NO330511B1 - Anvendelse av mikropartikler av paclitaxel stabilisert med albumin for fremstilling av et legemiddel for behandling av faste tumorer, og legemiddel erholdt derved - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår et legemiddel ved anvendelse av paclitaxel, og anvendelse av albuminmikropartikler som inkorporerer paclitaxel (og som er kjent ved navnet ABI 007) ved fremstilling av dette legemiddel.

Paclitaxel er en substans som er velkjent innen littera-turen med viktig klinisk aktivitet på et stort antall tumorer, slik som ovarie-, lunge-, hode- og nakke-, blære- og bryst-tumorer.

Paclitaxel er uløselig i vann. For å gjøre det løselig og egnet for intravenøs administrering er det blitt blandet med et overflateaktivt middel (slik som polyetoksylert kastorolje,

kjent ved varemerket "Cremophor EL" og med ca. 50% vannfri alkohol USP som bærere for paclitaxel; og denne blanding er patentert av Bristol-Myers Squibb og er kjent under varemerket "Taxol" som det i det etterfølgende vil bli henvist til. Nærvær av det overflateaktive middel og den vannfrie alkohol har alvorlige ulemper, slik som sterk hypersensibilitet, i tillegg til andre bieffekter.

I ethvert tilfelle må og kan "Taxol" administreres bare ved intravenøs injeksjon, med meget langvarige administreringstider i et forsøk på å minimere de toksiske effekter av produktet.

For å overvinne angitte ulemper har Bristol-Myers Squibb patentert (europeiske patentsøknader EP-A-0783885, EP-A-0783886 og US patentskrifter 5641803 og 5670537) preparater som i tillegg til "Taxol" også inneholder andre substanser eller medika-menter som er egnet til å hindre alvorlige anafylaktiske reak-sjoner.

I henhold til den kjente teknikk som beskrevet i de ovenfor nevnte patenter, administreres fra 135 til 175 mg "Taxol" pr. m<2>av pasientens kroppsoverflate intravenøst til pasienter underkastet terapi, hvor hver administrering utføres meget langsomt over et tidsrom på ca. 3 timer, og det er essensielt alltid å anvende de ovenfor angitte betingelser.

US patentskrifter nr. 5439686, 5498421 og 5560933 beskriver albuminmikropartikler som inkorporerer paclitaxel; og disse par-tikler er internasjonalt identifisert ved betegnelsen ABI 007, og denne betegnelse anvendes i det etterfølgende av enkelhetsgrunner.

ABI 007 er i praksis en formulering av paclitaxel stabilisert med humant albumin USP som kan dispergeres i fysiologisk løsning som er direkte injiserbar og som er fri for toksiske emulgeringsmidler.

Fra den publiserte internasjonale patentsøknad WO 98/14174 er det kjent fremgangmåter for fremstilling av albuminnano-partikler som inneholder paclitaxel. Det er også kjent fremgangs-måter for administrering in vivo av paclitaxel. Av eksempel 20 i WO 98/14174 fremgår det at dersom nanopartikkelformuleringen rekondisjoneres til en doseringskonsentrasjon på 20 mg/ml, er infusjonsvolumet for en totaldose på 200-500 mg bare henholdsvis 10-25 ml.

Det er overraskende blitt funnet at ABI 007 kan anvendes for å fremstille legemidler hvori ABI 007 er til stede som en dispersjon i fysiologiske løsninger ved en konsentrasjon mellom 2 mg og 8 mg pr. ml av disse løsninger, og at dette legemiddel kan injis-eres direkte i de arterier som tilfører området assosiert med en tumor som er sensitiv overfor paclitaxel, og hvor administrer-ingene bevirkes over langt kortere tid enn hva som er mulig ifølge den kjente teknikk, og som gjentas bare noen få ganger.

Sammenlignet med læren i de ovenfor nevnte patenter kan det bemerkes at ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes ABI 007 for å oppnå legemidler hvis anvendelse gjør det mulig for pasienter å bli administrert med doser av paclitaxel som er meget høyere og med infusjonsvarigheter som er meget kortere enn hva som er mulig med den kjente metode for intravenøs administrering, og med for-delaktige resultater (ekstremt høy og overraskende responsprosent) samtidig som det observeres en meget lav toksisitet i alle til-feller.

Mer spesifikt kan de intraarterielle administreringer av legemidlet ifølge oppfinnelsen atskilles med 3-4 uker med et tera-peutisk meget fordelaktig resultat, dvs. en behandlingsrespons-prosent som er høyere enn 71% (sammenlignet med 40% som oppnås med den tradisjonelle behandling med paclitaxel, f.eks. ved behandling av hode- og nakkekreft).

I særdeleshet kan legemidlet ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes med overraskende resultater for behandling av en pasient angrepet av en tumor som er sensitiv overfor paclitaxel, og hvor dette legemiddel er direkte injiserbart i arterien som tilfører området assosiert med tumoren, under anvendelse av en mengde av legemiddel inneholdende mellom 190 og 500 mg ABI 007, og hvor injeksjonen fullføres over et tidsrom på ca. 25-60 minutter. Fra 2 til 5 lignende intraarterielle injeksjoner gjentas deretter med et mellomrom på 3-5 uker fra hverandre.

Tumorer som har vist seg å være reaktive overfor den be-skrevne behandling, er de skvamocellulære karsinomer, innbefatt-ende visse tumorer i lunge, hode og nakke, uterus og analkanalen.

Ut fra utførte forsøk er det blitt funnet at legemiddel-mengden anvendt for intraarteriell terapi av tumorer fortrinnsvis inneholder fra 200 til 300 mg av ABI 007 pr. m<2>av pasientens kroppsoverflate for hver administrering, og at administreringen av hver individuell dose av dispersjonen utføres i løpet av ca.

30 minutter.

Enkelte eksempler vedrørende behandling av tumorer av for-skjellige typer og lokaliseringer er beskrevet for å lette forstå-elsen av de karakteristiske trekk ved foreliggende oppfinnelse.

Eksempel 1

En kvinnelig pasient (PR), 57 år gammel, angrepet av pelvisk tilbakevendende karsinom i analkanalen, allerede på forhånd behandlet med kjemoterapi, radioterapi og kirurgi og som ble bedømt som ikke opererbar, ble behandlet med fire separate suksessive intraarterielle injeksjoner (med et mellomrom på 4 uker fra hverandre) i de indre bekkenarterier, av dispersjoner av ABI 007 i fysiologisk løsning (paclitaxel i mikropartikler av albumin) i doser på 220, 230, 250 og 275 mg pr. m<2>kroppsoverflate.

De injiserte dispersjoner hadde en konsentrasjon på 6 mg ABI 007 pr. ml av løsningen.

Reduksjonen i tumoren ble fulgt ved datatomografi. Etter observering av en betydelig tumorreduksjon og antakelse av at en fullstendig regresjon av massen var blitt oppnådd, ble et kirurgisk inngrep utført som viste fravær av den histologiske tumor.

Eksempel 2

Til en kvinnelig pasient (ZN), 64 år gammel, angrepet av voluminøs neoplasi av venstre halve tunge, ikke på forhånd underkastet noen form for behandling, ble ABI 007 administrert i 4 suk sessive sykluser, ved en dose på 210, 230, 200 og 200 mg/m<2>, ved en konsentrasjon på 4 mg/ml i den venstre linguale arterie.

Respons på behandlingen ble etterfulgt av klinisk undersøk-else og magnetisk resonans på grunn av nærvær av faste dentale proteser.

Etter observasjon av betydelig tumorregresjon, evaluert til 90%, én måned etter avslutningen av behandlingen, ble kirurgisk inngrep foretatt som viste histologisk fravær av tumoren.

Eksempel 3

Til en mannlig pasient (BP), 61 år gammel, angrepet av karsinom av høyre hypofarynks, med metastase ved høyre latero-cervikale lymfeknute, og som ikke var underkastet noen tidligere behandling, ble ABI 007 administrert i den utvendige halsarterie i 3 sykluser, atskilt i 4 uker, i en dose på 240 mg/m<2>og ved en konsentrasjon på 3 mg/ml. Etter observasjon av den terapeutiske respons ved datatomografi og klinisk undersøkelse ble flere dypbiopsier utført i hypofarynks i det sete som tidligere var okkupert av tumoren, og viste histologisk fravær av neoplasi.

Lymfeknutemetastasen var også redusert med mer enn 80% i dimensjoner og ble fjernet ved kirurgisk inngrep med tumornærvær ved dette nivå.

Eksempel 4

Til en kvinnelig pasient (EP), 37 år gammel, angrepet av tilbakefall av karsinom i analkanalen, på forhånd behandlet med radio-kjemoterapi, ble ABI 007 administrert i de indre bekkenarterier i 4 sykluser atskilt i 4 uker, i en dose på 250 mg/m<2>pr. syklus, og ved en konsentrasjon på 7 mg/ml.

Etter observasjon av den terapeutiske respons ved gynekolog-isk undersøkelse og datatomografi ble et nytt kirurgisk inngrep foretatt og viste histologisk fravær av tumoren.

Eksempel 5

Til en mannlig pasient (GC), 59 år gammel, med tilbakevendende karsinom i analkanalen, tidligere behandlet med radio-kjemoterapi, ble ABI 007 administrert i de indre bekkenarterier i en dose på 200, 240 og 260 mg/m<2>i en konsentrasjon på 7,5 mg/ml.

Etter observering av responsen ved klinisk undersøkelse og transrektal ekkoendosonografi, ble et kirurgisk inngrep foretatt som viste histologisk fravær av tumoren.

Etter observering av responsen ved klinisk undersøkelse og transrektal ekkoendosonografi, ble et kirurgisk inngrep foretatt som viste histologisk fravær av tumoren.

Claims (4)

1. Anvendelse av mikropartikler av paclitaxel stabilisert med albumin for fremstilling av et legemiddel for behandling av faste tumorer som er sensitive overfor paclitaxel, i særdeleshet skvamocellulære karsinomer, hvor legemidlet omfatter en dispersjon av angitte mikropartikler i en fysiologisk løsning og hvori mikropartiklene er til stede i en konsentrasjon på mellom 2 og 8 mg/ml av denne løsning.

2. Anvendelse av mikropartikler ifølge krav 1, hvor konsentrasjonen av angitte mikropartikler i dispersjonen er mellom 3 og 7,5 mg/ml av den fysiologiske løsning.

3. Legemiddel for behandling av faste tumorer som er sensitive overfor paclitaxel, karakterisert vedat det omfatter en dispersjon av mikropartikler av paclitaxel stabilisert med albumin i en fysiologisk løsning, hvori konsentrasjonen av mikropartiklene er mellom 2 og 8 mg/ml av angitte løsning.

4. Legemiddel ifølge krav 3, karakterisert vedat konsentrasjonen av mikropartiklene i angitte dispersjon er mellom 3 og 7,5 mg/ml av løsningen.