NO330160B1 - Forbindelsen 3'[(2Z)-(2-(3,4-dimetylfenyl)-1,5-dihydro-3-metyl-5-okso-41-I-pyrazol-4-yliden]hydrazin]-2'-hydroksy-(1,1'-bifenyl]-3-karboksylsyre bis-(monoetanolamin), farmasoytisk sammensetning, fremgangsmate for fremstilling av sammensetningen samt forbindelsen, in vitro eller ex vivo fremgangsmate for a oke stimulering og eller overlevelse og anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen - Google Patents
Forbindelsen 3'[(2Z)-(2-(3,4-dimetylfenyl)-1,5-dihydro-3-metyl-5-okso-41-I-pyrazol-4-yliden]hydrazin]-2'-hydroksy-(1,1'-bifenyl]-3-karboksylsyre bis-(monoetanolamin), farmasoytisk sammensetning, fremgangsmate for fremstilling av sammensetningen samt forbindelsen, in vitro eller ex vivo fremgangsmate for a oke stimulering og eller overlevelse og anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen Download PDFInfo
- Publication number
- NO330160B1 NO330160B1 NO20045561A NO20045561A NO330160B1 NO 330160 B1 NO330160 B1 NO 330160B1 NO 20045561 A NO20045561 A NO 20045561A NO 20045561 A NO20045561 A NO 20045561A NO 330160 B1 NO330160 B1 NO 330160B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- effective amount
- compound
- compound according
- therapeutically effective
- cells
- Prior art date
Links
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 title claims description 9
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 title claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 title claims description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 title claims description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- -1 3,4-dimethylphenyl Chemical group 0.000 title 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 28
- 102100034195 Thrombopoietin Human genes 0.000 claims description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 14
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 13
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 12
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 12
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 claims description 11
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 7
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 7
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000004700 fetal blood Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 claims description 6
- 210000003593 megakaryocyte Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000004976 peripheral blood cell Anatomy 0.000 claims description 6
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 claims description 6
- 230000035800 maturation Effects 0.000 claims description 4
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 claims description 2
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 claims description 2
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 claims description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 claims description 2
- 239000000409 cytokine receptor agonist Substances 0.000 claims description 2
- 108010093036 interleukin receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 2
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 claims description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 claims description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims 2
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 claims 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 claims 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010043561 Thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 claims 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000005976 liver dysfunction Effects 0.000 claims 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims 1
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 abstract description 2
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 abstract description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 abstract 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
- C07D231/46—Oxygen atom in position 3 or 5 and nitrogen atom in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4152—1,2-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. antipyrine, phenylbutazone, sulfinpyrazone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/193—Colony stimulating factors [CSF]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D231/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with oxygen or sulfur atoms directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
En forbedret trombopoietinetterlikniner, bis-(monoetanolamin)-saltet til 3'-[2Z)-(1-3,4-dimetylfenyl)- 1,5-dihydro-3-metyl-5-okso-4H-pyrazol-4-yliden]hydrazin]-2´hydroksy-(1,1'-bifenyl]-3-karboksylsyre.
Description
Oppfinnelsen angår en forbedret trombopoietin (heretter TPO)-etterlikner, bis-(monoetanolainin) saltet av 3'-[[(2Z)-(l-(3Adiiiietylfenyl)-l,5-d.ihydro-3-metyl-5-okso-4H-pyrazol-4-yliden]hydrazin] -2' -hydroksy-( 1,1' -bifenyl] -3 -karboksylsyre. Forbindelsen er representert ved struktur I:
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen ei- nyttig som en agonist til TPO-reseptoren, spesielt for å øke blodplateproduksjonen.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
3'-(N' - [ 1-(1-(3,4-dimetylfenyl)-3-me 2,-hydroksybifenyl-3-karbokssylsyre er en forbindelse som er beskrevet og patentsøkt, sammen med farmasøyutisk akseptable salter, hydrater, solvater og estere av denne, nyttige som en agonist for TPO-reseptoren, spesielt for å øke blodplateproduksjonen og spesielt ved behandling av ti-ombocyttopeni.
Det er nå overraskende funnet at bis-(monoetanolamin)-saltet av 3'-[[(2Z)-(l-(3,4-dimetylfenyl)-1,5 -dihydro-3 -metyl-5 -okso-4H-pyrazol-4-yliden]hydrazin] -2' -hydroksy-(1,1 '-bifenyl]-3-karboksylsyre har flere fordeler i forhold til den frie syren. Den frie syren er lite løselig i vann (omtrent 5 mg per ml). Den dårlige løseligheten påvirker negativt evnen til den frie syren til å formuleres i farmasøytiske doseformer og reduserer biotilgjengeligheten til forbindelsen in vivo.
Mens den frie syren er nyttig som en agonist til TPO-reseptoren, spesielt for å øke blodplateproduksjonen og spesielt ved behandling av trombocyttepeni har bis-(monoetanolamin)-saltet av 3 '-[[(2Z)-(1 -(3,4-dimetylfenyl)-l ,5-dihydro-3-metyl-5-okso-4H-pyrazol-4-yliden]hydrazin] -2' -hydroksy-(1,1' -bifenyl] -3 -karboksylsyre de tilleggsvise fordeler av å øke løseligheten og biotilgjengeligheten.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen 3'-[2Z)-(l-(3,4-dimetylfenyl)-l,5-dihydro-3-metyl-5-okso-4H-pyrazol-4-yliden]hydrazin] -2' -hydroksy-( 1,1' -bifenyl] -3-karboksylsyre bis-(monoetanolamin) (heretter - "aktiv ingrediens"), er nyttig som en agonist til TPO-reseptoren, spesielt for å øke blodplateproduksjonen og spesielt for å behandle trombocyttopeni. Den aktive ingrediens kan administreres i en konvensjonell doseform fremstilt ved å kombinere den aktive ingrediens med en konvensjonell farmasøytisk akseptabel bærer eller fortymiingsrmddel i henhold til teknikker kjent for fagpersoner innen teknikken, slik som de beskrevet i den internasjonale søknad No. PCT/US01/16863. Administrasjonsmåten kan være oral, parenteral eller topisk. Betegnelsen parenteral slik den anvendes her i dokumentet inkluderer intravenøs, intramuskulær, subkutan, intranasal, intrarektal, intravaginal eller intraperitoneal administrering. Oral admimstrering er vanligvis foretrukket.
Slik det anvendes her i dokumentet betyr betegnelsen "monoetanolamin" "2-arninoetano<r>.
Dosene til en aktiv ingrediens ifølge oppfinnelsen i en farmasøytisk doseerihet slik beskrevet ovenfor vil være en effektiv, ikke-toksisk mengde fortrinnsvis utvalgt i området 0,001 - 100 mg/kg total kroppsvekt, fortrimisvis 0,001 - 50 mg/kg. Når en pasient som har behov for det behandles med en TPO-etterlikner, er den utvalgte dose som administreres fortrinnsvis fra 1 - 6 ganger daglig oralt eller parenteralt. Foretrukne former for parenteral administrering inkluderer topisk, rektal, transdermal, ved injeksjon og kontinuerlig ved infusjon. Orale doseenheter for human administrering inneholder fortrimisvis fra 0,05 til 3500 mg aktiv ingrediens, helst fra 0,5 til 1.000 mg aktiv ingrediens. Oral administrering som anvender de lavere doser er foretrukket. Parenteral dosering ved høye doser kan også imidlertid anvendes når det er trygt og hensiktsmessig for pasienten. De ovennevnte doser er i forhold til foretrukne mengder av aktiv ingrediens uttrykt som den frie syren.
Det vil forstås av fagpersoner innen teknikken, at den optimale mengde og avstand mellom enkeltdoser av den aktive ingrediens vil bestemmes av egenskapene og omfanget av tilstanden som skal behandles, formen og administrasjonsmåten og stedet, og den enkelte pasient som skal behandles, og at slike optimum kan bestemmes ved konvensjonelle teknikker. Det vil også forstås av fagpersoner inne teknikken at den optimale behandlingsforløp, dvs. antall doser aktiv ingrediens per dag for et bestemt antall dager kan sikres av fagpersoner innen teknikken ved anvendelse av konvensjonelle tester for å bestemme behandlingsforløp.
Generelt frembringes forbindelsen ifølge oppfinnelsen ved å løse opp den frie syren 3'-[2Z)-(l-(3,4-dimetylfenyl)-l,5-dihydro-3-metyl-5-okso-4H-pyrazol-4-yliden]hydrazin]-2'-hydroksy-(l,r-bifenyl]-3-karboksylsyre i et passende organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis tetrahydroraran (heretter kalt THF) eller etanol/IMS (industriell metylert sprit), filtrering av den resulterende blanding for å fjerne forurensninger kan deretter tilsette løsningen til en løsning av to eller flere ekvivalenter av etanolamin i et organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis et løsningsmiddel som er blandbart med vann, som kan inneholde en tilmålt mengde vann, fortrinnsvis opp til 5 volumer vann med hensyn på den frie syren. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen filtreres fra og tørkes, for eksempel i vakuum eller tørkes ved en forhøyet temperatur.
Etanolamin, 99%, ble skaffet fra Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin.
Tetrahydrofuran (THF) og Industriell Metylert sprit 74 O.P. (IMS) ble skaffet fra BDH Laboratory Supplies, Poole, England.
Foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelsen 3'-[(2Z)-(l-(3,4-dimetylfenyl)-l,5-dniydro-3-metyl-5-okso-4H-pyrazol-4-yhden]hydrazm]-2'-hydroksy-(l,r-bifenyl]-3-karboksylsyre bis-(mono etanolamin).
Oppfinnelsen omfatter også farmasøytisk sammensetning, kjennetegnet ved at den orrifatter 3'-[(2ZHl-(3,4-tane^ yhden]hydrazhi]-2'-hydroksy-(l,r-bifenyl]-3-karboksylsyre bis-(monoetanolamin) og en farmasøytisk akseptable bærer eller forl^Tiningsmiddel.
Anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et medikament for behandling av trombocyttopeni hos et pattedyr, inklusive menneske, som har behov for det er også omfatter av oppfinnelsen.
Omfattet er også anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et medikament for å øke blodplateproduksjonen hos et pattedyr inklusive menneske, som har behov for det.
Videre omfattes en anvendelse av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et medikament for å agonisere TPO-reseptoren hos et individ.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også fremgangsmåte for å fremstille en farmasøytisk sammensetning inneholdende en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel og en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, der det omfatter å bringe forbindelsen ifølge krav 1 i assosiasjon med den farmasøytisk akseptable bærer eller fortynningsmiddel.
Videre omfattes av oppfinnelsen anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et medikament, for å øke blodplateproduksjon oppnådd fra en donor, ved å administrere til en slik donor en terapeutisk effektiv mengde av nevnte forbindelse før leukaferese, bloddonasjon eller platedonasjon.
Omfattet er også anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et medikament, for å øke antallet perifere blodstamceller oppnådd fra en donor, ved å administrere til en slik donor en terapeutisk effektiv mengde av nevnte forbindelse før leukaferese.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre in vitro eller ex vivo-fremgangsmåte for å øke stimuleringen av megakaryocyttmodningen og/eller blodplateproduksjonen omfattende tilsetting av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 til kulturmediet for cellene som uttrykker TPO-reseptoren.
Også in vitro eller ex vivo fremgangsmåte for å øke stimuleringen av megakaryocyttmodniiigen og/eller blodplateproduksjonen, omfattende tilsetting av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 til kulturmediet til stamcellene, benmargcellene, navlestrengsblodceller eller perifere blodceller er omfattet av oppfinnelsen.
Videre omfattes anvendelse av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, der megakaryocyttene og blodplatene returneres til pattedyret etter kjemoterapi eller stråleterapi i følge krav 11 av oppfinnelsen.
Også in vitro eller ex vivo fremgangsmåte for å øke overlevelsen og/eller prolifereringen av stamceller, benmargceller, navlestrengsblodceller, perifere blodceller eller andre typer celler som uttrykker TPO-reseptoren i kultur, omfattende dyrking av nevnte celle i et medium inneholdende en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 er omfattet av oppfinnelsen.
Oppfinnelsen omfatter videre anvendelse av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, omfattende en ytterligere ko-administrering av en terapeutisk effektiv mengde av en kolonistimulerende faktor, cytokin, kjemokin, interleukin eller cytokin reseptoragonist i følge krav 13.
Omfattet er også anvendelse av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, ved at stamcellene returneres til pattedyret etter kjemoterapi eller stråleterapi i følge krav 13.
Videre omfattes anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et medikament for å behandle neutropeni hos et pattedyr, inkludert menneske, som har behov for dette.
Også in vitro eller ex vivo fremgangsmåte for å øke stimulering av neutrofilproduksjonen omfattende tilsetting av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 til kulturmediet for stamceller, benmargceller, navlestrengsblodceller, perifere blodceller eller andre typer celler som uttrykker TPO-reseptoren er omfattet av foreliggende oppfinnelse.
Det gjelder også anvendelse av effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, der de neutrofile returneres til pattedyret etter kjemoterapi eller stråleterapi i følge krav 17.
Til slutt omfatter foreliggende oppfinnelse fremgangsmåte for å fremstille en forbindelse ifølge krav 1, kjennetegnet ved at den omfatter: i) oppløsning av 3'-[(2Z)-( 1 -(3,4-dimetylfenyl)-1,5-dihydro-3-metyl-5-okso-4H-pyrazol-4-yliden]hydrazm]-2'-hydroksy-(l,r-bifenyl]-3-karboksylsyrei et hensiktsmessig organisk løsningsmiddel for å danne en løsning;
ii) tilsetting av to eller flere ekvivalenter av entanolamin til løsningen; og
iii) isolering av den fremstilte forbindelsen.
De følgende eksempler illustrer oppfinnelsen videre.
EKSEMPEL 1
Fremstilling av: 3'-[(2Z)-(l-(3s4-dimetylfenyl)-l,5-dihydro-3-metyl-5-okso-4H-pyrazol-4-yliden]hydrazm]-2'-]iydroksy-(l,r-bifenyl]-3-karboksylsyre karboksylsyre bis-(monoetanolamin). 3 '-[(2Z)-(1 -(3,4-dimetylfenyl)-1,5-dihydro-3-metyl-5-okso-4H-pyrazol-4-yliden]hydrazin]-2'-hydroksy-(l,r-bifenyl]-3-karboksylsyre 1 gurenset oransje fast stoff, i 16,75 ml THF ble omrørt ved omtrent 30°C. Vann (2,0 ml) ble tilsatt langsomt for å opprettholde en temperatur høyere en 28°C. Når tilsettingen var ferdig ble temperaturen igjen regulert til 30°C og løsningen filtrert gjennom en glassfiberpute (2 x Watrnan GFC filter) for å fjerne partikulært materiale. Filtre ble vasket gjennom med THF (2,0 ml) som ble tilsatt filtratet. Filtratet ble hensatt for avkjøling til romtemperatur. Etanolamin (0,324 g, 2,35 mol. ekvivalenter) ble løst i IMS (26 ml) og omrørt under en nitrogenatmosfære ved romtemperatur. Filtratet inneholder den frie syre som ble tilsatt etanolaminløsningen i løpet av 20 til 30 minutter. Den resulterende mørke røde suspensjon ble omrørt i 3 timer og det faste stoffet isolert ved filtrering og tørket ved 50°C i vakuum over natten for å gi 1,22 g (96%) av tittelforbindelsen.
Proton NMR (400 MHz, DMSO-d6 + 20ul TF A, referert til DMSO-d5 82,5): S2,21 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,31 (s, 3Y), 2,85 (m, 4H), 3,57 (t, 4H), 7,07 (m), 7,14 (s), 7,18 (d, overlappet 3H), 7,61 (t), 7,63 (dd, overlappet 2H), -7,7 (m, overlappet 2H), 7,79 (d), ~ 7,8 (br. s, overlappet 2H), 7,96 (d, 2H), 8,13 (s, 1H), 13,8 (br. s, ikke målbar superponert på TFA-resonans) og signaler for THF 1,76 (m) og 3,60 (dekket av etanolaminsignal) integrert ved 1,05% vekt/vekt og for etanol 1,06 (t) og 3,44 (q) integrert ved 1,3% vekt/vekt.
TR Data (Nujol mull)
1636, 1506,1 1466, 1378, 1348, 1294, 1273, 1255, 1228. 1194. 1127. 1118. 1066. 1015, 767, 747.
EKSEMPEL 2
Fremstilling av: 3'-[(2Z)-(l-(3,4-dimetylfenyl)-l,5-dinydro-3-metyl-5-okso^H-pyrazol-4-yliden]liydrazin] -2' -hydroksy-( 1,1' -bifenyI]-3 -karboksylsyre bis-(monoetanolamin)
3'-[(2Z)-(l-(3,4-dime1ylfeny^ yliden]hydrazin]-2'-hydroksy-(l,r-bifeiiyl]-3-karboksylsyre 8 g urenset oransje fast stoff ble oppløst ved romtemperatur i tHF (240 ml) i en 500 ml rundbundet 3-halset flaske under en nitrogenatmosfære. Etanolamin (2,2 ml, 2 mol ekvivalenter) ble tilsatt via en sprøyte i løpet av 5 minutter. Den resulterende mørke røde suspensjon ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer og det faste stoffet isolert ved filtrering, vasket med THF (16 ml x 2) og tørket ved 50°C i en vakuumovn over natten for å gi 10,37 g av tittelforbindelsen (mer enn kvantitativt utbytte i forhold til residualløsningsrmddelet - omtrent 2,4% vekt/vekt THF slik bestemt ved NMR, for øvrig som eksempel 1).
EKSEMPEL 3
Fremstilling av
3'-[(2Z)-(l-(3,4-dimetylfenyl)-l,5-dihydro-3-metyl-5-okso-4H-pyrazol-4-yhden]hydrazin] -2' -hydroksy-( 1,1' -bifenyl] -3 -karboksylsyre bis-(monoetanolamin) 3 '-[(2Z)-(1 -(3,4-dimetylfenyl)-l ,5-dihydro-3-metyl-5-okso-4H-pyrazol-4-yIiden]hydrazm]-2'-hyaroksy-(l,r-bifenyl]-3-karboksylsyre 8 g urenset oransje fast stoff ble suspendert ved romtemperatur i etanol (800 ml) under en nitrogenatmosfære.
Etanolamin (2,2 ml, - 2 mol ekvivalenter) ble tilsatt via en sprøyte i løpet av 5 minutter. Den resulterende mørkerøde suspensjon ble omrørt ved romtemperatur i 45 timer og det faste stoffet isolert ved filtrering, vasket med etanol (10 ml x 2) og tørket ved 50°C i en vakuumovn over natten for å gi 9,83 g (96% utbytte) av tittelforbindelsen. NMR tilsvarende eksempel 1; etanolinnhold 1,3 vekt% men ingen THF til stede.
EKSEMPEL 4
Fremstilling av: 3 5-[(2Z)-(l -(3,4-dimetylfenyl)-l ,5-dmydro-3-metyl-5-okso-4H-pyrazol-4-ylidenjhydrazin] -2' -hydroksy-( 1,1' -bifenyl] -3 -karboksylsyre bis-(monoetanolamin)
3,4(2Z)-(l-(3,4-dimetylfenyl)-l,5-dihydro-3-metyl-5-okso-4H-pyrazol-4-ynden]liydrazm]-2'-hydroksy-(l,r-bifenyl]-3-karboksylsyre (259,0 g) ble omrørt i THA (4660 ml) ved romtemperatur inntil alt var oppløst. Løsningen ble filtrert og reaktoren vasket med mer THF (520 ml) via filteret, (kombinert filtrat = løsning 1).
I mellomtiden ble en annen reaktor satt opp for atmosfærisk destillasjon med topprøring. Reaktoren ble fylt med IMS 74 O.P. (7770 ml) og deretter etanolamin (354 ml). Løsningen ble kraftig omrørt og oppvarmet til innholdet startet å destillere (kokepunkt 76 - 77°C).
Løsning 1 ble tilført en dråpetrakt tilpasset reaktoren. Når innholdet av reaktoren destillerte ved en konstant hastighet (ca. 50 ml destillat oppsamlet), ble løsning 1 tilsatt fra dråpetrakten ved omtrent den samme hastigheten eller svakt langsommere enn destillasjonshastigheten. Når tilsettingen var ferdig ble dråpetrakten vasket gjennom med IMS (260 ml x 2) for å sikre at all den frie syren ble vasket inn i reaksjonsblandingen. Apparatet ble omorganisert for refluks og denne resulterende mørkerøde suspensjon omrørt ved refluks under nitrogen i 30 minutter. Det fikk deretter nedkjøles langsomt (over natten) til romtemperatur (ca. 20°C) med omrøring under nitrogen.
Suspensjonen ble filtrert og det mørke purpurfargede faste stoffet vasket på filteret med IMS (520 ml x 2). Det ble vakuumtørket ved romtemperatur, deretter tørket ved 50°C i vakuum over natten. Vektutbyttet = 323,9 g, 98%. Residualløsningsmiddelet (GCS) THF = <0,05%, etanol = 0,12%.
Tittelforbindelsen viste NMR og IR-spekteret hovedsakelig som antydet i eksempel 1 med kun spor av løsningsmiddel til stede.
EKSEMPEL 5
Relative løseligheter
Løseligheten av 3 '-[(2Z)-(1 -(3,4-dimetylfenyl)-1 .S-dihydro-S-metyl-S-okso^H-pyrazol-4-yliden]hydrazin]-2'-hydroksy-(l)r-bifenyl]-3-karboksylsyre som fri syre (forbindelse A) og som bis-(monoetanolamin)-saltet (forbindelse B) ble bestemt i tre ulike systemer: vann, 0,1 HC1 og metanol. Dataene er summert i tabell 1 nedenfor.
Foreliggende oppfinnelse inkluderer innenfor dens ramme farmasøytiske sammensetninger omfattende 3 '-[(2Z)-(1 -(3,4-dimetylfenyl)-1,5-dihydro-3-metyl-5-okso-4H-pyrazol-4-yliden]hydrazin] -2' -hydroksy-( 1,1' -bifenyl]-3 -karboksylsyre bis-(monoetanolamin) som den aktive ingrediens, i forbindelse med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan administreres ved oral eller parenterale administrasjonsmåter og formuleres i doseformer tilpasset hver administrasjonsmåle inkludert kapsler, tabletter, piller, pulver og granulat. I slike faste doseformer blandes den aktive forbindelse med minst ett inert fortynningsmiddel. De orale doseformer kan også omfatte, som er normal praksis, ytterligere substanser andre enn inerte fortynningsmidler, for eksempel smøremidler, glidemidler og antioksidanter. For kapsler, tabletter og piller kan doseformene også omfatte bufferstoffer. Tabletter og piller kan ytterligere fremstilles for en vedvarende frigivelse.
Preparatet ifølge oppfinnelsen for parenteral administrering inkluderer sterile vandige løsninger selv om ikke-vandige suspensjoner av emulsjoner kan anvendes. Slike doseformer kan også inneholde adjuvanser slik som konserveringsmidler, fuktemidler, osmotisk stoffer, bufferstoffer, emulgeringsmidler og dispergeringsmidler. De kan steriliseres for eksempel ved filtrering gjennom et bakterietilbakeholdende filter, ved inkorporering av steriliserende midler til sammensetningene, bestråling av sammensetningene eller ved oppvarming av sanrniensetningene.
De følgende eksempler illustrerer videre de farmasøytiske sairmiensetninger som er et trekk ifølge oppfinnelsen.
EKSEMPEL 6
Tablettsammensetning
Laktose, mikrolcrystallinsk cellulose, natrium stivelseglykolat, magnesmmstearat og 3'-[(2Z)-(l-(3,4-dime1ylfenyl)-l,5-dihydro-3-metyl-5-okso-4H-pyrazol-4-yliden]hydrazin] -2' -hydi-oksy- (1,1' -bifenyl] -3 -karboksylsyre bis- (monoetanol amin) blandes i forhold vist i tabell 2 nedenfor. Blandingen presses deretter til tabletter.
EKSEMPEL 7
Injiserbar parenteral sammensetning
En injiserbr form for administi-ering av 3'-[(2Z)-(l-(3,4-dimetylfenyl)-l,5-dihydro-3-metyl-5-okso-4H-pyrazol-4-yliden]hydrazin]-2'-hydroksy-(l,r-bifenyl]-3-karboksylsyre bis-(monoetanolamin) fremstilles ved å omrøre 65,0 mg av forbindelsen i 1,0 ml normalt saltvann.
Claims (20)
1.
Forbindelsen 3 '-[(2Z)-(1 -(3,4-dimetylfenyl)-l ,5-dmydro-3-metyl-5-okso-4H-pyrazol-4-yliden]hydrazin]-2'-hydroksy-(l ,r-bifenyl]-3-karboksylsyre bis-(monoetanolamin).
2.
Farmasøytisk sammensetning,karakterisert vedat den omfatter 3 '-[(2Z)-(1 -(3,4-dimetylfenyl)-l,5-dihydro-3-metyl-5-okso-4H-pyrazol-4-yliden]hydrazin]-2'-hydroksy-(l ,1 '-bifenyl]-3-karboksylsyre bis-(monoetanolamin) og en farmasøytisk akseptable bærer eller fortynrrmgsmiddel.
3.
Anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et medikament for behandling av trombocyttopeni hos et pattedyr, inklusive memieske, som har behov for det.
4.
Anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et medikament for å øke blodplateproduksjonen hos et pattedyr inklusive menneske, som har behov for det.
5.
Anvendelse ifølge krav 3, ved at forbindelsen administreres oralt eller parenteralt.
6.
Anvendelse av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et medikament for å agonisere TPO-reseptoren hos et individ.
7.
Fremgangsmåte for å fremstille en farmasøytisk sammensetning inneholdende en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel og en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, der det omfatter å bringe forbindelsen ifølge krav 1 i assosiasjon med den farmasøytisk akseptable bærer eller fortyiiningsmiddel.
8.
Anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1,
for fremstilling av et medikament, for å øke blodplateproduksjon oppnådd fra en donor, ved å administrere til en slik donor en terapeutisk effektiv mengde av nevnte forbindelse før leukaferese, bloddonasjon eller platedonasjon.
9.
Anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1,
for fremstilling av et medikament, for å øke antallet perifere blodstamceller oppnådd fra en donor, ved å administrere til en slik donor en terapeutisk effektiv mengde av nevnte forbindelse før leukaferese.
10.
In vitro eller ex vivo-fremgangsmåte for å øke stimuleringen av megakaryocyttmodningen og/eller blodplateproduksjonen omfattende tilsetting av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 til kulturmediet for cellene som uttrykker TPO-reseptoren.
11.
In vitro eller ex vivo fremgangsmåte for å øke stimuleringen av megakaryocyttmodningen og/eller blodplateproduksjonen, omfattende tilsetting av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 til kulturmediet til stamcellene, benmargcellene, navlestrengsblodceller eller perifere blodceller.
12.
Anvendelse av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, der megakaryocyttene og blodplatene returneres til pattedyret etter kjemoterapi eller stråleterapi i følge krav 11.
13.
In vitro eller ex vivo fremgangsmåte for å øke overlevelsen og/eller prolifereringen av stamceller, benmargceller, navlestrengsblodceller, perifere blodceller eller andre typer celler som uttrykker TPO-reseptoren i kultur, omfattende dyrking av nevnte celle i et medium inneholdende en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1.
14
Anvendelse av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, omfattende en ytterligere ko-administrering av en terapeutisk effektiv mengde av en kolonistimulerende faktor, cytokin, kjemokin, interleukin eller cytokin reseptoragonist i følge krav 13.
15.
Anvendelse av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, ved at stamcellene returneres til pattedyret etter kjemoterapi eller stråleterapi i følge krav 13.
16.
Anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et medikament for å behandle neutropeni hos et pattedyr, inkludert menneske, som har behov for dette.
17.
In vitro eller ex vivo fremgangsmåte for å øke stimulering av neuu-ofilproduksjonen omfattende tilsetting av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 til kulturmediet for stamceller, benmargceller, navlestrengsblodceller, perifere blodceller eller andre typer celler som uttrykker TPO-reseptoren.
18.
Anvendelse av effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, der de neutrofile returneres til pattedyret etter kjemoterapi eller stråleterapi i følge krav 17.
19.
Anvendelse ifølge krav 3, ved at trombocyttyopenien skyldes myelosuppresjon forårsaket av kjemoterapi, stråleterapi, organtransplantasjon, benmargsstamcelle, levertransplantasjon, ideopatisk trombocyttopenipurpura (TTP), myelodysplastisk syndrom (MDS), aplastisk anemi, leukemi, virusinfeksjon, soppinfeksjon, mikrobiell-eller parasittisk infeksjon, leverdysfunksjon, kirurgiske prosedyrer eller behandling med antivirusmidler eller antibiotiske midler.
20.
Fremgangsmåte for å fremstille en forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den omfatter: iv) oppløsning av 3 '-[(2Z)-( 1 -(3,4-dimetylfenyl)-l ,5-dihydro-3-metyl-5-okso-4H-pyrazol-4-yliden]hydrazin] -2' -hydroksy-( 1,1' -bifenyl] -3 -karboksylsyre i et hensiktsmessig organisk løsningsmiddel for å danne en løsning; v) tilsetting av to eller flere ekvivalenter av entanolamin til løsningen; og vi) isolering av den fremstilte forbindelsen.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US38287102P | 2002-05-22 | 2002-05-22 | |
PCT/US2003/016255 WO2003098992A2 (en) | 2002-05-22 | 2003-05-21 | 3'-[(2z)-[1-(3,4-dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4h-pyrazol-4-ylidene]hydrazino]-2'-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylic acid bis-(monoethanolamine) |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20045561L NO20045561L (no) | 2004-12-20 |
NO330160B1 true NO330160B1 (no) | 2011-02-28 |
Family
ID=29584468
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20045561A NO330160B1 (no) | 2002-05-22 | 2004-12-20 | Forbindelsen 3'[(2Z)-(2-(3,4-dimetylfenyl)-1,5-dihydro-3-metyl-5-okso-41-I-pyrazol-4-yliden]hydrazin]-2'-hydroksy-(1,1'-bifenyl]-3-karboksylsyre bis-(monoetanolamin), farmasoytisk sammensetning, fremgangsmate for fremstilling av sammensetningen samt forbindelsen, in vitro eller ex vivo fremgangsmate for a oke stimulering og eller overlevelse og anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US7547719B2 (no) |
EP (2) | EP1534390B1 (no) |
JP (2) | JP4612414B2 (no) |
KR (2) | KR20110113216A (no) |
CN (1) | CN100542530C (no) |
AR (1) | AR040083A1 (no) |
AT (1) | ATE452683T1 (no) |
AU (1) | AU2003241587B2 (no) |
BR (1) | BRPI0310094B8 (no) |
CA (1) | CA2486697C (no) |
CY (1) | CY1109912T1 (no) |
DE (1) | DE60330674D1 (no) |
DK (1) | DK1534390T3 (no) |
ES (1) | ES2338108T3 (no) |
HK (1) | HK1078039A1 (no) |
IL (2) | IL164966A0 (no) |
IS (1) | IS2770B (no) |
LT (1) | LTC1534390I2 (no) |
MX (1) | MXPA04011522A (no) |
MY (1) | MY142390A (no) |
NO (1) | NO330160B1 (no) |
NZ (1) | NZ536272A (no) |
PL (1) | PL212682B1 (no) |
PT (1) | PT1534390E (no) |
RU (1) | RU2284994C9 (no) |
SI (1) | SI1534390T1 (no) |
TW (1) | TWI280128B (no) |
WO (1) | WO2003098992A2 (no) |
ZA (1) | ZA200408701B (no) |
Families Citing this family (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CY2010012I2 (el) | 2000-05-25 | 2020-05-29 | Novartis Ag | Μιμητικα θρομβοποιητινης |
US20110212054A1 (en) * | 2000-05-25 | 2011-09-01 | Glaxosmithkline Llc. | Thrombopoietin mimetics |
MY142390A (en) | 2002-05-22 | 2010-11-30 | Glaxosmithkline Llc | 3' - [(2z)-[1-(3,4-dimethylphenyl)-1,5- dihydro-3- methyl-5-0xo-4h-pyrazol-4- ylidene]hydrazino]-2' -hydroxy -[1,1' -biphenyl]-3-carboxylic acid bis-(monoethanolamine) |
US20090143453A1 (en) * | 2003-04-29 | 2009-06-04 | Connie Erickson-Miller | Methods for treating degenerative diseases/injuries |
US20090298179A1 (en) * | 2003-04-29 | 2009-12-03 | Connie Erickson-Miller | Methods For Treating Degenerative Diseases/Injuries |
EP1622609A4 (en) * | 2003-04-29 | 2008-09-03 | Smithkline Beecham Corp | METHODS OF TREATING DEGENERATIVE DISEASES / LESIONS |
US20090048318A1 (en) * | 2003-04-29 | 2009-02-19 | Connie Erickson-Miller | Methods for treating degenerative diseases/injuries |
US20100004302A1 (en) * | 2003-04-29 | 2010-01-07 | Connie Erickson-Miller | Methods for Treating Degenerative Diseases/Injuries |
SE0302486D0 (sv) * | 2003-09-18 | 2003-09-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
TW200526638A (en) | 2003-10-22 | 2005-08-16 | Smithkline Beecham Corp | 2-(3,4-dimethylphenyl)-4-{[2-hydroxy-3'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-3-yl]-hydrazono}-5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-one choline |
WO2005118551A2 (en) | 2004-05-28 | 2005-12-15 | Ligand Pharmaceuticals Inc. | Thrombopoietin activity modulating compounds and methods |
AU2005299720B2 (en) | 2004-10-25 | 2010-02-04 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Thrombopoietin activity modulating compounds and methods |
JP2009511603A (ja) * | 2005-10-13 | 2009-03-19 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 貯蔵中の血小板の有効性を維持する方法 |
WO2007062078A2 (en) * | 2005-11-23 | 2007-05-31 | Ligand Pharmaceuticals Inc. | Thrombopoietin activity modulating compounds and methods |
WO2007136566A2 (en) | 2006-05-19 | 2007-11-29 | Prorhythm, Inc. | Ablation device with optimized input power profile and method of using the same |
US20090304634A1 (en) * | 2006-12-12 | 2009-12-10 | Smithkline Beecham Corporation | Novel Combinations |
US20110129550A1 (en) * | 2007-02-16 | 2011-06-02 | Connie Erickson-Miller | Cancer treatment method |
UY30915A1 (es) | 2007-02-16 | 2008-09-02 | Smithkline Beecham Corp | Método de tratamiento de canceres |
US20110160130A1 (en) * | 2007-02-16 | 2011-06-30 | Connie Erickson-Miller | Cancer treatment method |
ECSP077628A (es) * | 2007-05-03 | 2008-12-30 | Smithkline Beechman Corp | Nueva composición farmacéutica |
AU2012201288B2 (en) * | 2007-05-03 | 2014-05-01 | Novartis Ag | Novel pharmaceutical composition |
WO2009029682A1 (en) * | 2007-08-28 | 2009-03-05 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy with syk kinase inhibitor |
MX2010003881A (es) | 2007-10-09 | 2010-07-28 | Univ Pennsylvania | El agonista del receptor de trombopoyetina (tpora) destruye las celulas de leucemia mieloide aguda de humano. |
CN101481352A (zh) * | 2008-01-10 | 2009-07-15 | 上海恒瑞医药有限公司 | 双环取代吡唑酮偶氮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
EP2414336A1 (en) * | 2009-04-01 | 2012-02-08 | Pliva Hrvatska D.O.O. | Polymorphs of eltrombopag and eltrombopag salts and processes for preparation thereof |
US8476249B2 (en) | 2009-05-07 | 2013-07-02 | Glaxosmithkline Llc | Method of treating thrombocytopenia |
JP2012528184A (ja) * | 2009-05-29 | 2012-11-12 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | トロンボポエチンアゴニスト化合物の投与の方法 |
CN101921232A (zh) * | 2009-06-11 | 2010-12-22 | 上海恒瑞医药有限公司 | 双环取代吡唑酮偶氮类衍生物的盐,其制备方法及其在医药上的应用 |
US9440927B2 (en) | 2011-09-13 | 2016-09-13 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for preparation of substituted 3'-hydroazino-diphenyl-3-carboxylic acid compounds |
GB201210857D0 (en) | 2012-06-19 | 2012-08-01 | Cambridge Entpr Ltd | Transcription factor mediated programming towards megakaryocytes |
JP6584956B2 (ja) | 2012-12-21 | 2019-10-02 | アステラス インスティテュート フォー リジェネレイティブ メディシン | 多能性幹細胞から血小板を生産するための方法およびその組成物 |
EP3041511B1 (en) | 2013-09-02 | 2021-06-02 | Hetero Research Foundation | Compositions of eltrombopag |
WO2015111085A2 (en) | 2014-01-27 | 2015-07-30 | Cadila Healthcare Limited | Processes for the preparation of eltrombopag and pharmaceutically acceptable salts, solvates and intermediates thereof |
US10298884B2 (en) * | 2014-05-09 | 2019-05-21 | Honeywell International Inc. | System and method of precision remote PTZ control of IP cameras |
WO2016035018A1 (en) | 2014-09-05 | 2016-03-10 | Hetero Research Foundation | Crystalline form of eltrombopag free acid |
WO2016055935A1 (en) | 2014-10-06 | 2016-04-14 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited | Combination of lysine-specific demethylase 1 inhibitor and thrombopoietin agonist |
WO2017042839A1 (en) | 2015-09-08 | 2017-03-16 | Actavis Group Ptc Ehf. | Novel eltrombopag salt and preparation thereof |
WO2017081014A1 (en) * | 2015-11-10 | 2017-05-18 | Amneal Pharmaceuticals Company Gmbh | Process for the preparation of eltrombopag olamine |
CN106361719A (zh) * | 2016-08-25 | 2017-02-01 | 浙江万晟药业有限公司 | 一种艾曲泊帕液体胶囊及其制备方法 |
CN106966984A (zh) * | 2017-04-01 | 2017-07-21 | 常州制药厂有限公司 | 艾曲波帕二乙醇胺盐的制备方法 |
EP3395331B1 (en) | 2017-04-26 | 2019-08-21 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Pharmaceutical tablet composition comprising eltrombopag olamine |
US11072586B2 (en) | 2017-10-06 | 2021-07-27 | Assia Chemical Industries Ltd. | Solid state forms of eltrombopag choline |
EP3409272B1 (en) | 2018-03-07 | 2020-06-24 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Pharmaceutical composition comprising eltrombopag olamine, reducing sugar, and polymeric binder |
EP3604285B1 (en) | 2018-08-02 | 2020-06-17 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Highly stable crystalline form d1 of the eltrombopag monoethanolamine salt |
EP3604284B1 (en) | 2018-08-02 | 2020-11-11 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Crystalline eltrombopag monoethanolamine salt form d |
TR202014694A1 (tr) | 2020-09-16 | 2022-03-21 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Eltrombopag olami̇n i̇çeren bi̇r kati oral farmasöri̇k formülasyon |
WO2023111187A1 (en) | 2021-12-15 | 2023-06-22 | Galenicum Health, S.L.U | Pharmaceutical compositions comprising eltrombopag |
Family Cites Families (62)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE193350C (no) | ||||
US851444A (en) * | 1905-11-13 | 1907-04-23 | Agfa Ag | Amido-oxy-sulfonic acid of phenylnaphthimidazol and process of making same. |
GB779880A (en) | 1953-02-27 | 1957-07-24 | Ciba Ltd | Functional derivatives of azo-dyestuffs containing sulphonic acid groups and processfor making them |
US2809963A (en) * | 1954-10-26 | 1957-10-15 | Ciba Ltd | Azo-dyestuffs |
DE1046220B (de) | 1956-04-21 | 1958-12-11 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Monoazofarbstoffen und deren Metallkomplexverbindungen |
GB826207A (en) | 1956-07-23 | 1959-12-31 | Bayer Ag | ú´-ú´-dihydroxy-monoazo dyestuffs containing pyrrolidonyl residues and their metal complex compounds |
US2950273A (en) * | 1956-11-20 | 1960-08-23 | Agfa Ag | Process for the production of symmetrical and unsymmetrical azo compounds |
US3366619A (en) * | 1965-04-09 | 1968-01-30 | Interchem Corp | Disazo pyrazolone pigments |
US4435417A (en) * | 1981-02-20 | 1984-03-06 | Gruppo Lepetit S.P.A. | Antiinflammatory 3H-naphtho[1,2-d]imidazoles |
JPS58103432A (ja) * | 1981-12-14 | 1983-06-20 | 富士写真フイルム株式会社 | 固体撮像素子を用いた内視鏡装置 |
ES523609A0 (es) * | 1982-07-05 | 1985-03-01 | Erba Farmitalia | Procedimiento para preparar derivados n-imidazolilicos de compuestos biciclicos. |
SU1162799A1 (ru) * | 1982-07-09 | 1985-06-23 | Витебский государственный медицинский институт | Способ получени 4-арилгидразонов пиразолидинтриона-3,4,5 |
FR2559483B1 (fr) * | 1984-02-10 | 1986-12-05 | Sandoz Sa | Composes heterocycliques contenant des groupes basiques et/ou cationiques, leur preparation et leur utilisation comme colorants |
US4582831A (en) | 1984-11-16 | 1986-04-15 | Pfizer Inc. | Anti-inflammatory polymorphic monoethanolamine salt of N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide compound, composition, and method of use therefor |
FI91869C (fi) * | 1987-03-18 | 1994-08-25 | Tanabe Seiyaku Co | Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi |
US4880788A (en) * | 1987-10-30 | 1989-11-14 | Baylor College Of Medicine | Method for preventing and treating thrombosis |
US5326776A (en) * | 1992-03-02 | 1994-07-05 | Abbott Laboratories | Angiotensin II receptor antagonists |
IL109570A0 (en) | 1993-05-17 | 1994-08-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof |
EP0638617A1 (de) | 1993-08-13 | 1995-02-15 | Ciba-Geigy Ag | Pigmentsalze |
DE69423661T2 (de) * | 1993-12-28 | 2000-11-23 | Dai Nippon Printing Co., Ltd. | Thermische Übertragungsaufzeichnungsschicht, die einen bestimmten Farbstoff verwendet |
US5482546A (en) * | 1994-03-30 | 1996-01-09 | Canon Kabushiki Kaisha | Dye, ink containing the same, and ink-jet recording method and instrument using the ink |
US5760038A (en) * | 1995-02-06 | 1998-06-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists |
US5746821A (en) * | 1995-02-13 | 1998-05-05 | Engelhard Corporation | Pigment compositions |
EP0885242B1 (en) | 1995-06-07 | 2008-03-26 | Glaxo Group Limited | Peptides and compounds that bind to a thrombopoietin receptor |
US5622818A (en) * | 1995-11-29 | 1997-04-22 | Eastman Kodak Company | Color photographic elements containing yellow colored magenta dye forming masking couplers |
US5669967A (en) * | 1996-05-30 | 1997-09-23 | Engelhard Corporation | Pigment compositions |
PE91698A1 (es) * | 1996-07-29 | 1998-12-24 | Hoffmann La Roche | Pirroles sustituidos |
US5932546A (en) * | 1996-10-04 | 1999-08-03 | Glaxo Wellcome Inc. | Peptides and compounds that bind to the thrombopoietin receptor |
SE9701398D0 (sv) | 1997-04-15 | 1997-04-15 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
GB9715830D0 (en) * | 1997-07-25 | 1997-10-01 | Basf Ag | Reactive dyes containing piperazine |
AU9265698A (en) | 1997-09-02 | 1999-03-22 | Boehringer Mannheim Gmbh | Mpl-receptor ligands, process for their preparation, medicaments containing themand their use for the treatment and prevention of thrombocytopaenia and anaemia |
GB9718913D0 (en) | 1997-09-05 | 1997-11-12 | Glaxo Group Ltd | Substituted oxindole derivatives |
DE69837279T2 (de) * | 1997-10-31 | 2007-11-15 | Smithkline Beecham Corp. | Neue metall-komplexe |
DE19851389A1 (de) * | 1998-11-07 | 2000-05-11 | Dystar Textilfarben Gmbh & Co | Gelbe Farbstoffmischungen von wasserlöslichen faserreaktiven Azofarbstoffen und ihre Verwendung |
GC0000177A (en) | 1998-12-17 | 2006-03-29 | Smithkline Beecham | Thrombopoietin mimetics |
US6265578B1 (en) * | 1999-02-12 | 2001-07-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrimidine-2,4,6-triones |
CO5210907A1 (es) | 1999-05-12 | 2002-10-30 | Novartis Ag | Solvatos de pometrozina, insecticidamente activos, composiciones que contienen estos compuestos y metodos tanto para producir dichos compuestos y composiciones como para controlar plagas animales con estas composiciones |
AU6023300A (en) | 1999-07-26 | 2001-02-13 | Shionogi & Co., Ltd. | Drug compositions exhibiting thrombopoietin agonism |
DE60025632T2 (de) | 1999-09-10 | 2006-08-10 | Smithkline Beecham Corp. | Thrombopoietin-mimetika |
JP2003509462A (ja) | 1999-09-24 | 2003-03-11 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | トロンボポイエチン模倣物 |
EP1228051A1 (en) | 1999-11-05 | 2002-08-07 | SmithKline Beecham Corporation | Semicarbazone derivatives and their use as thrombopoietin mimetics |
EP1104674A1 (de) | 1999-11-10 | 2001-06-06 | Curacyte AG | O,o'-Dihydroxyazofarbstoffe als Bestandteile von Arzneimitteln mit TPO-Agonistischer oder -Synergetischer Wirkung |
GB9928805D0 (en) * | 1999-12-07 | 2000-02-02 | Karobio Ab | Compounds active at the Glucocorticoid and Thyroid Hormone Receptors |
TWI284639B (en) | 2000-01-24 | 2007-08-01 | Shionogi & Co | A compound having thrombopoietin receptor agonistic effect |
US6214813B1 (en) * | 2000-04-07 | 2001-04-10 | Kinetek Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazole compounds |
HUP0001417A2 (hu) | 2000-04-07 | 2002-12-28 | Sanofi-Synthelabo | Gyógyászatilag alkalmazható új sók, eljárás előállításukra és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények |
US6436915B1 (en) | 2000-04-07 | 2002-08-20 | Kinetek Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazole compounds |
CY2010012I2 (el) | 2000-05-25 | 2020-05-29 | Novartis Ag | Μιμητικα θρομβοποιητινης |
US20020191179A1 (en) | 2000-11-13 | 2002-12-19 | Tukker Teunis Willem | Measurement of surface defects |
WO2002049413A2 (en) | 2000-12-19 | 2002-06-27 | Smithkline Beecham Corporation | Thrombopoietin mimetics |
WO2002057300A1 (en) | 2000-12-21 | 2002-07-25 | Smithkline Beecham Corporation | Regulated activation of cell-membrane receptors by metal-chelating agonists |
WO2002059100A1 (fr) | 2001-01-26 | 2002-08-01 | Shionogi & Co., Ltd. | Composes halogene ayant un agonisme envers le recepteur de thrombopoietine |
JP4145654B2 (ja) * | 2001-01-26 | 2008-09-03 | 塩野義製薬株式会社 | トロンボポエチン受容体アゴニスト作用を有する環状化合物 |
EP1370252A4 (en) | 2001-03-01 | 2006-04-05 | Smithkline Beecham Corp | Thrombopoietin mimetics |
JP3927001B2 (ja) | 2001-06-15 | 2007-06-06 | 三菱化学株式会社 | 色素セット、インクセット並びに記録方法 |
US7875728B2 (en) | 2001-11-30 | 2011-01-25 | Valocor Therapeutics, Inc. | Hydrazonopyrazole derivatives and their use as therapeutics |
US20040176372A1 (en) | 2002-03-01 | 2004-09-09 | Pintex Pharmaceuticals, Inc. | Pin1-modulating compounds and methods of use thereof |
MY142390A (en) | 2002-05-22 | 2010-11-30 | Glaxosmithkline Llc | 3' - [(2z)-[1-(3,4-dimethylphenyl)-1,5- dihydro-3- methyl-5-0xo-4h-pyrazol-4- ylidene]hydrazino]-2' -hydroxy -[1,1' -biphenyl]-3-carboxylic acid bis-(monoethanolamine) |
AU2003248630A1 (en) | 2002-06-06 | 2003-12-22 | Smithkline Beecham Corporation | Thrombopoietin mimetics |
WO2004054515A2 (en) | 2002-12-13 | 2004-07-01 | Smithkline Beecham Corporation | Thrombopoietin mimetics |
EP1622609A4 (en) | 2003-04-29 | 2008-09-03 | Smithkline Beecham Corp | METHODS OF TREATING DEGENERATIVE DISEASES / LESIONS |
TW200526638A (en) | 2003-10-22 | 2005-08-16 | Smithkline Beecham Corp | 2-(3,4-dimethylphenyl)-4-{[2-hydroxy-3'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-3-yl]-hydrazono}-5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-one choline |
-
2003
- 2003-05-20 MY MYPI20031857A patent/MY142390A/en unknown
- 2003-05-20 AR ARP030101754A patent/AR040083A1/es unknown
- 2003-05-20 TW TW092113526A patent/TWI280128B/zh active
- 2003-05-21 CN CNB038113708A patent/CN100542530C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-21 RU RU2004137491A patent/RU2284994C9/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2003-05-21 DE DE60330674T patent/DE60330674D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-21 NZ NZ536272A patent/NZ536272A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-05-21 ES ES03731335T patent/ES2338108T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-21 EP EP03731335A patent/EP1534390B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-21 CA CA002486697A patent/CA2486697C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-21 KR KR1020117022774A patent/KR20110113216A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-05-21 JP JP2004506532A patent/JP4612414B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-21 US US10/515,304 patent/US7547719B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-21 PT PT03731335T patent/PT1534390E/pt unknown
- 2003-05-21 KR KR1020047018687A patent/KR101090643B1/ko active IP Right Grant
- 2003-05-21 AT AT03731335T patent/ATE452683T1/de active
- 2003-05-21 EP EP09180059A patent/EP2206533A3/en not_active Withdrawn
- 2003-05-21 WO PCT/US2003/016255 patent/WO2003098992A2/en active Application Filing
- 2003-05-21 PL PL372440A patent/PL212682B1/pl unknown
- 2003-05-21 MX MXPA04011522A patent/MXPA04011522A/es active IP Right Grant
- 2003-05-21 AU AU2003241587A patent/AU2003241587B2/en active Active
- 2003-05-21 SI SI200331773T patent/SI1534390T1/sl unknown
- 2003-05-21 BR BRPI0310094A patent/BRPI0310094B8/pt active IP Right Grant
- 2003-05-21 DK DK03731335.0T patent/DK1534390T3/da active
-
2004
- 2004-10-27 ZA ZA200408701A patent/ZA200408701B/en unknown
- 2004-11-01 IL IL16496604A patent/IL164966A0/xx active IP Right Grant
- 2004-11-30 IS IS7573A patent/IS2770B/is unknown
- 2004-12-20 NO NO20045561A patent/NO330160B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-11-09 HK HK05110019.1A patent/HK1078039A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-05-27 US US12/472,819 patent/US7795293B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2009-06-18 IL IL199438A patent/IL199438A/en active IP Right Grant
-
2010
- 2010-03-09 CY CY20101100223T patent/CY1109912T1/el unknown
- 2010-05-10 LT LTPA2010007C patent/LTC1534390I2/lt unknown
- 2010-08-20 JP JP2010185078A patent/JP2010265317A/ja not_active Withdrawn
- 2010-09-01 US US12/873,565 patent/US8088813B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-12-22 US US13/334,770 patent/US20120189576A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-10-10 US US14/050,976 patent/US8846024B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-09-05 US US14/478,134 patent/US20150079030A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO330160B1 (no) | Forbindelsen 3'[(2Z)-(2-(3,4-dimetylfenyl)-1,5-dihydro-3-metyl-5-okso-41-I-pyrazol-4-yliden]hydrazin]-2'-hydroksy-(1,1'-bifenyl]-3-karboksylsyre bis-(monoetanolamin), farmasoytisk sammensetning, fremgangsmate for fremstilling av sammensetningen samt forbindelsen, in vitro eller ex vivo fremgangsmate for a oke stimulering og eller overlevelse og anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen | |
KR100365057B1 (ko) | 면역억제활성을갖는신규한2,2'-비-1h-피롤유도체 | |
ZA200602901B (en) | 2-3,4-dimethylphenyl)-4-{[2-hydroxy-3' (1H-tetrazol-5-yl)bl-phenyl-3-yl]-hydrazono}-5-methyl-2,4-dihdropyrozol-3-one choline | |
CN115260162B (zh) | 3-羟基-4-吡啶酮—环丙沙星耦合物及其制备方法和用途 | |
US5817680A (en) | Hemoregulatory compounds | |
US20100179324A1 (en) | Anti-tumor agent comprising sulphostin or sulphostin-related compound as the active ingredient |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: GLAXOSMITHKLINE LLC, US |
|
CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: GLAXOSMITHKLINE LLC, US |
|
MK1K | Patent expired |