JP2004523475A - タンパク質Junキナーゼのインヒビターとしての医薬的活性ベンズスルホンアミド誘導体 - Google Patents

タンパク質Junキナーゼのインヒビターとしての医薬的活性ベンズスルホンアミド誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、特に医薬的に活性の化合物としての使用のための式Iのベンズスルホンアミド誘導体、及びそのようなベンズスルホンアミド誘導体を含む医薬製剤に関する。前記スルホンアミド誘導体は、JNK経路の効果的なモジュレーターであり、それらはJNK2及び3の特に効果的且つ選択的インヒビターである。本発明はさらに、新規ベンズスルホンアミド誘導体類及びそれらの調製方法にも関する。適切な医薬剤である本発明の式Iの化合物類は、Arが、アリール又はヘテロアリールであり;Xは、O又はSであり;Rは、水素又はC−C−アルキル基であり;Rは、水素、−COOR, −CONR , OH, OH基、ヒドラジドカルボニル基、スルフェート、スルホネート、アミン、又はアンモニウム塩により置換されたC−Cアルキル基であり、;nは、0又は1、好ましくは1であるそれらである。

Description

【0001】
発明の分野
本発明は、ベンズスルホンアミド類に関する。前記スルホンアミド誘導体は、医薬的に活性の化合物としての使用のために注目に値する。また、本発明は、そのようなスルホンアミド誘導体を含む医薬製剤にも関する。特に、本発明は、免疫系及びニューロン系の疾病の処理及び/又は予防において有用であるスルホンアミド誘導体に関する。特に、本発明のスルホンアミド誘導体は、それぞれJNK(Jun−キナーゼ)機能又は経路の実質的な調節、特に阻害活性を示す。
【0002】
発明の背景
アポプトシスは、細胞がプログラムされた細胞死の工程を受ける場合、細胞の膜及びオルガネラの複雑なゆがみを示す。前記工程の間、細胞は固有の自殺プログラムを活性化し、そして組織的にそれ自体を破壊する。次の一連の現像が観察され得る:
・細胞表面はブレブを形成し始め、そして前食作用シグナルを発現する。次に、完全なアポプトシス細胞は、急速且つ巧妙に食作用により処理される膜結合された小胞に断片化し、その結果、周囲組織に対して最少の損傷が存在する。
・次に、細胞はその隣接部分から分離する。
核はまた、それが遺伝子自殺をする場合、形態学的変化の特徴的パターンを受け、クロマチンが濃縮し、そして特に、DNAフラグメントに切断される。
【0003】
ニューロン細胞の死は、神経系が正常に成長することを確保することにおいて重要な役割を演じる。成長するニューロンの死は、それらが刺激する細胞のサイズに依存すると思われ、すなわち少数のシナプスパートナーを有する細胞は、多数のシナプスを形成したそれらの細胞よりもたぶん、より死亡する。これは、成長する神経系において前−又は後シナプスニューロンの相対的数を平衡化する工程に影響を与えることができる。ニューロン細胞死はアポプトシスであると思われるが、成長する囓歯動物の脳におけるニューロンは決定的には、形態学及びDNAフラグメント化により分類されるように、アポプトシスを受けることがつい最近、示されている。成長の間の細胞死は明らかに、病理学的工程ではないので、細胞は実際、存在するのを終えると思われる。
【0004】
ニューロンの死は、外傷性神経損傷に続いて、又は神経変性疾病の間、アポプトシス又は壊死工程のいずれかにより生じる。複数の成分が、ニューロンのプログラムされた細胞死の駆動において役割を有するキープレイヤーとして出現する。中でも、ニューロンアポプトシスを導く成分は、MAPキナーゼ(MAPK)のサブファミリーであるSAPK/JNKのメンバーである。
【0005】
哺乳類細胞は、種々のミトゲン−活性化されたタンパク質キナーゼ(MAPK)により介在されるシグナル化カスケードを活性化することによって、いくらかの細胞外刺激に対して応答する。上流の刺激に対するそれらの応答における差異にもかかわらず、MAPキナーゼキナーゼキナーゼ(MAPKKK又はMEKK)、MAPキナーゼキナーゼ(MAPKK又はMKK)及びMAPキナーゼ(MAPK)から成るMAPキナーゼカスケードが類似する態様で組織化される。
【0006】
MAPキナーゼは、“ストレス−活性化されたタンパク質キナーゼ”(SAPK)としても知られているc−Jun N −末端キナーゼ(JNK)、並びに細胞外シグナル調節されたキナーゼ(ERK)及びp38MAPキナーゼを包含する広いファミリーのキナーゼである。それらの3種のMAPキナーゼサブファミリーの個々は、外部刺激により誘発される情報を運ぶ、少なくとも3種の異なっているが、しかし同目的の経路に包含される。JNKシグナル化経路は、環境ストレス、例えば化学的毒素、放射線、低酸素及び浸透圧ショックへの細胞の暴露により、及び成長因子又は前炎症性サイトカイン、例えば腫瘍壊死因子α(TNF−α)又はインターロイキンー1β(IL−1β)による細胞の処理により活性化される。
【0007】
2種のMAPキナーゼキナーゼ(MKK又はMAPKKとして知られている)、すなわちMKK4(JNKK1としても知られている)及びMKK7(JNKK2としても知られている)は、サイトカイン及びストレスシグナルに応答して、酸素に対する活性化ループ上のThr−Pro−Tyrモチーフ内に位置する特定のトレオニン及びチロシン残基の二重リン酸化によりJNKを活性化する。シグナル化カスケードにおけるさらなる上流においてさえ、MKK4は、セリン及びトレオニン残基でのリン酸化を通して、MAPキナーゼキナーゼ(MEKK1)によりそれ自体活性化されることが知られている。活性化されると、JNKは転写因子標的物のN−末端に結合し、そして転写活性化ドメインをリン酸化し、アポプトシス、炎症応答又は腫瘍形成工程を導くことができる、種々の遺伝子活性物の発現のアップ−レギュレーションをもたらす(1−5)。
【0008】
MAPK(ミトゲン−活性化されたタンパク質キナーゼ)は、トレオニン及びチロシン残基に対する二重リン酸化により活性化されるセリン/トレオニンキナーゼである。哺乳類細胞においては、MAPKに対して、細胞外刺激により生成される情報を運ぶ、少なくとも3種の異なっているが、しかし同目的の経路が存在する。前記経路は、ERK(細胞外調節されたキナーゼ)、JNK(c−Jun N−末端キナーゼ)及びp38/CSBPキナーゼの活性化を導くキナーゼカスケードから成る。JNK及びp38経路は、ストレス型分子外シグナルの供給に包含されるが、ERK経路は主に、細胞核へのミトゲン/分化シグナルの形質導入を担当する。
【0009】
SAKカスケードは、異なった外部刺激、例えばUV照射、TNF−α、IL−1β、セラミド、細胞ストレス及び反応性酸素種によるDNA損傷により活性化され、そして明確な基質特性を有する、ミトゲンー活性化タンパク質キナーゼファミリーを示す。MKK4/JNK又はMKK3/p38によるシグナルトランスダクションは、下流のエフェクターの転写を開始するために、次にホモダイマー又はヘテロダイマーとして作用する、誘発性転写因子、c−Jun及びATF2のリン酸化をもたらす。
【0010】
c−Junは、炎症応答に関与する多くの遺伝子(例えば、マトリックスメタロテイナーゼ)の活性化のために必要とされるトランス活性化複合体APを生成するために、JNKは、いくつかの異なった刺激、例えばUV光及びTNF−αが、タンパク質のN−末端における特定のセリン残基に対するc−Junのリン酸化を刺激することが見出された場合に発見された。
【0011】
3種の異なったJNK酵素が、遺伝子JNK1、JNK2及びJNK3の生成物として同定されており、そしてJNKの10種の異なったイソフォームが同定されている(3,6,7)。 JNK1及び−2は、ヒト組織において偏在して発現され、ところがJNK3は脳、心臓及び精巣において選択的に発現される(7,8,9,10)。個々のイソフォームは、異なった親和性を有する基質に結合し、このことは、異なったJNKイソフォームによるシグナル化経路のインビボでの基質特異的調節を示す。
【0012】
Xie. Xなど, (Structure 1998, 6(8); 983−991) の最近の公開においては、ストレス−活性化されたシグナルトランスダクション経路の活性化は、ラットPC−12及び上頸神経節(SCG)交感神経ニューロン細胞におけるNGF除去により誘発されるニューロンアポプトシスのために必要とされることが示唆されている。特定のキナーゼ、すなわちMAPキナーゼキナーゼ3(MKK3)及びMAPキナーゼキナーゼ4(MKK4)、又はc−Jun(MKK−4カスケードの一部)の阻害は、アポプトシスを阻害するために十分であり得る(また、Kumagae Yなど., Brain Res. Mol. Brain Res., 1999, 67(1), 10−17及びYang DD. など, Nature, 1997, 389 (6653); 865−870を参照のこと)。
【0013】
SCGニューロンにおけるNGF剥奪の数時間以内で、c−Junは非常にリン酸化するように成り、そしてタンパク質レベルが上昇する。同様に、NGFを剥奪されたラットPC−12においては、JNK及びp38は、持効性活性化を受け、そしてERKは阻害される。このJNK3と一致するKOマウスは、海馬における毒性誘発されたアポプトシスに対して耐性であり、そしてより重要には、それらは、正常な動物に比較し、毒性促進性に応答して、非常に低められた癲癇性発作を示す(Nature 1997, 389, 865−870)。より最近には、JNKシグナル化経路は細胞増殖に包含され、そしてT−細胞活性化及び増殖により介在される自己免疫疾患において重要な役割を演じる(Immunity, 1998, 9, 575−585; Current Biology, 1999, 3, 116−125)ことが報告されている。
【0014】
純粋な(前駆体)CD4ヘルパーT(Th)細胞は、T−細胞受容体(TCR)複合体を通して、抗原提供細胞(APC)上の特定MHC−ペプチド複合体を認識する。TCT−介在性シグナルの他に、同時刺激シグナルは、APC上のB7タンパク質と共に、T−細胞上で発現されるCD28の連結により、少なくとも部分的に供給される。それらの2種のシグナルの組合せは、T−細胞のクローン発現を誘発する。
4〜5日の増殖の後、CD4T細胞の前駆体は、免疫系の機能を介在する武装されたエフェクターTh細胞に分化する。この分化工程の間、遺伝子発現の実質的なプログラミングが生じる。
【0015】
2種のサブセットのエフェクターT細胞は、それらの明確なサイトカイン分泌パターン及びそれらの免疫−調節効果に基づいて定義され:Th1細胞は、細胞−介在性炎症反応のために必要とされるTFNγ及びLT(TNF−β)を生成し;Th2細胞は、B細胞活性化及び分化を介在する、Il−4, IL−5, IL−6, IL−10及びIL−13を分泌する。それらの細胞は、免疫応答において中心的な役割を演じる。JNK MAPキナーゼ経路は、抗原刺激に基づいて、Th1エフェクター細胞において誘発されるが、しかしTh2においては誘発されない。さらに、前駆体CD4細胞の、Th2細胞ではなく、エフェクターT細胞への分化は、JNK2−欠失マウスにおいては低められる。従って、最近、JNKキナーゼ経路が、JNK2を通してのTh1及びTh2免疫応答の釣り合いにおいて重要な役割を演じることが、実現されている。
【0016】
JNK基質であることが知られているいくつかの転写因子は、Junタンパク質(c−Jun, Jun B及びJun D)、関連する転写因子ATF2及びATFa、Ets転写因子、例えばElk−1及びSap−1、腫瘍サプレッサーp53及び細胞死ドメインタンパク質(DENN)である。
JNK経路の活性化は、多くの疾病工程において提供されており、従って、薬剤発見のためにこの経路を標的化するための原理を提供する。さらに、分子遺伝子アプローチは、いくつかの疾病においてこの経路の病原性役割を確認している。
【0017】
例えば、自己免疫及び炎症疾患は、免疫系の不適切な活性化に起因する。活性化された免疫細胞は、炎症分子、例えばサイトカイン、成長因子、細胞表面受容体、細胞付着分子、及び変性酵素をコードする多くの遺伝子を発現する。それらの遺伝子の多くは、転写因子c−Jun及びATF−2の転写の活性化を用いて、JNK経路により調節されることが知られている。
細菌リポ多糖−刺激されたマクロファージにおけるJNK活性化の阻害は、キー前炎症サイトカイン、すなわちTNFαの生成を効果的に調節する(11)。
【0018】
JNK活性化の阻害は、リウマチ様関節炎における軟骨及び骨侵食、及び他の自己免疫疾患における組織化された組織破壊の増進を担当することが知られている、マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)(12)の誘発性発現を担当する転写因子活性化を低める。
JNKカスケートはまた、抗原刺激及びCD28受容体同時刺激により、T細胞において活性化され(13)、そしてIL−2プロモーターの生成を調節する(14)。Tリンパ球の不適切な活性化は、多くの自己免疫疾患、例えば喘息、炎症性腸疾患及び多発性硬化症を開始し、そして永続せしめる。
【0019】
アルツハイマー病から損傷を受けやすいニューロン、及び急性低酸素症を有する患者のCA1ニューロン(15)においては、JNK3タンパク質が高く発現される。JNK3遺伝子はまた、アルツハイマーの患者の脳の損傷された領域におい発現されることが見出された(16)。さらに、JNK3 KO1マウスからのニューロンは、野生型マウスからのニューロンに比較して、カイニン酸により誘発されたニューロン性アポプトシスに対して耐性になることが見出された(8)。
【0020】
それらの発見に基づけば、JNKシグナル化経路及び特に、JNK2及びJNK3のその経路は、アポプトシス−駆動の神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、癲癇及び発作、ハンチントン病、外傷性脳損傷、虚血性及び出血性発作に包含されると思われる。
心血管疾患、例えばアテローム硬化症及び再狭窄は、血管壁の成長の欠陥性調節に起因する。JNK経路は、アテローム発生刺激により活性化され、そして前−アテローム硬化性遺伝子(19)を誘発する血管細胞(17, 18)における局部サイトカイン及び成長因子生成を調節する。
【0021】
虚血のみ、又は心臓、肝臓、腎臓又は脳における再灌流と連結する虚血は、究極的には、うっ血性心不全、肝障害、腎不全又は大脳機能不全を導くことができる、細胞死及び瘢痕形成をもたらす。JNK経路は、JNK−応答遺伝子及び白血球−介在性組織損傷の活性を導く、心臓における虚血及び再灌流(20)により活性化される。JNK活性化はまた、虚血及び再灌流に続いて、腎臓(21)又は肝臓(22)においても観察される。JNKのダウンレギュレーションは、腎炎及び虚血性腎不全の間、腎機能及び長期結果を改良することがわかっている(23)。
【0022】
癌は、細胞の制御できない成長、増殖及び移動により特徴づけられる。初期肺癌においては、c−Junの発現が変えられ、そして非−小細胞肺癌において成長因子シグナル化を介在することができる(24)。c−Jun生成及び活性の調節の他に、JNK活性化は、p53のリン酸化を調節し、そして従って、細胞周期進行を調節することができる(25)。さらに、HTLV−1(ヒトT細胞白血病ウィルスタイプ1)介在性腫瘍形成におけるJNK活性化の役割(26)は、癌処理におけるJNKインヒビターの可能性ある使用を示唆している(27)。JNK−相互作用−タンパク質−1(JIP1)呼ばれる、天然に介在するJNK阻害タンパク質によるJNK活性化の選択的阻害は、細胞形質転換を阻止する(28)。従って、JNKインヒビターは、形質転換及び腫瘍細胞増殖を阻止することができる。
【0023】
JNKキナーゼ経路を阻害する目的に関しては、WO9849188号は、ヒトポリペプチド、すなわち生物学的生成物であり、そしてアポプトシス関連疾患を克服するためにまたアッセイされているJNK−相互作用タンパク質1(JIP−1)の使用を教授する。
【0024】
そのようなヒトポリペプチドはJNKキナーゼ経路に対して阻害効果を有することが確かめられているが、次の広範囲の種々の欠点がそれらの使用に関連している:
・活性生−ペプチド又は生−タンパク質は、結果的に、時折り、得られる生成物をかなりの費用−強調的にするかなり包括的且つ高価な生合成によって、単に得られ、
・ペプチドは不良な膜侵入性を示すことが知られており、そして血液脳膜を通過することができず、
・ペプチドインヒビター又はアンタゴニストの使用に関する主要欠点は、腸分解に起因する低い経口生物利用能の問題である。従って、それらは非経口投与されるべきであり、そして最終的に、
・ペプチドインヒビター又はアンタゴニストが、排除されるべき物質を導入する場合、宿主本体により観察され、従って自己免疫応答を誘発する。
【0025】
いくつかの広く拡散した疾病におけるJNK経路の高い関連性は、JNKのインヒビター、好ましくは選択的インヒビターを開発する必要性を強調する。
従って、種々の疾病、特にニューロン又は自己免疫系関連疾病、癌、虚血状態及び心血管疾患の処理のために適切である分子を供給することが、本発明の目的である。
JNK経路を包含する疾病の処理方法において有用であるよう、JNK(Junキナーゼ)経路を調節し、好ましくはダウンレギュレートし、又は阻害することができる化合物を供給することが特に本発明の目的である。
【0026】
さらに、前記化合物を調製するための方法を提供することが本発明の目的である。疾病、特にJNK機能により介在されるそれらの疾病の処理のための新規カテゴリーの医薬製剤を供給することが、本発明のさらなる目的である。
最終的には、自己免疫及び/又はニューロン系の障害により引き起こされる疾病の処理及び/又は予防のための方法を提供することが、本発明の目的である。
【0027】
発明の記載
前記目的は、独立請求項に従って満たされている。好ましい態様は、そこに組み込まれる従属請求項内に記載されている。
次の文章は、本発明の化合物を構成し、そして本明細書及び請求項を通して均等に適用することを意図される種々の化学成分の定義を提供し、そして特にことわらない限り、広い定義を提供する。
“C−C−アルキル”とは、1〜6個の炭素原子を有する1価アルキル基を言及する。この用語は、基、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ヘキシル及び同様のものにより例示される。
【0028】
“アリール”とは、単環(例えば、フェニル)又は複数の縮合された環(例えば、ナフチル)を有する、6〜14個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基を言及する。好ましいアリールは、フェニル、ナフチル、フェナントレニル及び同様のものを包含する。
“C−C−アルキルアリール”とは、アリール置換基を有するC−C−アルキル基、例えばベンジル、フェネチル及び同様のものを言及する。
【0029】
“ヘテロアリール”とは、単環式複素芳香族、又は二環式又は三環式の融合環複素芳香族基を言及する。複素芳香族基の特定の例は、任意に置換されたピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、1,2,3−チアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,3,4−トリアジニル、1,2,3−トリアジニル、ベンゾフリル、[2,3−ジヒドロ]ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、3H−インドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリド[3,4−b]ピリジル、ピリド[3,2−b]ピリジル、ピリド[4,3−b]ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、5,6,7,8−テトラヒドロキノリル、5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリル、ピリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニル、又はベンゾキノリルを包含する。
【0030】
“C−C−アルキルへテロアリール”とは、ヘテロアリール置換基を有するC−C−アルキル基、例えば2−フリルメチル、2−チエニルメチル、2−(1H−インドール−3−イル)エチル及び同様のものを言及する。
“アルケニル”とは、好ましくは2〜6個の炭素原子を有し、そしてアルケニル不飽和の少なくとも1又は2個の部位を有するアルケニル基を言及する。好ましいアルケニル基は、エテニル(−CH=CH)、n−2−プロペニル(アリル、−CHCH=CH)及び同様のものを包含する。
【0031】
“アルキニル”とは、好ましくは2〜6個の炭素原子を有し、そしてアルキル不飽和の少なくとも1〜2個の部位を有するアルキニル基を言及し、好ましいアルキニル基はエチニル(−C≡CH)、プロパルギル(−CHC≡CH)及び同様のものを包含する。
“アシル”とは、基−C(O)Rを言及し、ここでRはC−C−アルキル、アリール、ヘテロアリール、C−C−アルキルアリール又はC−C−アルキルヘテロアリールを包含する。
【0032】
“アシルオキシ”とは、基−OC(O)Rを言及し、ここでRはC−C−アルキル、アリール、ヘテロアリール、C−C−アルキルアリール又はC−C−アルキルヘテロアリールを包含する。
“アルコキシ”とは、基−O−Rを言及し、ここでRはC−C−アルキル、アリール、ヘテロアリール、C−C−アルキルアリール又はC−C−アルキルヘテロアリールを包含する。好ましいアルコキシ基は、例によれば、メトキシ、フェノキシ及び同様のものを包含する。
【0033】
“アルコキシカルボニル”とは、基−C(O)ORを言及し、ここでRはC−C−アルキル、アリール、ヘテロアリール、C−C−アルキルアリール又はC−C−アルキルヘテロアリールを包含する。
“アミノカルボニル”とは、基−C(O)NRR’を言及し、ここで個々のR, R’は独立して、水素、C−C−アルキル、アリール、ヘテロアリール、C−C−アルキルアリール又はC−C−アルキルヘテロアリールを包含する。
“アシルアミノ”とは、基−NR(CO)R’を言及し、ここで個々のR, R’は独立して、水素、C−C−アルキル、アリール、ヘテロアリール、C−C−アルキルアリール又はC−C−アルキルヘテロアリールを包含する。
“ハロゲン”とは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード原子を言及する。
【0034】
“スルホニル”とは、基−SO−Rを言及し、ここでRは、H、アリール、ヘテロアリール、C−C−アルキル、ハロゲンにより置換されたC−C−アルキル−SO−CF基、C−C−アルキルアリール、又はC−C−アルキルヘテロアリールから選択される。
“スルホキシ”とは、基−S(O)−Rを言及し、ここでRは、H、C−C−アルキル、ハロゲンにより置換されたC−C−アルキル、例えば−SO−CF基、アリール、ヘテロアリール、C−C−アルキルアリール、又はC−C−アルキルヘテロアリールから選択される。
“チオアルコキシ”とは、基−S−Rを言及し、ここでRは、C−C−アルキル、アリール、ヘテロアリール、C−C−アルキルアリール又はC−C−アルキルヘテロアリールを包含する。好ましいチオアルコキシ基は、チオメトキシ、チオエトキシ及び同様のものを包含する。
【0035】
“置換された又は置換されていない”:特に個々の置換基の定義により制限されない限り、上記に示される基、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリール、等の基は任意には、C−C−アルキル、C−C−アルキルアリール、C−C−アルキルへテロアリール、C−C−アルケニル、C−C−アルキニル、第一、第二又は第三アミノ基又は第四アンモニウム成分、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、スルホキシ、スルホニル、アルコキシ、チオアルコキシ、トリハロメチル及び同様のものから成る群から選択された1〜5個の置換基により置換され得る。他方では、前記置換基はまた、隣接する置換基が、特にビシナル官能置換基が包含される場合、環閉鎖を受ける情況を含んで成り、従って、例えばラクタム、ラクトン、環状無水物、またアセタール、チオアセタール、保護基を得るための努力において環閉鎖により形成されるアミナールを形成する。
【0036】
“医薬的に許容できる塩又は複合体”とは、所望する生物学的活性を保持する、下記に定義される式Iの化合物の塩又は複合体を言及する。そのような塩の例は、無機酸(例えば、塩酸、臭酸、硫酸、リン酸、硝酸及び同様のもの)により形成される酸付加塩、及び有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、酒石酸、琥珀酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモール酸(pamoic acid)、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸及びポリガラクツロン酸により形成される塩を包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【0037】
前記化合物はまた、式−NR, R’, R’’(式中、R, R’, R’’は独立して、水素、アルキル又はベンジルであり、そしてZはカウンターイオン、例えばクロリド、ブロミド、ヨージド、−O−アルキル、トルエンスルホネート、メチルスルホネート、スルホネート、ホスフェート、又はカルボキシレート(例えば、ベンゾエート、スクシネート、アセテート、グリコレート、マレエート、マレート、フマレート、シトレート、タルトレート、アスコルベート、シンナモエート、マンデロエート及びジフェニルアセテート)である)で表される第四アンモニウム塩を特に包含する、当業者に知られている医薬的に許容できる第四塩として投与され得る。
【0038】
“医薬的活性誘導体”とは、受容体への投与に基づいて、本明細書に開示される活性を、直接的に又は間接的に提供することができるいずれかの化合物を言及する。
“イオン化できる成分”とは、官能基を言及し、ここでその特徴的な電子分布が、イオン性又はイオン化された基、又は言いかえれば塩に転換されるその能力を前記成分に付与する。好ましいイオン化できる成分は、陽子化され、従って塩を生成するアミンのような塩基性基である。
“親油性鎖”とは、疎水性基、置換基又は化合物、特に脂質又は脂肪化合物又は成分に対して明白な誘引性を有する基を言及する。それらは特に、任意に置換されたC−C18−アルキル基を包含する。
【0039】
“親水性基”とは、親水性又は極性基、置換基又は化合物、又は脂肪化合物又は成分に対して明白な誘引性を有する官能基を言及する。それらは、カルボキシレート、ヒドロキシド、スルフェート、又はスルホネート、又はアミン又はアンモニウム塩を包含する。
“鏡像異性体過剰率”(ee)とは、実質的に鏡像異性体合成、又は鏡像選択段階を含んで成る合成により得られる生成物を言及し、それによれば、少なくとも52%のeeの程度での過剰の1つの鏡像異性体が得られる。鏡像異性体合成の不在下で、JunKインヒビターとしての活性を有するラセミ生成物が通常、得られる。
【0040】
本発明の1つの観点は、下記式I:
【化9】
Figure 2004523475
【0041】
で表される新規ベンズスルホンアミド誘導体である。そのような化合物は、JNK、特にJNK2及び/又は3の作用の効果的調節、特にダウン−レギュレーション阻害により、適切な医薬的活性剤である。適切な医薬剤である本発明の式Iの化合物は、次のものであり、ここでArは置換されているか又は置換されていないアリール又はヘテロアリール基であり、XはO又はS、好ましくはOであり、Rは水素、又はC−C−アルキル基、好ましくはHであり、 Rは、水素、−COOR, −CONR , OH, OH基、ヒドラジドカルボニル基、スルフェート、スルホネート、アミン、又はアンモニウム塩により置換されたC−Cアルキル基であり、nは0又は1、好ましくは1である。
【0042】
Yは、下記式:
【化10】
Figure 2004523475
で表されるピペリジン又はピペラジン成分である。
【0043】
前記ピペリジン又はピペラジン基においては、L及びLはお互い独立して、H、C−C−アルキル、C−C−アルケニル、C−C−アルキニル、C−C−シクロアルキル(任意には、1〜3個のヘテロ原子を含み、そして任意には、アリール又はヘテロアリールにより融合される)から成る群からお互い選択されるか;又はL及びLは独立して、アリール、ヘテロアリール、アリール−C−C−アルキル、ヘテロアリール−C−C−アルキル、−C(O)−OR, −C(O)−R, −C(O)−NR , −NR , −NR C(O)R、−NR C(O)NR , −(SO)R, −(SO)R, −NSO, −SONR から成る群から選択される。
【0044】
, R はH, C−C−アルキル、C−C−アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C−C−アルキル、ヘテロアリール−C−C−アルキルから成る群から独立して選択される。
他方では、L及びLは、一緒に取られる場合、4〜8員の飽和環状アルキル又はヘテロアルキル基を形成する。
は、水素、C−C−アルキル、C−C−アルコキシ、OH、ハロゲン、ニトロ、シアノ、スルホニル、オキソ(=0)から成る群から選択される。n’は0〜4の整数、好ましくは0である。
【0045】
Yはまた、下記式:
【化11】
Figure 2004523475
[式中、L、R及びn’は上記で定義された通りである]で表される、ピロリジン、アゼパン又は1,4−ジアゼパンでもあり得る。
【0046】
上記に言及されたアリール又はヘテロアリール基のすべては、C−C−アルキル、同様のトリハロメチル、C−C−アルコキシ、アシルオキシ、C−C−アルケニル、C−C−アルキニル、アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニル、C−C−アルコキシカルボニル、アリール、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、スルホニル、スルホキシ、C−C−チオアルコキシから選択された群から少なくとも1つにより任意に置換され得る。
本発明はまた、式Iの化合物の幾何学的異性体、光学的活性形、鏡像異性体、ジアステレオマー、並びに式Iのスルホンアミド誘導体のそれらのラセミ体及び医薬的に許容できる塩及び医薬的活性誘導体を包含する。
【0047】
式Iにおける好ましいArは、C−C−アルキル、同様のトリハロメチル、C−C−アルコキシ、C−C−アルケニル、C−C−アルキニル、アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニル、C−C−アルコキシカルボニル、アリール、カルボキシル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、スルホニル、スルホキシ、アシルオキシ、C−C−チオアルコキシにより任意に置換された、フェニル、チエニル、フリル、ピリジルから成る群から独立して選択される。最も好ましいArは、置換されたフェニル、例えばクロロフェニル、例えば4−クロロフェニル、ニトロフェニル、ヒドロキシフェニル、アルコキシフェニル、ピリジル、3,4−ジヒドロキシフェニル、チオキソ−ジヒドロピリジン又はその互変異性体、ピラゾールである。
【0048】
Arは、4−クロロフェニル、ニトロフェニル、ヒドロキシフェニル、アルコキシフェニル、ピリジル、3,5−ジヒドロキシフェニル、チオキソ−ジヒドロピリジン又はその互変異性体、ピラゾール基から選択され、Xは好ましくはOであり、Rは水素であり、nが1である。
本発明の特に好ましい態様は、スルホンアミド誘導体に関し、ここでYは下記式:
【0049】
【化12】
Figure 2004523475
【0050】
[式中、R, n’, L及びLは上記で定義された通りである]で表される、置換されているか又は置換されていないピペリジン残基である。
はHであり、LはHであり、Lは親油性鎖が結合されているイオン化できる成分である。
親油性鎖が結合されるそのようなイオン化できる成分Lは、−NHRであり、ここでRは、直鎖又は枝分かれ鎖のC−C12−アルキル、好ましくは、シクロヘキシル基により任意に置換されたC−C10−アルキルであるか、又はRはベンジル基である。
【0051】
他方では、Yは、下記式:
【化13】
Figure 2004523475
【0052】
であり、ここでLは、上記に定義された通りであるが、しかし好ましくは、親油性鎖が結合されるイオン化できる成分である。そのようなイオン化できる成分は、親油性C−C12アルキル、好ましくはC−Cアルキルにより置換されるアミノ基であり得るか、又は置換されているか又は置換されていないアリール基、好ましくは置換されたアリール基は、トリフルオロメチルスルホニルフェニルである。
【0053】
内の上記に示されるイオン化できる成分は実際、親油性基であり、従って、式Iの分子に良好な溶解性を付与する。L内のイオン化できる成分を通しての式の分子の溶解性の改良が、特に医薬化合物のために特に興味あることである。最も好ましいイオン化できる成分は、第二アミノ成分である。Junキナーゼの阻害に関する式Iの特に有能な化合物は、Lがまた、親油性成分を包含するそれらの化合物である。アミノ基のようなイオン化できる成分に結合されるC−Cアルキル基が最も好ましい。そのような親油性基は、阻害される酵素の腔中に侵入すると思われる。
【0054】
式Iの化合物の特定の例は、次のものを包含する:
4−クロロ−N−(3−{[4−(ヘキシルアミノ)−1−ピペリジニル]スルホニル}フェニル)ベンズアミド;
4−クロロ−N−{4−[(4−{[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}−1−ピペリジニル)スルホニル]フェニル}ベンズアミド;
4−クロロ−N−(4−{[4−({2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミノ)−1−ピペリジニル]スルホニル}フェニル)ベンズアミド;
4−クロロ−N−(4−{[4−(ヘキシルアミノ)−1−ピペリジニル]スルホニル}ベンジル)ベンズアミド;
4−クロロ−N−(4−{[4−(ヘキシルアミノ)−1−ピペリジニル]スルホニル}フェニル)ベンズアミド;
4−クロロ−N−(3−{[4−(ヘキシルアミノ)−1−ピペリジニル]スルホニル}ベンジル)ベンズアミド;
【0055】
4−クロロ−N−{3−[(4−{[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}−1−ピペリジニル)スルホニル]ベンジル}ベンズアミド;
4−クロロ−N−(3−{[4−({2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミノ)−1−ピペリジニル]スルホニル}ベンジル)ベンズアミド;
4−クロロ−N−(4−{[4−({2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミノ)−1−ピペリジニル]スルホニル}ベンジル)ベンズアミド;
4−クロロ−N−(3−{[3−(ヘキシルアミノ)−1−ピロリジニル]スルホニル}フェニル)ベンズアミド;
4−クロロ−N−{4−[(4−{[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}−1−ピペリジニル)スルホニル]ベンジル}ベンズアミド;
4−クロロ−N−(3−{[3−({2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミノ)−1−ピロリジニル]スルホニル}フェニル)ベンズアミド;
【0056】
N−(4−{[4−(ブチルアミノ)−1−ピペリジニル]スルホニル}ベンジル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド;
4−クロロ−N−{4−[(3−{[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}−1−ピロリジニル)スルホニル]フェニル}ベンズアミド;
4−クロロ−N−{4−[(3−{[2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]アミノ}−1−ピロリジニル)スルホニル]フェニル}ベンズアミド;
4−クロロ−N−{3−[(4−{[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}−1−ピペリジニル)スルホニル]フェニル}ベンズアミド;
4−クロロ−N−{3−[(4−{3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アニリノ}−1−ピペリジニル)スルホニル]フェニル}ベンズアミド;
4−クロロ−N−(4−{[3−(ヘキシルアミノ)−1−ピロリジニル]スルホニル}フェニル)ベンズアミド;
【0057】
4−クロロ−N−{4−[(4−{3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アニリノ}−1−ピペリジニル)スルホニル]ベンジル}ベンズアミド;
4−クロロ−N−(4−{[3−({2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミノ)−1−ピロリジニル]スルホニル}フェニル)ベンズアミド;
N−{3−[(4−アニリノ−1−ピペリジニル)スルホニル]フェニル}−4−クロロベンズアミド;
4−クロロ−N−(3−{[4−({2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミノ)−1−ピペリジニル]スルホニル}フェニル)ベンズアミド;
4−クロロ−N−(4−{[3−({2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミノ)−1−ピロリジニル]スルホニル}フェニル)ベンズアミド;
4−クロロ−N−{3−[(4−{3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アニリノ}−1−ピペリジニル)スルホニル]ベンジル}ベンズアミド;
【0058】
4−クロロ−N−{4−[(4−{3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アニリノ}−1−ピペリジニル)スルホニル]フェニル}ベンズアミド;
4−クロロ−N−{3−[(3−{[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}−1−ピロリジニル)スルホニル]ベンジル}ベンズアミド;
4−クロロ−N−(4−{[3−({2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミノ)−1−ピロリジニル]スルホニル}ベンジル)ベンズアミド;
N−(4−{[4−(ヘキシルアミノ)−1−ピペリジニル]スルホニル}ベンジル)−2−ヒドロキシニコチンアミド;
N−(3−{[4−(ヘキシルアミノ)−1−ピペリジニル]スルホニル}ベンジル)−2−ヒドロキシニコチンアミド;
2−ヒドロキシ−N−{3−[(4−{3−[(トリフルオロメチル)スルホニル] アニリノ}−1−ピペリジニル)スルホニル]ベンジル}ニコチンアミド;
2−ヒドロキシ−N−{4−[(4−{3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アニリノ}−1−ピペリジニル)スルホニル]ベンジル}ニコチンアミド。
【0059】
式Iの化合物は、哺乳類、特にヒトの免疫系及びニューロン系の障害の処理への使用のために適切である。そのようなニューロン系障害は、例えばニューロン変性疾患、例えばアルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、網膜疾患、脊髄損傷、多発性硬化症、頭の外傷、癲癇及び発作、虚血及び出血性脳発作を包含する。免疫系疾患は、例えばぜん息、移植片拒絶、炎症工程、例えば炎症性腸疾患(IBD)、軟膏及び骨侵食障害、リウマチ様関節炎、敗血性ショックを包含する。
【0060】
式Iの化合物はまた、癌、例えば乳、結腸直腸、膵臓、前立腺、精巣、卵巣、肺、肝臓、腎臓癌の処理への使用のためにも適切である。
もう1つの態様においては、式Iの化合物は、心血管疾患、例えばアテローム硬化症、再狭窄、発作、虚血症、例えば大脳虚血症、心筋梗塞の処理のために使用され得る。
もう1つの態様においては、式Iの化合物は、種々の虚血性状態、例えば心及び腎不全、肝障害及び脳再灌流損傷の処理のために使用され得る。
【0061】
好ましくは、式Iの化合物は、単独で又は医薬組成物の形で、JNK経路の調節のために、より特定には、JNK、特にJNK2及び−3の発現又は活性に関連する疾病の処理又は予防のために有用である。前記調節は通常、好ましくはJNK経路、特にJNK2及び/又は−3の阻害を包含する。そのようなJNKの異常発現又は活性は、多くの刺激(例えば、ストレス、敗血性ショック、酸化ストレス、サイトカイン)により誘発され、そして例えば制御されていないアポプトシス、炎症応答又は腫瘍遺伝子工程を導く工程カスケードを引き起こすことができる。
【0062】
それらの現象は時折、上記疾病及び疾病状態を包含する種々の疾病に包含される。従って、本発明の化合物は、JNK機能又はシグナル化経路を調節することによって、疾病の処理のために使用され得る。JNK機能又は経路の調節は、その活性化を包含するが、しかし好ましくは、それは、JNK経路、特にJNK1及び/又は−2及び/又はJNK3の阻害までのダウン−レギュレーションを包含する。本発明の化合物は、単独で、又は追加の医薬剤、例えば追加のJNKモジュレーターと組合して使用され得る。
【0063】
さらに、本発明のさらなる目的は、上記に記載される式Iの新規スルホンアミド誘導体を調製するための方法である。
本発明のベンズスルホンアミド誘導体は、次の一般的方法を用いて、容易に入手できる出発材料から調製され得る。
典型的な又は好ましい実験条件(すなわち、反応温度、時間、試薬のモル数、溶媒、等)が与えられる場合、他の実験条件もまた、特にことわらない限り、使用され得ることが理解されるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応体又は溶媒により変化するが、しかしそのような条件は、通常の最適化方法を用いて、当業者により決定され得る。
式Iの化合物は、下記スキーム1又は2に示されるアプローチにより得られる:
【0064】
【化14】
Figure 2004523475
【0065】
上記において、Ar, R, R, L及びnは上記で定義された通りであり、そしてPは適切な保護基である(Rは好ましくは、水素、好ましくは保護基である)。
スキーム1に使用されるような式(V)の塩化スルホニルは、下記スキーム3に示される方法に従って調製され得る:
【0066】
【化15】
Figure 2004523475
【0067】
上記において、Ar, R, R,L及びnは上記で定義された通りである。
式IIのアミンは、既知の化合物であるか、又は従来の方法により既知の化合物から調製され得る。出発材料としての好ましいアミンはアニリン及びベンゾメチルアミンである。
【0068】
式IIIの塩化アシルはまた、市販されているか、又はこれまでに記載される化合物である。好ましい塩化アシルは、ハロゲンベンゾイルクロリド、例えば4−クロロベンゾイルクロリド、4−フルオロベンゾイルクロリド又はトリフルオロメチルベンゾイルクロリド、アルコキシベンゾイルクロリド、ピリジルカルボニルクロリド及び同様のものを包含する。ハロゲン化アシル(III)はまた、無機酸ハロゲン化物、例えば塩化チオニル、三塩化リン又は塩化オキサリルと、その対応するカルボン酸とを、従来の条件下で反応せしめることによって調製される。一般的に、そのような反応は、約1〜5モル当量の無機アシルハロゲン化物又は塩化オキサリルを用いて、純粋な形で又は不活性溶媒、例えば四塩化炭素下で、約0℃〜約80℃の温度で約1〜約48時間、行われる。N, N−ジメチルホルムアミドのような触媒がまた、この反応において使用され得る。
【0069】
ハロゲン化アシル(III)がスキム3に示されるカップリング反応に使用される場合、それは典型的には、反応の間に生成される酸を除去するために適切な塩基の存在下でアミン(II)と反応せしめられる。適切な塩基は、例によれば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン及び同様のものを包含する。他方では、過剰のアミン(II)が、反応の間に生成される酸を除去するために使用され得る。
他方では、化合物(III)のカルボン酸が、カップリング反応に使用され得る。カルボン酸及び誘導体(III)は通常、市販されている試薬であるか、又は従来の方法により調製され得る。
【0070】
アミン(II)との式III(すなわち、塩化アシル)のカルボン酸のカップリング反応は典型的には、いずれかの従来のカップリング試薬、例えばカルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド及び他の促進剤、例えばN, N−カルボニル−ジイミダゾール又はPyBOPを用いて行われる。この反応は、カルボン酸及びアミンのカップリングを促進することが知れられている、良く知られている添加剤、例えばN−ヒドロキシスクシンイミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールを用いて、又はそれを用いないで行われ得る。
【0071】
ハロゲン化アシル(III)又はそのカルボン酸のいずれかを用いてのカップリング反応は好ましくは、約0℃〜約6℃の温度で、約1〜約24時間、行われる。典型的には、反応は、カルボン酸又はその酸ハロゲン化合物に基づいて約1〜約5モル当量のアミンを用いて、不活性非プロトン性溶媒、例えばN, N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン及び同様のものにおいて行われる。反応の完結に基づいて、カルボキサミド(IV)は、従来の方法、例えば沈殿、クロマトグラフィー、濾過、蒸留及び同様の方法により回収される。
【0072】
式Iの最終生成物、特にスルホニルピペリジン又は−ピロリジン又は−アゼパンであるそれらの調製のために必要な式Vの塩化スルホニルは、カルボキサミド(IV)に対して適用される従来のスルホン化方法を用いて調製される。
【0073】
この反応への使用のための好ましいスルホン化試薬は、クロロスルホン酸である。典型的には、スルホン化反応は、式(IV)のカルボキサミドを、約5〜約10モル当量のスルホン化試薬により、不活性溶媒、例えばジクロロメタン下で、約−70℃〜約50℃の範囲の温度で処理することによって行われる。好ましくは、クロロスルホン酸の添加が−70℃で行われ、そして中間体スルホン酸の形成が誘導される。20℃への温度の上昇は、式Vの塩化スルホニルの形成を可能にする。
XがSである式Iの化合物は、当業者に良く知られている標準の官能基間転換方法を通して、例えばLawesson’s試薬又は他の試薬による処理により、その対応するアリールアミド(X=0)、例えばベンズアミドから得られる(Pedersen, B.S.など., Bull. Soc. Chim. Belg. 1978, 87, 223)。
【0074】
式Iの化合物の調製のためのもう1つのアプローチは、上記スキーム2に示され、そして次の段階を包含する:
・式IIの化合物のアミン官能基の保護;
・ベンゾ基のクロロスルホニル化、従って式VIIの化合物の生成;
・スルホンアミド官能基の形成(化合物IXの生成);
・化合物IX内の保護基Pの除去(保護解除);
・化合物(I)を供給するための上記で生成される遊離アミンのアシル化。
それによれば、塩化スルホニル前駆体(VII)が次の段階により調製され得る:
【0075】
【化16】
Figure 2004523475
【0076】
式IIのアミンは、式VI[式中、Pは保護基を示す]で表される中間体を供給するために、アミン成分の適切な保護基により保護される。アミン官能基の多くの保護基P、及びそれらの導入及び除去は、T.W. Greene and G.M. Wuts, Protecting groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1998, 及びそこに引用される引例に良く記載されている。酸及び塩基安定性であり、そしてさらに、遷移金属錯体、例えばパラジウム錯体、例えばアリルカルバメート基(Alloc)又はN, N’−ビスアリル基を用いることによって除去され得る保護基が好ましい。もう1つの好ましい保護基は、すべての範囲の実験条件下で安定するマレイミド基である。
【0077】
前記基の導入は、その対応するビスアリルカルボネート無水物又はアリルブロミド、又は無水マレイン酸を、塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン及び同様のものの存在下で、非プロトン性溶媒、例えばN, N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン及び同様のものにおいて、約0℃〜約80℃の範囲の温度で反応することによって行われ得る。
【0078】
次に、スキーム4における式VIの化合物は、下記式VIIで表される塩化スルホニルの獲得を可能にする従来の非常に温和なスルホン化方法を用いてスルホン化される。典型的には、保護されたアミンVIは、不活性雰囲気下で塩基、例えばn−ブチルリチウム又はtert−ブチルリチウムにより、極性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、エーテル又はジオキサン下で、−70℃〜0℃の範囲の温度で、15分〜4時間、処理される。次に、そのようにして形成されたアニオンは、SOCl又は最も好ましくはSOにより−70℃〜20℃の範囲の温度で、5分〜1時間、反応混合物中にガスを泡立てることによって処理される。次に、得られるスルホネートは、0℃〜70℃の範囲の温度でN−クロロスクシンイミドと接触せしめることによって、式VIIの塩化スルホニルに、現場転換される。
【0079】
スキーム1及び2に続いて、式Iのスルホンアミド誘導体が、塩化スルホニルV又はVIIと、環状又は二環式アミン(VIII)、すなわち窒素を含むアルキルとを、上記定義に従って反応せしめることによって得られる。好ましい環状アミン(VIII)は、下記一般式(VIII’’)又は(VIII’)又は(VIII’’’):
【0080】
【化17】
Figure 2004523475
【0081】
[式中、(R , L及びLは上記で定義された通りである]で表されるピロリジン、アゼパン又はピペリジン誘導体を包含する。
式VIII’’’又はVIII’’又はVIII’で表されるアミンは、市販の化合物であるか、又は既知方法により調製され得る化合物のいずれかである。
【0082】
式Iのスルホンアミドを供給するためにアミンVIIIによる塩化スルホニル(V)及び(VII)のカップリング反応は、反応の間に生成される酸を除去するために適切な塩基の存在下で、塩化スルホニルと式VIIIのアミンとを接触することによって行われる。適切な塩基は、例によれば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン及び同様のものを包含する。反応は、好ましくは、溶媒、例えばN, N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N−メチルピロリドン、エタノール、アセトニトリル下で、典型的には約0℃〜約100℃の温度で行われる。
【0083】
好ましい態様によれば、式Iのスルホンアミド誘導体は、塩化スルホニルV又はVIIと、式VIII’’’で表されるピペリジンとを反応せしめることによって調製される。
式VIII’’’のピペリジンは、市販されているか、又は既知の方法によって調製され得る。当業者により知られているそのような従来の方法は、例によれば、J. Pharm. Sci. 1972, 61, 1316; J. Heterocyclic. Chem., 1986, 23, 73; Tetrahedron Lett., 1996, 37, 1297; アメリカ特許第5106983号、WO/9113872号及びWO/9606609号に記載される。
【0084】
式Iのピペリジノスルホンアミドは、反応の間に生成される酸を除去するために適切な塩基の存在下で、塩化スルホニル(V)及び/又は(VII)と式VIII’’’のピペリジンとを接触することによって容易に調製される。適切な塩基は、例によれば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン及び同様のものを包含する。反応は好ましくは、溶媒、例えば、N, N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N−メチルピロリドン、エタノール、アセトニトリル下で、約0℃〜約100℃の温度で行われる。
【0085】
式XIV(Rは水素である)の特定のスルホンアミドは、反応の間に生成される酸を除去するために適切な塩基の存在下で、前記塩化スルホニルVIIと式VIIIのアミンとを接触することによって容易に調製される。適切な塩基は、例によれば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモリホリン及び同様のものを包含する。反応は好ましくは、溶媒、例えばN, N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N−メチルピロリドン、エタノール、アセトニトリル下で、約0℃〜約100℃の温度で行われる。タイプVIIの塩化スルホニルの使用は、下記一般式XIV:
【0086】
【化18】
Figure 2004523475
【0087】
[式中、R、R、Y及びnは、上記で定義された通りである]で表されるアミンを得るために、当業者に良く知られている方法を用いて保護解除されるべきであるアミンを誘導する。
次に、タイプXIVの誘導体が、一般式Iの化合物を誘導する上記の好ましい条件下での酸塩化物又はカルボン酸とアミンとの縮合によるアミドの調製のための記載される方法に従って、アシル化される。
【0088】
が成分−NHRである式I(YがピペリジンVIII’’’である)のピペリジノスルホンアミドを調製するための特定の又は好ましいアプローチは、次の段階を包含し:
・シアノベンゼンスルホニルクロリド(XVa)と保護されたピペリジン−4−オンとの反応;
・アミン(XVIIa)へのニトリル(XVIa)の還元;
・ベンズアミド(XVIIIa)を生成するためへのアミン(XVIIa)のアシル化;
・ベンズアミド(XVIIIa)のピペリジン−4−オン成分の保護解除;
・反応性ピペリジン−4−オンを有するスルホンアミド(XIX)と第1アミンとの反応(還元性アミノ化)し、そして下記スキーム5に特定される:
【0089】
【化19】
Figure 2004523475
【0090】
上記において、Ar、R及びRは上記で定義された通りである。
式I(n=0)のピペリジノスルホンアミドの調製に関しては、好ましい方法は下記スキーム6に示される:
【0091】
【化20】
Figure 2004523475
【0092】
が成分−NHRである式I(Yは、ピロリジンVIII’’である)のピロリジノスルホンアミドを調製するための特定の及び好ましいアプローチは、下記スキーム7に示される:
【0093】
【化21】
Figure 2004523475
【0094】
式I(nは0である)のピロリジノスルホンアミドの調製に関しては、スキーム7に示されるのと同じ経路が、シアノベンゼンスルホニルクロリドの代わりに、ニトロベンゼンスルホニルクロリドを用いることによって行われる。
【0095】
中心のベンゼン基が親水性基(例えば、カルボキル基であるR)により置換されている式Iのスルホンアミドを調製するための特定のアプローチは、下記段階を包含する:
・Rが保護基Pである塩化スルホニル(VII)を供給し;
・塩化スルホニル(VII)とアミン(VIII)、例えば保護されたピペリジン−4−オンと反応せしめ、スルホンアミド(IX)を供給し:
・前記スルホンアミド(IX)をArのメタレーションにゆだね、その対応する置換されたスルホンアミド(IXa)を生成し;
・前記スルホンアミド(IXa)の保護基Pを除去し、そしてスルホンアミドをアシル化し、式(IXb)の化合物を生成し;
・前記スルホンアミド(IXb)を保護解除し、そして式Iの化合物を得るために、その対応するケトンを還元的にアミノ化する。
【0096】
前記アプローチは、スキーム8に特定される:
【化22】
Figure 2004523475
【0097】
上記に示される一般合成方法が式Iの化合物の獲得のために適用できない場合、当業者により知られている適切な調製方法が使用されるべきである。例えば、市販の4−シアノベンゼンスルホニルクロリド又は4−ニトロベンゼンスルホニルクロリドから出発し、そして当業者により知られている従来の方法を適用し、式Iのアリールスルホンアミド誘導体に達すべきである。
本発明のさらなる観点は、式(I)のスルホンアミドの調製のために特に有用である一般式(XIX)を有するスルホンミド化合物である。
下記式(XIX):
【0098】
【化23】
Figure 2004523475
【0099】
においては、Arは、アリール又はヘテロアリール基であり;
は、水素又はC−C−アルキル基であり;
は、水素、−COOR, −CONR , OH, OH基、ヒドラジドカルボニル基、スルフェート、スルホネート、アミン、又はアンモニウム塩により置換されたC−Cアルキル基であり、
nは、0又は1であり;そして
Yは、ピロリジン−3−オン、又はピペリジン−4−オンである。
【0100】
本発明の最終観点は、JNK機能又はシグナル化経路の調節のためへの式Iの化合物の使用、すなわちJNK経路の調節のための医薬組織物、及び式Iの活性化合物を含む精製の調製のためへの前記化合物の使用に関する。JNK経路の前記調節は、種々の障害のための適切な処理アプローチとして見られる。医薬として使用される場合、本発明のスルホンアミド誘導体は典型的には、医薬組成物の形で投与される。従って、式Iの化合物、及び医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤又は賦形剤を含んで成る医薬組成物はまた、本発明の範囲内である。当業者は、医薬組成物を配合するために適切な種々のそのようなキャリヤー、希釈剤又は賦形剤化合物を知っている。また、本発明は、薬剤として使用するための化合物を供給する。特に、本発明は、哺乳類、特にヒトの免疫及びニューロン系の疾患の処理のためのJNK、特にJNK3のインヒビターとして使用するための式Iの化合物を、単独で又は他の薬剤と組合して提供する。
【0101】
本発明の化合物は、従来使用されるアジュバント、キャリヤー、希釈剤又は賦形剤と共に、医薬組成物及びその単位用量の形に配置され、そしてそのような形においては、経口使用のためには、固体、例えば錠剤又は充填されたカプセル、又は液体、例えば前記物質により充填された溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル又はカプセルとして、又は非経口(皮下使用を包含する)ための無菌注射用溶液の形で使用され得る。そのような医薬組成物及びその単位用量形は、追加の活性化合物又は成分を伴なって又はそれらを伴なわないで、従来の割合で成分を含んで成り、そしてそのような単位用量形は、使用される意図された毎日の用量範囲に比例し、いずれかの適切な有効量の活性成分を含むことができる。
【0102】
医薬として使用され得る場合、本発明のスルホンアミド誘導体は典型的には、医薬組成物の形で投与される。そのような組成物は、医薬業界において良く知られている態様で調製され得、そして少なくとも1つの活性化合物を含んで成る。一般的に、本発明の化合物は、医薬的に有効な量で投与される。実際に投与される化合物の量は、適切な環境、例えば処理される状態、投与の選択された経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重及び応答、患者の症状の重症度、及び同様のものを考慮して、医者により決定されるであろう。
【0103】
本発明の医薬組成物は、種々の経路、例えば経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内及び鼻腔内投与され得る。意図される供経路に依存して、化合物は好ましくは、注射用又は経口用組成物として配合される。経口投与のための組成物は、大量液体溶液又は懸濁液、又は大量粉末の形で取られ得る。しかしながら、より通常には、組成物は、正確な投与を促進するために単位用量形で提供される。用語“単位用量形”とは、ヒト対象及び他の哺乳類のために単位用量として適切な物理的に分離した単位を言及し、個々の単位は、適切な医薬賦形剤と共に、所望する治療効果を生成するために計算された、予定された量の活性材料を含む。
【0104】
典型的な単位用量形は、液体組成物の予備充填され、予備測定されたアンプル又は注射器、又は固体組成物の場合、ピル、錠剤、カプセル又は同様のものを包含する。そのような組成物においては、スルホンアミド化合物は通常、マイナーな成分であり(約0.1〜約50重量%、又は好ましくは約1〜約40重量%)、そして残りは所望する用量形の形成を助ける種々のビークル又はキャリヤー及び加工助剤である。
【0105】
経口投与のために適切な液体形は、緩衝液、懸濁及び分散剤、着色剤及び同様のものと共に、適切な水性又は非水性ビークルを含むことができる。固体形は、例えば、次の成分又は類似する性質の化合物のいずれかを含むことができる:結合剤、例えば微結晶性セルロース、トラガカントガム又はゼラチン;賦形剤、例えばスターチ又はラクトース、砕解剤、例えばアルギン酸、Primogel又はトウモロコシスターチ;滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム;グリダント(glidant)、例えばコロイド状二酸化珪素;甘味剤、例えばスクロース又はサッカリン;又は風味剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチル又はオレンジフレーバー。
【0106】
注射用組成物は典型的には、注射用無菌塩溶液又はリン酸緩衝溶液、又は当業者において知られている他の注射用キャリヤーに基づかれている。上記で言及されたように、そのような組成物における式Inoスルホンアミド化合物は典型的には、時折、0.05〜10重量%の範囲のマイナーな成分であり、残りは注射用キャリヤー及び同様のものである。
【0107】
経口投与されるか又は注射用組成物のための上記に記載される成分は、単なる代表物である。さらなる材料、加工技法及び同様のものは、Part8 of Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, 1985, Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 及びそこに引用される引例に示される。本発明の化合物はまた、持効性形で、又は持効性薬物供給システムから投与され得る。代表的な持効性材料の記載はまた、Remington’s Pharmaceutical Sciencesにおける組み込まれる材料に見出され得る。
次に、本発明は、いくつかの例により例示されるが、それらは、本発明の範囲を制限するものではない。
【0108】
実施例
例1:プロトコール
4−クロロ− 4− (4− 3− (トリフルオロメチル)スルホニル アニリノ −1−ピペリジニル)スルホニル ベンジル ベンズアミド1の調製
4− (4− 3− (トリフルオロメチル)スルホニル アニリノ −1−ピペリジニル)スルホニル ベンゾニトリル 1a
N−{3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル}−4−ピペリジン(2.00g, 6.49mモル)を、THF(75ml)に溶解し、4−シアノベンゼンスルホニルクロリド(1.57g、7.78mモル)及びピペリジン−PS(6.49g, 9,73mモル)を添加し、そして混合物を室温で一晩、振盪した。過剰の塩化スルホニルを、アミノメチル−PS(5.9g, 6.49mモル)により、さらに4時間、振動することにより除去した。残留物を濾過し、THF(3×25ml)により洗浄し、そして組合された濾液を蒸発乾燥し、90%以上の純度(LC−MS)で、2.8g(91%)のスルホンアミド4−[(4−{3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アニリノ}−1−ピペリジニル)スルホニル]ベンゾニトリル1aを得た。
【0109】
ピペリジン− PS の調製
クロロメチル−PS(Merrifield)を、10体積の無水DMFに懸濁し、2.5当量のピペリジンを添加し、そして65℃で18時間、撹拌する。加熱から除き、そして室温で4時間、静置する。濾過し、そしてDMF, DCM, DMF, DCM, MeOH, DCM, MeOH, DCM及び3×THFにより樹脂を洗浄する。真空オーブン下で少なくとも4時間、樹脂を乾燥する。IPC樹脂に閉じ込められる遊離ピペリジンの存在についてのクロラニル(chloranil)試験を行う(結果は陰性であるべきであり−陽性の場合、クロラニル試験が陰性になるまで、洗浄サイクルを反復する。能力:1.5mモル/g。
【0110】
1− {[ 4−(アミノメチル)フェニル スルホニル N−{ 3− (トリフルオロメチル)スルホニル フェニル −4−ピペリジン 1b
4−[(4−{3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アニリノ}−1−ピペリジニル)スルホニル]ベンゾニトリル(500mg、1.05mモル)を、1,4−ジオキサン(20ml)及び水(5ml)に溶解し、そして水酸化リチウム一水和物(100mg、3.81mモル)を添加し、反応フラスコを排気し、そして窒素によりパージし(3度)、木炭上、10%パラジウム(100mg、0.094mモル)及び水中、50%懸濁液としてのRaney−Nickel(100mg、0.85mモル)を添加し、次に反応フラスコを排気し、そして水素によりパージした(3度)。
【0111】
混合物を、水素雰囲気下で(バルーン圧力)、2日間、室温で振動し、セライトを通して濾過し、そして1,4−ジオキサン/水(1:1、40ml)により洗浄した。1,4−ジオキサンを真空下で除去し、水(30ml)を残留物に添加し、そして得られるスラリーを、酢酸エチル(3×25ml)により抽出した。組合された有機層を蒸発乾燥し、淡黄色の微晶性粉末としてアミン1−{[4−(アミノメチル)フェニル]スルホニル}−N−{3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル}−4−ピペリジン1b(400mg、79%)を90%以上の純度(LC−MS)で得た。
【0112】
4−クロロ− 4− (4− 3− (トリフルオロメチル)スルホニル アニリノ −1−ピペリジニル)スルホニル ベンジル ベンズアミド1
1−{[4−(アミノメチル)フェニル]スルホニル}−N−{3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル}−4−ピペリジン1b(200mg、0.419mモル)を、DCM(10ml)に溶解し、DCM(5ml)における溶液としてのピペリジン−PS(300mg、0.45mモル)及び4−クロロベンゾイルクロリド(75mg、0.42mモル)を添加し、そして混合物を室温で一晩、振盪した。過剰の塩化ベンゾイルを、2時間、振盪することによりアミノメチル−PS(50mg、0.05mモル)により除去し、DCMを真空下で除去し、そして得られる残留物を、DCM中、1〜5%メタノールの溶媒グラジエントを用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。R=0.13(DCM中、1%メタノール)、R=0.62(DCM中、5%メタノール)を有する画分を集め、そして蒸発乾燥した。
【0113】
残留物をDCM(5ml)に溶解し、そしてエーテル(3ml)中、1NのHClを添加した。室温での1時間のエージングの後、沈殿物を濾過し、エーテルにより洗浄し、そして真空下で乾燥した。キャップドスルホンアミド4−クロロ−N−{4−[(4−{3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アニリノ}−1−ピペリジニル)スルホニル]ベンジル}ベンズアミド1の塩酸を、95%以上の純度で白色粉末(150mg, 58%)として単離した。
【0114】
M/Z APCI616.3 (M+1), 614.2(M−A):H−NMR (DMSO−d6) δ9.36 (t, 1H, H−N5, J=5.92Hz), 7.95 (d, 2H, J=8.65Hz, H−C2,3), 7.75−7.64 (m, 4H, H−C7,8,9,10), 7.59 (d, 2H, 3J=8.65 Hz, H−C1,4), 7.49 (t, 1H, 8.20 Hz, H−C18), 7.20−7.10 (m, 3H, H−C17, 19, 20), 4.62 (d, 2H, J=5.92 Hz, H−C6), 3.57(d, 2H, J=11.84 Hz, Heq−C11, 15), 3.42 (m, br, 1H, H−C13), 2.57(m, 2H under DMSO signal, Hax−C12, 14), 1.95(m, 2H, Hax−C11,15), 1.44(m, 2H, Heq−C12, 14), H−N16交換された。
次の表は、言及される例のHPLC及び質量分析データを提供する。
【0115】
【表1】
Figure 2004523475
【0116】
例7(プロトコール ;スキーム5及び6を参照のこと)
4−クロロ− −(4− {[ 4−(ヘキシルアミノ)−1−ピペリジニル スルホニル ベンジル)−ベンズアミド(7)の調製
L1 についてのスキーム=n−ヘキシルの代わりにエチルフェニル
4−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ [4.5] デク−8−イルスルホニル)ベ ンゾニトリル 7a
1.4−ジオキサ−8−アザスピロ[4,5]デカン(20.0g、0.14モル)、DCM(300ml)及び1Nの炭酸ナトリウム水溶液(200ml)を、フラスコに充填し、そして10℃以下に冷却した。
【0117】
DCM(100ml)中、4−シアノベンゼンスルホニルクロリド(26.8g, 0.133モル)の溶液を、10℃以下に温度を維持しながら滴下した(典型的には、40〜50分にわたって)。冷却を停止し、そして室温での撹拌を2時間、続けた。層を分離し、有機層を水(2×100ml)により洗浄し、そして真空下で約100mlに濃縮した。ヘキサン(約300ml)を添加し、結晶化を開始した。沈殿物を0℃〜5℃で10〜30分間、エージングし、濾過し、そしてヘキサン(2×100ml)により洗浄し、38.2g(88%)の4−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デク−8−イルスルホニル)ベンゾニトリル7aを、白色固形物として得た。
【0118】
4−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ [4.5] デク−8−イルスルホニル)フェニル メタンアミン 7b
触媒(Aldrichパラジウム、水中、50重量%懸濁液としての活性炭上、5重量%(乾量に基づく)(Degussa型E101 NO/W);3.0g, 0.70mモル)を、フラスコに充填し、排気し、そして窒素により3度パージした。エタノール(450ml)中、ニトリル1a(14.0g, 45.4mモル)の溶液及び濃縮された水酸化アンモニウム水溶液(31重量%、40ml, 620mモル)を添加した。フラスコを排気し、そして窒素により室温でバージし、次に排気し、そして水素により2度、満たした。反応を、バルーン圧力で水素下で室温で撹拌し、そして完結まで(1〜2日)、TLC(DCM中、5%メタノール)によりモニターした。
【0119】
完結の後、フラスコを排気し、そして窒素により3度パージし、触媒をガラス繊維フィルター紙を通して濾過し、そして温エタノール(3×100ml)により洗浄した。反応を次の通りに作業した:濾液を蒸発乾燥し、そして残留物を、DCM中、5〜50%エタノールによるグラジエント溶出を用いて、シリカゲル(粗生成物に基づいて25倍の重量のシリカ)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、90%の[4−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デク−8−イルスルホニル)フェニル]メタンアミン7bを得た。
【0120】
スルホニルフェニルベンズアミドが調製される場合、出発化合物4−シアノベンゼンスルホニルクロリドを、その対応するアニリン類似体を導くその対応する4−ニトロベンゼンスルホニルクロリドにより置換し(スキーム6を参照のこと)、反応時間は4〜5時間続いた。作業を次の通りに行った:濾液を真空下で約50mlに濃縮し、そして氷−アセトン浴において冷却し、結晶化を開始した(水の添加が、いくつかの場合、必要である)。沈殿物を10〜15分間エージングし、濾過し、そして氷冷却されたエタノール(2×30ml)により洗浄した。収率=63〜95%。
【0121】
4−クロロ− 4−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ [4.5] デク−8−イルスルホニル)ベンジル ベンズアミド 7c
[4−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デク−8−イルスルホニル)フェニル]メタンアミン7b(3.00g, 10.1mモル)を、DCM(20ml)に溶解し、ピリジン(976μl、12.1mモル)、4−クロロベンゾイルクロリド(1.41ml、11.1mモル)及びジメチルアミノピリジン(触媒量)を添加し、そして混合物を室温で一晩、撹拌した。
【0122】
過剰の塩化ベンゾイルを、アミノメチル−PS(2.0g, 2.2mモル)により、2時間、振盪することにより除去した。樹脂を濾過し、そしてDCM(20ml)により洗浄した。組合された濾液を、飽和水性クエン酸(20ml)により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発乾燥し、2.7g(59%)のスルホンアミド4−クロロ−N−[4−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5] デク−8−イルスルホニル)ベンジル]ベンズアミド7cを、90%以上の純度(LC−MS)で得る。
【0123】
4−クロロ− 4− (4−オキソ−1−ピペリジニル)スルホニル ベンジル 7d
4−クロロ−N−[4−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5] デク−8−イルスルホニル)ベンジル]ベンズアミド7c(2.7g 4.99mモル)を6NのHCl(40ml)に懸濁し、そして透明な溶液が得られるまで、THFを添加した(約40ml)。反応混合物を室温で一晩、そしてTHFを真空下で除去した。得られる懸濁液を、冷水(40ml)により希釈し、室温で1時間エージングし、そして濾過した。フィルター残留物を高い真空下で数時間、乾燥し、90%以上の純度(LC−MS)で、無色の粉末として、2.0g(82%)のケトン4−クロロ−N−{4−[(4−オキソ−1−ピペリジニル)スルホニル]ベンジル}ベンズアミド7dを得た。
【0124】
4−クロロ− −(4− {[ 4−(ヘキシルアミノ)−1−ピペリジニル スルホニル ベンジル)ベンズアミド7
4−クロロ−N−{4−[(4−オキソ−1−ピペリジニル)スルホニル]ベンジル}ベンズアミド7d(500mg、1.23mモル)を、THF/メタノール(10ml/20ml)に懸濁し、N−ヘキシルアミン(149mg、1.48mlモル)及びシアノ硼水素化物−IRA400(1.0g、3.0mモル)を添加し、そして反応混合物を50℃で一晩、撹拌した。過剰のアミンを、Ameba−PS(415mg、0.50mモル)により、2時間の振盪により除去した。樹脂を濾過し、溶媒を真空下で除去し、そして得られる残留物を、DCM中、2.5%メタノール及びDCM中、5%メタノールの段階的グラジエントを用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【0125】
=0.28(DCM中、5%メタノール)を有する画分を集め、そして蒸発乾燥した(注意:1%までの濃NH(13.5M)を、材料の損失を低めるために、クロマトグラフィー処理の間、添加することができる)。残留物を、DCM(10ml)に溶解し、そしてエーテル(3ml)中、1NのHClを添加した。室温で1時間のエージングの後、沈殿物を濾過し、そして真空下で乾燥した。スルホンアミド4−クロロ−N−(4−{[4−(ヘキシルアミノ)−1−ピペリジニル]スルホニル}ベンジル)ベンズアミド7の塩酸塩を、95%以上の純度で、オフホワイト色の粉末(260mg, 36%)として単離した:
【0126】
H−NMR (DMSO−d6) (HCL塩)δ9.39 (t, 1H, H−N5, J=5.92Hz), 8.97 (m, br, 2H, H−H16), 7.99 (d, 2H9, J=8.65Hz, H−C2,3), 7.75 (d, 2H, J=8.20Hz, H−C8.9), 7.61 (m, 4H, H−Cl,4,7,10), 4.61 (d, 2H, 3J=5.92Hz, H−C6), 3.73(d, 2H, J=11.84Hz, Heq−C11, 15), 3.07 (m, br, 1H, H−C13), 2.83 (m, br, 2H, H−C17), 2.29(m, 2H, Hax−C12,14), 2.10(d, br, 2H, J=11.90 Hz, Hax−C11,15), 1.71−1.54(m, 4H, Heq−C12,14 and H−C18), 1.36−1.23 (m, 6H, H−C19,20,21), 0.89 (t, 3H, J=6.60Hz, H−C22)
【0127】
H−NMR (DMSO−d6) (遊離塩基) δ9.30(t, 1H, H−N5, 3J=5.92Hz), 7.97 (d, 2H, J=9.65 Hz, H−C2,3), 7.73 (d, 2H, J=9.65 Hz, H−C8,9), 7.61 (d, 2H, J=8.65 Hz, H−C1,4), 7.59 (d, 2H, J=8.65 Hz, H−C7,10), 4.69 (d, 2H, 3J=5.92Hz, H−C6), 3.51*(d, 2H, 2J=11.84 Hz), Heq−C11,15), 2.55−2.40(m, 5H, H−C13, 17, Hax−C11,15), 1.93−1.85(m, 2H, Hax−C12,14), 1.46−1.26(m, 10H, Heq−C12,14及びH−C18,19,29,21), 0.94(t, 3H, J=7.06Hz, H−C22)。
【0128】
シアノ硼水素化物−IRA400の調製:
シアノ硼水素化ナトリウムの水溶液(8%重量/体積―わずかに濁っている)100mlを調製し、そして次に、ガラス漏斗上で10gの湿潤塩化物形樹脂(Amberlite IRA400)に通した。樹脂を、1体積のシアノ硼水素化物溶液により被覆し、撹拌し、そして次に、溶液を吸引下で除去し;その工程を約10回、反復する。得られる樹脂を、過剰のシアノ硼水素化ナトリウムが除去されるまで(中性pHまで)、蒸留水により十分に洗浄し、次に、HPLC品種のTHFにより反復して洗浄することにより乾燥した。得られる平均能力は、2.5〜3.0mモル/g乾燥樹脂であるべきである。
下記に列挙される化合物(列番号として示される)を、上記に示されるプロトコールに従って、及び応答する出発化合物を用いて、類似する手段により調製した。
【0129】
【表2】
Figure 2004523475
【0130】
【表3】
Figure 2004523475
【0131】
23 (プロトコール ;スキーム7を参照のこと)
4−クロロ− −(4− {[ 3−( 2− 3−(トリフルオロメチル)フェニル エチル アミノ)−1−ピロリジニル スルオニル ベンジル)ベンズアミド 23 の調
4− (3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)スルホニル ベンゾニトリル 23a
4−ヒドロキシピロリジン(12g、0.14モル)、DCM(300ml)及び1Nの炭酸ナトリウム水溶液(200ml)を、フラスコに充填し、そして10℃以下に冷却した。DCM(100ml)中、4−シアノベンゼンスルホニルクロリド(26.8g, 0.133モル)の溶液を、10℃以下に温度を維持しながら滴下した(典型的には、40〜50分にわたって)。冷却を停止し、そして室温での撹拌を2時間、続けた。層を分離し、有機層を水(2×100ml)により洗浄し、そして真空下で約100mlに濃縮した。ヘキサン(約300ml)を添加し、結晶化を開始した。沈殿物を0℃〜5℃で10〜30分間、エージングし、濾過し、そしてヘキサン(2×100ml)により洗浄し、30.3g(86%)のスルホンアミド4−[(ヒドロキシ−1−ピロリジニル)スルホニル]ベンゾニトリル23aを、白色固形物として得た。
【0132】
4− (3−オキソ−1−ピロリジニル)スルホニル ベンゾニトリル 23b
4−[(3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)スルホニル]ベンゾニトリル23a(17.0g, 67.3mモル)を、DCM(300ml)に溶解し、そして室温でPS−TEMPO(能力:1.17mモル/g、400mg、0.74mモル)により処理した。次に、5%炭酸水素ナトリウム水溶液(150ml)を添加し、そして混合物を、10℃に冷却しながら、激しく撹拌した。水性次亜塩酸素ナトリウム(7.0wt%のNaOClで滴定される;77.6ml、93.0g、87.5mモル)を、10℃以下の温度を維持しながら、40分間にわたって添加した。冷却を停止し、そして反応混合物を激しく撹拌した。
【0133】
2時間後のTLCは、出発材料が存在しないことを示し、従って、撹拌を停止、そして層を分離した。水性層を、DCM(2×30ml)により抽出し、そして組合された有機層、飽和水性チオ硫酸ナトリウム(75ml)、次に水(150ml)により洗浄した。それらの水性層の個々を、DCM(30ml)によりバック−抽出し、そして主要有機抽出物を組合し、次に、綿羊毛プラグを通して濾過し、そして蒸発乾燥し、14.3g(85%)のケトン4−[(3−オキソ−1−ピロリジニル)スルホニル]ベンゾニトリル23bを得た。
【0134】
4−(1,4−ジオキサ−7−アザスピロ [4.4] ノン−7−イルスルホニル)ベンゾニトリル 23c
4−[(3−オキソ−1−ピロリジニル)スルホニル]ベンゾニトリル23b(11.6g, 46.3mモル)を、トルエン(110ml)に懸濁し、そして室温で撹拌した。エチレングリコール(6.2ml, 6.9g, 111mモル)及びパラ−トルエンスルホン酸一水和物(100mg、0.53mモル)を添加した。反応混合物を、Dean−Stark条件下で加熱環流し、そして水収集及びTLC(DCM中、5%メタノール)によりモニターした。
【0135】
反応の完結のために必要なら(典型的には、3時間以内)、p−TSAの追加の部分を添加した。完結の後、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(55ml)及び水(2×55ml)により洗浄した。有機層を、綿羊毛を通して濾過し、そして次に、真空下で約50mlまで、又は沈殿が開始するまで、濃縮した。ヘキサン(150ml)を添加し、そしてその懸濁液を0〜5℃で10〜20分間、撹拌し、濾過し、そしてヘキサン(2×50ml)により洗浄した。残留物を空気乾燥し、13.0g(96%)のケタール4−(1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノン−7−イルスルホニル)ベンゾニトリル23cを得た。
【0136】
4−(1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノン−7−イルスルホニル)ベンゾニトリル23cを、例7bについて記載される方法に従って進行せしめ、最終的に、4−クロロ−N−(4−{[3−({2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミノ)−1−ピロリジニル]スルホニル}ベンジル)ベンズアミド23を誘導した。M/Z APCI566.0 (M+1), 564.2 (M−1): H−NMR (DMSO−d6) (HCL塩)δ9.57 (m, 2H, H−N5), 9.42(t, 1H, H−N5, J=5.92Hz), 7.99 (d, 2H, J=8.65 Hz, H−C2,3), 7.82 (d, 2H, H−C8.9), 7.71−7.59 (m, 8H, H−C1,4,7,10,18,19,20,21), 4.62 (d, 2H, 3J=5.92Hz, H−C6), 3.75 (m, 1H, H−C12), 3.53−3.33 (m, DMSO−H2Oシグナル下で2H, H−C16), 3.27−3.03 (m, 6H, H−C11,14,17), 2.17 (m, 1H, H2−C13), 2.04 (m, 1H, Hb−C13).
【0137】
D2O−交換の後:
H−NMR (DMSO−d6) δ7.99 (d, 2H, 3J=8.65 Hz, H−C2,3), 7.82 (d, 2H, H−C8.9), 7.71−7.59 (m, 8H, H−C1,4,7,10,18,19,20,21), 4.58 (s, 2H, H−C6), 3.74 (m, 1H, H−C12), 3.47−3.33 (m, 2H, H−C16), 3.32−3.23 (m, 1H, Ha−C14), 3.22−3.14 (m, 2H, H−C11), 3.13−3.04 (m, 1H, Hb−C14), 3.03−2.94 (m, 1H, H−C17), H−C11,14,17), 2.17 (m, 1H, Ha−C13), 1.94 (m, 1H, Hb−C13)。
下記に列挙される化合物(列番号として示される)を、上記に示されるプロトコールに従って、及び応答する出発化合物を用いて、類似する手段により調製した。
【0138】
【表4】
Figure 2004523475
【0139】
32 :医薬製剤の調製
次の製剤の例は、本発明の代表的な医薬組成物を例示するが、それらは本発明を制限するものではない。
製剤1−錠剤
式Iのスルホンアミド化合物を、乾燥ゼラチン結合剤と共に約1:2の重量比で、乾燥粉末として混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを、滑剤として添加する。その混合物を、錠剤プレスにより、240〜270mgの錠剤(錠剤当たり80〜90mgの活性スルホンアミド化合物)に形成する。
【0140】
製剤2−カプセル
式Iのスルホンアミド化合物を、スターチ希釈剤と共に約1:1の重量比で、乾燥粉末として混合する。その混合物を250mgのカプセル中に満たす(カプセル当たり125mgの活性スルホンアミド化合物)。
製剤3−液体
式Iのスルホンアミド化合物(1250mg)、スクロース(1.75g)及びキサンガム(4mg)をブレンドし、No.10メッシュのU.S. 篩を通し、そして次に、水中、微結晶セルロース及びナトリウムカルボキシルメチルセルロースの前もって調製された液体(11:89、50mg)と共に混合した。安息香酸ナトリウム(10mg)、風味剤及び着色剤を水により希釈し、そして撹拌しながら添加する。次に、十分な水を添加し、合計体積5mlを生成する。
【0141】
製剤4−錠剤
式Iのスルホンアミド化合物を、乾燥ゼラチン結合剤と共に約1:2重量比で、乾燥粉末として混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを、滑剤として添加する。その混合物を、錠剤プレスにより、450〜900mgの錠剤(150〜300mgの活性スルホンアミド化合物)に形成する。
製剤5−注射
式Iのスルホンアミド化合物を、緩衝された無菌塩溶液の注射用水性媒体において、約5mg/mlの濃度に溶解する。
【0142】
33 :生物学的アッセイ
生物学的結果:
式Iで表される化合物の生物学的活性を、次のインビトロ及びインビボアッセイを用いて評価した。
JNK2及び−3インビトロアッセイ:
JNK2又はJNK3によるc−junのリン酸化は、下記プロトコールに従ってc−jun中への33Pの組み込みをモニターすることによって追跡され得る。JNKを通してのc−junリン酸化に関しての式Iの化合物の阻害活性を、式Iの試験化合物の存在又は不在下でJNKのリン酸化活性を計算することによって決定する。
【0143】
JNK3及び/又は−2アッセイを、次の用に96ウェルMTTプレートにおいて行う:0.5μgの組換え、予備活性化されたGST−JNK3又はGST−JNK2と、1μgの組換え、ビオチニル化されたGST−c−Jun及び2μMの33γ−ATP(2rCi/μl)と共に、式Iの化合物の存在又は不在下で、及び50mMのトリス−HCl、pH8.0;10mMのMgCl;1mMのジチオトレイトール及び100μMのNaVOを含む反応体積50μlにおいてインキュベーションを行う。
【0144】
インキュベーションを、RTで120分間、行い、そしてリン酸緩衝液中、250μgのストレプタビジン被覆されたSPAビーズ (Amersham, Inc.)、5mMのEDTA,0.1%Triton X−100及び50μMのATPを含む溶液200μlの添加に基づいて停止する。RTでの60分間インキュベーションの後、ビーズを、1500×gでの5分間の遠心分離により沈殿せしめ、5mMのEDTA、0.1%TritonX−100及び50μMのATPを含むPBS200μlに再懸濁し、そして放射能を、上記のようにしてビーズを沈殿した後、シンチレーションβカウンターにおいて測定する。ビオチニル化されたGST−ATF又はビオチニル化されたミエリン塩基性タンパク質によりビオチニル化されたGST−c Junを置換することによって、このアッセイはまた、それぞれ、予備活性化されたp38及びERK MAPキナーゼの阻害を測定するために使用され得る。
【0145】
【表5】
Figure 2004523475
【0146】
JNK2及び3に関して示される値は、IC50(μM)、すなわちJNK3及びJNK2の50%阻害を達成するために必要な量を言及する。
式Iの試験された化合物は、JNK3に関して、0.4μM以下、より好ましくは0.2μMに等しいか又はそれ以下の阻害性(IC50)を示す。
式Iの試験された化合物は、JNK2に関して、0.2μM以下、より好ましくは0.02μMに等しいか又はそれ以下の阻害性(IC50)を示す。
【0147】
交感神経ニューロン培養物及び生存性アッセイ:
細胞死を誘発されているニューロン細胞の生存率を高める式Iの化合物の能力を、次のプロトコールを用いて評価した。
新生児ラット(p4)の上頸神経節(SCG)からの交感神経ニューロンを、ディスパーゼにより分離し、ラット尾コラーゲンにより被覆された48ウェルMTTプレートにおいて、10個の細胞/cmの密度でプレートし、そして5%ラット血清、0.75μg/mlのNGF 7S (Boehringer Mannheim Corp., Indianapolis, IN)及び10−5Mのアラビノシンを含むLeibowitz培地において培養する。
【0148】
細胞死を、10μg/mlの抗NGF抗体(Boehringer Mannheim Corp., Indianapolis, IN) を含むが、しかしNGF又はアラビノシンを含まない、スルホンアミドインヒビターの存在又は不在下での培地に前記培養物を暴露することによって、プレートの4日後に誘発する。細胞死誘発の24時間後、細胞生存率の決定を、0.5mg/mlの3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)下での37℃で1時間の残基培養物のインキュベーションにより行う。MTTにおけるインキュベーションの後、細胞をDMSOに再懸濁し、96MTTプレートに移し、そして細胞生存率を、590nmでの光学密度を測定することによって評価する。
【0149】
種々の試験化合物に関するこのアッセイの結果は、式Iの化合物が細胞死からニューロンを救済することを示す(10〜80%ニューロン生存率)。
IL−2 放出アッセイ
IL−2の放出を阻害することによって炎症応答を調節する式Iの化合物の能力を、次のプロトコールを用いて評価した。JNK経路活性化は、炎症サイトカイン、例えばIL−2の生成を誘発する。JNKを、外部刺激、例えばPMA及びイノマイシンにより活性化することができ、そしてIL−2生成を、IL−2 ELISA試験により測定することができる。次のプロトコールに従って本発明の化合物を伴って及びそれを伴なわないでの比較測定は、ストレス−介在性IL−2放出を妨げる化合物の能力を測定する。
【0150】
Jurkat細胞、すなわちヒトT細胞白血病細胞系(American Type Culture Collection # TIB152)を、10%の熱活性化されたウシ胎児血清(FCS)、グルタミン及びPenstrepにより補充されたRPMI 1640培地(Gibco, BRL)において培養する。培地における細胞懸濁液を希釈し、2×10個の細胞/mlにする。細胞を、異なった濃度の式Iの化合物(化合物の最終濃度、10, 3, 1, 0.3, 0.1μM)を含む96−ウェルプレート上にプレートした(2×10個の細胞/ウェル)。この混合物を、湿潤されたCO雰囲気下で37℃で30分間インキュベートする。
【0151】
次に、細胞を、負の対照を除くすべてのウェルにおいて、10μlのPMA(ホルボールミリステート−13 アセテート−12)+イノマイシン(0.1μM及び1μMの最終濃度)により処理した。化合物を含まないウェルにおいては、10μlのRPMI 2%DMSO(=最終0.1%)を添加する。細胞を37℃で24時間インキュベートし、そして次に、上清液を収穫し(同じ日に使用されなければ、−20℃で凍結する)、その後、上清液に対するIL−2 ELISA試験を行う。
【0152】
IL−2 ELISA アッセイ
試験化合物の存在又は不在下で、(PMA+イノマイシン)−刺激されたJurkat細胞による培地中へのIL−2放出を、ELISAによりアッセイすることができる。
モノクローナル抗−ヒトIL−2抗体(MAB602)(保護)、ビオチニル化された抗−ヒトIL−2抗体(BAF202)(検出)及びFrom R&D Systemsからの組換えヒトIL−2 (202−IL−010)(標準)を使用する。
【0153】
プレートの調製
5μg/mlでPBS(PBS−Tween 0.05%)において希釈された100μlの保護抗体を、96ウェルELISAプレートに移し、そして室温で一晩インキュベートする。個々のウェルを、吸引し、そして洗浄緩衝液(PBS−Tween 0.05%)により3度、洗浄する。最後の洗浄の後、プレートをダンピングする。
【0154】
アッセイ方法
1.100μlのサンプル又は標準を、添加し(2000, 1000, 500, 250, 125, 62.5, 31.25 pg/ml)、そして室温で2時間インキュベートする。
2.3度の洗浄。
3.100μlの12.5ng/mlのビオチニル化された抗−ヒトIL−2を添加し、そして室温で2時間インキュベートする。
4.3度の洗浄。
5.1:10,000での100μlのストレプタビジン−HRP(Zymed#43−4323)を添加し、そして室温で30分間インキュベートする。
6.3度の洗浄。
7.100μlの基質溶液(クエン酸/NaHPO(1:1)+H 1:2000+OPD)を添加し、そして室温で20〜30分間インキュベートする。
8.50μlの停止溶液(20%硫酸)を、個々のウェルに添加する。
9.光学密度を、570nmでの補正を伴なって、450nmに設定されたマイクロタイタープレートリーダーを用いて測定する。
【0155】
このアッセイの結果は、種々の試験化合物が、3μMで30%以上のIL−2の生成を低めることを示す。
C−Junレポーターアッセイ:
MAPキナーゼシグナルトランスダクション経路における、JNKによる転写因子c−junのリン酸化を、トランス−報告システム、例えば市販のPathDetect(商標)(32) を通して追跡することができる。次に、式Iの化合物によるリン酸化の阻害を評価することができる。
【0156】
トランス−報告システムは、ルシフェラーゼ活性を通して、融合トランス−活性化因子タンパク質の活性化状態の追跡を可能にする。トランス−活性化因子タンパク質は、酵母転写活性化因子により融合される興味ある(c−jun)転写因子の活性化ドメイン、すなわちGAL4 DNA結合ドメイン(abd)から成る。GAL4 dbdは、既知の哺乳類転写因子がそれに結合できず、そして従って、アッセイのバックグラウンドノイズが非常に低い利点を有する。
現在の場合、GAL4−cJunを構成的に発現するHelaルシフェラーゼレポーターc−Jun (HLR−c−Jun) 細胞系を使用した。
【0157】
MEKK−1遺伝子を挿入した。MEKK−1は、JNKの活性化を誘発するMAPKKKである。野生形MEKK−1の発現は、JNK活性化のために十分である(33)。JNKが活性化されると、それは、ダイマーを形成する融合トランス−活性化因子タンパク質(GAL4dbd−cJUN)のc−junドメインのリン酸化を誘発することができる。次に、ダイマーは、ルシフェラーゼ発現を活性化するレポーターのGAL4上流活性化配列(GAL4UAS)に結合することができる。
ルシフェラーゼ発現は、単純なアッセイ、例えばアッセイ、例えばRenillaが“対照”レポーターとして使用されるDual−Luciferase(商標)Reporter Assay System (34) を用いて、発光により検出される。JNKの阻害は、ルシフェラーゼ発現の低下として観察され、そして発光の低下により検出される。
【0158】
細胞培養
HLR−c−Jun細胞を、10%FCS(Sigma)、2mMのグルタミン(Gibco)、P/S、ヒグロマイシンb(100μg/ml)及びG418(250μg/ml)により補充されたDMEM High Gleにおいて培養する。
細胞培養調製:
細胞バンク:
細胞を、10%ジメチルスルホキシドを含む培養培地における細胞懸濁液1.8ml体積として、液体窒素下で極低温管において凍結して貯蔵する。
【0159】
細胞培養物融解:
必要な場合、細胞の凍結されたバイアルを、水浴において37℃で、半−完全な融解まで、軽くかきまぜることによって、すばやく融解する。次に、細胞懸濁液を、培養培地10mlに添加し、そして次に、1200rpmで5分間、遠心分離する。上清液を除去し、そして細胞ペレットを培地において再構成する。フラスコを、5%COの雰囲気下で37℃でインキュベートする。
【0160】
細胞継代:
細胞を、80%の集密性単層が得られる場合、連続的に継代培養する。個々のフラスコ中の培地を除去し、そして単層を、10〜15mlのリン酸緩衝溶液(PBS)により洗浄する。
トリプシン−EDTA溶液を、細胞単層に添加し、37℃でインキュベートし、そして細胞を取り除くために一定間隔で軽くたたく、細胞単層の完全な分離及び成分分離を、顕微鏡試験により確かめる。次に、細胞を、10mlの完全培地に再懸濁し、そして1200rpmで5分間、遠心分離する。上清液を捨て、細胞を培養培地において再懸濁し、そして175cmのフラスコにおいて1/5に希釈する。
【0161】
0日目の朝:
トランスフェクションのための細胞の調製:
ほぼ集密性の培養物の細胞を分離し、そして上記のようにして、トリプシンによる処理により成分分離する。細胞を培養培地に再懸濁し、そして計数する。細胞懸濁液を、培地により希釈し、約3.5×10個の細胞/mlにし、そして細胞懸濁液1mlを、培養培地9mlを含む2個の10cm培養皿上に置く。プレートを、空気中、5%COの湿潤された雰囲気下で37℃でインキュベートする。
【0162】
0日目の夜:
トランスフェクション:
対照:0.2μgのpTK Renilla, 5.8μgのpBluescript KS, 500μlのOPTIMEM(GIBCO)、18μlのFugene6。
誘発された:0.1μgのpMEKK1, 0.2μgのpTK Renilla, 5.7μgのpBluescript KS, 500μlのOPTIMEM(GIBCO)、18μlのFugene6、30’RT。
トランスフェクション混合物を、プレートされた細胞に添加する。プレートを、空気中、5%COの湿潤された雰囲気下で37℃で一晩、インキュベートする。
【0163】
1日目:
96ウェルプレート(ウェル当たり100μlの培養培地)を調製する。
負の対照(ビークル):2μlのDMSOを、前記100μlの培地に添加する(三重反復)。式Iの化合物の原液(100%DMSO中、3,1及び0.1mM)2μlを、前記100μlの培地に添加する(三重反復)。トランスフェクトされた細胞を、トリプシン処理し、そして12mlの培養培地に再懸濁する。プレートを、空気中、5%COの湿潤された雰囲気下で37℃で一晩、インキュベートする。
【0164】
2日目:
試験方法:Dual−Luciferase(商標)Reporter Assay System(34)。
培地を、プレートから除去し、そして細胞を100μlのPBSにより2度洗浄する。溶菌試薬を適用する(Passive Lysis Buffer, PLB)。個々の培養ウェル中に、5μlの1×PLBを分配する。培養プレートを、揺動プラットフォーム又はオービタルシェーカー上に、軽く揺動かし又は振盪しながら配置し、1×PLBによる細胞単層の完全な適用範囲を確保する。培養物プレートを、室温で15分間、揺動かす。20μlの溶解物を、白色不透明の96ウェルプレートに移す。発光計読み取りを記録する。50μlのLuciferase Assay Reagent IIを注入し、そして読み取りを、5及び10分で記録する。50μlのStop & Glo(商標)Reagentを、注入し、そして読み取りを、5及び10分で記録する。次に、相対的発光を測定する:RLUルシフェラーゼ/RLU Renilla。
【0165】
このアッセイの結果は、種々の試験化合物が10μMでJNKの活性を20%以上阻害することを示す。
LPSはマウスにおいて内毒素ショックを誘発した:
LPS攻撃により誘発される炎症サイトカインのレベルを有意に低める式Iで記載されるJNKインヒビターの能力を、次のプロトコールを用いて評価した:
内毒素は、グラム陰性細菌の外層膜のリポ多糖(LPS)成分である。LPSに対する応答は、異なった細胞集団の活性化を包含し、そして腫瘍壊死因子−α(TNFα)及びインターフェロンγ(IFN−γ)を包含する種々の炎症サイトカインの発現を導くことが示されている。LPSは、JNKを包含する種々のMAPキナーゼ経路の活性化を刺激することが知られているので(35)、JNKインヒビターの能力を、JNKシグナル化経路がLPS攻撃により切り替えられた後、試験することができる。
【0166】
式Iの化合物のJNKインヒビターとして野活性を、次のプロトコールを用いて、LPS攻撃の後、評価することができる。
LPS(S. アボルタス(S. abortus)−Galanos Lab.)を、雄C57BL/6マウスに注射し(200μg/kg, i.v.)、内毒素ショックを誘発する。式Iの化合物(0.1, 1, 10mg/kg)又はNaCl(200μM)を、LPS攻撃の15分前、静脈内注射する(10ml/kg)。ヘパリン添加された血液を、LPS攻撃の後、異なった時点で眼窩洞から得、そして血液を9,000rpmで4℃で10分間、遠心分離し、上清液を集める。マウスによるサイトカイン生成物、例えばTNFα及びγの測定を、ELISAキット、例えばTNFαについてのDuoset(商標)DY410及びTFNγについてのDY485により行う。(36)に記載されるような他のELISAアッセイを行うことができる。
【0167】
アレチネズミにおける全般的な虚血症:
発作の間、細胞死を保護する、式Iで記載されるJNKインヒビターの能力を、次のプロトコールを用いて評価した:
アレチネズミの両側頸動脈閉塞は、急性虚血性発作の十分に記載されている動物モデルであり、そして比較的容易な手術技法を包含する。海馬におけるニューロン劣化は、数日間にわたって進行し、そしてしばしば、“遅延されたニューロン死”として言及される。さらに、組織学的に観察されるニューロン劣化は、明白であり、そして容易に安定化される(37)。さらに、アレチネズミに見られる組織病理学は、心停止に続いてヒト脳の海馬CA1領域に観察されるその病理学的に類似する。行動性の観察、例えば記憶試験は、アレチネズミの場合、行われ得る。回収の程度の評価のためのこの種の試験は、他のモデルにおいては、例えば学習能力がより不良であるラットにおいては、容易に管理できない(38)。
【0168】
式Iのニューロン保護効果を、アレチネズミの全般的虚血症モデル及び下記のようなプロトコールを用いて評価することができる:
−1−方法:
*手術:
−イソフルラン(0.5〜4%)による麻酔。
−頸動脈(左及び右)を、組織から分離する。
−Bulldoyマイクロクランプを用いて、5分間の動脈の閉塞。
−クランプの除去(再灌流)。
−眼がさめるまで加熱ランプ下での動物の安定化。
−個々のおりにおける動物の安定化。
*殺動物:
−虚血の7日後(断頭又はペントバルビタールの過剰投与)。
−脳のサンプリング。
*組織学的パラメーター:
−イソペンタンにおける脳の凍結(−20℃)。
−凍結−マイクロトームを用いての海馬のスライス(20μm)。
−クレシルバイオレット方法による染色。
−改良されたGerhard & Boast評点による外傷(海馬のCA1/CA2サブフィールドにおける)の評価。
【0169】
−2−処理:
−式Iの化合物又はビークルの投与:再灌流(麻酔の回復後5〜10分)の後、15分、24時間、及び48時間。
−標準プロトコール:50匹の動物:8匹の5種のグループ(グループA:対照、グループB−D:3回の用量での試験物質及びグループE:参照化合物(オロト酸、3×300mg/kg, ip))。
試験化合物は、誘発されたアレチネズミ虚血症の間、ニューロンアポプトシスからの相当の保護能力を示した。
【0170】
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Claims (19)

  1. 下記式I:
    Figure 2004523475
    [式中、Arは、アリール又はヘテロアリールであり;
    Xは、O又はSであり;
    は、水素又はC−C−アルキル基であり;
    は、水素、−COOR, −CONR , OH, OH基により置換されたC−Cアルキル基、ヒドラジドカルボニル基、スルフェート、スルホネート、アミン、又はアンモニウム塩であり、ここでR, R はH, C−C−アルキル、C−C−アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C−C−アルキル、ヘテロアリール−C−C−アルキルから成る群から独立して選択された置換基であり;
    nは、0又は1であり;
    Yは、下記一般式:
    Figure 2004523475
    (式中、L及びLは独立して、C−C−アルキル、C−C−アルケニル、C−C−アルキニル、C−C−シクロアルキル(任意には、1〜3個のヘテロ原子を含み、そして任意には、アリール又はヘテロアリールにより融合される)から成る群からお互い選択され;又は
    及びLは独立して、アリール、ヘテロアリール、アリール−C−C−アルキル、ヘテロアリール−C−C−アルキル、−C(O)−OR, −C(O)−R, −C(O)−NR , −NR , −NR C(O)R、−NR C(O)NR , −(SO)R, −(SO)R, −NSO, −SONR から成る群から選択され、ここでR, R は上記の通りであり;又は
    及びLは、一緒に取られる場合、4〜8員の飽和環状アルキル又はヘテロアルキル基を形成し;そして
    は、水素、C−C−アルキル、C−C−アルコキシ、OH、ハロゲン、ニトロ、シアノ、スルホニル、オキソ(=0)から成る群から選択され;そして
    n’は、0〜4の整数である)で表されるいずれかの環状アミンである]で表されるベンズスルホンアミド誘導体類、鏡像異性体、ジアステレオマーのような光学的活性形での、及びラセミ体の形でのその幾何学的異性体、及び医薬的に許容できるそれらの塩類。
  2. Arが、フェニル、チエニル、フリル、ピペリジルから成る群から選択される請求項1記載のベンズスルホンアミド誘導体。
  3. Arがフェニルである請求項1又は2記載のベンズスルホンアミド誘導体。
  4. Arが、ハロゲノフェニル、ニトロフェニル、ヒドロキシフェニル、アルコキシフェニル、ピリジル、3,5−ジヒドロキシフェニル、チオキソ−ジヒドロピリジン又はその互変異性体、ピラゾールから選択され、そしてXがOであり、Rが水素であり、nが1である請求項1〜3のいずれか1項記載のベンズスルホンアミド誘導体。
  5. Yが、下記式:
    Figure 2004523475
    [式中、(R , L及びLは上記で定義される通りである]で表されるピペリジンである請求項1記載のベンズスルホンアミド誘導体。
  6. がHであり、LがHであり、Lが、親油性鎖が結合されているイオン化できる成分である請求項5記載のベンズスルホンアミド誘導体。
  7. が−NHRであり、ここでRは直鎖又は枝分かれ鎖のC−C12−アルキル、好ましくはシクロヘキシル基により任意に置換されたC−C10−アルキルであるか、又はRはベンジル基である請求項5又は6記載のベンズスルホンアミド誘導体。
  8. 4−クロロ−N−(3−{[4−(ヘキシルアミノ)−1−ピペリジニル]スルホニル}フェニル)ベンズアミド;
    4−クロロ−N−{4−[(4−{[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}−1−ピペリジニル)スルホニル]フェニル}ベンズアミド;
    4−クロロ−N−(4−{[4−({2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミノ)−1−ピペリジニル]スルホニル}フェニル)ベンズアミド;
    4−クロロ−N−(4−{[4−(ヘキシルアミノ)−1−ピペリジニル]スルホニル}ベンジル)ベンズアミド;
    4−クロロ−N−(4−{[4−(ヘキシルアミノ)−1−ピペリジニル]スルホニル}フェニル)ベンズアミド;
    4−クロロ−N−(3−{[4−(ヘキシルアミノ)−1−ピペリジニル]スルホニル}ベンジル)ベンズアミド;
    4−クロロ−N−{3−[(4−{[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}−1−ピペリジニル)スルホニル]ベンジル}ベンズアミド;
    4−クロロ−N−(3−{[4−({2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミノ)−1−ピペリジニル]スルホニル}ベンジル)ベンズアミド;
    4−クロロ−N−(4−{[4−({2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミノ)−1−ピペリジニル]スルホニル}ベンジル)ベンズアミド;
    4−クロロ−N−(3−{[3−(ヘキシルアミノ)−1−ピロリジニル]スルホニル}フェニル)ベンズアミド;
    4−クロロ−N−{4−[(4−{[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}−1−ピペリジニル)スルホニル]ベンジル}ベンズアミド;
    4−クロロ−N−(3−{[3−({2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミノ)−1−ピロリジニル]スルホニル}フェニル)ベンズアミド;
    N−(4−{[4−(ブチルアミノ)−1−ピペリジニル]スルホニル}ベンジル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド;
    4−クロロ−N−{4−[(3−{[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}−1−ピロリジニル)スルホニル]フェニル}ベンズアミド;
    4−クロロ−N−{4−[(3−{[2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]アミノ}−1−ピロリジニル)スルホニル]フェニル}ベンズアミド;
    4−クロロ−N−{3−[(4−{[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}−1−ピペリジニル)スルホニル]フェニル}ベンズアミド;
    4−クロロ−N−{3−[(4−{3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アニリノ}−1−ピペリジニル)スルホニル]フェニル}ベンズアミド;
    4−クロロ−N−(4−{[3−(ヘキシルアミノ)−1−ピロリジニル]スルホニル}フェニル)ベンズアミド;
    4−クロロ−N−{4−[(4−{3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アニリノ}−1−ピペリジニル)スルホニル]ベンジル}ベンズアミド;
    4−クロロ−N−(4−{[3−({2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミノ)−1−ピロリジニル]スルホニル}フェニル)ベンズアミド;
    N−{3−[(4−アニリノ−1−ピペリジニル)スルホニル]フェニル}−4−クロロベンズアミド;
    4−クロロ−N−(3−{[4−({2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミノ)−1−ピペリジニル]スルホニル}フェニル)ベンズアミド;
    4−クロロ−N−(4−{[3−({2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミノ)−1−ピロリジニル]スルホニル}フェニル)ベンズアミド;
    4−クロロ−N−{3−[(4−{3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アニリノ}−1−ピペリジニル)スルホニル]ベンジル}ベンズアミド;
    4−クロロ−N−{4−[(4−{3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アニリノ}−1−ピペリジニル)スルホニル]フェニル}ベンズアミド;
    4−クロロ−N−{3−[(3−{[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}−1−ピロリジニル)スルホニル]ベンジル}ベンズアミド;
    4−クロロ−N−(4−{[3−({2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミノ)−1−ピロリジニル]スルホニル}ベンジル)ベンズアミド;
    N−(4−{[4−(ヘキシルアミノ)−1−ピペリジニル]スルホニル}ベンジル)−2−ヒドロキシニコチンアミド;
    N−(3−{[4−(ヘキシルアミノ)−1−ピペリジニル]スルホニル}ベンジル)−2−ヒドロキシニコチンアミド;
    2−ヒドロキシ−N−{3−[(4−{3−[(トリフルオロメチル)スルホニル] アニリノ}−1−ピペリジニル)スルホニル]ベンジル}ニコチンアミド;
    2−ヒドロキシ−N−{4−[(4−{3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アニリノ}−1−ピペリジニル)スルホニル]ベンジル}ニコチンアミド;
    から成る群から選択される請求項1〜7のいずれか1項記載のベンズスルホンアミド誘導体。
  9. 薬剤として使用される請求項1〜8のいずれか1項記載のベンズスルホンアミド誘導体。
  10. 癲癇、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、網膜疾患、脊髄損傷、多発性硬化症、頭の外傷及び虚血から選択されたニュウロン疾患、炎症性腸疾患(IBD)、リウマチ様関節炎、ぜん息、敗血性ショック、移植性拒絶から選択された自己免疫疾患、乳−、結腸直腸−、膵臓、卵巣、前立腺、精巣、肝臓、腎臓、肺癌から選択された癌、発作、動脈硬化、心筋梗塞、心筋再灌流損傷を包含する心血管疾患、及び心臓、腎性、腎臓及び脳再灌流損傷、腎不全を包含する虚血性状態の処理のための薬剤の調製のためへの請求項1〜8のいずれか1項記載のベンズスルホンアミド誘導体の使用。
  11. JNK(Jun−キナーゼ)経路の調節のためへの請求項10記載のベンズスルホンアミド誘導体の使用。
  12. JNKの異常発現又は活性に関連する障害の処理の又は予防のためへの請求項11記載の使用。
  13. JNK2及び/又はJNK3の異常発現又は活性に関連する障害の処理又は予防のためへの請求項12記載の使用。
  14. 請求項1〜8のいずれか1項記載の少なくとも1つのベンズスルホンアミド誘導体、及び医薬的に許容できるそのキャリヤー、稀釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
  15. 請求項1〜8のいずれか1項記載のベンズスルホンアミド誘導体の調製方法であって、下記式(XIX):
    Figure 2004523475
    [式中、Ar、R、R、及びnは上記で定義された通りであり、そしてYは、ピロリジン−3−オン又はピペリジン−4−オンである]で表されるスルホンアミドが、アミンHN−R(Rは、上記で定義された通りである)を用いて、還元性アミノ化にゆだねられる方法。
  16. 下記段階:
    Figure 2004523475
    により行われる請求項15記載の方法。
  17. 下記段階:
    Figure 2004523475
    により行われる請求項15記載の方法。
  18. 下記段階:
    Figure 2004523475
    により行われる請求項15記載の方法。
  19. 下記式(XIX):
    Figure 2004523475
    [式中、Arは、アリール又はヘテロアリール基であり;
    は、水素又はC−C−アルキル基であり;
    は、水素、−COOR, −CONR , OH, OH基により置換されたC−Cアルキル基、ヒドラジドカルボニル基、スルフェート、スルホネート、アミン、又はアンモニウム塩であり、
    nは、0又は1であり;そして
    Yは、ピロリジン−3−オン、又はピペリジン−4−オンである]で表されるスルホンアミド化合物。
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