NO329158B1 - Anvendelse av en integrinekspresjonsinhiberende forbindelse for fremstilling av et middel for forebygging, behandling eller forbedring av spesifikke sykdommer. - Google Patents
Anvendelse av en integrinekspresjonsinhiberende forbindelse for fremstilling av et middel for forebygging, behandling eller forbedring av spesifikke sykdommer. Download PDFInfo
- Publication number
- NO329158B1 NO329158B1 NO20023688A NO20023688A NO329158B1 NO 329158 B1 NO329158 B1 NO 329158B1 NO 20023688 A NO20023688 A NO 20023688A NO 20023688 A NO20023688 A NO 20023688A NO 329158 B1 NO329158 B1 NO 329158B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- added
- mmol
- compound
- solution
- mixture
- Prior art date
Links
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 title claims abstract description 39
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 title claims abstract description 39
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims abstract description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 125
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 45
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 5
- DLVDWXFCCXIVPA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(4-bromo-3-chloro-1h-indol-7-yl)pyrimidine-5-sulfonamide Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(Br)C2=C1NC=C2Cl DLVDWXFCCXIVPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LWGUASZLXHYWIV-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-n-(3-cyano-4-methyl-1h-indol-7-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=2NC=C(C#N)C=2C(C)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(C#N)=C1 LWGUASZLXHYWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ITCMHMKNTZGBIG-UHFFFAOYSA-N 6-amino-n-(3-bromo-4-chloro-1h-indol-7-yl)pyridine-3-sulfonamide Chemical compound C1=NC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(Cl)C2=C1NC=C2Br ITCMHMKNTZGBIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HAVIQLLUANGVOL-UHFFFAOYSA-N 6-amino-n-(5-bromo-3-chloro-1h-indol-7-yl)pyridine-3-sulfonamide Chemical compound C1=NC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1NC=C2Cl HAVIQLLUANGVOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 3
- RDEPSYHIJAQFIZ-UHFFFAOYSA-N n-(3-bromo-5-methyl-1h-indol-7-yl)-3-cyanobenzenesulfonamide Chemical compound C=12NC=C(Br)C2=CC(C)=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(C#N)=C1 RDEPSYHIJAQFIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KYLVSIKHMMRCSQ-UHFFFAOYSA-N 4-n-(3-bromo-5-methyl-1h-indol-7-yl)benzene-1,4-disulfonamide Chemical compound C=12NC=C(Br)C2=CC(C)=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 KYLVSIKHMMRCSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SCPZNFHIYLYDTJ-UHFFFAOYSA-N 6-amino-n-(4-chloro-1h-indol-7-yl)pyridine-3-sulfonamide Chemical compound C1=NC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(Cl)C2=C1NC=C2 SCPZNFHIYLYDTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YPSROFYZMXLNMS-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-(3-cyano-4-methyl-1h-indol-7-yl)pyridine-3-sulfonamide Chemical compound C1=2NC=C(C#N)C=2C(C)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 YPSROFYZMXLNMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BRBOULQMFKYIEZ-UHFFFAOYSA-N n-(3-bromo-5-methyl-1h-indol-7-yl)-5-cyanothiophene-2-sulfonamide Chemical compound C=12NC=C(Br)C2=CC(C)=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C#N)S1 BRBOULQMFKYIEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DADBBXMQNCKWAA-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromo-1h-indol-7-yl)-4-cyanobenzenesulfonamide Chemical compound C1=2NC=CC=2C(Br)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 DADBBXMQNCKWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 15
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 9
- -1 sulfonamide compound Chemical class 0.000 abstract description 6
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract description 3
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 abstract description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000004263 retinal angiogenesis Effects 0.000 abstract description 2
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 102000001742 Tumor Suppressor Proteins Human genes 0.000 abstract 1
- 108010040002 Tumor Suppressor Proteins Proteins 0.000 abstract 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 69
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 68
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 66
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 48
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 42
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 40
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 38
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 34
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 34
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 30
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 26
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 26
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 21
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 20
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 17
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 17
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 17
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 10
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 8
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 6
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 5
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 5
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 5
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010048623 Collagen Receptors Proteins 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 3
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 3
- 102000000507 Integrin alpha2 Human genes 0.000 description 3
- 102000007547 Laminin Human genes 0.000 description 3
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 3
- 102100035140 Vitronectin Human genes 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHNRGBRMCNHNQD-UHFFFAOYSA-N 3-cyanobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC(C#N)=C1 BHNRGBRMCNHNQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 2
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 229960001777 castor oil Drugs 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 229940116318 copper carbonate Drugs 0.000 description 2
- GEZOTWYUIKXWOA-UHFFFAOYSA-L copper;carbonate Chemical compound [Cu+2].[O-]C([O-])=O GEZOTWYUIKXWOA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960003280 cupric chloride Drugs 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNENWZWNOPCZGK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C(C)=O FNENWZWNOPCZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 108010028309 kalinin Proteins 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N (-)-isopinocampheol Natural products C1C(O)C(C)C2C(C)(C)C1C2 REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRGKKASJBOREMB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromo-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Br)=CC=C1Br WRGKKASJBOREMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTHXNCRJEIKDEK-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-methylindole-3-carbaldehyde Chemical compound CC1=CC=CC2=C1C(C=O)=CN2N KTHXNCRJEIKDEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPBUTKQMDPHQAQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methyl-2-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=C(Br)C([N+]([O-])=O)=C1 UPBUTKQMDPHQAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichloro-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C(=CC(Cl)=C(Cl)C=2)Cl)=N1 HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMGWBLDZXCMCJN-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyrimidine-5-sulfonyl chloride Chemical compound NC1=NC=C(S(Cl)(=O)=O)C=N1 DMGWBLDZXCMCJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLURHXYXQYMPLT-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 DLURHXYXQYMPLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFGPDFWWTNSMLP-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-indol-2-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical class C1=CC=C2NC(C=C3C4=CC=CC=C4NC3=O)=CC2=C1 KFGPDFWWTNSMLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJXPYZHXZZCTNI-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC(C#N)=C1 NJXPYZHXZZCTNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFNFDXIEKKPODK-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-methyl-1h-indol-7-amine Chemical compound CC1=CC(N)=C2NC=C(Br)C2=C1 BFNFDXIEKKPODK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZMLFAMTZOIIDK-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-methyl-7-nitro-1h-indole Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=C2NC=C(Br)C2=C1 BZMLFAMTZOIIDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNIWKPCUNAMWKM-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-indol-7-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC=C(Br)C2=C1NC=C2 VNIWKPCUNAMWKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXFVRIRMDXONCT-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1Br SXFVRIRMDXONCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IODBSAOSYQJMOE-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-chloro-1h-indol-7-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC=C(Br)C2=C1NC=C2Cl IODBSAOSYQJMOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTPHYUFMIZMWTI-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-chloroindol-1-amine Chemical compound NN1C=C(C2=C(C=CC=C12)Br)Cl FTPHYUFMIZMWTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRRIPBARMNLKAH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1h-indol-7-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC=C(Cl)C2=C1NC=C2 XRRIPBARMNLKAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMFYTQPPBBKHI-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 DBMFYTQPPBBKHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDZYFXYTLSGMMB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1h-indole-7-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C2=C1C=CN2 QDZYFXYTLSGMMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXZHCIXJJSWNNT-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-7-nitro-1h-indole Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C2=C1C=CN2 LXZHCIXJJSWNNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSUMKFMYTCTHTB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-7-nitro-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C2=C1C=C(C(O)=O)N2 JSUMKFMYTCTHTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILKYFKTXIFABKK-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-7-nitro-1h-indole-3-carbaldehyde Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C2=C1C(C=O)=CN2 ILKYFKTXIFABKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDNBPEYPQDBCIK-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-7-nitro-1h-indole-3-carbonitrile Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C2=C1C(C#N)=CN2 XDNBPEYPQDBCIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLFQHNCOIPUFIJ-UHFFFAOYSA-N 4-sulfamoylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 LLFQHNCOIPUFIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFDIGUUNXHMURM-UHFFFAOYSA-N 5-benzylsulfanylthiophene-2-carbonitrile Chemical compound S1C(C#N)=CC=C1SCC1=CC=CC=C1 AFDIGUUNXHMURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXBCMZWIBVFPLS-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-chloro-1h-indol-7-amine Chemical compound NC1=CC(Br)=CC2=C1NC=C2Cl IXBCMZWIBVFPLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFYMSUCDICYTLH-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-chloro-1h-indol-7-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC(Br)=CC2=C1NC=C2Cl DFYMSUCDICYTLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMXXZQDBGCODG-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-chloro-7-nitro-1h-indole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Br)=CC2=C1NC=C2Cl JRMXXZQDBGCODG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WERRDKWLHFDNTO-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-7-nitro-1h-indole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Br)=CC2=C1NC=C2 WERRDKWLHFDNTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVVHCBNJWHPMCQ-UHFFFAOYSA-N 5-bromothiophene-2-carbonitrile Chemical compound BrC1=CC=C(C#N)S1 YVVHCBNJWHPMCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGDYNWKWXUCIJB-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-nitroaniline Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(N)=C1 IGDYNWKWXUCIJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWNRCDPHHKVJTP-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-7-nitro-1h-indole Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=C2NC=CC2=C1 GWNRCDPHHKVJTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDUDZZYFDPINJW-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-7-nitro-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=C2NC(C(O)=O)=CC2=C1 QDUDZZYFDPINJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFNXODBGVQIFPM-UHFFFAOYSA-N 6-aminopyridine-3-sulfonyl chloride Chemical compound NC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=N1 MFNXODBGVQIFPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXZKKHONVQGXAK-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridine-3-sulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=N1 QXZKKHONVQGXAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHVBJIBHAKCNMY-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-methyl-1h-indole-3-carbonitrile Chemical compound CC1=CC=C(N)C2=C1C(C#N)=CN2 SHVBJIBHAKCNMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFBAFEMIPJPWPF-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-4-chloro-1h-indole Chemical compound ClC1=CC=C(Br)C2=C1C=CN2 ZFBAFEMIPJPWPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJOBFYZCJCKOAF-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-4-methyl-1h-indole Chemical compound CC1=CC=C(Br)C2=C1C=CN2 SJOBFYZCJCKOAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 1
- 241000195649 Chlorella <Chlorellales> Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102100025323 Integrin alpha-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010041341 Integrin alpha1 Proteins 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127090 anticoagulant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000010478 bone regeneration Effects 0.000 description 1
- 229940116229 borneol Drugs 0.000 description 1
- CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N borneol Natural products C1CC2(C)C(C)CC1C2(C)C CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 102000008395 cell adhesion mediator activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 229940013361 cresol Drugs 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N dl-isoborneol Natural products C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOWYAWGHJZVMTL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(5-methyl-2-nitrophenyl)hydrazinylidene]propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=NNC1=CC(C)=CC=C1[N+]([O-])=O YOWYAWGHJZVMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYZODQLAYLYUAS-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methyl-7-nitro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1C JYZODQLAYLYUAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKGGTNMEIMZVQJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-methyl-7-nitro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1 KKGGTNMEIMZVQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- CZFNISFYDPIDNM-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;oxolane Chemical compound CN(C)C=O.C1CCOC1 CZFNISFYDPIDNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009519 pharmacological trial Methods 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000025366 tissue development Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 210000003954 umbilical cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D411/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Fodder In General (AREA)
- Breeding Of Plants And Reproduction By Means Of Culturing (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Teknisk område
Den foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av spesifikke integrinekspresjonsinhiberende forbindelser for fremstilling av et middel for forebygging, behandling eller forbedring av arteriosklerose, psoriasis eller osteoporose.
Teknikkens stand
Integrin består strukturelt av en heterodimer hvor to typer under-enheter, dvs. integrin a og integrin p er assosiert med hverandre ved ikke-kovalent binding. Minst 16 typer a-kjeder og 8 typer p-kjeder er blitt funnet. En rekke forskjellige molekyl-grupper som adskiller seg med hensyn til ligandspesifisitet dannes ved kombinasjonen av disse a- og p-kjedene og 22 typer av integriner har vært kjent. Integrin har en funksjon som cellemembran-reseptorprotein for et adhesjonsmolekyl av en dyrecelle, uttrykkes på en cellemembran og deltar i adhesjonen mellom en celle og en ekstra-cellulær matriks (ECM, extracellular matrix) eller mellom celler. Når celleadhesjons-molekylet kombineres med integrin begynner et signaleringssystem i en celle å bevege seg og som et resultat opererer ikke bare celleadhesjon, men også celleevolusjon, celleproliferasjon, apoptose, differensiering, cytoskjelettorientering, cellemigrasjon, histogenese, cancerinfiltrasjon og metastase, leging av sår, blodkoagulasjon og lignende. Det har vært kjent at blant disse integriner så deltar integrin a2pi hvorav adhesjonsmolekylene er kollagen og laminin i blodplateaggregasjon, cancerinfiltrasjon og metastase (HAYASHI Masao og MIYAMOTO Yasunori, PROTEIN, NUCLEIC ACID, ENZYME, Vol 44, pp 130-135, (1999)) og angiogenese (Donald R. Senger et al, Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 94, 13612-13617, (1997)). Det er blitt klargjort at blant disse symptomene er proliferasjonen av cancer nært beslektet med angiogenese. I de senere år er det blitt vist eksperimentelt at et antiangiogenesemiddel kan inhibere og videre redusere proliferativ cancer og ingen resistent cancer dannes i en transplantat-cancer-modell, og det er vist en korrelasjon mellom angiogenese og forverring av mange massive cancertyper slik som brystcancer, prostatacancer, lungecancer og koloncancer i kliniske undersøkelser (T. Boem et al, Nature, 390 (27) 404-407,
(1997)). avpi hvorav adhesjonsmolekylene er fibronektin og vitronektin deltar også i adhesjonen av en cancercelle til et substrat, og ocvp3 hvorav adhesjonsmolekylene er vitronektin and trombospongin og avp5 hvorav adhesjonsmolekylet er vitronektin deltar i angiogenese, cancermetastase og regenerasjon av ben (Shattil, S. J., Thromb. Haemost., 74, 149-155, (1995), Friedlander M, et al, Science, 270, 1500-1502,
(1995)). Videre har det vært kjent at cx3pi hvorav adhesjonsmolekylene er fibronektin, kollagen, laminin, laminin 5 og lignende, a5pi hvorav adhesjonsmolekylet er fibronektin og <x6pi hvorav adhesjonsmolekylene er laminin og laminin 5 deltar i cancerinfiltrasjon og metastase (MATSUURA Nariaki et al., JAPAN CLINIC, Vol 53, pp 1643-1647, (1995), OTA Ichiro et al, CLINICAL PATHOLOGY, Vol 45, 528-533, (1997)). WO9950249 omhandler antagonisten av integrin avp3, men det antydes imidlertid intet vedrørende den ekspresjonsinhiberende virkning av integrin avp3. IJP-A 7-165708 og JP-A 8-231505 omhandles den samme sulfonamidforbindelsen som den anvendt i den foreliggende oppfinnelse, men det er imidlertid verken noen beskrivelse eller antydning vedrørende integrinekspresjonsinhiberende virkning. WO9301182 omhandler anti-tumormidler som benytter en spesifikk tyrosinkinaseinhiberende virkning av en forbindelse som har et indolskjelett. Disse midlene er indolylmetylen-2-indolinonforbindelser, som skiller seg fra det i henhold til den foreliggende oppfinnelse. WO964016 omhandler likeledes anti-tumormidler som benytter en spesifikk tyrosinkinaseinhiberende virkning av en forbindelse som har et indolskjelett. Disse midlene er imidlertid 2-indolinon-3-metylenderivater, som skiller seg fra det i henhold til den foreliggende oppfinnelse. W097/36861 omhandler farmasøytiske midler (forbindelser) som er anvendbare som avp3 integrin-antagonister eller inhibitorer og er som sådan anvendbare i farmasøytiske preparater og i metoder for behandling av tilstander mediert av avp3 ved inhibering eller antagonisering av avp3 integriner. W099/52493 omhandler en metode for inhibering av bindingen av cc4pl integrin til sine reseptorer.
Et antiangiogenesemiddel, et anticancermiddel, et cancermetastase-undertrykkings-middel, et antikoaguleringsmiddel og et middel for behandling av arteriosklerose, psoriasis, retinal angiogenese, diabetisk retinopati eller inflammatoriske sykdommer på basis av en integrinekspresjonsinhiberende virkning har så langt ikke har vært kjent.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer et middel for behandling av en sykdom som en integrinekspresjonsinhiberende virkning er effektiv mot. Spesifikt er det et formål for den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe et middel for behandling av arteriosklerose, psoriasis eller osteoporose, som omfatter som en aktiv bestanddel en forbindelse som har en integrinekspresjonsinhiberende virkning.
Omtale av oppfinnelsen
De foreliggende oppfinnere har utført grundige undersøkelser og har som et resultat funnet at en sulfonamidforbindelse med en bicyklisk heterosyklus har en integrinekspresjonsinhiberende virkning. De har fullført den foreliggende oppfinnelse på dette grunnlag.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig anvendelse av en integrinekspresjonsinhiberende forbindelse valgt fra gruppen bestående av: N-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamid, N-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-6-klor-3-pyridinsulfonamid, N-(3-brom-5-metyl-lH-indol-7-yl)-4-sulfamoylbenzensulfonamid, N-(5-brom-3-klor-lH-indol-7-yl)-6-amino-3-pyridinsulfonamid, N-(3-brom-5-metyl-lH-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamid,
N-(4-brom-lH-indol-7-yl)-4-cyanobenzensulfonamid,
N-(4-klor-lH-indol-7-yl)-6-amino-3-pyridinsulfonamid,
N-(3-brom-4-klor-lH-indol-7-yl)-6-amino-3-pyridinsulfonamid, N-(3-brom-5-metyl-lH-indol-7-yl)-5-cyano-2-tiofensulfonamid, N-(4-brom-3-klor-lH-indol-7-yl)-2-amino-5-pyrimidinsulfonamid,
og farmakologisk akseptable salter av forbindelsene, og hydrater derav,
for fremstilling av et middel for forebygging, behandling eller forbedring av arteriosklerose, psoriasis eller osteoporose.
En sykdom som en integrinekspresjonsinhibering er effektiv mot kan forebygges, behandles eller forbedres ved administrering av en farmakologisk effektiv dose av forbindelsen anvendt i oppfinnelsen, et farmakologisk akseptabelt salt derav eller et hydrat av disse til en pasient.
I den foreliggende oppfinnelse er de sykdommer som integrinekspresjonsinhibering er effektiv mot arteriosklerose, psoriasis og osteoporose.
Der finnes det tilfellet hvor sulfonamidderivatet anvendt i den foreliggende oppfinnelse danner et salt i kombinasjon med en syre eller en base. Den foreliggende oppfinnelse omfatter også salter av forbindelsene. Eksempler på saltet av en syre inkluderer salter av uorganiske syrer slik som hydroklorid, hydrobromid og sulfat, og salter av organiske syrer slik som eddiksyre, melkesyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, sitronsyre, benzosyre, metansulfonsyre og p-toluensulfonsyre. Eksempler på saltet av en base kan inkludere uorganiske salter slik som natriumsalter, kaliumsalter og kalsiumsalter og salter av organiske baser slik som trietylamin, arginin og lysin.
Videre er det unødvendig å si at såvel som hydrater av disse forbindelsene, er optiske isomerer, hvis disse isomerer er tilstede, inkludert i den foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsen anvendt i den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved hjelp av ulike metoder. For eksempel er flere metoder blant disse metodene spesifikt omhandlet i publikasjonene JP-A 7-165708 og JP-A 8-231505.
Når forbindelsen anvendt i den foreliggende oppfinnelse anvendes som legemidler, administreres den oralt eller parenteralt. Dosen av forbindelsen er forskjellig avhengig av graden av symptomer, alderen, kjønnet, vekten og en forskjell i sensitivitet hos pasienter, administreringsmetoden, tiden for administrering, administreringsintervall, trekkene ved legemiddelpreparater, foreskriving og typer av legemiddelpreparater, typene av aktive bestanddeler etc. og ingen spesiell begrensning er pålagt dosen. Dosen er imidlertid generelt 10 til 6000 mg, foretrukket omtrent 50 til 4000 mg og mer foretrukket 100 til 3000 mg pr. døgn for en voksen, og legemiddelet administreres generelt ved den definerte dose i en til tre porsjoner pr. døgn.
Ved fremstilling av orale faste preparater ble et fyllstoff og videre, etter behov, et bindemiddel, et desintegrasjonsmiddel, et smøremiddel, et fargemiddel og et smaks/ aromamiddel tilsatt til et basis-legemiddel og deretter dannes de blandede legemidler til tabletter, belagte tabletter, granuler, fine granuler, pulvere eller kapselmidler.
Som fyllstoff anvendes for eksempel laktose, maisstivelse, sakkarose, glukose, sorbitol, krystallinsk cellulose eller silisiumdioksyd; som bindemiddel anvendes for eksempel polyvinylalkohol, etylcellulose, metylcellulose, gummi arabikum, hydroksy-propylcellulose eller hydroksypropylmetylcellulose; som smøremiddel anvendes for eksempel magnesiumstearat, talk eller silika; som fargemiddel anvendes slike som er tillatt å tilsette til legemidler; og som smaks/aromamiddel anvendes kakaopulver, mentol, aromatisk syre, peppermynteolje, borneol, kanelpulver etc. Disse tablettene og granulene kan tilveiebringes med sukkerbelegg eller gelatinbelegg og kan i tillegg være passende belagt etter behov.
I tilfellet med fremstilling av injeksjoner tilsettes et pH- reguleringsmiddel, en buffer, et suspensjonsmiddel, et solubiliseringsmiddel, et stabiliseringsmiddel, et isotonisk middel, et konserveringsmiddel etc. til et basis-legemiddel i overensstemmelse med behovet, og blandingen tildannes deretter til intravenøse injeksjoner, subkutane injeksjoner eller intramuskulære injeksjoner ved hjelp av en vanlig metode. På dette tidspunktet dannes disse injeksjonene leilighetsvis til frysetørkede produkter.
Eksempler på suspensjonsmiddelet kan inkludere metylcellulose, polysorbat 80, hydroksyetylcellulose, gummi arabikum, tragantpulver, karboksymetylcellulose-natrium og polyoksyetylensorbitan-monolaurat.
Eksempler på solubiliseringsmiddelet kan inkludere polyoksyetylen-hydrogenert ricinusolje, polysorbat 80, nikotinsyreamid, polyoksyetylensorbitan-monolaurat, makrogol og ricinusoljefettsyre-etylester.
Videre kan eksempler på stabiliseringsmidler inkludere natriumsulfitt og natrium-metasulfitt, og eksempler på konserveringsmiddelet kan inkludere metylparaoksy-benzoat, etylparaoksybenzoat, sorbinsyre, fenol, kresol og klorokresol.
Kort beskrivelse av tegningene
Fig. 1 viser, på den øvre delen, resultatene oppnådd ved måling av mengden av integrinekspresjon etter 48 timer når forbindelse A (ubehandlet og 0,05 ug/ml) anvendes for humane navlevene-endotelceller og, på den nedre delen, T/C uttrykt som % hva angår effekten av forbindelsen A når sammenlignet med det ubehandlede tilfellet. Fig. 2 viser den integrinekspresjonsinhiberende virkning av forbindelsen A (0,05 ug/ml) på en human coloncancer-cellelinje (HCT116-C9) etter 48 timer: effekten av forbindelsene A når sammenlignet med det ubehandlede tilfellet er uttrykt som T/C (%). Fig. 3 viser den integrinekspresjonsinhiberende virkning av forbindelsen A med en høy konsentrasjon (0,5 ug/ml og 5 ug/ml) på en human normal fibroblast-cellelinje (WI38) etter 48 timer: effekten av forbindelsene A når sammenlignet med det ubehandlede tilfellet er uttrykt som T/C (%). Fig. 4 viser den integrin a2 ekspresjonsinhiberende virkning av hver forbindelse (0,5
ug/ml) på humane navlestreng- endotelceller (HUVEC) etter 48 timer: graden av mengden av integrin a2 uttrykt når sammenlignet med det ubehandlede tilfellet er uttrykt som (%). (Navnet på hver forbindelse er vist ved synteseeksempel- nummer.)
Effekten av forbindelsen anvendt i den foreliggende oppfinnelse vil vises nedenfor gjennom eksempler på farmakologiske forsøk.
Det skal anføres at forbindelsen A i eksemplene på farmakologiske forsøk angir forbindelsen oppnådd i synteseeksempel 1.
Eksempel 1. Inte<g>rinekspresjonsinhiberende virkning på humane navlevene-endotelceller CHUVEC)
Humane navlevene-endotelceller (HUVEC) i et antall på 5xl0<5> ble sådd i en 75 cm<2 >cellekulturkolbe og deretter dyrket ved anvendelse av et EGM-medium (Sanko Junyaku) ved 37°C i en C02-inkubator. Etter 3 timer ble deretter EGM-mediet byttet med det samme medium inkluderende forbindelse A, som deretter ble dyrket i ytterligere 48 timer. Cellene ble så samlet og vasket med en bovin serumalbumin-inneholdende fosfatbufferoppløsning og den ovennevnte bufferoppløsningen inneholdende ulike anti-human integrin muse-antistoffer ble tilsatt til cellene og oppløsningen inneholdende celler ble hensatt ved 4°C i 30 minutter. Etter vasking ble FITC forbindende anti-muse IgG antistoff tilsatt til cellene, som deretter ble hensatt 30 minutter og vasket igjen. Cellene ble så fiksert og mengden av antistoff forbundet pr. celle ble målt som mengden av FITC ved anvendelse av et flyt-cytometer.
Som vist i fig. 1 beskrevet senere, inhiberte forbindelsen A uttrykkingen av integriner a2, cx3, a5, a6, av, pi, p3 og p5 på overflaten av cellen i en konsentrasjon på 0,05 ug/ml.
Eksempel 2. Integrinekspresjonsinhiberende virkning på en human coloncancer-cellelinie fHCT116- C9T
Den integrinekspresjonsinhiberende virkning av forbindelsen A på de ovennevnte celler ble undersøkt på samme måte som i eksempel 1.
Som vist i fig. 2 beskrevet senere, inhiberte forbindelsen A uttrykkingen av integriner a2, a3, <x5, a6, pi og p4 i en konsentrasjon på 0,05 ug/ml og i en konsentrasjon på 0,5 ug/ml.
Eksempel 3. Inte<g>rinekspresjonsinhiberende virkning på en human normal fibroblast-cellelinie (\ N138 )
Den integrinekspresjonsinhiberende virkning av forbindelsen A på de ovennevnte celler ble undersøkt på samme måte som i eksempel 1.
Som vist i fig. 3 beskrevet senere, inhiberte forbindelsen A som har en høyere konsentrasjon enn i eksempler 1 og 2 svakt uttrykkingen av integriner a2, cc3 og cx4, men hadde ingen innvirkning på uttrykkingen av integriner al, a5, a6 og pi.
Som nevnt ovenfor, er det klart at forbindelsen A inhiberer uttrykkingen av integrin i endotelceller og cancerceller men utøver nesten ingen inhiberende virkning på normale fibroblastceller.
Eksempel 4. Antianoiooenetisk effekt 1
Inhiberingsgraden av angiogenese som ble observert når aorta- stykker fra rotte ble inkubert i kollagen ble definert som en antiangiogenetisk effekt. Det vil si at aorta utskåret fra hannrotte av stammen Sprague-Dawley (10-12 uker gamle) ble vasket med en Hanks oppløsning slik at fettvev rundt denne ble fjernet omhyggelig. Aorta ble skåret til å fremstille 2 mm firkantede stykker og de ble hensatt i en 24-brønns plate som rommer endotelcellene på oversiden. Deretter ble 500 pl nøytralisert type I kollagen (Cell Matrix.Type I-A; produsert av Nitta Gelatin) helt over hver brønn og hensatt ved romtemperatur i omtrent 20 minutter i en ren benk for å størkne gelen. Etter at det er bekreftet at gelen var størknet ble 500 pl MCDB 131 medium (produsert av Chlorella Kogyo) tilsatt dertil, etterfulgt av inkubering i en C02-inkubator (5% C02) ved 37°C. Dagen etter ble kulturmediet byttet med 500 pl MCDB 131 medium inneholdende testforbindelsen og inkuberingen ble fortsatt. Etter tre døgn ble mediet igjen byttet méd 500 pl MCDB 131 medium inneholdende testforbindelsen og, ved stadiet på den 7. dag fra initieringen av tilsetning av testforbindelsen, ble antall kapillarer dannet rundt aorta talt under et mikroskop. Oppløsningen inneholdende testforbindelsen ble fremstilt i et tredobbelt fortynningssystem hvor 10 ug/ml var den høyeste konsentra-sjonen.
Inhiberingsgraden ble beregnet fra den følgende formel og 50% inhiberende konsentrasjon (IC50) for hver testforbindelse ble bestemt.
Inhiberingsgrad (%)=(C-T)/Cxl00
C: Antall kapillarer når ingen forbindelse var tilsatt
T: Antall kapillarer når en forbindelse var tilsatt
Forbindelsen i den foreliggende oppfinnelse utviste en IC50-verdi på 0,05 til 3 ug/ml.
Eksempel 5. Antianqioqenetisk effekt 2
0,4 ml av type I kollagen ble tilsatt til en 24-brønns plate og størknet. Humane
navlevene-endotelceller (HUVEC) i et antall på 8xl0<4> ble sådd på kollagenet og dyrket over natten ved anvendelse av endotelcelle-kulturoppløsning (Gibco BRL) inneholdende 10 ng/ml EGF og 20 ng/ml bFGF. Deretter ble supernatanten fjernet og 0,4 ml av det samme kollagenet ble så lagt over. En kulturoppløsning inneholdende 1,5 ml av forbindelsen A ble videre tilsatt og cellene ble dyrket i 4 døgn. Deretter ble arealet av det dannede røret målt kvantitativt ved bildeanalyse.
IC50 for forbindelsen A var 0,12 ug/ml. Det ble bekreftet at et al antistoff hadde den samme effekten, men denne effekten ble ikke observert i tilfellet med et a5 antistoff.
Eksempel 6. Antianioioaenetisk effekt 3 ( in vivo )
Den ovennevnte aktivitet ble evaluert ved anvendelse av en metode oppnådd ved delvis å forbedre en luftkapsel-metode for mus (Sakamoto et al., Cancer Res., 1, 55-57, 1986). Spesifikt ble en millipore-ring (Nippon Millipore) forseglet ved anvendelse av et 0,22 pm membranfilter (HAWPO, Nippon Millipore) til å danne et kammer. lxlO<7 >humane coloncancer- cellestammer (WiDr) som var suspendert i en fosforsyre-buffer-oppløsning ble forseglet inn i kammeret. Deretter ble en luftkapsel dannet på et subkutant sete av baksiden av en C57 Black hunnmus med alder 6 til 8 uker og det foregående kammer ble transplantert til luftkapselen. Forbindelsen A ble administrert oralt etter at det hadde gått omtrent 6 timer etter at transplantasjonen var ferdig og deretter administrert i rekkefølge en gang pr. døgn i 3 døgn. Erytrocyttene fra musen som var merket med <51>Cr ble injisert fra halevenen 4 døgn etter at kammeret var transplantert. Etter 1 time ble huden ved den del som var i kontakt med kammeret skåret bort under anestesi. Etter at huden var frosset ble kun den del som var i kontakt med kammeret separert nøyaktig for å måle mengden av blod ved anvendelse av en y-teller. En verdi oppnådd ved å subtrahere mengden av blod målt i tilfellet med kammeret som ikke inkluderer noen cancercelle fra den ovennevnte mengde av blod ble deretter bestemt som mengden av angiogenese. I forsøket besto kontrollgruppene av 10 mus pr. gruppe og gruppene som hadde fått administrert forbindelse besto av 5 mus pr. gruppe.
Hvis resultatene evalueres ved T/C (%): mengden av angiogenese for gruppene som hadde fått administrert forbindelse/mengden av angiogenese for gruppene som hadde fått administrert vehikkel xlOO, hadde forbindelsen A en slik effekt som T/C=53% ved en dose på 50 mg/kg.
Eksempel 7. Inte<g>rin a2 ekspresjonsinhiberende virkning på humane navlevene-endotelceller fHUVEO
Humane navlevene-endotelceller (HUVEC) i et antall på 5xl0<5> ble sådd i en 75 cm<2 >cellekulturkolbe og deretter dyrket ved anvendelse av et EGM-medium (Sanko Junyaku) ved 37°C i en C02-inkubator. Etter 3 timer ble EGM-mediet deretter byttet med det samme mediet inkluderende en forbindelse på 0,5 pg/ml, som deretter ble dyrket i ytterligere 48 timer. Cellene ble så samlet og vasket med en bovin serum-albumin-inneholdende fosfatbufferoppløsning og den ovennevnte bufferoppløsningen inneholdende et anti-humant integrin a2 muse-antistoff ble tilsatt dertil, og opp-løsningen ble hensatt ved 4°C i 30 minutter. Etter vasking ble FITC forbindende anti-muse IgG antistoff tilsatt til cellene, som deretter ble hensatt i 30 minutter og vasket igjen. Deretter ble cellene fiksert og mengden av antistoff forbundet pr. celle ble målt som mengden av FITC ved anvendelse av et flyt- cytometer. Den inhiberende virkning av hver forbindelse er vist ved forholdet (%) av mengden av ekspresjon i forhold til den oppnådd med den ubehandlede forbindelsen. Navnet på hver forbindelse er vist ved synteseeksempel-nummer.
Som vist i fig. 4 beskrevet senere, inhiberte hver forbindelse ekspresjonen av integrin al på overflaten av cellen i en konsentrasjon på 0,5 ug/ml.
Forbindelser anvendt i den foreliggende oppfinnelse er omhandlet konkret i JP-A 7-165708 og JP-A 8-231505. Videre vil fremstillingseksempler og synteseeksempler for typiske forbindelser av forbindelsen i den foreliggende oppfinnelse gis i det etter-følgende.
Fremstillinaseksempel 1
Etylpyruvat- N-( 5- metyl- 2- nitrofenyl) hydrazon
75,0 g (493 mmol) 5-metyl-2-nitroanilin ble tilsatt til en blandet oppløsning av 160 ml vann og 170 ml konsentrert saltsyre, og blandingen ble omrørt. Til blandingen ble det dråpevis tilsatt 80 ml av en vandig oppløsning inneholdende 36,0 g (517 mmol)
natriumnitritt ved -20°C. Reaksjonsoppløsningen ble tilsatt til en oppløsning oppnådd ved å oppløse etyl-2-metylacetoacetat i 100 ml etanol og deretter å tilsette 200 ml 12 N vandig kaliumhydroksyd dertil, ved -20°C i løpet av 30 minutter under omrøring. Etter omrøring ved den samme temperaturen i 30 minutter ble 100 ml konsentrert saltsyre tilsatt dertil. De resulterende presipitater ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket under redusert trykk over natten. En blandet oppløsning av dietyleter og heksan ble tilsatt dertil og krystallene ble samlet ved filtrering, til å gi 130 g av den i overskriften angitte forbindelse.
<1>H-NMR(DMSO-d6)5(ppm): 1.29 (3H, t, J=7.2Hz), 2.16 (3H, s), 2.40 (3H, s), 4.25 (2H, q, J=7.2Hz), 6.91 (1H, dd, J=8.8, 2.0Hz), 7.63 (1H, s), 8.07 (1H, d, J=8.8Hz), 10.69 (1H, s)
Fremstillinaseksempel 2
Etyl- 4- metyl- 7- nitro- lH- indol- 2- karboksylat
Til en xylensuspensjon (250 ml) av 25,0 g (94,2 mmol) av forbindelsen i henhold til fremstillingseksempel 1 ble det tilsatt 100 g polyfosforsyre, etterfulgt av oppvarming under tilbakeløp i 3 timer. Under isavkjøling ble det til reaksjonsblandingen tilsatt 80 ml vann og 300 ml etylacetat. Det uoppløselige stoff ble frafiltrert og vasket med 1,5 I etylacetat, og filtratet ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble i rekke-følge vasket med vandig mettet natriumbikarbonat, vann og saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til tørrhet. Til resten ble det tilsatt en blandet oppløsning av tert-butylmetyleter og heksan, og krystallene ble samlet ved filtrering til å gi 11,1 g av den i overskriften angitte forbindelse.
^-NMRCDMSO-dgMppm): 1.35(3H, t, J=7.2Hz), 2.65(3H,s), 4.38(2H,q,J=7.2Hz), 7.16(1H, d, J=8.4Hz), 7.51(1H, s), 8.19(1H, d, J=8.4Hz), 11.29(1H, br s)
Fremstillinaseksempel 3
4- metyl- 7- nitro- lH- indol- 2- karboksylsyre
150 ml 1 N vandig natriumhydroksyd ble tilsatt til en tetrahydrofuranoppløsning (150 ml) inneholdende 11,0 g (44,3 mmol) av forbindelsen i henhold til fremstillingseksempel 2, etterfulgt av oppvarming under omrøring ved 80°C i 30 minutter.
Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert og 40 ml 5 N saltsyre ble tilsatt til resten under isavkjøling for å innstille oppløsningen til pH 1. De resulterende presipitater ble samlet ved filtrering og vasket med vann. Presipitatene ble oppløst i 300 ml tetrahydrofuran, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til tørrhet til å gi 9,60 g av den i overskriften angitte forbindelse.
<1>H-NMR(DMSO-d6)5(ppm): 2.62 (3H,s), 7.13 (1H, d, J=8.0Hz), 7.42 (1H, s), 8.15 (1H, d, J=8.0Hz), 11.00 (1H, br s)
Fremstillinaseksempel 4
4- metyl- 7- nitro- lH- indol
9,58 g (43,5 mmol) av forbindelsen i henhold til fremstillingseksempel 3 ble oppløst i 60 ml l,3-dimetyl-2-imidazolidinon. Til blandingen ble det tilsatt 1,04 g (4,35 mmol) basisk kobberkarbonat, etterfulgt av oppvarming under omrøring ved 180°C i 4 timer. 120 ml etylacetat ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen under isavkjøling, det uopp-løselige stoff ble frafiltrert og filtratet ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble i rekkefølge vasket med vann og saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Deretter ble resten renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi 4,87 g av den i overskriften angitte forbindelse.
<1>H-NMR(DMSO-d6)5(ppm): 2.59(31-1, s), 6.74(1H, s), 7.03(1H, d, J=8.4Hz), 7.48(1H, s), 8.00(11-1, d, J=8.4Hz), 11.86(1H, br s)
Fremstillingseksempel 5
3- formyl- 4- metyl- 7- nitro- lH- indol
1,5 ml (16,1 mmol) fosforoksyklorid ble tilsatt til 12 ml (154 mmol) dimetylformamid ved 0°C i nitrogenatmosfære, etterfulgt av omrøring ved den samme temperaturen i 20,5 timer. En dimetylformamidoppløsning (20 ml) inneholdende 2,0 g (11,4 mmol) av forbindelsen i henhold til fremstillingseksempel 4 ble tilsatt dertil ved 0°C, etterfulgt av oppvarming under omrøring ved 90°C i 21 timer. 100 ml 1 N vandig natriumhydroksyd ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen under isavkjøling, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble i rekkefølge vasket med vann og saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til tørrhet. En blandet oppløsning av tert-butylmetyleter og heksan ble tilsatt til resten, og krystallene ble samlet ved filtrering til å gi 2,23 g av den i overskriften angitte forbindelse.
^-NMRCDMSO-dgMppm): 2.90(3H, s), 7.21(1H, d, J=8.4Hz), 8.11(1H, d, J=8.4Hz), 8.39(1H, s), 10.01(lH,s), 12.71(lH,br s)
Fremstillinaseksempel 6
3- cyano- 4- metyl- 7- nitro- lH- indol
2,21 g (10,8 mmol) av forbindelsen i henhold til fremstillingseksempel 5 ble oppløst i 100 ml dimetylformamid, etterfulgt av tilsetning av 900 mg (13,0 mmol) hydroksylaminhydroklorid og 1,05 ml (13,0 mmol) pyridin. Etter oppvarming under omrøring ved 60°C i 40 minutter ble 1,1-karbonyldiimidazol (53,9 mmol) tilsatt til reaksjons-oppløsningen under isavkjøling. Etter oppvarming under omrøring ved 60°C i ytterligere 30 minutter, ble 3,0 ml (21,5 mmol) trietylamin tilsatt til reaksjonsoppløsningen og blandingen ble oppvarmet under omrøring ved den samme temperaturen i ytterligere 1 time. 50 ml isvann ble tilsatt til reaksjonsblandingsoppløsningen under isav-kjøling, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble i rekke-følge vasket med vann og saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til tørrhet. En blandet oppløsning av tert-butylmetyleter og heksan ble tilsatt til resten og krystallene ble samlet ved filtrering til å gi 1,95 g av den i overskriften angitte forbindelse.
<1>H-NMR(DMSO-d5)5(ppm): 2.78 (3H, s), 7.22 (1H, d, J=8.0Hz), 8.14 (1H, d, J=8.0Hz), 8.41 (1H, s), 12.76 (1H, br s)
Fremstillinaseksempel 7
7- brom- 4- metyl- lH- indol
11 (1 mol) av en tetrahydrofuranoppløsning inneholdende 1,0 M vinylmagnesium-bromid ble tilsatt til en tetrahydrofuranoppløsning (300 ml) inneholdende 65,0 g (301 mmol) 2-brom-5-metylnitrobenzen ved -60°C under omrøring i 1 time i nitrogenatmosfære. Vandig mettet ammoniumklorid og etylacetat ble tilsatt til reaksjons-blandingsoppløsningen, og det uoppløselige stoff ble frafiltrert. Filtratet ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Deretter ble resten renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi 35,5 g av den i overskriften angitte forbindelse. <1>H-NMR(DMSO-d6)6(ppm): 2.42(3H, s), 6.55(1H, s), 6.73(1H, d, J=7.6Hz), 7.16(1H, d, J=7.6Hz), 7.35(1H, s), 11.24(1H, br s)
Fremstillinaseksempel 8
4- metyl- lH- indol- 7- karboksvlsvre
240 ml (384 mmol) av en heksanoppløsning inneholdende 1,6 M butyllitium ble tilsatt til en tetrahydrofuranoppløsning (200 ml) inneholdende 35,5 g (169 mmol) av forbindelsen i henhold til fremstillingseksempel 7 ved -78°C under omrøring i nitrogenatmosfære. Etter omrøring under isavkjøling i 40 minutter ble karbondioksyd ført
gjennom reaksjonsoppløsningen ved -50°C og blandingen ble omrørt som den var i 15 minutter. Vann ble tilsatt til reaksjonsblanding-oppløsningen ved den samme temperaturen og løsningsmiddelet ble evaporert. De resulterende presipitater ble samlet ved filtrering og vasket med vann. Presipitatene ble oppløst i 300 ml tetrahydrofuran, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til tørrhet til å gi 25,9 g av den i overskriften angitte forbindelse.
<i>H-NMRCDMSO-dgMppm): 2.51(3H, s), 6.53(1H, s), 6.88(1H, d, J=7.6Hz), 7.31(1H, s), 7.62(1H, d, J=7.6Hz), 10.99(1H, br s), 12.79(1H, br s)
Fremstillinaseksempel 9
7-( N- tert- butoksykarbonyl) amino- 4- metyl- lH- indol
7,0 g (40,0 mmol) av forbindelsen i henhold til fremstillingseksempel 8 ble suspendert i 80 ml toluen, 22 ml (160 mmol) trietylamin og 11,2 ml (52 mmol) difenylfosforylazid ble tilsatt til blandingen i nitrogenatmosfære, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. 8 ml (84 mmol) tert-butanol ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen, etterfulgt av oppvarming under omrøring ved 100°C i 2,5 timer. Deretter ble reak-sjonsoppløsningen konsentrert, og resten ble oppløst i etylacetat. Blandingen ble i rekkefølge vasket med 0,1 N saltsyre, vann og saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til tørrhet. En blandet oppløsning av dietyleter og heksan ble tilsatt til resten og krystallene ble samlet ved filtrering til å gi 7,87 g av den i overskriften angitte forbindelse.
<1>H-NMR(DMSO-d6)8(ppm): 1.48(9H, s), 2.38(3H, s), 6.37-6.44(lH, m), 6.68(1H, d, J=8.4Hz), 7.22-7.31(2H, m), 8.86(1H, br s), 10.73(1H, br s)
Fremstillinaseksempel 10
7-( N- tert- butoksvkarbonyl) amino- 3- formyl- 4- metyl- lH- indol
40 ml (429 mmol) fosforoksyklorid ble tilsatt til 400 ml (5,2 mol) dimetylformamid ved 0°C i nitrogenatmosfære, etterfulgt av omrøring ved den samme temperaturen i 25 minutter. 74,0 g (300 mmol) av forbindelsen i henhold til fremstillingseksempel 9 ble tilsatt dertil ved 0°C, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble innstilt til pH 8 ved tilsetning av 250 ml 5 N vandig natriumhydroksyd dertil under isavkjøling. Det organiske laget ble separert ved tilsetning av tetrahydrofuran, etylacetat og vann dertil. Det ble i rekkefølge.vasket med vann og saltoppløsning, og tørket over magnesiumsulfat. Deretter ble løsningsmiddelet evaporert, en blandet oppløsning av dietyleter og heksan ble tilsatt til resten, og krystallene ble samlet ved filtrering til å gi 53,7 g av den i overskriften angitte forbindelse.
^-NMRCDMSO-dgWppm) : 1.50 (9H, s), 2.71 (3H, s), 6.90 (1H, d, J=7.6Hz), 7.32-7.41 (1H, m), 8.21 (1H, d, J = 1.6Hz), 8.99 (1H, br s), 9.93 (1H, s), 11.88 (1H, br s)
Fremstillinaseksempel 11
7-( N- tert- butoksykarbonyl) amino- 3- cyano- 4- metyl- lH- indol
4,43 g (16,2 mmol) av forbindelsen i henhold til fremstillingseksempel 10 ble oppløst i 50 ml dimetylformamid, etterfulgt av tilsetning av 1,35 g (19,4 mmol) hydroksylaminhydroklorid og 1,6 ml (19,8 mmol) pyridin dertil. Etter oppvarming under omrøring ved 60°C i 45 minutter, ble 1,1-karbonyldiimidazol (80,8 mmol) tilsatt til reaksjons-oppløsningen under isavkjøling. Etter oppvarming under omrøring ved 60°C i ytterligere 30 minutter, ble 4,5 ml (32,3 mmol) trietylamin tilsatt til reaksjonsoppløsningen og blandingen ble oppvarmet under omrøring ved den samme temperaturen i ytterligere 30 minutter. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingsoppløsningen under isav-kjøling, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble i rekke-følge vasket med vann og saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og deretter konsentrert til tørrhet, til å gi 4,27 av den tilsiktede forbindelse. <1>H-NMR(DMSO-d6)5(ppm) : 1.49 (9H, s), 2.60 (3H, s), 6.89 (1H, d, J=8.0Hz), 7.34-7.42 (1H, m), 8.20 (1H, d, J=2.8Hz), 9.04 (1H, br s), 11.80 (1H, br s)
Fremstillinaseksempel 12
7- amino- 3- cyano- 4- metyl- lH- indol
12,6 g (62,6 mmol) av forbindelsen i henhold til fremstillingseksempel 6 ble oppløst i en blandet oppløsning av 100 ml tetrahydrofuran og 100 ml metanol, og blandingen ble hydrogenert ved en vanlig temperatur under 3 atmosfærer i nærvær av 430 mg (1,87 mmol) platinaoksyd. Katalysatoren ble frafiltrert og filtratet ble konsentrert til tørrhet. Deretter ble en blandet oppløsning av tert-butylmetyleter og heksan tilsatt til resten, og krystallene ble samlet ved filtrering til å gi 10,7 g av den i overskriften angitte forbindelse. 50,5 g (186 mmol) av forbindelsen i henhold til fremstillingseksempel 11 ble oppløst i 400 ml diklormetan. I nitrogenatmosfære ble 210 ml (2,76 mol) trifluoreddiksyre tilsatt dertil ved 0°C, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 40 minutter. Reaksjonsblandingen ble innstilt til pH 7 ved tilsetning av 5 N vandig natrium- hydroksyd dertil. Løsningsmiddelet ble fjernet, og deretter ble resten ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble i rekkefølge vasket med vann og saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til tørrhet. En blandet oppløsning av dietyleter og heksan ble tilsatt til resten og krystallene ble samlet ved filtrering til å gi 24,5 g av den i overskriften angitte forbindelse: <1>H-NMR(DMSO-d6)5(ppm): 2.47(31-1, s), 5.07(21-1, s), 6.34(11-1, d, J=7.6Hz), 6.64(1H, d, J=7.6Hz), 8.10(1H, s), 11.70(11-1, br s)
Fremstillinaseksempel 13
3- cyanobenzensulfonylklorid
25,0 g (212 mmol) 3-cyanoanilin ble tilsatt til en blandet oppløsning av 200 ml vann og 250 ml konsentrert saltsyre, og blandingen ble omrørt. En vandig oppløsning (80 ml) inneholdende 15,5 g (223 mmol) natriumnitritt ble tilsatt dråpevis inn i blandingen ved -10°C. Reaksjonsoppløsningen ble tilsatt til en svoveldioksyd-mettet eddiksyre-oppløsning (oppløsning fremstilt ved metning av 250 ml eddiksyre med svoveldioksyd og deretter tilsetning av 2,1 g kuproklorid dertil) under isavkjøling med omrøring. Etter en time ble reaksjonsoppløsningen helt i 500 ml isvann og ekstrahert med dietyleter. Ekstraktet ble i rekkefølge vasket med vandig mettet natriumbikarbonat, vann og saltoppløsning, og tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet ble evaporert, og til resten ble det tilsatt en blandet oppløsning av dietyleter og heksan. Krystallene ble samlet ved filtrering til å gi 16,0 g av den i overskriften angitte forbindelse.
<1>H-NMR(DMSO-d6)5(ppm) : 7.55 (1H, t, J=8.0Hz), 7.78 (1H, dd, J=8.0, 1.2Hz), 7.86-7.92 (2H, m)
Fremstillinaseksempel 14
4- sulfamoylbenzensulfonvlklorid
25,0 g (145 mmol) 4-aminobenzensulfonamid ble tilsatt til en blandet oppløsning av 80 ml vann og 50 ml konsentrert saltsyre, etterfulgt av omrøring. Til blandingen ble det dråpevis tilsatt en vandig oppløsning (20 ml) inneholdende 10,5 g (152 mmol) natriumnitritt ved -13°C til -10°C i løpet av 15 minutter. Etter 10 minutter ble reak-sjonsoppløsningen tilsatt til en svoveldioksyd-mettet blandingsoppløsning (oppløsning fremstilt ved metning av en blandet oppløsning av 150 ml eddiksyre og 12,5 ml konsentrert saltsyre med svoveldioksyd og. deretter tilsetning av 3,7 g kuproklorid dertil) ved -30°C under omrøring. Etter en time ble 500 ml isvann tilsatt til reaksjons-oppløsningen, og presipitatene ble samlet ved filtrering. Presipitatene ble oppløst i en blandet oppløsning av 450 ml toluen og 150 ml etylacetat. Etter frafiltrering av det uoppløselige stoff, ble filtratet ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble i rekkefølge vasket med vandig mettet natriumbikarbonat og saltoppløsning, og tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet ble evaporert og 100'ml toluen ble tilsatt til resten. Krystallene ble samlet ved filtrering til å gi 20,9 g av den i overskriften angitte forbindelse.
<1>H-NMR(DMSO-d6)8(ppm) : 7.65-7.69 (2H, m), 7.71-7.78 (4H, m)
Fremstillingseksempel 15
5- brom- 3- klor- 7- nitro- lH- indol
1,4 ml dimetylformamid og 6,98 g (52,3 mmol) N-klorsuccinimid ble tilsatt til en tetrahydrofuranoppløsning (140 ml) inneholdende 12,00 g (49,8 mmol) 5-brom-7-nitro-lH-indol, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur over natten. Vandig 10% natriumtiosulfat ble tilsatt dertil, etterfulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske laget ble i rekkefølge vasket med vann og saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til tørrhet til å gi 14,84 g av den i overskriften angitte forbindelse.
<1>H-NMR(DMSO-d6)8(ppm): 7.79(lH,s), 8.15(lH,s), 8.23(lH,s), 12.32(lH,br s)
Fremstillinaseksempel 16
7- amino- 5- brom- 3- klor- lH- indolhydroklorid
70 ml konsentrert saltsyre og 31,97 g (269 mmol) av et tinnpulver ble tilsatt til en metanoloppløsning (250 ml) inneholdende 14,84 g (53,9 mmol) av forbindelsen i henhold til fremstillingseksempel 15, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 80 minutter. Under isavkjøling ble blandingen innstilt til pH 10 ved tilsetning av en 5 N vandig natriumhydroksydoppløsning dertil. Deretter ble de resulterende presipitater frafiltrert og filtratet ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble i rekke-følge vasket med vandig mettet natriumbikarbonat og saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Deretter ble resten renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi 14,35 g 7-amino-5-brom-3-klor-lH-indol. Produktet ble oppløst i etylacetat, og 17 ml av en 4 N vandig hydrogen-klorid-etylacetat-oppløsning ble tilsatt dertil. De resulterende presipitater ble samlet ved filtrering og vasket med heksan til å gi 13,23 g av den i overskriften angitte forbindelse.
<1>H-NMR(DMSO-d6)8(ppm) : 5.11(3H, br s), 6.64(1H, s), 6.93(1H, s), 7.50(1H, d, J=2.0Hz), 11.38(1H, br s)
Fremstillinaseksempel 17
Etylpyruvat- 2-( 4- metyl- 2- nitrofenynhydrazon
30,00 g (0,197 mol) 4-metyl-2-nitroanilin ble suspendert i 110 ml vann, hvortil det deretter ble tilsatt 66 ml konsentrert saltsyre. En vandig oppløsning (35 ml) inneholdende 16,33 g (0,237 mol) natriumnitritt ble tilsatt dråpevis til blandingen ved 10°C eller lavere og den resulterende blandingen ble omrørt under isavkjøling i 40 minutter for å fremstille en diazoniumsaltoppløsning.
28,43 g (0,197 mol) etyl-2-metylacetoacetat ble oppløst i en blandet oppløsning av 150 ml etanol og 300 ml vann. Under isavkjøling ble en vandig oppløsning (120 ml) inneholdende 53,36 g (0,808 mol) kaliumhydroksyd tilsatt dertil. I rekkefølge ble den tidligere fremstilte diazoniumsalt-oppløsningen tilsatt dråpevis deri ved den samme temperaturen, og den resulterende blandingen ble omrørt under isavkjøling i 20
minutter. Blandingen ble innstilt til pH 1 ved tilsetning av konsentrert saltsyre dertil. De resulterende presipitater ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket over fosforpentaoksyd under redusert trykk til å gi 46,42 g av den i overskriften angitte forbindelse.
<1>H-NMR(DMSO-d6)8(ppm) : 1.40(31-1, t, J=7.2Hz), 2.23(3H, s), 2.36(3H, s), 4.35(2H, q, J=7.2Hz), 7.44(1H, dd, J=8.8, 1.6Hz), 7.93(11-1, d, J=8.8Hz), 8.00(11-1, s), 10.87(1H, brs)
Fremstillinaseksempel 18
Etyl- 5- metyl- 7- nitro- lH- indol- 2- karboksylat
65,33 g polyfosforsyre ble tilsatt til en xylenoppløsning (320 ml) inneholdende 15,92 g (60 mmol) av forbindelsen i henhold til fremstillingseksempel 18, etterfulgt av oppvarming under tilbakeløp over natten. Vann og etylacetat ble tilsatt dertil, og det uoppløselige stoff ble frafiltrert. Det organiske laget ble separert, i rekkefølge vaske med vann og saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Deretter ble resten renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi 7,32 g av den i overskriften angitte forbindelse.
<1>H-NMR(DMSO-d6)5(ppm) : 1.34(3H, t, J=7.0Hz), 2.47(3H,s), 4.36(2H, q, J=7.0Hz), 7.35(lH,s), 7.99(1H, s), 8.11(11-1, s), 11.25(1H, br s)
Fremstillinaseksempel 19
5- metyl- 7- nitro- lH- indol
150 ml av en vandig 1 N natriumhydroksydoppløsning ble tilsatt til en tetrahydrofuran-oppløsning (80 ml) inneholdende 7,86 g (31,7 mmol) av forbindelsen i henhold til eksempel 19, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3,5 timer. Under isav-kjøling ble blandingen innstilt til pH 1 ved tilsetning av 2 N saltsyre og deretter ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble i rekkefølge vasket med vann og
saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til tørrhet til å gi 7,13 g 5-metyl-7-nitro-lH-indol-2-karboksylsyre. Produktet ble oppløst i 160 ml l,3-dimetyl-2-imidazolidinon, 716 mg (3,24 mmol) basisk kobberkarbonat ble tilsatt dertil og blandingen ble omrørt ved 185°C i 2 timer. Reaksjonsoppløsningen ble helt i vann, det uoppløselige stoff ble frafiltrert og filtratet ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble i rekkefølge vasket med vann og saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Deretter ble resten renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi 4,50 g av den i overskriften angitte forbindelse. <1>H-NMR(DMSO-d5)8(ppm): 2.46(31-1, s), 6.62(1H, d, J=2.8Hz), 7.47(11-1, d, J=2.8Hz), 7.87(1H, s), 7.92(1H, s), 11.77(lH,br s)
Fremstillinaseksempel 20
3- brom- 5- metyl- 7- nitro- lH- indol
0,7 ml dimetylformamid og 4,78 g (26,9 mmol) N-bromsuccinimid ble tilsatt til en tetrahydrofuranoppløsning (70 ml) inneholdende 4,50 g (25,5 mmol) av forbindelsen i henhold til fremstillingseksempel 20, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 70 v minutter. En vandig 10% natriumtiosulfat- oppløsning ble tilsatt dertil, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble i rekkefølge vasket med vann og saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og deretter konsentrert til tørrhet til å
gi 6,53 g av den i overskriften angitte forbindelse.
<1>H-NMR(DMSO-d6)S(ppm): 2.50(3H, s), 7.67(1H, s), 7.73(1H, s), 8.02(1H, s), 12.10(1H, brs)
Fremstillinaseksempel 21
7- amino- 3- brom- 5- metyl- lH- indol
6,76 g (26,5 mmol) av forbindelsen i henhold til fremstillingseksempel 20 ble suspendert i en blandet oppløsning av 150 ml metanol og 75 ml vann. Til blandingen ble det tilsatt 11,34 g (212 mmol) ammoniumklorid og 5,92 g (106 mmol) av et jernpulver.
Etter omrøring ved 80°C i en time ble det uoppløselige stoff frafiltrert og filtratet ble innstilt til pH 8 ved tilsetning av vandig mettet natriumbikarbonat dertil. Blandingen
ble ekstrahert med etylacetat og det organiske laget ble i rekkefølge vasket med
vandig mettet bikarbonat, vann og saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Deretter ble resten renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi 3,30
g av den i overskriften angitte forbindelse.
<1>H-NMR(DMSO-d6)6(ppm): 2.24(3H, s), 5.08(21-1, br s), 6.20(lH,s), 6.41(1H, s), 7.35(11-1, s), 10.86(11-1, br s)
Fremstillinaseksempel 22
6- amino- 3- pyridinsulfonylklorid
Under isavkjøling ble 10,00 g (0,106 mol) 2-aminopyridin tilsatt litt etter litt til 123,8 g (1,06 mol) klorsulfonsyre. Til blandingen ble det tilsatt 50,56 g (0,425 mol) tionylklorid. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2,5 timer, og videre omrørt ved 150°C i 7 timer. Reaksjonsoppløsningen ble helt i isvann, nøytralisert ved tilsetning av natriumbikarbonat og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble i rekkefølge vasket med vandig mettet natriumbikarbonat, vann og saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og deretter konsentrert til tørrhet. Resten ble suspendert i etyleter og det uoppløselige stoff ble frafiltrert. Filtratet ble konsentrert til tørrhet og resten ble rekrystallisert fra etyleter/heksan til å gi 6,58 g av den i overskriften angitte forbindelse.
Fremstillinaseksempel 23
4. 7- dibrom- lH- indol
Den i overskriften angitte forbindelse (27,2 g) ble oppnådd fra 62,0 g (0,224 mol) 2,5-dibromnitrobenzen på den samme måten som i fremstillingseksempel 1 i JP-A 7-165708.
<1>H-NMR(DMSO-d6)5(ppm) : 6.52 (1H, d, J=3.2 Hz), 7.18 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.26 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.53 (1H, d, J= 3.2 Hz), 11.75 (1H, br s)
Fremstillinaseksempel 24
7- amino- 4- brom- lH- indolhydroklorid
I en tetrahydrofuranoppløsning (300 ml) inneholdende 27,2 g (98,9 mmol) av forbindelsen i henhold til fremstillingseksempel 23 ble det dråpevis tilsatt 186 ml (116,3 mmol) av en heksanoppløsning inneholdende 1,6 M n-butyllitium ved -78°C i en nitrogenatmosfære, etterfulgt av omrøring under isavkjøling i en time. Etter avkjøling igjen til -78°C ble 28 ml (0,13 mmol) difenylfosforylazid tilsatt dråpevis deri. Blandingen ble omrørt ved -78°C i en time og deretter ved -40°C i en time. En toluen-oppløsning (150 g) inneholdende 3,4 M natrium-bis(2-metoksyetoksy)aluminumhydrid ble tilsatt dertil ved -40°C, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i en time. Vann (120 ml) ble tilsatt dertil, det uoppløselige stoff ble samlet ved filtrering og filtratet ble ekstrahert med etyleter. Det organiske laget ble i rekkefølge vasket med vandig mettet natriumbikarbonat og saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Deretter ble resten oppløst i etyleter, og 50 ml av en 4 N saltsyre/etylacetatoppløsning ble tilsatt dertil. De resulterende presipitater ble samlet ved filtrering til å gi 14,5 g av den i overskriften angitte forbindelse.
<1>H-NMR(DMSO-d6)8(ppm) : 6.41-6.43 (1H, m), 6.80 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.16 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.54 (1H, t, J= 2.8 Hz), 11.57 (1H, br s)
Fremstillinaseksempel 25
7- brom- 4- klor- lH- indol
Den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd på den samme måten som i fremstillingseksempel 23.
<1>H-NMR(DMSO-d6)8(ppm) : 6.60-6.61 (1H, m), 7.04 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.32 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.53 (1H, t, J= 2.7 Hz), 11.74 (1H, brs)
Fremstillingseksempel 26
7- amino- 4- klor- lH- indolhydroklorid
Den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd på den samme måten som i fremstillingseksempel 24.
<1>H-NMR(DMSO-d6)5(ppm) : 6.54-6.55 (1H, m), 7.05 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.11 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.60 (1H, t, J= 2.7 Hz), 11.82 (1H, br s)
Fremstillinaseksempel 27
5- brom- 2- tiofenkarboksyaldehyd
27,0 ml (43,4 mmol) av en heksanoppløsning inneholdende 1,6 M n-butyllitium ble tilsatt dråpevis i en tetrahydrofuranoppløsning (80 ml) inneholdende 10,0 g (41,3 mmol) 5-dibromtiofen ved -78°C i en nitrogenatmosfære, etterfulgt av omrøring i 10 minutter ved den samme temperaturen. Deretter ble 3,5 ml (45,5 mmol) dimetylformamid tilsatt dertil ved den samme temperaturen, etterfulgt av omrøring i 20 minutter. Vann ble tilsatt dertil, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble i rekkefølge vasket med en vandig 0,1 N saltsyreoppløsning, vann og saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til tørrhet til å gi 6,4 g av den i overskriften angitte forbindelse.
<1>H-NMR(DMSO-d6)5(ppm) : 7.49 (1H, d, J= 4.0 Hz), 7.87 (1H, d, J= 3.9 Hz), 9.81
(1H, s)
Fremstillinaseksempel 28
5- brom- 2- tiofenkarbonitril
3,3 g (51,7 mmol) hydroksylaminhydroklorid og 4,1 g (51,7 mmol) pyridin ble tilsatt til en dimetylformamidoppløsning (40 ml) inneholdende 8,2 g (43,1 mmol) av forbindelsen i henhold til fremstillingseksempel 28, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 34,9 g (215,5 mmol) l,l'-karbonyldiimidazol tilsatt under isavkjøling og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i en time. Isvann ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble i rekkefølge vasket med vandig 0,1 N saltsyre, vann og saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Deretter ble resten renset ved silikagel-kromatografi til å gi 6,7 g av den i overskriften angitte forbindelse.
<1>H-NMR(DMSO-d6)8(ppm): 7.45 (lH,d,J=4.0Hz), 7.84 (lH,d,J=4.0Hz)
Fremstillinaseksempel 29
5- benzyltio- 2- tiofenkarbonitril
585 mg (13,4 mmol, oljeaktig komponent: 55%) natriumhydrid ble suspendert i 10 ml dimetylsulfoksyd, 1,4 g (11,2 mmol) benzylmerkaptan ble tilsatt dertil og blandingen ble omrørt i 10 minutter. Deretter ble 2,1 g (11,2 mmol) av forbindelsen i henhold til fremstillingseksempel 14 tilsatt, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i en time. Vann ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble i rekkefølge vasket med vann og saltoppløsning, tørket over
magnesiumsulfat og konsentrert. Deretter ble resten renset ved silikagel-kromatografi til å gi 1,51 g av den i overskriften angitte forbindelse.
<1>H-NMR(DMSO-d6)8(ppm): 4.26 (2H, s), 7.18 (1H, d, J= 4.0 Hz), 7.27-7.30 (5H, m), 7.83 (1H, d, J= 4.0 Hz)
Fremstillinaseksempel 30
4- brom- lH- indolkarboksylsyre
34 g av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd fra 51 g av forbindelsen i henhold til fremstillingseksempel 23 på den samme måten som i fremstillingseksempel 8.
^-NMRCCDCysCppm): 6.51-6.52(1H, m), 7.35(1H, d, J=8.0Hz), 7.48(1H, t, J=2.8Hz), 7.66(1H, d, J=8Hz), 11.4(1H, brs), 13.2(1H, br s)
Fremstillinaseksempel 31
7- fN- tert- butoksykarbony0amino- 4- brom- lH- indol
32 g av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd fra 34 g av forbindelsen i henhold til fremstillingseksempel 30 på samme måte som i fremstillingseksempel 9. ^-NMRCCDC^Mppm) : 1.51(9H, s), 6.38-6.39(lH, m), 7.13(1H, d, J=8.0Hz),7.44-7.46(2H, m), 9.11(1H, brs), 11.2(1H, brs)
Fremstillinaseksempel 32
7- fN- tert- butoksykarbonyl) amino- 4- brom- 3- klor- lH- indol
N-klorsuccinimid ble behandlet i en tetrahydrofuran-dimetylformamid-oppløsning inneholdende forbindelsen i henhold til fremstillingseksempel 31 til å gi den i overskriften angitte forbindelse.
<1>H-NMR(CDCI3)5(ppm) : 1.50(9H, s), 7.19(1H, d, J=8.4Hz), 7.45(1H, d, J=8.4Hz), 7.62(1H, d, J=2.8Hz), 9.08(1H, brs), 11.41(1H, br s)
Fremstillinaseksempel 33
7- amino- 4- brom- 3- klor- lH- indolhydroklorid
10,87 (31,5 mmol) av forbindelsen i henhold til fremstillingseksempel 32 ble oppløst i metanol (120 ml). Til blandingen ble det tilsatt konsentrert saltsyre (20 ml), etterfulgt av omrøring ved 60°C i 40 minutter. Etter at reaksjonen var fullført ble løsningsmid-delet fjernet, og blandingen ble underkastet azeotropisk destillasjon 3 ganger ved anvendelse av etanol. Det resulterende faststoff ble vasket med eter til å gi 8,5 g av den i overskriften angitte forbindelse.
<1>H-NMR(CDCI3)5(ppm) : 6.67(1H, d, J=8.0Hz), 7.13(1H, d, J=8.0Hz), 7.65(1H, d, J = 2.8Hz), 11.74(1H, brs)
Fremstillingseksempel 34
2- amino- 5- pyrimidinsulfonylklorid
21 ml (0,316 mol) klorsulfonsyre ble avkjølt i isvann og 3 g (0,032 mol) 2-amino-pyrimidin ble tilsatt dertil litt etter litt under omrøring. 9,2 ml (0,126 mol) tionylklorid ble videre tilsatt dertil, etterfulgt av omrøring ved 150°C i 70 timer. Reaksjonsopp-løsningen ble returnert til romtemperatur, helt i vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble tørket over natriumsulfat og deretter konsentrert til tørrhet til å gi 1,7 g av den i overskriften angitte forbindelse.
<1>H-NMR(CDCI3)8(ppm) : 5.97(21-1, bred), 8.83(21-1, s)
Synteseeksempel 1
N-( 3- cyano- 4- metyl- lH- indol- 7- yl)- 3- cyanobenzensulfonamid
2,00 g (11,7 mmol) av forbindelsen i henhold til fremstillingseksempel 12 ble oppløst i 60 ml tetrahydrofuran, etterfulgt av tilsetning av 4,0 ml (49,5 mmol) pyridin og 2,60 g (12,9 mmol) av forbindelsen i henhold til fremstillingseksempel 13 dertil. Etter om-røring ved romtemperatur i 16 timer ble blandingen innstilt til pH 1 til 2 ved tilsetning av 2 N saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble i rekkefølge vasket med vann og saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Deretter ble resten renset ved silikagel-kromatografi til å gi 3,90 g av den i overskriften angitte forbindelse. (Forbindelsen refereres i det etterfølgende til som forbindelse A.)
Sm.p.: 220-221°C (rekrystallisert fra etanol/n-heksan)
<1>H-NMR(DMSO-d6)S(ppm): 2.55 (3H, s), 6.50 (1H, d, J=8.0Hz), 6.77 (1H, d, J=8.0Hz), 7.71 (1H, t, J=8.0Hz), 7.90 (1H, d, J=8.0Hz), 8.05-8.13 (2H, m), 8.16 (1H, s), 10.11 (1H, br s), 12.01 (1H, br s)
Synteseeksempel 2
N-( 3- cyano- 4- metyl- lH- indol- 7- yn- 6- klor- 3- pyridinsulfonamid
700 mg (4,09 mmol) av forbindelsen i henhold til fremstillingseksempel 12 ble oppløst i 20 ml tetrahydrofuran, etterfulgt av tilsetning av 1,3 ml (16,1 mmol) pyridin og 950 mg (4,48 mmol) 6-klor-3-pyridinsulfonylklorid dertil. Etter omrøring ved romtemperatur i 2 timer ble reaksjonsoppløsningen innstilt til pH 1 til 2 ved tilsetning av 1 N saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble i rekkefølge vasket med vann og saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Deretter ble resten renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi 1,16 g av den i overskriften angitte forbindelse.
Sm.p.: 262 til 263°C (rekrystallisert fra etanol/n-heksan).
<1>H-NMR(DMSO-d6)5(ppm) : 2.57 (3H, s), 6.55 (1H, d, J=7.6Hz), 6.82 (1H, d, J=7.6Hz), 7.69 (1H, d, J=8.4Hz), 8.01 (1H, dd, J=8.4, 2.4Hz), 8.17 (1H, d, J=2.8Hz), 8.60 (1H, d, J=2.4Hz), 10.21 (1H, br s), 12.03 (1H, br s)
Synteseeksempel 3
N-( 3- brom- 5- metyl- lH- indol- 7- yn- 4- sulfamoylbenzensulfonamid
200 mg (0,89 mmol) av forbindelsen i henhold til fremstillingseksempel 22 ble oppløst i 6 ml tetrahydrofuran, etterfulgt av tilsetning av 0,3 ml (3,71 mmol) pyridin og 300 mg (1,17 mmol) av forbindelsen i henhold til fremstillingseksempel 14 dertil. Etter omrøring ved romtemperatur i 48 timer ble blandingen innstilt til pH 1 til 2 ved tilsetning av 1 N saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble i rekkefølge vasket med vann og saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Deretter ble en blandet oppløsning av dietyleter og heksan tilsatt til resten, og de resulterende krystaller ble samlet ved filtrering til å gi 387 mg av den i overskriften angitte forbindelse.
Sm.p.: 196-197°C (rekrystallisert fra etanol/n-heksan)
<1>H-NMR(DMSO-d6)5(ppm): 2.24 (3H, s), 6.60 (1H, s), 6.98 (1H, s), 7.44 (1H, s), 7.55 (2H, br s), 7.85-7.95 (4H, m), 10.13 (1H, br s), 11.01 (1H, br s)
Synteseeksempel 4
N-( 5- brom- 3- klor- lH- indol- 7- yl)- 6- amino- 3- pyridinsulfonamid
I, 00 g (3,55 mmol) av forbindelsen i henhold til fremstillingseksempel 16 ble suspendert i 25 ml tetrahydrofuran, etterfulgt av tilsetning av 0,86 ml (10,6 mmol) pyridin og 718 mg (3,73 mmol) av forbindelsen i henhold til fremstillingseksempel 8 dertil under isavkjøling. Etter omrøring ved romtemperatur i 3 timer ble vann tilsatt dertil og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble i rekkefølge vasket med vann og saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Deretter ble resten renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi 1,27 g av den i overskriften angitte forbindelse.
Sm.p.: begynte farging fra en temperatur nær 237°C og spaltet ved 240 til 242°C
(rekrystallisert fra etanol-vann)
<1>H-NMR(DMSO-d6)8(ppm): 6.37(1H, d, J=8.8Hz), 6.94(2H, br s), 6.97(1H, s), 7.36(1H, s), 7.54-7.57(21-1, m), 8.16(11-1, d, J=2.8Hz), 9.94(11-1, br s), 11.17(1H, br s) hydroklorid
<1>H-NMR(DMSO-d6) 5(ppm) : 6.59(1H, d, J=9.2Hz), 7.00(1H, s), 7.40(11-1, s), 7.56(1H, d, J=2.4Hz), 7.70(11-1, dd, J=9.2, 2.0Hz), 8.20(1H, d, J=2.0Hz), 10.20(1H, brs), II. 37(1H, br s)
Synteseeksem<p>el 5
N-( 3- brom- 5- metyl- lH- indol- 7- yl)- 3- cyanobenzensulfonamid
Under isavkjøling ble 0,19 ml (2,35 mmol) pyridin og 280 mg (1,39 mmol) 3-cyanobenzensulfonylklorid tilsatt til en tetrahydrofuranoppløsning (6 ml) inneholdende 260 mg (1,16 mmol) av forbindelsen i henhold til fremstillingseksempel 22, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur over natten. Deretter ble 0,2 N saltsyre tilsatt dertil og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble i rekkefølge vasket med vann og saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Deretter ble resten renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi 360 mg av den i overskriften angitte forbindelse.
Sm.p.: begynte spalting gradvis fra en temperatur nær 148°C og spaltet hurtig ved 163 til 164°C (rekrystallisert fra etanol/n-heksan).
^-NMRtDMSO-dgWppm): 2.25(3H, s), 6.54(11-1, s), 7.01(11-1, s), 7.42(1H, d, J=2.8Hz), 7.71(1H, t, J=7.6Hz), 7.93(1H, d, J=7.6Hz), 8.07-8.11(2H, m), 10.09(1H, br s), 11.04(11-1, br s)
Synteseeksempel 6
N-(, 4- brom- lH- indol- 7- yl)- 4- cyanobenzensulfonamid
700 mg (2,8 mmol) av forbindelsen i henhold til fremstillingseksempel 25 og 685 mg (3,4 mmol) 4-cyanobenzensulfonylklorid ble behandlet på samme måten som i synteseeksempel 1 til å gi 686 mg av den i overskriften angitte forbindelse.
Sm.p.: 214 til 216°C
<1>H-NMR(DMSO-d6)S(ppm): 6.35 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.53 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.04 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.41 (1H, t, J= 2.8 Hz), 7.85 (2H, d, J= 8.0 Hz), 8.00 (2H, d, J= 8.0 Hz), 10.24 (1H, brs), 11.19 (1H, brs)
Synteseeksempel 7
N-( 4- klor- lH- indol- 7- ylV6- amino- 3- pyridinsulfonamid
1330 mg (6,4 mmol) av forbindelsen i henhold til fremstillingseksempel 23 og 1000 mg (4,9 mmol) av forbindelsen i henhold til fremstillingseksempel 12 ble behandlet på samme måte som i synteseeksempel 1 til å gi 961 mg av den i overskriften angitte forbindelse.
Sm.p.: 204 til 206°C
<1>H-NMR(DMSO-d6)8(ppm) : 6.38 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.43 (1H, t, J= 2.2 Hz), 6.77 (1H, d, J= 7.7 Hz), 6.86 (2H, brs), 7.42 (1H, t, J= 2.6 Hz), 7.56 (1H, dd, J= 2.6, 9.0 Hz), 8.14 (1H, d, J= 2.6 Hz), 9.70 (1H, brs), 11.07 (1H, brs)
Synteseeksempel 8
N-( 3- brom- 4- klor- lH- indol- 7- yl)- 6- amino- 3- pyridinsulfonamid oa et hydroklorid
1 ml dimetylformamid og 359 mg (2,0 mmol) N-bromsuccinimid ble tilsatt til en tetra-hydrofuranoppløsning (10 ml) inneholdende 650 mg (2,0 mmol) av forbindelsen i henhold til synteseeksempel 7, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur over natten. Deretter ble vandig 0,2 N saltsyre tilsatt dertil, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble i rekkefølge vasket med vandig natriumtiosulfat, vann og saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Deretter ble resten renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi 662 mg av den i overskriften angitte forbindelse.
<1>H-NMR(DMSO-d6)8(ppm) : 6.38 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.76 (1H, d, J= 8.4 Hz), 6.88 (2H, brs), 6.97 (1H, d, = 8.4 Hz), 7.52-7.56 (2H, m) 8.12 (1H, d, J= 2.4 Hz), 9.68 (1H, brs), 11.44 (1H, brs)
Den resulterende i overskriften angitte forbindelse (660 mg) ble oppløst i 3 ml aceton, etterfulgt av tilsetning av 0,62 ml av en 4 N saltsyre/etylacetat-oppløsning dertil. De resulterende presipitater ble samlet ved filtrering til å gi 590 mg av et hydroklorid. Sm.p.: begynte spalting gradvis fra en temperatur nær 267°C. <1>H-NMR(DMSO-d6)8(ppm) : 6.65 (1H, d, J=9.2 Hz), 6.78 (1H, d, J= 8.1 Hz), 6.98 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.57 (1H, d, = 2.6 Hz), 7.73 (1H, dd, J= 2.0, 9.0 Hz ), 8.15 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.00 (1H, brs), 11.67 (1H, brs)
Synteseeksempel 9
N-( 3- brom- 5- metyl- lH- indol- 7- yn- 5- cyano- 2- tiofensulfonamid
Under isavkjøling ble klorgass innført i en konsentrert saltsyreoppløsning (15 ml) inneholdende 1,3 g (5,6 mmol) av forbindelsen i henhold til fremstillingseksempel 30. Etter omrøring i 30 minutter ble reaksjonsoppløsningen tilsatt til isvann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble i rekkefølge vasket med vann og saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Resten ble tilsatt til en pyridinoppløsning (6 ml) inneholdende 1,2 g (5,35 mmol) av forbindelsen i henhold til fremstillingseksempel 22, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur over natten. Vann ble tilsatt dertil, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble i rekkefølge vasket med vandig 1 N saltsyre, vann og saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Deretter ble resten renset ved silikagel-kromatografi til å gi 1227 mg av den i overskriften angitte forbindelse.
Sm.p.: 166 til 169°C (spaltet)
<1>H-NMR(DMSO-d6)5(ppm): 2.30(3H, s), 6.65(1H, s), 7.07 (1H, s), 7.44 (1H, s), 7.54 (1H, d, J= 4.0 Hz), 7.94 (1H, d, J=4.0 Hz), 10.47 (1H, brs), 11.04 (1H, brs)
Synteseeksempel 10
N- f4- brom- 3- klor- lH- indol- 7- yl)- 2- amino- 5- pyrimidinsulfonamid
513 mg (2,65 mmol) av forbindelsen i henhold til fremstillingseksempel 35 ble tilsatt til 5 ml av en pyridinoppløsning inneholdende 712 mg (2,52 mmol) av forbindelsen i
henhold til fremstillingseksempel 34, etterfulgt av omrøring i 15 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen, og blandingen ble ekstrahert med en blandet oppløsning av etylacetat og tetrahydrofuran (10:1). Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat og deretter konsentrert. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi 950 mg av den i overskriften angitte forbindelse.
Sm.p.: 285 til 289°C
<1>H-NMR(DMSO-d6)S(ppm) : 6.75(1H, d, J=8.0Hz), 7.19(1H, d, J=8.0Hz), 7.59(1H, d, J=3.0Hz), 7.65(2H, s), 8.37(2H, s), 9.82(1H, s), 11.43(1H, s)
Claims (1)
1. Anvendelse av en integrinekspresjonsinhiberende forbindelse valgt fra gruppen bestående av: N-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamid, N-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-6-klor-3-pyridinsulfonamid, N-(3-brom-5-metyl-lH-indol-7-yl)-4-sulfamoylbenzensulfonamid, N-(5-brom-3-klor-lH-indol-7-yl)-6-amino-3-pyridinsulfonamid, N-(3-brom-5-metyl-lH-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamid, N-(4-brom-lH-indol-7-yl)-4-cyanobenzensulfonamid, N-(4-klor-lH-indol-7-yl)-6-amino-3-pyridinsulfonamid, N-(3-brom-4-klor-lH-indol-7-yl)-6-amino-3-pyridinsulfonamid, N-(3-brom-5-metyl-lH-indol-7-yl)-5-cyano-2-tiofensulfonamid, N-(4-brom-3-klor-lH-indol-7-yl)-2-amino-5-pyrimidinsulfonamid, og farmakologisk akseptable salter av forbindelsene, og hydrater derav, for fremstilling av et middel for forebygging, behandling eller forbedring av arteriosklerose, psoriasis eller osteoporose.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2000026080 | 2000-02-03 | ||
JP2000402084 | 2000-12-28 | ||
PCT/JP2001/000713 WO2001056607A1 (fr) | 2000-02-03 | 2001-02-01 | Inhibiteurs de l'expression de l'integrine |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20023688D0 NO20023688D0 (no) | 2002-08-02 |
NO20023688L NO20023688L (no) | 2002-10-03 |
NO329158B1 true NO329158B1 (no) | 2010-08-30 |
Family
ID=26584780
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20023688A NO329158B1 (no) | 2000-02-03 | 2002-08-02 | Anvendelse av en integrinekspresjonsinhiberende forbindelse for fremstilling av et middel for forebygging, behandling eller forbedring av spesifikke sykdommer. |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20040018192A1 (no) |
EP (1) | EP1258252B1 (no) |
JP (1) | JP4039856B2 (no) |
KR (1) | KR100767000B1 (no) |
CN (1) | CN100356979C (no) |
AT (1) | ATE464892T1 (no) |
AU (1) | AU781506B2 (no) |
CA (1) | CA2399001C (no) |
DE (1) | DE60141889D1 (no) |
ES (1) | ES2341843T3 (no) |
HU (1) | HUP0300544A3 (no) |
MX (1) | MXPA02007249A (no) |
NO (1) | NO329158B1 (no) |
NZ (1) | NZ520299A (no) |
RU (1) | RU2240826C2 (no) |
WO (1) | WO2001056607A1 (no) |
Families Citing this family (63)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000247949A (ja) | 1999-02-26 | 2000-09-12 | Eisai Co Ltd | スルホンアミド含有インドール化合物 |
JP4234344B2 (ja) | 1999-12-28 | 2009-03-04 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | スルホンアミド含有複素環化合物 |
ATE350660T1 (de) | 2001-02-21 | 2007-01-15 | Eisai Co Ltd | Verfahren zur untersuchung der wirkung eines angionegesis-hemmers unter vermittlung durch hemmung der integrin-expression |
US7186745B2 (en) | 2001-03-06 | 2007-03-06 | Astrazeneca Ab | Indolone derivatives having vascular damaging activity |
US20040235866A1 (en) * | 2001-09-05 | 2004-11-25 | Takahisa Hanada | Lymphocytic activation inhibitor and remedial agent for autoimmune disease |
US20050119303A1 (en) * | 2002-03-05 | 2005-06-02 | Eisai Co., Ltd | Antitumor agent comprising combination of sulfonamide-containing heterocyclic compound with an angiogenesis inhibitor |
US7238717B2 (en) | 2002-05-24 | 2007-07-03 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | CCR9 inhibitors and methods of use thereof |
GB0215650D0 (en) * | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Cyclacel Ltd | Bisarylsufonamide compounds |
DE60318321T2 (de) * | 2002-09-19 | 2008-12-11 | Schering Corp. | Pyrazolopyridine als hemmstoffe cyclin abhängiger kinasen |
EP1539756B1 (en) * | 2002-09-19 | 2007-11-14 | Schering Corporation | Imidazopyridines as cyclin dependent kinase inhibitors |
US7741519B2 (en) | 2007-04-23 | 2010-06-22 | Chemocentryx, Inc. | Bis-aryl sulfonamides |
EP1798223B2 (en) | 2002-11-18 | 2014-07-30 | ChemoCentryx, Inc. | Aryl sulfonamides |
US7227035B2 (en) | 2002-11-18 | 2007-06-05 | Chemocentryx | Bis-aryl sulfonamides |
US7420055B2 (en) | 2002-11-18 | 2008-09-02 | Chemocentryx, Inc. | Aryl sulfonamides |
CN100406440C (zh) * | 2003-09-10 | 2008-07-30 | 卫材R&D管理有限公司 | 含磺酰胺的吲哚化合物结晶及其制造方法 |
US20070104716A1 (en) * | 2003-11-22 | 2007-05-10 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Methods for controlling pathological angiogenesis by inhibition of a6b4 integrin |
WO2005090297A1 (en) * | 2004-03-19 | 2005-09-29 | Biotie Therapies Corporation | Sulphonamide derivatives |
AU2005229015C1 (en) * | 2004-04-02 | 2013-01-17 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for treating and preventing disease associated with alphaVbeta5 integrin |
EP2308839B1 (en) * | 2005-04-20 | 2017-03-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused heterocyclic compounds |
JP2008540539A (ja) * | 2005-05-10 | 2008-11-20 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | イオンチャンネルの調節因子としての二環系誘導体 |
ES2580108T3 (es) * | 2005-07-11 | 2016-08-19 | Aerie Pharmaceuticals, Inc | Compuestos de isoquinolina |
WO2007008942A2 (en) * | 2005-07-11 | 2007-01-18 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Phenylamino-acetic acid [1-(pyridin-4-yl)-methylidene]-hydrazide derivatives and related compounds as modulators of g protein-coupled receptor kinases for the treatment of eye diseases |
EP1932837A4 (en) * | 2005-08-17 | 2011-05-25 | Daiichi Sankyo Co Ltd | HETEROCYCLIC BICYCLOUS BINDING WITH ANTIPILY EFFECT |
FI20055498A0 (fi) * | 2005-09-16 | 2005-09-16 | Biotie Therapies Corp | Sulfonamidijohdannaisia |
FI20055496A0 (fi) * | 2005-09-16 | 2005-09-16 | Biotie Therapies Corp | Kollageenireseptorien alfa-l-domeeniin sitoutuvat modulaattorit |
JP5235887B2 (ja) | 2006-09-20 | 2013-07-10 | アエリー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Rhoキナーゼ阻害剤 |
US7943728B2 (en) * | 2006-12-26 | 2011-05-17 | National Cheng Kung University | Disintegrin variants and their use in treating osteoporosis-induced bone loss and angiogenesis-related diseases |
US8455513B2 (en) | 2007-01-10 | 2013-06-04 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | 6-aminoisoquinoline compounds |
JP5323834B2 (ja) * | 2007-08-17 | 2013-10-23 | エルジー・ライフ・サイエンシーズ・リミテッド | 細胞壊死阻害剤としてのインドール化合物 |
JP2011016723A (ja) * | 2007-11-02 | 2011-01-27 | Katayama Kagaku Kogyo Kk | 骨及び軟骨形成タンパク質を含有する医薬品及び医療器具 |
US8455514B2 (en) | 2008-01-17 | 2013-06-04 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | 6-and 7-amino isoquinoline compounds and methods for making and using the same |
US8450344B2 (en) | 2008-07-25 | 2013-05-28 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Beta- and gamma-amino-isoquinoline amide compounds and substituted benzamide compounds |
CA2929545C (en) | 2009-05-01 | 2019-04-09 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Dual mechanism inhibitors for the treatment of disease |
EP2456460A4 (en) | 2009-07-24 | 2013-02-20 | Univ California | METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING AND PREVENTING INEGRINE V ASSOCIATED DISEASES |
WO2011043359A1 (ja) | 2009-10-06 | 2011-04-14 | 協和発酵キリン株式会社 | 芳香族複素環化合物を含有する医薬 |
TWI410408B (zh) * | 2010-03-16 | 2013-10-01 | Purzer Pharmaceutical Co Ltd | 苯磺醯胺衍生物及其醫藥組合物 |
CN102199148A (zh) * | 2010-03-25 | 2011-09-28 | 瑞安大药厂股份有限公司 | 苯磺酰胺衍生物及其医药组合物 |
FR2984316B1 (fr) * | 2011-12-16 | 2017-08-11 | Oreal | Coupleur de structure 7-amino-indole, composition tinctoriale en comprenant, procedes et utilisations. |
RU2627701C2 (ru) | 2012-02-22 | 2017-08-10 | Сэнфорд-Бёрнхэм Медикал Рисёрч Инститьют | Сульфонамидные соединения и их применение в качестве ингибиторов tnap |
ES2852377T3 (es) | 2013-03-15 | 2021-09-13 | Aerie Pharmaceuticals Inc | Sales dimesilato de 4-(3-amino-1-(isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)bencilo, sus combinaciones con prostaglandinas y el uso de las mismas en el tratamiento de trastornos oculares |
CN104163798A (zh) * | 2014-07-29 | 2014-11-26 | 苏州康润医药有限公司 | 3-氨基-8-三氟甲基喹啉的合成方法 |
CN104098498A (zh) * | 2014-07-30 | 2014-10-15 | 天津市斯芬克司药物研发有限公司 | 一种吲唑类化合物及其制备方法 |
WO2016087593A1 (en) * | 2014-12-05 | 2016-06-09 | Syngenta Participations Ag | Novel fungicidal quinolinylamidines |
CN108601355B (zh) | 2015-11-17 | 2021-03-30 | 爱瑞制药公司 | 制备激酶抑制剂及其中间体的方法 |
US9643927B1 (en) | 2015-11-17 | 2017-05-09 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of kinase inhibitors and intermediates thereof |
WO2018045091A1 (en) | 2016-08-31 | 2018-03-08 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Ophthalmic compositions |
CA3044526A1 (en) | 2016-12-07 | 2018-06-14 | Progenity, Inc. | Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems |
CN116712540A (zh) | 2016-12-14 | 2023-09-08 | 比奥拉治疗股份有限公司 | 使用整联蛋白抑制剂治疗胃肠道疾病 |
CA3057872A1 (en) | 2017-03-31 | 2018-10-04 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Aryl cyclopropyl-amino-isoquinolinyl amide compounds |
CA3083228A1 (en) * | 2017-12-14 | 2019-06-20 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Small molecule degraders that recruit dcaft15 |
MX2020006185A (es) | 2017-12-15 | 2020-09-03 | Bayer Animal Health Gmbh | Proceso para la preparacion de derivados de quinolina. |
WO2019147783A1 (en) | 2018-01-25 | 2019-08-01 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Sulfonamide derivatives for protein degradation |
US20230033021A1 (en) | 2018-06-20 | 2023-02-02 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an integrin inhibitor |
US11427563B2 (en) | 2018-09-14 | 2022-08-30 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Aryl cyclopropyl-amino-isoquinolinyl amide compounds |
WO2020092401A1 (en) | 2018-10-30 | 2020-05-07 | Gilead Sciences, Inc. | COMPOUNDS FOR INHIBITION OF ALPHA 4β7 INTEGRIN |
CN112969687A (zh) | 2018-10-30 | 2021-06-15 | 吉利德科学公司 | 作为α4β7整合素抑制剂的喹啉衍生物 |
US11174256B2 (en) | 2018-10-30 | 2021-11-16 | Gilead Sciences, Inc. | Imidazopyridine derivatives |
AU2019373242B2 (en) | 2018-10-30 | 2023-07-13 | Gilead Sciences, Inc. | Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin |
EP3883636A1 (en) | 2018-11-19 | 2021-09-29 | Progenity, Inc. | Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract |
CA3148613A1 (en) | 2019-08-14 | 2021-02-18 | Gilead Sciences, Inc. | Phenylalanine derived compounds and their use as inhinitors of alpha 4 beta 7 integrin |
EP4309722A2 (en) | 2019-12-13 | 2024-01-24 | Biora Therapeutics, Inc. | Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract |
WO2022173805A1 (en) * | 2021-02-09 | 2022-08-18 | Triana Biomedicines, Inc. | Amide and ether substituted n-(1h-indol-7-yl)benzenesulfonamides and uses thereof |
US20240148744A1 (en) * | 2021-02-09 | 2024-05-09 | Celgene Corporation | Sulfonamides and their use for treatment of helminthic infections and diseases |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9115160D0 (en) | 1991-07-12 | 1991-08-28 | Erba Carlo Spa | Methylen-oxindole derivatives and process for their preparation |
AU683492B2 (en) * | 1993-09-10 | 1997-11-13 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Bicyclic heterocyclic sulfonamide and sulfonic ester derivatives |
JP3545461B2 (ja) * | 1993-09-10 | 2004-07-21 | エーザイ株式会社 | 二環式ヘテロ環含有スルホンアミド誘導体 |
US5753230A (en) * | 1994-03-18 | 1998-05-19 | The Scripps Research Institute | Methods and compositions useful for inhibition of angiogenesis |
US5574018A (en) | 1994-07-29 | 1996-11-12 | Amgen Inc. | Conjugates of vitamin B12 and proteins |
JP3690831B2 (ja) * | 1995-02-27 | 2005-08-31 | エーザイ株式会社 | インドール含有スルホンアミド誘導体 |
US5760028A (en) * | 1995-12-22 | 1998-06-02 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Integrin receptor antagonists |
DK0889875T3 (da) * | 1996-03-29 | 2001-09-03 | Searle & Co | Cycloproylalkansyrederivater |
ATE219764T1 (de) * | 1996-03-29 | 2002-07-15 | Searle & Co | Zimtsäurederivate und deren verwendung als integrin-antagonisten |
WO1997036862A1 (en) * | 1996-03-29 | 1997-10-09 | G.D. Searle & Co. | META-SUBSTITUTED PHENYLENE DERIVATIVES AND THEIR USE AS ALPHAvBETA3 INTEGRIN ANTAGONISTS OR INHIBITORS |
DK0891325T3 (da) * | 1996-03-29 | 2002-05-21 | Searle & Co | Para-substituerede phenylpropansyrederivater som integrinantagonister |
EP0889876B1 (en) * | 1996-03-29 | 2001-07-25 | G.D. SEARLE & CO. | Meta-substituted phenylene sulphonamide derivatives |
WO1998040077A1 (en) * | 1997-03-11 | 1998-09-17 | Allergan Sales, Inc. | Anti-angiogenic agents |
JP2001524079A (ja) * | 1997-04-07 | 2001-11-27 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | ガンの治療方法 |
JP2001517246A (ja) * | 1997-06-23 | 2001-10-02 | 田辺製薬株式会社 | α▲下4▼β▲下1▼媒介細胞接着の阻止剤 |
US6197794B1 (en) * | 1998-01-08 | 2001-03-06 | Celltech Therapeutics Limited | Phenylalanine derivatives |
WO1999050249A2 (en) * | 1998-04-01 | 1999-10-07 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Pyrimidines and triazines as integrin antagonists |
HUP0101419A3 (en) * | 1998-04-16 | 2002-08-28 | Texas Biotechnology Corp Houst | Compounds that inhibit the binding of integrins to their receptors and pharmaceutical compositions containing them |
GB9826174D0 (en) * | 1998-11-30 | 1999-01-20 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
KR20010109275A (ko) * | 1998-12-23 | 2001-12-08 | 로저 에이. 윌리암스 | 종양치료의 병용치료로서 사이클로옥시게나제-2 억제제와기질 금속단백분해효소 억제제를 사용하는 방법 |
US6291503B1 (en) * | 1999-01-15 | 2001-09-18 | Bayer Aktiengesellschaft | β-phenylalanine derivatives as integrin antagonists |
JP2000247949A (ja) * | 1999-02-26 | 2000-09-12 | Eisai Co Ltd | スルホンアミド含有インドール化合物 |
-
2001
- 2001-02-01 KR KR1020027009945A patent/KR100767000B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-02-01 CN CNB018043887A patent/CN100356979C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-01 CA CA2399001A patent/CA2399001C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-01 JP JP2001556505A patent/JP4039856B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-01 RU RU2002123580/15A patent/RU2240826C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-02-01 WO PCT/JP2001/000713 patent/WO2001056607A1/ja active IP Right Grant
- 2001-02-01 AU AU28867/01A patent/AU781506B2/en not_active Ceased
- 2001-02-01 ES ES01948941T patent/ES2341843T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-01 NZ NZ520299A patent/NZ520299A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-02-01 DE DE60141889T patent/DE60141889D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-01 AT AT01948941T patent/ATE464892T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-02-01 HU HU0300544A patent/HUP0300544A3/hu unknown
- 2001-02-01 US US10/181,562 patent/US20040018192A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-01 EP EP01948941A patent/EP1258252B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-01 MX MXPA02007249A patent/MXPA02007249A/es active IP Right Grant
-
2002
- 2002-08-02 NO NO20023688A patent/NO329158B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-04-04 US US11/097,218 patent/US7834049B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-06-10 US US12/797,806 patent/US20100267754A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR100767000B1 (ko) | 2007-10-15 |
RU2240826C2 (ru) | 2004-11-27 |
EP1258252A4 (en) | 2005-11-02 |
EP1258252B1 (en) | 2010-04-21 |
NO20023688L (no) | 2002-10-03 |
ES2341843T3 (es) | 2010-06-29 |
US7834049B2 (en) | 2010-11-16 |
EP1258252A1 (en) | 2002-11-20 |
US20100267754A1 (en) | 2010-10-21 |
CN100356979C (zh) | 2007-12-26 |
NZ520299A (en) | 2004-05-28 |
JP4039856B2 (ja) | 2008-01-30 |
RU2002123580A (ru) | 2004-03-20 |
AU781506B2 (en) | 2005-05-26 |
US20050176712A1 (en) | 2005-08-11 |
CA2399001A1 (en) | 2001-08-09 |
HUP0300544A3 (en) | 2005-03-29 |
DE60141889D1 (de) | 2010-06-02 |
US20040018192A1 (en) | 2004-01-29 |
KR20020073575A (ko) | 2002-09-27 |
WO2001056607A1 (fr) | 2001-08-09 |
AU2886701A (en) | 2001-08-14 |
MXPA02007249A (es) | 2002-12-09 |
HUP0300544A2 (hu) | 2003-07-28 |
CN1396833A (zh) | 2003-02-12 |
ATE464892T1 (de) | 2010-05-15 |
CA2399001C (en) | 2010-07-20 |
NO20023688D0 (no) | 2002-08-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO329158B1 (no) | Anvendelse av en integrinekspresjonsinhiberende forbindelse for fremstilling av et middel for forebygging, behandling eller forbedring av spesifikke sykdommer. | |
KR100627611B1 (ko) | 술폰아미드 함유 인돌 화합물 | |
KR101342014B1 (ko) | 유사분열 진행을 억제하기 위한 화합물 | |
BR112017016392B1 (pt) | Agente terapêutico para câncer do ducto biliar | |
KR102166665B1 (ko) | 벤질리덴구아니딘 유도체들 및 단백질 미스폴딩 질환들의 치료를 위한 치료적 용도 | |
JP2012111777A (ja) | 薬剤活性のあるスルホニルアミノ酸誘導体 | |
CN102099340A (zh) | 作为因子ixa抑制剂的杂环化合物 | |
CN110269856A (zh) | 多取代芳族化合物作为凝血酶的抑制剂 | |
JP2008526702A (ja) | 置換オキシインドール誘導体、該誘導体を含んでいる薬物及びそれらの使用 | |
JP2012517971A (ja) | キナーゼ阻害薬としての[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン類 | |
WO2019173482A1 (en) | 4-aminoquinoline compounds for the treatment of angiogenesis | |
JP2004523475A (ja) | タンパク質Junキナーゼのインヒビターとしての医薬的活性ベンズスルホンアミド誘導体 | |
WO2024040768A1 (zh) | 5-吡啶-1h-吲唑类化合物、药物组合物和应用 | |
WO2015117551A1 (zh) | 吡咯取代吲哚酮类衍生物、其制备方法、包含该衍生物的组合物、及其用途 | |
JP4927306B2 (ja) | タンパク質Jun−キナーゼのインヒビターとしての医薬的活性親水性スルホンアミド誘導体 | |
JP2000309534A (ja) | 血管新生阻害剤 | |
AU2017200704B2 (en) | Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith | |
JP2006151810A (ja) | ジヒドロチエノキノリン誘導体及びそれを含む細胞接着阻害剤 | |
WO2020253802A1 (zh) | 二芳基酰胺类化合物及其应用 | |
CN111108083B (zh) | 氨基亚甲基环己烷1,3-二酮化合物的用途 | |
CN106565682B (zh) | 取代吲哚满酮衍生物及其用途 | |
JP2005504031A (ja) | C−jun−n−末端キナーゼ(jnk)インヒビターとしてのアリールスルホンアミド誘導体 | |
US7015241B2 (en) | Appetite-stimulating agents and remedies for anorexia | |
KR20080016617A (ko) | 가용성 아데닐레이트 사이클라제 억제제 | |
JP4516942B2 (ja) | スルホンアミド含有インドール化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |