CN106361719A - 一种艾曲泊帕液体胶囊及其制备方法 - Google Patents
一种艾曲泊帕液体胶囊及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种艾曲泊帕液体胶囊及其制备方法。艾曲泊帕液体胶囊是将艾曲泊帕溶解于辅料中形成内容物,并将此内容物填充于硬胶囊壳中获得。本发明所述的辅料包括溶剂、表面活性剂、助表面活性剂、抗氧化剂、pH调节剂和适量的水分等。本发明所述的液体胶囊克服了艾曲泊帕溶解度低,难溶解和规格多,生产工艺复杂等缺点,给患者提供了更好的用药剂型选择。
Description
技术领域
本发明涉及血小板减少药物的制剂领域,尤其涉及艾曲泊帕液体胶囊及其制备方法。
背景技术
艾曲泊帕片由美国Ligand制药公司和英国葛兰素史密斯克莱制药有限公司共同开发,并于2008获得美国FDA批准上市,现有规格有12.5mg、25mg、50mg、75mg、100mg(均以C25H22N4O4计)5个规格。
原研公司的专利工艺比较复杂,需经过以下步骤:艾曲泊帕微粉化;艾曲泊帕与小部分辅料混合,湿法制粒,干燥,整粒;干颗粒与大部分辅料混合;加入润滑剂总混;压片;包衣。
上述专利所述工艺复杂,即湿法制粒后还需要加入大量辅料改善流动性才能压片;同时由于颗粒与外加辅料粉末物理性质差异大,存在混合时难均匀、压片时压缩形变差异大问题。同时由于艾曲泊帕片规格多,如采用等比例放大的方式,由于片重差异,压片、包衣时不同规格需要不同工艺;如采用相同片重的方式,则每个规格的辅料用量与种类都不同,包衣时还需要不同颜色的色素加以区别。总之增加了产品的复杂性。此专利目前并未在国内得到授权。
有必要提供一种新的技术对该药物进行改进,从而增加其不同的规格形式,另外,客服现有传统技术的一些缺陷。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工艺简单、起效快、生物利用度高的艾曲泊帕液体胶囊。
液体灌装胶囊作为一种近年来备受关注的制剂新技术,具有多种突出优势,包括:(1)提高药物的生物利用度:口服难溶性药物的问题之一在于其生物利用度低,把这类药物制备成非水溶液、混悬液、乳状液或热熔物再灌装硬胶囊,可改善吸收,提高生物利用度。(2)提高药物稳定性:有些药物在空气中因吸湿或氧化而变质,通过把它们分散或溶解在亲脂性填充物中,能使之与外界空气及水分隔离,提高药物的稳定性。(3)减少粉尘和污染:口服固体制剂生产过程中易产生粉尘,药物细小颗粒的吸入或药物本身的副作用对操作人员带来潜在的健康危害。而液体灌装胶囊不会产生粉尘,避免了这类污染,较少劳动损害、提高安全性、改善工作环境。(4)简化生产工艺,提高稳定性和重现性:药物与辅料混合后之间灌装硬胶囊,密封后即可完成工艺流程,大大简化了生产工艺并降低成本。液体灌装胶囊与粉末或颗粒相比,由于药物均匀分散或溶解在填充物中,其含量均一性更高,且通过可精确调整填充量的分剂量泵,胶囊内容物的剂量更为准确。这种技术对小剂量药物尤其有意义。
艾曲泊帕由于在水中略溶,在酸性条件下几乎不溶,因此原研制剂采用0.5%吐温-80水溶液作为溶出介质;但即使这样其在酸性介质中的溶出度仍小于50%(45min)溶出速度慢和释放不完全大大限制其体内吸收。
将艾曲泊帕制成液体胶囊,可以在体内快速释放完全,改善吸收,提高生物利用度。
艾曲泊帕对湿热稳定,因此采用液体胶囊这种剂型也不影响其稳定性。
目前溶液性液体胶囊其内容物可分为三种:亲水溶液型:该类型主要采用PEG作为溶剂,并加入少量的吐温-80、甘油等物质。有些材料与空心明胶硬胶囊壳不相容,特别是水、水质溶剂和丙三醇(甘油)能使胶囊壳快速软化,而酒精和低分子PEG能使胶囊壳快速脱水并导致其短期内变脆,解决的方法之一是用PEG400和水精确平衡。另外含聚氧乙烯结构的物质久储后容易分解产生低分子醛类,而醛基会与明胶囊壳发生化学反应,造成囊壳固化,无法快速溶解,影响内容物的释放。因此需要增加一定量的抗氧化剂等稳定剂。油溶液型:该类型主要采用植物油或其它油脂类溶解药物,因此要求药物必须有较高的脂溶性。根据相似相容原理,此类药物在油溶液中很难释放到人体的胃肠液中,同时由于油脂在体内吸收也需要时间;因此这种方式很难起到快速释放药物和提高吸收的作用。自乳化型:该类型主要由油相、乳化剂、助表面活性剂组成。由于乳化所需的自由能非常低,在体外37℃水浴、温和搅拌下或体内胃、肠道的蠕动下自发成乳,形成微小的乳滴。它利用其巨大的比表面积,可极大提高该类药物的生物利用度,也可克服普通乳剂服用体积大、不易控制其稳定性等缺点,同时可避免水不稳定药物的水解及药物对胃、肠道的不良刺激。
由于上述的处方中存在表面活性剂或高溶解性溶剂,因此胶囊壳必须为无色透明的,否则囊壳中的色素会逐渐转移到药液中,造成药液变色、组分迁移等现象。
本发明的另一目的在于提供一种艾曲泊帕液体胶囊的制备方法。
为了解决背景技术中存在的问题,实现上述发明目的,本发明采用如下技术方案:一种艾曲泊帕液体胶囊,包括内容物和胶囊壳,所述的内容物包括2.5%~15%艾曲泊帕,20%~60%溶剂,0.5%~15%表面活性剂,1%~20%助表面活性剂,0.05~2%抗氧化剂,0.05~3%pH调节剂和不超过12%的水分;上述百分比含量为重量百分比。
所述的溶剂包括聚乙二醇(PEG)、二乙二醇单乙基醚;丙二醇、甘油、丁二醇;卵磷脂、中链脂肪酸甘油酯、聚氧丙烯硬脂醇醚(PPG)系列、碳酸丙烯酯、三醋酸甘油酯中一种或多种混合。
所述的表面活性剂包括聚氧乙烯40-氢化蓖麻油(RH40),聚氧乙烯35-蓖麻油(EL35),聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(吐温系列)、山梨醇脂肪酸酯(司盘系列)中一种或多种混合。
所述的助表面活性剂包括包括聚乙二醇(PEG)、丙二醇、甘油、丁二醇中一种或多种混合。
所述的抗氧化剂包括2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT),丁基羟基茴香醚(BHA),生育酚及其酯类中一种或多种混合。
所述的pH调节剂包括单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、油酸中一种或多种混合。加入pH调节剂后内容物的pH应在8.0以上。
所述的水分可以为其它辅料中带入;可以为内容物配制过程中吸收环境的水分;也可以为配制形成内容物后专门加入。
所述的胶囊壳主要为无色透明的明胶材质、羟丙甲纤维素材质、聚乙烯醇材质中一种或多种混合。根据需要,可在囊壳生产过程中加入一定量的抗氧化剂如亚硫酸钠等以提高囊壳的稳定性。本品采用市售的专门用于填充液体的胶囊壳,该囊壳具有特殊结构,可以很好地封闭并防止液体从囊帽囊身接口处流出;采用该囊壳,可以避免胶囊填充后还需要在接口处涂布防止泄露的封口胶,从而简化了工艺和设备。
本发明还公开了一种艾曲泊帕液体胶囊的制备方法,其特征在于将上述辅料混合,然后于室温下加入艾曲泊帕搅拌溶解形成内容物,最后将内容物填充于专用硬胶囊壳中。
附图说明
图1为不同处方在0.3%吐温-80(w/v)的pH6.8磷酸盐溶液中的溶出曲线。
图2为不同处方在0.3%吐温-80(w/v)的水中的溶出曲线。
图3为不同处方在0.3%吐温-80(w/v)的pH4.5醋酸-醋酸盐溶液中的溶出曲线。
图4为不同处方在0.3%吐温-80(w/v)的pH1.2盐酸溶液中的溶出曲线。
有益效果
本发明所述的艾曲泊帕液体胶囊解决了艾曲泊帕溶解度低,片剂溶出慢、规格多、工艺复杂等缺点,该液体胶囊生产方便,起效快。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明更详细地进行解释和说明。应当理解,所给出的实施例
只是举例说明性的,其不以任何方式对本发明的范围构成任何限制。
实施例1
内容物以亲水溶液型为例
处方
名称 | 比例/% | 作用 |
艾曲泊帕 | 10 | 主药 |
PEG400 | 50 | 溶剂 |
二乙二醇单乙基醚 | 23.4 | 溶剂 |
甘油 | 5 | 助表面活性剂 |
吐温80 | 2.5 | 表面活性剂 |
BHT | 0.15 | 抗氧化剂 |
单乙醇胺 | 0.5 | pH调节剂 |
纯化水 | 适量 | 溶剂 |
工艺:
(1)按处方量称取PEG400,二乙二醇单乙基醚、甘油、吐温80、单乙醇胺置于配液罐中,搅拌混合均匀;
(2)按处方量称取BHT和艾曲泊帕,加至上述混合液中搅拌至溶解,形成溶液;
(3)测定上述溶液水分,根据结果加入适量纯化水调节终水分至8%左右;
(4)将上述溶液作为内容物填充于专用硬胶囊壳中,即得。
考察了内容物含有不同的水分对胶囊壳的影响,结果如下:
考察条件:40±2℃、75±5%RH;
包装条件:铝塑包装。
溶出条件:0.5%吐温-80(w/v)的pH6.8磷酸盐缓冲液900ml,桨法50转,45分钟取样;
限度为标示量的80%。
根据上述结果,本品应特别注意控制生产和储存过程中的水分。
实施例2
内容物以自乳化型为例
处方
工艺:
(1)按处方量称取PPG-11、RH40、三醋酸甘油酯、PEG400、单乙醇胺置于配液罐中,搅拌混合均匀;
(2)按处方量称取生育酚和艾曲泊帕,加至上述混合液中搅拌至溶解,形成溶液;
(3)将上述溶液作为内容物填充于专用硬胶囊壳中,即得。
按实施例1、2制得样品与原研产品(RLD:艾曲泊帕片由美国Ligand制药公司和英国葛兰素史密斯克莱制药有限公司共同开发)进行溶出度比对,结果如图1-4。由于吐温-80的增溶作用明显,为获得具有较好区分能力的溶出曲线,将吐温-80用量降至0.3%。
根据上述结果,按实施例1、2制得的液体胶囊与原研片剂品的溶出曲线存在明显差异(溶出条件:0.3%吐温-80(w/v)的缓冲液900ml,桨法50转)。液体胶囊无论在何种溶出介质中,5min时的溶出度都能达到85%以上。而受溶解度影响,除pH6.8介质外,原研片剂溶出速度明显慢于液体胶囊,最终溶出量也远远低于液体胶囊。因此采用液体胶囊的形式,可成功避免艾曲泊帕溶解度受pH影响大、在酸中溶解度小的缺点。根据体外溶出度和体内药物释放、吸收的关联性,和片剂相比,艾曲泊帕液体胶囊可能具有更快的吸收和更高的生物利用度。
Claims (9)
1.一种艾曲泊帕液体胶囊,包括内容物和胶囊壳,其特征在于所述的内容物包括2.5%~20%艾曲泊帕二单乙醇胺盐,20%~60%溶剂,0.5%~20%表面活性剂,1%~25%助表面活性剂,0.05~2%抗氧化剂,0.05~3%pH调节剂和不超过12%的水分;上述百分比含量为重量百分比,各组分质量百分比之和为100%。
2.根据权利要求1所述的一种艾曲泊帕液体胶囊,其特征在于,所述的溶剂包括聚乙二醇(PEG)、二乙二醇单乙基醚;丙二醇、甘油、丁二醇;卵磷脂、中链脂肪酸甘油酯、聚氧丙烯硬脂醇醚(PPG)系列、碳酸丙烯酯、三醋酸甘油酯中一种或多种混合。
3.根据权利要求1所述的一种艾曲泊帕液体胶囊,其特征在于,所述的表面活性剂包括聚氧乙烯40-氢化蓖麻油(RH40),聚氧乙烯35-蓖麻油(EL35),聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(吐温系列)、山梨醇脂肪酸酯(司盘系列)中一种或多种混合。
4.根据权利要求1所述的一种艾曲泊帕液体胶囊,其特征在于,所述的助表面活性剂包括包括聚乙二醇(PEG)、丙二醇、甘油、丁二醇中一种或多种混合。
5.根据权利要求1所述的一种艾曲泊帕液体胶囊,其特征在于所述的抗氧化剂包括2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT),丁基羟基茴香醚(BHA),生育酚及其酯类中一种或多种混合。
6.根据权利要求1所述的一种艾曲泊帕液体胶囊,其特征在于,所述的pH调节剂包括单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、油酸中一种或多种混合。加入pH调节剂后内容物的pH应在8.0以上。
7.根据权利要求1所述的一种艾曲泊帕液体胶囊,其特征在于,所述的水分可以为其它辅料中带入;可以为内容物配制过程中吸收环境的水分;也可以为配制形成内容物后专门加入。
8.根据权利要求1所述的一种艾曲泊帕液体胶囊,其特征在于,所述的胶囊壳主要为无色透明的明胶材质、羟丙甲纤维素材质、聚乙烯醇材质中一种或多种混合。根据需要,可在囊壳生产过程中加入一定量的抗氧化剂如亚硫酸钠等以提高囊壳的稳定性。
9.一种艾曲泊帕液体胶囊的制备方法,其特征在于,将辅料混合,然后于室温下加入艾曲泊帕二单乙醇胺盐搅拌溶解形成内容物,最后将内容物填充于专用硬胶囊壳中,其中,所述的辅料为20%~60%溶剂,0.5%~20%表面活性剂,1%~25%助表面活性剂,0.05~2%抗氧化剂,0.05~3%pH调节剂和不超过12%的水分;上述百分比含量为重量百分比,各组分质量百分比之。
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