NO328913B1 - P38-inhibitorer, deres anvendelse og farmasoytiske sammensetninger omfattende forbindelsene - Google Patents
P38-inhibitorer, deres anvendelse og farmasoytiske sammensetninger omfattende forbindelsene Download PDFInfo
- Publication number
- NO328913B1 NO328913B1 NO20054453A NO20054453A NO328913B1 NO 328913 B1 NO328913 B1 NO 328913B1 NO 20054453 A NO20054453 A NO 20054453A NO 20054453 A NO20054453 A NO 20054453A NO 328913 B1 NO328913 B1 NO 328913B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- isobutyl
- difluorophenoxy
- indazole
- mmol
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 61
- -1 their use Substances 0.000 title description 21
- 239000012826 P38 inhibitor Substances 0.000 title description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 39
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 19
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 9
- KZQZLLSTOSZXIK-IBGZPJMESA-N (2s)-2-[[5-(2,4-difluorophenoxy)-1-(2-methylpropyl)indazole-6-carbonyl]amino]-4-(dimethylamino)butanoic acid Chemical compound CN(C)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)C=1C=C2N(CC(C)C)N=CC2=CC=1OC1=CC=C(F)C=C1F KZQZLLSTOSZXIK-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- UCNKBUXOIXQQAF-IBGZPJMESA-N 5-(2,4-difluorophenoxy)-n-[(2s)-1-hydroxy-4-(propan-2-ylamino)butan-2-yl]-1-(2-methylpropyl)indazole-6-carboxamide Chemical compound CC(C)NCC[C@@H](CO)NC(=O)C=1C=C2N(CC(C)C)N=CC2=CC=1OC1=CC=C(F)C=C1F UCNKBUXOIXQQAF-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 5
- DBMSVVPRXUGKKG-FQEVSTJZSA-N 5-(2,4-difluorophenoxy)-n-[(2s)-4-(dimethylamino)-1-(methylamino)-1-oxobutan-2-yl]-1-(2-methylpropyl)indazole-6-carboxamide Chemical compound CN(C)CC[C@@H](C(=O)NC)NC(=O)C1=CC=2N(CC(C)C)N=CC=2C=C1OC1=CC=C(F)C=C1F DBMSVVPRXUGKKG-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 5
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- YTKYCTAHLLIRKD-FQEVSTJZSA-N methyl (2s)-2-[[5-(2,4-difluorophenoxy)-1-(2-methylpropyl)indazole-6-carbonyl]amino]-4-(dimethylamino)butanoate Chemical group CN(C)CC[C@@H](C(=O)OC)NC(=O)C1=CC=2N(CC(C)C)N=CC=2C=C1OC1=CC=C(F)C=C1F YTKYCTAHLLIRKD-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 5
- WVCGWOLZJULGHJ-NRFANRHFSA-N n-[(2s)-1,4-bis(dimethylamino)-1-oxobutan-2-yl]-5-(2,4-difluorophenoxy)-1-(2-methylpropyl)indazole-6-carboxamide Chemical compound CN(C)CC[C@@H](C(=O)N(C)C)NC(=O)C=1C=C2N(CC(C)C)N=CC2=CC=1OC1=CC=C(F)C=C1F WVCGWOLZJULGHJ-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 5
- JOOOJNJPZINWHM-IBGZPJMESA-N n-[(2s)-1-amino-4-(dimethylamino)-1-oxobutan-2-yl]-5-(2,4-difluorophenoxy)-1-(2-methylpropyl)indazole-6-carboxamide Chemical compound CN(C)CC[C@@H](C(N)=O)NC(=O)C=1C=C2N(CC(C)C)N=CC2=CC=1OC1=CC=C(F)C=C1F JOOOJNJPZINWHM-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 5
- MJOOKMWYVMLPQS-UHFFFAOYSA-N n-[2-(dimethylamino)ethyl]-5-(4-fluorophenoxy)-1-(2-methylpropyl)indazole-6-carboxamide Chemical compound CN(C)CCNC(=O)C=1C=C2N(CC(C)C)N=CC2=CC=1OC1=CC=C(F)C=C1 MJOOKMWYVMLPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 18
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 12
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 27
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 20
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 12
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 12
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 11
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 11
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 9
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 9
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 9
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 9
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 8
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 8
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 8
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 7
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 7
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 6
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- HNIRRQIMHKSRHT-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-5-(2,4-difluorophenoxy)-1h-indazole Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1OC(C(=C1)Br)=CC2=C1NN=C2 HNIRRQIMHKSRHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 4
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrophenyl Phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TUZOCZLOGNNTQE-UHFFFAOYSA-N 5-(2,4-difluorophenoxy)-1-(2-methylpropyl)indazole-6-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=C2N(CC(C)C)N=CC2=CC=1OC1=CC=C(F)C=C1F TUZOCZLOGNNTQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 3
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 3
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 3
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229940074355 nitric acid Drugs 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPGGVCFIMNNMNQ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 5-(2,4-difluorophenoxy)-1-(2-methylpropyl)indazole-6-carboxylate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)C=1C=C2N(CC(C)C)N=CC2=CC=1OC1=CC=C(F)C=C1F ZPGGVCFIMNNMNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRVPIYSWSJPHPO-LURJTMIESA-N (2s)-4-hydroxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]butanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@H](C(O)=O)CCO KRVPIYSWSJPHPO-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- VPMIAOSOTOODMY-KJAPKAAFSA-N (4r)-6-[(e)-2-[6-tert-butyl-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylpyridin-3-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@H](O)C1)C(=O)OC1/C=C/C=1C(C(C)C)=NC(C(C)(C)C)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 VPMIAOSOTOODMY-KJAPKAAFSA-N 0.000 description 2
- QBTROWHSMGZXCV-RQURQNPSSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-4,7-dihydroxy-6-(11-phenoxyundecoxy)-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@@H]([C@@H](OCCCCCCCCCCCOC=3C=CC=CC=3)C(O1)(C(O)=O)C(O)(C(O2)C(O)=O)C(O)=O)O)C1=CC=CC=C1 QBTROWHSMGZXCV-RQURQNPSSA-N 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJFOMLFOBYEZNH-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromo-4-methyl-5-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC(Br)=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O OJFOMLFOBYEZNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- PGDRZFRPWKXXOM-ZETCQYMHSA-N 3-o-tert-butyl 1-o-methyl (2s)-2-(2-bromoethyl)propanedioate Chemical compound COC(=O)[C@H](CCBr)C(=O)OC(C)(C)C PGDRZFRPWKXXOM-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- VVIDMIUDRXBVBW-SFHVURJKSA-N 5-(2,4-difluorophenoxy)-n-[(2s)-4-(dimethylamino)-1-hydroxybutan-2-yl]-1-(2-methylpropyl)indazole-6-carboxamide Chemical compound CN(C)CC[C@@H](CO)NC(=O)C=1C=C2N(CC(C)C)N=CC2=CC=1OC1=CC=C(F)C=C1F VVIDMIUDRXBVBW-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- KRQQKQMUIMEFPX-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-(2,4-difluorophenoxy)-2-methylaniline Chemical compound C1=C(N)C(C)=CC(OC=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1Br KRQQKQMUIMEFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFOHHDQMQLEKNC-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-5-(2,4-difluorophenoxy)-1-(2-methylpropyl)indazole Chemical compound BrC=1C=C2N(CC(C)C)N=CC2=CC=1OC1=CC=C(F)C=C1F ZFOHHDQMQLEKNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 2
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 2
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 229940125761 Compound 6g Drugs 0.000 description 2
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 101100339887 Drosophila melanogaster Hsp27 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 2
- KGPGFQWBCSZGEL-ZDUSSCGKSA-N GSK690693 Chemical compound C=12N(CC)C(C=3C(=NON=3)N)=NC2=C(C#CC(C)(C)O)N=CC=1OC[C@H]1CCCNC1 KGPGFQWBCSZGEL-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 101150096895 HSPB1 gene Proteins 0.000 description 2
- 101000797623 Homo sapiens Protein AMBP Proteins 0.000 description 2
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102100034069 MAP kinase-activated protein kinase 2 Human genes 0.000 description 2
- 108010041955 MAP-kinase-activated kinase 2 Proteins 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- AKQOBHZKBDHWQI-BZEFIUHZSA-N O[C@H]1C[C@@H](CCC1)N1C(C2(C3=C1N=C(N=C3)NC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC([2H])([2H])[2H])CC2)=O Chemical compound O[C@H]1C[C@@H](CCC1)N1C(C2(C3=C1N=C(N=C3)NC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC([2H])([2H])[2H])CC2)=O AKQOBHZKBDHWQI-BZEFIUHZSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 2
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 2
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 2
- 102100032859 Protein AMBP Human genes 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 2
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 2
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011545 carbonate/bicarbonate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 2
- 229940127108 compound 5g Drugs 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- YWKVMGDEOUPQGN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[2-(3-hydroxy-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)ethynyl]phenyl]acetate Chemical compound C1=CC(CC(=O)OCC)=CC=C1C#CC1(O)C(CC2)CCN2C1 YWKVMGDEOUPQGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- RVROZYOHWNUUNB-UHFFFAOYSA-N n-[(4-methoxyphenyl)methyl]propan-2-amine Chemical compound COC1=CC=C(CNC(C)C)C=C1 RVROZYOHWNUUNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJPMSUUANYLPET-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[5-cyclopropyl-2-(4-morpholin-4-ylanilino)pyrimidin-4-yl]amino]propyl]cyclobutanecarboxamide Chemical compound C1CCC1C(=O)NCCCNC(C(=CN=1)C2CC2)=NC=1NC(C=C1)=CC=C1N1CCOCC1 CJPMSUUANYLPET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMLRCYZJURGZLP-ZCMDIHMWSA-N n-cyclohexylcyclohexanamine;(2s)-4-hydroxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]butanoic acid Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1.CC(C)(C)OC(=O)[C@H](C(O)=O)CCO OMLRCYZJURGZLP-ZCMDIHMWSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 description 1
- HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N (7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxyimino)acetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C=C)CSC21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OCOC(=O)C(C)(C)C)C1=CSC(N)=N1 HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDCPXNOCWDGYIU-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromo-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(Br)C(Br)=C1 LDCPXNOCWDGYIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHFMSNDOYCFEPH-UHFFFAOYSA-N 1,2-difluoroethane Chemical compound FCCF AHFMSNDOYCFEPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOPHDXVMJFREDE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(2,4-difluorophenoxy)-4-methyl-5-nitrobenzene Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC(OC=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1Br HOPHDXVMJFREDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CBr HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTQZKHUEUDPRST-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(F)=C1 BTQZKHUEUDPRST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVWVWEWVLBKPSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1F NVWVWEWVLBKPSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZXUTTGMFUSMCE-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-2-yl)pyridine Chemical class C1=CNC(C=2N=CC=CC=2)=N1 SZXUTTGMFUSMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPFNIPKMNMDDDB-UHFFFAOYSA-K 2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]acetate;iron(3+) Chemical compound [Fe+3].OCCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O YPFNIPKMNMDDDB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBAWHHHAAFFKGE-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-methyl-5-nitrobenzoic acid Chemical compound CC1=CC(F)=C(C(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O UBAWHHHAAFFKGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALFWHEYHCZRVLO-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C(F)=C1 ALFWHEYHCZRVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNFKCQZZCNLEGX-FERBBOLQSA-N 3-o-tert-butyl 1-o-methyl (2s)-2-[2-[(4-methoxyphenyl)methyl-propan-2-ylamino]ethyl]propanedioate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)[C@H](C(=O)OC)CCN(C(C)C)CC1=CC=C(OC)C=C1 WNFKCQZZCNLEGX-FERBBOLQSA-N 0.000 description 1
- TYNLGDBUJLVSMA-UHFFFAOYSA-N 4,5-diacetyloxy-9,10-dioxo-2-anthracenecarboxylic acid Chemical compound O=C1C2=CC(C(O)=O)=CC(OC(C)=O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2OC(=O)C TYNLGDBUJLVSMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROKOFZNQCIIJMI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-1-cycloropropylmethyl-5-(4-pyridyl)-imidazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=C(C=2C=CN=CC=2)N(CC2CC2)C=N1 ROKOFZNQCIIJMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1 RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZXOPLNBRRIOTN-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenoxy)-1-(2-methylpropyl)indazole-6-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=C2N(CC(C)C)N=CC2=CC=1OC1=CC=C(F)C=C1 DZXOPLNBRRIOTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMDZXULGLOBATJ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenoxy)-1-(2-methylpropyl)indazole-6-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=C2N(CC(C)C)N=CC2=CC=1OC1=CC=C(F)C=C1 NMDZXULGLOBATJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- 102000005792 Activating Transcription Factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010044688 Activating Transcription Factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N Aspartic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010055128 Autoimmune neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000004429 Bacillary Dysentery Diseases 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000713704 Bovine immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010063094 Cerebral malaria Diseases 0.000 description 1
- 102000001327 Chemokine CCL5 Human genes 0.000 description 1
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000000668 Chronic Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010048843 Cytomegalovirus chorioretinitis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100291385 Drosophila melanogaster p38a gene Proteins 0.000 description 1
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000713730 Equine infectious anemia virus Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000713800 Feline immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 description 1
- 108010084680 Heterogeneous-Nuclear Ribonucleoprotein K Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 102000051628 Interleukin-1 receptor antagonist Human genes 0.000 description 1
- 108700021006 Interleukin-1 receptor antagonist Proteins 0.000 description 1
- 102100026018 Interleukin-1 receptor antagonist protein Human genes 0.000 description 1
- 101710144554 Interleukin-1 receptor antagonist protein Proteins 0.000 description 1
- 206010023203 Joint destruction Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 102100023482 Mitogen-activated protein kinase 14 Human genes 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100109871 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) aro-8 gene Proteins 0.000 description 1
- ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N O-methylsalicylic acid Chemical class COC1=CC=CC=C1C(O)=O ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010031149 Osteitis Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- 206010033649 Pancreatitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- IGVPBCZDHMIOJH-UHFFFAOYSA-N Phenyl butyrate Chemical class CCCC(=O)OC1=CC=CC=C1 IGVPBCZDHMIOJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 101710092489 Protein kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 206010040550 Shigella infections Diseases 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- 102000008063 Small Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010088928 Small Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010043781 Thyroiditis chronic Diseases 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 206010048873 Traumatic arthritis Diseases 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 241000713325 Visna/maedi virus Species 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 231100000354 acute hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004238 anakinra Drugs 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229940124346 antiarthritic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 201000005000 autoimmune gastritis Diseases 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004637 cellular stress Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003011 chondroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- MZZBPDKVEFVLFF-UHFFFAOYSA-N cyanazine Chemical compound CCNC1=NC(Cl)=NC(NC(C)(C)C#N)=N1 MZZBPDKVEFVLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 208000001763 cytomegalovirus retinitis Diseases 0.000 description 1
- 125000005534 decanoate group Chemical class 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003413 degradative effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229960004590 diacerein Drugs 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 150000002301 glucosamine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical class CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKLGDUSGQMHBPB-UHFFFAOYSA-N hex-2-ynedioic acid Chemical class OC(=O)CCC#CC(O)=O KKLGDUSGQMHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004687 hexahydrates Chemical class 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 150000002473 indoazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011379 keloid formation Diseases 0.000 description 1
- 239000003350 kerosene Substances 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000021601 lentivirus infection Diseases 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N lifitegrast Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C[C@H](NC(=O)C=2C(=C3CCN(CC3=CC=2Cl)C(=O)C=2C=C3OC=CC3=CC=2)Cl)C(O)=O)=C1 JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- BKNZWWLJXOTNMA-ILKKLZGPSA-N methyl (2s)-2-amino-4-(dimethylamino)butanoate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC(=O)[C@@H](N)CCN(C)C BKNZWWLJXOTNMA-ILKKLZGPSA-N 0.000 description 1
- HKPGHQPOZUTBJI-BYPYZUCNSA-N methyl (2s)-2-amino-4-bromobutanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CCBr HKPGHQPOZUTBJI-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- IWNVPOPPBRMFNG-ZETCQYMHSA-N methyl (2s)-4-hydroxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoate Chemical compound COC(=O)[C@H](CCO)NC(=O)OC(C)(C)C IWNVPOPPBRMFNG-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- BKNZWWLJXOTNMA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4-(dimethylamino)butanoate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC(=O)C(N)CCN(C)C BKNZWWLJXOTNMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical class COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004457 myocytus nodalis Anatomy 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000007302 negative regulation of cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical class CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008723 osmotic stress Effects 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical class CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBKJNHPKYFYCLL-UHFFFAOYSA-N potassium;trimethyl(oxido)silane Chemical compound [K+].C[Si](C)(C)[O-] LBKJNHPKYFYCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical class CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 201000003651 pulmonary sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000005113 shigellosis Diseases 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical class OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- WGRQANOPCQRCME-PMACEKPBSA-N teneligliptin Chemical compound O=C([C@H]1NC[C@H](C1)N1CCN(CC1)C1=CC(=NN1C=1C=CC=CC=1)C)N1CCSC1 WGRQANOPCQRCME-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- FWQHRZXEQNUCSY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[2-(ethoxycarbonylamino)-5-[(4-fluorophenyl)methyl-prop-2-ynylamino]phenyl]carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC1=C(C=C(C=C1)N(CC#C)CC2=CC=C(C=C2)F)NC(=O)OC(C)(C)C FWQHRZXEQNUCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 230000009772 tissue formation Effects 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- LSGOVYNHVSXFFJ-UHFFFAOYSA-N vanadate(3-) Chemical compound [O-][V]([O-])([O-])=O LSGOVYNHVSXFFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Virology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Det beskrives inhibitorer av p38 samt fremgangsmåter for fremstilling av disse inhibitorer. Det beskrives videre farmasøytiske preparater omfattende inhibitorene og fremgangsmåter for anvendelse av disse samt farmasøytiske preparater ved terapi og prevensjon av forskjellige lidelser som er mediert av p38.
Description
OPPFINNELSENS BAKGRUNN
Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse angår nye inhibitorer av p38 MAP-kinase og relaterte kinaser, farmasøytiske preparater inneholdende inhibitorer og anvendelse av forbindelsene. De er brukbare for behandling av inflammasjon, osteoartritt, reumatoid artritt, psoriasis, Crohns sykdom, inflammatorisk tarmsykdom, cancer, autoimmune sykdommer og for behandling av andre cytokinmedierte sykdommer.
Beskrivelse av kjent teknikk
Et antall kroniske og akutte inflammatoriske tilstander er assosiert med overproduksjonen av pro-inflammatoriske cytokiner. Slike cytokiner inkluderer, men er ikke begrenset til, tumornekrosefaktor a (TNF-a), interleukin l-p\ (IL-ip), interleukin 8 (IL-8) og interleukin 6 (IL-6). Reumatoid artritt (RA) er en kronisk sykdom der TNF-a og IL-ip er implikert i starten av sykdommen og ved progresjonen av ben- og leddestruk-sjon man ser ved denne debihterende tilstand. Nylig godkjente, terapeutiske behandlinger for RA har inkludert oppløst TNF-a-reseptor (etanresept) og IL-l-reseptoranta-gonist (anakinra). Disse behandlinger bevirker blokkering av evnen for de respektive cytokinene til å binde til sine naturlige reseptorer. Alternative metoder for å behandle cytokin-medierte sykdommer er i dag under undersøkelse. En slik metode involverer inhibering av signaleringsveien som regulerer syntesen og produksjonen av pro-inflammatoriske cytokiner som p38.
P38 (også CSBP eller RK) er en serin/treonin-mitogen-aktivert proteinkinase (MAPK) som er påvist å regulere pro-inflammatoriske cytokiner. P38 ble først identifisert som en kinase som ble tyrosinfosforylert i musemonocytter etter behandling med lipopolysakkarider (LPS). En forbindelse mellom p38 og responsen hos celler på cytokiner ble først fastslått av J. Saklatvala et al., Cell, 78: 1039-1049 (1994), som påviste at IL-1 aktiverer en proteinkinasekaskade som resulterer i fosforylering av det lille varmesjokk-protein Hsp27, sannsynligvis ved mitogenaktivert proteinaktivert proteinkinase 2 (MAPKAP-kinase-2). Analyse av peptidsekvenser avledet fra den rensede kinase antyder at den var relatert til p38 MAPK aktivert av LPS i muse-monocytter, se J. Han et al., Science, 265: 808-811 (1994). Samtidig ble det påvist at p39 MAPK i sin tur ble aktivert av en oppstrømskinase som respons på et spektrum av cellulært stress inkludert eksponering til UV-stråling og osmotisk sjokk, og at identiteten for kinasen som direkte fosforylerer Hsp27 ble bekreftet som MAPKAP-kinase-2, se J. Rouse, et al., Cell, 78: 1027-1037 (1994). Deretter har forskere hos SmithKline Beecham vist at p38 MAPK var det molekylære mål for en serie pyridinylimidazol forbindelser som inhiberte produksjonen av TNF fra LPS-utfordrede humane monocytter, se J. Lee et al., Nature, 372, 739-746. Dette var en nøkkeloppdagelse og har ført til utvikling av et antall selektive inhibitorer av p38 MAPK og klargjøring av dennes rolle ved cytokinsignaler-ing.
Det er nå kjent at diverse former for p38 MAPK (a, P, y, 8), hver kodet av et separat gen, utgjør en del av en kinasekaskade som er involvert i responsen av celler på en varietet av stimuli inkludert osmotisk stress, UV-lys og cytokinmedierte hendelser. Disse fire isoformer av p38 er antatt å regulere forskjellige aspekter ved intracellulær signalering. Aktiveringen er en del av en kaskade av signaleringshendelsen som fører til syntesen og produksjonen av pro-inflammatoriske cytokiner som TNF-a. P38-funksjonerer ved fosforyleringen nedstrøms substrater som inkluderer andre kinaser og transkripsjonsfaktorer. Midler som inhiberer p38-kinase er også påvist å blokkere produksjonen av cytokiner inkludert, men ikke begrenset til TNF-a, IL-6, IL-8 og IL-lp in vitro- og -in vivo-modeller, se J.L. Adams, Progress in Medicinal Chemistry, 38: 1-60 (2001).
Perifere blodmonocytter (PBMCer) er påvist å uttrykke og skille ut pro-inflammatoriske cytokiner når de stimuleres med lipopolysakkarid (LPS) in vitro. P38-inhibitorer blokkerer effektivt denne effekt når PBMCer forbehandles med slike forbindelser før stimulering med LPS, se J.C. Lee, et al., i Int. J. ImmunopharmacoL, 10: 835-843
(1988). Effektiviteten for p38-inhibitorer i dyremodeller av inflammatoriske sykdommer har utløst en undersøkelse av den eller de underliggende mekanismer som kunne gjøres ansvarlig for effekten av disse inhibitorer. Rollen for p38 i responsen hos celler og IL-1 og TNF er undersøkt i et antall cellesystemer som er relevante for inflammatorisk respons ved bruk av en pyridinylimidazolinhibitor: endotelialceller og IL-8, S. Hashimoto et al. i J. Pharmacol. Exp. Ther., 293: 370-375 (2001), fibroblaster og IL-6/GM-CSF/PGE2 Beyaert, R, et al. i EMBO J., 15: 1914-1923 (1996), neutrofiler og IL-8-, E.A. Albanyan et al. i Infect.Immun., 68: 2053-2060 (2000), makrofager og IL-1, M. Caviano og P. Cohen i J. hnmunol., 164: 3018-3025 (2000); og glattmuskelceller og RANTES, se S. Maruoka et al. i Am. J. Respir. Crit. Care med., 161: 659-668 (1999). De destruktive effekter for mange sykdomstilstander er forårsaket av overproduksjonen av pro-inflammatoriske cytokiner. Evnen hos p38-inhibitorer til å regulere denne overproduksjon gjør dem til utmerkede kandidater for sykdomsmodifiserende midler. Inhibitorer av p38 er aktive i et antall bredt erkjente sykdomsmodeller og viser positiv effektivitet i et antall standard dyremodeller på inflammasjon, inkludert rottecollagen-indusert artritt, se J.R. Jackson et al. i J. Pharmacol. Exp. Ther., 284: 687-692 (1998); rotteadjuvant-indusert artritt, se A.M. Badger et al., Arthritis Rheum., 43: 175-183
(2000); se A.M. Badger et al. i J. Pharmacol. Exp. Ther. 279: 1453-1461 (1996); og karrageenanindusert puteødem i mus, se T. Nishikori et al. i Eur. J. Pharm., 451: 327-333 (2002). Molekyler som blokker p38-funksjonen er påvist å være effektive ved inhibering av benresorpsjon, inflammasjon og andre immun- og inflammasjonsbaserte patologier i disse dyremodeller. Således vil en sikker og effektiv p38-inhibitor gi et middel for å behandle debiliterende sykdommer eller som kan reguleres ved modulering av p38-signalering som, men ikke begrenset til, RA.
P38-inhibitorer er velkjente for fagmannen. Oversikter over tidligere inhibitorer har bidratt til å etablere strukturaktivitetssammenhenger som er viktige for forsterket aktivitet både in vitro og in vivo, se E.G. Salituro et al. i Current Medicinal Chemistry, 6: 807-823 (1999) og M.L. Foster et al. i Drug News Perspect., 13: 488-497 (2000).
Nyere oversikter har fokusert på den strukturelle diversitet for nye inhibitorer undersøkt som p38-inhibitorer, se J.D. Boehm og J.L. Adams i Exp. Opin. Ther. Patents, 10: 25-37
(2000). Foreliggende oppfinnelse beskriver en ny serie substituerte 2-aza-[4.3.0]-bisyk-liske heteroaromatiske forbindelser som p38-inhibitorer som er brukbare for behandling av inflammasjon, osteoartritt, reumatoid artritt, cancer, autoimmun sykdom og for
behandling av andre cytokinmedierte sykdommer.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser og farmasøytiske preparater inneholdende forbindelsene som inhiberer p38-cc og de assosierte p38-medierte hendelser som inhibering av cytokinproduksjon. Slike forbindelser, generelt angitt som 2-aza-[4.3.0]bisykliske, heteroaromatiske ringer, har brukbarhet som terapeutiske midler for sykdommer som kan behandles ved inhibering av p38-signaleirngsveien.
KORT BESKRIVELSE AV FIGURENE
De ledsagende figurer som utgjør en del av beskrivelsen, viser utførelsesformer av oppfinnelsen og tjener sammen med beskrivelsen til å forklare prinsippene i oppfinnelsen.
I figurene viser
Figurene 1A-1C viser et reaksjonsskjema for syntesen av forbindelser som har den generiske strukturen 11; Figur 2 viser et reaksjonsskjema for syntesen av forbindelse 17d.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en forbindelse, innbefattende solvater og farmasøytisk akseptable salter derav, som er valgt fra: 5-(4-fluorfenoksy)-l-isobutyl-lH-indazol-6-karboksylsyre (2-dimeetylaminoetyl)amid; (S)-metyl-2-(5-(2,4-difluorfenoksy)-l-isobutyl-lH-indazol-6-yl-karboksamido)-4-dimetylamino)-butanoat;
(S)-5-(2,4-difluorfenoksy)-N-(4-dimetylamino)-1 -hydroksybutan-2-yl)-1 -isobutyl- 1H-indazol-6-karboksamid;
(S)-5-(2,4-difluorfenoksy)-1 -isobutyl-1 H-indazol-6-karboksylsyre (1 -hydroksymetyl-3-isopropylaminopropyl)amid;
(S)-2-{[5-(2,4-difluorfenoksy)-l-isobutyl-lH-indazol-6-karbonyl]-amino}-4-dimetyl-aminosmørsyre;
(S)-5-(2,4-difluorfenoksy)-1 -isobutyl- lH-indazol-6-karboksylsyre (3-dimetylamino-1 - dimetylkarbamoylpropyl)amid;
(S)-5-(2,4-difluorfenoksy)-1 -isobutyl-lH-indazol-6-karboksylsyre (3-dimetylamino-1 - metylkarbamoylpropyl)amid; og
(S)-5-(2,4-difluorfenoksy)-l-isobutyl-lH-indazol-6-karboksylsyre (l-karbamoyl3-dimetylaminopropyl)amid.
Forbindelsene kan representeres ved den generelle formel I
Uttrykket "solvat" henviser til et aggregat av et molekyl med et eller flere oppløsningsmiddelmolekyler.
Et "farmasøytisk akseptabelt salt" er et salt som bibeholder den biologiske effektiviteten til de frie syrer og baser av de spesifiserte forbindelser og som ikke er uønsket, verken biologisk eller på annen måte. En forbindelse ifølge oppfinnelsen kan ha en tilstrekkelig sur, en tilstrekkelig basisk gruppe eller begge deler, og kan i henhold til dette reagere med en hvilken som helst av et antall uorganiske eller organiske baser, og uorganiske og organiske syrer, for å danne farmasøytisk akseptable salter. Eksempler på farmasøytisk akseptable salter inkluderer de salter som fremstilles ved omsetning av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med mineral- eller organiske syrer eller en uorganisk base idet slike salter inkluderer sulfater, pyrosulfater, bisulfater, sulfitter, bisulfitter, fosfater, mono-hydrogenfosfater, dihydrogenfosfater, metafosfater, pyrofosfater, klorider, bromider, jodider, acetater, propionater, dekanoater, kaprylater, akrylater, formater, iso-butyrater, kaproater, heptanoater, propionlater, oksalater, malonater, suksinater, suberater, seba-cater, fumarater, maleater, butyn-l,4-dioater, heksyn-l,6-dioater, benzoater, klorbenzo-ater, metylbenzoater, dinitrobenzoater, hydroksybenzoater, metoksybenzoater, ftalater, sulfonater, xylensulfonater, fenylacetater, fenylpropionater, fenylbutyrater, citrater, laktater, y-hydroksybutyrater, glykollater, tartrater, metansulfonater, propansulfonater, naftalen-1-sulfonater, naftalen-2-sulfonater og mandelater.
Hvis oppfinnelsens forbindelse er en base kan de ønskede, farmasøytisk akseptable salter, fremstilles på en hvilken som helst i og for seg kjent måte, for eksempel ved behandling av den frie base med en uorganisk syre som salt-, hydrobrom-, svovel-, salpeter- og fosforsyre eller lignende, eller med en organisk syre som eddik-, malein-, rav-, mandel-, fumar-, malon-, pyruvin-, oksal-, glykol-, salisyl- eller en pyranosidyl-syre som glukuron- eller galaturonsyre, en alfahydroksysyre som sitron- eller vinsyre, en aminosyre som aspartin- eller glutaminsyre, en aromatisk syre som benzo- eller kanelsyre, en sulfonsyre som p-toluensulfon- eller etansufonsyre, eller lignende.
Hvis oppfinnelsens forbindelse er en syre kan det ønskede farmasøytisk akseptable saltet fremstilles på en hvilken som helst egnet måte, for eksempel behandling av den frie syren med en organisk eller uorganisk base som et amin (primært, sekundært eller tertiært), et alkali- eller jordalkalimetallhydroksid eller lignende. Illustrerende eksempler på egnede salter inkluderer organiske salter avledet fra aminosyrer som glysin og arginin, ammoniakk, primær, sekundær eller tertiære aminer, og sykliske aminer som piperidin, morfolin og piperazin og uorganiske salter avledet fra natrium, kalsium, kalium, magnesium, mangan, jern, kobber, sink, aluminium og litium. Oppfinnelsens forbindelser kan fremstilles ved bruk av reaksjonsveiene og syntese-skjemaene som beskrevet nedenfor og som benytter teknikker som er tilgjengelige i teknikken ved bruk av utgangsmaterialer som er lett tilgjengelige.
Figurene 1A-1C viser et eksempel på syntesen av en spesifikk forbindelse med den generelle Formel 1.1 en generell synteseprosess fremstilles forbindelser med Formel I som følger. l-Fluor-3-metylbenzen undergår en addisjonsreaksjon for å gi 2-fluor-4-metylbenzosyre, fulgt av nitrering for å gi 2-fluor-4-metyl-5-nitrobenzosyre. Syren-gruppen forestres og deretter erstattes fluorgruppen med ArO ved behandling med ArOH og en sterk base. Reduksjon av nitrogruppen fulgt av diazotering og ringslutning gir 5-OAr-6-C02Me indazolderivat som så behandles med RBr i nærvær av en base for å gi det 1-N-subtituerte derivat. Hydrolyse av estergruppen fulgt av amidering gir 6-amidindazolderivatet med Formel I.
Terapeutisk effektive mengder av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan benyttes for å behandle sykdommer er mediert ved modulering eller regulering av proteinkinaser. En "effektiv mengde" er ment å bety en mengde av forbindelsen som, ved administrering til et pattedyr som trenger slik behandling, er tilstrekkelig til å bevirke behandling for en sykdom mediert av aktiviteten av en eller flere proteinkinaser som p38-cc og de assosierte p38-medierte hendelsene som cytokinproduksjon. For eksempel er en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse valgt av formel I eller et salt i en mengde som er tilstrekkelig til å modulere, regulere eller inhibere aktiviteten av en eller flere proteinkinaser slik at en sykomdomstilstand som er mediert ved denne aktivitet reduseres eller lindres.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig en farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse som omtalt ovenfor sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller en bærer.
Oppfinnelsen omfatter videre anvendelse av en forbindelse som omtalt ovenfor for fremstilling av et medikament for behandling av inflammatorisk sykdom, autoimmun sykdom, destruktiv benlidelse, proliferativ lidelse, infektiøs sykdom, viral sykdom eller en neurodegenerativ sykdom.
Mengden av et gitt middel som vil tilsvare en slik mengde vil variere avhengig av faktorer som den spesielle forbindelse, sykdomstilstanden og dennes alvor, identiteten (for eksempel vekten) til pattedyret som trenger behandling, mengden kan imidlertid ikke desto mindre bestemmes ved rutineforsøk av fagmannen på området. "Behandling" eller tilsvarende uttrykk er ment å bety en mitigering av en sykdomstilstand i et pattedyr som et menneske, som er påvirket, i det minste delvis, ved aktiviteten av en eller flere proteinkinaser som p38 og inkluderer til å forhindre sykdomstilstanden fra å opptre i et pattedyr, særlig når pattedyret er funnet å være disponert for sykdomstilstanden, men ennå ikke er diagnostisert til å ha den; modulering og/eller inhibering av sykdomstilstanden; og/eller lindring av sykdomstilstanden.
For å benytte en forbindelse med Formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for terapeutisk behandling (inkludert profylaktisk behandling) av pattedyr inkludert mennesker, formuleres den vanligvis i henhold til farmasøytisk standardpraksis som et farmasøytisk preparat. I henhold til dette aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes et farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse med Formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som definert ovenfor, sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.
Preparatene ifølge oppfinnelsen kan være i en form som er egnet for oral anvendelse (for eksempel som tabletter, drops, hård- og mykkapsler, vandige- eller oljesuspensjoner, emulsjoner, dispergerbare pulvere eller granuler, siruper eller eliksirer), for topisk anvendelse (for eksempel som kremer, salver, geler eller vandige eller oljeopp-løsninger eller -suspensjoner), for administrering ved inhalering (for eksempel som et finoppdelt pulver eller som en flytende aerosol), for administrering ved insufflering (for eksempel som et finoppdelt pulver), eller for parenteral administrering (for eksempel som en steril, vandig eller oljeoppløsning for intravenøs, subkutan eller intramuskulær dosering eller som et suppositorium for rektal dosering). For eksempel kan preparater som er ment for oral bruk inneholde et eller flere fargestoffer, søtnere, smaksstoffer og/eller preserveringsmidler.
Egnede farmasøytisk akseptable eksipienser for en tablettformulering inkluderer for eksempel inerte fortynningsmidler som laktose, natriumkarbonat, kalsiumfosfat eller kalsiumkarbonat, granulering- og desintegreirngsmidler som maisstivelse eller algin-syre; bindemidler som stivelse; smøremidler som magnesiumstearat, stearinsyre eller talkum; preserveirngsmidler som etyl- eller propyl-p-hydroksybenzoat, og antioksidanter som askorbinsyre. Tablettformuleringer kan være ubelagte eller belagte enten for å modifisere desintegrering og den etterfølgende absorpsjon av aktiv bestanddel i fordøyelseskanalen, eller for å forbedre stabiliteten og/eller utseende, i begge tilfeller ved bruk av konvensjonelle belegningsmidler og prosedyrer som velkjente i teknikken.
Preparater for oral bruk kan foreligge i form av hårdgelatinkapsler hvori den aktive bestanddel blandes med en inert, fast bærer, for eksempel kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller kaolin, eller som mykgelatinkapsler hvori den aktive bestanddel blandes med vann eller en olje som jordnøtt- eller olivenolje eller flytende parafin.
Vandige suspensjoner inneholder generelt den aktive bestanddel i fint pulverisert form sammen med et eller flere suspenderingsmidler som natriumkarboksymetylcellulose, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, natriumalginat, polyvinylpyrrolidon, tragakant- og akasia-gummi; dispergerings- eller fuktemidler som lecitin eller kondensasjonsprodukter av et alkylenoksid med fettsyrer (for eksempel polyoksyetylenstearat) eller kondensasjonsprodukter av etylenoksid med langkjedede alifatiske alkoholer, for eksempel heptadekaetylenoksycetanol eller kondensasjonsprodukter av etylenoksid med partialestere avledet fra fettsyrene og en heksitol slik som polyoksyetylensorbitolmono-oleat, eller kondensasjonsprodukter av etylenoksid med partialestere avledet fra fettsyrer og heksitolanhydrider, for eksempel polyetylensorbitanmonooleat. De vandige suspensjoner kan også inneholde et eller flere preserveringsmidler (som etyl- eller propyl-p-hydroksybenzoat), antioksidanter (som askorbinsyre), fargestoffer, smaksstoffer og/eller søtningsmidler (som sukrose, sakkarin eller aspartam).
Oljesuspensjoner kan formuleres ved å suspendere den aktive bestanddel i en vegetabilsk olje (som arakis-, oliven-, sesam eller kokosnøttolje) eller i en mineralolje (som flytende parafin). Olj esuspensj oner kan også inneholde fortykkere som bivoks, hard parafin eller cetylalkohol. Søtnere som angitt ovenfor og smaksstoffer kan tilsettes for å gi et spiselig, oralpreparat. Disse preparater kan preserveres ved tilsetning av en antioksidant som askorbinsyre.
Dispergerbare pulvere og granuler som er egnet for fremstilling av en vandig suspensjon ved tilsetning av vann inneholder generelt den aktive bestanddel sammen med dispergeringsmidler eller fuktemidler, et suspenderingsmiddel og et eller flere preserveringsmidler. Egnede dispergerings- eller fuktemidler og suspenderingsmidler er eksemplifisert ved de som allerede er nevnt ovenfor. Ytterligere eksipienter som søtnere, farge- eller smaksstoffer kan også være tilstede.
Farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen kan også foreligge i form av olje-i-vann emulsjoner. Oljefasen kan være en vegetabilsk olje som oliven- eller arakisolje, eller en mineralolje som for eksempel flytende parafin, eller en blanding av hvilke som helst av disse. Egnede emulgeringsmidler kan for eksempel være naturlig forekommende gummier som akasia- eller tragakantgummi, naturlig forekommende fosfatider som soyabønne, lecitin og estere eller partialestere avledet fra fettsyrer og heksitolanhydrider (for eksempel sorbitanmonooleat) og kondensasjonsprodukter av de nevnte partialestere med etylenoksid som polyoksyetylensorbitanmonooleat. Emulsjonene kan også inneholde søtnere, smaks- og preserveringsmidler.
Siruper og eliksierer kan formuleres med søtningsmidler som glyserol, propylenglykol, sorbitol, aspartam eller sukrose, og kan også inneholde et demulgerings-, preserver-ings-, smaks- og/eller fargemiddel.
De farmasøytiske preparater kan også foreligge i form av en steril, injiserbar vandig eller oljesuspensjon som kan formuleres i henhold til kjente prosedyrer ved bruk av et eller flere av de egnede dispergerings- eller fuktemidler, og suspenderingsmidler slik de er nevnt ovenfor. Et sterilt, injiserbart preparat kan også være en steril, injiserbar oppløsning eller suspensjon i et ikke-toksisk parenteralt aksepterbart fortynningsmiddel eller løsningsmiddel, for eksempel en oppløsning i 1,3-butandiol.
Suppositorieformuleringer kan fremstilles ved å blande den aktive bestanddel med en egnet, ikke-irriterende eksipient som er fast ved vanlig temperatur, men flytende ved rektaltemperaturen og som derfor smelter i rektum og frigir medikamentbruk. Egnede eksipienter inkluderer for eksempel kakaosmør og polyetylenglykoler.
Topiske formuleringer som kremer, salver, geler eller vandige eller oljeoppløsninger eller -suspensjoner kan generelt oppnås ved formulering av en aktiv bestanddel ved en konvensjonell, topisk aksepterbar bærer eller et fortynningsmiddel ved bruk av konvensjonelle prosedyrer som velkjent i denne teknologien.
Preparater for administrering ved insufflering kan foreligge i form av finoppdelte pulvere inneholdende partikler med en midlere diameter på for eksempel 30 um eller meget mindre, der pulveret per se omfatter enten aktiv bestanddel alene eller fortynnet med en eller flere fysiologisk aksepterbare bærere som laktose. Pulvere for insufflering blir så hensiktsmessig holdt i en kapsel som for eksempel inneholder 1 til 50 mg aktiv bestanddel for bruk med en turboinhalatorinnretning slik det for eksempel benyttes for insufflering av det kjente middelet natriumkromoglykat.
Preparater for administrering ved inhalering kan foreligge i form av en konvensjonell, trykksatt aerosol anordnet for å avgi den aktive bestanddel enten som en aerosol inneholdende finoppdelte faststoffer eller væskedråper. Konvensjonelle aerosoldrivemidler som flyktige, fluorerte hydrokarboner eller hydrokarboner kan benyttes og aerosol-innretningen er hensiktsmessig anordnet til å avgi en tildosert mengde aktiv bestanddel.
For ytterligere informasjon hva angår formuleringer henvises det til kapitel 25.2 i vol. 5 av Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.
Mengden av en forbindelse ifølge oppfinnelsen som kombineres med en eller flere eksipienter for å gi en enkelt doseringsform vil nødvendigvis variere avhengig av verten som behandles og den spesielle administreringsvei. For eksempel kan en formulering ment for oral administrering til mennesker inneholde fra 0,5 til 2 g aktivt middel sammen med en egnet og hensiktsmessig mengde eksipienter som kan variere fra rundt 5 til 98 vekt% av det totale preparat. Enhetsdoseformen vil generelt inneholde rundt 1 mg til rundt 500 mg aktiv bestanddel. For ytterligere informasjon når det gjelder administreirngsveier og doseringsregimer henvises det til kaptiel 25.3 i Vol. 5 av Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.
Størrelsen på dosen for terapeutiske eller profylaktiske formål av en forbindelse med Formel I vil naturligvis variere i henhold til arten og alvoret av tilstanden, alder og kjønn hos dyret eller pasienten samt administreringsvei, i henhold til velkjente medisinske prinsipper.
I et aspekt ved oppfinnelsen kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen eller farmasøytiske salter derav formuleres i farmasøytiske preparater for administrering til dyr eller mennesker for å behandle eller forhindre en p38-mediert tilstand. Uttrykket "p38-mediert tilstand" som benyttet her betyr en hvilken som helst sykdom eller annen skadelig tilstand der p38 er kjent for å spille en rolle. Dette inkluderer tilstander som er kjente for å være forårsaket av IL-1-, TNF-, IL-6- eller IL-8-overproduksjon. Slike tilstander inkluderer inflammatoriske sykdommer, autoimmunsykdommer, destruktive benlidelser, proliferative lidelser, infeksiøse sykdommer, virale sykdommer og neurodegenerative sykdommer.
Inflammatoriske sykdommer som kan behandles eller forhindres inkluderer akutt pankreatitt, kronisk pankreatitt, astma, allergier og adult respiratonsk distressyndrom.
Autoimmunsykdommer som kan behandles eller forhindres inkluderer glomerulonefritt, reumatoid artritt, systemisk lupus erytematose, skleroderma, kronisk tyroiditt, Graves sykdom, autoimmun gastritt, insulinavhengig diabetes mellitus (Type I), autoimmun hemolytisk anemi, autoimmun neutropeni, trombocytopeni, atopisk dermatitt, kronisk aktiv hepatitt, myastenia gravis, multiple sklerose, inflammatorisk tarmsykdom, ulcerativ kolitt, Crohns sykdom, psoriasis, eller graft-versus-vert sykdom.
Destruktive benlidelser som kan behandles eller forhindres inkluderer osteoporose, osteoartritt og multiple myelomarelatert benlidelse.
Proliferative sykdommer som kan behandles eller forhindres inkluderer akutt myelogen leukemi, kronisk myelogen leukmi, metastatisk melanoma, Kaposis sarkom og multiple myeloma.
Infeksiøse sykdommer som kan behandles eller forhindres inkluderer sepsis, septisk sjokk og Shigellose.
Virale sykdommer som kan behandles eller forhindres inkluderer akutt hepatittinfeksjon (inkludert hepatitt A, hepatitt B og hepatitt C), HIV-infeksjon og CMV-retinitt.
Degenerative tilstander eller sykdommer som kan behandles eller forhindres ved hjelp av forbindelsene ifølge oppfinnelsen inkluderer Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, cerebral iskemi og andre neurodegenerative lidelser. "p38-medierte tilstander" inkluderer også iskemi/reperfusjon ved slag, hjerteattakk, myokardialt iskemi, organ-hypoksi, vaskulær hyperplasi, kardial hypertrofi og trombininduert plateaggregering.
I tillegg er p38-inhibitorene ifølge oppfinnelsen også i stand til å inhibere ekspresjon av induserbare, pro-inflammatoriske proteiner som prostaglandinendoperoksid syntase 2 (PGHS-2), også angitt som syklooksygenase-2 (COX-2). Derfor er andre "p38-medierte tilstander" ødem, analgesi, feber og smerte som neuromuskulær smerte, Tilstandene og sykdommene som kan behandles eller forhindres ved hjelp av p38-inhibitorene ifølge oppfinnelsen kan også hensiktsmessig grupperes ved det cytokin (for eksempel IL-1, TNF, IL-6, IL-8) som antas å være ansvarlig for sykdommen.
Således inkluderer en IL-1-mediert sykdom eller tilstand reumatoid artritt, osteoartritt, slag, endotoksemi og/eller toksisk sjokksyndrom, inflammatorisk reaksjon indusert av endotoksin, inflammatorisk tarmsykdom, tuberkulose, aterosklerose, muskeldegenerer-ing, kakeksi, psoriatisk artritt, Reiters syndrom, gikt, traumatisk artritt, rubella artritt, akutt synovitt, diabetes, pankreatiske P-cellesykdommer og Alzheimers sykdom.
En TNF-mediert sykdom eller tilstand inkluderer reumatoid artritt, reumatoid spondylitt, osteoartritt, gikt artritt og andre artritiske tilstander, sepsis, septisk sjokk, endotoksisk sjokk, gram-negativ sepsis, toksisk sjokksyndrom, adult respiratorisk distressyndrom, cerebral malaria, kronisk pulmonær inflammatorisk sykdom, silikose, pulmonær sarkoidose, benresorpsjonssykdommer, reperfusjonsskade, graft-versus-vertsreaksjon, allograft rejeksjoner, feber og myalgier på grunn av infeksjon, kakeksi sekundær til infeksjon, AIDS, ARC eller malignans, keloiddannelse, arrvevdannelse, Crohns sykdom, ulcerativ kolitt eller pyresis. TNF-medierte sykdommer inkluderer også virale infeksjoner som HIV, CMV, influensa og herpes; og veterinærvirale infeksjoner som lentivirusinfeksjoner som inkluderer ekvin infeksiøs anemivirus, kaprinartirttvirus, visnavirus eller maedivirus; eller retrovirusinfeksjoner inkludert felin immunodefekt virus, bovin immunodefekt virus eller canin immunodefekt virus. IL-8-medierte sykdommer eller tilstander inkluderer sykdommer som karakteriseres ved massiv, neutrofil infiltrering som psoriasis, inflammatorisk tarmsykdom, astma, kardial og renal reperfusjonsskade, adult respiratorisk distressyndrom, trombose og glomerulonefritt.
I tillegg kan forbindelsene ifølge oppfinnelsene benyttes topisk for å behandle eller forhindre tilstander forårsaket eller forverret av IL-1 eller TNF. Slike tilstander inkluderer betente ledd, eksem, psoriasis, inflammatoriske hudtilstander som solbrenthet, inflammatoriske øyetilstander som konjunktivitt, pyresis, smerte og andre tilstander assosiert med inflammasjon.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan benyttes i kombinasjon med andre medikamenter og terapier som benyttes ved behandling av sykdomstilstander som ville trekke fordel av inhibering av cytokiner, og særlig IL-1, TNF, IL-6 eller IL-8.
For eksempel, og på grunn av evnen til å inhibere cytokiner, er forbindelsene med Formel I av verdi ved behandling av visse inflammatoriske eller ikke-inflammatoriske tilstander som i dag behandles med syklooksygenaseinhibitorisk, ikke-steroid, anti-inflammatorisk medikament (NSAJD) som indometacinketorolak, acetylsalisylsyre, ibuprofen, sulindak, tolmetin og piroksikam. Ko-administrering av en forbindelse med Formel I med en NS AID kan resultere i en reduksjon av mengden av det sistenevnte middel som er nødvendig for å gi en terapeutisk effekt og således reduseres sannsynlig-heten for uønskede bivirkninger fra det benyttede NSAJD, for eksempel gastrointesti-nale virkninger. I henhold til et ytterligere trekk ved oppfinnelsen tilveiebringes det således et farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse med Formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i forbindelse eller blanding med et syklooksygenaseinhibitorisk, ikke-steriod, anti-inflammatorisk medikament, og en farmasøytisk akseptabel fortynningsmiddel eller bærer.
Forbindelsene med Formlene I kan også benyttes ved behandling av tilstander som reumatoid artritt i kombinasjon med anti-artrittiske midler som gull, metotreksat, steroider eller penicillinamin, og ved tilstander som osteoartritt i kombinasjon med steroider.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres i degradative sykdommer som osteoartritt med kondroprotektive, anti-degradative og/eller reparative midler som diacerhein, hyaluronsyreformuleringer som hyalan, rumalon, arteparon og glukosamin-salter som antril.
Forbindelsene med Formel I kan også benyttes ved behandling av astma i kombinasjon med anti-astmamidler som bronkodilatorer og leukotrienantagonister.
Selv om forbindelsene med Formel I primært er av verdi som terapeutiske midler for anvendelse i varmblodige dyr (inkludert mennesker) er de også brukbare når det er nødvendig å inhibere virkningene av cytokiner. Således er de brukbare som farmako-logiske standarder for anvendelser i utvikling av nye biologiske tester og forskning etter nye, farmasøytiske midler.
Aktiviteten for forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan analyseres med henblikk på p38-inhibering in vitro, in vivo eller i en cellelinje. In vitro-analysene inkluderer analyser som bestemmer inhibering av enten kinaseaktiviteten eller ATPase-aktiviteten for til p38 og kan måles enten ved radiomerking av inhibitoren før binding, isolering av inhibitor-p38-kompleks og å bestemme omfanget av bundet radiomerking, eller ved å gjennomføre et konkurranseeksperiment der nye inhibitorer inkluderes med p38 bundet til kjente radio ligander. Disse og andre brukbare in vitro- og cellekulturanalyser er velkjente for fagfolk på området.
Cellekulturanalyser av den inhibitoriske effekt for forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan benyttes for å bestemme mengden av TNF-a, IL-1, IL-6 eller IL-8 som produseres i hel-blod eller cellefraksjoner derav i celler som er behandlet med inhibitor sammenlignet med celler som er behandlet med negative kontroller. Nivå av disse cytokiner kan bestemmes ved bruk av kommersielt tilgjengelige ELISAer eller som beskrevet i avsnittet nedenfor som biologiske eksempler.
BIOLOGISKE EKSEMPLER
Den biologiske aktivitet for forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble vist ved de følgende in vitro-analyser.
P38 biokjemisk analyse
P38-aktiviteten ble analysert ved romtemperatur i en 100 ul reaksjon inneholdende 5 nM aktivert p38a-enzym og 1 uM ATF-2 (aktiverende transkripsjonsfaktor 2 fusjons-protein) som substrat i 25 raM HEPES (pH 7,4), 100 uM vanadat, 1 mM DTT, 10 raM MgCl2 og 10 uM [D-<33>P]-ATP (-0,1 uCi P<33>/reaksjon). Reaksjonene ble avsluttet etter 30-40 minutter ved å tilsette 25% TC A, henstand i 5 minutter hvoretter det hele direkte ble overført til en GF-B membranfilterplate. Filteret ble vasket to ganger i 30 sekunder med 0,5% fosforsyre ved bruk av en Tomtec Mach III Automated Harvestor. Etter vasking ble vakuum beholdt i 30 sekunder for å tørke filteret. Ca. 30 ul scintillasjons-væske ble satt til filterplaten per brønn og deretter avlest i en væske scintillasjonsteller (Packard TopCount HTS).
PBMC-analyse
Evnen hos forbindelsene ifølge oppfinnelsen til å inhibere TNF-a-produksjonen ble bedømt ved å benytte humane perifere blodmononukleære celler ("PBMC") som syntetiserer og skiller ut TNF-a ved stimulering med lipopolysakkarid.
Forbindelses testoppløsningene ble tildannet ved å foreta 5 ganger seriefortynninger med DMSO der fortynningene så ble fortynnet til 5x forråd med fortynning med MEM, 2% vandig inaktivert fetalt bovinserum ("FBS"), 20 mM HEPES, 2 raM L-glutamin og 1% penicillin/streptomycin.
PBMCene ble isolert fra humant blod som følger. Hele blodprøver ble samlet fra voksne frivillige i Vacutainer™ CPT fra Becton Dickinson. Rørene ble samlet og sentrifugert ved romtemperatur (18-25°C) i en horisontal rotor i minst 15 minutter ved 1500 - 1800 RCF (relativ sentrifugalkraft). For hver donor ble buffy coat-sjiktene slått sammen i et enkelt rør og vasket to ganger med fosfatbufret saltoppløsning ("PBS"). Cellepelleten ble resuspendert i MEM, 2% varmeinaktivert fetalt bovinserum ("FBS"), 20 mM HEPES, 2 mM L-glutamin og 1% penicillin/streptomycin. Totalt celleantall ble bestemt ved bruk av et hemocytometer og cellesuspensjonen ble justert til 2 x 106 celler/ml.
0,1 ml av cellesuspensjonen ble satt til hver brønn av en 96-brønners cellekulturplat. 30 ul av en forbindelses testoppløsning ble tilsatt og cellene inkubert i en 37°C 5% C02-inkubator i 1 time. 20 ul 7,5 ng/ml lipopolysakkand (LPS E. Coli K-235) ble så satt til hver brønn og cellene brakt tilbake til 37°C/5% C02-inkubatoren i 16-20 timer. Cellene ble sentrifugert i 15 minutter ved 1100 RCF. Rundt 0,12 ml av supernatanten ble over-ført til en ren 96-brønners polypropylenplate. Prøvene ble enten analysert umiddelbart eller lagret ved -80°C inntil de var ferdige for analyse. TNF-a-nivåene ble bestemt i hver prøve ved bruk av en human TNF-a ELISA-analyse som den som er beskrevet ovenfor.
TNF-a-nivåene ble bestemt ved bruk av følgende analyse. TNF-a antistoffbelagte plater ble preparert ved å sette 150 fil 2 ug/ml anti-TNF-a-renset muse monoklonalt IgG i karbonat-bikarbonatbuffer (BupH™ Carbonate-Bicarbonate Buffer Pack) til brønner i en 96-brønners Immulon 4 plate (Immulon 4 ELISA Flat Bottom Plate; Cynex, katalog nr. 011-010-3855) og inkubert over natten ved 2-8°C. Belegnings-oppløsningen ble fjernet og 200 ul "blokkeringsbuffer" (20 mM HEPES pH 7,4,150 mM NaCl, 2% BS A) ble satt til platene og disse ble lagret ved 2-8°C inntil de var klare til bruk. En 10-punkts rekombinant human TNF-a standardkurve ble preparert ved en 1:2 seriefortynning i "prøvefortynningsmiddel" (20 mM HEPES; pH 7,4,150 mM NaCl, 2 mM MgCh, 1% BSA) med en toppkonsentrasjon på 6 000 pg/ml.
Blokkeringsoppløsning ble fjernet fra TNF-a ELISA-platene ved vasking 5 ganger med 300 ul "vaskebuffer" (20 mM HEPE, pH 7,4,150 mM NaCl, 2 mM MgCl2, 0,02% enten 50 ul av en TNF-a standardkurveoppløsning eller testforbindelsessupernatant satt til brønnene. Platen ble inkubert ved romtemperatur i 1 time under risting (300 omdr/min). Platen ble vasket 5 ganger med 300 ul "vaskebuffer". 100 ul 0,2 ug/ml biotinylert geite anti-human TNF-a i "antistoff-fortynningsmiddel" (20 mM HEPES, pH 7,4,150 mM NaCl, 2 mM MgCl2,1% BSA, 0,02% Tween-20) ble satt til per brønn og platen inkubert ved romtemperatur i 1 time ved risting (300 omdr/min). Platen ble vasket 5 ganger med 300 ul "vaskebuffer" per brønn. 100 ul 0,02 ug/ml streptavidin alkalisk fosfatase i "antistoff-fortynningsmiddel" ble tilsatt per brønn og platen inkubert ved romtemperatur i 1 time med risting (300 omdr/min). Platen ble vasket 5 ganger med 300 ul vaskebuffer per brønn. 200 ul 1 mg/ml pNPP (p-nitrofenylfosfat) i dietanolaminbuffer med 0,5 mm MgCl2 ble tilsatt per brønn, og platen inkubert i 30 til 45 minutter ved romtemperatur med risting (300 omdr/min). Reaksjonsforløpet ble overvåket ved å bestemme optisk densitet, når toppstandarden nådde en OD mellom 2,0 og 3,0 ble 50 ul 2N NaOH tilsatt per brønn. Den optiske densitet for hver brønn ble bestemt i løpet av 30 minutter ved bruk av en mikrotiterplateleser innstilt på 405 nm. Data ble analysert i XL-tilpasning ved bruk av 4-parameter kurvetilpasning.
De følgende reagenser ble benyttet i de ovenfor angitte analyser. Dulbeccos fosfat-bufrede saltoppløsning uten kalsium eller magnesium (Gibco katalog nr. 14190); minimum essensielt medium Eagle (MEM, Gibco katalog nr. 11090), penicillinstreptomycin (Gibco katalog nr. 15140); L-glutamin, 200 mM (Gibco katalog nr. 25030); HEPES, IM (Gibco katalog nr. 15630); fetalt bovinserum ("FBS"; HyClone katalog nr. SH300870.03); lipopolysakkarider fra Escherichia coli K-235 ("LPS", Sigma katalog nr. L2018); anti-TNF-a, Purified Mouse Monoclonal IgG (R&D Systems katalog nr. MAB210); BupH™ Carbonate, Bicarbonate Buffer Pack (Pierce katalog nr. 28382); HEPES (FW 238.3; Sigma katalog nr. H3575); NaCl (Sigma katalog nr. S7653); bovint serumalbumin ("BSA", Jackson ImmunoResearch katalog nr. 001-000-162); polyoksyetylen 20 sorbitanmonoleurat (Sigma katalog nr. P2287); magnesium-klorid. heksahydrat (Sigma katalog nr. M2670); rekombinant humant TNF-a (R&D Systems katalog nr. 210TA010); biotinylert TNF-a-affinitetsrenset geite IgG (R&D Systems katalog nr. BAF210); streptavidin alkalisk fosfatase (Jackson ImmunoResearch katalog nr. 016-050-084); dietanolamin substratbuffer (Pierce katalog nr. 34064); p-nitrofenylfosfat (Sigma katalog nr. N2765).
Tabell 3 viser resultatene av p38-inhibenng og inhibering av LPS-mdusert TNF-a-sekresjon fra human perifer blodmononukleære celler ("PBMC"). En "aktiv" forbindelse er definert som en forbindelse med en IC50 under 500 nM.
PREPARATIVE EKSEMPLER
For å illustrere oppfinnelsen er de følgende eksempler innbefattet.
EKSEMPLER
I eksemplene som er beskrevet nedenfor, og hvis ikke annet er sagt, er alle temperaturer angitt i grader Celsius. Reagensene ble ervervet fra kommersielle leverandører som Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI eller Maybndge og ble benyttet uten ytterligere rensing hvis ikke annet er sagt. Tetrahydrofuran (THF), N,N-dimetylforma-mid (DMF), diklormetan (DCM), to luen, dioksan og 1,2-difluoretan ble ervervet fra Aldrich i "Sure seal" flasker og benyttet som mottatt.
Reaksjonene som angitt nedenfor ble foretatt generelt under et positivt trykk av nitrogen eller argon eller med et tørkerør (hvis ikke annet er sagt) i vannfrie oppløsningsmidler og reaksjonskolbene ble typisk utstyrt med gummisepta for innføring av substrater og reagenser via sprøyte. Glassvarene var ovnstørket og/eller varmetørket.
Kolonnekromatografi ble gjennomført på et Biotage system (produsent: Dyax Corporation) med en silikagel kolonne eller en silika "SepPak" patron (Waters).
lH-NMR-spektra ble tatt opp på et Bruker-instrument ved 300 MHz eller på et Varian-instrument ved 400 MHz. 'H-NMR-spektra ble oppnådd som CDCl3-oppløsninger (angitt i ppm) ved bruk av kloroform som referansestandard (7,25 ppm). Andre NMR-oppløsningsmidler ble benyttet etter behov. Når toppmultiplisiteter angis benyttes de følgende forkortelser: s (singlett), d (dublett), t (triplett), m (multiplett), br (bred), dd (dublett av dubletter), dt (dublett av tripletter). Koblingskonstanter er, hvis de gis, angitt i Hertz (Hz).
Eksemplene 1-2 beskriver syntesen av amidforbindelsen ifølge oppfinnelsen med den generiske Formel XIII. Figur IA til 1C viser reaksjonsskjema for synteseforbindelsene med den generiske struktur 1 lg.
Eksempel 1 (referanse)
Fremstilling av 5-(4-fluorfenoksy)-l-isobutyl-lH-indazol-6-karboksylsyreamid
(llg-1)
Trinn A: l-fluor-3-metylbenzen (forbindelse lg, 18,7 g, 170 mmol) ble satt til en 500 ml trehalskolbe og avkjølt til -78°C. Deretter ble en oppløsning av kalium-t-butoksid (11,0 g, 170 mmol) i THF tilsatt langsomt ved hjelp av en sprøyte. Etter 10 minutter ble t-BuLi (19,0 g, 170 mmol) i pentan tilsatt langsomt via en kanyle under nitrogen. Etter 2,5 timers omrøring ble reaksjonsblandingen stoppet med en stor mengde knust, frisk tørris, tatt av fra -78°C bad og omrørt manuelt med en metallspatel for å bringe det mørkebrune materialet til en meget lysere, gul oppslemming. Etter 20 minutters blanding for hånd ble ca. 500 ml vann tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt. Reaksjonsblandingen ble så vasket med Et20 og surgjort med 6N HC1 til en pH-verdi under 3 og så ekstrahert med Et20. Det organiske materialet ble vasket med saltvannsløsning, tørket over MgSCU, filtrert og konsentrert og man oppnådde 10 g tilsvarende et utbytte på 45% av forbindelse 2g.
<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,90 (t, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 2,39 (s, 3H).
Trinn B: Forbindelse 2g (8,0 g, 52 mmol) ble satt til en 500 ml kolbe og avkjølt til saltvanmisbad temperatur. 150 ml H2SO4 ble tilsatt og blandingen omrørt. Deretter ble en blanding av nyfremstilt H2S04 (6,11 g, 62,3 mmol) og HNO3 (5,2 g, 83 mmol) dryppet til reaksjonsblandingen i løpet av 10 minutter. Etter 3 timer ved 0°C var reaksjonen ferdig og blandingen ble satt til 1500 ml is/isvann og omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert og vasket flere ganger med kaldt vann og tørket under høyvakuum og man oppnådde 8 g tilsvarende et utbytte på 80% av forbindelse 3g.
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8,74 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 2,69 (s, 3H).
Trinn C: Forbindelse 3g (8 g, 40,0 mmol) ble oppløst i MeOH og H2S04 (20,0 g, 201 mmol) ble tilsatt langsomt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 65°C i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, fortynnet med is og vann, ultralydsbehandlet, filtrert, vasket flere ganger med kaldt vann og tørket under høyvakuum i 2 dager. Råproduktet, forbindelse 4g, ble benyttet direkte i det neste trinn.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8,66 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,68 (s, 3H).
Trinn D: Forbindelse 4g (5,4 g, 41 mmol) ble satt til THF og avkjølt til 0°C. Til blandingen ble det satt 4-fluorfenol (5,1 g, 45 mmol). Deretter ble 60% NaH i olje (1,8 g, 45 mmol) tilsatt i porsjoner. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur og omrørt i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og stoppet med et stort overskudd av 0,5N Na2CC<3 til pH = 7,0. Reaksjonsblandingen ble ultralydsbehandlet i 30 minutter, filtrert og vasket med mer buffer og H2O. Reaksjonsblandingen ble tørket under høyvakuum i 1 time og deretter satt til THF og MgS04 for tørking, som filtrert og fordampet og man oppnådde rundt 8 g tilsvarende et utbytte på 75% av forbindelse 5g.
<*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,66 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,68 (s, 3H).
Trinn E: Forbindelse 5g (10,0 g, 33,0 mmol) og sink (11,0 g, 164 mmol) ble satt til metanol og så omrørt. Eddiksyre (4,0 g, 66 mmol) ble tilsatt langsomt. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten, ultralydsbehandlet og passert gjennom celit. Oppløs-ningen ble konsentrert og man oppnådde rundt 14 g av forbindelse 6g og sinkbi-produkter. Det urene materialet ble brakt videre til det neste trinn.
Trinn F: Forbindelse 6g (9,0 g, 33,0 mmol), ammoniumtetrafluorborat (6,0 g, 65 mmol) og HC1 (17,0 g, 163 mmol) ble satt til 200 ml AcOH:H20 2:1 og ultralydsbehandlet. Materialet ble skrapt av sidene av rundkolben og NaN02 (2,7 g, 3 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble ultralydsbehandlet i 10 minutter og ble mørkebrun mens det opptrådte et nytt presipitat (produktsalt). Reaksjonen ble omrørt i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble ultralydsbehandlet på et multivakuum ved 65°C g så tatt opp i toluen og fordampet til tørr tilstand. Råproduktet, forbindelse 7g, ble brakt direkte til neste trinn uten opparbeiding.
Trinn G: Forbindelse 7g (11,0 g, 31 mmol), kaliumacetat (5,2 g, 53 mmol) og 18-krone-6 (0,1 ekvivalenter) ble satt til kloroform og ultralydsbehandlet i 10 minutter. Reaksjonen løp over natten ved romtemperatur. En kolonne ble pakket i en 100 ml filterkolbe bestående av rundt 5,1 cm silikagel, 12,7 cm celit lagt på toppen av silika-papiret. Kolonnen ble vasket med CHCI3. Det urene materialet ble fylt på kolonnen direkte i CHCI3 og kolonnen ble eluert med CHCI3 inntil en stor mengde gult materiale kom ut. Deretter ble produktet eluert fra kolonnen med etylacetat og etylacetatfrak-sj onene slått sammen og konsentrert og man oppnådde rundt 7 g tilsvarende 95% utbytte av forbindelse 8g.
MS (ESI+) m/z 287 (M+H) ble funnet.
Trinn H: Forbindelse 8g (0,250 g, 0,87 mmol) ble satt til tørr DMF og dertil ble det satt isobutylbromid (0,15 ml, 1,2 mmol) og K2CO3 (0,5 g, 3,6 mmol). Reaksjonsblandingen ble så anbrakt i en septumdekket prøveflaske og omrørt ved 95°C over natten. Materialet ble renset med kolonnekromatografi med dietyleter:heksaner 1:1 og man oppnådde 0,1 g tilsvarende et utbytte på 33% av forbindelse 9g-l.
MS (ESI+) m(/z 343 (M+H) ble funnet.
Trinn I: Forbindelse 9g-l (0,100 g, 0,292 mmol) ble satt til en IN LiOH:THF 1:1 blanding og omrørt ved 55°C. Etter 4 timer ble THF fordampet og IN HC1 tilsatt. Reaksjonsblandingen ble ultralydsbehandlet og filtrert for å isolere rundt 0,075 g tilsvarende 78% utbytte av forbindelse 10g som et rent materiale.
MS (ESI+) m/z 329 (M+H) ble funnet.
Trinn J: En oppløsning av forbindelse 10g (20 mg, 0,061 mmol) i 1 ml THF ble behandlet med 1,2 ekvivalenter CDI ved romtemperatur under nitrogen. Etter omrøring i 18 timer ble reaksjonsblandingen behandlet med 0,5M NH4 i dioksan (0,11 ml, 0,67 mmol). Etter ytterligere 18 timer ble oppløsningsmiddelet tillatt langsomt å fordampe og blandingen ble renset i en SepPak patron og eluert med CH2CI2 - 5% MeOH:CH2Cl2 og man oppnådde 2,2 mg tilsvarende et utbytte på 12% av forbindelse llg-1 som en olje.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,01 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 4,27 (d, 2H), 2,24 (m, 1H), 0,86 (d, 6H).
Eksempel 2
Fremstilling av 5-(4-fluorfenoksy)-l-isobutyl-lH-indazol-6-karboksylsyre-(2-dimetyIaminoetyl)-amid (llg-10)
En oppløsning av 5-(4-fluorfenoksy)-l-isobutyl-lH-indazol-6-karboksylsyre (forbindelse 10g, fremstilt som beskrevet i Eksempel 1) i THF ble behandlet med 1,2 ekvivalenter karbonyldiimidazol ved romtemperatur under nitrogen. Etter omrøring i 18 timer ble reaksjonsblandingen behandlet med 1 ekvivalent Nl-dimetyletan-l,2-diamin. Etter ytterligere 18 timer ble oppløsningsmiddelet tillatt langsomt å fordampe og resten ble renset på en SepPak patron og eluert med en gradient 100% CH2CI2 -> 5% MeOH:CH2Cl2 og man oppnådde forbindelse 1 lg-10 i et utbytte på 58% som en olje.
Eksempel 3 (Referanse)
Fremstilling av 5-(2,4-difluorfenoksy)-l-isobutyl-lH-indazol-6-karboksylsyre (17d) Reaksjonsskjema for syntesen av forbindelse 17d i henhold til dette eksempel er vist i
Figur 2.
Trinn A: l,2-Dibrom-4-metyl-5-nitrobenzen:
3,4-Dibromtoluen (108,11 ml, 6000 mmol) ble dråpevis og i løpet av 4 timer satt til 90% salpetersyre (280 ml, 6000 mmol) som så ble avkjølt til 0°C under en nitrogen-atmosfære under mekanisk omrøring. Den indre temperatur i blandingen ble holdt under 10°C under tilsetningen og det hele ble omrørt i 1 time ved 0°C etter ferdig tilsetning. 840 ml vann ble dråpevis satt til blandingen mens den indre temperatur ble holdt under 10°C. Det urene produkt ble samlet ved filtrering og vasket med 5 x 500 ml vann for å fjerne overskytende salpetersyre. Faststoffene ble tørket under høyvakuum og renset ved ornkrystallisering fra 800 ml etanol og man oppnådde 180,9 g tilsvarende 77% utbytte av det ønskede produkt som et faststoff.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8,24 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 2,55 (s, 3H).
Trinn B: l-Brom-2-(2,4-difluorfenoksy)-4-metyl-5-nitrogenzen:
En blanding av l,2-dibrom-4-metyl-5-nitrobenzen (84,3 g, 286 mmol), 2,4-difluorfenol (37,2 g, 286 mmol) og K2C03 (43,5 g, 315 mmol) ble oppvarmet til 100°C i 45 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og så satt hen ved 5°C i kjøleskap over natten. Reaksjonsblandingen ble helt i 1200 ml isvann på en gang. Det resulterende, fuktige faststoff ble samlet, delvis oppmalt og omrørt i 900 ml H20 i 45 minutter. Faststoffet ble samlet ved filtrering og vasket porsjonsvis med 700 ml vann. Det resulterende faststoff ble tørket under høyvakuum over natten og man oppnådde 93,5 g tilsvarende 95% utbytte av et brunt faststoff.
'H NMR (400 MHz, CDC13) 6 8,38 (s, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 2,50 (s, 3H).
Trinn C: 5-Brom-4-(2,4-difiuorfenoksy)-2-metyIfenylamin: l-Brom-2-(2,4-difluorfenoksy)-4-metyl-5-nitrobenzen (87,0 g, 253 mmol) ble oppløst i 300 ml THF og fortynnet med 900 ml MeOH. Sinkstøv (82,7 g, 1,26 mmol) ble tilsatt og 11 mettet NH4CI ble tilsatt langsomt slik at reaksjonstemperaturen aldri overskred 42°C. Reaksjonen ble omrørt heftig mekanisk i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celit og filterkaken vasket med etylacetat. Filtratet ble så konsentrert med 1,2 1 mettet NH4OAC. Når THF/MeOH var fjernet ble faststoffene samlet og vasket med vann. Faststoffene ble så omrørt i 11 vann i 30 minutter og så samlet via filtrering og vasket med 11 vann i tre porsjoner. Det resulterende faststoff ble tørket under høyvakuum i 48 timer og man oppnådde 64 g av det ønskede produkt i et utbytte på 81%.
MS (ESI+) m/z 314, 316 (M+l, Br-mønster) ble funnet;
<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 6,92 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,75 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 3,57 (br s, 2H), 2,08 (s, 3H).
Trinn D: 6-Brom-5-(2,4-difluorfenoksy)-lH-indazol (14d): 5- Brom- 4-( 2, 4- dilfuorfenoksyV2- metvlbenzendiazoniumtetrafluorborat: 5- Brom-4-(2,4-difluorfenoksy)-2-metylfenylamin (30,0 g, 96 mmol) ble oppløst i 960 ml AcOH:H20 2:1. NH4BF4 (20,0 g, 191 mmol) ble tilsatt og blandingen avkjølt til 3°C i ca. 30 min. 40 ml konsentrert HC1 ble så tilsatt på en gang og blandingen oppvarmet til 60°C. Blandingen ble avkjølt til 2°C og deretter ble NaN02 (7,25 g, 105 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i isbad og så omrørt i 1 time ved romtemperatur. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og resten azeotropert med 3 x 400 ml toluen. Det urene materialet (5-brom-4-(2,4-difluorfenoksy)-2-metylbenzendiazon-iumtetrafluorborat) ble benyttet i den neste reaksjonen uten ytterligere rensing.
6- Brom- 5-( 2, 4- difluorfenoksv)- lH- indazol:
Urent 5-brom-4-(2,4-difluorfenoksy)-2-metylbenzendiazoniumtetrafluorborat ble suspendert i 650 ml etylacetat og behandlet med 10 ekvivalenter KOAc. Blandingen ble heftig omrørt ved romtemperatur i 1,5 time og så filtrert og fortynnet til et total-volum på 11 med etylacetat. Blandingen ble vasket med 800 ml NaHCC^saltvanns-løsning 1:1. Den vandige fase ble ekstrahert med 400 ml etylacetat. De organiske væsker ble kombinert og tørket over MgSCv og konsentrert til et brunt faststoff (31 g, 99% utbytte).
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 10,55 (br. s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,84 (m, 1H).
Trinn E: 6-Brom-5-(2,4-difluorfenoksy)-l-isobutyI-lH-indazoI (15d): 6-Brom-5-(2,4-difluorfenoksy)-lH-indazol (60,0 g, 185 mmol) ble oppløst IDMF og behandlet med K2C03 (76,5 g, 554 mmol) og med isobutylbromid (126,4 g, 923 mmol). Blandingen ble omrørt og oppvarmet til 80°C i 16 timer. Ytterligere 15 g K2CO3 ble tilsatt og blandingen omrørt heftig i ytterligere 24 timer. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til romtemperatur og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og oppløst i 1 1 eter. Blandingen ble vasket med 2 x 600 ml saltvannsløsning:vann 1:5. De vandige faser ble ekstrahert med 300 ml eter og de kombinerte, organiske væsker tørket over MgSCU og konsentrert under redusert trykk. Det urene produkt ble kromatografert på en Biotage Flash 75 i to satser på rundt 35 g hver og eluert med 5% etylacetat i heksaner. De kombinerte, rensede produkter ga 30,1 g av det ønskede produkt som et faststoff, tilsvarende et utbytte på 43%.
MS (ESI+) m/z 381, 383 (M+l, Br-mønster) ble funnet;
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,86 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 4,12 (d, 2H), 2,34 (m, 1H), 0,94 (d, 6H).
Trinn F: 5-(2,4-Difluorfenoksy)-l-isobutyl-lH-indazol-6-karbonitril (16d): 6-Brom-5-(2,4-difluorfenoksy)-l-isobutyl-lH-indazol (31,2 g, 82 mmol) og Cu(I)CN (13,9 g, 156 mmol) ble oppløst i DMA og avgasset med nitrogen under vakuum. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 150°C i 16 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med etylacetat før vasking to ganger med 7M NH4OH. De organiske væsker med vasket med saltvannsløsning og avgasset med nitrogen før tørking over MgS04 og konsentrert med redusert trykk. Det urene produkt ble kromatografert og eluert med 10% etylacetat i heksaner og man oppnådde 25,1 g med produkt tilsvarende et utbytte på 95%.
Trinn G: 5-(2,4-Difluorfenoksy)-l-isobutyl-lH-indazol-6-karboksylsyre (17d): 5-(2,4-Difluorfenoksy)-l-isobutyl-lH-indazol-6-karbonitril (25,1 g, 77 mmol) ble suspendert i 620 ml etanol og KOH (2,5 M, 310 ml) og oppvarmet til tilbakeløp i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk for å fjerne etanolen. Den resulterende, vandige oppløsning ble fortynnet med vann og vasket med eter. Det vandige sjikt ble surgjort med konsentrert HC1 til pH 1 og ekstrahert med etylacetat flere ganger. De organiske sjikt ble kombinert og konsentrert under redusert trykk og man oppnådde 25,5 g tilsvarende 96% utbytte av det ønskede produkt.
'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,37 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 4,24 (d, 2H), 2,36 (m, 1H), 0,94 (d, 6H).
Eksempel 4
Fremstilling av (S)-metyl-2-(5-(2,4-difluorfenoksy)-l-isobutyl-lH-indazol-6-karboksamido)-4-(dimetylamino)butanoat (30d)
Trinn A: (S)-2-(tert-butoksykarbonyl)-4-hydroksybutansyre:
Til en oppløsning av L-homoserin (49,9 g, 419 mmol) i 460 ml IN NaOH og 400 ml EtOH ble det satt en oppløsning av Boc-anhydrid (100,6 g, 461 mmol) i 400 ml THF i løpet av 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble så vasket med 3 x 500 ml eter, surgjort med IN HC1 til pH 2 og ekstrahert med 6 x 250 ml etylacetat. De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med 2 x 250 ml saltvannsløsning, tørket over MgSCU, filtrert gjennom celit og konsentrert under redusert trykk og man oppnådde 72,6 g av et hvitt faststoff tilsvarende et utbytte på 79%.
Trinn B: (S)-2-(tert-butoksykarbonyl)-4-hydroksybutansyre-disykloheksylaminkompleks: Til en oppløsning av (S)-2-(tert-butoksykarbonyl)-4-hydroksybutansyre (72,6 g, 331 mmol) i 500 ml EtOH ble det dråpevis satt disykloheksylamin (73 ml, 364 mmol). Blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur og så konsentrert under redusert trykk. Det hvite faststoff ble tørket under høyvakuum og så triturert med 1000 ml eter. Det fine, hvite pulver ble samlet ved filtrering, vasket med eter og tørket under høyvakuum (125,6 g, 95% utbytte).
Trinn C: (S)-2-tert-butoksykarbonylamino-4-hydroksysmørsyremetylester: Til en suspensjon av (S)-2-(tert-butoksykarbonyl)-4-hydroksybutansyre-disykloheksyl-aminkompleks (119 g, 275 mmol) i 900 ml DMF ble det satt jodmetan (20,5 ml, 330 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Den klare oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk og azeotropert med 5 x 200 ml toluen. Resten ble fortynnet med 500 ml vann og 500 ml etylacetat og så omrørt i 2 timer før sjiktene ble separert. Det vandige sjikt ble ekstrahert med 9 x 250 ml etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble vasket med 250 ml saltvannsløsning, tørket over MgS04, filtrert gjennom celit og konsentrert under redusert trykk for å gi en gul olje. Den urene olje ble kromatografert over silikagel og eluert med eterrheksaner 3:1 og man oppnådde 53 g fargeløs olje tilsvarende et utbytte på 83%.
Trinn D: (S)-4-brom-2-tert-butoksykarbonylaminosmørsyremetylester:
Til en til 0°C avkjølt oppløsning av (S)-2-tert-butoksykarbonylamino-4-hydroksysmør-syremetylester (28,7 g, 123 mmol) i 500 ml diklormetan ble det satt CBr4 (51,0 g, 154 mmol). Blandingen ble omrørt i 5 minutter før porsjonsvis tilsetning av trifenylfosfin (48,41 g, 185 mmol). Blandingen ble omrørt videre ved 0°C i 1 time og så tillatt opp-varming til romtemperatur. Opp løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk og det hele så fortynnet med 500 ml eter og omrørt i 3 minutter. Blandingen ble filtrert og filtratet konsentrert under redusert trykk. Resten ble kromatografert og eluert med etenheksaner 1:2 og man oppnådde 27,5 g av et hvitt faststoff tilsvarende 76% utbytte.
Trinn E: (S)-2-tert-butoksykarbonylamino-4-dimetylaminosmørsyremetylester: Til en oppløsning av (S)-4-brom-2-tert-butoksykarbonylaminosmørsyremetylester (27,5 g, 93 mmol) i 100 ml THF i en trykkreaksjonsbeholder ble det satt 26 ml trietylamin og 93 ml 2,0M dimetylamin i THF. Reaksjonsbeholderen ble forseglet og oppvarmet til 60°C i 16 timer og så avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og så oppløst i 500 ml diklormetan. Oppløsningen ble vasket med 3 x 200 ml vann og 200 ml saltvannsløsning og så tørket over MgS04, filtrert gjennom celit og konsentrert under redusert trykk. Resten ble tørket under høyvakuum og man oppnådde 23,4 g tilsvarende 97% utbytte av en gul olje.
Trinn F: (S)-metyl-2-amino-4-(dimetylamino)butanoatdihydroklorid:
Til en til 0°C avkjølt oppløsning av (S)-2-tert-butoksykarbonylamino-4-dimetylamino-smørsyremetylester (23,4 g, 90 mmol) i 100 ml dioksan ble det dråpevis satt 225 ml 4M HC1 i dioksan. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 3 timer. Faststoffet ble filtrert, vasket med 3 x 100 ml eter og tørket under høyvakuum og man oppnådde 20,2 g tilsvarende 96% utbytte av produktet.
Trinn G: (S)-metyl-2-(5-(2,4-difluorfenoksy)-l-isobutyl-lH-indazol-6-karboksamido)-4-(dimetylamino)butanoat (30d): 5-(2,4-Difluorfenoksy)-l-isobutyl-lH-indazol-6-karboksylsyre (17d; fremstilt i henhold til Eksempel 3) (0,396 g, 1,14 mmol) ble omrørt med HOBt (0,192 g, 1,26 mmol) og EDC1 (0,241 g, 1,26 mmol) i 2 ml dikloretan i 10 minutter ved romtemperatur. Denne blanding ble så satt til en suspensjon av (S)-metyl-2-amino-4-(dimetylamino)butanoat-dihydroklorid (0,280 g, 1,20 mmol) og trietylamin (1 ml, 6,9 mmol) i 6 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer og ble deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble fortynnet med 50 ml kloroform og vasket med 2 x 25 ml IN HC1, 2 x 50 ml mettet K2CO3, 25 ml vann, 25 ml saltvannsløsning og så tørket over MgS04. Den filtrerte oppløsning ble konsentrert under redusert trykk og man oppnådde en gul olje. Denne ble kromatografert ved bruk av 5% MeOH i diklormetan for å gi en viskøs, fargeløs olje som størknet ved tørking under høyvakuum (0,393 g, 71% utbytte).
MS (ESI+) m/z 489 (M+l) ble funnet;
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8,91 (d, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,03 (m, 1H); 7,00 (s, 1H), 6,93 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 4,21 (d, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,34 (m, 3H), 2,06 (s, 6H), 2,01 (m, 2H), 0,92 (d, 6H).
Eksempel 5
Fremstilling av (S)-5-(2,4-difluorfenoksy)-N-(4-(dimetylamino)-l-hydroksybutan-2-yl)-l-isobutyl-lH-indazol-6-karboksamid (31 d)
En blanding av (S)-metyl-2-(5-(2,4-difluorfenoksy)-l-isobutyl-lH-indazol-6-karboks-amid)-4-(dimetylamino)butanoat (3 Od, Eksempel 4, Trinn A-E) (0,370 g, 0,76 mmol) og
NaBH4 (0,114 g, 3,04 mmol) i 20 ml THF:EtOH 3:2 ble oppvarmet til 60°C i 7 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og fortynnet med diklormetan. Oppslemmingen ble kromatografert på Biotage ved bruk av 10% MeOH i diklormetan med 1% trietylamin. Produktet ble oppnådd som 0,337 g viskøs olje tilsvarende et utbytte på 97%.
MS (ESI+) m/z 461 (M+l) ble funnet;
'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,34 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,22 (d, 2H), 3,64 (m, 2H), 2,37 (m, 1H), 2,17 (s, 6H), 2,10 (m, 1H); 1,82 (m, 1H), 1,07 (m, 2H), 0,93 (d, 6H).
Eksempel 6
Fremstilling av (S)-5-(2,4-difluorfenoksy)-l-isobutyI-lH-indazol-6-karboksylsyre-(1 -hydroksymetyl-3-isopropylaminopropyl)-amid (32d)
Trinn A: Isopropyl-(4-metoksybenzyl)-amin:
En blanding av 4-metoksybenzylamin (1,37 g, 10 mmol) i aceton (0,81 ml, 11 mmol) i 20 ml tørr dikloretan ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Til oppløsningen ble det satt natriumtriacetoksyborhydrid (3,18 g, 15 mmol) og den resulterende blandingen omrørt ved romtemperatur i 17 timer. Reaksjonsblandingen ble stoppet med 50 ml IN NaOH og sjiktene separert. Det vandige sjikt ble ekstrahert med 2 x 20 ml diklormetan. De kombinerte ekstrakter ble vasket med 20 ml vann, 20 ml saltvannsløsning, tørket over MgS04, filtrert gjennom celit og konsentrert under redusert trykk. Resten ble kromatografert og eluert med 10% MeOH i diklormetan med 1% trietylamin og man oppnådde 1,53 g olje tilsvarende et utbytte på 85%.
Trinn B: (S)-metyl-4-brom-2-(tert-butoksykarbonyl)butanoat:
Til en til 0°C avkjølt oppløsning av (S)-metyl-2-amino-4-brombutanoat (1,80 g, 6,5 mmol) i 20 ml THF ble det satt trietylamin (4,53 g, 32,5 mmol) og Boc-anhydrid (1,49 g, 6,83 mmol, oppløsning i 20 ml THF). Blandingen ble omrørt ved 0°C i 30 minutter og så oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble kvensjet med 50 ml IN HC1 og sjiktene separert. Det vandige sjikt ble ekstrahert med 2 x 20 ml eter og de kombinerte, organiske ekstrakter vasket med 20 ml vann og 20 ml saltvannsløsning, så tørket over MgS04, filtrert gjennom celit og konsentrert under redusert trykk for å gi en blekgul olje. Oljen ble kromatografert og eluert med etenheksaner 1:2 og man oppnådde 1,54 g tilsvarende et utbytte på 75% av en fargeløs olje som størknet under høyvakuum.
Trinn C: (S)-metyI-4-((4-metoksybenzyl)(isopropyI)amino)-2-(tert-butoksykarbonyl)butanoathydroklorid: En blanding av isopropyl-(4-metoksybenzyl)-amin (0,111 g, 0,62 mmol), (S)-metyl-4-brom-2-(tert-butoksykarbonyl)butanoat (0,150 g, 0,51 mmol) og trietylamin (0,21 ml, 1,52 mmol) i 5 ml THF ble oppvarmet til tilbakeløp i 65 timer. Blandingen ble så avkjølt til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk. Resten ble kromatografert og eluert med 5% MeOH i diklormetan og man oppnådde 0,026 g fargeløs olje tilsvarende et utbytte på 13%. Forbindelsene ble så behandlet med 1 ml 4N HC1 i dioksan ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og tørket under høyvakuum.
Trinn D: (S)-metyl-4-((4-metoksybenzyl)(isopropyl)amino)-2-(5-(2,4-difluorfenoksy)-l-isobutyl-lH-indazol-6-karboksamido)butanoat: 5-(2,4-Difluorfenoksy)-l-isobutyl-lH-indazol-6-karboksylsyre (17d, fremstilt i henhold til Eksempel 3 (0,022 g, 0,064 mmol) ble omrørt med HOBt (0,011 g, 0,070 mmol) og EDC1 (0,014 g, 0,070 mmol) i 1 ml diklormetan i 10 minutter ved romtemperatur. Til denne blanding ble det så satt en suspensjon av (S)-metyl-4-((4-metoksybenzyl)-(isopropyl)amino)-2-(tert-butoksykarbonyl)butanoathydroklorid (0,025 g, 0,067 mmol) og trietylamin (0,054 ml, 0,384 mmol) i 2 ml diklormetan. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Oppløsningen ble filtrert gjennom celit og konsentrert under redusert trykk. Den urene olje ble kromatografert og eluert med 2% MeOH i diklormetan med 1% trietylamin for å gi 0,035 g tilsvarende et utbytte på 89% av en viskøs, blekgul olje.
Trinn E: (S)-N-(4-((4-metoksybenzyl)(isopropyl)amino)-l-hydroksybutan-2-yl)-5-(2,4-difluorfenoksy)-l-isobutyl-lH-indazol-6-karboksamid: (S)-metyl-4-((4-metoksybenzyl)(isopropyl)amino)-2-(5-(2,4-difluorfenoksy)-l-isobutyl-lH-indazol-6-karboksamido)butanoat (0,035 g, 0,057 mmol) og HaBH4 (0,022 g, 0,57 mmol) ble oppløst i 5 ml THF:MeOH 3:2 og så oppvarmet til 50°C i 3 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk. Resten ble kromatografert og eluert med 5% MeOH i diklormetan med 1% trietylamin for derved å gi 0,020 g gel i et utbytte på 59%. Trinn F: (S)-5-(2,4-difluorfenoksy)-l-isobutyl-lH-indazol-6-karboksylsyre-(l-
hydroksymetyl-3-isopropylaminopropyl)-amid (32d): Til en oppløsning av (S)-N-(4-((4-metoksybenzyl)(isopropyl)amino)-l-hydroksybutan-2-yl)-5-(2,4-difluorfenoksy)-l-isobutyl-lH-indazol-6-karboksamid (0,020 g, 0,033 mmol) i 5 ml MeOH ble det satt 0,020 g våt 10 vekt% Pd/C. Blandingen ble spylt med hydrogen flere ganger og så omrørt ved romtemperatur under H2-atmosfære i 5 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet konsentrert under redusert trykk. Resten ble kromatografert og eluert med 10% MeOH i diklormetan med 2% trietylamin og man oppnådde 9,4 mg fargeløs olje tilsvarende et utbytte på 60%.
MS (ESI+) m/z 475 (M+l) ble funnet;
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8,40 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,22 (d, 2H), 3,69 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 1,09 (d, 3H), 1,01 (d, 3H), 0,93 (d, 6H).
Eksempel 7
Fremstilling av (S)-2-{[5-(2,4-difluorfenoksy)-l-isobutyl-lH-indazol-6-karbonyI]-amino}-4-dimetylaminosmørsyre (33d)
Trinn A: 5-(2,4-difluorfenoksy)-l-isobutyl-lH-indazoI-6-karboksylsyre-2,5-dioksopyrrolidin-l-yl-ester: 5-(2,4-Difluorfenoksy)-l-isobutyl-lH-indazol-6-karboksylsyre (17d, fremstilt i henhold til Eksempel 3) (25,0 g, 72,2 mmol), EDC1 (18,0 g, 93,8 mmol) og 1-hydroksypyrroli-din-2,5-dion (9,97 g, 86,6 mmol) ble suspendert i diklormetan og omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble fortynnet med 500 ml diklormetan og vasket med 2 x 200 ml mettet NH4C1, 2 x 200 ml mettet NaHC03 og 200 ml saltvannsløsning. De organiske væsker ble tørket over MgS04 og konsentrert under redusert trykk og man oppnådde råproduktet som et gult skum.
Trinn B: (S)-2-{[5-(2,4-difluorfenoksy)-l-isobutyl-lH-indazol-6-karbonyl]-amino}-4-dimetyIaminosmørsyremetylester: Til en oppløsning av 5-(2,4-difluorfenoksy)-l-isobutyl-lH-indazol-6-karboksylsyre-2,5-dioksopyrrolidin-l-yl-ester (32,0 g, 72,2 mmol) og 2-amino-4-dimetylaminosmørsyre-metylesterdihydroklorid (19,35 g, 83,0 mmol) i diklormetan ble det satt trietylamin (35 ml, 253 mmol) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsbland-U1~ ~+ _± i ~ J _± — c t _i i ann i j:i.i a løsningen ble vasket med 2 x 200 ml mettet NH4CI, 2 x 200 ml mettet NaHC03 og 200 ml saltvannsløsning. De organiske væsker ble tørket over MgSCU og konsentrert under redusert trykk og man oppnådde råproduktet.
Trinn C: (S)-2-{[5-(2,4-difluorfenoksy)-l-isobutyl-lH-indazol-6-karbonyI]-amino}-4-dimetylaminosmørsyre (33d): Kaliumtrimetylsilanolat (1,77 g, 13,8 mmol) ble satt til en oppløsning av (S)-2-{[5-(2,4-difluorfenoksy)-1 -isobutyl-1 H-indazol-6-karbonyl] -amino} -4-dimetylaminosmørsyre-metylester (3,36 g, 6,88 mmol) i 5 ml THF. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. 17 ml 4M HC1 i dioksan ble satt til blandingen før den ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble suspendert i diklormetan og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og man oppnådde 2,23 g tilsvarende 68% utbytte av produktet.
MS (ESI+) m/z 475 (M+l) ble funnet;
<!>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 8,81 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,11 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,28 (d, 2H), 3,17 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,70 (s, 6H), 2,25 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 0,87 (d, 6H).
Eksempel 8
Fremstilling av (S)-5-(2,4-difluorfenoksy)-l-isobutyl-lH-indazol-6-karboksylsyre-(3-dimetyIamino-l-dimetylkarbamoylpropyl)-amid (35d)
Til en oppløsning av (S)-2-{[5-(2,4-difluorfenoksy)-l-isobutyl-lH-indazol-6-karbonyl]-ammo}-4-dimetylaminosmørsyre (33d, Eksempel 7) (0,100 g, 0,21 mmol), dimetylamin (0,095 g, 2,11 mmol), EDC1 (0,053 g, 0,27 mmol), HOBt (0,037 g, 0,27 mmol) oppløst i diklormetan, ble det dråpevis satt DIEA (0,082 g, 0,63 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur inntil fullstendig forbruk av utgangsmateriale, bestemt ved HPLC-analyse. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med diklormetan og vasket med mettet NaHC03, tørket over MgSC>4 og konsentrert under redusert trykk. Resten ble kromatografert på Isolute SPE-kolonne flash Si (5 g) og eluert med en gradient 100 ml TEA:diklormetan 0,3:99,7 -» 100 ml TEA:MeOH:diklormetan 0,3:0,5:99,2 -> 100 ml TEA:MeOH:diklormetan 0,3:2,5:97,2 ->■ 100 ml TEA:MeOH:diklormetan 0,3:5:94,7. Sluttproduktet ble oppnådd i et utbytte på 86%.
MS (ESI+) m/z 502 (M+l) ble funnet;
<l>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 8,63 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,09 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,26 (d, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,23 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 2,03 (s, 6H), 1,80 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 0,86 (d, 6H).
Eksempel 9
Fremstilling av (S)-5-(2,4-difluorfenoksy)-l-isobutyl-lH-indazol-6-karboksylsyre-(3-dimetylamino-l-metylkarbamoylpropyl)-amid (36d)
Fremstilt i henhold til prosedyren i Eksempel 8, men ved å benytte metylamin i stedet for dimetylamin. Produktet bie oppnådd i et utbytte på 78%.
MS (ESI+) m/z 488 (M+l) ble funnet;
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 9,05 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,93 (m, 1H), 4,78 (m, 1H); 4,21 (d, 2H), 2,81 (d, 3H), 2,50 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,23 (s, 6H), 2,15 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 0,92 (d, 6H).
Eksempel 10
Fremstilling av (S)-5-(2,4-difluorfenoksy)-l-isobutyl-lH-indazol-6-karboksylsyre-(l-karbamoyl-3-dimetylaminopropyl)-amid (37d)
Fremstilt i henhold til prosedyren i Eksempel 8, men ved å benytte ammoniakk i stedet for dimetylamin. Produktet ble oppnådd i et utbytte på 70%.
MS (APCI+) m/z 474 (M+l) ble funnet;
'H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 8,59 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,11 (m, 2H), 4,44 (m, 1H), 4,27 (d, 2H), 2,24 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,00 (s, 6H), 1,88 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 0,86 (d, 6H).
Claims (10)
1.
Forbindelse, innbefattende solvater og farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at den er valgt fra: 5-(4-fluorfenoksy)-l-isobutyl-lH-indazol-6-karboksylsyre (2-dimeetylaminoetyl)amid; (S)-metyl-2-(5-(2,4-difluorfenoksy)-l-isobutyl-lH-indazol-6-yl-karboksamido)-4-dimetylamino)-butanoat; (S)-5-(2,4-difluorfenoksy)-N-(4-dimetylamino)-l -hydroksybutan-2-yl)-1 -isobutyl- 1H-indazol-6-karboksamid; (S)-5-(2,4-difluorfenoksy)-l-isobutyl-lH-indazol-6-karboksylsyre (l-hydroksymetyl-3-isopropylaminopropyl)amid; (S)-2-{[5-(2,4-difluorfenoksy)-1-isobutyl-1 H-indazol-6-karbonyl]-amino}-4-dimetyl-aminosmørsyre; (S)-5-(2,4-difluorfenoksy)-1 -isobutyl-1 H-indazol-6-karboksylsyre (3-dimetylamino-1 - dimetylkarbamoylpropyl)amid; (S)-5-(2,4-difluorfenoksy)-1 -isobutyl-1 H-indazol-6-karboksylsyre (3-dimetylamino-1 - metylkarbamoylpropyl)amid; og (S)-5-(2,4-difluorfenoksy)-1 -isobutyl-lH-indazol-6-karboksylsyre (1 -karbamoyl3-dimetylaminopropyl)amid.
2.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er (S)-5-(2,4-difluorfenoksy)-1 -isobutyl-1 H-indazol-6-karboksylsyre (1 -karbamoyl-3-dimetylaminopropyl)amid.
3.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 5-(4-fluorfenoksy)-l-isobutyl-lH-indazol-6-karboksylsyre (2-dimetylaminoetyl)amid.
4.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er (S)-metyl 2-(5-(2,4-difluorfenoksy)-l-isobutyl-lH-indazol-6-karboksamido)-4-(dimetylamino)butanoat.
5.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er (S)-5 -(254-difluorfenoksy)-N-(4-(dimetylamino)-1 -hydroksybutan-2-yl)-1 -isobutyl-1H-indazol-6-karboksamid.
6.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er (S)-5-(2,4-difluorfenoksy)-1 -isobutyl-lH-indazol-6-karboksylsyre (1 -hydroksymetyl-3-isopropylaminopropyl)amid.
7.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er (S)-5-(2,4-difluorfenoksy)-1 -isobutyl-lH-indazol-6-karboksylsyre (3-dimetylamino-1 - dimetylkarbamoylpropyl)amid.
8.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er (S)-5-(2,4-difluorfenoksy)-1 -isobutyl-1 H-indazol-6-karboksylsyre (3-dimetylamino-1 - metylkarbamoylpropyl)amid.
9.
Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-8 i kombinasjon med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller en bærer.
10.
Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av krav 1-8 for fremstilling av et medikament for behandling av inflammatorisk sykdom, autoimmun sykdom, destruktiv benlidelse, proliferativ lidelse, infeksiøs sykdom, viral sykdom eller neurodegenerativ sykdom.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US10/378,164 US7135575B2 (en) | 2003-03-03 | 2003-03-03 | P38 inhibitors and methods of use thereof |
US10/688,849 US20040180896A1 (en) | 2003-03-03 | 2003-10-15 | P38 inhibitors and methods of use thereof |
PCT/US2004/005693 WO2004078116A2 (en) | 2003-03-03 | 2004-02-25 | P38 inhibitors and methods of use thereof |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20054453D0 NO20054453D0 (no) | 2005-09-26 |
NO20054453L NO20054453L (no) | 2005-11-29 |
NO328913B1 true NO328913B1 (no) | 2010-06-14 |
Family
ID=32965317
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20054453A NO328913B1 (no) | 2003-03-03 | 2005-09-26 | P38-inhibitorer, deres anvendelse og farmasoytiske sammensetninger omfattende forbindelsene |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7521447B2 (no) |
EP (1) | EP1606283B1 (no) |
JP (1) | JP4617299B2 (no) |
KR (1) | KR101099281B1 (no) |
AU (1) | AU2004218463B2 (no) |
CA (1) | CA2517517C (no) |
IS (1) | IS2675B (no) |
MX (1) | MXPA05009459A (no) |
NO (1) | NO328913B1 (no) |
PL (1) | PL214032B1 (no) |
RU (1) | RU2357957C2 (no) |
WO (1) | WO2004078116A2 (no) |
Families Citing this family (58)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004037789A2 (en) * | 2002-10-24 | 2004-05-06 | Merck Patent Gmbh | Methylene urea derivatives as raf-kinase inhibitors |
US7135575B2 (en) * | 2003-03-03 | 2006-11-14 | Array Biopharma, Inc. | P38 inhibitors and methods of use thereof |
MXPA06002853A (es) * | 2003-09-11 | 2006-06-14 | Kemia Inc | Inhibidores citoquina. |
RU2006121990A (ru) | 2003-11-21 | 2007-12-27 | Эррэй Биофарма Инк. (Us) | Ингибиторы протеинкиназ акт |
EP1720878A1 (en) | 2004-02-27 | 2006-11-15 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Heteroaryl-fused pyrazolo derivatives |
AU2005273612B2 (en) * | 2004-08-12 | 2010-10-14 | Pfizer Inc. | Triazolopyridinylsulfanyl derivatives as p38 map kinase inhibitors |
EP1647549A1 (en) * | 2004-10-14 | 2006-04-19 | Laboratoire Theramex | Indazoles, benzisoxazoles and benzisothiazoles as estrogenic agents |
MX2007005291A (es) * | 2004-11-02 | 2007-07-19 | Pfizer | Metodos para preparar compuestos de indazol. |
CA2586176A1 (en) * | 2004-11-02 | 2006-05-11 | Srinivasan Babu | Methods for preparing indazole compounds |
CN101052633A (zh) * | 2004-11-02 | 2007-10-10 | 辉瑞大药厂 | 制备吲唑化合物的方法 |
UA95907C2 (en) | 2005-05-02 | 2011-09-26 | Эррей Биофарма Инк. | Mitotic kinesin inhibitors and methods of use thereof |
EP1883404A4 (en) * | 2005-05-11 | 2010-03-31 | Array Biopharma Inc | P38 INHIBITORS AND METHODS OF USE |
CN101242832B (zh) | 2005-08-25 | 2011-08-10 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 用作p38 MAP激酶抑制剂的稠合吡唑 |
MX2008002588A (es) | 2005-08-25 | 2008-03-18 | Hoffmann La Roche | Inhibidores de p38-map-cinasa y los metodos para utilizarlos. |
BRPI0614884A2 (pt) * | 2005-08-25 | 2011-04-19 | Hoffmann La Roche | inibidores de p38 map cinase e métodos para uso dos mesmos |
US7915286B2 (en) | 2005-09-16 | 2011-03-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors |
WO2007031977A2 (en) * | 2005-09-16 | 2007-03-22 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted pyrazolo [3,4-b]pyridines as phosphodiesterase inhibitors |
EP1934174B1 (en) * | 2005-10-07 | 2011-04-06 | Exelixis, Inc. | Azetidines as mek inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
EP1943226A2 (en) * | 2005-10-13 | 2008-07-16 | Smithkline Beecham Corporation | Phenol ethers as modulators of the opioid receptors |
JP2009515984A (ja) * | 2005-11-15 | 2009-04-16 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | キナーゼ阻害剤として有用なアザインダゾール |
EP1970375A4 (en) * | 2005-11-29 | 2010-06-02 | Toray Industries | ARYLMETHYLENE UREE DERIVATIVE AND USE THEREOF |
EP1981851B1 (en) | 2006-01-31 | 2012-01-25 | Array Biopharma, Inc. | Kinase inhibitors and methods of use thereof |
JP2009531445A (ja) * | 2006-03-29 | 2009-09-03 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | p38インヒビターおよびその使用方法 |
DK2068886T3 (da) * | 2006-10-03 | 2013-11-18 | Tekmira Pharmaceuticals Corp | Lipidholdige præparater |
TW200831085A (en) * | 2006-12-13 | 2008-08-01 | Merck & Co Inc | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
CA2671982C (en) * | 2006-12-14 | 2016-01-26 | Exelixis, Inc. | Methods of using mek inhibitors |
WO2008076446A1 (en) * | 2006-12-18 | 2008-06-26 | Coleman Peter R | Accelerated opiate dependence detoxification process |
CA2672719A1 (en) * | 2006-12-19 | 2008-06-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrazolo [3, 4 -d] pyrimidine p38 map kinase inhibitors |
CA2673095C (en) * | 2006-12-20 | 2016-03-15 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Indazole derivatives as kinase inhibitors for the treatment of cancer |
WO2008104473A2 (en) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrazolopyriidine derivatives and their use as kinase inhibitors |
EP1992344A1 (en) | 2007-05-18 | 2008-11-19 | Institut Curie | P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation |
US8202899B2 (en) * | 2007-07-25 | 2012-06-19 | Array Biopharma Inc. | Pyrazole urea derivatives used as kinase inhibitors |
EP2070929A1 (en) | 2007-12-11 | 2009-06-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Alkynylaryl compounds and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same |
AU2009272900B2 (en) * | 2008-07-15 | 2012-04-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituted indolyl and indazolyl derivatives and uses thereof |
KR20110070887A (ko) * | 2008-10-02 | 2011-06-24 | 레스피버트 리미티드 | P38 엠에이피 키나제 억제제 |
GB0818033D0 (en) | 2008-10-02 | 2008-11-05 | Respivert Ltd | Novel compound |
KR20110094130A (ko) | 2008-12-11 | 2011-08-19 | 레스피버트 리미티드 | P38 map 키나제 억제제 |
GB0905955D0 (en) | 2009-04-06 | 2009-05-20 | Respivert Ltd | Novel compounds |
MX345155B (es) * | 2009-10-12 | 2017-01-18 | F Hoffmann-La Roche Ag * | Combinaciones de un inhibidor de pi3k y un inhibidor de mek. |
JP2013519685A (ja) | 2010-02-11 | 2013-05-30 | ヴァンダービルト ユニバーシティー | mGluR4アロステリック増強剤としてのベンズイソオキサゾール類およびアザベンズイソオキサゾール類、組成物、および神経機能不全を治療する方法 |
AR085908A1 (es) | 2011-03-16 | 2013-11-06 | Hoffmann La Roche | DERIVADOS DE 3-BUTIN-2-OL Y DE CARBONITRILO CON ACTIVIDAD INHIBIDORA DE LA QUINASA INDUCTORA DE NF-kB (NIK) |
CN103974953B (zh) * | 2011-12-09 | 2016-06-29 | 奇斯药制品公司 | 激酶抑制剂 |
PT2819998T (pt) * | 2012-03-01 | 2022-05-05 | Array Biopharma Inc | Formas cristalinas de cloridrato de 1-(3-terc-butil-1-ptolil- 1h-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1hindazol- 5-iloxi)benzil)ureia |
JP2015530378A (ja) * | 2012-08-29 | 2015-10-15 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングMerck Patent Gesellschaft mit beschraenkter Haftung | 変形性関節症の処置のためのddr2インヒビター |
GEP201706690B (en) | 2012-10-12 | 2017-06-26 | Exelixis Inc | Novel process for making compounds for use in treatment of cancer |
EP2961744B1 (en) | 2013-02-27 | 2017-06-28 | Array Biopharma, Inc. | Intermediates for use in the preparation of indazole derivatives and processes for the preparation thereof |
WO2014145485A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Map kinase modulators and uses thereof |
CA2927675A1 (en) * | 2013-10-18 | 2015-04-23 | Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute | Halogenated esters of cyclopropanated unsaturated fatty acids for use in the treatment of neurodegenerative diseases |
CN104974160B (zh) * | 2014-04-08 | 2017-12-05 | 辰欣药业股份有限公司 | 2‑甲基吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑6‑羧酸衍生物及其应用 |
JP6820854B2 (ja) * | 2015-01-18 | 2021-01-27 | エスアールアイ インターナショナルSRI International | Map4k4(hgk)インヒビター |
RU2675496C1 (ru) * | 2017-03-31 | 2018-12-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт нефтехимии и катализа Российской академии наук | Способ получения алкиловых эфиров гидроксибензойных кислот |
CN108947879B (zh) * | 2017-05-17 | 2022-06-28 | 中国科学院上海药物研究所 | Prmt i型抑制剂及其制备方法和用途 |
LT3691620T (lt) | 2017-10-05 | 2022-09-26 | Fulcrum Therapeutics, Inc. | P38 kinazės inhibitoriai, sumažinantys dux4 ir pasrovinių genų raišką, skirti fshd gydymui |
US10342786B2 (en) | 2017-10-05 | 2019-07-09 | Fulcrum Therapeutics, Inc. | P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD |
AU2019242628A1 (en) | 2018-03-26 | 2020-09-24 | Clear Creek Bio, Inc. | Compositions and methods for inhibiting dihydroorotate dehydrogenase |
TW202112368A (zh) | 2019-06-13 | 2021-04-01 | 荷蘭商法西歐知識產權股份有限公司 | 用於治療有關dux4表現之疾病的抑制劑組合 |
US20220380316A1 (en) | 2019-10-28 | 2022-12-01 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Solid state forms of arry-797 and process for preparation thereof |
CN113354558B (zh) * | 2021-07-12 | 2022-03-11 | 无锡双启科技有限公司 | 一种2-氨基-5-氟苯腈的制备方法 |
Family Cites Families (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5998060A (ja) * | 1982-11-27 | 1984-06-06 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | インダゾ−ル誘導体、その製造法および農薬 |
US4571255A (en) * | 1983-12-29 | 1986-02-18 | Ppg Industries, Inc. | Subsituted phenoxybenzisoxazole herbicides |
JPS6368568A (ja) * | 1986-09-10 | 1988-03-28 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | p−アミノフエノ−ル誘導体 |
NZ224714A (en) * | 1987-06-01 | 1990-03-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted benzotriazole derivatives and pharmaceutical compositions |
IE910278A1 (en) * | 1990-02-16 | 1991-08-28 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
AU662997B2 (en) * | 1992-07-03 | 1995-09-21 | Ihara Chemical Industry Co. Ltd. | Condensed heterocyclic derivative and weedkiller |
CA2150326A1 (en) * | 1994-05-27 | 1995-11-28 | Kimihiro Murakami | Azolyl methyl phenyl derivatives having aromatase inhibitory activity |
EP0854870B1 (en) | 1995-10-06 | 2009-06-10 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity |
US5945418A (en) | 1996-12-18 | 1999-08-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of p38 |
KR100568438B1 (ko) | 1997-04-24 | 2006-04-07 | 오르토-맥네일 파마슈티칼, 인코퍼레이티드 | 염증성 질환의 치료에 유용한 치환된 이미다졸, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
AU7726898A (en) | 1997-05-22 | 1998-12-11 | G.D. Searle & Co. | Pyrazole derivatives as p38 kinase inhibitors |
US6093742A (en) | 1997-06-27 | 2000-07-25 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of p38 |
US6297239B1 (en) * | 1997-10-08 | 2001-10-02 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferase |
WO1999020624A1 (en) | 1997-10-20 | 1999-04-29 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic kinase inhibitors |
JP2001521934A (ja) | 1997-11-03 | 2001-11-13 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 抗炎症薬としての芳香族ヘテロ環式化合物 |
GB9820767D0 (en) * | 1998-09-23 | 1998-11-18 | Cerebrus Ltd | Chemical compounds VIII |
MXPA01008440A (es) | 1999-02-22 | 2002-04-24 | Boehringer Ingelheim Pharma | Derivados heterociclicos policiclos como agentes anti-inflamatorios.. |
EP1165516B1 (en) | 1999-03-12 | 2004-10-06 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic urea and related compounds useful as anti-inflammatory agents |
WO2000055152A1 (en) | 1999-03-12 | 2000-09-21 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents |
WO2000059930A1 (en) * | 1999-04-05 | 2000-10-12 | Merck & Co., Inc. | A method of treating cancer |
IL146309A0 (en) | 1999-05-21 | 2002-07-25 | Scios Inc | Indole-type derivatives as inhibitors of p38 kinase |
PE20010306A1 (es) | 1999-07-02 | 2001-03-29 | Agouron Pharma | Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa |
WO2001038306A1 (en) | 1999-11-27 | 2001-05-31 | Dong Wha Pharm. Ind. Co., Ltd | Novel 3-nitropyridine derivatives and the pharmaceutical compositions containing said derivatives |
AU4890301A (en) * | 2000-04-17 | 2001-10-30 | Dong Wha Pharmaceutical Industrial Co., Ltd. | 6-methylnicotinamide derivatives as antiviral agents |
JP2004529859A (ja) | 2000-11-20 | 2004-09-30 | サイオス インコーポレイテッド | インドール誘導体とp38キナーゼの阻害剤としてのその使用方法 |
US7102009B2 (en) * | 2001-01-12 | 2006-09-05 | Amgen Inc. | Substituted amine derivatives and methods of use |
US7105682B2 (en) * | 2001-01-12 | 2006-09-12 | Amgen Inc. | Substituted amine derivatives and methods of use |
MXPA03008144A (es) | 2001-03-09 | 2003-12-12 | Pfizer Prod Inc | Nuevos compuestos antiinflamatorios de triazolopiridinas. |
JPWO2002100833A1 (ja) | 2001-06-12 | 2004-09-24 | 住友製薬株式会社 | Rhoキナーゼ阻害剤 |
JP2005506350A (ja) | 2001-10-18 | 2005-03-03 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | サイトカイン阻害薬としての1,4−二置換ベンゾ−縮合尿素化合物 |
AU2002353186A1 (en) * | 2001-12-19 | 2003-06-30 | Smithkline Beecham P.L.C. | (1-h-indazol-3-yl) -amide derivatives as gsk-3 inhibitors |
AU2003221184A1 (en) * | 2002-03-29 | 2003-10-27 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic agent for endothelial disorder |
JP4681451B2 (ja) * | 2002-10-28 | 2011-05-11 | バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト | Rho−キナーゼ阻害剤としてのヘテロアリールオキシ置換フェニルアミノピリミジン類 |
AU2003293376A1 (en) * | 2002-12-10 | 2004-06-30 | Imclone Systems Incorporated | Anti-angiogenic compounds and their use in cancer treatment |
US7135575B2 (en) * | 2003-03-03 | 2006-11-14 | Array Biopharma, Inc. | P38 inhibitors and methods of use thereof |
US7129252B2 (en) * | 2003-06-16 | 2006-10-31 | Guoqing P Chen | Six membered amino-amide derivatives an angiogenisis inhibitors |
SE0301906D0 (sv) * | 2003-06-26 | 2003-06-26 | Astrazeneca Ab | New compounds |
US20090048301A1 (en) * | 2003-07-09 | 2009-02-19 | Imclone Systems Incorporated | Heterocyclic compounds and their use as anticancer agents |
AU2004312312A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-07-21 | Eli Lilly And Company | Opioid receptor antagonists |
EP1883404A4 (en) * | 2005-05-11 | 2010-03-31 | Array Biopharma Inc | P38 INHIBITORS AND METHODS OF USE |
-
2004
- 2004-02-25 WO PCT/US2004/005693 patent/WO2004078116A2/en active Application Filing
- 2004-02-25 AU AU2004218463A patent/AU2004218463B2/en not_active Expired
- 2004-02-25 MX MXPA05009459A patent/MXPA05009459A/es active IP Right Grant
- 2004-02-25 CA CA2517517A patent/CA2517517C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-25 EP EP04714621A patent/EP1606283B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-25 JP JP2006508838A patent/JP4617299B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-25 PL PL378432A patent/PL214032B1/pl unknown
- 2004-02-25 RU RU2005131197/04A patent/RU2357957C2/ru active
- 2004-02-25 US US10/788,044 patent/US7521447B2/en active Active
-
2005
- 2005-09-02 KR KR1020057016417A patent/KR101099281B1/ko active IP Right Grant
- 2005-09-21 IS IS8037A patent/IS2675B/is unknown
- 2005-09-26 NO NO20054453A patent/NO328913B1/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL214032B1 (pl) | 2013-06-28 |
MXPA05009459A (es) | 2006-05-17 |
IS2675B (is) | 2010-09-15 |
PL378432A1 (pl) | 2006-04-03 |
AU2004218463B2 (en) | 2009-07-16 |
NO20054453D0 (no) | 2005-09-26 |
KR101099281B1 (ko) | 2011-12-26 |
JP4617299B2 (ja) | 2011-01-19 |
JP2006519259A (ja) | 2006-08-24 |
CA2517517A1 (en) | 2004-09-16 |
RU2357957C2 (ru) | 2009-06-10 |
WO2004078116A2 (en) | 2004-09-16 |
AU2004218463A1 (en) | 2004-09-16 |
EP1606283A2 (en) | 2005-12-21 |
RU2005131197A (ru) | 2006-05-10 |
EP1606283A4 (en) | 2007-05-23 |
KR20050106484A (ko) | 2005-11-09 |
US7521447B2 (en) | 2009-04-21 |
EP1606283B1 (en) | 2008-10-08 |
CA2517517C (en) | 2012-12-18 |
NO20054453L (no) | 2005-11-29 |
WO2004078116A9 (en) | 2008-09-12 |
US20040192653A1 (en) | 2004-09-30 |
IS8037A (is) | 2005-09-21 |
WO2004078116A3 (en) | 2004-10-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO328913B1 (no) | P38-inhibitorer, deres anvendelse og farmasoytiske sammensetninger omfattende forbindelsene | |
US7135575B2 (en) | P38 inhibitors and methods of use thereof | |
CA2583907C (en) | Heteroaryl-substituted alkyne compounds and method of use | |
US8247409B2 (en) | Thieno-[2,3-d]pyrimidine and thieno-pyridazine compounds and methods of use | |
AU2012247083B2 (en) | P38 inhibitors and methods of use thereof |