NO329328B1

NO329328B1 - Substituerte, heterocykliske derivater, farmasoytiske preparater inneholdende slike samt anvendelse av slike for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom

Info

Publication number: NO329328B1
Application number: NO20045529A
Authority: NO
Inventors: Charles Z Ding; Sean Chen; Peter T Cheng; Timothy F Herpin
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2002-07-09
Filing date: 2004-12-17
Publication date: 2010-09-27
Also published as: EP1531810B1; US20050119312A1; ZA200500029B; CN1665500A; AU2003248861B2; RS20050002A; IS7629A; RU2005103395A; UA79296C2; MXPA05000279A; KR101120337B1; AU2003248861A1; US20040063762A1; CA2490972C; EP1531810A4; US6875782B2; US7507757B2; JP2006501187A; KR20050025951A; RU2325381C2

Abstract

Det tilveiebringes forbindelser som er anvendelige som antidiabetiske midler og antifedme-midler og som har strukturen hvor m er 0,1 eller 2; n er 0,1 eller 2; Q er C eller N; Aer(CH2)x, hvor x er 1 til 5 eller A er (CH2)X1, hvorx1 er 1 til 5 med en alkenyl-binding eller en alkynyl-binding innskutt hvor som helst i kjeden, eller A er -(CH2),X2-O-(CH2),X3-, hvor x2 er O til 5 og x3 er O til 5, forutsatt at minst en av x2 og x3 er forskjellig fra 0; B er en binding eller (CH2)X4, hvor x4 er 1 til 5; XerCHellerN; X2 er C, N, O eller S; X3 er C, N, O eller S; X4 er C, N, O eller S; X5 er C, N, O eller S; X6 er C, N, O eller S; forutsatt at minst en av X2, X3, X4 X5 og X6 er N; og minst en av X2, X3, X4 X5 og X6 er C, og spesifikt ekskludert strukturen(e) som er vist nedenfor: og Hvor X2 = N, X3 = C, Xt = O eller S, Z = O eller en binding R1er H eller alkyl; R2 er H, alkyl, alkoksy, halogen, amino eller substituert amino eller cyano; R2a, R2b og R2c kan være like eller forskjellige og er valgt fra H, alkyl, alkoksy, halogen, amino eller substituert amino eller cyano; og R3 og Y er som definert her, som forbindelser som er anvendelige for behandling av diabetes og fedme.

Description

Denne søknaden krever prioritet fra den midlertidige US-søknad 60/394,553, innlevert 9. juli 2002.

O ppfinnelsens område

Foreliggende oppfinnelse angår nye substituerte, heterocykliske derivater, farmasøytiske preparater inneholdende slike samt anvendelse av slike for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom valgt blant diabetes og fedme, spesielt Type 2 diabetes, så vel som hyper-glykemi, hyperinsulinisme, hyperlipidemi, fedme, aterosklerose og beslektede sykdommer, alene eller i kombinasjon med et annet antidiabetisk middel og/eller et hypolipidemisk middel og/eller andre terapeutiske midler.

Beskrivelse av foreliggende oppfinnelse

I henhold til foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt substituerte, heterocykliske derivater som har strukturen I

I

hvor m er 1 eller 2; n er 1 eller 2;

Q er CH;

A er -(CH2)x<2->0-, hvor x<2> er 1 til 5;

B er en binding eller (CH2)X4, hvor x<4> er 1 til 5;

X er CH eller N;

X2 er C, N, O eller S;

X3 er C, N, O eller S;

X4 er C, N, O eller S;

X5 er C, N, O eller S;

X6 er C, N, O eller S;

forutsatt at minst én av X2, X3, X4 X5 og X6 er N; og minst én av X2, X3, X4 X5 og X6 er C,

R1 er Heller Ci-C6 alkyl;

R<2>erH;

R<2a>, R<2b> og R<2c> kan være like eller forskjellige og er valgt fra H, C1-C6 alkyl, Ci-C6 alkoksy, fenyl, halogen, OCF3, CF3 eller C1-C3 alkenyldioksy;

R<3> er valgt fra fenyloksykarbonyl eventuelt substituert med C1-C6 alkoksy, Ci-C6 alkyloksykarbonyl, fenylkarbonyl eventuelt substituert med C1-C6 alkoksy eller fenyl eventuelt substituert med OCF3;

Y er C02R<4>, hvor R<4> er H eller Ci-C6 alkyl;

(CH2)m kan eventuelt være substituert med C1-C6 alkyl;

som omfatter alle stereoisomerer derav og farmasøytisk akseptable salter derav.

Foretrukket er forbindelsene over, hvor X er CH.

Også foretrukket er forbindelsene over, hvor B er en binding.

Også foretrukket er forbindelsene over, hvor

Også foretrukket er forbindelsene over, som har strukturen

Ytterligere foretrukket er forbindelsene over, hvor R<2a>, R2b og R<2c> alle er H; R<1> er C1-C6 alkyl, x er 1 til 3; R er H; m er 1, X er C, X2, X3, X4, X5 og Xe representerer totalt 1, 2 eller 3 nitrogenatomer, n er 1 og R<3> er C1-C6 alkoksyfenyloksykarbonyl.

Enda ytterligere foretrukket er forbindelsene over, hvor R<1> er CH3 og R<3> er metyloksyfenyloksykarbonyl.

Også foretrukket er forbindelsene over, hvor

Også foretrukket er forbindelsenene over, som har strukturene

Oppfinnelsen angår også et farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse som over og en farmasøytisk akseptabel bærer for denne.

Oppfinnelsen angår også anvendelse av en forbindelse som definert over til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av diabetes, type 2 diabetes og beslektede sykdommer så som insulinresistens, hyperglykemi, hyperinsulinisme, forhøyet blodnivå av fettsyrer eller glyserol, hyperlipidemi, fedme, hypertriglyceridemi, inflammasjon, syndrom X, diabetiske komplikasjoner, dysmetabolisk syndrom, aterosklerose og beslektede sykdommer.

Videre angår oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse som definert over til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av begynnende maligne lesjoner, duktalt karsinom in situ i brystet, lobulært karsinom in situ i brystet, premaligne lesjoner, fibroadenom i brystet, prostatisk intraepitelial neoplasi (PIN), liposarkomer og forskjellige andre epitel-tumorer (som omfatter bryst, prostata, kolon, eggstokk, mage og lunge), irritabel tarm-syndrom, Crohns sykdom, gastrisk ulceritt og osteoporose og proliferative sykdommer så som psoriasis.

I anvendelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ovenfor, vil forbindelsen med struktur i anvendes i et vektforhold til det antidiabetiske midlet (avhengig av virkningsmåte) i området fra omtrent 0,01:1 til omtrent 100:1, fortrinnsvis fra omtrent 0,5:1 til omtrent 10:1.

Tilstandene og sykdommene som samlet kalles "syndrom X" eller dysmetabolsk syndrom (beskrevet detaljert i Johanson, J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997, 82, 727-734 og andre publikasjoner) omfatter hyperglykemi og/eller prediabetisk insulinresistens-syndrom, og er karakterisert ved en begynnende insulinresistent tilstand som fører til hyperinsulinisme, dyslipidemi og svekket glukosetoleranse, som kan utvikles til Type II diabetes, karakterisert ved hyperglykemi, som kan utvikles til diabetiske komplikasjoner.

Betegnelsen "diabetes og beslektede sykdommer" angir Type II diabetes, Type I diabetes, svekket glukosetoleranse, fedme, hyperglykemi, syndrom X, dysmetabolisk syndrom, diabetiske komplikasjoner og hyperinsulinisme.

Tilstandene og sykdommene som samlet kalles "diabetiske komplikasjoner" omfatter retinopati, nevropati og nefropati og andre kjente komplikasjoner ved diabetes.

Betegnelsene "andre typer terapeutiske midler" eller "annen type terapeutisk middel" slik de er anvendt her, angir ett eller flere antidiabetiske midler (andre enn forbindelser med formel I), ett eller flere antifedme-midler og/eller ett eller flere lipidsenkende midler, ett eller flere lipidmodulerende midler (som omfatter antiaterosklerose-midler) og/eller ett eller flere antiblodplate-midler, ett eller flere midler for behandling av hypertensjon, ett eller flere antikreft-medikamenter, ett eller flere midler for behandling av artritt, ett eller flere antiosteoporose-midler, ett eller flere antifedme-midler, ett eller flere midler for behandling av immunomodulerende sykdommer og/eller ett eller flere midler for behandling av anorexia nervosa.

Betegnelsen "lipidmodulerende" middel slik det er anvendt her, angir midler som senker LDL og/eller øker HDL og/eller senker triglycerider og/eller senker total kolesterol og/eller andre kjente mekanismer for terapeutisk behandling av lipidforstyrrelser.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Forbindelsene med formel I ifølge foreliggende oppfinnelse, kan fremstilles i henhold til de følgende generelle synteseskjemaer, så vel som relevante, publiserte litteraturprosedyrer som blir anvendt av fagfolk på området. Eksempler på reagenser og prosedyrer for disse reaksjonene er oppgitt nedenfor og i arbeidseksemplene. Beskyttelse og avbeskyttelse i skjemaene nedenfor, kan utføres ved prosedyrer som er generelt kjente innen faget (se for eksempel T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3. utg., 1999 [Wiley]).

Skjema 1 beskriver en generell syntese av aminosyrene som er beskrevet i foreliggende oppfinnelse. En alkohol 1 (R<5>(CH2)x<2>OH) blir koblet med et hydroksyaryl-eller heteroaryl-aldehyd 2 (fortrinnsvis 3- eller 4-hydroksybenzaldehyd) under standard Mitsunobu reaksjonsbetingelser (f.eks. Mitsunobu, O., Synthesis , 1981, 1). Det resulterende aldehyd 3 blir deretter underkastet reduktiv aminering med et a-aminoester-hydroklorid 4, ved anvendelse av prosedyrer som er kjente fra litteraturen (f.eks. Abdel-Magid et al, J. Org. Chem. 1996, 61, 3849). PG i Skjema 1 betyr en foretrukket karboksylsyre-beskyttelsesgruppe, så som en metyl- eller tert-butylester. Den resulterende sekundære aminoester 5 blir deretter underkastet en ny reduktiv aminering med et R<3a->aldehyd 6, ved anvendelse av metoder som er kjente fra litteraturen (f.eks. Abdel-Magid et al, J. Org. Chem. 1996, 61, 3849). Avbeskyttelse av karboksylsyreesteren under standard betingelser er kjent fra litteraturen (referanse: Greene et al, se over) ved anvendelse av basiske betingelser (for metylestere) eller sure betingelser (for tert-butylestere), hvilket gir de ønskede aminosyre-produkter II.

En alternativ syntesevei til aldehydet 3 er vist i Skjema IA. Alkohol 1 (R<5>(CH2)xOH) blir behandlet med metansulfonylklorid, hvilket gir det korresponderende mesylat 7. Mesylatet 7 blir deretter alkylert under standard basiske betingelser med et hydroksyaryl- eller hydroksyheteroaryl-aldehyd 2, hvilket gir aldehydet 3.

En syntesevei til aminosyrene III er vist i Skjema 2. Den sekundære amin-ester 5 blir avbeskyttet under standard betingelser (basiske betingelser dersom beskyttelsesgruppen (PG) er metyl; sure betingelser dersom PG er tert-butyl; ref. Greene et al, se over) hvilket gir den korresponderende aminosyre 8. Reduktiv aminering med aldehyd 9, analogt med betingelser beskrevet i Skjema 1, tilveiebringer de ønskede tertiære aminosyre-produkter III.

Alternativt, som vist i Skjema 3, tilveiebringer omsetning av den sekundære amin-ester 5 med et alkyleringsmiddel 10 (med en passende utgående gruppe (LG) så som halogenid, mesylat eller tosylat) under standard betingelser, fulgt av avbeskyttelse av karboksylsyre-esterne 11, de ønskede tertiære aminosyrer III.

Som vist i Skjema 4, kan den tertiære aminosyre III også dannes ved reduktiv aminering først av R<3a->aldehydet 12 med et passende amin-ester-hydroklorid 4. Den resulterende sekundære amin-ester 13 blir deretter underkastet reduktiv aminering med passende alkyl-, aryl- eller heteroaryl-aldehyder 3 (som i Skjema 1), fulgt av avbeskyttelse av karboksylsyre-esterne, hvilket gir de ønskede aminosyre-analoger III.

En alternativ generell syntese av aminosyre-analogene II, er vist i Skjema 5. Et hydroksyaryl- eller heteroaryl-aldehyd 2 blir underkastet vanlige reduktive aminerings-betingelser med et passende amin-ester-hydroklorid 4. Den resulterende sekundære amin-ester 14 blir funksjonalisert, i dette tilfellet ved en ny reduktiv aminering med aldehyd 6, hvilket gir den korresponderende hydroksy-tert-amin-ester 15. Fenol 15 gjennomgår deretter en Mitsunobu-reaksjon med en foretrukket alkohol 1 (R<5>(CH2)nOH), fulgt av avbeskyttelse av produktet, ester 16, hvilket gir de ønskede aminosyre-analoger II.

Skjema 6 illustrerer syntesen av karbamatsyre-analogene IV. Den sekundære amin-ester 5 kan omsettes med passende klorformiater 17 under standard litteraturbetingelser (optimalt i CH2CI2 eller CHCI3, i nærvær av en base så som Et3N), hvilket gir de tilsvarende karbamat-estere. De ønskede analoger IV blir deretter oppnådd etter avbeskyttelse av karbamat-esterne. Alternativt kan den sekundære amin-ester 5 omsettes med fosgen for å danne det korresponderende karbamylklorid 18. Dette karbamylklorid-mellomproduktet 18 kan omsettes med R<3a->OH (19; optimalt substituerte fenoler), hvilket gir de korresponderende karbamatsyrer IV etter avbeskyttelse.

Den sekundære amin-ester 5 kan funksjonaliseres med substituerte, aromatiske eller alifatiske karboksylsyrer 20, under standard peptidkoblingsbetingelser, som illustrert i Skjema 7. Amidbindingsdannelsen blir utført ved anvendelse av standard peptidkoblings-prosedyrer som er kjente innen faget. Reaksjonen blir fortrinnsvis utført i et løsnings-middel så som DMF, ved 0°C til romtemperatur, ved anvendelse av l-etyl-3-(3-dimetyl-aminopropyl)karbodiimid (EDAC eller EDCI eller WSC), 1-hydroksybenzotriazol (HOBT) eller l-hydroksy-7-azabenzotriazol (HOAT) og en base, f.eks. diisopropyletylamin, N-metylmorfolin eller trietylamin. Avbeskyttelse av amid-esteren gir de ønskede amid-syre-analoger V.

Den sekundære amin-ester 5 kan også omsettes med alifatiske eller aryliske isocyanater 21 for å gi de korresponderende urea-estere. Avbeskyttelse av dette produktet tilveiebringer de ønskede ureasyre-analoger VI, som vist i Skjema 8. Alternativt, som vist i Skjema 9, kan karbamylklorid-mellomproduktet 18, beskrevet i Skjema 6, omsettes med passende primære eller sekundære, alifatiske eller aryliske aminer 23 og 23, i nærvær av et tertiært amin (f.eks. Et3N), hvilket gir tri- eller tetrasubstituerte ureasyre-analoger VII eller VIII, etter avbeskyttelse av esteren.

Den sekundære amin-ester 5 kan også omsettes med passende sulfonylklorider 24 under standard litteraturbetingelser (optimalt i nærvær av en base så som pyridin, enten ren eller ved anvendelse av kloroform som et ko-løsningsmiddel), fulgt av avbeskyttelse, hvilket gir de korresponderende sulfonamid-syrer IX, som vist i Skjema 10.

De forskjellige metoder for fremstilling av henholdsvis den foretrukne racemiske a-alkylbenzylkarbamat-syre og aminosyre-analogene X og XI, er eksemplifisert i synteseskjema 11 og 12. I Skjema 11 blir et substituert arylnitril (som allerede har en egnet aromatisk, heterocyklisk gruppe R<5>) behandlet med et passende organometallisk reagens (f.eks. et Grignard-reagens RI0MgX 26 eller et organolitium-reagens R<I0>Li) under standard betingelser, hvilket gir det korresponderende imin-mellomprodukt som umiddelbart blir redusert (f.eks. med LiAlH4), hvilket gir det korresponderende primære amin 27. Amin 27 blir deretter omsatt med en passende substituert a-halogen-ester 28,

hvilket gir den korresponderende a-amin-ester 29. Det er underforstått at gruppen

i amin-ester 29, ikke nødvendigvis representerer to repeterte enheter.

Acylering av amin-esteren 29 med et passende substituert aryl- eller heteroaryl-klorformiat 17, fulgt av avbeskyttelse, tilveiebringer de racemiske karbamatsyre-analoger X. Reduktiv aminering av alkylbenzyl-amin-ester 29 med arylaldehyd 6, fulgt av avbeskyttelse, tilveiebringer de racemiske aminosyre-analoger XI.

Alternativt (som vist i Skjema 12) blir et beskyttet aryl- eller heteroaryl-nitril 30 behandlet med et passende organometallisk reagens (f.eks. et Grignard-reagens R<I0>MgX 26), hvilket gir det korresponderende imin-mellomprodukt som umiddelbart blir redusert (f.eks. med LiAlUt), hvilket gir det korresponderende primære amin 31. Dette aminet blir deretter omsatt med en passende substituert a-halogen-ester 28, hvilket gir den korresponderende a-amin-ester 32. Dette mellomproduktet 32 kan deretter acyleres med et passende substituert aryl- eller heteroaryl-klorformiat 17, hvilket gir den korresponderende karbamat-ester, hvis fenoliske funksjonalitet deretter blir avbeskyttet, hvilket gir hoved-mellomproduktet fenol 33. Alkylering av fenolen 33 med et halogenid eller mesylat 7, fulgt av avbeskyttelse, tilveiebringer de racemiske karbamatsyre-analoger X. En analog sekvens, som involverer reduktiv aminering av den sekundære aminoester 32 med et aryl- eller heteroaryl-aldehyd 6, og deretter selektiv fenol-avbeskyttelse, alkylering med mesylat 7 og endelig avbeskyttelse, tilveiebringer de racemiske aminosyre-analoger XI.

En syntese av chirale karbamat-analoger XII og aminosyre-analoger XIII er vist i Skjema 13. Asymmetrisk reduksjon (f.eks. ved anvendelse av Coreys oksazaborolidin-reduksjon-protokoll; oversikt: E. J. Corey & C. Helal, Angew. Chem. Int. Ed. Engl, 1998, 37,1986-2012) av aryl-ketonet 34, tilveiebringer begge de to ønskede enantiomere alkoholer 35 (selv om bare én enantiomer er representert i skjemaet). Behandling av den chirale alkohol 35 med azid i en Mitsunobu-lignende reaksjon (ref: A. S. Thompson et. al., J. Org. Chem. 1993, 58,5886-5888) gir det korresponderende chirale azid (med omvendt stereokjemi i forhold til utgangs-alkoholen). Dette azidet blir deretter redusert til aminet 36 ved standard metoder (f.eks. hydrogenering eller PI13P/THF/H2O). Behandling av det chirale amin 36 med en a-halogen-ester 28, tilveiebringer den sekundære amin-ester 37. Acylering av aminoester 36 med et aryl- eller heteroarylklor-formiat 17, fulgt av avbeskyttelse, tilveiebringer de chirale karbamatsyre-analoger XII (som kan være enhver enantiomer, avhengig av stereokjemien til 36). Reduktiv aminering av alkylamino-ester 37 med aryl-aldehyder 6, fulgt av avbeskyttelse, tilveiebringer de chirale aminosyre-analoger XIII (som kan være enhver enantiomer, avhengig av stereokjemien til 36).

En alternativ syntese av analogene XII og XIII er vist i Skjema 14. Et passende beskyttet oksyarylketon 38 underkastes asymmetrisk reduksjon, hvilket gir den chirale alkohol 39. Denne blir omdannet til det chirale amin 40 via samme sekvens som i Skjema 13 (via det chirale azid). Behandling av det chirale amin 40 med en ester 28 (LG = halogen eller mesylat) gir den korresponderende sekundære amino-ester 41. Acylering av 41 med et aryl- eller heteroaryl-klorformiat 17, tilveiebringer den korresponderende karbamat-ester. Selektiv avbeskyttelse gir den frie fenolkarbamat-ester 42. Alkylering av fenolen 42 med et halogenid eller mesylat 7, fulgt av avbeskyttelse, tilveiebringer de chirale karbamat-syre-analoger XII. En analog sekvens som involverer reduktiv aminering av den sekundære amin-ester 41 med et aryl- eller heteroaryl-aldehyd 6, og deretter selektiv avbeskyttelse, alkylering med 7 og avbeskyttelse, tilveiebringer de chirale aminosyre-analoger XIII. Det er underforstått at enten (R)- eller (S)-enantiomeren av X eller XI kan syntetiseres i Skjema 13 og 14, avhengig av chiraliteten til det benyttede reduksjonsmiddel.

En foretrukket alternativ asymmetrisk syntese av karbamat-syrene XII, er vist i Skjema 15. Beskyttelse av et chiralt amin 43 (med fenolen beskyttet på en annen måte), fortrinnsvis som et karbamat, tilveiebringer mellomprodukt 44. Selektiv fjerning av den fenoliske beskyttelsesgruppen med 44, tilveiebringer den frie fenolen 45. Alkylering av fenol 45 med mesylatet 7, gir det beskyttede amin 46. Avbeskyttelse av aminet 45 gir deretter hoved-mellomproduktet, den primære amin-ester 36, som deretter gjennomgår alkylering med a a-halogen-ester 28, i nærvær av base, hvilket gir det sekundære amin 37. Omsetning av amin 37 med et klorformiat 17, tilveiebringer de chirale karbamatsyre-analoger XII.

En foretrukket asymmetrisk syntese av analogene XIV og XV er vist i Skjema 16. Aldehydet 3 blir underkastet standard Wittig-reaksjonsbetingelser (ref: Preparation of Alkenes, a Practical Approach, J. J. Williams, red., kap. 2, s. 19-58), hvilket gir alkenet 47. Asymmetrisk aminohydroksylering i henhold til kjente litteraturprosedyrer (ref: 0'Brien, P., Angew. Chem. Int. Ed, 1999, 38, 326 og Reddy, K. L. og Sharpless, K. B., J. Am. Chem. Soc, 1998, 120, 1207) gir den ønskede amino-alkohol 48 som en enkelt enantiomer. Det er underforstått at denne reaksjonen kan danne enhver enantiomer (selv om bare én er vist her). Selektiv beskyttelse av aminet 48 tilveiebringer alkoholen 49. Alkoholen 49 blir deretter, ved standard metoder, omdannet til mellomproduktet 50, som inneholder en egnet utgående gruppe (enten et halogenid eller et mesylat) for den påfølgende cuprat-fortrengningsreaksjon. Omsetning av et passende høyere-ordens cuprat 51 (ref: L. A. Paquette, red., Organic Reactions, 1992, Vol. 41, J. Wiley & Sons) med det beskyttede amin-substrat 50, tilveiebringer det koblede, beskyttede amin 52. Avbeskyttelse av aminfunksjonaliteten i 52, fulgt av omsetning med en ester 28 (LG = halogen eller mesylat), gir den korresponderende, sekundære amino-ester 53. Acylering av amin 53 med et aryl- eller heteroaryl-klorformiat 17, tilveiebringer den korresponderende karbamat-ester, som deretter blir avbeskyttet, hvilket gir karbamatsyre-analogene XIV. Alternativt tilveiebringer reduktiv aminering av amin 53 med et aldehyd 6, fulgt av avbeskyttelse, de tertiære aminosyre-analoger XV.

Syntesen av karbon-bundne analoger er vist i Skjema 17-19. Skjema 17 beskriver en generell syntese av de acetylen-bundne syrer XVI og de alkyl-bundne syrer XVII. Et halogen-substituert aryl-aldehyd 54 (fortrinnsvis jodid eller bromid) blir underkastet reduktiv aminering med et a-aminosyreester-hydroklorid V, ved anvendelse av prosedyrer som er kjente fra litteraturen (f.eks. Abdel-Magid et al, J. Org. Chem. 1996, 61, 3849). Den resulterende sekundære amino-ester 55 blir deretter omsatt med et aryl- eller heteroaryl-klorformiat 17, i nærvær av en passende base (f.eks. pyridin eller trietylamin), hvilket gir den korresponderende halogen-arylkarbamat-ester 56. Arylhalogenid 56 blir deretter omsatt med et passende heteroaryl (R<5>)-substituert acetylen 57, i nærvær av en passende palladium-katalysator (f.eks. (PhaP^PdCb) og et kobber(I)salt (f.eks. Cul) i en Sonogashira-koblingsreaksjon (ref: Organocopper Reagents, a Practical Approach, R. J. K. Taylor, red., kap. 10, s. 217-236, Campbell, I. B., Oxford University Press, 1994) hvilket gir hoved-mellomproduktet, arylacetylen 58. Arylacetylen-esteren 58 blir avbeskyttet, hvilket gir de korresponderende arylacetylensyre-analoger XVI. Acetylengruppen i 58 kan reduseres ved standard metoder (f.eks. hydrogenering, ref: M. Hudlicky, Reductions in Organic Chemistry, 2. utg., ACS, 1996, kap. 1), hvilket gir de korresponderende, fullstendig mettede alkylarylkarbamat-estere, som deretter blir avbeskyttet, hvilket gir alkylarylkarbamatsyre-analogene XVII.

Stereoselektiv reduksjon av acetylen-esteren 58 ved standard metoder (f.eks. Lindlars katalysator; ref: Preparations of Alkenes, A Practical Approach, J. J. Williams, red., kap. 6, s. 117-136, Oxford University Press, 1996) kan utføres for å gi de korresponderende cis-alkenyl-arylkarbamat-estere, som deretter blir avbeskyttet, hvilket gir Z-alkenyl-arylkarbamatsyre-analogene XVIII (Skjema 18). Alternativt kan denne sekvensen reverseres, dvs. det innledende trinn er avbeskyttelsen av acetylen-esteren 58 til acetylen-syren, fulgt av stereoselektiv reduksjon av acetylengruppen, hvilket gir Z-alken-syre-analogene XVIII.

De korresponderende trans-alkenyl-arylkarbamatsyrer XIX blir syntetisert i henhold til den generelle syntesevei i Skjema 19. Et heteroaryl (R<5>)-acetylen 57 blir halogenert under standard betingelser (ref: Boden, C. D. J. et al, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I,1996,2417; eller Lu, W. et. al, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 9521), hvilket gir det korresponderende halogen-acetylen, som deretter blir omdannet til det korresponderende trans-alkenylstannan 59 (ref: Boden, C. D. J., J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1,1996, 2417). Dette aryl- eller heteroaryl-substituerte trans-alkenylstannan 59 blir deretter koblet med halogen-arylkarbamat-esteren 56 under standard Stille-koblingsbetingelser (ref: Farina, V. et. al, "The Stille Reaction", Organic Reactions, 1997, 50,1), hvilket gir den korresponderende trans-alkenyl-arylkarbamat-ester 60. Denne karbamat-esteren blir deretter avbeskyttet under standard betingelser, hvilket gir de ønskede trans-alkenyl-arylkarbamatsyre-analoger XIX.

I Skjema 20 gir behandling av en hensiktsmessig beskyttet halogen-arylkarbamat-ester 56 med et metalleringsmiddel (f.eks. isopropyl-magnesiumbromid, referanse: P. Knochel et al., Synthesis, 2002, 565-569), det korresponderende arylmagnesium-reagens, som deretter blir omsatt med formaldehyd, hvilket gir benzylalkohol 61. Behandling av alkohol 61 med mesylat VIII i nærvær av base, tilveiebringer den korresponderende eter-karbamat-ester, som deretter blir avbeskyttet, hvilket gir eter-syren XX ifølge foreliggende oppfinnelse.

I Skjema 21 tilveiebringer behandling av en hensiktsmessig beskyttet halogen-arylkarbamat-ester 56 med et passende vinyltinn-reagens (f.eks. tributylvinyltinn) under Stille-koblingsbetingelser (referanse: Farina, V., Krishnamurthy, V. og Scott, W. J., Organic Reactions, 1997, 50,1), det korresponderende vinyl-mellomprodukt, som deretter kan underkastes hydroborering (f.eks. boran-THF), hvilket gir alkoholen 62. Behandling av alkohol 62 med mesylat VIII i nærvær av base, tilveiebringer den korresponderende eter-karbamat-ester, som deretter blir avbeskyttet, hvilket gir eter-syren XXI ifølge foreliggende oppfinnelse.

Syntesen av N-aryl-syrer XXII ifølge foreliggende oppfinnelse, er vist i Skjema 22. Reduktiv aminering av beskyttet fenol-aldehyd 2 med et passende anilin 63 (eller annet heteroarylamin), tilveiebringer det substituerte, aromatiske amin-mellomprodukt 64. N-alkylering av det aromatiske amin 64 med en passende halogen-substituert ester 65 i nærvær av base (f.eks. natriumheksametyldisilazid), tilveiebringer N-aryl(eller heteroaryl)-ester 66. Avbeskyttelse av fenolen i amino-ester 66 tilveiebringer fri fenol 67, som deretter gjennomgår Mitsunobu-reaksjon (f.eks. ved anvendelse av cyanometylen-tirbutylfosforan) med en passende alkohol 1, hvilket gir den alkylerte fenol N-arylamino-ester 68. Avbeskyttelse av esteren 68 tilveiebringer N-aryl(eller N-heteroaryl)-syrer XXII ifølge foreliggende oppfinnelse. Alternativt kan fenol 67 alkyleres med mesylat 7 i nærvær av base (f.eks. K2CO3), fulgt av syre-avbeskyttelse, hvilket også gir N-aryl(eller N-heteroaryl)-syrer XXII ifølge foreliggende oppfinnelse.

I dette og de følgende reaksjonskjemaer:

Alternativt Skjema IA for fremstilling av Aldehyd IV

Følgende definisjoner gjelder om ikke på annen mate definert i kravene.

Om ikke annet er angitt, omfatter betegnelsene "lavere alkyl", "alkyl" eller "alk" slik de er anvendt her, alene eller som del av en annen gruppe, både lineære og forgrenede hydrokarboner som inneholder 1 til 20 karbonatomer, fortrinnsvis 1 til 10 karbonatomer, mer foretrukket 1 til 8 karbonatomer, i den normale kjeden, og kan eventuelt omfatte et oksygen- eller nitrogenatom i den normale kjeden, så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, isobutyl, pentyl, heksyl, isoheksyl, heptyl, 4,4-dimetylpentyl, oktyl, 2,2,4-trimetylpentyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, de forskjellige forgrenede isomerer derav og lignende, så vel som slike grupper som omfatter 1 til 4 substituenter så som halogen, for eksempel F, Br, Cl eller I eller CF3, alkoksy, aryl, aryloksy, aryl(aryl) eller diaryl, arylalkyl, arylalkyloksy, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkylalkyloksy, amino, hydroksy, hydroksyalkyl, acyl, heteroaryl, heteroaryloksy, cykloheteroalkyl, arylheteroaryl, arylalkoksykarbonyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkoksy, aryloksyalkyl, aryloksyaryl, alkylamido, alkanoylamino, arylkarbonylamino, nitro, cyano, tiol, halogenalkyl, trihalogenalkyl og/eller alkyltio og/eller hvilke som helst av R<3->gruppene.

Om ikke annet er angitt, omfatter betegnelsen "cykloalkyl" slik den er anvendt her, alene eller som del av en annen gruppe, mettede eller delvis umettede (som inneholder 1 eller 2 dobbeltbindinger), cykliske hydrokarbongrupper som inneholder 1 til 3 ringer, som omfatter monocyklisk alkyl, bicyklisk alkyl og tricyklisk alkyl, som inneholder totalt

3 til 20 karbonatomer som danner ringene, fortrinnsvis 3 til 10 karbonatomer som danner ringen og som kan kondenseres til 1 eller 2 aromatiske ringer som beskrevet for aryl, som omfatter cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklodecyl og cyklododecyl, cykloheksenyl,

hvor hvilke som helst av gruppene eventuelt kan være substituert med 1 til 4 substituenter så som halogen, alkyl, alkoksy, hydroksy, aryl, aryloksy, arylalkyl, cykloalkyl, alkylamido, alkanoylamino, okso, acyl, arylkarbonylamino, amino, nitro, cyano, tiol og/eller alkyltio og/eller hvilke som helst av substituentene for alkyl.

Betegnelsen "cykloalkenyl" slik den er anvendt her, alene eller som del av en annen gruppe, angir cykliske hydrokarboner som inneholder 3 til 12 karbonatomer, fortrinnsvis 5 til 10 karbonatomer, og 1 eller 2 dobbe ltbindinger. Eksempler på cykloalkenylgrupper omfatter cyklopentenyl, cykloheksenyl, cykloheptenyl, cyklooktenyl, cykloheksadienyl og cykloheptadienyl, som eventuelt kan være substituert som definert for cykloalkyl.

Betegnelsen "cykloalkylen" slik den er anvendt her, angir en "cykloalkyl"-gruppe som omfatter frie bindinger og følgelig er en koblingsgruppe så som

og kan eventuelt være substituert som definert ovenfor for

"cykloalkyl".

Betegnelsen "alkanoyl" slik den er anvendt her, alene eller som del av en annen gruppe, angir alkyl bundet til en karbonylgruppe.

Om ikke annet er angitt, angir betegnelsene "lavere alkenyl" eller "alkenyl" slik de er anvendt her, alene eller som del av en annen gruppe, lineære eller forgrenede rester med 2 til 20 karbonatomer, fortrinnsvis 2 til 12 karbonatomer og mer foretrukket 1 til 8 karbonatomer i den normale kjeden, som omfatter én til seks dobbeltbindinger i den normale kjeden og kan eventuelt omfatte et oksygen- eller nitrogenatom i den normale kjeden, så som vinyl, 2-propenyl, 3-butenyl, 2-butenyl, 4-pentenyl, 3-pentenyl, 2-heksenyl, 3-heksenyl, 2-heptenyl, 3-heptenyl, 4-heptenyl, 3-oktenyl, 3-nonenyl, 4-decenyl, 3-undecenyl, 4-dodecenyl, 4,8,12-tetradecatrienyl, og som eventuelt kan være substituert med 1 til 4 substituenter, nærmere bestemt halogen, halogenalkyl, alkyl, alkoksy, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkyl, cykloalkyl, amino, hydroksy, heteroaryl, cykloheteroalkyl, alkanoylamino, alkylamido, arylkarbonylamino, nitro, cyano, tiol, alkyltio og/eller hvilke som helst av substituentene for alkyl som er angitt her.

Om ikke annet er angitt, angir betegnelsene "lavere alkynyl" eller "alkynyl" slik de er anvendt her, alene eller som del av en annen gruppe, lineære eller forgrenede rester med 2 til 20 karbonatomer, fortrinnsvis 2 til 12 karbonatomer og mer foretrukket 2 til 8 karbonatomer i den normale kjeden, som omfatter én trippelbinding i den normale kjeden og eventuelt kan omfatte et oksygen- eller nitrogenatom i den normale kjeden, så som 2-propynyl, 3-butynyl, 2-butynyl, 4-pentynyl, 3-pentynyl, 2-heksynyl, 3-heksynyl, 2-heptynyl, 3-heptynyl, 4-heptynyl, 3-oktynyl, 3-nonynyl, 4-decynyl, 3-undecynyl, 4-dodecynyl og lignende, og som eventuelt kan være substituert med 1 til 4 substituenter, nærmere bestemt halogen, halogenalkyl, alkyl, alkoksy, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkyl, cykloalkyl, amino, heteroaryl, cykloheteroalkyl, hydroksy, alkanoylamino, alkylamido, arylkarbonylamino, nitro, cyano, tiol og/eller alkyltio og/eller hvilke som helst av substituentene for alkyl som er angitt her.

Betegnelsene "arylalkenyl" og "arylalkynyl" slik de er anvendt her, alene eller som del av en annen gruppe, viser til alkenyl- og alkynylgrupper som beskrevet ovenfor, som har en aryl-substituent.

Når alkylgrupper som definert ovenfor har enkeltbindinger for binding til andre grupper ved to forskjellig karbonatomer, blir de betegnet "alkylen"-grupper og kan eventuelt være substituert som definert ovenfor for "alkyl".

Når alkenylgrupper som definert ovenfor og alkynylgrupper som definert ovenfor, har enkeltbindinger for binding ved to forskjellig karbonatomer, blir de betegnet henholdsvis "alkenylengrupper" og "alkynylengrupper" og kan eventuelt være substituert som definert ovenfor for "alkenyl" og "alkynyl".

(CH2)X, (CH2<y>, (CH2)x<2>, (CH2)x<3> (CH2)X<4>, (CH2)m eller (CH2)n omfatter alkylen-, allenyl-, alkenylen- eller alkynylengrupper som definert her, som hver eventuelt kan omfatter et oksygen- eller nitrogenatom i den normale kjeden, som eventuelt kan omfatte 1,2 eller 3 substituenter som omfatter alkyl, alkenyl, halogen, cyano, hydroksy, alkoksy, amino, tioalkyl, keto, C3-C6 cykloalkyl, alkylkarbonylamino eller alkylkarbonyloksy; hvor alkylsubstituenten kan være en alkylengruppe med 1 til 4 karbonatomer som kan være bundet til én eller to karbonatomer i (CH2)X-, (CH2)X<I->, (CH2)X<2->, (CH2)X<3->, (CH2)X<4->, (CH2)m, eller (CH2)n-gruppen og danne en cykloalkylgruppe med denne.

Eksempler på (CH2)X, (CH2y, (CH2)x<2>, (CH2)x<3> (CH2)X4 (CH2)m, (CH2)n, alkylen, alkenylen og alkynylen omfatter

Betegnelsen "halogen" eller "halogen" slik den er anvendt her, alene eller som del av en annen gruppe, angir klor, brom, fluor og jod, så vel som CF3, hvor klor eller fluor er foretrukket.

Betegnelsen "metallion" angir alkalimetallioner så som natrium, kalium eller litium, og jordalkalimetallioner så som magnesium og kalsium, så vel som sink og aluminium.

Om ikke annet er angitt, angir betegnelsen "aryl" eller gruppen

hvor Q er C, slik den er anvendt her, alene eller som del av en annen gruppe, monocykliske og bicykliske, aromatiske grupper som inneholder 6 til 10 karbonatomer i ringdelen (så som fenyl eller naftyl som omfatter 1-naftyl og 2-naftyl) og kan eventuelt omfatte ytterligere én til tre ringer som er kondensert til en karbocyklisk ring eller en heterocyklisk ring (så som aryl-, cykloalkyl-, heteroaryl- eller cykloheteroalkylringer)

for eksempel

og som eventuelt kan være substituert gjennom tilgjengelige karbonatomer med 1, 2 eller 3 grupper valgt fra hydrogen, halogen, halogenalkyl, alkyl, halogenalkyl, alkoksy, halogenalkoksy, alkenyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, alkynyl, cykloalkyl-alkyl, cykloheteroalkyl, cykloheteroalkylalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, aryloksy, aryloksyalkyl, arylalkoksy, alkoksykarbonyl, arylkarbonyl, arylalkenyl, aminokarbonylaryl, aryltio, arylsulfinyl, arylazo, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heteroarylheteroaryl, heteroaryloksy, hydroksy, nitro, cyano, amino, substituert amino, hvor aminogruppen omfatter 1 eller 2 substituenter (som er alkyl, aryl eller hvilke som helst av de andre arylforbindelsene som er nevnt i definisjonene), tiol, alkyltio, aryltio, heteroaryltio, aryltioalkyl, alkoksyaryltio, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl,

alkylkarbonyloksy, arylkarbonyloksy, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, arylsulfinyl, arylsulfinylalkyl, arylsulfonylamino eller arylsulfonaminokarbonyl og/eller hvilke som helst av substituentene for alkyl som er angitt her.

Om ikke annet er angitt, omfatter betegnelsene "lavere alkoksy", "alkoksy", "aryloksy" eller "aralkoksy" slik de er anvendt her, alene eller som del av en annen gruppe, hvilke som helst av de ovennevnte alkyl-, aralkyl- eller arylgrupper bundet til et oksygenatom.

Om ikke annet er angitt, angir betegnelsen "substituert amino" slik den er anvendt her, alene eller som del av en annen gruppe, amino substituert med én eller to substituenter som kan være like eller forskjelligee, så som alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cykloheteroalkyl, cykloheteroalkylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, halogenalkyl, hydroksyalkyl, alkoksyalkyl eller tioalkyl. Disse substituentene kan være ytterligere substituert med en karboksylsyre og/eller hvilke som helst av substituentene for alkyl som er angitt ovenfor. I tillegg kan aminosubstituentene sammen med nitrogen-atomet de er bundet til, danne 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 1-azepinyl, 4-morfolinyl, 4-tiamorfolinyl, 1-piperazinyl, 4-alkyl-l-piperazinyl, 4-arylalkyl-l-piperazinyl, 4-diarylalkyl-l-piperazinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl eller 1-azepinyl, eventuelt substituert med alkyl, alkoksy, alkyltio, halogen, trifluormetyl eller hydroksy.

Om ikke annet er angitt, omfatter betegnelsene "lavere alkyltio", alkyltio", "aryltio" eller "aralkyltio" slik de er anvendt her, alene eller som del av en annen gruppe, hvilke som helst av de ovennevnte alkyl-, aralkyl- eller arylgrupper bundet til et svovel-atom.

Om ikke annet er angitt, omfatter betegnelsene "lavere alkylamino", "alkylamino", "arylamino" eller "arylalkylamino" slik de er anvendt her, alene eller som del av en annen gruppe, hvilke som helst av de ovennevnte alkyl-, aryl- eller arylalkylgrupper bundet til et nitrogenatom.

Om ikke annet er angitt, angir betegnelsen "acyl" slik den er anvendt her, alene eller som del av en annen gruppe definert her, en organisk rest bundet til en

karbonyl

gruppe; eksempler på acylgrupper omfatter hvilke som helst av R-<*->gruppene bundet til et karbonyl, så som alkanoyl, alkenoyl, aroyl, aralkanoyl, heteroaroyl, cykloalkanoyl, cykloheteroalkanoyl. Om ikke annet er angitt, angir betegnelsen "cykloheteroalkyl" slik den er anvendt her, alene eller som del av en annen gruppe, en 5-, 6- eller 7-leddet, mettet eller delvis umettet ring som omfatter 1 til 2 heteroatomer så som nitrogen, oksygen og/eller svovel, bundet via et karbonatom eller et heteroatom når det er mulig, eventuelt via bindingene (CH2)P (hvor p er 1, 2 eller 3), så som

Gruppene ovenfor kan omfatte 1 til 4 substituenter så som alkyl, halogen, okso og/eller hvilke som helst av substituentene for alkyl eller aryl som er angitt her. I tillegg kan hvilken som helst av cykloheteroalkylringene kondenseres til en cykloalkyl-, aryl-, heteroaryl- eller cykloheteroalkylring.

Om ikke annet er angitt, angir betegnelsen "heteroaryl" slik den er anvendt her, alene eller som del av en annen gruppe, en 5- eller 6-leddet, aromatisk ring som omfatter

hvor Q er N, som omfatter 1,2, 3 eller 4 heteroatomer så som nitrogen, oksygen eller svovel, og slike ringer kondensert til en aryl-, cykloalkyl-, heteroaryl- eller cykloheteroalkylring (f.eks. benzotiofenyl, indolyl), og omfatter mulige N-oksyder.

Heteroarylgruppen kan eventuelt omfatte 1 til 4 substituenter så som hvilke som helst av substituentenene for alkyl eller aryl som er angitt ovenfor. Eksempler på heteroaryl-grupper omfatter de følgende:

Betegnelsen "cykloheteroalkylalkyl" slik den er anvendt her, alene eller som del av en annen gruppe, angir cykloheteroalkylgrupper som definert ovenfor, bundet via et C-atom eller heteroatom til en (CH2)p-kjede.

Betegnelsene "heteroarylalkyl" eller "heteroarylalkenyl" slik de er anvendt her, alene eller som del av en annen gruppe, angir en heteroarylgruppe som definert ovenfor, bundet via et C-atom eller heteroatom til en -(CH2)p-kjede, alkylen eller alkenylen som definert ovenfor.

Betegnelsen "polyhalogenalkyl" slik den er anvendt her, angir en "alkyl"-gruppe som definert ovenfor, som omfatter fra 2 til 9, fortrinnsvis fra 2 til 5, halogensubstituenter, så som F eller Cl, fortrinnsvis F, så som CF3CH2, CF3 eller CF3CF2CH2.

Betegnelsen "polyhalogenalkyloksy" slik den er anvendt her, angir en "alkoksy"-eller "alkyloksy"-gruppe som definert ovenfor, som omfatter fra 2 til 9, fortrinnsvis fra 2 til 5, halogensubstituenter, så som F eller Cl, fortrinnsvis F, så som CF3CH2O, CF3O eller CF3CF2CH2O.

Betegnelsen "prodrug-estere", omfatter prodrug-estere som er kjent innen området karboksylsyre- og fosforsyre-estere, så som metyl, etyl, benzyl og lignende. Andre eksempler på prodrug-estere R<4> omfatter de følgende grupper:

(l-alkanoyloksy)alkyl så som,

hvor Ra, R<b> og R<c> er H, alkyl, aryl- eller arylalkyl; R<a>O kan imidlertid ikke være HO.

Eksempler på slike prodrug-estere R<4> omfatter

Andre eksempler på egnede prodrug-estere R4 omfatter

hvor Ra kan være H, alkyl (så som metyl eller t-butyl), arylalkyl (så som benzyl) eller aryl (så som fenyl); Rd er H, alkyl, halogen eller alkoksy, Re er alkyl, aryl, arylalkyl eller alkoksyl og ni er 0,1 eller 2.

Når forbindelsene med struktur I er i syreform, kan de danne et farmasøytisk akseptabelt salt med alkalimetallsalter så som litium, natrium eller kalium, jordalkali-metallsalter så som kalsium eller magnesium, så vel som sink eller aluminium og andre kationer så som ammonium, kolin, dietanolamin, lysin (D eller L), etylendiamin, t-butylamin, t-oktylamin, tris-(hydroksymetyl)aminometan (TRIS), N-metyl-glukosamin (NMG), trietanolamin og dehydroabietylamin.

Alle stereoisomerer av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er tatt i betraktning, enten i blanding eller i ren eller hovedsakelig ren form. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan ha asymmetriske sentre ved hvilket som helst av karbon-atomene som omfatter hvilke som helst av R-substituentene. Forbindelser med formel I kan følgelig foreligge i enantiomere eller diastereomere former eller i blandinger derav. I fremgangsmåtene for fremstilling kan det anvendes racemater, enantiomerer eller diastereomerer som utgangsmaterialer. Når diastereomere eller enantiomere produkter blir fremstilt, kan de separeres ved konvensjonelle metoder, for eksempel ved kromatografi eller fraksjonert utkrystallisering.

Når det er ønskelig, kan forbindelsene med struktur I anvendes i kombinasjon med ett eller flere hypolipidemiske midler eller lipidsenkende midler og/eller ett eller flere andre typer terapeutiske midler som omfatter antidiabetiske midler, antifedme-midler, antihypertensive midler, blodplateaggregerings-inhibitorer og/eller antiosteoporose-midler, som kan administreres oralt i samme doseform, i en separat oral doseform eller ved injeksjon.

Det hypolipidemiske midlet eller lipidsenkende midlet som eventuelt kan anvendes i kombinasjon med forbindelsene med formel I, kan omfatte 1,2,3 eller flere MTP-inhibitorer, HMG CoA-reduktase-inhibitorer, squalensyntetase-inhibitorer, fibrinsyre-derivater, ACAT-inhibitorer, lipoksygenase-inhibitorer, kolesterolabsorpsjon-inhibitorer, ileale Na<+>/gallesyre-kotransporter-inhibitorer, oppregulatorer av LDL-reseptor-aktivitet, gallesyrekompleksdannere og/eller nikotinsyre og derivater derav.

MTP-inhibitorer omfatter MTP-inhibitorer beskrevet i US-patent nr. 5,595,872, US-patent nr. 5,739,135, US-patent nr. 5,712,279, US-patent nr. 5,760,246, US-patent nr. 5,827,875, US-patent nr. 5,885,983 og US-søknad med serienr. 09/175,180, innlevert 20. oktober 1998, nå US-patent nr. 5,962,440.

De mest foretrukne MTP-inhibitorer omfatter MTP-inhibitorer som angitt i US-patent nr. 5,739,135 og 5,712,279 og US-patent nr. 5,760,246.

Den mest foretrukne MTP-inhibitor er 9-[4-[4-[[2-(2,2,2-trifluoretoksy)benzoyl]amino]-l-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluoretyl)-9H-fluoren-9-karboksamid

Det hypolipidemiske midlet kan være en HMG CoA-reduktase-inhibitor som omfatter mevastatin og beslektede forbindelser som beskrevet i US-patent nr. 3,983,140, lovastatin (mevinolin) og beslektede forbindelser som beskrevet i US-patent nr. 4,231,938, pravastatin og beslektede forbindelser så som beskrevet i US-patent nr. 4,346,227, simvastatin og beslektede forbindelser som beskrevet i US-patent nr. 4,448,784 og 4,450,171. Andre HMG CoA-reduktase-inhibitorer som kan anvendes omfatter fluvastatin, beskrevet i US-patent nr. 5,354,772, atorvastatin, beskrevet i US-patent nr. 4,681,893, 5,273,995, 5,385,929 og 5,686,104, itavastatin (Nissan/Sankyos nisvastatin (NK-104)), beskrevet i US-patent nr. 5,011,930, Shionogi-Astra/Zeneca visastatin (ZD-4522), beskrevet i US-patent nr. 5,260,440, og beslektede statin-forbindelser, beskrevet i US-patent nr. 5,753,675, pyrazol-analoger av mevalonolakton-derivater som beskrevet i US-patent nr. 4,613,610, inden-analoger av mevalonolakton-derivater som beskrevet i PCT-søknad WO 86/03488, 6-[2-(substituert-pyrrol-l-yl)-alkyl)pyran-2-oner og derivater derav som beskrevet i US-patent nr. 4,647,576, Searles SC-45355 (et 3-substituert pentandisyre-derivat) dikloracetat, imidazol-analoger av mevalonolakton som beskrevet i PCT-søknad WO 86/07054, 3-karboksy-2-hydroksy-propan-fosfonsyre-derivater som beskrevet i det franske patent nr. 2,596,393,2,3-disubstituerte pyrrol-, furan- og tiofen-derivater som beskrevet i den europeiske patentsøknad nr. 0221025, naftyl-analoger av mevalonolakton som beskrevet i US-patent nr. 4,686,237, oktahydronaftalener så som beskrevet i US-patent nr. 4,499,289, keto-analoger av mevinolin (lovastatin) som beskrevet i den europeiske patentsøknad nr. 0,142,146 A2 og kinolin- og pyridin-derivater beskrevet i US-patent nr. 5,506,219 og 5,691,322.

I tillegg er fosfinsyre-forbindelser som er anvendelige ved inhibering av HMG CoA-reduktase og egnet for anvendelse, beskrevet i GB 2205837.

Squalensyntetase-inhibitorene som er egnet for anvendelse, omfatter a-fosfono-sulfonater beskrevet i US-patent nr. 5,712,396, de som er beskrevet av Biller et al, J. Med. Chem., 1988, vol. 31, nr. 10, s. 1869-1871, som omfatter isoprenoid(fosfinyl-metyi)fosfonater, så vel som andre kjente squalensyntetase-inhibitorer, for eksempel som beskrevet i US-patent nr. 4,871,721 og 4,924,024 og i Biller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M. og Poulter, C.D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996).

I tillegg omfatter andre squalensyntetase-inhibitorer egnet for anvendelse, terpenoidpyrofosfatene beskrevet av P. Ortiz de Montellano et al, J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249, farnesyldifosfat-analog A og presqualenpyrofosfat(PSQ-PP)-analogene som beskrevet av Corey og Volante, J. Am. Chem. Soc, 1976, 98, 1291-1293, fosfinyl-fosfonater rapportert av McClard, R.W. et al, J.A.C.S., 1987, 109, 5544 og cyklopropaner rapportert av Capson, T.L., doktordisputas, juni 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of contents, s. 16, 17, 40-43,48-51, Summary.

Andre hypolipidemiske midler egnet for anvendelse, omfatter fibrinsyre-derivater så som fenofibrat, gemfibrozil, clofibrat, bezafibrat, ciprofibrat, clinofibrat og lignende, probucol og beslektede forbindelser som beskrevet i US-patent nr. 3,674,836, hvor probucol og gemfibrozil er foretrukket, gallesyre-kompleksdannere så som cholestyramin, colestipol og DEAE-Sephadex (Secholex®, Policexid®) og cholestagel (Sankyo/Geltex), så vel som lipostabil (Rhon-Poulenc), Eisai E-5050 (et N-substituert etanolamin-derivat), imanixil (HOE-402), tetrahydrolipstatin (THL), istigmastanyl-fosforylkolin (SPC, Roche), aminocyklodextrin (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (azulen-derivat), melinamid (Sumitomo), Sandoz 58-035, American Cyanamid CL-277,082 og CL-283,546 (disubstituerte urea-derivater), nikotinsyre (niacin), acipimox, acifran, neomycin, p-aminosalicylsyre, acetylsalicylsyre, poly(diallylmetylamin)-derivater så som beskrevet i US-patent nr. 4,759,923, det kvaternære amin poly(diallyldimetylammoniumklorid) og ionener så som beskrevet i US-patent nr. 4,027,009, og andre kjente serumkolesterolsenkende midler.

Det hypolipidemiske midlet kan være en ACAT-inhibitor så som beskrevet i Medicaments of the Future 24,9-15 (1999), (Avasimibe); "The AC AT inhibitor, Cl-1011 is effective in preventing and regression of aortic farty streak area in hamsters", Nicolosi et al, Atherosclerosis (Shannon, Irel). (1998), 137(1), 77-85; "The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoBlOO-containing lipoprotein", Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Medicament Rev. (1998), 16(1), 16-30; "RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazol ACAT inhibitor", Smith, C, et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50; "ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals", Krause et al, red.: Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways

(1995), 173-98, Utgiver: CRC, Boca Raton, Fla.; "ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents", Sliskovic et al, Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25; "Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoAxholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(l-phenylcyklopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Stout et al, Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62 eller TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd), så vel som F-1394, CS-505, F-12511, HL-004, K-10085 og YIC-C8-434.

Det hypolipidemiske midlet kan være en oppregulator av LDL-reseptor-aktivitet så som MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) og LY295427 (Eli Lilly).

Det hypolipidemiske midlet kan være en kolesterolabsorpsjon-inhibitor, fortrinnsvis Schering-Ploughs SCH48461 (ezetimibe), så vel som de som er beskrevet i Atherosclerosis 115, 45-63 (1995) og J. Med. Chem. 41, 973 (1998).

Det hypolipidemiske midlet kan være en ileal Na<+>/gallesyre-kotransporter-inhibitor så som beskrevet i Medicaments of the Future, 24,425-430 (1999).

Det lipidmodulerende midlet kan være en kolesterolester-transportprotein(CETP)-inhibitor så som Pfizers CP 529,414, så vel som de som er beskrevet i WO/0038722 (dvs. (torcetrapib) og i EP 818448 (Bayer) og EP 992496 og Pharmacias SC-744 og SC-795, så vel som CETi-1 og JTT-705.

ATP-citratlyase-inhibitoren som kan anvendes i, kan for eksempel omfatte de som er beskrevet i US-patent nr. 5,447,954.

Det andre lipidmidlet omfatter også en phytoøstrogen-forbindelse så som beskrevet i WO 00/30665, som omfatter isolert soyabønneprotein, soyaproteinkonsentrat eller soyamel, så vel som et isoflavon så som genistein, daidzein, glycitein eller equol, eller phytosteroler, phytostanol eller tocotrienol som beskrevet i WO 2000/015201; en beta-laktam-kolesterolabsorpsjon-inhibitor så som beskrevet i EP 675714; en HDL-oppregulator så som en LXR-agonist, en PPAR-alfa-agonist og/eller en FXR-agonist; en PPAR-delta-agonist (f.eks. GW-501516, ref: Oliver, Jr., W. R., et. al, Proe. Nat. Acad. Sei. USA, 2001, 98,5306-5311), en LDL-katabolisme-promoter så som beskrevet i EP 1022272; en natrium-proton-utvekslingsinhibitor så som beskrevet i DE 19622222; en LDL-reseptor-induser eller et steroidglykosid så som beskrevet i US-patent nr. 5,698,527 og GB 2304106; en antioksydant så som betakaroten, askorbinsyre, a-tokoferol eller retinol som beskrevet i WO 94/15592, så vel som vitamin C og et antihomocystein-middel så som folinsyre, et folat, vitamin B6, vitamin B12 og vitamin E; isoniazid som beskrevet i WO 97/35576; en kolesterolabsorpsjon-inhibitor, en HMG-CoA-syntase-inhibitor eller en lanosterol-demetylase-inhibitor som beskrevet i WO 97/48701; en PP AR 5-agonist for behandling av dyslipidemi; eller en sterol som regulerer element-bindingsprotein-I (SREBP-1) som beskrevet i WO 2000/050574, for eksempel et sfingolipid, så som ceramid eller nøytral sfingomyelenase (N-SMase) eller fragment derav.

Mengdene og dosene som anvendes, vil være som angitt i The Physician's Desk Reference og/eller i patentene som er oppgitt ovenfor.

Forbindelsene med formel I ifølge foreliggende oppfinnelse, vil anvendes i et vektforhold til det hypolipidemiske midlet (forelå) i området fra omtrent 500:1 til omtrent 1:500, fortrinnsvis fra omtrent 100:1 til omtrent 1:100.

Den administrerte dose må reguleres nøye i henhold til pasientens alder, vekt og tilstand, så vel som administreringsmåte, doseform og regime og det ønskede resultat.

Dosene og preparatene for det hypolipidemiske midlet vil være som beskrevet i de forskjellige patenter og søknader beskrevet ovenfor.

Dosene og preparatene for det andre hypolipidemiske midlet som kan anvendes når det er hensiktsmessig, vil være som angitt i siste utgave av The Physician's Desk Reference.

For oral administrering kan et tilfredsstillende resultat oppnås ved anvendelse av MTP-inhibitoren i en mengde i området fra omtrent 0,01 mg til omtrent 500 mg og fortrinnsvis fra omtrent 0,1 mg til omtrent 100 mg, én til fire ganger daglig.

En foretrukket oral doseform, så som tabletter eller kapsler, vil inneholde MTP-inhibitoren i en mengde fra omtrent 1 til omtrent 500 mg, fortrinnsvis fra omtrent 2 til omtrent 400 mg og mer foretrukket fra omtrent 5 til omtrent 250 mg, én til fire ganger daglig.

For oral administrering kan et tilfredsstillende resultat oppnås ved anvendelse av en HMG CoA-reduktase-inhibitor, for eksempel pravastatin, lovastatin, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin eller rosuvastatin, i doser som angitt i The Physician's Desk Reference, så som i en mengde i området fra omtrent 1 til 2000 mg og fortrinnsvis fra omtrent 4 til omtrent 200 mg.

Squalensyntetase-inhibitoren kan anvendes i doser i området fra omtrent 10 mg til omtrent 2000 mg og fortrinnsvis fra omtrent 25 mg til omtrent 200 mg.

En foretrukket oral doseform, så som tabletter eller kapsler, vil inneholde HMG CoA-reduktase-inhibitoren i en mengde fra omtrent 0,1 til omtrent 100 mg, fortrinnsvis fra omtrent 0,5 til omtrent 80 mg og mer foretrukket fra omtrent 1 til omtrent 40 mg.

En foretrukket oral doseform, så som tabletter eller kapsler, vil inneholde squalensyntetase-inhibitoren i en mengde fra omtrent 10 til omtrent 500 mg, fortrinnsvis fra omtrent 25 til omtrent 200 mg.

Det hypolipidemiske midlet kan også være en lipoksygenase-inhibitor som omfatter en 15-lipoksygenase(15-LO)-inhibitor så som benzimidazolderivater som beskrevet i WO 97/12615, 15-LO-inhibitorer som beskrevet i WO 97/12613, isotiazoloner som beskrevet i WO 96/38144, og 15-LO-inhibitorer som beskrevet av Sendobry et al, "Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties", Brit. J. Pharmacology

(1997) 120, 1199-1206 og Cornicelli et al, "15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease", Current Pharmaceutical Design, 1999, 5,11-20.

Forbindelsene med formel I og det hypolipidemiske midlet kan anvendes sammen i samme orale doseform eller i separate orale doseformer som blir tatt samtidig.

Preparatene som er beskrevet ovenfor, kan administreres i doseformene beskrevet ovenfor, i enkeltdoser eller oppdelte doser én til fire ganger daglig. Det kan være tilrådelig at en pasient starter med en lavdose-kombinasjon og gradvis øker til en høydose-kombinasjon.

Det foretrukne hypolipidemiske middel er pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin eller rosuvastatin, så vel som niacin og/eller cholestagel.

Det andre antidiabetiske midlet som eventuelt kan anvendes i kombinasjon med forbindelsen med formel I, kan være 1,2, 3 eller flere antidiabetiske midler eller antihyperglykemiske midler som omfatter insulin-sekresjonsfremmere eller insulin-sensibilisatorer eller andre antidiabetiske midler som fortrinnsvis har en virknings-mekanisme som er forskjellig fra forbindelsene med formel I ifølge foreliggende oppfinnelse, og kan omfatte biguanider, sulfonylurea-forbindelser, glukosidase-inhibitorer, PPARy-agonister så som tiazolidindioner, PPARa-agonister så som fibrinsyre-derivater, PPAR5-agonister eller -antagonister, doble PPARa/y-agonister, aP2-inhibitorer, dipeptidylpeptidase IV(DP4)-inhibitorer, SGLT2-inhibitorer, glykogenfosforylase-inhibitorer, glukagon-lignende peptid-1 (GLP-1), PTP-lB(proteintyrosin-fosfatase-lB)-inhibitorer, lip-HSD l(lip-hydroksy-steroid-dehydrogenase l)-inhibitorer og/eller meglitinider, så vel som insulin.

Det andre antidiabetiske midlet kan være et oralt antihyperglykemisk middel, fortrinnsvis et biguanid så som metformin eller fenformin eller salter derav, fortrinnsvis metformin-HCl.

Når det antidiabetiske midlet er et biguanid, vil forbindelsene med struktur I anvendes i et vektforhold til biguanid i området fra omtrent 0,001:1 til omtrent 10:1, fortrinnsvis fra omtrent 0,01:1 til omtrent 5:1.

Også det andre antidiabetiske midlet kan fortrinnsvis være en sulfonylurea-forbindelse så som glyburid (også kjent som glibenclamid), glimepirid (beskrevet i US-patent nr. 4,379,785), glipizid, gliclazid eller klorpropamid, andre kjente sulfonylurea-forbindelser eller andre antihyperglykemiske midler som virker på den ATP-avhengige kanal i p-celler, hvor glyburid og glipizid er foretrukket, som kan administreres i samme doseform eller i separate orale doseformer.

Forbindelsene med struktur I vil anvendes i et vektforhold til sulfonylurea-forbindelsen i området fra omtrent 0,01:1 til omtrent 100:1, fortrinnsvis fra omtrent 0,02:1 til omtrent 5:1.

Det orale antidiabetiske midlet kan også være en glukosidase-inhibitor så som akarbose (beskrevet i US-patent nr. 4,904,769) eller miglitol (beskrevet i US-patent nr. 4,639,436), som kan administreres i samme doseform eller i separate orale doseformer.

Forbindelsene med struktur I vil anvendes i et vektforhold til glukosidase-inhibitoren i området fra omtrent 0,01:1 til omtrent 100:1, fortrinnsvis fra omtrent 0,05:1 til omtrent 10:1.

Forbindelsene med struktur I kan anvendes i kombinasjon med en PPARy-agonist så som et oralt antidiabetisk tiazolidindion, eller andre insulin-sensibilisatorer (som har en insulin-sensitiviserende effekt i NIDDM-pasienter) så som rosiglitazon (Glaxo SmithKline), pioglitazon (Takeda), Mitsubishis MCC-555 (beskrevet i US-patent nr.

5,594,016), Glaxo-Welcomes GL-262570, englitazon (CP-68722, Pfizer) eller darglitazon (CP-86325, Pfizer, isaglitazon (MIT/J&J), JTT-501 (JPNT/P&U), L-895645 (Merck), R-119702 (Sankyo/WL), NN-2344 eller balaglitazon (Dr. Reddy/NN) eller YM-440 (Yamanouchi), fortrinnsvis rosiglitazon og pioglitazon.

Forbindelsene med struktur I vil anvendes i et vektforhold til tiazolidindion i en mengde i området fra omtrent 0,01:1 til omtrent 100:1, fortrinnsvis fra omtrent 0,05 til omtrent 10:1.

Sulfonylurea og tiazolidindion i mengder på mindre enn omtrent 150 mg oralt antidiabetisk middel, kan innarbeides i en enkelt tablett sammen med forbindelsene med struktur I.

Forbindelsene med struktur I kan også anvendes i kombinasjon med et antihyperglykemisk middel så som insulin, eller med glukagonlignende peptid-1 (GLP-1) så som GLP-l(l-36) amid, GLP-l(7-36) amid, GLP-l(7-37) (som beskrevet i US-patent nr. 5,614,492 til Habener), så vel som AC2993 (Amylin) og LY-315902 (Lilly), som kan administreres via injeksjon eller inhalasjon, intranasalt, transdermalt eller ved bukkale anordninger.

Når det foreligger, kan metformin, sulfonylurea-forbindelsene, så som glyburid, glimepirid, glipyrid, glipizid, klorpropamid og gliclazid, og glukosidase-inhibitorene akarbose eller miglitol eller insulin (injiserbar, pulmonal, bukkal eller oral), anvendes i preparater som er beskrevet ovenfor og i mengder og doseringer som angitt i The Physician's Desk Reference (PDR).

Når det foreligger, kan metformin eller et salt derav anvendes i mengder i området fra omtrent 500 til omtrent 2000 mg pr. dag som kan administreres i enkeltdoser eller i oppdelte doser én til fire ganger daglig.

Når det foreligger, kan antidiabetisk tiazolidindion anvendes i mengder i området fra omtrent 0,01 til omtrent 2000 mg/dag som kan administreres i enkeltdoser eller oppdelte doser én til fire ganger pr. dag.

Når det foreligger, kan insulin anvendes i preparater, mengder og doseringer som angitt i The Physician's Desk Reference.

Når det foreligger, kan GLP-l-peptider administreres i orale, bukkale preparater, ved nasal administrering eller parenteralt som beskrevet i US-patent nr. 5,346,701 (TheraTech), 5,614,492 og 5,631,224.

Det andre antidiabetiske midlet kan også være en dobbel PP AR a/y-agonist så som AZ-242/tesaglitazar (Astra/Zeneca; som beskrevet: i B. Ljung et. al., J. Lipid Res., 2002, 43,1855-1863), GW-409544 (Glaxo-Wellcome), KRP-297/MK-767 (Kyorin/Merck; som beskrevet i: K. Yajima et. al, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2003, 284: E966-E971), så vel som de som er beskrevet av Murakami et al, "A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PP AR gamma. Effect on PP AR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes 47, 1841-1847 (1998) eller forbindelsene (fra Bristol-Myers Skibb) beskrevet i US patent 6414002.

Det antidiabetiske midlet kan være en SGLT2-inhibitor så som beskrevet i den midlertidige US-søknad nr. 60/158,773, innlevert 12. oktober 1999 (fullmektigens referanse LA49), ved anvendelse av doser som angitt der. Forbindelsene som er betegnet som foretrukne i den ovennevnte søknad, er foretrukne.

Det antidiabetiske midlet kan være en aP2-inhibitor så som beskrevet i US-søknad med serienr. 09/391,053, innlevert 7. september 1999, og i den midlertidige US-søknad nr. 60/127,745, innlevert 5. april 1999 (fullmektigens referanse LA27<*>), ved anvendelse av doser som angitt her. Forbindelsene som er betegnet som foretrukne i den ovennevnte søknad, er foretrukne.

Det antidiabetiske midlet kan være en DP4(dipeptidylpeptidase IV)-inhibitor så som beskrevet i den midlertidige søknad 60/188,555, innlevert 10. mars 2000 (fullmektigens referanse LA50), WO99/38501, W099/46272, W099/67279 (PROBIODRUG), W099/67278 (PROBIODRUG), W099/61431 (PROBIODRUG), NVP-DPP728A(l-[[[2-[(5-cyanopyridin-2-yl)amino]etyl]amino]acetyl]-2-cyano-(S)-pyrrolidin) (Novartis) (foretrukket) som beskrevet av Hughes et al, Biochemistry, 38(36), 11597-11603,1999, TSL-225 (tryptofyl-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-3-karboksylsyre (beskrevet av Yamada et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540,2-cyanopyrrolidider og 4-cyanopyrrolidider som beskrevet av Ashworth et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett., vol. 6, nr. 22, s. 1163-1166 og 2745-2748 (1996), ved anvendelse av doser som angitt i de ovennevnte referanser.

Meglitinidet som eventuelt kan anvendes i kombinasjon med forbindelsen med formel I, kan være repaglinid, nateglinid (Novartis) eller KAD1229 (PF/Kissei), hvor repaglinid er foretrukket.

Forbindelsen med formel I vil anvendes i et vektforhold til meglitinidet, PP AR y-agonisten, den doble PPARa/y-agonisten, aP2-inhibitoren, DP4-inhibitoren eller SGLT2-inhibitoren, i området fra omtrent 0,01:1 til omtrent 100:1, fortrinnsvis fra omtrent 0,05 til omtrent 10:1.

Den andre typen terapeutisk middel som eventuelt kan anvendes med en forbindelse med formel I, kan være 1,2,3 eller flere av et antifedme-middel som omfatter en melanocortinreseptor(MC4R)-agonist, en melanin-konsentrerende hormon-reseptor(MCHR)-antagonist, en veksthormon-sekresjonsfremmende reseptor(GHSR)-antagonist, en orexinreseptor-antagonist, en CCK(cholecystokinin)-agonist, en GLP-1-agonist, NPY1- eller NPY5-antagonist, en kortikotropin-frigjørende faktor(CRF)-antagonist, en histaminreseptor-3(H3)-modulator, en PPARy-modulator, en PPAR5-modulator, en beta 3-adrenerg agonist, en lipase-inhibitor, en serotonin(og dopamin)-reopptaksinhibitor, en erotoninreseptor-agonist (f.eks. BVT-933), en aP2-inhibitor, en thyreoidreseptor-agonist og/eller et anorektisk middel.

Den beta 3-adrenerge agonist som eventuelt kan anvendes i kombinasjon med en forbindelse med formel I, kan være AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck) eller CP331648 (Pfizer) eller andre kjente beta 3-agonister som beskrevet i US-patent nr. 5,541,204, 5,770,615, 5,491,134,5,776,983 og 5,488,064, hvor AJ9677, L750,355 og CP331648 er foretrukket.

Lipase-inhibitoren som eventuelt kan anvendes i kombinasjon med en forbindelse med formel I, kan være orlistat eller ATL-962 (Alizyme), hvor orlistat er foretrukket.

Serotonin(og dopamin)-reopptaksinhibitoren som eventuelt kan anvendes i kombinasjon med en forbindelse med formel I, kan være sibutramin, topiramat (Johnson & Johnson) eller CNTF/axokin (Regeneron), hvor sibutramin og topiramat er foretrukket.

Thyreoidreseptor-agonisten som eventuelt kan anvendes i kombinasjon med en forbindelse med formel I, kan være en thyreoidreseptor-ligand som beskrevet i W097/21993 (U. Cal SF), WO99/00353 (KaroBio), GB98/284425 (KaroBio) og den midlertidige US-søknad 60/183,223, innlevert 17. februar 2000, hvor forbindelser i KaroBio-søknadene og den ovennevnte, midlertidige US-søknad er foretrukket.

Det anorektiske midlet som eventuelt kan anvendes i kombinasjon med en forbindelse med formel I, kan være fenfluramin, dexfenfluramin, fluxoksamin, fluoxetin, paroxetin, sertralin, klorfentermin, clorofex, clortermin, picilorex, sibutramin, dexamfetamin, fentermin, fenylpropanolamin eller mazindol. Andre anorektiske midler som eventuelt kan anvendes i kombinasjon med en forbindelse med formel I, omfatter CNTF (ciliær nevrotrop faktor)/Axokin (Regeneron), BDNF (hjerneavledet nevrotrop faktor), leptin eller cannabinoidreseptor-antagonister, så som SR-141716/rimonabant (Sanofi) eller SLV-319 (Solvay).

De forskjellige antifedme-midler som er beskrevet ovenfor, kan anvendes i samme doseform som forbindelsen med formel I eller i forskjellige doseformer, i doser og regimer som er generelt kjente innen faget eller fra PDR.

De antihypertensive midler som kan anvendes i kombinasjon med forbindelsen med formel I ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter ACE-inhibitorer, angiotensin II-reseptorantagonister, NEP/ACE-inhibitorer, så vel som kalsiumkanalblokkere, P-adrenerge blokkere og andre typer antihypertensive midler som omfatter diuretika.

Angiotensin-konverterende enzym-inhibitoren som kan anvendes her, omfatter de som inneholder en merkapto(-S-)-gruppe så som substituerte prolin-derivater, så som hvilke som helst av de som er beskrevet i US-patent nr. 4,046,889 til Ondetti et al, nevnt ovenfor, hvor captopril, dvs. l-[(2S)-3-merkapto-2-metylpropionyl]-L-prolin, er foretrukket, og merkaptoacyl-derivater av substituerte proliner så som hvilke som helst av de som er beskrevet i US-patent nr. 4,316,906, hvor zofenopril er foretrukket.

Andre eksempler på merkapto-holdige ACE-inhibitorer som kan anvendes her, omfatter rentiapril (fentiapril, Santen) beskrevet i Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 10:131

(1983); så vel som pivopril og YS980.

Andre eksempler på angiotensin-konverterende enzym-inhibitorer som kan anvendes, omfatter hvilke som helst av de som er beskrevet i US-patent nr. 4,374,829, nevnt ovenfor, hvorN-(l-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin, dvs. enalapril, er foretrukket, hvilke som helst av de fosfonat-substituerte amino- eller imino-syrer eller salter som er beskrevet i US-patent nr. 4,452,790, hvor (S)-l-[6-amino-2-[[hydroksy-(4-fenylbutyl)fosfinyl]oksy]-l-oksoheksyl]-L-prolin eller (ceronapril) er foretrukket, fosfinylalkanoyl-proliner som er beskrevet i US-patent nr. 4,168,267, nevnt ovenfor, hvor fosinopril er foretrukket, hvilke som helst av de fosfinetylalkanoyl-substituerte proliner som er beskrevet i US-patent nr. 4,337,201, og fosfonamidatene som er beskrevet i US-patent nr. 4,432,971, beskrevet ovenfor.

Andre eksempler på ACE-inhibitorer som kan anvendes, omfatter Beechams BRL 36,378 beskrevet i de europeiske patentsøknader nr. 80822 og 60668; Chugais MC-838 beskrevet i CA. 102:72588v og Jap. J. Pharmacol. 40:373 (1986); Ciba-Geigys CGS 14824 (3-([ 1 -etoksykarbonyl-3-fenyl-( 1 S)-propyl]amino)-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1 -

(3S)-benzazepin-l-eddiksyre-HCl) beskrevet i U.K.-patent nr. 2103614 og CGS 16,617 (3(S)-[[(1 S)-5-amino- l-karboksypentyl]amino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso- 1H-1-benzazepin-l-etansyre) beskrevet i US-patent nr. 4,473,575; cetapril (alacepril, Dainippon) beskrevet i Eur. Therap. Res. 39:671 (1986); 40:543 (1986); ramipril (Hoechsst) beskrevet i det europeiske patent nr. 79-022 og Curr. Ther. Res. 40:74 (1986); Ru 44570 (Hoechst) beskrevet i Arzneimittelforschung 34:1254 (1985), cilazapril (Hoffman-LaRoche) beskrevet i J. Cardiovasc. Pharmacol. 9:39 (1987); R 31-2201 (Hoffman-LaRoche) beskrevet i FEBS Lett. 165:201 (1984); lisinopril (Merck), indalapril (delapril) beskrevet i US-patent nr. 4,385,051; indolapril (Schering) beskrevet i J. Cardiovasc. Pharmacol. 5:643, 655 (1983), spirapril (Schering) beskrevet i Acta. Pharmacol. Toxicol. 59 (Supp. 5): 173

(1986); perindopril (Servier) beskrevet i Eur. J. clin. Pharmacol. 31:519 (1987); kinapril (Warner-Lambert) beskrevet i US-patent nr. 4,344,949 og CI925 (Warner-Lambert) ([3S-[2[R(<*>)R(<*>)]]3R(<*>)]-2-[2-[[l-(etoksy-karbonyl)-3-fenylpropyl]amino]-l-oksopropyl]-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-3-isokinolinkarboksylsyre-HCl) beskrevet i Pharmacologist 26:243,266 (1984), WY-44221 (Wyeth) beskrevet i J. Med. Chem. 26:394

(1983).

Foretrukne ACE-inhibitorer er captopril, fosinopril, enalapril, lisinopril, kinapril, benazepril, fentiapril, ramipril og moexipril.

NEP/ACE-inhibitorer kan også anvendes ved at de har nøytral endopeptidase(NEP)-inhiberende vrikning og angiotensin-konverterende enzym(ACE)-inhiberende virkning. Eksempler på NEP/ACE-inhibitorer egnet for anvendelse, omfatter de som er beskrevet i US-patent nr. 5,362,727, 5,366,973, 5,225,401,4,722,810, 5,223,516,4,749,688, US-patent. nr. 5,552,397, US-patent nr. 5,504,080, US-patent nr. 5,612,359, US-patent nr. 5,525,723, europeisk patentsøknad 0599,444,0481,522, 0599,444, 0595,610, europeisk patentsøknad 0534363A2, 534,396 og 534,492 og europeisk patentsøknad 0629627A2.

Foretrukket er de NEP/ACE-inhibitorer og doser derav som er betegnet som foretrukket i de ovennevnte patenter/søknader, hvorav US-patentene er inntatt her som referanse; mest foretrukket er omapatrilat, BMS 189,921 ([S-(R<*>,R<*>)]-heksahydro-6-[(2-merkapto-1 -okso-3-fenylpropyl)amino]-2,2-dimetyl-7-okso- lH-azepin-1 -eddiksyre (gemopatrilat)) og CGS 30440.

Angiotensin II-reseptorantagonisten (her også kalt angiotensin II-antagonist eller AII-antagonist) egnet for anvendelse, omfatter irbesartan, losartan, valsartan, candesartan, telmisartan, tasosartan eller eprosartan, hvor irbesartan, losartan eller valsartan er foretrukket.

En foretrukket oral doseform, så som tabletter eller kapsler, vil inneholde ACE-inhibitoren eller AII-antagonisten i en mengde i området fra omtrent 0,1 til omtrent 500 mg, fortrinnsvis fra omtrent 5 til omtrent 200 mg og mer foretrukket fra omtrent 10 til omtrent 150 mg.

For parenteral administrering vil ACE-inhibitoren, angiotensin II-antagonisten eller NEP/ACE-inhibitoren anvendes i en mengde i området fra omtrent 0,005 mg/kg til omtrent 10 mg/kg og fortrinnsvis fra omtrent 0,01 mg/kg til omtrent 1 mg/kg.

Når et medikament skal administreres intravenøst, vil det formuleres i konvensjonelle vehikler, så som destillert vann, saltløsning, Ringers løsning eller andre konvensjonelle bærere.

Det er på det rene at foretrukne doser av ACE-inhibitor og AII-antagonist, så vel som andre antihypertensiva beskrevet her, vil være som angitt i siste utgave av The Physician's Desk Reference (PDR).

Andre eksempler på foretrukne antihypertensive midler egnet for anvendelse, omfatter omapatrilat (Vanlev®), amlodipinbesylat (Norvasc®), prazosin-HCl (Minipress®), verapamil, nifedipin, nadolol, diltiazem, felodipin, nisoldipin, isradipin, nicardipin, atenolol, carvedilol, sotalol, terazosin, doksazosin, propranolol og clonidin-HCl (Catapres®).

Diuretika som kan anvendes i kombinasjon med forbindelser med formel I, omfatter hydroklortiazid, torasemid, furosemid, spironolactono og indapamid.

Antiblodplate-midler som kan anvendes i kombinasjon med forbindelser med formel I, omfatter acetylsalicylsyre, clopidogrel, ticlopidin, dipyridamol, abciximab, tirofiban, eptifibatid, anagrelid og ifetroban, hvor clopidogrel og acetylsalicylsyre er foretrukket.

Antiblodplate-medikamentene kan anvendes i slike mengder som er angitt i PDR. Ifetroban kan anvendes i slike mengder som er angitt i US-patent nr. 5,100,889.

Antiosteoporose-midler egnet for anvendelse her, i kombinasjon med forbindelsene med formel I, omfatter parathyreoidhormon eller bisfosfonater, så som MK-217 (alendronat) (Fosamax®). Anvendte doser anvendt vil være som angitt i PDR.

Ved utførelse av anvendelsen ifølge foreliggende oppfinnelse, vil det anvendes et farmasøytisk preparat som inneholder forbindelsene med struktur I, med eller uten et annen terapeutisk middel, sammen med et farmasøytisk vehikkel eller fortynningsmiddel. Det farmasøytiske preparatet kan formuleres ved anvendelse av konvensjonelle faste eller flytende vehikler eller fortynningsmidler og farmasøytiske additiver av en type som er egnet for den ønskede administreringsmåte. Forbindelsene kan administreres til pattedyr-arter som omfatter mennesker, aper, hunder osv., oralt, for eksempel i form av tabletter, kapsler, granuler eller pulvere, eller de kan administreres parenteralt i form av injiserbare preparater. Dosen for voksne er fortrinnsvis mellom 50 og 2,000 mg pr. dag, som kan administreres i en enkelt dose eller i form av individuelle doser fra 1-4 ganger daglig.

En typisk kapsel for oral administrering inneholder forbindelser med struktur I (250 mg), laktose (75 mg) og magnesiumstearat (15 mg). Blandingen blir ført gjennom en 60 mesh sikt og blir fylt i gelatinkapsel nr. 1.

Et typisk injiserbart preparat blir fremstilt ved aseptisk plassering av 250 mg av forbindelser med struktur I, i en ampulle, aseptisk frysetørking og forsegling. Før bruk blir innholdet i ampullen blandet med 2 ml fysiologisk saltløsning, for å danne et injiserbart preparat.

De følgende forkortelser blir anvendt i eksemplene:

Ph = fenyl

Bn = benzyl

t-Bu = tertiær butyl

Me = metyl

Et = etyl

TMS = trimetylsilyl

TMSN3 = trimetylsilylazid

TMSCHN2 = trimetylsilyl-diazometan

TBS = tert-butyldimetylsilyl

TBDPS = tert-butyldifenylsilyl

FMOC = fluorenylmetoksykarbonyl

Boe = tert-butoksykarbonyl

Cbz = karbobenzyloksy eller karbobenzoksy eller benzyloksykarbonyl THF = tetrahydrofuran

Et20 = dietyleter

heks = heksaner

EtOAc = etylacetat

DMF = dimetylformamid

MeOH = metanol

EtOH = etanol

i-PrOH = IPA = isopropanol

DMSO = dimetylsulfoksyd

DME = 1,2-dimetoksyetan

DCE = 1,2-dikloretan

HMPA = heksametylfosforsyretriamid

HOAc eller AcOH = eddiksyre

TFA = trifluoreddiksyre

PTSA = pTSOH = para-toluensulfonsyre

i-Pr2NEt = diisopropyletylamin

Et3N = TEA = trietylamin

Et2NH = dietylamin

NMM = N-metylmorfolin

DMAP = 4-dimetylaminopyridin

NaBHt = natriumborhydrid

NaBH(OAc)3 = natrium-triacetoksyborhydrid

DIBALH = diisobutyl-aluminiumhydrid

LiAlH4 = litiumaluminiumhydrid

n-BuLi = n-butyllitium

Pd/C = palladium på karbon

Pt02 = platinaoksyd

KOH = kaliumhydroksyd

NaOH = natriumhydroksyd

LiOH = litiumhydroksyd

K2C03 = kaliumkarbonat

NaHC03 = natriumbikarbonat

H2SO4 = svovelsyre

KHSO4 = kaliumhydrogenfosfat

DBU = l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en

EDC (eller EDC.HC1) eller EDCI (eller EDCI.HC1) eller EDAC = 3-etyl-3'-(dimetylamino)propyl-karbodiimid-hydroklorid (eller 1 -(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid)

HOBT eller HOBT.H20 = 1-hydroksybenzotriazol-hydrat

HOAT = l-hydroksy-7-azabenzotriazol

BOP-reagens = benzotriazol-1 -y loksy-tris(dimetylarnino)fosfoniurn-heksafluorfosfat NaN(TMS)2 = natrium-heksametyldisilazid eller natrium-bis(trimetylsilyl)amid PI13P = trifenylfosfin

Pd(OAc)2 = palladiumacetat

(Pb.3P)4Pd° = tetrakis-trifenylfosfin-palladium

DEAD = dietyl-azodikarboksylat

DIAD = diisopropyl-azodikarboksylat

Cbz-Cl = benzylklorformiat

CAN ceriumarnmoniurnnitrat

Si02 = silikagel

SAX = sterk anionebytterr

SCX = sterk kationebytterr

Ar = argon

N2 = nitrogen

min = minutt(er)

t - time (r)

L = liter

ml = milliliter

ul = mikroliter

= mikromolar

g = gram

mg = milligram

mmol - millimol

mekv = milliekvivalent

RT = romtemperatur

TLC = tynnskiktskromatografi

HPLC = høytrykksvæskekromatografi

LC/MS = høytrykksvæskekromatografi/massespektrometri

MS eller Massespek = massespektrometri

NMR = kjernemagnetisk resonans

NMR-spektraldata: s = singlett; d = dublett; m = multiplett; br = bred; t = triplett Sm.p. = smeltepunkt

ee = enantiomert overskudd

De følgende eksempler representerer foretrukne utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse.

Eksempel 1

En 0°C løsning av 4-metyl-2-fenyl-l,2,3-triazol-5-karboksylsyre (2,0 g; 9,8 mmol) i vannfri THF (30 ml), ble tilsatt boran i THF (29,5 ml av en 1 M løsning; 29,5 mmol) dråpevis. Reaksjonen fikk oppvarmes til romtemperatur, og den klare løsningen ble omrørt ved RT i 20 timer og ble deretter hellet i en is/H^O-blanding. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc (100 ml). Den organiske fasen ble vasket med H2O (50 ml), 1 N vandig NaOH (50 ml), H2O (2 x 50 ml), tørket (Na2SC>4) og inndampet under vakuum, hvilket ga Del A-forbindelse (1,80 g; 100%) som hvite krystaller.

B.

En 0°C løsning av Del A-forbindelse (300 mg; 1,71 mmol), 4-hydroksybenzaldehyd (232 mg; 1,90 mmol) og Ph3P (524 mg; 2,0 mmol) i vannfri THF (15 ml), ble tilsatt DEAD (400 ^1; 2,2 mmol) dråpevis, og den resulterende løsning fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt natten over ved RT. Flyktige stoffer ble fjernet under vakuum, og residuet ble kromatografert (SiC^; trinnvis gradient fra 3:1 til 1:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del B-forbindelse (440 mg; 88%) som et fast stoff.

En blanding av Del B-forbindelse (100 mg; 0,34 mmol), glycinmetylester-hydroklorid (50 mg; 0,40 mmol) og Et3N (50 mg; 0,50 mmol) i MeOH (2 ml), ble omrørt ved RT i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C, og NaBH4 (18 mg; 0,50 mmol) ble tilsatt porsjonsvis (eksoterm reaksjon). Reaksjonen fikk oppvarmes til romtemperatur, ble omrørt ved RT i 30 min og ble deretter fordelt mellom EtOAc og H2O. Den organiske fasen ble tørket (Na2SC«4) og inndampet under vakuum. Residuet ble kromatografert (SiC«2; trinnvis gradient fra 3:1 til 1:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del C-forbindelse (72 mg; 66%) som en olje.

En løsning av Del C-forbindelse (10 mg; 0,032 mmol), 4-metoksyfenylklorformiat (6 mg; 0,032 mmol) og Et3N (200 \ d; 1,44 mmol) i CH2C12 (1 ml), ble omrørt ved RT i 30 min. Ifølge TLC var reaksjonen fullstendig på dette tidspunktet. Flyktige stoffer ble fjernet under vakuum, residuet ble oppløst i THF (2 ml) og vandig LiOH (0,5 ml av en 1 M løsning) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT natten over, hvoretter flyktige stoffer ble fjernet under vakuum. Residuet ble fordelt mellom EtOAc og overskudd av vandig IM HC1. Den organiske fasen ble vasket med H20, tørket (Na2SC«4) og inndampet under vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (fra 70% A : 30% B til 0% A : 100% B (A = 90% H20 / 10% MeOH + 0,1% TF A); (B = 90% MeOH / 10% H20 + 0,1% TF A) i 10 min ved 25 ml/min; deteksjon ved 220 nm.; YMC ODS 20 x 100 mm kolonne), hvilket ga tittelforbindelsen (7 mg; 43%) som et fast stoff.

[M + H]<+> = 503,2

<]>H-NMR (CHC13): 8 2,44 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,04-4,56 (2H, 2s), 4,58-4,68 (2H, 2s), 5,19-5,21 (2H, 2s), 6,85-6,92 (2H, m), 7,00-7,75 (4H, m), 7,25-7,38 (3H, m), 7,44-7,48 (2 H, m), 8,00-8,02 (2H, m)

Eksempel 2

En løsning av Del C-forbindelse fra Eksempel 1 (10 mg; 0,032 mmol), benzoylklorid (5 mg; 0,032 mmol) og Et3N (200 ul; 1,44 mmol) i CH2C12 (1 ml), ble omrørt ved RT i 30 min. Ifølge TLC var reaksjonen fullstendig på dette tidspunktet. Flyktige stoffer ble fjernet under vakuum, residuet ble oppløst i THF (2 ml) og vandig LiOH (0,5 ml av en 1 M løsning) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT natten over, hvoretter flyktige stoffer ble fjernet under vakuum. Residuet ble fordelt mellom EtOAc og overskudd av vandig IM HC1. Den organiske fasen ble vasket med H20, tørket (Na2S04) og inndampet under vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (fra 70% A : 30% B til 0% A : 100% B (A = 90% H20 /10% MeOH + 0,1% TFA); (B = 90% MeOH /10% H20 + 0,1% TFA) i 10 min ved 25 ml/min; deteksjon ved 220 nm.; YMC ODS 20 x 100 mm kolonne), hvilket ga tittelforbindelsen (9 mg; 60%) som et fast stoff.

Eksempel 3

En 0°C løsning av Del A-forbindelse fra Eksempel 1 (300 mg; 1,71 mmol), 3-hydroksybenzaldehyd (232 mg; 1,90 mmol) og Ph3P (524 mg; 2,0 mmol) i THF (15 ml), ble tilsatt DEAD (400 \il; 2,2 mmol) dråpevis, og den resulterende løsning fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt natten over ved RT. Flyktige stoffer ble fjernet under vakuum og residuet ble kromatografert (Si02; trinnvis gradient fra 3:1 til 1:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del B-forbindelse (390 mg; 77%) som et fast stoff.

En blanding av Del A-forbindelse (100 mg; 0,34 mmol), glycinmetylester-hydroklorid (50 mg; 0,40 mmol) og Et3N (50 mg; 0,50 mmol) i MeOH (2 ml), ble omrørt ved RT i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C, og NaBH4 (18 mg; 0,50 mmol) ble tilsatt porsjonsvis (eksoterm reaksjon). Reaksjonen fikk oppvarmes til romtemperatur, ble omrørt ved RT i 30 min og ble deretter fordelt mellom EtOAc og H2O. Den organiske fasen ble tørket (Na2S04) og inndampet under vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; trinnvis gradient fra 3:1 til 1:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del C-forbindelse (46 mg; 42%) som en olje.

En løsning av Del B-forbindelse (10 mg; 0,032 mmol), 4-metoksyfenylklorformiat (6 mg; 0,032 mmol) og Et3N (200 \ d; 1,44 mmol) i CH2C12 (1 ml), ble omrørt ved RT i 30 min. Ifølge TLC var reaksjonen fullstendig på dette tidspunktet. Flyktige stoffer ble fjernet under vakuum, residuet ble oppløst i THF (2 ml) og vandig LiOH (0,5 ml av en 1 M løsning) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT natten over, hvoretter flyktige stoffer ble fjernet under vakuum. Residuet ble fordelt mellom EtOAc og overskudd av vandig IM HC1. Den organiske fasen ble vasket med H2O, tørket (Na2S04) og inndampet under vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (fra 70% A : 30% B til 0% A : 100% B (A = 90% H20 / 10% MeOH + 0,1% TFA); (B = 90% MeOH / 10% H20 + 0,1% TFA) i 10 min ved 25 ml/min; deteksjon ved 220 nm.; YMC ODS 20 x 100 mm kolonne), hvilket ga tittelforbindelsen (4 mg; 26%) som et fast stoff.

[M + Hf = 503,2

<!>H-NMR (CDCI3): 5 2,44 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,07 (2H,), 4,63-4,72 (2H, ), 5,20-5,22 (2H, ), 6,85-7,05 (7H, m), 7,26-7,32 (2H, m), 7,43-7,47 (2 H, m), 7,99-8,01 (2H, m)

Eksempel 4

En løsning av Del B-forbindelse fra Eksempel 3 (10 mg; 0,032 mmol), benzoylklorid (5 mg; 0,032 mmol) og Et3N (200 ul; 1,44 mmol) i CH2C12 (1 ml), ble omrørt ved RT i 30 min. Ifølge TLC var reaksjonen fullstendig på dette tidspunktet. Flyktige stoffer ble fjernet under vakuum, residuet ble oppløst i THF (2 ml) og vandig LiOH (0,5 ml av en 1 M løsning) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT natten over, hvoretter flyktige stoffer ble fjernet under vakuum. Residuet ble fordelt mellom EtOAc og overskudd av vandig IM HC1. Den organiske fasen ble vasket med H2O, tørket (Na2S04) og inndampet under vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (fra 70% A : 30% B til 0% A : 100% B (A = 90% H20 /10% MeOH + 0,1% TFA); (B = 90% MeOH / 10% H20 + 0,1% TFA) i 10 min ved 25 ml/min; deteksjon ved 220 nm.; YMC ODS 20 x 100 mm kolonne), hvilket ga tittelforbindelsen (16 mg; 90%) som et fast stoff.

Eksempel 5

En løsning av Del A-forbindelse fra Eksempel 1 (500 mg; 2,86 mmol) i CH2CI2 (10 ml), ble tilsatt PBr3 (1,55 g; 2,86 mmol) og løsningen ble omrørt ved RT i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc (20 ml) og mettet, vandig NaHC03 (20 ml). Den organiske fasen ble vasket suksessivt med vandig NaHC03 og vann, tørket (Na2S04) og inndampet under vakuum, hvilket ga Del A-forbindelse (600 mg; 83%) som et hvitt, fast stoff.

En blanding av Del A-forbindelse (600 mg; 2,38 mmol), KCN (300 mg; 2,50 mmol) og 18-krone-6 (200 mg; 0,76 mmol) i MeCN (10 ml), ble tilbakeløpskokt under en atmosfære av N2 i 2 timer. HPLC viste at alt opprinnelig bromid var forbrukt på dette tidspunktet. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc og H2O. Den organiske fasen ble tørket (Na2S04) og inndampet under vakuum, hvilket ga Del B-forbindelse (500 mg; 99%) som en olje som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.

En løsning av Del B-forbindelse (2,0 g; 10,0 mmol) i konsentrert HC1 (2,2 ml) og MeOH (35 ml), ble oppvarmet i et forseglet rør i 3 timer ved 85°C. Analytisk HPLC viste at blandingen inneholdt 80% produkt, 10% syre og 10% utgangsmateriale. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom EtOAc og mettet, vandig NaHC03. Den organiske fasen ble vasket med vann, tørket (Na2S04) og inndampet under vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; trinnvis gradient fra 10:1 til 5:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del C-forbindelse (1,30 g; 56%) som et hvitt, fast stoff.

En -78°C løsning av Del C-forbindelse (1,30 g; 5,62 mmol) i THF (5 ml), ble dråpevis tilsatt en løsning av LiAlHt i THF (5,0 ml av en 1 M løsning). Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt ved RT i 2 timer. På dette tidspunktet viste HPLC at alt utgangsmaterialet var forbrukt. Reaksjonen ble stanset ved forsiktig dråpevis tilsetning av H2O ved 0°C. Det resulterende hvite, faste stoff ble frafiltrert og filtratet ble inndampet under vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; trinnvis gradient fra 2:1 til 1:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del D-forbindelse (1,0 g; 88%) som et hvitt, fast stoff.

En 0°C løsning av Del D-forbindelse (100 mg; 0,49 mmol), 4-hydroksybenzaldehyd (61 mg; 0,50 mmol) og Ph3P (140 mg; 0,53 mmol) i vannfri THF (2 ml), ble tilsatt DEAD (95 ul; 0,60 mmol) dråpevis, og den resulterende løsning fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt natten over ved RT. Flyktige stoffer ble fjernet under vakuum og residuet ble kromatografert (SiC«2; trinnvis gradient fra 5:1 til 3:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del E-forbindelse (163 mg; 99%) som et fast stoff.

En blanding av Del E-forbindelse (100 mg; 0,33 mmol), glycinmetylester-hydroklorid (50 mg; 0,40 mmol) og Et3N (70 ^1; 0,50 mmol) i MeOH (2 ml), ble omrørt ved RT i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og NaBH4 (15 mg; 0,40 mmol) ble tilsatt porsjonsvis (eksoterm reaksjon). Reaksjonen fikk oppvarmes til romtemperatur, ble omrørt ved RT i 30 min og ble deretter fordelt mellom EtOAc og H2O. Den organiske fasen ble tørket (Na2S04) og inndampet under vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; trinnvis gradient fra 3:1 til 1:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del F-forbindelse (100 mg; 80%) som en olje.

En løsning av Del F-forbindelse (100 mg; 0,26 mmol), 4-metoksyfenylklorformiat (56 mg; 0,30 mmol) og Et3N (42 ^1; 0,30 mmol) i CH2C12 (1 ml), ble omrørt ved RT i 30 min. Ifølge TLC var reaksjonen fullstendig på dette tidspunktet. Flyktige stoffer ble fjernet under vakuum, residuet ble oppløst i THF (3 ml) og vandig LiOH (1,0 ml av en 1 M løsning) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT natten over, hvoretter flyktige stoffer ble fjernet under vakuum. Residuet ble fordelt mellom EtOAc og overskudd av vandig IM HC1. Den organiske fasen ble vasket med H2O, tørket (Na2S04) og inndampet under vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (fra 70% A : 30% B til 0% A : 100% B (A = 90% H20 / 10% MeOH + 0,1% TFA); (B = 90% MeOH / 10% H20 + 0,1% TFA) i 30 min ved 25 ml/min; deteksjon ved 220 nm.; YMC ODS 30 x 250 mm kolonne), hvilket ga tittelforbindelsen (54 mg; 40%) som et fast stoff.

[M + H]<+> = 517,3

<]>H-NMR (CDCb): 8 2,40 (3H, s), 3,17-3,20 (2H, m), 3,78 (3H, s), 4,02-4,03 (2H, m), 4,26-4,30 (2H, m), 4,55-4,60 (2H, ss), 6,81-6,92 (5H, m), 6,99-7,10 (2H, m), 7,20-7,31 (2H, m), 7,41-7,46 (2 H, m), 7,96-7,98 (2H, m).

Eksempel 6

En 0°C løsning av Del D-forbindelse fra Eksempel 5 (100 mg; 0,49 mmol), 3-hydroksybenzaldehyd (61 mg; 0,50 mmol) og PI13P (140 mg; 0,53 mmol) i vannfri THF (2 ml), ble tilsatt DEAD (95 ^1; 0,60 mmol) dråpevis, og den resulterende løsning fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt natten over ved RT. Flyktige stoffer ble fjernet under vakuum og residuet ble kromatografert (SiCh; trinnvis gradient fra 5:1 til 3:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del A-forbindelse (45 mg; 30%) som et fast stoff.

En blanding av Del A-forbindelse (50 mg; 0,33 mmol), glycinmetylester-hydroklorid (50 mg; 0,40 mmol) og Et3N (70 ^1; 0,50 mmol) i MeOH (2 ml), ble omrørt

ved RT i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og NaBH4 (15 mg; 0,40 mmol) ble tilsatt porsjonsvis (eksoterm reaksjon). Reaksjonen fikk oppvarmes til romtemperatur, ble omrørt ved RT i 30 min og ble deretter fordelt mellom EtOAc og H2O. Den organiske fasen ble tørket (Na2S04) og inndampet under vakuum. Residuet ble kromatografert

(SiC«2; trinnvis gradient fra 3:1 til 1:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del F-forbindelse (100 mg; 81%) som en olje.

En løsning av Del B-forbindelse (100 mg; 0,26 mmol), 4-metoksyfenylklorformiat (56 mg; 0,30 mmol) og Et3N (42 ^1; 0,30 mmol) i CH2C12 (1 ml), ble omrørt ved RT i 30 min. Ifølge TLC var reaksjonen fullstendig på dette tidspunktet. Flyktige stoffer ble fjernet under vakuum, residuet ble oppløst i THF (3 ml) og vandig LiOH (1,0 ml av en 1 M løsning) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT natten over, hvoretter flyktige stoffer ble fjernet under vakuum. Residuet ble fordelt mellom EtOAc og overskudd av vandig IM HC1. Den organiske fasen ble vasket med H2O, tørket (Na2S04) og inndampet under vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (fra 70% A : 30% B til 0% A : 100% B (A = 90% H20 / 10% MeOH + 0,1% TFA); (B = 90% MeOH / 10% H20 + 0,1% TFA) i 30 min ved 25 ml/min; deteksjon ved 220 nm.; YMC ODS 30 x 250 mm kolonne), hvilket ga tittelforbindelsen (26 mg; 19%) som et fast stoff.

[M + H]<+> = 517,3

<]>H-NMR (CDClj): 8 2,41 (3H, s), 3,18-3,20 (2H, m), 3,77 (3H, s), 4,06 (2H,d, J =4,4Hz), 4,28-4,32 (2H, m), 4,60-4,70 (2H, ss), 6,80-6,91 (5H, m), 7,01-7,05 (2H, m), 7,25-7,31 (2H, m), 7,41-7,45 (2 H, m), 7,95-7,97 (2H, m)

Eksempel 7

En løsning av Del D-forbindelse fra Eksempel 5 (900 mg; 4,43 mmol) i PBr3 (5,0 ml av en 1 M løsning i CH2CI2), ble omrørt ved RT i 30 min. På dette tidspunktet viste HPLC at alt utgangsmaterialet var forbrukt. Flyktige stoffer ble fjernet under vakuum og residuet ble fordelt mellom EtOAc og H2O. Den organiske fasen ble vasket med mettet, vandig NaHC03 og inndampet under vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; heksan:EtOAc), hvilket ga det rå bromidet (427 mg; 36%). En blanding av dette materialet, KCN (290 mg; 4,43 mmol) og 18-krone-6 (1,2 g; 4,54 mmol) i MeCN (5 ml), ble tilbakeløpskokt under en atmosfære av N2 i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc og H20. Den organiske fasen ble tørket (Na2S04) og inndampet under vakuum, hvilket ga Del A-forbindelse (300 mg; 88%) som en olje, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.

En løsning av Del A-forbindelse (300 mg; 1,41 mmol) i konsentrert HC1 (2 ml) og MeOH (5 ml), ble oppvarmet ved 85°C i et forseglet rør i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og ble deretter fordelt mellom EtOAc (20 ml) og overskudd av vandig 1 M NaOH og vandig 1 M NaHC03. Det organiske ekstraktet ble vasket med H2O, tørket (Na2S04) og inndampet under vakuum. Residuet ble behandlet med trimetylsilyldiazometan (1 ml av en 2,0 M løsning i heksaner; 2,0 mmol) og MeOH (3 ml) i 1 time ved RT, hvoretter flyktige stoffer ble fjernet under vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; 4:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del B-forbindelse (260 mg; 99%) som en fargeløs olje.

En 0°C løsning av Del B-forbindelse (260 mg; 1,06 mmol) i THF (10 ml), ble dråpevis tilsatt en løsning av LiAlH4 i THF (1,0 ml av en 1 M løsning; 1,0 mmol). Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt ved RT i 1 time. På dette tidspunktet viste TLC at reaksjonen var fullstendig. Reaksjonen ble stanset ved 0°C ved dråpevis tilsetning av H2O (0,5 ml). De faste stoffene ble frafiltrert og filtratet ble inndampet under vakuum, hvilket ga den rå alkoholen som en olje. En 0°C løsning av dette materialet og EtjN (101 mg; 1,0 mmol) i CH2CI2 (2 ml), ble tilsatt metansulfonylklorid (121 mg; 1,0 mmol) dråpevis. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt ved RT i 2 timer, hvoretter TLC viste alt utgangsmaterialet var forbrukt. Blandingen ble fordelt mellom EtOAc og H2O, og den organiske fasen ble tørket (Na2S04) og inndampet under vakuum, hvilket ga Del C-forbindelse (325 mg; 99%) som en olje. Dette rå materialet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.

En blanding av Del C-forbindelse (150 mg; 0,51 mmol), 4-hydroksybenzaldehyd (62 mg; 0,51 mmol) og K2CO3 (210 mg; 1,53 mmol) i DMF (1 ml), ble oppvarmet ved 100°C i et oljebad i 2 timer. På dette tidspunkt viste HPLC at alt utgangsmaterialet var forbrukt. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og hellet i is-vann (20 ml) og ble omrørt i —-10 min. Det utfelte faste stoffet ble oppsamlet, tørket under vakuum og omkrystallisert fra toluen/heksaner, hvilket ga Del D-forbindelse (162 mg; 90%) som et fast stoff.

En blanding av Del D-forbindelse (174 mg; 0,543 mmol), glycinmetylester-hydroklorid (68 mg; 0,54 mmol) og Et3N (72 ^1; 0,54 mmol) i MeOH (4 ml), ble omrørt ved RT i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og NaBH4 (20 mg; 0,54 mmol) ble tilsatt porsjonsvis (eksoterm reaksjon). Reaksjonen fikk oppvarmes til romtemperatur, ble omrørt ved RT i 30 min og ble deretter fordelt mellom EtOAc og H2O. Den organiske fasen ble tørket (Na2S04) og inndampet under vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; trinnvis gradient fra 3:1 til 1:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del E-forbindelse (176 mg; 82%) som en olje.

En løsning av Del E-forbindelse (25 mg; 0,063 mmol), 4-metoksyfenylklorformiat (12 mg; 0,065 mmol) og Et3N (28 \ d; 0,20 mmol) i CH2C12 (1 ml), ble omrørt ved RT i 30 min. Ifølge TLC var reaksjonen fullstendig på dette tidspunktet. Flyktige stoffer ble fjernet under vakuum, residuet ble oppløst i THF (1 ml) og vandig LiOH (100 ^1 av en 1 M løsning) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT natten over, hvoretter flyktige stoffer ble fjernet under vakuum. Residuet ble fordelt mellom EtOAc og overskudd av vandig IM HC1. Den organiske fasen ble vasket med H20, tørket (Na2S04) og inndampet under vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (fra 70% A : 30% B til 0% A : 100% B (A = 90% H20 / 10% MeOH + 0,1% TFA); (B = 90% MeOH / 10% H20 + 0,1% TFA) i 30 min ved 25 ml/min; deteksjon ved 220 nm.; YMC ODS 30 x 250 mm kolonne), hvilket ga tittelforbindelsen (20 mg; 60%) som et fast stoff.

[M + H]<+> = 531,3

'H-NMR (CDCU): 5 2,21 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,88 (2H, m), 3,78 (3H, s), 4,05 (4H, m), 4,57-4,67 (2H, m), 6,85-6,91 (5H, m), 7,02-7,08 (2H, m), 7,22-7,30 (2H, m), 7,39-7,48 (2 H, m), 7,95-7,97 (2H, d, J = 7,9 Hz)

Eksempel 8

En blanding av Del C-forbindelse fra Eksempel 7 (150 mg; 0,51 mmol), 3-hydroksybenzaldehyd (62 mg; 0,51 mmol) og K2CO3 (210 mg; 1,53 mmol) i DMF, (1 ml) ble oppvarmet ved 100°C i et oljebad i 2 timer. På dette tidspunktet viste HPLC at alt utgangsmaterialet var forbrukt. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og hellet i is-vann (20 ml) og ble omrørt i ~10 min. Det utfelte, faste stoffet ble oppsamlet, vasket med kaldt vann (2x5 ml), tørket under vakuum og omkrystallisert fra toluen/ heksaner, hvilket ga Del A-forbindelse (174 mg; 90%) som et fast stoff.

En blanding av Del A-forbindelse (174 mg; 0,543 mmol), glycinmetylester-hydroklorid (68 mg; 0,54 mmol) og Et3N (72 ^1; 0,54 mmol) i MeOH (4 ml), ble omrørt ved RT i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C, og NaBH4 (20 mg; 0,54 mmol) ble tilsatt porsjonsvis (eksoterm reaksjon). Reaksjonen fikk oppvarmes til romtemperatur, ble omrørt ved RT i 30 min og ble deretter fordelt mellom EtOAc og H2O. Den organiske fasen ble tørket (Na2S04) og inndampet under vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; trinnvis gradient fra 3:1 til 1:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del B-forbindelse (180 mg; 84%) som en olje.

En løsning av Del B-forbindelse (25 mg; 0,063 mmol), 4-metoksyfenylklorformiat (12 mg; 0,065 mmol) og Et3N (28 \ d; 0,20 mmol) i CH2C12 (1 ml), ble omrørt ved RT i 30 min. Ifølge TLC var reaksjonen fullstendig på dette tidspunktet. Flyktige stoffer ble fjernet under vakuum, residuet ble oppløst i THF (1 ml) og vandig LiOH (100 ^1 av en 1 M løsning) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT natten over, hvoretter flyktige stoffer ble fjernet under vakuum. Residuet ble fordelt mellom EtOAc og overskudd av vandig IM HC1. Den organiske fasen ble vasket med H2O, tørket (Na2S04) og inndampet under vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (fra 70% A : 30% B til 0% A : 100% B (A = 90% H20 / 10% MeOH + 0,1% TFA); (B = 90% MeOH / 10% H20 + 0,1% TFA) i 30 min ved 25 ml/min; deteksjon ved 220 nm.; YMC ODS 30 x 250 mm kolonne), hvilket ga tittelforbindelsen (15 mg; 45%) som et fast stoff.

[M + H]<+> = 531,3

<!>H-NMR (CDCb): 8 2,21 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,88 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,78 (3H, s), 4,03 (4H, m), 4,57-4,67 (2H, m), 6,84-6,89 (5H, m), 7,01-7,05 (2H, m), 7,29 (2H, m), 7,40-7,45 (2 H, m), 7,94-7,96 (2H, d, J = 7,9 Hz)

Eksempel 9

En løsning av 4-formyl-2-fenylimidazol (100 mg, 0,58 mmol) i CH2CI2 (2 ml) ble tilsatt vandig KOH (2 ml av en 30% løsning), fulgt av dimetylsulfat (66 0,70 mmol) og tetrabutylammoniumbromid (10 mg; 0,03 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved RT og ble deretter fordelt mellom EtOAc og vann; den organiske fasen ble vasket med mettet saltløsning og deretter inndampet under vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 1:1 heksan:EtOAc til 100% EtOAc), hvilket ga l-metyl-2-fenyl-imidazol-5-karboksaldehyd som et fast stoff (45 mg; 42%; 1. eluerte produkt; Del A-forbindelse) og det isomere produkt, Del B-forbindelse, (35 mg; 32%; 2. eluerte produkt) som et fast stoff.

En løsning av Del A-forbindelse (50 mg, 0,27 mmol) i MeOH (5 ml), ble tilsatt NaBH4 (30 mg; 0,79 mmol). Blandingen ble omrørt ved RT i 1 time, hvoretter reaksjonen ble stanset med overskudd av mettet, vandig NH4CI (5 ml). Flyktige stoffer ble fjernet under vakuum og residuet ble fordelt mellom mettet, vandig NaHCOa og EtOAc. Den organiske fasen ble vasket med mettet saltløsning, tørket (Na2S04) og inndampet under vakuum, hvilket ga Del C-forbindelse som et hvitt, fast stoff (37 mg, 75%).

En løsning av (D)-4-hydroksyfenylglycin (20,0 g; 120 mmol) i MeOH (400 ml), ble dråpevis tilsatt klortrimetylsilan (30,4 ml; 240 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT i 74 timer og ble deretter inndampet under vakuum. En løsning av residuet i dioksan/H20 (400 ml av en 1:1 løsning) ble suksessivt tilsatt NaHC03 (30,2 g; 359 mmol) og benzylklorformiat (18,8 ml; 132 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT i 4 timer og ble deretter inndampet under vakuum. Residuet ble fordelt mellom H2O og EtOAc; den organiske fasen ble vasket med mettet saltløsning, tørket (MgS04) og inndampet under vakuum, hvilket ga rå Del D-forbindelse (39,5 g). Dette materialet ble omkrystallisert fra heksan:EtOAc, hvilket ga ren Del D-forbindelse (37,5 g; 99%) som hvite krystaller.

En løsning av Del D-forbindelse (20 g; 63,5 mmol) i DMF (127 ml) ble suksessivt tilsatt tert-butyldimetylsilylklorid (14,4 g; 95 mmol) og imidazol (6,50 g; 95 mmol). Reaksjonen ble omrørt ved RT natten over og ble deretter fordelt mellom EtOAc og H2O. Den organiske fasen ble vasket med H20 og mettet saltløsning, tørket (MgS04) og inndampet under vakuum. Residuet ble oppløst i THF (318 ml) og avkjølt til 0°C; en løsning av litiumborhydrid (76,2 ml av en 2 M løsning i THF; 152 mmol) ble tilsatt dråpevis. Etter fullført tilsetning fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur, ble omrørt ved RT natten over og ble deretter behandlet ved langsom tilsetning av overskudd av MeOH. Flyktige stoffer ble fjernet under vakuum, hvilket ga rå Del E-forbindelse.

En 0°C løsning av rå Del E-forbindelse (teoretisk 63,5 mmol) i CH2CI2 (212 ml) ble suksessivt tilsatt Et3N (8,9 ml; 63,5 mmol) og metansulfonylklorid (4,90 ml; 63,5 mmol).

Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time og ble deretter fordelt mellom CH2CI2 og vandig IN HC1. Den organiske fasen ble vasket med mettet saltløsning, tørket (MgS04) og deretter inndampet under vakuum, hvilket ga det rå mesylatet. Dette materialet ble oppløst i aceton (212 ml), og litiumbromid (9,0 g; 104 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50°C natten over og ble deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet under vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 100% EtOAc), hvilket ga Del F-forbindelse (1,15 g; 4% over 4 trinn), samt den avbeskyttede fenol (1,44 g; 7% over 4 trinn)

En -78°C oppslemming av CuCN (650 mg; 7,26 mmol) i nydestillert, tørr THF (24,2 ml), ble under argon tilsatt isopropyllitium (20,4 ml av en 0,7 M løsning i heksan; 14,5 mmol) dråpevis. Blandingen fikk oppvarmes langsomt til 0°C, hvoretter en klar løsning av cyanokuprat-reagenset ble oppnådd. Løsningen ble avkjølt til -50°C (cykloheksanon/tørris-bad), og Del F-forbindelse (1,12 g; 2,42 mmol) i tørr THF (6,9 ml) ble tilsatt dråpevis. Den resulterende blanding fikk oppvarmes fra -50°C til 10°C i løpet av 4 timer, og ble deretter behandlet med langsom tilsetning av en vandig løsning av 9:1 mettet, vandig NH4Cl:konsentrert NH4OH. Blandingen ble kraftig omrørt inntil mesteparten av de faste stoffene var oppløst, og ble deretter fordelt mellom H2O og EtOAc. Den organiske fasen ble vasket med mettet, vandig NH4CI og mettet saltløsning, ble tørket (MgS04) og inndampet under vakuum. Residuet ble kromatografert (kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 100% EtOAc), hvilket ga Del G-forbindelse (317 mg; 31%) som en klar, fargeløs olje.

En blanding av Del G-forbindelse (317 mg; 0,742 mmol) og 10% Pd/C (159 mg) i MeOH (3,7 ml), ble omrørt under en atmosfære av H2 (ballong) ved RT i 3 timer. Katalysatoren ble frafiltrert (Celite®) og filtratet ble inndampet under vakuum. En løsning av det resulterende rå, frie amin, Et3N (114 0,81 mmol) og metylbromacetat (77 0,81 mmol) i THF (9,3 ml), ble omrørt ved RT natten over. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc og H20; den organiske fasen ble vasket med mettet saltløsning, tørket (MgS04) og inndampet under vakuum, hvilket ga rå Del H-forbindelse.

En løsning av den ovennevnte rå Del H-forbindelse (0,742 mmol, teoretisk) og NaHC03 (125 mg; 1,48 mmol) i dioksan:H20 (7,4 ml av en 1:1 løsning), ble tilsatt 4-metoksyfenylklorformiat (220 1,48 mmol) dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT i 2 timer og ble deretter fordelt mellom EtOAc og H2O. Den organiske fasen ble vasket med vandig IN HC1 og mettet saltløsning, tørket (MgS04) og inndampet under vakuum. Det rå, TBS-beskyttede fenol-produktet ble oppløst i THF (3 ml), og tetrabutylammoniumfluorid (1 ml av en IM løsning i THF) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT i 1 time, hvoretter den ble fordelt mellom EtOAc og H2O. Den organiske fasen ble vasket med mettet saltløsning, tørket (MgS04) og inndampet under vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (kontinuerlig gradient fra 70:30 A:B til 100% B; A = 90:10:0,1 H20:MeOH:TFA; B = 90:10:0,1 MeOH:H20:TFA; 12 min kjøring @ 20 ml/min; deteksjon ved 220 nm; YMC ODS 20 x 100 mm kolonne), hvilket ga Del I-forbindelse (117 mg; 39% over 4 trinn) som en olje.

En 65°C løsning av Del I-forbindelse (10 mg; 0,025 mmol), Del B-forbindelse (10 mg; 0,05 mmol) og Ph3P (16 mg; 0,063 mmol) i toluen (2 ml), ble tilsatt dietyl-azodikarboksylat (10 \il; 0,063 mmol) dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 65°C i 2 dager og ble deretter fordelt mellom EtOAc/heks (1:1) og vann (15 ml av hver). Den organiske fasen ble tørket (MgSC^) og inndampet under vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (kontinuerlig gradient fra 50:50 A:B til 100% B; A = 90:10:0,1 H20:MeOH:TFA; B = 90:10:0,1 MeOH:H20:TFA), hvilket ga Del J-forbindelse (2,5 mg; 18%) som et fast stoff.

En løsning av Del J-forbindelse (2,5 mg; 0,0043 mmol) og LiOH.H20 (1 mg; 0,024 mmol) i H20/THF, ble omrørt ved RT natten over, hvoretter flyktige stoffer ble fjernet under vakuum. Residuet ble fordelt mellom EtOAc og overskudd av vandig IM HC1. Den organiske fasen ble vasket med H20, tørket (Na2S04) og inndampet under vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (ved anvendelse av samme betingelser som for rensingen av Del J-forbindelse), hvilket ga tittelforbindelsen (0,5 mg; 21%) som et fast stoff.

[M + H]<+> = 558,2

Eksempel 10

En løsning av Del B-forbindelse fra Eksempel 9 (136 mg, 0,73 mmol) i MeOH (10 ml), ble tilsatt NaBHt (60 mg; 1,58 mmol). Blandingen ble omrørt ved RT i 1 time, hvoretter reaksjonen ble stanset med overskudd av mettet, vandig NH4CI (10 ml). Flyktige stoffer ble fjernet under vakuum, og residuet ble fordelt mellom mettet, vandig NaHC03 og EtOAc. Den organiske fasen ble vasket med mettet saltløsning, tørket (Na2S04) og inndampet under vakuum, hvilket ga Del A-forbindelse som en olje (110 mg, 80%).

En RT løsning av 4-metoksybenzonitril (13 g; 98 mmol) i THF (200 ml), ble under argon suksessivt tilsatt CuCl (250 mg; 2,5 mmol) og isobutyl-magnesiumbromid (50 ml av en 2 M løsning i Et20; 100 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 60°C i 2 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur. Litiumaluminiumhydrid (3,50 g; 18,4 mmol) ble tilsatt porsjonsvis, hvoretter reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 60°C i ytterligere 2 timer, ble deretter avkjølt til romtemperatur og omrørt natten over ved RT. Reaksjonen ble stanset ved langsom, dråpevis tilsetning av EtOAc (50 ml) og ble deretter omrørt ved RT i 2 timer, fulgt av tilsetning av THF (100 ml) og mettet, vandig NaHCCH (50 ml). Blandingen ble omrørt ved RT i 2 timer og deretter filtrert. De gjenværende faste stoffer ble vasket med EtOAc og de samlede filtrater ble inndampet under vakuum. Residuet ble fordelt mellom EtOAc (500 ml) og vandig 1 N NaOH (200 ml). Den organiske fasen ble tørket (Na2S04) og inndampet under vakuum, hvilket ga rå Del B-forbindelse (19 g; 100%) som en gul olje.

En 0°C løsning av rå Del B-forbindelse (18 g; 93 mmol) i CH2C12 (200 ml) ble under argon dråpevis tilsatt BBr3 (30 ml; 320 mmol). Reaksjonen fikk langsomt oppvarmes til romtemperatur, ble omrørt ved RT i 2 timer og ble deretter avkjølt til -78°C. CH2CI2 (200 ml) ble tilsatt, fulgt av langsom, dråpevis tilsetning av MeOH (30 ml). Etter fullstendig tilsetning fikk blandingen oppvarmes langsomt til romtemperatur og ble deretter avkjølt til 0°C. Ytterligere MeOH (100 ml) ble forsiktig tilsatt, fulgt av 15% vandig HC1 (150 ml). Organiske løsningsmidler ble fjernet under vakuum, hvilket ga -150 ml vandig løsning, som ble avkjølt til 0°C og forsiktig gjort basisk med overskudd av konsentrert ammoniumhydroksyd-løsning (inntil pH ~ 10). Den resulterende hvite utfelling ble vasket suksessivt med H20, THF og EtOAc og tørket, hvilket ga rå Del C-forbindelse (9,0 g; 54%) som et hvitt, fast stoff.

En løsning av Del C-forbindelse (800 mg; 4,47 mmol) i THF/MeOH (20 ml av en 1:1 løsning), ble suksessivt tilsatt Et3N (1 ml; 6,4 mmol) og metylbromacetat (800 8,5 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT i 2 timer, hvorved reaksjonen ifølge analytisk HPLC var -80% fullstendig. Mettet, vandig NaHC03 (2 ml) ble deretter tilsatt, fulgt av dråpevis tilsetning av 4-metoksy-fenylklorformiat (1,10 ml; 7,4 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT i 30 min, hvoretter flyktige stoffer ble fjernet under vakuum. Residuet ble fordelt mellom mettet, vandig NaHC03 og Et20 (100 ml). Den organiske fasen ble vasket med vandig 1 N HC1 og mettet saltløsning, tørket (Na2S04) og inndampet under vakuum. Residuet ble kromatografert (SiC>2; kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 100% EtOAc), hvilket ga Del D-forbindelse (400 mg; 27%) som et hvitt, fast stoff.

En 65°C løsning av Del D-forbindelse (53 mg; 0,13 mmol), Del A-forbindelse (50 mg; 0,27 mmol) og Ph3P (84 mg; 0,33 mmol) i toluen (6 ml), ble tilsatt dietyl-azodikarboksylat (51 0,33 mmol) dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 65°C

i 2 dager og ble deretter fordelt mellom EtOAc/Heks (1:1) og vann (25 ml av hver). Den organiske fasen ble tørket (MgS04) og inndampet under vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (som for rensingen av Del J-forbindelse fra Eksempel 9), hvilket ga ester-mellomproduktet. Dette materialet ble underkastet litiumhydroksyd-mediert hydrolyse (som for Eksempel 9-forbindelsen) og råproduktet ble renset ved preparativ HPLC (som for Eksempel 9 forbindelse Del J-forbindelse), hvilket ga tittelforbindelsen (30 mg; 36%) som en olje.

[M + H]<+> = 558,2

Eksempel 11

En blanding av 4-fenylimidazol (1,15 g; 8 mmol) og eddiksyreanhydrid (1,85 ml, 20 mmol) i toluen (6 ml), ble oppvarmet ved 80°C i 1,5 timer. På dette tidspunktet ble en løsning av jodmetan (1,25 ml; 20 mmol) i toluen (6 ml) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i et forseglet rør ved 140°C natten over. Flyktige stoffer ble fjernet under vakuum, og residuet ble tatt opp i CH2CI2 (40 ml). Det uoppløselige materialet ble frafiltrert og filtratet ble inndampet under vakuum. Residuet ble kromatografert (SiC«2; kontinuerlig gradient fra 99:1 til 95:5 CH2Cl2:MeOH), hvilket ga Del A-forbindelse (650 mg; 51%) som et gult, fast stoff.

En -78°C løsning av Del A-forbindelse (650 mg; 4,11 mmol) i vannfri THF (8,5 ml), ble tilsatt n-BuLi (1,9 ml av en 2,5 M løsning i heksaner; 4,75 mmol) dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i 15 min, hvoretter etylenoksyd (3 ml; 580 mmol; gjort flytende ved avkjøling i tørris/aceton) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes gradvis til romtemperatur, ble omrørt ved RT natten over og ble deretter fordelt mellom vann og Et20 (60 ml av hver). Den organiske fasen ble vasket med mettet saltløsning (50 ml), tørket (MgSC>4) og inndampet under vakuum. Residuet ble kromatografert (SiC^; kontinuerlig gradient fra 100% CH2C12 til 92:8 CH2Cl2:MeOH), hvilket ga Del B-forbindelse (200 mg; 24%) som et hvitt, fast stoff.

En 0°C løsning av Del B-forbindelse (30 mg; 0,15 mmol) og Et3N (25 \ d; 0,18 mmol) i CH2C12 (2 ml), ble tilsatt metansulfonylklorid (14 ^1; 0,18 mmol) dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 30 min, hvoretter TLC (heksan:EtOAc 1:1) viste at reaksjonen var fullstendig. Flyktige stoffer ble fjernet under vakuum, hvilket ga Del C-forbindelse (38 mg; 91%) som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.

En blanding av rå Del C-forbindelse (38 mg; 0,14 mmol), Del H-forbindelse fra Eksempel 9 (10 mg; 0,025 mmol) og K2C03 (7 mg; 0,05 mmol) i MeCN (2 ml), ble oppvarmet ved tilbake løp i 19 timer. Flyktige stoffer ble fjernet under vakuum og residuet ble renset ved preparativ HPLC (fra 50% A : 50% B til 100% B (A = 90:10:0,1 H20:MeOH:TFA; B = 90:10:0,1 MeOH:H20:TFA) i 12 min ved 20 ml/min; deteksjon ved 220 nm; YMC ODS 20 x 100 mm kolonne), hvilket ga Del D-forbindelse (9 mg; 61%) som en sirup.

En løsning av Del D-forbindelse (9 mg; 0,015 mmol) og LiOH.H20 (7 mg; 0,15 mmol) i THF og H20 (1 ml av hver), ble omrørt ved RT i 44 timer. Løsningen ble surgjort til pH 5 med vandig 1 N HC1 og ble deretter ekstrahert med EtOAc (3 x). De samlede organiske ekstrakter ble inndampet under vakuum, og residuet ble renset ved preparativ HPLC (som for Del D-forbindelse), hvilket, etter lyofilisering fra dioksan, ga tittelforbindelsen (6 mg; 68%) som et hvitt, fast stoff.

[M + H]<+> = 572,3

Eksempel 12

En kraftig omrørt blanding av kloracetonitril (7,5 g; 0,10 mmol) og hydroksylamin-hydroklorid (6,95 g; 0,10 mmol) i H20 (25 ml), ble forsiktig tilsatt Na2C03 (5,3 g; 0,05 mmol) mens reaksjonstemperaturen ble holdt ved < 30°C. Blandingen ble deretter omrørt ved 30°C i 15 min og ble ekstrahert med Et20 (2 x 80 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (Na2SC>4) og inndampet under vakuum, hvilket ga Del A-forbindelse (6,9 g; 64%) som et hvitt, fast stoff.

En 0°C blanding av Del A-forbindelse (1,0 g; 9,0 mmol) og K2C03 (870 mg; 6,3 mmol) i aceton (45 ml), ble dråpevis tilsatt en løsning av benzoylklorid (1,0 ml; 9,0 mmol) i aceton (5 ml). Reaksjonen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt ved RT i 30 min. Flyktige stoffer ble fjernet under vakuum og residuet ble fordelt mellom H2O og EtOAc. Den organiske fasen ble vasket med mettet saltløsning, tørket (Na2S04) og inndampet under vakuum, hvilket ga rå Del B-forbindelse (1,50 g; 76%) som et hvitt, fast stoff.

En løsning av rå Del B-forbindelse (1,50 g) i HOAc (25 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp i 1,5 timer, hvoretter flyktige stoffer ble fjernet under vakuum. Residuet ble fordelt mellom H20 (40 ml) og EtOAc (50 ml); den organiske fasen ble vasket med H20 (2 x 40 ml), mettet, vandig NaHC03 (2 x 40 ml) og mettet saltløsning (40 ml), tørket (MgS04) og inndampet under vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 4:1 til 7:3 heksan:EtOAc), hvilket ga Del C-forbindelse (840 mg; 61%) som et hvitt, fast stoff.

En blanding av rå Del C-forbindelse (20 mg; 0,10 mmol), Del H-forbindelse fra Eksempel 9 (8 mg; 0,02 mmol) og K2C03 (5 mg; 0,03 mmol) i MeCN (5 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1,5 timer. Flyktige stoffer ble fjernet under vakuum og residuet ble renset ved preparativ HPLC (kontinuerlig gradient fra 60:40 A:B til 100% B; A = 90:10:0,1 H20:MeOH:TFA; B = 90:10:0,1 MeOH:H20:TFA; 12 minuttesr kjøring @ 20 ml/min; deteksjon ved 220 nm; YMC ODS 20 x 100 mm kolonne), hvilket ga Del D-forbindelse (8 mg; 72%) som en sirup.

En løsning av Del D-forbindelse (8 mg; 0,014 mmol) og LiOH.H20 (3 mg; 0,07 mmol) i THF (1 ml) og H20 (0,5 ml), ble omrørt ved RT i 24 timer. Løsningen ble surgjort til pH 5 med vandig 1 N HC1, og ble deretter ekstrahert med EtOAc (3x). De samlede organiske ekstrakter ble inndampet under vakuum og residuet ble renset ved preparativ HPLC (samme betingelser som for Del D-forbindelse), hvilket ga tittelforbindelsen (6 mg; 77%) som en fargeløs sirup.

[M + H]<+> = 546,2

Eksempel 13

En RT blanding av (S)-l-(4-metoksyfenyl)-etylamin (5,45 g, 36 mmol) i THF (50 ml) og vandig NaHC03 (6,05 g i 25 ml H20), ble tilsatt benzylklorformiat (6,20 ml; 43 mmol) dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT i 30 min; den organiske fasen ble isolert og inndampet under vakuum. Residuet ble fordelt mellom EtOAc og H20 (100 ml av hver); den organiske fasen ble vasket med mettet saltløsning, tørket (MgS04) og inndampet under vakuum til et volum på omtrent 30 ml. Et tilsvarende volum heksan (30 ml) ble tilsatt, og Del A-forbindelse (9,12 g; 89%) ble utkrystallisert som fargeløse nåler.

En -78°C løsning av Del A-forbindelse (2,50 g; 8,8 mmol) i vannfri CH2C12 (11 ml), ble dråpevis tilsatt en løsning av BBr3 i CH2C12 (11,4 ml av en 1,0 M løsning; 11,4 mmol) i løpet av 25 min. Reaksjonen fikk oppvarmes til 0°C, ble omrørt ved 0°C i 6 timer og ble deretter forsiktig behandlet med dråpevis tilsetning av overskudd av MeOH (6 ml ved)

-78°C. Løsningen fikk oppvarmes til 0°C og ble omrørt ved 0°C i 5 min. Løsningen ble fordelt mellom CH2C12 (60 ml) og H20 (50 ml). Den organiske fasen ble vasket suksessivt med mettet saltløsning og 5% vandig NaHC03 (50 ml av hver), tørket (MgS04) og

inndampet under vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; trinnvis gradient fra 4:1 til 1:1 heks:EtOAc), hvilket ga Del B-forbindelse (1,30 g; 63% utbytte basert på 650 mg (26%) gjenvunnet, uomsatt Del A-forbindelse) som et hvitt, fast stoff.

En blanding av tert-butyldimetylsilylklorid (357 mg; 2,36 mmol), Del B-forbindelse (535 mg; 1,97 mmol) og imidazol (161 mg; 2,36 mmol) i DMF (5 ml), ble omrørt ved RT i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc (20 ml) og vann (50 ml). Den organiske fasen ble vasket med vann (2 x 50 ml), tørket (Na2S04) og inndampet under vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; heks:EtOAc 3:1), hvilket ga Del C-forbindelse (320 mg; 42%) som en olje, i tillegg til gjenvunnet opprinnelig fenol (150 mg; 20%).

En blanding av Del C-forbindelse (320 mg; 0,83 mmol) og 10% palladium på karbon (30 mg) i MeOH (30 ml), ble omrørt under en atmosfære av H2 (ballong) ved RT i 1 time, hvorved reaksjonen var fullstendig ifølge HPLC. Katalysatoren ble frafiltrert gjennom Celite<®> og filtratet ble inndampet under vakuum, hvilket ga Del D-forbindelse (230 mg) som et hvitt, fast stoff som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.

En løsning av Del D-forbindelse (230 mg), metylbromacetat (86 0,91 mmol) og Et3N (127 pl; 0,91 mmol) i THF (10 ml), ble omrørt ved RT i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom H2O og EtOAc (30 ml) hver. Den organiske fasen ble vasket med mettet saltløsning, tørket (MgS04) og inndampet under vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; trinnvis gradient fra heks:EtOAc 9:1 til 1:1), hvilket ga Del E-forbindelse (177 mg; 66% over 2 trinn) som en olje.

En løsning av Del E-forbindelse (9,0 g; 27,9 mmol), NaHC03 (4,70 g; 55,8 mmol) i THF:H20 (240 ml av en 1:1 løsning), ble tilsatt en løsning av 4-metoksyfenylklorformiat (5,0 ml; 33,5 mmol) dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT i 2 timer og ble deretter fordelt mellom EtOAc (250 ml) og H2O (200 ml). Den organiske fasen ble vasket med mettet saltløsning (200 ml), tørket (MgS04) og inndampet under vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; trinnvis gradient fra 9:1 til 7:3 heksan:EtOAc), hvilket ga ren Del F-forbindelse (12,5 g; 95%).

En løsning av Del F-forbindelse (12,5 g; 26,4 mmol) i THF (100 ml) ble dråpevis tilsatt tetrabutylammoniumfluorid (32 ml av en 1 M løsning i THF; 32 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT i 2 timer og ble deretter fordelt mellom EtOAc (250 ml) og H2O (200 ml). Den organiske fasen ble vasket med mettet saltløsning (200 ml), tørket

(MgSCu) og inndampet under vakuum. Residuet ble kromatografert (SiC>2; trinnvis gradient fra 9:1 til 3:2 heks:EtOAc), hvilket ga Del G-forbindelse (8,0 g; 84%) som en sirup.

En blanding av rå Del C-forbindelse fra Eksempel 12 (20 mg; 0,10 mmol), Del G-forbindelse (8 mg; 0,02 mmol) og K2C03 (5 mg; 0,03 mmol) i MeCN (5 ml), ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1,5 timer. Flyktige stoffer ble fjernet under vakuum og residuet ble renset ved preparativ HPLC (samme betingelser som for Del D-forbindelse fra Eksempel 12), hvilket ga Del H-forbindelse (8 mg; 72%) som en sirup.

En løsning av Del H-forbindelse (8 mg; 0,014 mmol) og LiOH.H20 (3 mg; 0,07 mmol) i THF (1 ml) og H20 (0,5 ml), ble omrørt ved RT i 24 timer. Løsningen ble surgjort til pH 5 med vandig 1 N HC1, og ble deretter ekstrahert med EtOAc (3x). De samlede organiske ekstrakter ble inndampet under vakuum, og residuet ble renset ved preparativ HPLC (samme betingelser som for Del D-forbindelse fra Eksempel 12), hvilket ga tittelforbindelsen (6 mg; 77%) som en fargeløs sirup.

[M + H]<+> = 504,2

Eksempel 14

En 0°C løsning av etylpropionylacetat (10,0 g, 69,4 mmol) i CHCI3 (60 ml), ble dråpevis tilsatt en løsning av Br2 (3,6 ml; 69,4 mmol) i CHCI3 (20 ml), og den resulterende blanding ble omrørt ved 0°C i 0,5 time. Reaksjonen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt ved RT i 0,5 time. Luft ble deretter boblet inn i blandingen i 1 time. Flyktige stoffer ble deretter fjernet under vakuum, hvilket ga et oljeaktig residu, hvilket ga rå Del A-forbindelse (15,3 g, >95% utbytte) som en olje som ble anvendt i neste reaksjon uten ytterligere rensing.

En blanding av Del A-forbindelse (400 mg; 1,79 mmol) og natriumazid (136 mg; 2,09 mmol) i aceton (6 ml) og H20 (1 ml), ble omrørt ved RT i 1 time og deretter ved 50°C i 1 time. På dette tidspunktet viste analytisk HPLC at utgangsmaterialet var forbrukt. Flyktige stoffer ble fjernet under vakuum og residuet ble fordelt mellom H20 og CH2C12. Den organiske fasen ble tørket (MgSC^) og inndampet under vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra heksan til 1:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del B-forbindelse (280 mg; 85%) som en blekgul olje.

En løsning av Del B-forbindelse (100 mg; 0,54 mmol) i dioksan (4 ml) ble tilsatt harpiks-bundet PI13P (540 mg 3 mmol/g harpiks; 3 ekvivalenter). Blandingen ble ristet i 10 min ved RT. Benzoylklorid (70 0,60 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 75°C i 2 timer, hvorved reaksjonen var fullstendig ifølge HPLC. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet under vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra heksan til 1:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del C-forbindelse (62 mg; 50%) som en fargeløs olje.

En 0°C løsning av LiAlH4 (1,0 ml av en 1 M løsning; 1 mmol) ble dråpevis tilsatt en løsning av Del C-forbindelse (75 mg; 0,031 mmol) i THF. Etter 30 min ved 0°C ble reaksjonen forsiktig behandlet med H20, fulgt av tilsetning av vandig NaOH (2 ml av en 3N løsning). Flyktige stoffer ble fjernet under vakuum og residuet ble fordelt mellom H20 og CH2C12. Den vandige fasen ble ekstrahert med CH2C12 (2x). De samlede organiske ekstrakter ble inndampet under vakuum og residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 100% EtOAc), hvilket ga Del D-forbindelse (55 mg; 89%) som en fargeløs olje.

En 0°C løsning av Del D-forbindelse (20 mg; 0,098 mmol), Del G-forbindelse fra Eksempel 13 (33 mg; 0,092 mmol) og Ph3P (40 mg; 0,15 mmol) i CH2C12(2 ml), ble tilsatt en løsning av DEAD (31 \ d; 0,20 mmol) i CH2C12 (2 ml) dråpevis. Reaksjonen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt ved RT natten over. Flyktige stoffer ble fjernet under vakuum og residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 100% EtOAc), hvilket ga Del E-forbindelse (32 mg; 61%) som en fargeløs olje.

En løsning av Del E-forbindelse (16 mg; 0,029 mmol) i vandig LiOH (0,5 ml av en 2N løsning) og MeOH/THF (0,5 ml av hver), ble omrørt ved RT i 4 timer. Organiske løsningsmidler ble fjernet under vakuum, og den vandige fasen ble surgjort til pH 2 med vandig 1 N HC1. Den resulterende hvite utfelling ble oppsamlet ved filtrering og tørket, hvilket ga tittelforbindelsen (9 mg; 60%) som et hvitt, fast stoff.

[M + H]<+> = 531,2

Eksempel 15

En blanding av Del G-forbindelse fra Eksempel 13 (3,5 g; 9,75 mmol), 1,2-dibrometan (4,2 ml; 49 mmol) og K2C03 (2,2 g; 15,6 mmol) i MeCN (32,5 ml), ble oppvarmet ved 90°C i 15 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og flyktige stoffer ble fjernet under vakuum. Residuet ble fordelt mellom H20 og EtOAc; den organiske fasen ble vasket med H20 og mettet saltløsning, tørket (MgS04) og inndampet under vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 1:1 heksan:EtOAc i løpet av 45 min; deretter 1:1 heksan:EtOAc til 100% EtOAc i løpet av 10 min), hvilket ga Del A-forbindelse (2,0 g; 44%; 66% basert på gjenvunnet utgangsmateriale) som en olje.

En blanding av Del A-forbindelse (2,0 g; 4,3 mmol) og tetrabutylammoniumcyanid (3,5 g; 12,9 mmol) i CH2C12 (21,5 ml), ble omrørt ved RT i 2,5 timer. Flyktige stoffer ble fjernet under vakuum og residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 1:1 heksan:EtOAc i løpet av 45 min og ble deretter 1:1 heksan:EtOAc til 100% EtOAc i løpet av 10 min), hvilket ga Del B-forbindelse (1,49 g; 84%) som en olje.

En blanding av Del B-forbindelse (450 mg; 1,14 mmol) og hydroksylamin (230 mg av en 50% vekt/vekt vandig løsning) i MeOH:H20 (8,4 ml av en 2:1 løsning), ble oppvarmet ved 95°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og flyktige stoffer ble fjernet under vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (kontinuerlig gradient fra 70:30 A:B til 100% B i 25 min @ 25 ml/min; A = 90:10:0,1 H20:MeOH:TFA; B = 90:10:0,1 MeOH:H20:TFA; deteksjon ved 220 nm; YMC ODS 30 x 250 mm kolonne; retensjonstid = 17,1 min), hvilket ga Del C-forbindelse (390 mg; 77%) som en olje.

En løsning av Del C-forbindelse (43 mg; 0,097 mmol) i pyridin (970 ^1) ble tilsatt benzoylklorid (100 pl; 0,86 mmol). Blandingen ble omrørt i et forseglet rør ved 115°C i 3 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom H20 og EtOAc. Den organiske fasen ble vasket med H20 og mettet saltløsning, tørket (MgS04) og inndampet under vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (kontinuerlig gradient fra 60:40 A:B til 100% B i 25 min og ble deretter holdt ved 100% B i 10 min ved 25 ml/min; A = 90:10:0,1 H20:MeOH:TFA; B = 90:10:0,1 MeOH:H20:TFA; deteksjon ved 220 nm; YMC ODS 30 x 250 mm kolonne; retensjonstid = 29,4 min), hvilket ga Del D-forbindelse (12 mg; 23%) som en olje.

En løsning av Del D-forbindelse (6 mg; 0,011 mmol) og LiOH.H20 (2,4 mg; 0,06 mmol) i THF (2 ml) og H20 (1 ml), ble omrørt ved RT natten over. EtOAc ble tilsatt og blandingen ble surgjort til pH 2 med vandig 1 N HC1; den organiske fasen ble vasket med H20 og mettet saltløsning, tørket (MgS04) og inndampet under vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (fra 70:30 A:B til 100% B i 10 min og ble deretter holdt ved 100% B i 5 min ved 20 ml/min; A = 90:10:0,1 H20:MeOH:TFA; B = 90:10:0,1 MeOH:H20:TFA; deteksjon ved 220 nm; YMC ODS 20 x 100 mm kolonne; retensjonstid = 11,2 min), hvilket ga tittelforbindelsen (4,0 mg; 68%) som en olje.

[M + H]<+> = 518,2

Eksempel 16 til 17

De følgende fenyloksadiazolkarbamat-syrer ble syntetisert i henhold til syntesesekvensen som er beskrevet i Eksempel 15:

Eksempel 18

En løsning av Del E-forbindelse fra Eksempel 13 (3,60 g; 11,1 mmol), NaHCC«3 (1,21 g; 14,4 mmol) i dioksan:H.20 (75 ml av en 2:1 løsning), ble tilsatt isobutylklorformiat (1,87 ml; 14,4 mmol) dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT i 2 timer og ble deretter fordelt mellom EtOAc og H20. Den organiske fasen ble vasket med mettet saltløsning, tørket (MgS04) og inndampet under vakuum, hvilket ga det rå TBS-fenolkarbamatet. Dette materialet ble oppløst i THF (50 ml), og tetrabutylammoniumfluorid (4,17 ml av en 75% vandig løsning) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT i 40 min, hvoretter flyktige stoffer ble fjernet under vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 9:1 til 2:3 heksan:EtOAc i løpet av 40 min; deretter 2:3 heksan:EtOAc til 100% EtOAc i løpet av 15 min), hvilket ga Del A-forbindelse (3,0 g; 87% over 2 trinn) som et fast stoff.

En blanding av Del A-forbindelse (45 mg; 0,146 mmol), Del C-forbindelse fra Eksempel 12 (XX mg; 0,292 mmol) og K2C03 (40 mg; 0,292 mmol) i MeCN (1 ml), ble omrørt ved 90°C natten over. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fordelt mellom EtOAc og H20. Den organiske fasen ble vasket med mettet saltløsning, tørket (MgS04) og inndampet under vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (kontinuerlig gradient fra 50:50 A:B til 100% B; A = 90:10:0,1 H20:MeOH:TFA; B = 90:10:0,1 MeOH:H20:TFA; 10 min kjøring @ 20 ml/min med 5 min holdetid; deteksjon ved 220 nm; YMC ODS 20 x 100 mm kolonne), hvilket ga Del B-forbindelse som en olje.

En løsning av Del B-forbindelse og LiOH.H20 (18 mg; 0,44 mmol) i THF (0,7 ml) og H20 (0,35 ml), ble omrørt ved 50°C i 3 timer. EtOAc ble tilsatt og blandingen ble surgjort til ~pH 2 med vandig 1 N HC1; den organiske fasen ble vasket med H20 og mettet saltløsning, tørket (MgS04) og inndampet under vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (kontinuerlig gradient fra 60:40 A:B til 100% B i 10 min og ble deretter holdt ved 100% B i 5 min @ 20 ml/min; A = 90:10:0,1 H20:MeOH:TFA; B = 90:10:0,1 MeOH:H20:TFA; deteksjon ved 220 nm; YMC ODS 20 x 100 mm kolonne; retensjonstid = 10,2 min), hvilket ga tittelforbindelsen (48 mg; 73% over 2 trinn) som et fast stoff.

[M + H]<+> = 454,2

Eksempel 19

En blanding av Del A-forbindelse fra Eksempel 18 (850 mg; 2,75 mmol) og a-kloracetonitril (0,348 ml; 5,50 mmol) og K2C03 (760 mg; 5,50 mmol) i CH3CN (9,2 ml), ble omrørt ved 90°C i 3 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom EtOAc (95 ml) og H20 (45 ml). Den organiske fasen ble vasket med mettet saltløsning (100 ml), tørket (MgS04) og inndampet under vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 100% heks til 100% EtOAc), hvilket ga Del A-forbindelse (910 mg; 95%) som en fargeløs olje.

En blanding av Del A-forbindelse (910 mg; 2,61 mmol) og hydroksylamin (517 mg av en 50% løsning i vann; 7,83 mmol) i MeOH (11,6 ml) og H20 (5,8 ml), ble omrørt ved 95°C i 6 timer, ble deretter avkjølt til romtemperatur og ble omrørt ved RT i ytterligere

6 timer, hvoretter flyktige stoffer ble fjernet under vakuum. Residuet ble fordelt mellom EtOAc (120 ml) og H2O (65 ml). Den organiske fasen ble vasket med mettet saltløsning (20 ml), tørket (MgS04) og inndampet under vakuum, hvilket ga rå Del B-forbindelse (901 mg; 91%) som en olje, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.

En blanding av Del B-forbindelse (56 mg; 0,147 mmol) og p-toluoylklorid (38,9 ^1; 0,294 mmol) i pyridin (1,4 ml) ble ristet ved 110°C i 14 timer, hvoretter reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom EtOAc (10 ml) og H20 (5 ml). Den organiske fasen ble vasket med mettet saltløsning (20 ml) og inndampet under vakuum; residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Del E-forbindelse fra Eksempel 15, bortsett fra at det ble anvendt en kontinuerlig gradient fra 50:50 løsnings-middel A:løsningsmiddel B til 100% B i løpet av 10 min, og så holdt 4 min ved 100% B), hvilket ga Del C-forbindelse (12,6 mg; 18%) som en olje.

En løsning av Del C-forbindelse (12,6 mg; 0,0262 mmol) og LiOH.H20 (30,8 mg; 0,735 mmol) i THF (1 ml) og H20 (0,5 ml), ble omrørt ved RT i 15 timer, hvoretter blandingen ble surgjort til pH 2 med vandig 1 N HC1. Blandingen ble fordelt mellom EtOAc (10 ml) og H20 (5 ml). Den organiske fasen ble vasket med mettet saltløsning (20 ml), tørket (MgS04) og inndampet under vakuum; residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Del E-forbindelse fra Eksempel 15, bortsett fra at det ble anvendt en kontinuerlig gradient fra 40 : 60 løsningsmiddel A:løsningsmiddel B til 100% B i løpet av 10 min, så holdt 4 min ved 100% B), hvilket ga tittelforbindelsen (8,8 mg; 72%) som en olje.

[M + H]<+> = 468,0

Eksempel 20- 47

Eksempel 20-47 ble fremstilt på lignende måte som Eksempel 19 (fra Eksempel 19 Del B-forbindelse) ved anvendelse av en rekke passende syreklorider.

Eksempel 48

En blanding av Del E-forbindelse fra Eksempel 13 (203 mg; 0,628 mmol), metylklorformiat (0,063 ml; 0,817 mmol) og NaHC03 (69 mg; 0,817 mmol) i dioksan:H20 (3,14 ml av en 2:1 løsning), ble omrørt ved RT i 14 timer, hvoretter reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc (10 ml) og H20 (5 ml). Den organiske fasen ble vasket med mettet saltløsning (10 ml), tørket (MgS04) og inndampet under vakuum, hvilket ga rå Del A-forbindelse som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.

En løsning av rå Del A-forbindelse og (n-Bu)4NF (237 0,817 mmol) i THF (2 ml), ble omrørt ved RT i 30 min, hvoretter flyktige stoffer ble fjernet under vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 9:1 heks:EtOAc til 100% EtOAc), hvilket ga Del B-forbindelse (124 mg; 74% over to trinn) som en fargeløs olje.

En blanding av Del B-forbindelse (14,5 mg; 0,0543 mmol), Del C-forbindelse fra Eksempel 12 (13,7 mg; 0,0706 mmol) og K2C03 (9,8 mg; 0,0706 mmol) i CH3CN (1 ml), ble ristet ved 88°C i 14 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom EtOAc (10 ml) og H20 (5 ml). Den organiske fasen ble vasket med mettet saltløsning (20 ml) og inndampet under vakuum, hvilket ga rå Del C-forbindelse, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.

En løsning av rå Del C-forbindelse og LiOH.H20 (6,8 mg; 0,163 mmol) i THF (1 ml) og H20 (0,5 ml), ble omrørt ved RT i 16 timer, hvoretter blandingen ble surgjort til pH 2 med vandig 1 N HC1. Blandingen ble fordelt mellom EtOAc (10 ml) og H20 (5 ml). Den organiske fasen ble vasket med mettet saltløsning (20 ml), tørket (MgS04) og inndampet under vakuum; residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Del E-forbindelse fra Eksempel 15, bortsett fra at det ble anvendt en kontinuerlig gradient fra 40 : 60 løsningsmiddel A:løsningsmiddel B til 100% B i løpet av 10 min, så holdt 4 min ved 100% B), hvilket ga tittelforbindelsen (15,5 mg; 69% over to trinn) som en olje.

[M + H]<+> = 412,2

Eksempel 49- 53

Eksempel 49-53 ble fremstilt ved anvendelse av samme sekvens som for syntesen av Eksempel 48 (Del E-forbindelse fra Eksempel 13) ved anvendelse av passende klorformiater (istedenfor metylklorformiat som i Eksempel 48).

Eksempel 54

En blanding av Del A-forbindelse fra Eksempel 18 (1000 mg; 3,24 mmol) og 1,2-dibrometan (1,7 ml; 19,4 mmol) og K2C03 (896 mg; 6,48 mmol) i CH3CN (9,2 ml), ble omrørt ved 90°C i 41 time og ble deretter avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom EtOAc (100 ml) og H20 (50 ml). Den organiske fasen ble vasket med mettet saltløsning (100 ml), tørket (MgS04) og inndampet under vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 100% heks til 100% EtOAc), hvilket ga Del A-forbindelse (868 mg; 65%) som en fargeløs olje.

En blanding av Del A-forbindelse (868 mg; 2,09 mmol) og tetrabutylammoniumcyanid (1,68 g; 6,27 mmol) i CH.2Ci2(10,5 ml), ble omrørt ved RT i 15 timer, hvoretter flyktige stoffer ble fjernet under vakuum; residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 100% heks til 100% EtOAc), hvilket ga Del B-forbindelse (730 mg; 96%) som en fargeløs olje.

En blanding av Del B-forbindelse (730 mg; 2,02 mmol) og hydroksylamin (400 mg av en 50% løsning i vann; 6,06 mmol) i MeOH (9,0 ml) og H2O (4,5 ml), ble omrørt ved 95°C i 4 timer, hvoretter flyktige stoffer ble fjernet under vakuum. Residuet ble fordelt mellom EtOAc (120 ml) og H2O (65 ml). Den organiske fasen ble vasket med mettet saltløsning (70 ml), tørket (MgS04) og inndampet under vakuum, hvilket ga rå Del C-forbindelse (750 mg; 94%) som en olje.

En løsning av Del C-forbindelse (50 mg; 0,127 mmol) i pyridin (1,3 ml), ble tilsatt benzoylklorid (29,5 0,254 mmol). Blandingen ble ristet ved 110°C i 15 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom EtOAc (10 ml) og H2O (5 ml). Den organiske fasen ble vasket med mettet saltløsning (20 ml) og inndampet under vakuum, hvilket ga rå Del D-forbindelse, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.

En løsning av rå Del D-forbindelse og LiOH.H.20 (26,6 mg; 0,635 mmol) i THF (0,8 ml) og H2O (0,4 ml), ble omrørt ved RT i 25 timer, hvoretter blandingen ble surgjort til pH 2 med vandig 1 N HC1. Blandingen ble fordelt mellom EtOAc (10 ml) og H20 (5 ml). Den organiske fasen ble vasket med mettet saltløsning (20 ml), tørket (MgS04) og inndampet under vakuum; residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Del E-forbindelse fra Eksempel 15, bortsett fra at det ble anvendt en kontinuerlig gradient fra 40:60 løsningsmiddel A:løsningsmiddel B til 100% B i løpet av 10 min, så holdt 4 min ved 100% B), hvilket ga tittelforbindelsen (6,5 mg; 11% over to trinn) som en olje.

[M + H]<+> = 468,1

Eksempel 55- 65

Eksempel 55-65 ble fremstilt ved anvendelse av den analoge sekvens for syntesen av Eksempel 54 (ved å starte fra Eksempel 54, Del C-forbindelse), men ved anvendelse av en rekke passende syreklorider istedenfor benzoylklorid.

Eksempel 66 En blanding av 4-hydroksybenzaldehyd (5,2 g; 42,6 mmol), a-kloracetonitril (4,0 ml; 63,2 mmol) og K2C03 (6,7 g; 48,5 mmol) i CH3CN (106,5 ml), ble omrørt ved 90°C i 5 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom EtOAc (200 ml) og H2O (110 ml). Den organiske fasen ble vasket med mettet saltløsning (200 ml), tørket (MgS04) og inndampet under vakuum, hvilket ga rå Del A-forbindelse, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.

En blanding av rå Del A-forbindelse og glycinmetylester-hydroklorid (5,9 g; 46,9 mmol) og Et3N (6,5 ml; 46,9 mmol) og 4Å molekylsikter (2 g) i MeOH (142 ml), ble omrørt ved RT i 13 timer, hvoretter NaBH4 (1,8 g; 46,9 mmol) ble langsomt tilsatt. Blandingen ble omrørt ved RT i 1 time, hvoretter flyktige stoffer ble fjernet under vakuum. Residuet ble fordelt mellom EtOAc (150 ml) og H2O (80 ml). Den organiske fasen ble vasket med mettet saltløsning (150 ml), tørket (MgS04) og inndampet under vakuum, hvilket ga Del B-forbindelse (6,0 g; 60% over to trinn) som en fargeløs olje.

En blanding av Del B-forbindelse (2,1 g; 8,97 mmol), isobutylklorformiat (1,52 ml; 11,7 mmol) og NaHC03 (983 mg; 11,7 mmol) i dioksan:H20 (60 ml av en 2:1 løsning), ble omrørt ved RT i 2 timer og ble deretter fordelt mellom EtOAc (120 ml) og H2O (70 ml). Den organiske fasen ble vasket med mettet saltløsning (140 ml), tørket (MgS04) og inndampet under vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 100% heks til 100% EtOAc), hvilket ga Del C-forbindelse (2,84 g; 95%) som en fargeløs olje.

En blanding av Del C-forbindelse (1,7 g; 5,09 mmol) og hydroksylamin (1,0 g av en 50% løsning i vann; 15,27 mmol) i MeOH (22,6 ml) og H2O (11,3 ml), ble omrørt ved 95°C i 5 timer, hvoretter flyktige stoffer ble fjernet under vakuum. Residuet ble fordelt mellom EtOAc (140 ml) og H2O (80 ml). Den organiske fasen ble vasket med mettet saltløsning (20 ml), tørket (MgS04) og inndampet under vakuum, hvilket ga rå Del

D-forbindelse (1,77 g; 95%) som en olje, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.

En løsning av Del D-forbindelse (50 mg; 0,136 mmol) i pyridin (1,1 ml) ble tilsatt p-toluoylklorid (42,1 \ d; 0,272 mmol). Blandingen ble ristet ved 115°C i 6 timer og ble deretter inndampet under vakuum; residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Del E-forbindelse fra Eksempel 15, bortsett fra at det ble anvendt en kontinuerlig gradient fra 40 : 60 løsningsmiddel A:løsningsmiddel B til 100% B i løpet av 10 min, så holdt 4 min ved 100% B), hvilket ga Del E-forbindelse (7,6 mg; 12%) som en olje.

En løsning av Del E-forbindelse (7,6 mg; 0,0163 mmol) og LiOH.H20 (28,5 mg; 0,68 mmol) i THF (0,86 ml) og H20 (0,43 ml), ble omrørt ved RT i 25 timer, hvoretter reaksjonsblandingen ble surgjort til pH 2 med vandig 1 N HC1. Blandingen ble fordelt mellom EtOAc (10 ml) og H20 (5 ml). Den organiske fasen ble vasket med mettet saltløsning (20 ml), tørket (MgS04) og inndampet under vakuum; residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Del E-forbindelse fra Eksempel 15, bortsett fra det ble anvendt en kontinuerlig gradient fra 40 : 60 løsningsmiddel Arløsningsmiddel B til 100% B i løpet av 10 min, så holdt 4 min ved 100% B), hvilket ga tittelforbindelsen (4,5 mg; 61%) som en olje.

[M + H]<+> = 454,4

Eksempel 67- 75

Eksempel 67-75 ble fremstilt ved anvendelse av samme sekvens som for syntesen av Eksempel 66 (ved å starte fra Eksempel 66, Del D-forbindelse) ved anvendelse av en rekke passende syreklorider (istedenfor p-toluoylklorid).

Eksempel 76

En blanding av (R)-(+)-{l-[4-(etr/-butyl-dimetylsilyloksy)-fenyl]-etylamino}-eddiksyre-metylester [2,8 g; 8,67 mmol; oppnådd fra (R)-(+)-l-(4-metoksy-fenyl)-etylamin i henhold til metoden beskrevet for syntesen av Del E-forbindelse fra Eksempel 13] og isobutylklorformiat (1,5 ml; 11,3 mmol) ogNaHC03 (0,95 g; 11,3 mmol) i dioksan:H20 (58 ml av en 2:1 løsning), ble omrørt ved RT i 1 time, hvoretter reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc (170 ml) og H2O (90 ml). Den organiske fasen ble vasket med mettet saltløsning (140 ml), tørket (MgS04) og inndampet under vakuum, hvilket ga rå Del A-forbindelse, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.

En løsning av rå Del A-forbindelse i THF (28,9 ml) ble tilsatt (n-Bu)4NF (9,54 ml av en 1 M løsning i THF; 9,54 mmol). Blandingen ble omrørt ved RT i 45 min og ble deretter fordelt mellom EtOAc (150 ml) og H2O (70 ml). Den organiske fasen ble vasket med mettet saltløsning (140 ml), tørket (MgS04) og inndampet under vakuum, hvilket ga Del B-forbindelse (2,4 g; 90% i 2 trinn) som en fargeløs olje.

En blanding av Del B-forbindelse (46 mg; 0,149 mmol), Del C-forbindelse fra Eksempel 12 (37,8 mg; 0,194 mmol) og K2C03 (26,8 mg; 0,194 mmol) i CH3CN (2 ml), ble omrørt ved 90°C i 16 timer, hvoretter reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom EtOAc (18 ml) og H2O (8 ml). Den organiske fasen ble vasket med mettet saltløsning (20 ml) og inndampet under vakuum; residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Del E-forbindelse fra Eksempel 15, bortsett fra at det ble anvendt en kontinuerlig gradient fra 50 : 50 løsningsmiddel A:løsningsmiddel B til

100% B i løpet av 10 min, så holdt 4 min ved 100% B), hvilket ga Del C-forbindelse (48,3 mg; 69%) som en olje.

En løsning av Del C-forbindelse (48,3 mg, 0,103 mmol) og LiOH.H20 (18,8 mg; 0,447 mmol) i THF (1,2 ml) og H20 (0,6 ml), ble omrørt ved RT i 15 timer og ble deretter surgjort til pH 2 med vandig 1 N HC1. Blandingen ble fordelt mellom EtOAc (14 ml) og H20 (8 ml). Den organiske fasen ble vasket med mettet saltløsning (15 ml), tørket (MgS04) og inndampet under vakuum; residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Del E-forbindelse fra Eksempel 15, bortsett fra at det ble anvendt en kontinuerlig gradient fra 40 : 60 løsningsmiddel A:løsningsmiddel B til 100% B i løpet av 10 min, så holdt 4 min ved 100% B), hvilket ga tittelforbindelsen (40,3 mg; 86%) som en olje.

[M + H]<+> = 454,0

Eksempel 77

En blanding av Del B-forbindelse fra Eksempel 76 (1,2 g; 3,88 mmol), a-kloracetonitril (0,49 ml; 7,76 mmol) og K2C03 (1,07 g; 7,76 mmol) i CH3CN (12,9 ml), ble omrørt ved 90°C i 10 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom EtOAc (95 ml) og H2O (45 ml). Den organiske fasen ble vasket med mettet saltløsning (100 ml), tørket (MgS04) og inndampet under vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 100% heks til 3:2 heks:EtOAc), hvilket ga Del A-forbindelse (1,17 g; 87%) som en fargeløs olje.

En løsning av Del A-forbindelse (1,17 g; 3,36 mmol) og hydroksylamin (0,65 g av en 50% løsning i vann; 9,7 mmol) i MeOH (17,2 ml) og H20 (8,6 ml), ble omrørt ved 95 °C i 6 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet under vakuum. Residuet ble fordelt mellom EtOAc (140 ml) og H20 (80 ml). Den organiske fasen ble vasket med mettet saltløsning (80 ml), tørket (MgS04) og inndampet under vakuum, hvilket ga rå Del B-forbindelse (1,19 g; 93%) som en olje, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.

En løsning av Del B-forbindelse (40 mg; 0,105 mmol) i pyridin (1,0 ml) ble tilsatt p-toluoylklorid (32,5 mg; 0,21 mmol). Blandingen ble ristet ved 115°C i 6 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet under vakuum; residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Del E-forbindelse fra Eksempel 15, bortsett fra at det ble anvendt en kontinuerlig gradient fra 40 : 60 løsningsmiddel A:løsningsmiddel B til 100% B i løpet av 10 min, så holdt 4 min ved 100% B), hvilket ga Del E-forbindelse (5,3 mg; 10%) som en olje.

En løsning av Del C-forbindelse (5,3 mg; 0,011 mmol) og LiOH.H.20 (17,6 mg; 0,42 mmol) i THF (0,80 ml) og H20 (0,40 ml), ble ristet ved 50 °C i 6 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og surgjort til pH 2 med vandig 1 N HC1. Blandingen ble fordelt mellom EtOAc (10 ml) og H2O (5 ml). Den organiske fasen ble vasket med mettet saltløsning (10 ml), tørket (MgS04) og inndampet under vakuum; residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Del E-forbindelse fra Eksempel 15, bortsett fra at det ble anvendt en kontinuerlig gradient fra 40:60 løsningsmiddel A:løsningsmiddel B til 100% B i løpet av 10 min, så holdt 4 min ved 100% B), hvilket ga tittelforbindelsen (2,9 mg; 56%) som en olje.

[M + H]<+> = 468,0

Eksempel 78- 83

Eksempel 78-83 ble fremstilt ved anvendelse av samme sekvens som for syntesen av Eksempel 77 (fra Eksempel 77, Del B-forbindelse) ved anvendelse av en rekke passende syreklorider (istedenfor p-toluoylklorid).

Eksempel 84

En blanding av metyl-4-kloracetoacetat (400 mg; 2,6 mmol) og natriumazid (136 mg; 2,1 mmol) i aceton (6 ml), ble fortynnet med H2O (~1 ml) inntil azidet var oppløst. Blandingen ble oppvarmet ved 50°C i 1 time, omrørt natten over ved RT og ble deretter oppvarmet ved 50°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og acetonet ble fjernet under vakuum. Den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2; de samlede organiske ekstrakter ble tørket (MgS04) og inndampet under vakuum. Residuet ble kromatografert (SiC«2; kontinuerlig gradient fra 100% heks til 3:2 heks:EtOAc), hvilket ga Del A-forbindelse (237 mg; 72%).

En blanding av Del A-forbindelse (237 mg; 1,51 mmol) og harpiks-bundet PI13P (1,56 g 3 mmol/g harpiks; 4,68 mmol) i dioksan (5 ml), ble ristet i 10 min ved RT. Benzoylklorid (263 mg; 1,87 mmol) ble deretter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 75 °C i 2 timer og deretter avkjølt til romtemperatur og filtrert. Filtratet ble inndampet under vakuum og residuet ble kromatografert (SiCh; kontinuerlig gradient fra 100% heks til 1:1 heks:EtOAc; forbindelse ble på forhånd overført til kolonnen med Celite<®>), hvilket ga Del B-forbindelse (95 mg; 28%) som en blekgul olje.

En løsning av LiAlH.4 i THF (2,0 ml av en 1 M løsning; 2,0 mmol) ble satt dråpevis til Del B-forbindelse (95 mg; 0,44 mol) ved RT. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved RTog ble deretter avkjølt til 0°C og forsiktig behandlet med H2O. Vandig 3 N NaOH ble tilsatt og blandingen ble inndampet under vakuum. Residuet ble fordelt mellom CH2CI2 og H20. Den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2; de samlede organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04) og inndampet under vakuum. Residuet ble kromatografert (SiC«2; kontinuerlig gradient fra 100% heks til 100% EtOAc; forbindelse ble på forhånd overført til kolonnen med CH2CI2), hvilket ga Del C-forbindelse (100 mg; 100%) som en fargeløs olje.

Del D-forbindelse ble syntetisert fra (S)-l-(3-metoksyfenyl)-etylamin ved anvendelse av akkurat samme sekvens som for syntesen av Del G-forbindelse fra Eksempel 13 fra (S)-l-(4-metoksyfenyl)-etylamin.

En blanding av Del C-forbindelse (20 mg; 0,106 mmol), Del D-forbindelse (35 mg; 0,098 mmol) og cyanometylen-tributylfosforan (70 ^1; 0,29 mmol) i toluen (1,5 ml) ved 70°C, ble ristet natten over og deretter inndampet under vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 100% heks til 2:3 heks:EtOAc), hvilket ga en 2:1 blanding av Del E-forbindelse og uomsatt Del D-forbindelse (37 mg; 55%) som en gul olje.

[M + H]<+> = 531,3

Blandingen som ble oppnådd i Del E (37 mg; 0,052 mmol) i en 1:1:1 blanding av 2N løsning av LiOH.H20, MeOH og THF(1,5 ml), ble omrørt ved RT i 2 timer og ble deretter inndampet under vakuum. Den resulterende vandige løsning ble surgjort til pH ~3 med IN vandig HC1 og ekstrahert med CH2CI2 (3x1 ml). De samlede organiske ekstrakter ble inndampet under vakuum og residuet ble renset ved preparativ HPLC (som for rensingen av Eksempel 26), hvilket ga tittelforbindelsen (10 mg; 26%) som et fast stoff.

[M + H]<+> = 517,20

Eksempel 85

Del C-forbindelse fra Eksempel 84 (20 mg; 0,106 mmol) ble omsatt med Del G-forbindelse fra Eksempel 13 (35 mg; 0,098 mmol).

på samme måte som beskrevet i Eksempel 84, Del E, hvilket ga en 2:1 blanding av Del A-forbindelse og Del G-forbindelse fra Eksempel 13 (30 mg, 57%). [M + H]<+> = 531,26

Tittelforbindelsen ble oppnådd ved hydrolyse av blandingen oppnådd i del A (30 mg) (som beskrevet i Eksempel 84, Del F), hvilket ga Del B-forbindelse (13 mg, 43%).

[M + H]<+> = 517,20

Eksempel 86

En 0°C løsning av etylpropionylacetat (10,0 g, 69,4 mmol) i CHC13 (60 ml), ble dråpevis tilsatt en løsning av Br2 (3,6 ml; 69,4 mmol) i CHCI3 (20 ml), og den resulterende blanding ble omrørt ved 0°C i 0,5 time. Reaksjonen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt ved RT i 0,5 time. Luft ble deretter boblet inn i blandingen i 1 time. Flyktige stoffer ble deretter fjernet under vakuum, hvilket ga et oljeaktig residu, hvilket ga rå Del A-forbindelse (15,3 g, >95% utbytte) som en olje som ble anvendt i neste reaksjon uten ytterligere rensing.

En blanding av Del A-forbindelse (400 mg; 1,79 mmol) og natriumazid (136 mg; 2,09 mmol) i aceton (6 ml) og H20 (1 ml), ble omrørt ved RT i 1 time og deretter ved 50°C i 1 time. Analytisk HPLC viste at utgangsmaterialet var forbrukt på dette tidspunktet. Acetonet ble fjernet under vakuum og den vandige fasen ble ekstrahert med CH2C12. De samlede organiske ekstrakter ble tørket (MgS04) og inndampet under vakuum; residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 100% heks til 1:1 heks:EtOAc), hvilket ga Del B-forbindelse (280 mg; 85%) som en blekgul olje.

En blanding av Del B-forbindelse (100 mg; 0,54 mmol) og harpiks-bundet PI13P (540 mg 3 mmol/g harpiks; 1,62 mmol) i dioksan (4 ml), ble ristet i 10 min ved RT. Benzoylklorid (84 mg; 0,60 mmol) ble deretter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 75 °C i 2 timer og deretter avkjølt til romtemperatur og filtrert. Filtratet ble inndampet under vakuum og residuet ble kromatografert (SiC«2; kontinuerlig gradient fra 100% heks til 1:1 heks:EtOAc; forbindelsen ble på forhånd overført til kolonnen med Celite<®>), hvilket ga Del C-forbindelse (280 mg; 85%) som en blekgul olje.

En løsning av LiAlUt i THF (1 ml av en 1 M løsning; 1 mmol) ble satt dråpevis til Del C-forbindelse (75 mg; 0,30 mol) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur, ble omrørt natten over ved RTog ble deretter avkjølt til 0°C og forsiktig behandlet med H2O. Vandig 3 N NaOH ble tilsatt og blandingen ble inndampet under vakuum. Residuet ble fordelt mellom CH2CI2 og H2O. Den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2; de samlede organiske ekstrakter ble tørket (Na2SC«4) og inndampet under vakuum. Residuet ble kromatografert (SiC>2; kontinuerlig gradient fra 100% heks til 100% EtOAc; forbindelse ble på forhånd overført til kolonnen med CH2CI2), hvilket ga Del D-forbindelse (55 mg; 89%) som en fargeløs olje.

En blanding av Del D-forbindelse (20 mg; 0,100 mmol), Del D-forbindelse fra Eksempel 84 (35 mg; 0,098 mmol) og cyanometylen-tributylfosforan (70 pl; 0,29 mmol) i toluen (500 ^1) ved 70°C, ble ristet natten over og ble deretter inndampet under vakuum. Residuet ble kromatografert (SiCh; kontinuerlig gradient fra 100% heks til 2:3 heks:EtOAc), hvilket ga en 4:1 blanding av Del E-forbindelse og Del D-forbindelse fra Eksempel 84 (32 mg; 55%) som en gul olje. [M + H]<+> = 545,26

Blandingen som ble oppnådd i Del E (32 mg; 0,053 mmol) i en 1:1:1 blanding av 2N løsning av LiOH.H20, MeOH og THF(1,5 ml), ble omrørt ved RT i 2 timer og ble deretter inndampet under vakuum. Den resulterende vandige løsning ble surgjort til pH ~3 med IN vandig HC1 og ekstrahert med DCM (3x1 ml). De samlede organiske ekstrakter ble inndampet under vakuum og renset ved preparativ HPLC (som for rensingen av Eksempel 26), hvilket ga tittelforbindelsen (22 mg; 68%) som et fast stoff.

[M + H]<+> = 531,20

Eksempel 87

En løsning av 3-hydroksybenzaldehyd (2 g; 16,3 mmol) i DMF (20 ml) ble tilsatt t-butyldimetylsilylklorid (2,9 g; 19,6 mmol) og imidazol (1,33 g; 19,6 mmol) ved RT.

Løsningen ble omrørt i 2 timer ved RT og ble deretter fordelt mellom CH2CI2 (40 ml) og vandig 1 N NaOH. Det organiske laget ble tørket (MgS04) og inndampet under vakuum. Residuet ble kromatografert (SiCh; 9:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del A-forbindelse (2,3 g; 59%) som en olje.

En løsning av Del A-forbindelse (2,3 g; 9,7 mmol) i CH2C12 (20 ml), ble tilsatt 3-trifluormetoksyanilin (1,88 g; 10,7 mmol), NaBH(OAc)3 (2,4 g; 11,8 mmol) og iseddik (2 ml) ved RT. Løsningen ble omrørt i 3 timer og ble deretter fordelt mellom CH2CI2 (20 ml) og mettet, vandig NaHCC«3. Det organiske laget ble tørket (MgSCu) og inndampet under vakuum, hvilket ga rå Del B-forbindelse, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.

En blanding av rå Del B-forbindelse, metylbromacetat (4,0 g; 26 mmol) og K2CO3 (1,6 g; 11,8 mmol) i MeCN (20 ml), ble omrørt i 18 timer ved 90°C og ble deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet under vakuum. Residuet ble fordelt mellom EtOAc og mettet saltløsning. Det organiske laget ble tørket (MgS04) og inndampet under vakuum, hvilket ga rå Del C-forbindelse som et gult residu som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.

En løsning av rå Del C-forbindelse i THF (10 ml) og tetrabutylammoniumfluorid (15 ml av en 1 M løsning i THF; 15 mmol), ble omrørt ved RT i 1 time og inndampet under vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; 4:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del D-forbindelse (1,2 g; 35%) som en olje.

En blanding av Del D-forbindelse (20 mg; 0,05 mmol), Del C-forbindelse fra Eksempel 12 (21 mg; 0,11 mmol) og K2C03 (15 mg; 0,11 mmol) i MeCN (5 ml), ble omrørt i 12 timer ved 80°C og ble deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet under vakuum, hvilket ga den rå Del E-forbindelse, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.

En løsning av rå Del E-forbindelse i MeOH (2 ml) og 1 N vandig KOH (1 ml); løsningen ble omrørt i 2 timer ved RTog ble deretter nøytralisert med IN vandig HC1 og inndampet under vakuum. Residuet ble renset ved HPLC (YMC omvendt fase ODS 20 x 100 mm kolonne; strømningshastighet = 20 ml/min; 10 min kontinuerlig gradient fra 30:70 B:A til 100% B + 5 min holdetid ved 100% B, hvor løsningsmiddel A = 90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og løsningsmiddel B = 90:10:0,1 MeOH:H20:TFA), hvilket ga tittelforbindelsen (4 mg; 14%) som et fast stoff.

[M + H]<+> = 500,4

Eksempel 88

En blanding av Del D-forbindelse fra Eksempel 87 (0,1 g; 0,28 mmol), 1,2-dibrometan (5 ml; 12,2 mmol) og K2C03 (0,38 g; 0,28 mmol) i MeCN (20 ml), ble omrørt i 20 timer ved 90°C og ble deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet under vakuum. Residuet ble fordelt mellom EtOAc og mettet saltløsning. Det organiske laget ble tørket (MgS04) og inndampet under vakuum, hvilket ga rå Del A-forbindelse som en gul olje, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.

En løsning av rå Del A-forbindelse og tetrabutylammoniumnitril (75 mg; 0,28 mmol) i CH2CI2 (10 ml), ble omrørt ved RT i 18 timer og inndampet under vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; 9:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del B-forbindelse (70 mg; 61%) som en olje.

En løsning av Del B-forbindelse (55 mg; 0,13 mmol) i MeOH (2 ml) ble tilsatt hydroksylamin (17 mg av en 50% løsning i vann; 0,53 mmol) ved RT. Løsningen ble omrørt i 18 timer ved RT og inndampet under vakuum. Residuet fordelt mellom EtOAc og mettet saltløsning. Det organiske laget ble tørket (MgS04) og inndampet under vakuum, hvilket ga rå Del C-forbindelse som en gul olje som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.

En løsning av rå Del C-forbindelse i CH2CI2 (2 ml), ble tilsatt benzoylklorid (18 mg; 0,13 mmol) og Et3N (10 ^1). Løsningen ble omrørt i 2 timer ved RT og ble deretter inndampet under vakuum. Residuet ble oppløst i pyridin (5 ml) og omrørt i 2 timer ved 80 °C og ble deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet under vakuum, hvilket ga rå Del D-forbindelse, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.

En løsning av rå Del D-forbindelse i MeOH (2 ml) og vandig 1 N KOH (1 ml), ble omrørt i 2 timer ved RT og ble deretter nøytralisert med vandig 1 N HC1 og inndampet under vakuum. Residuet ble renset ved HPLC (YMC omvendt fase ODS 20 x 100 mm kolonne; strømningshastighet = 20 ml/min; 10 min kontinuerlig gradient fra 30:70 B:A til 100% B + 5 min holdetid ved 100% B, hvor løsningsmiddel A = 90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og løsningsmiddel B = 90:10:0,1 MeOH:H20:TFA), hvilket ga tittelforbindelsen (5 mg; 7%)

[M + H]<+> = 514,5

Claims

1. Forbindelse som har strukturen hvor m er 1 eller 2; n er 1 eller 2; Q er CH; A er -(CH2)x<2->0-, hvor x<2> er 1 til 5; B er en binding eller (CH2)X4, hvor x<4> er 1 til 5; X er CH eller N; X2 er C, N, O eller S; X3 er C, N, O eller S; X4 er C, N, O eller S; X5 er C, N, O eller S; X6 er C, N, O eller S; forutsatt at minst én av X2, X3, X4 X5 og X6 er N; og minst én av X2, X3, X4 X5 og X6 er C, R<1> er H eller d-C6 alkyl; R<2>erH; R<2a>, R<2b> og R<2c> kan være like eller forskjellige og er valgt fra H, C1-C6 alkyl, Ci-C6 alkoksy, fenyl, halogen, OCF3, CF3 eller C1-C3 alkenyldioksy; R<3> er valgt fra fenyloksykarbonyl eventuelt substituert med C1-C6 alkoksy, Ci-C6 alkyloksykarbonyl, fenylkarbonyl eventuelt substituert med C]-C6 alkoksy eller fenyl eventuelt substituert med OCF3; Y er C02R<4>, hvor R<4> er H eller Ci-C6 alkyl; (CH2)m kan eventuelt være substituert med C1-C6 alkyl; som omfatter alle stereoisomerer derav og farmasøytisk akseptable salter derav.

2. Forbindelse som definert i krav 1, hvor X er CH.

3. Forbindelse som definert i krav 1, hvor B er en binding.

4. Forbindelse som definert i krav 1, hvor

5. Forbindelse som definert i krav 1, som har strukturen

6. Forbindelse som definert i krav 5, hvor R2<a>, R<2b> og R<2c> alle er H; R<1> er Ci-C6 alkyl, x<2 >er 1 til 3; R<2> er H; m er 1, X er C, X2, X3, X4, X5 og Xé representerer totalt 1,2 eller 3 nitrogenatomer, n er 1 og R<3> er C1-C6 alkoksyfenyloksykarbonyl.

7. Forbindelse som definert i krav 6, hvor R<1> er CH3 og R3 er metyloksyfenyloksykarbonyl.

8. Forbindelse som definert i krav 1, hvor

9. Forbindelsene som definert i krav 1, som har strukturen

10. Farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse som definert i krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer for denne.

11. Anvendelse av en forbindelse som definert i krav 1 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av diabetes, type 2 diabetes og beslektede sykdommer så som insulinresistens, hyperglykemi, hyperinsulinisme, forhøyet blodnivå av fettsyrer eller glyserol, hyperlipidemi, fedme, hypertriglyceridemi, inflammasjon, syndrom X, diabetiske komplikasjoner, dysmetabolisk syndrom, aterosklerose og beslektede sykdommer.

12. Anvendelse av en forbindelse som definert i krav 1 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av begynnende maligne lesjoner, duktalt karsinom in situ i brystet, lobulært karsinom in situ i brystet, premaligne lesjoner, fibroadenom i brystet, prostatisk intraepitelial neoplasi (PIN), liposarkomer og forskjellige andre epitel-tumorer (som omfatter bryst, prostata, kolon, eggstokk, mage og lunge), irritabel tarm-syndrom, Crohns sykdom, gastrisk ulceritt og osteoporose og proliferative sykdommer så som psoriasis.