HU228775B1 - 6-(Dimetilamino-metil)-1-fenil-ciklohexán vegyületek felhasználása vizeletinkontinencia kezelésére és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents
6-(Dimetilamino-metil)-1-fenil-ciklohexán vegyületek felhasználása vizeletinkontinencia kezelésére és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDFInfo
- Publication number
- HU228775B1 HU228775B1 HU0303046A HUP0303046A HU228775B1 HU 228775 B1 HU228775 B1 HU 228775B1 HU 0303046 A HU0303046 A HU 0303046A HU P0303046 A HUP0303046 A HU P0303046A HU 228775 B1 HU228775 B1 HU 228775B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- hydrogen
- fluoro
- hydroxy
- alkyl
- chloro
- Prior art date
Links
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 title claims description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 14
- BDPAJJIAIBKWER-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-(2-phenylcyclohexyl)methanamine Chemical class CN(C)CC1CCCCC1C1=CC=CC=C1 BDPAJJIAIBKWER-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- -1 hydroxy, difluoromethyl Chemical group 0.000 claims description 74
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 71
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 70
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 39
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 38
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 36
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 33
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 32
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 22
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 15
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 10
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims 2
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- FUIQBJHUESBZNU-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylazaniumyl)methyl]phenolate Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1O FUIQBJHUESBZNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MVRPPTGLVPEMPI-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexylphenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1C1CCCCC1 MVRPPTGLVPEMPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JJWSNOOGIUMOEE-UHFFFAOYSA-N Monomethylmercury Chemical compound [Hg]C JJWSNOOGIUMOEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N hypofluorous acid Chemical compound FO AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 12
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 7
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 6
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 6
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 3
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 2
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxyethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCOC(C)=O JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010063057 Cystitis noninfective Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241001481828 Glyptocephalus cynoglossus Species 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000693 Neurogenic Urinary Bladder Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010066218 Stress Urinary Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 235000016127 added sugars Nutrition 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000000563 bladder tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- PEJYTKCIHUQUFD-UHFFFAOYSA-L calcium magnesium dichloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-].[Ca+2] PEJYTKCIHUQUFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 238000007705 chemical test Methods 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- ZXJXZNDDNMQXFV-UHFFFAOYSA-M crystal violet Chemical group [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C+](C=1C=CC(=CC=1)N(C)C)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 ZXJXZNDDNMQXFV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 208000024386 fungal infectious disease Diseases 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- ZXRCAYWYTOIRQS-UHFFFAOYSA-N hydron;phenol;chloride Chemical compound Cl.OC1=CC=CC=C1 ZXRCAYWYTOIRQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- XQUUVZDIAMCEHA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-(1-phenylcyclohexyl)methanamine Chemical class C=1C=CC=CC=1C1(CN(C)C)CCCCC1 XQUUVZDIAMCEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 208000024449 overflow incontinence Diseases 0.000 description 1
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001734 parasympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000037368 penetrate the skin Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960002816 potassium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000007715 potassium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 208000022170 stress incontinence Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 235000021092 sugar substitutes Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940057977 zinc stearate Drugs 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011686 zinc sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000009529 zinc sulphate Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(57) Kivonat
A találmány tárgya (I) általános képletű 6-(dimetilamino-metil)-1-fenil-ciklohexán-származékok felhasználása megnövekedett vizelési inger, illetve vizeletinkontinencia kezelésére alkalmas gyógyszerek előállítására, valamint a megfelelő gyógyszerek és eljárás megnövekedett vizelési inger, illetve vizeletinkontinencia kezelésére.
A képletben
X jelentése hidroxil-csoport, fluor-, klór-, hidrogénatom vagy OC(O)R7 csoport; ahol
R7 jelentése egyenes- vagy elágazóláncú, telített vagy telítetlen, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-3 szénatomos alkil-csoport;
R9-R13 jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, klór-, bróm-, jódatom, fluor-metil-, difluor-metil-, trifluor-metil-, hidroxi-, merkapto-, OR14, trifluor-metoxi-, SR14, NR17, R18, trifluor-metilszulfinil-, metilszulfonil-, eiano-, COOR14-, nitro-, CONR17R18-csoport; egyenes- vagy elágazóláncú, telített vagy telítetlen, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-6 szénatomos alkil-csoport; vagy helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített fenil-csoport;
R jelentése 1-6 szénatomos alkil-csoport; piridil-, tienil-, tiazolil-, fenil-, benzil- vagy fenetil-csoport, amely csoportok helyettesítetlenek vagy egy vagy több helyettesítőt hordozhatnak; továbbá PO(O-C14-alkil)2-, CO(O-C15-alkil)-, CONH-C 6H4-(C1_3-alkil)-, CO-CHR17-NHR18, CO-C6H4-R15-csoport; ahol
R15 jelentése orto-OCOC13-alkil- vagy méta- vagy para-CH2N(R16)2-csoport; mimellett
R16 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy 4-morfolino-csoport;
mimellett az R14, R15 és R16 szubsztituensben szereplő alkil-csoportok egyenes- vagy elágazóláncúak, telítettek vagy telítetlenek, helyettesítetlenek vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehetnek;
1R
R , R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; egyenes- vagy elágazóláncú, telített vagy telítetlen, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-6 szénatomos alkil-csoport; vagy helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített fenil-, benzil- vagy fenetil-csoport; vagy
R9, R10 vagy R10 és R11 együtt OCH2O-, OCH2CH2O-, OCH=CH-, CH=CHO-, CH=C(CH3)O-, OC(CH3)=CH-, (CH2)4vagy OCH=CHO-gyűrűt képez.
» «
i 6/ i 02
6-{I)jmetjbt«iae-í«ef.M)~-l-fe«tl“d:kfokexáa|vegy»letek felhasználása vizeletÍnkontineneia kezelésére és ezeket tartalmazó'•gyógyszerkészítnúVnyek
Találmányunk tárgya ö-(dÍmeíÍlamino-meúl)44enil“eiklohexán~szánnazékok szabad bázis és/vagy győgyászatiiag alkalmas só formáinak felhasználása megnövekedett vizelési inger, illetve vizeíetinkontlneneia kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, továbbá a megfelelő gyógyszerek és eljárás megnövekedett vizelési inger, Illetve vizeletinkontinenob kezelésére.
A vizeletinkontineneia önkéntelen vizeletürítés, A vizeíetinkontlneneia szabályozatlanul akkor lép fel, ha a húgyhólyagban levő nyomás a húgyvezeték zárásához szükséges nyomást meghaladja, Ennek oka többek között a megnövekedőit belső hólyagnyomás (pl detruzor-instabiHtás által) lehet, amelynek következménye a vizeíetinkontlneneia. Másik ok a csökkent szfinkter-rtyomás (pl. születés vagy sebészeti beavatkozás után), amelynek a következménye a stressz-inkontinencia. A detruzor többrétegű durva hólyagfalizomzatnyaláb, amelynek összehúzódása vizeletürítéshez vezet; a szfinkíer a húgycső záróizma. Az inkoniinencíának keverék formál lépnek, fel, valamint az ú.n. túlfolyásl-inkontineneia (pl, jóindulatú prosztatahiperplázia esetén) vagy a refíex-inkontinencia (pl. gerincvelőkérosodások esetén). Fentiekről részletesebben az alábbi irodalmi hely számol be; Chutka D.S. és Takahashi P.Y.; ZMfgs, S6Ö, 587-595 (1998).
A vizelési inger a hólyagkapacitás megközelítésekor (Illetve túllépésekor) fellépő megnövekedett hólyaglzom-feszítés következtében a vizeletürítésre (mikció) irányuló állapot. Ez a feszítés vizelési ingerként jelentkezik, A megnövekedőit v izelési inger” kifejezésen különösen az idő előtt vagy gyakran jelentkező, sőt esetenként fájdalmas vize lési Inger értendő, amely egészen un. vizelési kényszerig fokozódhat. Ez kifejezetten gyakori vizelési ingerhez vezet, A vizelési inger okai közé tartoznak a húgyhólyag gyulladások és neurogén hólyagzavarok, valamint a hólyagtuberkulózis. Minden okol azonban még nem tártak fel.
A megnövekedőit vizelési inger és a vizeleíinkontónencia rendkívül kellemetlen állapot és ezért az ebben a betegségben szenvedő személyek részéről komoly igény jelentkezik lehetőleg hosszú időn át tartó állapot-javítás iránt.
ν * 9 < « * * * x ♦ ♦ * * ♦ ♦ » φ * « X X « * <. * * 4 Í ΐ» X Λ ♦ > «V > * » *
A megnövekedett vizelési ingert és különösen a vizeletinkontmenciát az alsú húgyutak reflexeiben részt vevő gyógyszerekkel kezelik [Wein AJ.: ÍWngy 51, (Supph 21), 43-47, (1998)]. Ezek a gyógyszerek a belső hólyagnyomásért felelős detruzorJzomra gátló hatást fejtenek ki. A fenti gyógyszerek pl. a paraszimpatcditiknmok (pl. oxybutynin, proplverin vagy tolterodln), friciklikus antídepresszánsok (pl. imipramin) vagy izomrelaxánsok (pb flavoxat) lehetnek. Más gyógyszerek - különösen a húgyvezeték vagy hólyagnyak ellenállását növelő gyógyászati hatóanyagok ~ az α-adrenoreeepförökhöz (pl. ephedrin), a 8~adrenoreeeptorokhoz (pb clenhutarol) mutatnak affinitást, vagy hormonok (pl ösztradiol), Ebben az indikációban a WO 93/15062 sz. nemzetközi közrebocsátás! Iratban, továbbá bizonyos opioldokat, diaril-metil-piperazmokat és -piperidineket is leírtak. A tramadolról a ritmikus hólyagösszehuzódás patkány-modelljében a hólyagműködésre kifejteit kedvező hatást mutattak ki (Nippon-Shlnyaku, WO 98/46216),
A szóbanforgó indikációknál ügyelni kell arra, hogy általában nagyon hosszú időn át tartó gyógyászati alkalmazásokkal állunk szemben, és a fenti indikációkban szenvedő személyek - az analgedkumok felhasználásakor jelentkező sok helyzettel ellentétben ~ nagyon kellemetlen, azonban nem elviselhetetlen állapotban vannak. Ezért a mellékhatások elkerülésére még az analgetikumoknál is jobban kell ügyelni, nehogy a kezelt személy még kellemetlenebb helyzetbe kerüljön, Hosszabb Időn át történő vízeletinkxmímeneia kezelésnél az analgetikus hatások messzemenően nemkívánatosak.
Találmányunk célkitűzése olyan vegyületek kifejlesztése, amelyek megnövekedett vizelési inger, illetve vizeletinkontinencia kezelésére alkalmazhatók és a hatékony dózisokban előnyösen csekélyebb stellékhatásokat és/vagy analgetikus hatásokat mutatnak, mint a technika állásából ismert vegyületek.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az (í) általános képletű vegyületek a hólyagmüködésre kiváló hatást fejtenek ki és ezért a megfelelő betegségek kezelésére alkalmazhatók.
Találmányunk tárgya (1) általános képletű ő-(dimetilamino-metil)-l-femheiklohexán-származékok » Λ ♦ φ XX ♦ ♦ Φ ♦ * * * ♦· « ♦ (mely kéj
X jelentése hidroxil-csoport, fluor-, klór-, hidrogénatom vagy ÖC(Ö)R’ csoport; ahol
R' jelentése egyenes- vagy elágazóláncú, telített vagy telítetlen, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-3 szénatomos alkil-csoport;
13
R -R jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, klór-, brőm-, jodatom, fíuor-metll-, diíluor-metií-, trifluor-metil-, hidroxi-, merkapto-, ÖRi4, trífíuor-mctoxí-,
17 lg
SR , NR R , meíilszuiíinik frifluor-metiiszulfínil-, metilszulfoníl-, trifíuor14 1^18
-metilszulfoníl-, ciano-, COOR nitro-, CONR ?R -csoport; egyenes- vagy elágazóláncú, telített vagy telítetlen, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-6 szénatomos alkil-csoport; vagy helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített feni 1-csoport;
R jelentése 1-6 szénatomos alkil-csoport; piridil-, tienil-, tlazohk fenil-, benzil- vagy fenetil-csoport, amely csoportok helyettesítetlenek vagy egy vagy több alábbi csoporttal helyettesítem lehetnek: PO(O-Cj-4-alkil)2~s CO(O Cí-5-aikil)-, COW-CőIl4-(Cp3-alkil}-, CO(Cb5-aíkíí)-, C0-CHRn-NHR18, CO-C^HrR^-csoport; ahol
R15 * * jelentése orto-ÖCOCp^-alkil- vagy méta- vagy para-CH2N(Rlö)2-csoport; mimeilett ló
R jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy 4-morfolino~csoport;
15 ó mimeilett az. R , R ’ és R szubsztituensben szereplő alkil-csoporíok egyenesvagy elágazóláncúak, telítettek vagy telítetlenek, helyettesítetlenek vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehetnek;
Γ7 18
R ' és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; egyenes- vagy elágazóiáncú, telíted vagv telítetlen, helyettesítetlen vagv egyszeresen vagv többszőrösen helyettesített 1-6 szénatomos alkil-csoport; vagy helyettesítetlen vagv egyszeresen vagv többszörösen helyettesített fenil-, benzil- vagv fen/^•3/ vs s?*’ y / w»· etil-csoport; vagy
R9 és RtÖ vagy RW és RU együtt OCH2O-, 0CH2CH2O-, ÖC.H~CH-, CH-CHO-,
JH-C(CH3)O~, 0C(CH3>CH-, (CH2)4- vagy OCB-CHO-gyürüt képez] * φ « « Φ « ΧΦΦ» felhasználása racemátok; enantíomerek, diasAereomerek, különösen az enantíomerek vagy diasztereotnerek keverékei vagy a különálló enantíomerek vagy díasztereomerek formájában; illetve a szabad bázisok és/vagy gyógyászatilag alkalmas savakkal képezett sóik alakjában .megnövekedett vizelési inger, illetve vizeletinkontinencia kezelésére alkalmas gyógyszerek előállítására.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek a megnővekedett vizelési inger, illetve vizeletinkontinencia szempontjából fontos fiziológiai paramétereket - nevezetesen az összehúzódások közötti Időtartamot, illetve a ritmikus hólyagösszehúzódás csökkenését - igen kedvezően befolyásolják. Ezek a változások a fenti betegségekben szenvedő személyek tüneti képét jelentős mértékben enyhítik, A megfelelő vegy ületek és előállításuk a DE 195 25 137 Al sz. német kőzrebocsátási iratban került ismertetésre.
Az (I) általános képietü vegyületek az ismert tramadol hatékonyságát jelentősen felülmúlják. A tramadol alkalmazása azonban nem tartozik találmányunk körébe, így azon (X) álta képietü vegyület alkalmazását nem igényeljük, amelyben X jelentése hidroxil-eso9 II I' ha R , R és R jelentése hidrogén; mot és a másik metoxl-csoportot képvisel.
9111' 10 P port, ha R. , R és R jelentése hidrogénatom és R ' és R ' közül az egyik hídrogénatoA jelen szabadalmi leírásban használt kifejezések értelmezése a következő:
Az alkil-csopori kifejezésen telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy legalább egyszer helyettesített szénhidrogén-csoportok értendők, Az alkil-csoportok közül előnyös a metil-, etil-, vinil- (eten.il), propil-, allil (2-propeuil), l~propíml~, metil-etil-, η-hutil-, szekunder-buti 1-, íercier-hutíl-, l-metíl-propil-, 2-metíl· -propil-, l,l~dimetii~etíl-, pentil-, kl-dimetil-propíl-, i,2-dímetil~propil-, 2,2-dimelil-propil-, hexll-, 1-metil-pentíi-, difiuor-metil·, trifiuor-metil- és a hidroxi-metil-csoport.
A cíkloalkil-csoport’* kifejezésen telített, gyűrűs, helyettesítetlen vagy legalább egyszeresen helyettesített szénhidrogén-csoportok értendők. A cíkloalkil-csoport előnyösen ciklopropíl-, ciklobutil·, eiklopent.il-, dklohexil- vagy cikloheptil-csoport lehet.
Az alkii- és cikloalkíl-csoportokhan egy vagy több hidrogénatom helyén fluor-, klór-, bróm-, jódatom, amino-, merkapto- vagy hidroxil-csoport lehet jelen. A “többszörösen helyettesített” csoportok azonos vagy különböző helyettesítőket hordozhatnak és a szubsztítnensek azonos szénatomhoz (ph a trifluor-metii-csoport) vagy különböző szénatomokhoz (pl. -CH(OH)-CH“CH-CHCl2) kapcsolódhatnak.
A fenil·, henzíl- vagy fenetll-esoporí helyettesítetlen vagy valamely alábbi szubsztííuenssel helyettesítve lehet: hidrogén», fluor», klór», bróm-, jódatom, fluor-metil·, difittor-me. « < > > 19 Sv ül-, trifluor-metil-, hidroxi», merkapto», OR , trífluor-metoxi», SR amino», karbamoil·, metílszulfinil·, trífíuor-metilszuifmil·, metilszulfoml-, trífíuor-metilszulfonil·, ciano-,
COOR nitro-csoport; egyenes» vagy elágazóláncú, telített vagy telítetlen, helyeltesíietlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-6 szénatomos alkíl-csoport; vagy .19 helyettesítetlen fenil-csoport mimellett R jelentése egyenes- vagy elágazóláncú, telített vagy telítetlen, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített l-ó szénatomos alkii-csoporf; vagy 3-7 szénatomos cikloalkil-csoport
Az (I) általános képletö vegyüietek sói szervetlen vagy szerves savakkal vagy cukor-pót» anyagokkal (pl. szacharin, clklamát vagy aeeszulíam) képezett sók lehetnek. Különösen előnyösek a hidrokloridok.
A találmány szerint előnyösen olyan (1) általános képletö vegyületeket alkalmazunk, amelyekben X jelentése hidroxil-csoport, fíuomtom, klöratom, acetoxi-csoport vagy hidrogénatom, előnyösen hidroxil-csoport, fluoratom vagy hidrogénatom, különösen előnyösen fluor- vagy hidrogénatom.
Előnyösen alkalmazhatunk továbbá olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben 9 Π
R' -R. ~ közül három vagy négy hidrogénatomot képvisel és a többi jelentése egymástól függetlenül hidrogén», klór-, fluoratom, hidroxi-, diflnor-meíik trifluor-metii-csoport vagy telített és helyettesítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú 1-4 szénatomos alkil-cso| ά 14 i 4 port; ÖR ' vagy SR. ' csoport; ahol R ‘ jelentése telített és helyettesítetlen, egyenesvagy elágazóláncú 1-3 szénatomos alkü-csoport;
előnyösen hidrogén-, klór-, fluoratom, hidroxi-, difluor-metil-, tnfíuor-metil-, metoxivagy metil-tio-osoport; vagy
R és RU együtt 3,4-OCH~-C.H-gyűrüt képez; különösen ha R , R és R jelentése hidrogénatom, úgy R‘J és R** közül az egyik hidrogénatomot és a másik klóratomot, fluoratomot, hidroxi-, difluor-metil-, trifluor-metil-, ORÍ4
14 vagy SR' csoportot, előnyösen hidroxi-, difluor-metil-, OR vagy metil-merkapo-csoportoi, különösen előnyösen hidroxíl- vagy 1-3 szénatomos alkoxi-csoportot, előnyösen hidroxi- vagy metoxi-esoportot képvisel;
vagv ha R9 és R13 jelentése hidrogénatom és R11 jelentése hidroxíl-, metoxi-csoport, klóratom Ί 0 P vagy fluoratom, előnyösen klóratom, úgy R ’ és R ~ közül az egyik hidrogénatomot és a másik hidroxíl-, metoxi-csoportot, klór- vagy fluoratomot, előnyösen klóratomot képvisel; vagy ο ι ο p sí j · ha R, R R'~ és R' jelentése hidrogénatom, úgy R ' jelentése trifluor-metil-, difluor-metll-csoport, klór- vagy fluoratom, előnyösen fluoratom;
vagy ha R , R‘ és R ~ jelentése hidrogénatom, úgy R és R közül az egyik hidrogénatomot és a másik hidroxi!-, etoxi- vagy propoxi-csoportot képvisel.
lőnyösen alkalmazhatunk továbbá olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben
Ρ P ’O s'·
R ', R ‘ és R jelentése hidrogénatom, R és Rx~ közül az egyik hidrogénatomot és a
4 másik klóratomot, fluoratomot, hidroxi-, merkapto-, difluor-metil-, trifluor-metil-, OR' vagy SR ''-csoportot, előnyösen hldroxi-csoportot vagy OR ' -csoportot, különösen előnyösen hidroxi- vagy l«3 szénatomos alkoxi-csoportot, előnyösen hidroxi- vagy metoxi-csoportot képvisel.
Előnyösen olyan (I) általános képletü vegyületeket alkalmazhatunk, amelyek az (la) általános képletnek megfelelő relatív konfigurációjú diaszfereomer formájában vannak jelen, különösen ezt a dlasztereomert a másik diasztereomerhez viszonyítva magas arányban tartalmazó keverék, vaav a tiszta diaszfereomer tormáiéban.
* ♦ * « ♦ * * * K φ « ♦XX » Ψ * ♦ « * « ♦ »*♦« * «« χχ * * **
Αζ (ϊ) általános képietü vegyületet továbbá előnyösen az (+)-enantlomers különösen a (+)-enantiomert a (-)-enantiomerhez viszonyítva magas arányban tartalmazó keverék, vagy a tiszta ('t-)-enantiomer formájában alkalmazhatjuk.
Az előnyösen felhasználható.(-i-)-enantiomer azonban viszonylag kis mennyiségű (-)-enantiomert tartalmazhat, ez a találmány szerinti alkalmazás szempontjából elfogadható, azonban nem kötelező.
Előnyösen valamely alábbi (I) általános képietü vegyületet alkalmazhatunk, különösen a hidrokloridok formájában;
(4-)~(lR,2R)-3~[2-(dimetilamino-metil)~Í-fluor-ciklohexíl]-fenol;
(+)-(1 Ss2R)-3 -(2-(dimetilammo-nieúl)~eikiohexil]-fenol; és (-)~(lR,2S)~3-[2~(dimetnamino-rnetil)-cik.lohexil“fenol.
Amennyiben az (I) általános képiem vegyületek kismértékben mellékhatásokat mutatnak, úgy pl. a függőség bizonyos bizonyos formáinak elkerülése céljából az (I) általános ké; etü vegyület mellett morfm-antagomstákat. (különösen naioxont, naltrexont és/vagy lévailorphani) is alkalmazhatunk.
Találmányunk tárgya továbbá gyógyszer megnövekedett vizelési inger, illetve vizeletinkontineneia kezelésére, amely hatóanyagként legalább egy (1) általános képietü ő-(dimetiiamíno-metil)-1 -fenil-ciklohexán-származékot (mely képletben
X jelentése hidroxi 1-esoport, fluor-, klór-, hidrogénatom vagy OC(O)R' csoport; ahol
Rf jelentése egyenes- vagy elágazóláncú» telített vagy telítetlen, helyettesitetlen vaev egyszeresen vasv többszörösen helyettesített 1-3 szénatomos alkil-csoport;
R -R ' jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, klór-, bróm-, jódatom, fluor14
-metil-, difíuor-meíii-., trifluor-metil·» hidroxi-, merkapto-, OR , triíluor-metoxi-, |7 IS
SR. NR. 'R \ metilszuifmik trifiuor-metilszulfini!-, metilszulfonil-, trifluor1 'R ^-csoport; egyenes- vagy :Η
-metílszulfoníl-, ciano-, COOR \ nitro-, C elágazóláncú» telített vagy telítetlen, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-6 szénatomos alkll-csoport; vagy helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített fenil-csoport;
R jelentése 1-6 szénatomos alkll-csoport; pírídíl-, tien.il-, tlazolíl-, fenik, benzil- vagy fenetll-csoport, amely csoportok, helyettesítetienek vagy egy vagy több alábbi csoporttal helyettesítetve lehetnek: PÖ(ö-C|^.-aIkll)2-,
CO(O Cvs-aikil)-, CONH~CóH4-(Ci-3-alkiÍ}-, COCCps-alkíl)-, CO~CHRí7-NHR 1S, CO-CsWR1 ^-csoport; ahol jelentése orto-OCOCj^-aikil- vagy méta- vagy para-Cl-EN/R.1^·-csoport; mimé Heti
R?c> jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy 4-morfolino-csoport; mimellett az RU, RL' és R>ő szubsztitnensben szereplő alkil-csoportok egyenesvagy eíágazóláncuak, telítettek vagy telítetlenek, helyettesítetienek vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehetnek;
IS
R ’ és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; egyenes- vagy elágazóláncó, telített vagy telítetlen, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített í -6 szénatomos alkll-csoport; vagy helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített fenil-, benzil- vagy fenetíl-csoport; vagy
R9 és Rl° vagy Rl° és R° együtt 0CB2O-s ÖCH2CH2O-, OCH-CH-, CHCHO-,
CH-C(CH3)O-, OC(CH3)-CH-s (CH2)4- vagy OCH-CHO-gyürüt képez] a racemátok; enantiomerek, dlasztereomerek, különösen az enantiomerek vagy diasztereomerek keverékei vagy a különálló enantiomerek vagy dlasztereomerek formájában; a bázisok és/vagy gyógyászatilag alkalmas sóik alakjában és adott esetben adalékanyagokat és/vasv ses agoxat tartalmaz,
Vizsgálataink szerint az (I) általános képletü vegyületek ebben az Indikációban az Ismert tramadol hatását jelentősen felülmúlják. A tramadol azonban nem tartozik az (í) általános képietö vegyületek körébe, igy az (I) általános képlet alól kizártuk azt a vegyületet.
ί X 0 * Φ *♦ * ♦ * ♦ ♦ χ χ V ψ * * ♦ * * * ♦0 XX 00 * **χ amelyben X jelentése hidroxilesoport, ha R9, R?5 és Rs? jelentése hidrogénatom és R?0 és p?
R ~ közül az egyik hidrogénatomot és a másik meroxí-csoportot ké
A találmány szerinti (1) általános képietű vegyületek sói szervetlen vagy szerves savakkal képezett és/vagy eukor-pótanyagokkal (pl. szacharin, eíklamát vagy aeeszulfám) képezett sók lehetnek. Különösen előnyösek a hidrokloridok.
A találmányunk szerinti gyógyászati készítményekben adalékanyagként és/vagy segédanyagként a galeníkus készítmények előállítására ismert bármely megfelelő anyag felhasználható. A segédanyag és mennyiségének megválasztása az adagolás módjától függ.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények orálisan, intravénásán, íntraperítoneáiísan, intradermálisan, intramuszkulárisan, intranazálisan, bukkálisan vagy helyi úton adagolhatok. Orális adagolás céljaira pl. tabletták, rágótabletták, drazsék, kapszulák, granulátumok, cseppek, ivófolyadékok vagy szirupok állíthatók elő, Parenterális, helyi úton vagy belélegeztetéssel történő adagoláshoz oldatokat, szuszpenziókat, könnyen elkészíthető száraz készítményeket, és sprayt alkalmazhatunk. Rektálís adagolás céljaira kúpok szolgálhatnak. Rerkutáns adagoláshoz a hatóanyagot depóiban oldott formában, hordozófóliában vagy adott esetben a bőrbe történő behatolást elősegítő adalékok jelenlétében tapaszban alkalmazhatjuk. Az orális adagolási formák segédanyagként, illetve adalékanyagként szétesést elősegítő anyagokat, síkosítóanyagokat, kötőanyagokat, töltőanyagokat, a formától való elválást elősegítő adalékokat, adott esetben oldószereket, ízjavító adalékokat, cukrokat, hordozókat, hígítóanyagokat, színezőanyagokat, antioxídánsokat stb, tartalmazhatnak. A kúpok pl. viaszokat, illetve zsírsavésztereket tartalmazhatnak. A parenterális adagolási tormák pl. hordozóanyagokat, tartósítószereket, szuszpendáló segédanyagokat stb. tartalmazhatnak, A betegnek beadandó hatóanyag mennyisége a beteg testtömegétől, az adagolás módjától és a betegség súlyosságától függően változik, A találmány szerinti vegyületek az orális, rektáhs vagy perkutáns adagolási formákból késleltetve szabadíthafók fel. igen előnyösek a megfelelő retard-készltmények, különösen a “napi egyszeri adagolásé formák, amelyeket naponta csak egyszer kell bevenni.
φ < ** « * » X X * * jí X ♦ ♦ « > 99 ♦
A találmány szerinti gyógyászati készítmények általában 0,05-90,0 % hatóanyagot tartalmaz. A mellékhatások, Illetve analgetikus hatások elkerülése céljából különösen előnyösek az alacsony hatóanyagtartalmú dózisok. Az (I) általános képletü vegyületek dózisa általában 0,1-5000 mg/kg testtömeg, előnyösen 1-500 mg/kg testtömeg, különösen előnyösen 2-250 mg/kg testtömeg. A dózis továbbá 0,01-5 mg/kg testtömeg, előnyösen 0,03-2 mg/kg testtömeg, különösen előnyösen 0,05-1 mg/kg testtömeg lehet
A találmányunk szerinti gyógyászati készítményekben az alábbi segédanyagok alkalmazhatók: víz, etanol, 2-propanol, glicerin, etilénglikol, propilénglikol, polietilénglikol, polípropilénglikol, glükóz, fruktóz, laktóz, szacharóz, dextróz, melasz, keményítő, módosított keményítő, zselatin, szerbit, mozit, mannít, mikrokristályos cellulóz, metil-cellulóz, karboxi-metil-cellulóz, cellulóz-acetát, sellak, eeül-alkohol, polivinilpirrolidon, paraffinok, viaszok, természetes és szintetikus gumik, akáciagumi, alginátok, dextrán, telített és telítetlen zsírsavak, sztearllsav, magnézlnm-sztearát, cínk-sztearát, gliceril-sztearát, nátrium-lauril-szulfái, ehető olajok, szezámolaj, kókuszdiöolaj, földimogyoróolaj, szójababolaj, leeitin, nálríum-laktát, políoxietilén- és -propilén-zsirsavészterek, szorbitán-zsírsavészterek, szorbinsav, henzoesav, citromsav, aszkorbinsav, tanninsav, nátrium-klorid, kálium-klorid, magnézium-klorid, kalcium-klorid, magnézium-oxid, cink-oxid, szilicíum-díoxid, titán-oxíd, titán-díoxid, magnézium-szulfát, cink-szulfát, kalcium-szulfát, hamuzsír, kalcium-foszfát, dikalcium-foszfát, kálíum-bromid, kálium-jodid, talkum, kaolin, pektin, krospovidon, agar és bentonit.
A találmányunk szerinti gyógyászati készítményeket és gyógyászati összetételeket az irodalomból Ismert szokásos eljárásokkal állíthatjuk elő. A megfelelő komponensek, berendezések, módszerek és eljárások pl. az alábbi irodalmi helyen kerültek ismertetésre: Remington: Pharmaceiaícat Sciences, Hersg. A.R. Germaro, 71, Ed., Mack Publíshíng Company, hasion, Pa, (1985), különösen 8. rész, 76-93, fejezet.
így pl. a szilárd gyógyászati készítményeket (pl. tablettákat) oly módon állítjuk elő, hogy az (I) általános képletü vegyületet vagy gyögyászatliag alkalmas sóját megfelelő gyógyászati hordozóanyagokkal (pl. szokásos tabletta-tartamanyagokkal, mint pl> kukoricakemé« * *·ϊ· “t .· * * nyítővel, laktózzal szacharózzal, szorbittal, (alkummal, magnézium-sztearáttal, dikalcium-fószíattal vagy gyógyászatilag alkalmas gumival) és gyógyászati hígítóanyagokkal (pl. vízzel) granuláljuk és Hy módon szilárd kompozíciót kapunk, amely a találmány szerinti vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját homogén eloszlásban tartalmazza. A homogén eloszlás kifejezésen azt értjük, hogy a hatóanyag a teljes összetételben egyenletesen van eloszlatva és a kompozíció azonos hatékonyságú dózis-egységekre (pl. tabletták, pilulák vagy kapszulák) osztható. Ezután a kapott kompozíciót dózis-egységekre osztjuk. A találmány szerinti tablettákat vagy kapszulákat a késleltetett hatóanyagleadás biztosítása céljából bevonhatjuk vagy más módon tömörítheíjük. Bevonóanyagként pl. polimer savak, valamint polimer savaknak különböző anyagokkal (pl. sellak, eetil-alkohol és/vagy eeilulőz-aeetát) képezett keverékei alkalmazhatók.
Ha a találmány szerinti gyógyszerek kismértékben mellékhatásokat mutatnak, úgy pl. a függőség bizonyos formáinak elkerülése céljából a készítményhez előnyösen valamely morfin-antagonistát, különösen naloxom, naltrexont és/vagy ievallorphant adhatunk.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények előnyösen X helyén hidroxil-csoportot, fluoratomot, klóratomot, acetoxi-csoportot vagy hidrogénatomot, előnyösen hídroxil-csoportot, fluor- vagv hidrogénatomot, különösen előnvösen fluor- vagv hidrogénato-mot tartalmaz (I) általános képietü vegyületeket tartalmazhatnak.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények továbbá előnyösen továbbá olyan (I) álta9 13 lános képletö vegyületeket tartalmazhatnak, amelyekben R -R közül három vagy négy hidrogénatomot és a többi egymástól függetlenül hidrogén-, klór-, fluoratomot, hídroxil-, dífluor-metil-, trifluor-meül-csoportot vagy telített és helyettesitetlen, egyenes- vagy 14 '4 elágazóláncú 1-4 szénatomos alkil-csoportot; OR vagy SR' csoportot képvisel; ahol R?4 jelentése telített és helyettesitetlen, egyenes- vagy elágazóiáncű 1-3 szénatomos alkilcsoport;
előnyösen hidrogén-, klór-, fluoratom, hidrox.il-, difluor-metil-, trifluor-metü-, metoxivagy metil-tio-esopört;
1 :
vagy R és R A együtt 3.4-OCH::::CH-gyüröt képez;
« χ <·♦ « « ♦ « * ♦ « * χ * * * « « «> χ χ χ Λ φ ♦ Φ « X ♦
Β ί ί 10 1^ különösen amelyekben, ha R', R és R jelentése hidrogénatom, úgy R és R közül az egyik hidrogénatomot és a másik klóratonsot, fluoratomot, hídroxil-, difluor-metil-, trifluor-metil-, OR vagy SR csoportot, előnyösen hidroxil-, difluor-metil-, OR vagy metií-merkapto-csoportot, különösen előnyösen hidroxil- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoportot, előnyösen hidroxil- vagy metoxi-csoportot képvisel;
11 11 vagy ha R' és R' ” jelentése hidrogénatom és R jelentése hidroxil-, metoxi-esoport, klór-vagy fluoratom, előnyösen klőratom, ügy R ' és R'“ közül az egyik hidrogénatomot és a másik hidroxil», metoxi-csoportot, klór- vagy fluoratomot, előnyösen klóratomot képvisel;
iö m 13 H vagy ha R , R , R * és R ' jelentése hidrogénatom, úgy R jelentése trifluor-metii-, dífluor-metll-csoport, klór- vagy fluoratom, előnyösen fluoratom;
to 1 v? 9 >3 vagy ha R ',R* és R‘“ jelentése hidrogénatom, úgy R ésR közül az egyik hidrogénatomot és a másik hidroxil-, etoxi- vagy propoxi-csoportot képvisel.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények továbbá előnyösen olyan (I) általános kép letű vegyületeket tartalmazhatnak, amelyekben RÍ R és R‘3 jelentése hidrogénatom,
P
R ' és R közül az egyik hidrogénatomot és a másik klóratomot, fíuoratomot, hidroxi-, 14 14 merkapto», difluor-metil-, trifluor-metii-, OR - vagy SR -csoportot, előnyösen hidroxivagy OR -csoportot, különösen előnyösen hidroxi- vagy 1-3 szénatomos alkoxi-esoportot, előnyösen hidroxi- vagy metoxi-csoportot képvisel.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények az (I) általános képietü vegyületet előnyösen az (la) általános képletnek megfelelő relatív konfigurációjú díasztereomer formájában, előnyösen ezt a diasztereomert a másik diasztereomerhez viszonyítva nagyobb részarányban tartalmazó keverék, vagy a tiszta díasztereomer formájában tartalmazzák.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények az (I) általános képietü vegyületet előnyösen a (O-enanflomer formájában, előnyösen a (+)-enantiómért a (-)-enantíomerhez viszonyítva nagyobb részarányban tartalmazó keverék, vagy a tiszta (vj-enantlomer formáj ában tartalmazzák.
Az előnyösen felhasználható (+}-enantiomer kisebb részarányú (~)-enantlo.mert tartalmazhat, ez a találmány szerinti felhasználás szempontjából megengedett azonban nem kötelező.
·»* ♦♦ * φ «χ « V * * * * ψ χ « * * * « « * « Φ ♦*·♦'* * »# * » * ♦
A találmány szermti gyógyászati készítmények előnyösen valamely alábbi (I) általános képletű. vegyüietet tartalmazhatnak, különösen a hidrokiorid formájában: (r)“(lR,2R)-3-[2-(dÍmetilamino-metil)-l-fluor-ciklohexil]-fenok (+)-(1 S,2S)“3“[2-(d.irnetllammo~metll)-c.iklohexil]-fenol; és (~)-(lR,2R)~3-[2~(dÍmetilanüno-metil)-ciklohexil~fenol,
Találmánynak tárgya továbbá eljárás megnövekedett vizelési inger, Illetve vizeletinkontinencia kezelésére oly módon, hogy valamely (1) általános képletű ő-fdimetilamino-metii)-.l-fenil~cÍklohexán-szánnazékot a raeemátok; enantiomerek, diasztereornerek, különösen az enantiomerek vagy diasztereornerek keverékei, vagy a különálló enantiomerek vagy diasztereornerek alakjában; illetve a szabad bázisok és/vagy gyógyászatilag alkalmas sók formájában alkalmazunk.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy a találmányt a jelen példákra korlátoznánk.
Φ Φ « X «« * ν * φ φ φ «φ ♦ *
4· Φ ♦ **♦ * Φ Φ φ φ * * ♦ ♦ '♦*« Φ
X « Φ X ΦΦ * ΦΦ Φ
Példák
X. példa
A vizsgálat vegyületek felsorolása
Az alábbi (I) általános képletű vegyületek hatékonyságát határozzuk meg:
| Teszt-vegyi! let (+)-(lR,2R)“3-(2-(dimetilamíno-meíil)-l-fluor-ciklohexi{]-fenoÍ-hidroklorid | Sorszám 18 |
| (+)-(lS,2S)-3~[2-(dlmetíÍamjno-metil)-eiklóhexiQ-fenol-hÍdroklorid | 19 |
| (-)~(lR,2R)-3-[2-(dimetílamino-metil)-ciklohexÍl]-fenöl-hidroklorid | 20 |
| rae-tramadol | 23 |
2. példa
Císztometríás teszt-rendszer narkotizált naiv patkányon
A cisztometriás vizsgálatokat naiv nőstény patkányokon Kimura és fsai módszerével végezzük el [Zni. J. ön?/., 3,218-227 (1996)]. Narkotizált, levegőztetett patkányok hasát felnyitjuk és a húgyvezetékeket elkötjük. A vizeletet a vesékből vezetjük el. A hólyagba katétert vezetünk és rögzítünk. Ezen a katéteren keresztül a hólyagba infúziós szivattyú segítségével konyhasó-oldatot infundáltatunk, amíg a ritmikus spontán aktivitás összehúzódások tormájában jelentkezik, amelyet egy csatlakoztatott nyomásfelvevőn keresztül regisztrálunk. A íeszt-vegyületet stabil kiindulási értékek elérése után kumulatív módon intravénásán adagoljuk. A hólyagfunkcíó befolyásolása a spontán összehúzódások visszaszorításában jelentkezik, A visszaszorítás paraméterenként az összehúzódások 10 perces időtartamban való elmaradását tekintjük.
Valamennyi vizsgált teszt-vegyület esetében patkányon a spontán összehúzódások visszaszorítását figyeltünk meg. Az eredményeket az 1. táblázatban tüntetjük fel, Legalább ké «φχχ » « φ φ φ * „ Φ β *·»♦ χ φ
Φ Φ * β 9 kísérlet legalacsonyabb dózisának középértékét adjuk meg, amelynél, az összehúzódások legalább 10 perces időtartamban való elmaradása először jelentkezik,
I, táblázat
n ~ az érték meghatározásához elvégzett kísérletek száma.
A vizsgált vegyületek a hólyagszabályozásra kedvező hatást fejtenek ki, ezért vizeletinkontinencia kezelésére alkalmazhatók és a tramadol hatását felülmúlják.
3. példa
Parenterálís gyógyszerkészítmény g 19, sz. vegyűletet szobahőmérsékleten 1 liter injekciós célokra alkalmas vízben oldunk, majd nátrium-klorid hozzáadásával izotóniás körülményeket alakítunk ki.
**** Χ< *.Ζ * }t φ φ φ * *
.. φ φ φ** * *
Φ Φ Φ £ 9 X **-V Φ φ-φ φφ
1. (I) általános képletü 6-(ditnetilamino-metÍl)-1 -fenil-ciklohexán-származékok [mely képletben
X jelentése hidroxíl-csoport, fluor-, klór-, hidrogénatom vagy' ÖC(O)R csoport; ahol
R' jelentése egyenes- vagy elágazóiénál telített vagy·' telítetlen, helyettesiteden vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-3 szénatomos aikii-csoport;
13
R -R jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, klór-, bróm-, jódatom, íluo 14
-metil-, diíluor-mefll-, trifluor-metil-, hídroxí-, merkapto-, OR , trifluor-metoxi,14 17^18
SR , NR , metilszulfíníl-, trifluor-metllszulfiníl-, metílszulfonil-, trífluor14 17 IS
-mediszulionik ciano-, COOR -, nitro-, CÖNR R -csoport; egyenes- vagy' elágazólánc-ü, telített vagy telítetlen, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy töb szőrösen helyettesített 1-6 szénatomos alkll-csoport; vagy helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített feml-csoport;
R*** jelentése 1-6 szénatomos aikil-csoport; piridii-, tienil-, tíazolíl-, feni!-, benzii- vagy fenetii-esoport, amely csoportok helyettesíteflenek vagy egy vagy több alábbi csoporttal helyettesítetve lehetnek; PO(O-Cy4-alkiÍ)2~,
CO(O Cys-alkil)-, CONH-CéHa-ÍCpy-alkil)-, CO(Cp5-alkíl)~, eö-CHRn~NHR.18, CO-CőH4-R?5~csoport; ahol >ő
R jelentése orto-OCOC j„3~a!kíl- vagy méta- vagy para-CH7N(R' )^-csoport; mímellett
R ' jelentése 1-4 szénatomos aikii- vagy 4-morfolino-csoport; mímellett az. RH, R15 és R16 szubsztituensben szereplő alkil-csoportok egyenesvágy·' elágazóláncúak, telítettek vagy telítetlenek, helyettesíteflenek vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehetnek;
R ' és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; egyenes- vagy elágazóláncó, telített vagy telítetlen, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-6 szénatomos alkll-csoport; vagy helyettesítetlen ♦ ♦ * ♦ JÍ ♦ . 9 t 9 * * * » , tt 9 **♦ * Φ <e * 4 9 <
«-? Χ * *Λ Φ vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített fen.il-, benzíl- vagy fenetil-csoport; vagy'
R és R vagy RiV és R együtt OCH2O-, OCH2CH2O-, GCHCH-, CHCHO-,
CH=C(CH3)O-, ÖC(CH3>CH-, (CH2)4- vagy OCH-CHO-gyürüt képez;
azzal a feltétellel, hogy amennyiben R9, Rl 1 és jelentése hidrogénatom, és R*0 és 1?
R “ közül az egyik, hidrogénatomot és a másik metoxi-csoportot képvisel, úgy' X hidrox.U-esoporttől elférő jelentésű] felhasználása racemátok; enaníiomerek, diasztereomerek, különösen az enaníiomerek vagy diasztereomerek keverékei vagy a különálló enaníiomerek vagy diasztereomerek formájában; a bázisok és/vagy gyógyászatilag alkalmas savakkal képezett sóik alakjában megnövekedőit vizelési inger, illetve vizeleli.nkontinene.ia kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.
2, Az L igénypont szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogy X helyén hidroxií-csoportot, fluor-, klóratomot, acetoxi-csoportot vagy hidrogénatomot, előnyösen hidroxil-csoportot, fluor- vagy hidrogénatomot, különösen előnyösen fluor- vagy hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet alkalmazunk.
3. Az L vagy 2, igénypont szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) á 9 13 lános képletü vegyületet alkalmazunk, amelyben R -R közül három vagy négy hidrogénatomot és a többi egymástól függetlenül hidrogén-, klór-, fluoratomot, hidroxií-. dlfíuor-meíil-, trifluor-meti{-csoportot; vagy telített és helyettesítetlen, egyenes- vagy eíága14 ]4 14 zóláncú 1-4 szénatomos alkil-csoportot; OR vagy SR csoportot képvisel; ahol R jelentése telített és helyettesítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú 1-3 szénatomos alkil-es előnyösen hidrogén-, klór-, fluoratom, hidroxií-, difluor-metil-, trifiuor-metil-, metoxivagy metíi-tio-esoport; p II
Claims (3)
- vagy R “ és R együtt 3,4-0CH~-€H~gyüríít képez; különösen ha ΓΑ, R.1 ‘ és R13 jelentése hidrogénatom, úgy R.^ és R1 közül az egyik hidrogénatomot. és a másik klóratomot, fluoratomot, hidroxií-, difluor-metil-, trifiuor-metil-, OR vagy SR csoportot, előnyösen hidroxií-, difluor-metíl-, OR vagy metil-merkapto-cso14Χ*»φ portot, különösen előnyösen hidroxil- vagy 1>3 szénatomos alkexi-csoportot, előnyösen hidroxil- vagy metoxi-csoportot képvisel;vagv·' ha R' és R jelentése hidrogénatom és R jelentése hidroxil-, metoxi-csoport, klór- vagy tluoratom, előnyösen klóratom, ügy R ’ és R “ közül az egyik hidrogénatomot és a másik hidroxil-, raetoxi-csoportot, klór- vagy öuoratomot, előnyösen klőratomot m p? íi il vagy haR , Rx\ R ~ és R * jelentése hidrogénatom, úgy R jelentése trifluor-metil-, diihmr-metil-csoport, klór- vagy fluoraíom, előnyösen fluoraíom; vagy ha R , R és R jelentése hidrogénatom, úgy R és R kö; atomot és a másik hidroxil-, etoxi- vagy propoxi-csoportot képvisel4. Az 1-3.. igénypontok bármelyike szerinti felhasználás, ozzo/y'e/femezve, hogy olyan a ϊ I H (!) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben R‘ ,R‘ és R * jelentése hídrogénatom; Ra és R közül az egyik hidrogénatomot és a másik klóratomoí, fluoratomot, hidroxil-, merkapto-, ditluor-medl-, trifiaor-metil-, ÖR? * vagy SRÍ4 csoportot, előnyösen hidroxil- vagy OR! * csoportot, különösen előnyösen hidroxil- vagy 1-3 szénatomos alkexi-csoportot, előnyösen hidroxil- vagy metoxi-csoportot képvisel.5. Az 1-4, igénypontok bármelyike szerinti felhasználás, aszú/ye/femezve, hogy az (la) általános képletnek megfelelő relatív konfigurációjú diaszíereomer alakjában levő (1) általános képletű vegyületet alkalmazunk, előnyösen ezt a dmztereomerí a másik diasztereomerhez viszonyítva nagyobb részarányban tartalmazó keverék, vagy a tiszta diasztereomer formáiéban,6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti felhasználás, azzn/yW/emezve, Aogy az (1) általános képletű vegyületet (Aj-enantiomer, előnyösen a (-r)-enantiomert a (-)-enantlomerhez viszonyítva magas részarányban tartalmazó keverék, vagy a tiszta (*)-enantiomer tonnájában alkalmazzuk.?. Az 1-6, igénypontok bármelyike szerinti felhasználás, nsza//W/ewzve, hogy valamely alábbi (1) általános képletű vegyületet alkalmazunk, előnyösen a bidrokiorld formáján;•i *» *φ ** (+)-(lR,
- 2R)~3-[2-(dhnetli<immo~metíl)-l-fíuor-cik!ohexÍÍ]-fenol;(+)-(lS,2S)-3-[2-(dimetilamino-metU)-ciklohexifl~fenol; és (-)-(ÍR,2R)-3-[2-(dimetilammo-meíil)-ciklohexÍl-fenoL8. Gyógyszer megnövekedett vizelési inger, illetve vizeíetinkontinencia kezelésére, amely hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű ó-(dímetiiamino~metil)-l -fenii-cíklohexán-származékot [mely képletben *7X jelentése hidroxi!-csoport, fluor-, klór-, hidrogénatom vagy OC(O)R' csoport; ahol Rz jelentése egyenes- vagv elágazóláncú, telített vagv telítetlen, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1 -3 szénatomos alkil-csoport;a pR-R ~ jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, klór-, bróm-, jódatom, fluor14-metil-, dítluor-meti!-, trífluor-meti!-, hidroxi-, merkapto-, OR , trifluor-metoxi-, SR54, NR! 'R58, metllsznifimi-, trifluor-metiíszulfinil-, metilszulfonil-, trífluor-metilszulfonil-, ciano-, COÖR -, nitro-, CONR 'R -csoport; egyenes- vagy elágazóláncő, telített vagy telítetlen, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-6 szénatomos alkil-esoport; vagy helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített feni l-csoport;R jelentése 1-6 szénatomos alkil-esoport; piridil-, tieníi-, tlazolil-, fenii-, benzil- vagy fenetíl-csoport, amely csoportok heíyettesítetlenek vagy egy vagy több alábbi csoporttal heíyettesítetve lehetnek: PO(O-C^-alkil)2~,CO(O Cj.j-alkíl)-, CONH~C6H4~(Ch3~aikii)~? COCCpg-alkíl)-, CO-CHR1?-NHR18, CO-C6H4-R55-csoport; aholR5> jelentése orto-OCOCpj-alkil- vagy méta- vagy para-CH2N(R,6)2“ -csoport; mimellettR jelentése 1.-4 szénatomos alkil- vagy 4-morfolino~csoport; mimellett az R‘ \ R és R ' szubsztituensben szereplő alkil-csoportok egyenesvagy elágazőláneúak, telítettek vagy telítetlenek, heíyettesítetlenek vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehetnek;s? lgR‘ és R‘ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; egyenes- vagy eiága zóláncú, telített vagy telítetlen, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy több szőrösen helyettesített 1-6 szénatomos alkíl-csoport; vagy helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített fenil-, benzil- vagy fenetil-csoport; vagyR9 és RÍÖ vagy R10 és R° együtt OCH2O-, OCH2CH2O-, ÖCH-CH-, CH-CHO-,CH«C(CH3)O-# OC(CH3RCH-s (CH2)4- vagy ÖCHKIHO-gyürűt képez;9^313 10 azzal a feltétellel, hogy amennyiben R , R ésR jelentése hidrogénatom és R és R “ közül az egyik hidrogénatomot és a másik metoxx-csoportot képvisel, úgy X hidroxil-csoporttól eltérő jelentésű] a racemátok; enantiomerek, diasztereomerek. különösen az enantiomerek vagy diasztereomerek keverékei vagy a különálló enantiomerek vagy diasztereomerek formájában; illetve a bázisok és/vagy gyógyászatilag alkalmas savakkal képezett sóik alakjában és esetben adalékanyagokat és/vagy segédanyagokat tartalmaz.9. A 8. igénypont szerinti gyógyszer, amely X helyén hidroxil-esoportot, fluoratomot, klóratomot» acetoxí-csoportot vagy hidrogénatomot, előnyösen hidroxü-csoportot, fluor- vagy hidrogénatomot, különösen előnyösen fluor- vagy hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet tartalmaz.10, A 8. vagy 9. igénypont szerinti gyógyszer» amely hatóanyagként olyan (1) általános képletű vegyületet tartalmaz, amelyben R* -R közöl három vagy négy hidrogénatomot és a többi egymástól függetlenül hidrogén-, klór-, fluoratomot, hidroxii-, diíluor-metíl-# trifiuor-metil- vagy telített és helyettesítetlen# egyenes- vagy elágazóláncú 14 14 141-4 szénatomos alkll-csoportot; OR ' vagy SR csoportot képvisel; ahol R jelentése telített és helyettesítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú 1-3 szénatomos alk.il-csoport;előnyösen hidrogén-, klór-, fluoratom, hidroxii-, dífluor-metil-, trifiuor-metil-, metoxivagy metii-merk&pto-esoport;Ρ Π vagy R ~ és R együtt 3,4-OCH~€H-gyürüt képez; különösen11 I1 301?ha R , R és R jelentése hidrogénatom, úgy R és R közül az egyik hidrogénato* 4 mof és a másik klóratomot, fluoratomot» hidroxii-, difluor-metíl-, trifiuor-metil-, OR‘ ♦ ♦-«Λ *♦ * * $ » φ # *X «£ * Λ Φ <Μ>« _» >»<* «« X £·»* vagy SR^ csoportot, előnyösen hldroxil-, difiuor-metil-, OR34 vagy tnefil-merkapto-csoportot, különösen előnyösen hldroxil- vagy 1-3 szénatomos alkoxi-csoportot, előnyösen hldroxil- vagy metoxi-csoportot képvisel;13 11 vagy ha R és R jelentése hidrogénatom és R 1 jelentése hldroxil-, metoxí-esoport, klór- vagy fluoratom, előnyösen klóratom, úgy R és R közöl az egyik hidrogénatomot és a másik hldroxil-, meíoxi-csoportot, klór- vagy fluoratomot. előnyösen klóratomot képvisel;vagy ha R9, R*°, R32 és RB jelentése hidrogénatom, úgy R*3 jelentése trífiuor-metíl-, difluor-metil-csoport, klór- vagy fluoratom, előnyösen íhioratom;m 11 p o; 3 vagy ha R‘‘,R és R jelentése hidrogénatom, úgy R és R '' közül az egyik hidrogénatomot és a másik hldroxil-, etoxi- vagy propoxí-esoportoi képvisel.11, A 8-10. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszer, amely hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet tartalmaz, amelyben R9, R31 és Ri3 jelentése hidrogénatom, R10 és R32 közöl az egyik hidrogénatomot és a másik klóratomot, fluoratomot, hldroxil-, merkapto-. difiuor-metil-, trífluor-roetil-, OR*' vagy SRi”' csoportot, elönyö 4 sen hldroxil- vagy OR' csoportot, különösen előnyösen hldroxil- vagy 1-3 szénatomos alkoxi-csoportot, előnyösen hldroxil- vagy meíoxi-csoportot képvisel.12. A 8-11, igénypontok bármelyike szerinti gyógyszer, amely az (I) általános képletö vegyületet az (fa) általános képletnek megfelelő relatív konfigurációjú diasztereomer formájában tartalmazza, előnyösen ezt a dias2tereomerí a másik diasztereomerhez viszonyítva magasabb arányban tartalmazó keverek, vagy a tiszta diasztereomer formájában.13. A 8-12. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszer, amely az (I) általános képletö vegyületet a (T)-enantiomer formájában tartalmazza, előnyösen a (+)-enantiomert a (-)-enantiornerhez viszonyítva magasabb arányban tartalmazó keverék, vagy a tiszta (+)~enantlomer alakj ában.14. A S-13. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszer, amely valamely alábbi (I) általános képletö vegyületet tartalmaz, előnyösen a hidroklorid formájában;«>§ ♦·$ a « »» ί«§<*9 *(A)“(lRJ2R)~3~[2-(dimetílarnino~metÍl)-'l“f1uor-ciklohexílj“fenoI;(+)-(1 S,2S)“3-[2-(dímefiianúno~rnetií)-ciklohexil}-fenol; és {-)”{ÍRs2R)”3-[2-(dirnetilamino-metii)-cÍklohexíl-fenoLA bejelentő helyett a meghatalmazott:« 3NYOMDA FÉLD A.NYF1/1PbIfr VjMJftH >í ’Γ»λ«ϊ »t ►tbi ÁM A ÍŰÖWá.&ss's sf ss (0
- 316/102 hí ,CHs{)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10059411A DE10059411A1 (de) | 2000-11-30 | 2000-11-30 | Verwendung von 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbindungen zur Therapie der Harninkontinenz |
| PCT/EP2001/013909 WO2002043712A2 (de) | 2000-11-30 | 2001-11-28 | Verwendung von 6-dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbindungen zur therapie der harninkontinenz |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0303046A2 HUP0303046A2 (hu) | 2003-12-29 |
| HUP0303046A3 HUP0303046A3 (en) | 2007-03-28 |
| HU228775B1 true HU228775B1 (hu) | 2013-05-28 |
Family
ID=7665209
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0303046A HU228775B1 (hu) | 2000-11-30 | 2001-11-28 | 6-(Dimetilamino-metil)-1-fenil-ciklohexán vegyületek felhasználása vizeletinkontinencia kezelésére és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6908944B2 (hu) |
| EP (1) | EP1337246B1 (hu) |
| JP (1) | JP4287143B2 (hu) |
| KR (1) | KR100827217B1 (hu) |
| CN (1) | CN1321634C (hu) |
| AT (1) | ATE320797T1 (hu) |
| AU (2) | AU3320902A (hu) |
| BR (1) | BR0115880A (hu) |
| CA (1) | CA2430279C (hu) |
| CY (1) | CY1105317T1 (hu) |
| CZ (1) | CZ304062B6 (hu) |
| DE (2) | DE10059411A1 (hu) |
| DK (1) | DK1337246T3 (hu) |
| EC (1) | ECSP034636A (hu) |
| ES (1) | ES2260306T3 (hu) |
| HK (1) | HK1058621A1 (hu) |
| HU (1) | HU228775B1 (hu) |
| IL (2) | IL156169A0 (hu) |
| MX (1) | MXPA03004711A (hu) |
| NO (1) | NO333953B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ526605A (hu) |
| PL (1) | PL204346B1 (hu) |
| PT (1) | PT1337246E (hu) |
| RU (1) | RU2280444C2 (hu) |
| SI (1) | SI1337246T1 (hu) |
| SK (1) | SK287701B6 (hu) |
| WO (1) | WO2002043712A2 (hu) |
| ZA (1) | ZA200305001B (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2815691B1 (fr) * | 2000-10-20 | 2003-08-15 | Valois Sa | Bille de clapet |
| DE10059413A1 (de) * | 2000-11-30 | 2002-06-20 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung von substituierten 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbindungen zur Therapie der Harninkontinenz |
| DE10233048A1 (de) * | 2002-07-19 | 2004-01-29 | Grünenthal GmbH | Verwendung von 1-Phenyl-3dimethylamino-propanverbindungen zur Therapie von depressiven Symptomatiken |
| US20050182131A1 (en) * | 2002-07-19 | 2005-08-18 | Gruenenthal Gmbh | 1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl cyclohexane compounds and therapies for depressive symptoms, pain and incontinence |
| LT1562567T (lt) * | 2002-11-22 | 2017-08-25 | Grünenthal GmbH | Pasirinktų analgetikų ir cox-ii slopiklių derinys |
| DE10356362A1 (de) * | 2003-11-28 | 2005-06-23 | Grünenthal GmbH | Verwendung von 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen zur Therapie von Angststörungen |
| US20090104266A1 (en) * | 2005-09-15 | 2009-04-23 | Tobias Jung | 3-(2-dimethylaminomethylcy clohexyl)phenol retard formulation |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR955065A (hu) * | 1947-01-13 | 1950-01-07 | ||
| DE19525137C2 (de) | 1995-07-11 | 2003-02-27 | Gruenenthal Gmbh | 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbin -dungen als Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe |
| US6090856A (en) * | 1997-04-11 | 2000-07-18 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Remedies for frequent urination and urinary incontinence |
-
2000
- 2000-11-30 DE DE10059411A patent/DE10059411A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-11-28 NZ NZ526605A patent/NZ526605A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-28 ES ES01984780T patent/ES2260306T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-28 SI SI200130551T patent/SI1337246T1/sl unknown
- 2001-11-28 KR KR1020037007254A patent/KR100827217B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-11-28 AU AU3320902A patent/AU3320902A/xx active Pending
- 2001-11-28 BR BR0115880-5A patent/BR0115880A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-11-28 PT PT01984780T patent/PT1337246E/pt unknown
- 2001-11-28 DE DE50109320T patent/DE50109320D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-28 RU RU2003117704/15A patent/RU2280444C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-28 HU HU0303046A patent/HU228775B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-11-28 AU AU2002233209A patent/AU2002233209B9/en not_active Ceased
- 2001-11-28 CA CA2430279A patent/CA2430279C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-28 WO PCT/EP2001/013909 patent/WO2002043712A2/de active IP Right Grant
- 2001-11-28 IL IL15616901A patent/IL156169A0/xx active IP Right Grant
- 2001-11-28 CZ CZ20031507A patent/CZ304062B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-11-28 MX MXPA03004711A patent/MXPA03004711A/es active IP Right Grant
- 2001-11-28 CN CNB018223419A patent/CN1321634C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-28 PL PL362991A patent/PL204346B1/pl unknown
- 2001-11-28 JP JP2002545683A patent/JP4287143B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-28 SK SK664-2003A patent/SK287701B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-11-28 EP EP01984780A patent/EP1337246B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-28 DK DK01984780T patent/DK1337246T3/da active
- 2001-11-28 AT AT01984780T patent/ATE320797T1/de active
-
2003
- 2003-05-27 NO NO20032407A patent/NO333953B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-05-28 IL IL156169A patent/IL156169A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-05-30 US US10/448,442 patent/US6908944B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-30 EC EC2003004636A patent/ECSP034636A/es unknown
- 2003-06-26 ZA ZA2003/05001A patent/ZA200305001B/en unknown
-
2004
- 2004-02-26 HK HK04101381A patent/HK1058621A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-04-07 CY CY20061100487T patent/CY1105317T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2286768C2 (ru) | Применение 1-фенил-3-диметиламинопропановых соединений для терапии недержания мочи | |
| HU228775B1 (hu) | 6-(Dimetilamino-metil)-1-fenil-ciklohexán vegyületek felhasználása vizeletinkontinencia kezelésére és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| US7008939B2 (en) | Use of weak opioids and mixed opioid agonists/antagonists for treatment of urinary incontinence | |
| RU2279875C2 (ru) | Применение замещенных 6-диметиламинометил-1-фенилциклогексановых соединений для терапии недержания мочи | |
| ES2305465T3 (es) | Principios activos sales y esteres de 1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol y 3-(3-dimetilamino-1-1etil-1-hidroxi-2-metilpropil)fenol. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |