclohexil)fenol,

\sqbullet: (+)-(1R,2R)-3-(2-dimetilaminometilciclohexil)fenol, o

\sqbullet: (-)-(1R,2S)-3-(2-dimetilaminometilciclohexil)fenol,

preferentemente en forma de clorhidrato.

Aunque las aplicaciones según la invención sólo presentan efectos secundarios pequeños, también puede resultar ventajoso por ejemplo utilizar antagonistas de morfina, principalmente naloxona, naltrexona y/o levalorfano, junto con los compuestos de fórmula general I, para evitar determinadas formas de dependencia.

Sales adecuadas en el sentido de esta invención y en los medicamentos reivindicados son sales del principio activo correspondiente con ácidos inorgánicos u orgánicos y/o con un sucedáneo de azúcar como sacarosa, ciclamato o acesulfamo. No obstante, el clorhidrato es especialmente preferente.

Los aditivos y/o sustancias auxiliares adecuados en el sentido de esta invención son todas las sustancias del estado actual de la técnica conocidas por los especialistas para la preparación de formulaciones galénicas. La elección de estos materiales auxiliares y de las cantidades a utilizar de los mismos depende de si el medicamento se ha de administrar por vía oral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal o local. Para la administración oral son adecuados los preparados en forma de pastillas, pastillas masticables, grageas, cápsulas, granulados, gotas, jugos y jarabes, y para la administración parenteral, tópica o por inhalación son adecuadas las soluciones, suspensiones, preparados secos de fácil reconstitución y aerosoles. Otra posibilidad consiste en supositorios para la utilización rectal. La utilización en un depósito en forma disuelta, en una lámina de soporte o en un emplasto, dado el caso añadiendo agentes promotores de la penetración en la piel, son ejemplos de preparados adecuados para la administración percutánea. Como ejemplos de sustancias auxiliares y aditivos para las formas de administración oral se mencionan: disgregantes, lubricantes, aglutinantes, materiales de carga, productos desmoldeantes, dado el caso disolventes, sabores, azúcares, en particular materiales de soporte, diluyentes, colorantes, antioxidantes, etc. Para los supositorios se pueden utilizar, entre otros ingredientes, ceras o ésteres de ácidos grasos, y para los medios de administración parenteral se pueden emplear sustancias de soporte, conservantes, agentes auxiliares de suspensión, etc. La cantidad de principio activo que se ha de administrar a los pacientes varía en función de su peso, del tipo de administración y de la gravedad de la enfermedad. Los preparados a utilizar por vía oral, rectal o percutánea pueden liberar los compuestos según la invención de forma retardada. En el caso de la indicación según la invención son especialmente preferentes las formulaciones de liberación retardada correspondientes, en particular en forma de un preparado "once-daily", que sólo ha de tomarse una vez al día.

También son preferentes los medicamentos que contienen como mínimo entre el 0,05 y el 90,0% en peso del principio activo, en particular en dosis eficaces bajas para evitar efectos secundarios o analgésicos. Normalmente se administran de 0,1 a 5.000 mg/kg, en particular de 1 a 500 mg/kg, preferentemente de 2 a 250 mg/kg de peso corporal, de como mínimo un compuesto de fórmula I. Pero también es preferente y habitual la administración de 0,01 - 5 mg/kg, preferentemente de 0,03 a 2 mg/kg, en particular de 0,05 a 1 mg/kg de peso corporal.

Sustancias auxiliares pueden ser, por ejemplo, agua, etanol, 2-propanol, glicerina, etilenglicol, propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, glucosa, fructosa, lactosa, sacarosa, dextrosa, melaza, almidón, almidón modificado, gelatina, sorbitol, inositol, manitol, celulosa microcristalina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, acetato de celulosa, goma laca, alcohol cetílico, polivinilpirrolidona, parafinas, ceras, gomas naturales y sintéticas, goma arábiga, alginatos, dextrano, ácidos grasos saturados e insaturados, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de cinc, estearato de glicerilo, sulfato de sodio-laurilo, aceites comestibles, aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de cacahuete, aceite de soja, lecitina, lactato sódico, polioxietilen y polioxipropilen ésteres de ácidos grasos, sorbitan éster de ácido graso, ácido sórbico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido tánico, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, óxido de magnesio, óxido de cinc, dióxido de silicio, óxido de titanio, dióxido de titanio, sulfato de magnesio, sulfato de cinc, sulfato de calcio, potasa, fosfato de calcio, fosfato dicálcico, bromuro de potasio, yoduro de potasio, talco, caolín, pectina, crospovidona, agar y
bentonita.

La producción de los medicamentos y composiciones farmacéuticas según la invención tiene lugar con ayuda de medios, dispositivos, métodos y procedimientos bien conocidos en la técnica actual de formulaciones farmacéuticas, tal como se describen por ejemplo en "Remington’s Pharmaceutical Sciences", edit. A.R. Gennaro, 17. Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), especialmente en la parte 8, capítulos 76 a 93.

Por ejemplo, para una formulación sólida, como una pastilla, el principio activo del medicamento, es decir un compuesto de estructura general I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se puede granular con un material portador farmacéutico, por ejemplo ingredientes convencionales para pastillas como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas farmacéuticamente aceptables, y diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua, para formar una composición sólida que contiene un compuesto según la invención o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en una distribución homogénea. En este contexto, por el concepto "distribución homogénea" se entiende que el principio activo está distribuido uniformemente por toda la composición, de modo que ésta se puede dividir sin más en formas de dosificación unitaria de igual eficacia, como pastillas, píldoras o cápsulas. A continuación, la composición sólida se divide en formas de dosificación unitaria. Las pastillas o píldoras del medicamento según la invención o de las composiciones según la invención también se pueden dotar de un revestimiento o de otro modo para preparar una forma de dosificación con liberación retardada. Productos de revestimiento adecuados son, entre otros, ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales como goma laca, alcohol cetílico y/o acetato de celulosa.

También es preferente que los medicamentos según la invención contengan los compuestos de fórmula I en forma de sus diastereómeros con la configuración relativa Ia

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en particular en mezclas con una mayor proporción de este diastereómero en comparación con el otro diastereómero, o como diastereómero puro.

También es preferente que los medicamentos según la invención contengan los compuestos de fórmula I en forma del enantiómero (+), en particular en mezclas con mayor proporción del enantiómero (+) en comparación con el enantiómero (-) de un compuesto racémico, o como enantiómero (+) puro.

En general, también en el caso de la utilización preferente del enantiómero (+), una proporción menor del enantiómero (-) en comparación con el enantiómero (+) es aceptable y puede - aunque no es necesario - estar contenida en los medicamentos según la invención.

Son especialmente preferentes los medicamentos según la invención que contienen como mínimo un compuesto seleccionado de entre el siguiente grupo:

\sqbullet: (+)-(1R,2R)-3-(2-dimetilaminometil-1-fluorociclohexil)fenol,

\sqbullet: (+)-(1S,2S)-3-(2-dimetilaminometilciclohexil)fenol, o

\sqbullet: (-)-(1R,2R)-3-(2-dimetilaminometilciclohexil)fenol,

preferentemente en forma de clorhidrato.

La invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento de la frecuencia de micción incrementada o de la incontinencia urinaria, en el que se utilizan los compuestos 6-dimetilaminometil-1-fenilciclohexano de fórmula general I en forma de sus racematos; enantiómeros, diastereómeros, en particular mezclas de sus enantiómeros o diastereómeros o de un enantiómero o diastereómero individual; como base libre y/o en forma de sales de ácidos fisiológicamente compatibles.

Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin limitar por ello el objeto de ésta a los mismos.

Ejemplos Ejemplo 1 Lista de las sustancias analizadas

He aquí una lista de los compuestos analizados en cuanto a su eficacia:
Nombre	Comp. nº
(+)-(1R,2R)-3-(2-dimetilaminometil-1-fluorociclohexil)fenol, clorhidrato	18
(+)-(1S,2S)-3-(2-dimetilaminometilciclohexil)fenol, clorhidrato	19
(-)-(1R,2R)-3-(2-dimetilaminometilciclohexil)fenol, clorhidrato	20
rac-tramadol	23

Ejemplo 2 Sistema de análisis por cistometría en ratas jóvenes narcotizadas

El análisis cistométrico en ratas hembra jóvenes se llevó a cabo de acuerdo con el método de Kimura y col. (Kimura y col., 1996, Int. J. Urol. 3:218-227). A ratas narcotizadas y ventiladas se les abre el abdomen y se les desprenden los uréteres. La orina se desvía de los riñones. En la vejiga se introduce y fija un catéter. A través de éste se introduce una solución salina en la vejiga mediante una bomba de infusión, hasta que la vejiga muestra una actividad espontánea rítmica en forma de contracciones que se pueden registrar a través de un captador de presión conectado. Después de alcanzar valores iniciales estables, la sustancia de ensayo se administra por vía intravenosa de forma acumulativa. La influencia en la función vesical se manifiesta a través de la supresión de las contracciones espontáneas. Como parámetro para la supresión se aplica la ausencia de contracciones durante un período de 10 minutos.

Con todas las sustancias indicadas en la lista se pudo medir una supresión de las contracciones espontáneas en las ratas. La Tabla 1 indica el valor medio de la dosis más baja de como mínimo 2 ensayos con la que por primera vez se registra una ausencia de contracciones durante un período de 10 minutos.

TABLA 1

(n corresponde a la cantidad de los ensayos que entran dentro de ese valor)
Compuesto nº	Dosis más baja
	(mg/kg)
18	0,2 (n=3)
19	0,1 (n=3)
20	0,5 (n=3)
23 (tramadol)	5,3 (n=3)

Las sustancias analizadas muestran un efecto positivo en la regulación vesical y, en consecuencia, son adecuadas para el tratamiento de la incontinencia urinaria, y además son superiores al tramadol.

Ejemplo 3 Forma de administración parenteral

1 g del compuesto 19 se disuelve en 1 l de agua para inyección a temperatura ambiente y a continuación se ajusta a condiciones isotónicas mediante adición de NaCl.

Claims

1. Utilización de un compuesto 6-dimetilaminometil-1-fenilciclohexano según la fórmula general I

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4

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donde

X: se selecciona entre OH, F, Cl, H u OC(O)CH_{3} y

\quad: o

\quad: con la condición de que cuando R^{9}, R^{11} y R^{13} sean H y uno de R^{10} y R^{12} sea igual a H y el otro corresponda a OCH_{3}, X no puede ser igual a OH,

en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereómeros, mezclas de sus enantiómeros o diastereómeros o de un enantiómero o diastereómero individual; sus bases y/o sales de ácidos fisiológicamente compatibles;

2. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque X se selecciona entre OH, F o H.

3. Utilización según una de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizada porque R^{9} a R^{13} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, Cl, F, OH, CF_{2}H, CF_{3}, OCH_{3} o SCH_{3}

o R^{12} y R^{11} forman un anillo 3,4-OCH=CH.

4. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque

\quad: cuando R^{9}, R^{11} y R^{13} corresponden a H, uno de R^{10} y R^{12} también corresponde a H, mientras que el otro se selecciona entre

: Cl, F, OH, CF_{2}H, CF_{3}, OR^{14} o SR^{14},

\quad: o

\quad: cuando R^{9} y R^{13} corresponden a H y R^{11} corresponde a OH, OCH_{3}, Cl o F, uno de R^{10} y R^{12} también corresponde a H, mientras que el otro corresponde a OH, OCH_{3}, Cl o F,

\quad: o

\quad: cuando R^{9}, R^{10}, R^{12} y R^{13} corresponden a H, R^{11} se selecciona entre CF_{3}, CF_{2}H, Cl o F,

\quad: o

\quad: cuando R^{10}, R^{11} y R^{12} corresponden a H, uno de R^{9} y R^{13} también corresponde a H, mientras que el otro se selecciona entre OH, OC_{2}H_{5} u OC_{3}H_{7}.

5. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque

\quad: cuando R^{9}, R^{11} y R^{13} corresponden a H, uno de R^{10} y R^{12} también corresponde a H, mientras que el otro se selecciona entre SCH_{3} u OCH_{3}.

6. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque se utilizan compuestos de fórmula I en forma de sus diastereómeros con la configuración relativa Ia

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en mezclas con una mayor proporción de este diastereómero en comparación con el otro diastereómero, o como diastereómero puro.

7. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque los compuestos de fórmula I se utilizan en forma del enantiómero (+), en mezclas con mayor proporción del enantiómero (+) en comparación con el enantiómero (-) de un compuesto racémico, o como enantiómero (+) puro.

8. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque se utiliza un compuesto seleccionado de entre el siguiente grupo:

\sqbullet: (+)-(1R,2R)-3-(2-dimetilaminometil-1-fluorociclohexil)fenol,

\sqbullet: (+)-(1S,2S)-3-(2-dimetilaminometilciclohexil)fenol, o

\sqbullet: (-)-(1R,2R)-3-(2-dimetilaminometilciclohexil)fenol,

respectivamente en forma de clorhidrato.