KR20110070887A - Ｐ38 엠에이피 키나제 억제제 - Google Patents

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사이먼 크리스토퍼 허스트
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Abstract

본 발명에 따라, 치료 용도, 특히 염증성 질환의 치료에 사용하기 위한 다음 화학식 (I)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00087

상기 식에서, R1, Ar, L, X, R3 및 Q는 명세서 중에서 정의된 바와 같다.

Description

Ｐ38 엠에이피 키나제 억제제{Ｐ38 ＭＡＰ KINASE INHIBITORS}
발명의 분야
본 발명은 p38 미토젠 활성화 단백질 키나제 효소의 억제제(여기에서는 p38 MAP 키나제 억제제라 칭함.), 특히 그의 알파와 감마 키나제 서브타입의 억제제인 화합물 및, 특히 염증 질환, 예를 들어 COPD와 같은 폐의 염증 질환의 치료에서 약학 배합물과 같은 그의 치료 용도에 관한 것이다.
발명의 배경
4개의 p38 MAPK 이소폼(알파, 베타, 감마 및 델타 각각)은 각각 조직 특이적 발현 패턴을 나타내는 것으로 확인되었다. p38 MAPK 알파와 베타 이소폼은 몸 전체 어디서나 발현되며 수많은 상이한 세포 종류에서 발견된다. p38 MAPK 알파와 베타 이소폼은 공지된 소분자 p38 MAPK 억제제에 의해 억제된다. 초기 세대의 화합물은 이러한 이소폼들의 아주 흔한 발현 패턴과 화합물들의 표적 이탈(off-target) 효과로 인하여 매우 유독하였다. 최근의 억제제는 개선되어 p38 MAPK 알파와 베타 이소폼에 대해 선택성이 높아졌고 안정성을 보다 더 확보하였다.
p38 MAPK 감마와 델타 이소폼에 대하여는 거의 알려져 있지 않다. 이러한 이소폼들은 (p38 알파 및 p38 베타 이소폼과는 달리) 특이적 조직/세포에서 발현된다. p38 MAPK 델타 이소폼은 췌장, 고환, 폐, 소장 및 신장에서 더 많이 발현된다. 또한 대식세포에 풍부하고(Smith, S.J. (2006) Br. J. Pharmacol. 149:393-404), 호중구, CD4+ T 세포 및 내피세포(www.genecard.org, Karin, K. (1999) J. Immunol.)에서 검출할 수 있다. p38 MAPK 감마의 발현에 대하여는 거의 알려져 있지 않지만, 림프구와 대식세포뿐만 아니라 뇌와 심장에서 많이 발현된다(www.genecard.org).
p38 MAPK 감마와 델타의 선택적 소분자 억제제는 현재 입수할 수 없지만, 현존하는 화합물인 BIRB 796은 범(pan)-이소폼 억제활성을 가지는 것으로 알려져 있다. p38 감마와 p38 델타 억제는 p38 알파와 p38 베타를 억제하는데 필요한 것보다 이 화합물의 더 높은 농도에서 관찰된다(Kuma, Y. (2005) J. Biol . Chem . 280:19472-19479). BIRB 796은 또한 상위 키나제 MKK6 또는 MKK4에 의한 p38 MAPK 또는 JNK의 포스포릴레이션(phosphorylation)을 손상시켰다. Kuma는 이 억제제와 MAPK의 결합으로 야기되는 입체구조 변화가 상위 활성체의 포스포릴레이션 부위와 도킹 부위 모두의 구조에 영향을 미쳐서 p38 MAPK 또는 JNK의 포스포릴레이션을 손상한다는 가능성을 언급하였다.
p38 MAP 키나제는 심각한 천식과 COPD 등의 인간의 질병에서 만성의 지속성 염증을 개시하고 유지하는 것과 연관된 수많은 시그널링 경로에서 중심적 역할을 하는 것으로 생각된다. p38 MAP 키나제가 일정 범위의 선(pro)-염증성 사이토킨에 의해 활성화되고 그의 활성화로 인하여 추가의 선-염증성 사이토킨이 점증 및 유리되는 것을 입증하는 많은 문헌들이 있다. 실제로, 일부 임상연구의 데이터는 p38 MAP 키나제 억제제로 치료하는 동안 환자의 질병 활성에서 유익한 변화를 입증하고 있다. 예를 들어, Smith, S. J. (2006) Br . J. Pharmacol . 149:393-404는 사람 대식세포에서의 사이토킨 방출에 대한 p38 MAP 키나제 억제제의 억제 효과를 기술하고 있다. 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 치료에 p38 MAP 키나제 억제제의 사용이 제안되었다. p38 MAPKα/β를 표적으로 하는 소분자 억제제는 일반적으로 코르티코스테로이드에 민감하지 않은 COPD 환자(Smith, S. J. (2006) Br . J. Pharmacol . 149:393-404)와 생체 내 동물 모델(Underwood, D. C. et al. (2000) 279:895-902; Nath, P. et al. (2006) Eur. J. Pharmacol. 544:160-167)에서 얻어진 세포와 조직에서 염증의 다양한 매개변수를 감소시키는데 유효한 것으로 입증되었다. Irusen과 그의 동료들은 또한 핵에서 글루코코르티코이드 리셉터(GR)의 결합 친화성 감소에 의해 코르티코스테로이드 불감성에 대한 p38 MAPKα/β의 연관 가능성을 제안하였다(Irusen, E. et al., (2002) J. Allergy Clin . Immunol ., 109:649-657). 일정 범위의 p38 MAP 키나제 억제제, 예를 들어 AMG548, BIRB 796, VX702, SCIO469 및 SCIO323에 대한 임상 시험이 Lee 등 (2005) Current Med . Chem . 12,:2979-2994에 기술되어 있다.
COPD는 기저 염증이 흡입용 코르티코스테로이드의 항염증 효과에 실질적으로 내성이 있는 것으로 보고된 증상이다. 따라서, COPD를 치료하기 위한 효과적인 전략은 고유의 항염증 효과를 가지며 흡입용 코르티코스테로이드에 대한 COPD 환자의 폐 조직의 민감성을 증가시킬 수 있는 중재안을 개발하는 것이다. Mercado 등 (2007; American Thoracic Society Abstract A56)의 최근 간행물에서는 p38 감마의 침묵(silencing)이 코르티코스테로이드에 대한 민감성을 회복하는 작용이 있음을 입증하였다. 그러므로 COPD 치료를 위해 p38 MAP 키나제 억제제를 사용하는 것에는 "두 가닥"의 이익이 있다.
그러나, 사람의 만성 염증 질환의 치료에서 p38 MAP 키나제 억제제 사용을 방해하는 주요 장애는 환자에서 관찰된 독성이었다. 이것은 매우 심각하여 위에서 특정하게 언급된 모두를 포함하여, 진행된 수많은 화합물의 임상 개발이 중단되었다.
개선된 치료능 가지며, 특히 보다 효과적이고, 장시간 작용하고 및/또는 관련된 치료적 투약에서 독성이 거의 없는 치료학적으로 p38 MAP 키나제 억제제로서 유용한 새로운 화합물을 규명하여 개발하는 것이 필요하다. 본 발명의 목적은 임의의 서브타입 특이성을 가지는 p38 MAP 키나제를 억제하여 양호한 항염증 효과를 나타내는 화합물을 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 발명에 따라 다음 화학식 (I)의 화합물, 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 용매화물, 또는 이들의 모든 입체이성질체와 토토머를 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 하이드록실 그룹으로 임의로 치환되는 C1-6 알킬이고;
R2는 H 또는 하이드록실 그룹으로 임의로 치환되는 C1-6 알킬이고;
R2는 H, C1-6 알킬 또는 C0-3 알킬C3-6 시클로알킬이고;
Ar은 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 아미노, C1 -4 모노 또는 디-알킬 아미노 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되는 나프틸이거나 또는 페닐 고리이고;
L은 포화되거나 또는 불포화된, 분지되거나 또는 분지되지 않은 C1 -8 알킬렌 사슬이고, 여기에서 하나 이상의 탄소는 임의로 -O-로 대체되며, 사슬은 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되고;
X는 적어도 하나의 질소 원자를 포함하고 O, S 및 N에서 선택되는 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴 그룹이고;
Q 는 다음 중에서 선택되며,
a) 포화되거나 또는 불포화된, 분지되거나 또는 분지되지 않은 C1-10 알킬 사슬[여기에서 적어도 하나의 탄소(예를 들어, 1, 2 또는 3개의 탄소, 적합하게 1개 또는 2개, 특히 1개)는 O, N, S(O)P에서 선택된 헤테로원자로 대체되고, 여기에서 상기 사슬은 옥소, 할로겐, 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹 또는 헤테로사이클릴 그룹에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되며,
아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 그룹 각각은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, 아미노, C1-4 모노 또는 디-알킬 아미노에서 선택된 0 내지 3개의 치환체를 가지나,
단, -NR3C(O)-에서 카보닐에 직접 연결된 원자는 산소 또는 황 원자가 아니다.]; 및
b) C0-8 알킬C5-6 헤테로사이클[상기 헤테로사이클릴 그룹은 O, N 및 S에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, 1, 2 또는 3개, 적합하게 1개 또는 2개, 특히 1개 헤테로원자)를 포함하고, 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알킬, 아미노, C1 -4 모노 및 디-알킬 아미노에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개 또는 3개 그룹에 의해 임의로 치환된다.];
p는 0, 1 또는 2이다.
발명의 상세한 설명
여기에서 사용된 알킬은 직쇄 또는 측쇄 알킬을 지칭하는 것으로, 예를 들면 제한적인 것은 아니나 메틸, 에틸, 프로필, iso-프로필, 부틸 및 tert-부틸 등이다. 일 구현예에서 알킬은 직쇄 알킬을 지칭한다.
여기에서 사용된 알콕시는 직쇄 또는 측쇄 알콕시를 지칭하는 것으로, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 등이 있다. 또한 여기에서 사용된 알콕시는 산소 원자가 알킬 사슬 내에 위치하는 구현예, 예를 들어 -CH2CH2OCH3 또는 -CH2OCH3까지 확장될 수 있다. 일 구현예에서, 알콕시는 산소에 의해 분자의 나머지 부분과 결합한다. 일 구현예에서 본 발명은 직쇄 알콕시에 관한 것이다.
본 발명의 일 구현예에서는, R1이 메틸, 에틸, 프로필, iso-프로필, 부틸 또는 tert-부틸, 특히 tert-부틸인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
일 구현예에서, R1은 -C(CH3)2CH2OH이다.
일 구현예에서, R2는 메틸, 에틸, 프로필, iso-프로필, 부틸 또는 tert-부틸, 특히 메틸이다.
일 구현예에서, R2는 -CH2OH이다.
일 구현예에서, R2는 2, 3 또는 4 위치(즉, 오쏘, 메타 또는 파라 위치), 특히 파라(4) 위치에 있다.
일 구현예에서, Ar은 나프틸이다.
일 구현예에서, Ar은 임의의 치환체로 치환되지 않는다.
일 구현예에서, Ar은 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된다.
일 구현예에서, L은 직쇄 링커, 예를 들어 -(CH2)n-[여기에서 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.]이거나; 또는 -(CH2)n0(CH2)m-이다; 여기에서 n과 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이나, 단 n+m은 0 또는 1 내지 7의 정수로, 예를 들어 n이 0이고 m은 1 또는 2이거나 또는 선택적으로, 예를 들어 n이 1 또는 2이고 m은 0이다.
일 구현예에서, L은 측쇄 링커 RaO(CH2)m이고, 여기에서 m은 0이거나 또는 정수 1, 2, 3, 4 또는 5이고 Ra는 C2-7 측쇄 알킬이나, 단 Ra + m의 탄소수가 2 내지 7의 정수이고, 특별히 m이 0이고, 특히 -CH(CH3)O-이다.
일 구현예에서, L은 측쇄 링커 (CH2)nORb이고, 여기에서 n은 0이거나 또는 정수 1, 2, 3, 4 또는 5이고 Rb는 C2 -7 분지된 알킬이나, 단 Rb + n의 탄소수가 2 내지 7의 정수이고, 특히 -OCH(CH3)- 또는 -OC(CH3)2CH2-이다.
일 구현예에서, L은 측쇄 링커 RaORb이고, 여기에서 Ra와 Rb는 독립적으로 C2 -7 분지된 알킬렌에서 선택되나, 단 Ra + Rb의 탄소수는 4 내지 7의 정수이다.
일 구현예에서, R3는 H이다.
일 구현예에서, R3는 메틸, 에틸, 프로필 또는 iso-프로필이다.
할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이며, 특히 플루오로, 클로로 또는 브로모이며, 특별히 플루오로 또는 클로로이다.
일 구현예에서, 사슬 L은 플루오로, 클로로 및 브로모로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자 치환체를 포함하며, 예를 들어 알킬렌 탄소는 1 또는 2개의 클로로 또는 불소 원자를 가질 수 있고, 터미널 메틸 그룹은 1, 2 또는 3개의 불소 원자 또는 1, 2 또는 3개의 염소 원자를 가져서 트리플루오로메틸 또는 트리클로로메틸과 같은 그룹을 제공한다.
일 구현예에서, X는 피롤, 옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 이소옥사졸, 옥사디아졸, 피리다진, 피리미딘, 피라진 또는 1, 2, 3 및 1, 2, 4 트리아졸, 특히 피리미딘, 이미다졸 또는 피리딘, 특별하게 피리딘에서 선택된다.
일 구현예에서, 잔기 Q는 적어도 하나의 탄소(예를 들어, 1, 2 또는 3개의 탄소, 특히 1 또는 2개 탄소)가 O, N, S(O)P에서 선택된 헤테로원자로 대체되는 C1-10 알킬 사슬이고, 여기에서 상기 사슬은 임의로 옥소, 할로겐, 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹 또는 헤테로사이클릴 그룹에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 각각의 아릴, 헤테로사이클릴 그룹은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, 아미노, C1-4 모노 또는 디-알킬 아미노로부터 선택되는 0 내지 3개의 치환체를 가진다.
일 구현예에서, Q는 포화되거나 또는 불포화된, 분지되거나 또는 분지되지 않은 C1 -8 알킬 사슬 또는 C1 -6 알킬 사슬이고, 여기에서 적어도 하나의 탄소가 -O, -N, S(O)P 중에서 선택된 헤테로원자로 대체된다.
일 구현예에서, Q의 알킬 사슬 잔기에서 탄소를 대체하는 헤테로원자는 N과 O에서 선택된다.
일 구현예에서, Q의 알킬 사슬 잔기는 임의의 치환체를 가지지 않는다.
일 구현예에서, Q의 알킬 사슬 잔기는 1, 2, 또는 3개, 예를 들어 1 또는 2개, 특히 1개의 임의의 치환체를 가진다.
헤테로원자가 1차, 2차 또는 3차 탄소, 즉 CH3, -CH2- 또는 -CH- 그룹을 기술적으로 적절하게 대체할 수 있다는 것은 당 업자들에게 자명하다.
일 구현예에서, p는 0 또는 2이다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (I)의 -NR3C(O)Q 잔기가 다음과 같이 표시되는 화합물을 포함한다:
-NR3C(O)CH2OC1-6 알킬, 특히 -NR3C(O)CH2OCH3, 특별히 -NHC(O)CH2OCH3;
-NR3C(O)CH2O(CH2)2OCH3, 특히 -NHC(O)CH2O(CH2)2OCH3;
-NR3C(O)CH(CH3)OCH3, 특히 -NHC(O)CH(CH3)OCH3;
-NR3C(O)CH2NHCH3, 특히 -NHC(O)CH2NHCH3;
-NR3C(O)CH2NHCH2CH2OCH3, 특히 -NHC(O)CH2NH(CH2)2OCH3;
-NR3C(O)CH2SCH3, 특히 -NHC(O)CH2SCH3;
-NR3C(O)CH2S(O)2CH3, 특히 -NHC(O)CH2S(O)2CH3;
-NR3C(O)NH2, 특히 -NHC(O)NH2;
-NR3C(O)NHC1-7 알킬, 특히 -NHC(O)NHCH3
-NR3C(O)N(C1-4 알킬)C1-5 알킬 특히 -NHC(O)N(CH3)2; 또는
-NR3C(O)CHN[(CH2)2OCH3]2, 특히 -NHC(O)CHN[(CH2)2OCH3]2
따라서, 일 구현예에서 알킬 사슬의 질소 원자는 -NR3C(O) 잔기의 카보닐에 직접 결합하며, 또한, 예를 들어 터미널 아미노 그룹, 적합하게 -NR3C(O)N(CH3)2 또는 -NR3C(O)NHCH3일 수 있다.
일 구현예에서 Q는 포화되거나 또는 불포화된, 분지되거나 또는 분지되지 않은 C1-10알킬 사슬이고, 여기에서 적어도 하나의 탄소가 O, N, 및 S(0)p 중에서 선택된 헤테로원자로 대체되고, 여기에서 상기 사슬은 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6할로알킬, 아미노 및 C1 - 4모노 또는 디알킬아미노 중에서 독립적으로 선택되는, 0 내지 3개의 치환체, 예를 들어 1, 2 또는 3개, 예를 들어 1 또는 2개의 치환체를 가지는 아릴 그룹으로 치환된다. 일 구현예에서 상기 아릴 그룹은 페닐, 예를 들어 치환된 페닐 또는 치환되지 않은 페닐이다.
Q가 치환된 페닐을 포함하는 -NR3C(O)Q 잔기의 예로는 -NR3C(O)CH2NHCH2C6H5(OCH3)와 -NR3C(O)CH2N(CH3)CH2C6H5(OCH3)가 있다.
일 구현예에서 Q는 포화되거나 또는 불포화된, 분지되거나 또는 분지되지 않은 C1 - 10알킬 사슬이고, 여기에서 적어도 하나의 탄소가 O, N, 및 S(0)p 중에서 선택된 헤테로원자로 대체되고, 여기에서 상기 사슬은 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 -6알킬아미노, C1 - 4모노 또는 디알킬아미노 중에서 독립적으로 선택되는, 0 내지 3개의 치환체, 예를 들어 1, 2 또는 3개, 예를 들어 1 또는 2개의 치환체를 가지는 헤테로아릴 그룹으로 치환된다. 일 구현예에서 상기 헤테로아릴 그룹은 티오펜, 옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 1,2,3, 또는 1,2,4 트리아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진에서, 및 특히 피리딘과 피리미딘, 특히 피리딘 중에서 선택된다.
일 구현예에서, Q는 포화되거나 또는 불포화된, 분지되거나 또는 분지되지 않은 C1-10알킬 사슬이고, 여기에서 적어도 하나의 탄소가 O, N, 및 S(0)p 중에서 선택된 헤테로원자로 대체되고, 여기에서 상기 사슬은 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1-6할로알킬아미노, C1 - 4모노 또는 디알킬아미노 중에서 선택되는, 0 내지 3개의 치환체, 예를 들어 1, 2 또는 3개, 예를 들어 1 또는 2개의 치환체를 가지는 헤테로사이클릴 그룹으로 치환된다.
일 구현예에서, 상기 헤테로사이클릴은 O, N 및 S 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상(예를 들어, 1, 2 또는 3개, 적합하게 1 또는 2개, 특히 1개)의 헤테로원자를 포함하는 포화되거나 또는 부분적으로 불포화된 5 또는 6원의 고리 시스템, 예를 들어 피롤리딘, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로티오펜, 피페리딘, 피페라진, 모폴린 및 1,4-디옥산 중에서 선택된다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 -NR3C(O)C0-8알킬헤테로사이클릴 잔기가 하기와 같이 표시되는 화학식 (I)의 화합물을 포함한다:
-NHC(O)-(테트라히드로피라닐), 예를 들어 -NHC(O)-(테트라히드로-2H-피란-4-일),
-NHC(O)-(모폴리닐), 예를 들어 -NHC(O)-(4-모폴리닐),
-NHC(O)-(피롤리디닐), 예를 들어 -NHC(O)-(피롤리딘-1-일),
-NHC(O)-(피페라지닐), 예를 들어 -NHC(O)-(피페라진-1-일),
-NHC(O)-(메틸피페라지닐), 예를 들어 -NHC(O)-(4-메틸피페라진-1-일),
-NHC(O)-[(메톡시에틸)피페라지닐], 예를 들어 -NHC(O)-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일],
-NHC(O)CH2-(테트라히드로피라닐), 예를 들어 -NHC(O)CH2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)
-NHC(O)CH2-(모폴리닐), 예를 들어 -NHC(O)CH2-(4-모폴리닐),
-NHC(O)CH2-(피롤리디닐), 예를 들어 -NHC(O)CH2-(피롤리딘-1-일),
-NHC(O)CH2-(피페라지닐), 예를 들어 -NHC(O)CH2-(피페라진-1-일), 및
-NHC(O)CH2-(메틸피페라지닐), 예를 들어 -NHC(O)CH2-(4-메틸피페라진-1-일),
-NHC(O)CH2-[(메톡시에틸)피페라지닐], 예를 들어 -NHC(O)CH2-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일].
잔기 Q의 일 구현예에서, 포화되거나 또는 불포화된, 분지되거나 또는 분지되지 않은 C1-10알킬 사슬(여기에서 적어도 하나의 탄소가 O, N, S(0)p 중에서 선택된 헤테로원자로 대체된다.)은 -CH2OCH2-, -CH2NHCH2-, -CH2NH- 및 -CH2OCH2CH2- 중에서 선택된다. 이들 잔기는 Q 잔기에 대하여 앞서 정의된 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹 또는 헤테로사이클릴에서 임의로 종결할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 다음 화학식 (IA)에 관한 것이다:
Figure pct00002
상기 식에서, R1, R2, Ar, L, R3 및 Q는 위에서 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 본 발명은 다음 화학식 (IB)에 관한 것이다:
Figure pct00003
상기 식에서, R1, R2, Ar, L, R3 및 Q는 위에서 정의된 바와 같다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 다음 화학식 (IC)에 관한 것이다:
Figure pct00004
상기 식에서, R1, R2, Ar, L 및 R3는 위에서 정의된 바와 같고, p는 0, 1 또는 2, 특히 0 또는 2, 특별하게 0이고, x는 1 내지 6의 정수(2, 3, 4 및 5 포함)이고, y는 0이거나 또는 1 내지 5의 정수(2, 3, 및 4 포함)이나, 단 x + y는 1 내지 6의 정수이며, 예를 들어 x가 1이고 y가 1이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 다음 화학식 (ID)에 관한 것이다:
Figure pct00005
상기 식에서, R1, R2, Ar, L 및 R3는 위에서 정의된 바와 같고,
x는 1 내지 6의 정수(2, 3, 4 및 5 포함)이고, y는 0이거나 또는 1 내지 5의 정수(2, 3, 및 4 포함)이나, 단 x + y는 1 내지 6의 정수이며, 예를 들어 x가 1이고 y가 0이다.
화학식 (ID)의 화합물의 일 구현예에서, -NR3C(O)(CH2)xO(CH2)yCH3 잔기는 -NR3C(O)CH2OCH3, 특별하게 -NHC(O)CH2OCH3이다.
일 구현예에서, 화합물은 N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-2-일)-2-메톡시아세트아미드가 아니다.
일 구현예에서, 화합물은 다음과 같다:
N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-2-일)-2-메톡시아세트아미드;
메틸 4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1 -일옥시)메틸)피리딘-2-일우레아;
N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-2-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카복사마이드;
(S)-N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-2-일)-2-메톡시프로판아미드;
(R)-N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-2-일)-2-메톡시프로판아미드;
N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-2-일)-2-(메틸티오)아세트아미드;
N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-2-일)-2-모폴리노아세트아미드;
N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-2-일)-2-(피롤리딘-1-일)아세트아미드;
N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-2-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-2-일)-2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)아세트아미드;
N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-2-일)-2-(2-메톡시에틸아미노)아세트아미드;
N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-2-일)-2-(디메틸아미노)아세트아미드;
N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-2-일)-2-(메틸아미노)아세트아미드;
N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-2-일)-2-((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)아세트아미드;
1-(4-((3-메틸우레이도피리딘-4-일)메톡시)나프탈렌-1-일)-3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레아;
N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-3-일)-2-메톡시아세트아미드;
N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-3-일)-2-(2-메톡시에톡시)아세트아미드;
N-(4-(2-(4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)에틸)피리딘-2-일)-2-메톡시아세트아미드;
N-(4-(2-(4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)에틸)피리딘-2-일)-2-(2-메톡시에톡시)아세트아미드;
4-(2-(4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)에틸)-1-메틸-3-(피리딘-2-일)우레아;
4-(2-(4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)에틸)-3-(피리딘-2-일)우레아;
N-(4-(2-(4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)에틸)피리딘-3-일)-2-(2-메톡시에톡시)아세트아미드;
N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리미딘-2-일)-2-메톡시아세트아미드; 또는
N-(1-(2-(4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1 -일옥시)에틸)-1H-이미다졸-4-일)-2-메톡시아세트아미드.
화합물 (I)의 염의 예로는, 약학적으로 허용가능한 모든 염, 예를 들어, 제한적인 것은 아니나 HCl과 HBr염과 같은 무기 강산의 산부가염과, 메탄술폰산염 등의 유기 강산의 산부가염이 있다.
용매화물의 예로는 수화물을 포함한다.
여기에 기술된 화합물은 하나 이상의 카이랄 중심을 포함할 수 있으며, 본 발명은 그로부터 생성되는 라세미체, 에난티오머 및 입체이성질체를 포함한다. 일 구현예에서, 하나의 에난티오머 형태는 상응하는 에난티오머 형태가 실질적으로 없는 실질적으로 정제된 형태로 존재한다.
본 발명은 또한 여기에서 정의된 화합물의 모든 다형성 형태를 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물과 화학식 (III)의 화합물의 반응을 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다:
Figure pct00006
상기 식에서, Ar, L, X 및 R3는 화학식 (I)의 화합물에 대하여 위에서 정의된 바와 같다.
Figure pct00007
상기 식에서, Q는 화학식 (I)의 화합물에 대하여 위에서 정의된 바와 같고, LG1은 이탈기, 예를 들어 클로로 등과 같은 할로겐이다.
반응은 적합하게 염기(예를 들어, 디이소프로필에틸아민)의 존재 하에서 수행할 수 있다. 반응은 적합하게 비양성자성 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들어 DCM과 DMF 중에서 수행할 수 있다.
화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IV)의 화합물을 화학식 (V)의 화합물 및 화학식 (VI)의 화합물을 반응시켜서 제조할 수 있다:
Figure pct00008
상기 식에서, R1 및 R2는 화학식 (I)의 화합물에 대하여 위에서 정의된 바와 같다.
Figure pct00009
상기 식에서, Ar, L, X 및 R3는 화학식 (I)의 화합물에 대하여 위에서 정의된 바와 같다.
Figure pct00010
상기 식에서, LG2와 LG3는 각각 독립적으로 이탈기를 나타낸다(예를 들어 LG2와 LG3가 모두 이미다졸릴 또는 클로로 등과 같은 할로겐을 나타낸다).
반응은 적합하게 비양성자성 용매(예를 들어 디클로로메탄) 중에서 화학적으로 민감한 그룹에 대한 적절한 보호 그룹을 사용하여 수행할 수 있다.
화학식 (V)의 화합물은 화학식 (VII)의 화합물의 환원반응, 예를 들어 탄소 상에 지지된 백금과 같은 촉매의 존재 하에서 수소첨가반응에 의해 제조할 수 있다:
Figure pct00011
상기 식에서, Ar, L, X 및 R3는 화학식 (I)의 화합물에 대하여 위에서 정의된 바와 같다.
반응은 적합하게 극성 양성자성 용매 또는 용매의 혼합물(예를 들어, 메탄올과 아세트산) 중에서 수행한다.
L이 위에서 정의된 바와 같이 -(CH2)nO(CH2)m 또는 (CH2)nORb(여기에서 n은 0이다.)를 나타내는 화학식 (VII)의 화합물은 알킬렌 사슬이, 예를 들어 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되고, X가 화학식 (I)의 화합물에 대하여 위에서 정의된 바와 같은 화학식 (VIIIa) 또는 (VIIIb)의 화합물 또는 그의 유사체와,
Figure pct00012
화학식 (IX) 또는 (X)의 화합물의 반응에 의해 제조할 수 있다:
Figure pct00013
상기 식에서, 화합물 (IX)와 (X)는 화학식 (I)의 화합물에 대하여 위에서 정의된 바와 같은 임의의 치환체를 가질 수 있다.
상기 반응은 미츠노부(Mitsunobu) 조건, 예를 들어 트리페닐포스핀과 디이소프로필아조디카복실레이트의 존재 하에서 수행할 수 있다. 상기 반응은 적합하게 극성 비양성자성 용매(예를 들어, 테트라하이드로퓨란, 특히 무수 테트라하이드로퓨란) 중에서 수행할 수 있다.
화학식 (III), (IV), (Vl), (VIIIa), (VIIIb), (IX) 및 (X)의 화합물은 시중에서 구입할 수 있거나, 또는 공지되어 있거나 또는 신규하고 통상의 방법으로 용이하게 제조할 수 있다. 예를 들면, Regan, J. et al.; J. Med . Chem ., 2003, 46, 4676-4686, WO00/043384, WO2007/087448 및 WO2007/089512를 참조할 수 있다.
공정이 효율적일 수 있도록, 보호 그룹은 상기한 하나 이상의 반응 동안 화학적으로 민감한 그룹을 보호하는 것이 필요하다. 따라서, 바람직하게 또는 필요하다면, 중간체 화합물을 종래의 보호 그룹을 사용하여 보호할 수 있다. 보호 그룹과 그의 제거를 위한 방법은 "유기 합성에서의 보호 그룹(Protective Groups in Organic Synthesis)" (Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, John Wiley & Sons Inc 발행; 4th Rev Ed., 2006, ISBN-10: 0471697540)에 기술되어 있다.
신규한 중간체는 본 발명의 양태에 포함된다.
일 양태에서 화합물은, 예를 들어 COPD 및/또는 천식의 치료에 유용하다.
이제까지 개발된 화합물은 전형적으로 경구 투여를 위한 것이었다. 이 방법은 적절한 약동학적 프로필에 의해 그의 활성 지속성이 얻어진 최적화 화합물을 포함하고 있다. 이는 임상적 이점을 제공하기 위해 투약 후와 사이에 구축되고 유지되는 충분한 약물 농도를 확보한다. 모든 신체 조직, 특히 간과 소화관이 치료하고 있는 질환에 의해 부정적으로 영향을 받는 지와 상관 없이 치료학적으로 활성인 농도의 약물에 노출될 수 있다는 것이 이러한 접근방식의 필연적인 결과이다.
대안적 방법은 약물을 염증이 있는 기관에 직접 투여(국소 요법)하는 치료 방법을 설계하는 것이다. 이러한 접근방법이 모든 만성적 염증 질환을 치료하는데 적합한 것은 아니지만, 폐 질환(천식, COPD), 피부 질환(아토피 피부염, 건선), 코질환(알러지성 비염) 및 위장관 질환(궤양성 대장염)에서 상당히 활용되고 있다.
국소 요법에서, 효능은 다음과 같은 방법 얻어질 수 있는데, 즉 (i) 약물이 지속적인 활성을 가지고 있어서 관련 기관에서 유지되어 전신 독성의 위험을 최소화하거나 또는 (ii) 약물의 바람직한 효과를 지속할 수 있는 활성 약물의 "저장고"를 생성하는 제형을 제조하는 방법이다. 접근방법 (i)은 항콜린성 약물인 티오트로피움(tiotropium) (Spiriva)을 예로 들 수 있는데, 이 약물은 COPD 치료제로서 폐에 국소 투여되며, 그의 표적 리셉터에 특별히 높은 친화성을 가져서 활성을 매우 저속화하여 결과적으로 지효성을 나타낸다.
본 발명의 일 양태에서, 화합물은 특히 국소 전달, 예를 들어 폐로의 국소 전달, 특히 COPD 치료에 적합하다.
일 양태에서, 화합물은 BIRB 796 보다 더 오래 지속되는 활성을 가진다.
일 구현예에서, 화합물은 코르티코스테로이드 치료에 대하여 환자를 민감화하는데 적합하다.
여기에서 화합물은 또한 류마티스 관절염의 치료에 유용할 수 있다.
또한, 본 발명은 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
희석제와 담체는 비경구, 경구, 국소, 점막 및 직장 투여에 적합한 것들을 포함할 수 있다.
위에서 언급한 바와 같이, 상기한 조성물은, 예를 들어 비경구, 피하, 근육내, 정맥내, 관절내 또는 관절 주위 투여용으로, 특히 액체 용액 또는 현탁액의 형태로 제조할 수 있으며; 경구 투여용으로, 특히 정제 또는 캡슐제 형태; 국소용, 예를 들어 폐 또는 비강내 투여용으로, 특히 산제, 비점액제 또는 에어로졸 및 경피 투여 형태로; 점막 투여용으로, 예를 들어 구강, 혀밑 또는 질 점막에 대해, 그리고 직장 투여용으로, 예를 들어 좌약제 형태로 제조할 수 있다.
조성물은 단위 투약량 형태로 편리하게 투여할 수 있으며, 약학 분야에서 공지된 방법, 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences(17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA., (1985))에 기술된 방법에 의해 제조할 수 있다. 비경구 투여용 제형은 첨가제로서 멸균수 또는 식염수, 알킬렌 글리콜, 예를 들어 프로필렌 글리콜, 폴리알킬렌 글리콜, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 유래의 오일, 하이드로지네이티드 나프탈렌 등을 포함할 수 있다. 비강 투여용 제형은 고체일 수 있으며, 예를 들어 락토스 또는 덱스트란 등의 첨가제를 포함하거나 또는 비점액 또는 계량 스프레이 형태로 사용하기 위한 수성 또는 유성 용액일 수 있다. 구강 투여를 위한 전형적인 첨가제로는 당, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 전호화 전분 등이 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 하나 이상의 생리적으로 적합한 담체 및/또는 첨가제를 포함할 수 있으며, 고체 또는 액체 형태일 수 있다. 정제와 캡슐제는 결합제, 예를 들어 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트 또는 폴리비닐피롤리돈; 충전제, 예를 들어 락토스, 슈크로스, 옥수수 전분, 칼슘 포스페이트, 소르비톨 또는 글리신; 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카; 및 계면활성제, 예를 들어 소듐 라우릴 설페이트로 제조할 수 있다. 액체 조성물은 통상의 첨가제, 예를 들어 현탁화제, 예를 들어 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로스, 슈가 시럽, 젤라틴, 카복시메틸-셀룰로스, 또는 식용성 지방; 에멀젼화제, 예를 들어 레시틴 또는 아카시아; 식물성 오일, 예를 들어 아몬드 오닐, 코코넛 오일, 대구 간유 또는 땅콩유; 보존제, 예를 들어 부틸레이티드 히드록시아니솔(BHA) 및 부틸레이티드 히드록시톨루엔(BHT)을 포함할 수 있다. 액체 조성물은, 예를 들어 젤라틴으로 캡슐화되어 단위 투약 형태를 제공할 수 있다.
고체 경구 투약 형태로는 정제, 투피스 경질 캡슐 및 연질 젤라틴 캡슐(SEG) 등이 있다.
건조 쉘 제형은 전형적으로 약 40% 내지 60% 농도의 젤라틴, 약 20% 내지 30% 농도의 가소제(예를 들어, 글리세린, 소르비톨 또는 프로필렌 글리콜) 및 약 30% 내지 40% 농도의 물을 포함한다. 보존제, 염료, 유백제 및 풍미제 등의 기타 물질도 포함할 수 있다. 액체 충전 물질은 분해되거나, 용해되거나 또는 분산(밀납, 하이드로지네이티드 캐스터 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜 4000 등의 현탁화제를 포함)되는 고체 약물 또는, 예를 들어 미네랄 오일, 식물성 오일, 트리글리세라이드, 글리콜, 폴리올 등의 비히클 또는 이러한 비히클과 계면활성제의 배합물 중의 액체 약물을 포함한다.
적합하게, 화학식 (I)의 화합물은 폐에 국소적으로 투여된다. 따라서, 본 발명에 따라 임의로 하나 이상의 국소적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 폐로의 국소 투여는 에어로졸 제형을 사용하여 가능할 수 있다. 에어로졸 제형은 전형적으로 적합한 에어로졸 분사제, 예를 들어 클로로플루오로카본(CFC) 또는 하이드로플루오로카본(HFC) 등에 현탁되거나 또는 분해된 활성 성분을 포함한다. 적합한 CFC 분사제로는 트리클로로모노플루오로메탄(프로펠런트 11), 디클로로테트라플루오로메탄(프로펠런트 114), 및 디클로로디플루오로메탄(프로펠런트 12) 등이 있다. 적합한 HFC 분사제로는 테트라플루오로에탄(HFC-134a)과 헵타플루오로프로판(HFC-227) 등이 있다. 분사제는 전형적으로 전체 흡입 조성물의 40중량% 내지 99.5중량%, 예를 들어 40중량% 내지 90중량%를 구성한다. 이 제형은 공용매(예를 들어, 에탄올)와 계면활성제(예를 들어, 레시틴, 소르비탄 트리올리에이트 등)와 같은 첨가제를 포함할 수 있다. 에어로졸 제형은 캐니스터에 포장되며 적합한 용량을 계량 밸브(예를 들어, Bespak, Valois 또는 3M사 제품)에 의해 전달한다
또한 수용액 또는 현탁액 등의 비가압성 제형을 사용하여 폐에 국소 투여할 수 있다. 이것은 네뷸라이저(nebuliser)에 의해 투여할 수 있다.
또한 건조분말 제형을 사용하여 폐에 국소 투여할 수 있다. 건조분말 제형은 본 발명에 따른 화합물을 전형적으로 1 내지 10 마이크론의 중량평균입경(MMAD)을 가지는 미세하게 분쇄된 형태로 포함하게 된다. 이 제형은 전형적으로 락토스와 같은 국소적으로 허용가능한 희석제를, 일반적으로 거대입자크기, 예를 들어 100 μm이상의 중량평균입경(MMAD)으로 포함한다. 건조분말 전달 시스템의 예로는 SPINHALER, DISKHALER, TURBOHALER, DISKUS 및 CLICKHALER 등이 있다.
본 발명에 따른 화합물은 치료 활성을 가진다. 다른 양태에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 COPD(만성 기관지염과 폐기종 포함), 천식, 소아 천식, 낭포성 섬유증, 유육종증, 특발성 폐섬유화증, 알러지성 비염, 비염, 부비강염, 특히 천식, 만성 기관지염 및 COPD 등의 호흡기 질환의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은, 환자의 증상이 코르티코스테로이드에 대해 불응하게 되었을 때, 환자의 증상을 코르티코스테로이드로의 치료에 대해 재민감화(re-sensitise)할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 국소 또는 부위 요법으로 치료될 수 있는, 알러지성 결막염, 결막염, 알러지성 피부염, 접촉성 피부염, 건선, 궤양성 대장염, 류마티스성 관절염 또는 골관절염에 수반되는 염증성 관절 등의 증상을 치료하는데 유용할 것으로 기대된다.
본 발명의 화합물은 또한 류마티스성 관절염, 췌장염, 악액질, 성장 억제 및, 비소세포 폐 암종, 유방 암종, 위 암종, 결장 암종 및 악성 흑색종 등의 종양의 전이 등의 증상을 치료하는데 유용할 것으로 기대된다.
따라서, 다른 양태에서 본 발명은 여기에 기술된 화합물을 상기한 증상을 치료하는데 사용하기 위해 제공한다.
다른 양태에서 본 발명은 여기에 기술된 화합물을 상기한 증상을 치료하기 위한 약제의 제조를 위해 제공한다.
또다른 양태에서 본 발명은 상기한 화합물 또는 그의 약학 조성물의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 상기한 증상들의 치료 방법을 제공한다.
"치료"란 용어는 치료학적 처치뿐만 아니라 예방도 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 다른 활성 성분, 예를 들어 상기한 증상을 치료하는데 적합한 활성 성분과 배합하여 투여할 수 있다. 예를 들어 호흡 장애의 치료를 위한 가능한 배합물은 스테로이드(예를 들어, 부데소나이드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 모메타손 퓨로에이트, 플루티카손 퓨로에이트), 베타 아고니스트(예를 들어, 테르부탈린, 살부타몰, 살메테롤, 포모테롤) 및/또는 잔틴(예를 들어, 테오필린)과의 배합물을 포함한다.
도 1은 LPS로 유도된 호중구 축적 시험에서 실시예 1의 화합물에 대한 BALF의 호중구 수에 대한 전투여량(pre-dose) 시간을 나타낸 것이다.
도 2는 LPS로 유도된 호중구 축적 시험에서 실시예 1의 화합물에 대한 호중구 증가증의 억제율(%)에 대한 전투여량(pre-dose) 시간을 나타낸 것이다.
약 어
AcOH 빙초산
aq 수성
Ac 아세틸
ATP 아데노신-5'-트리포스페이트
BALF 기관지폐포세척액
br 광역
BSA 소 혈청 알부민
CatCart® 촉매 카트리지
CDI 1,1-카보닐-디이미다졸
COPD 만성 폐쇄성 폐 질환
d 더블렛
DCM 디클로로메탄
DIAD 디이소프로필아자디카복실레이트
DIBAL-H 디이소부틸알루미늄 하이드라이드
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 설폭시드
EtOAc 에틸 아세테이트
FCS 소 태아 혈청
hr 시간 (시)
HRP 호오스래디쉬 퍼옥시다제
JNK c-Jun N-터미널 키나제
MAPK 미토젠 단백질 활성화 단백질 키나제
MeOH 메탄올
min 분
MTT 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸리움 브로마이드
PBS 인산염 완충 식염수
PPh3 트리페닐포스핀
RT 실온
RP HPLC 역상 고성능 액체 크로마토그래피
s 싱글렛(singlet)
SCX 고체 지지 양이온 교환
SDS 소듐 도데실 설페이트
t 트리플렛
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로퓨란
TMB 3.3', 5.5'-테트라메틸벤지딘
TNFα 종양괴사인자 알파
일반적 방법
모든 출발물질과 용매는 시중에서 구입하거나 또는 인용 문헌에 따라 제조하였다.
수소첨가반응은 Thales H-큐브 유체 반응기에서 설명된 조건 하에 수행하였다.
유기 용매는 일반적으로 마그네슘 설페이트로 건조하였다.
SCX는 Supelco로 구입하여 사용 전에 1M 수성 HCl로 처리하였다. 정제되는 반응 혼합물은 먼저 MeOH로 희석하고 약간의 AcOH로 산성화하였다. 이 용액을 직접 SCX에 올리고 MeOH로 세척하였다. 이 후, 원하는 물질을 1% NH3의 MeOH 용액으로 세척하여 용출하였다.
컬럼 크로마토그래피는 Silicycle pre-packed silica (230-400 mesh, 40-63 μM) 카트리지에서 지시된 양을 사용하여 수행하였다.
제조용 역상 고성능 액체 크로마토그래피:
Agilent Scalar column C18, 5 μm (21.2 x 50 mm), 유속 28 mL/min, 0.1 % v/v 포름산을 포함하는 H2O-MeCN 그래디언트로 10분 동안 215와 254 nm에서의 UV 검출을 사용하여 용출. 그래디언트 정보: 0.0 - 0.5 min: 95% H2O-5% MeCN; 0.5-7.0 min; 95% H2O-5% MeCN에서 5% H2O-95% MeCN으로 램프(ramp); 7.0 - 7.9 min: 5% H2O-95% MeCN으로 유지; 7.9 - 8.0 min: 95% H2O-5% MeCN으로 복귀; 8.0 - 10.0 min: 95% H2O-5% MeCN으로 유지.
분석방법
역상 고성능 액체 크로마토그래피:
Agilent Scalar column C18, 5 μm (4.6 x 50 mm) 또는 Waters XBridge C18, 5 μm (4.6 x 50 mm), 유속 2.5 mL/min, 0.1 % v/v 포름산을 포함하는 H2O-MeCN 그래디언트로 7분 동안 215 및 254 nm에서 UV 검출을 사용하여 용출. 그래디언트 정보: 0.0 - 0.1 min: 95% H2O-5% MeCN; 0.1 - 5.0 min; 95% H2O-5% MeCN에서 5% H2O-95% MeCN으로 램프(ramp); 5.0 - 5.5 min: 5% H2O-95% MeCN으로 유지; 5.5 - 5.6 min: 5% H2O-95% MeCN으로 유지, 3.5 ml/min로 유속 증가; 5.6 - 6.6 min: 5% H2O-95% MeCN으로 유지, 유속 3.5 ml/min; 6.6 - 6.75 min: 95% H2O-5% MeCN으로 복귀, 유속 3.5 ml/min; 6.75 - 6.9 min: 95% H2O-5% MeCN으로 유지, 유속 3.5 ml/min; 6.9 - 7.0 min: 95% H2O-5% MeCN으로 유지, 유속 2.5 ml/min로 감소.
1 H NMR 분광학:
중수소화되지 않은 잔류 용매를 레퍼런스로 사용하는 Bruker Avance III 400 MHz
중간체 A: 1-(4-((2-아미노피리딘-4-일)메톡시)나프탈렌-1-일)-3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레아
Figure pct00014
2-아미노-4-((4-니트로나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘(2)
Figure pct00015
4-니트로나프톨(5.17 g, 27.3 mmol), PPh3 (10.75 g, 41.0 mmol) 및 2-아미노피리딘-4-메탄올 (1) (5.09g, 41.0 mmol)의 THF (50 mL) 용액에 DIAD (8.07 mL, 41.0 mmol)를 -15 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고 휘발물질을 진공에서 제거하였다. 조생성물을 EtOAc (150 mL)에서 용해하고, 여과한 후, EtOAc (100 mL)로 세척하였다. MeOH (100 mL)로 2차 용해하여 노란색 고체의 2-아미노-4-((4-니트로나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘(2) (4.54 g, 56%)을 얻었다: m/z 296 (M+H)+ (ES+).
2-아미노-4-((4-아미노나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘 (3)
Figure pct00016
2-아미노-4-((4-니트로나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘(2)(4.50g, 15.24mmol)의 MeOH (200 mL)와 AcOH (200 mL) 용액을 Thales H-큐브 (2.0 mL.min-1, 4O ℃, 55 mm 10% Pt/C Cat-Cart, full hydrogen mode)를 통과시키고 휘발물질을 진공에서 제거하였다. 조생성물을 SCX 캡쳐하고 유리하여 1 % NH3의 MeOH 용액으로 용출한 다음, 용매를 진공에서 제거하여 자색 고체의 2-아미노-4-((4-아미노나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘 (3) (3.82g, 94%)을 얻었다: m/z 266 (M+H)+ (ES+).
(중간체 A): 1-(4-((2-아미노피리딘-4-일)메톡시)나프탈렌-1-일)-3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레아
Figure pct00017
CDI (4.18 g, 25.8 mmol)의 DCM (15 mL) 용액에 질소 하에서 3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-아민 (4) (WO 2000043384) (5.91 g, 25.8 mmol)의 DCM (15 mL) 용액을 40분 동안 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 질소 하에서 2-아미노-4-((4-아미노나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘 (3) (3.80 g, 12.9 mmol) 용액에 적가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 휘발물질을 진공에서 제거하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(120 g)로 정제하였고; 0 내지 6% MeOH의 DCM 용액으로 용출하여 회백색 고체의 1-(4-((2-아미노피리딘-4-일)메톡시)나프탈렌-1-일)-3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레아 (중간체 A)를 얻었다(4.27 g, 63%): m/z 521 (M+H)+ (ES+).
실시예 1 : N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-2-일)-2-메톡시아세트아미드
Figure pct00018
DCM/DMF (10:1, 11 mL) 중의 1-(4-((2-아미노피리딘-4-일)메톡시)나프탈렌-1-일)-3-(3-tert -부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레아 (중간체 A) (526 mg, 0.96 mmol)와 DIPEA (184 μL, 1.06 mmol)의 혼합물에 메톡시아세틸 클로라이드(92 μL, 1.01 mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 추가로 DIPEA (184 μL, 1.06 mmol)와 메톡시아세틸 클로라이드(92 μL, 1.01 mmol)를 순서대로 첨가하여 1시간 동안 교반을 계속하였다. 1 % NH3의 MeOH (40 mL) 용액을 첨가한 후, 혼합물을 15분 동안 교반하고 진공에서 증발시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(40 g)로 정제하고; 0 내지 6% MeOH의 DCM 용액으로 용출하여 백색 고체의 N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-2-일)-2-메톡시아세트아미드(실시예 1)(286 mg, 49%)를 얻었다: m/z 593 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.27 (9H, s), 2.39 (3H, s), 3.32 (3H, s), 4.08 (2H, s), 5.39 (2H, s), 6.36 (1H, s), 7.03 (1H, d), 7.28 (1H, dd), 7.36 (2H, m), 7.44 (2H, m), 7.56-7.64 (3H, m), 7.93 (1H, m), 8.30-8.35 (3H, m), 8.58 (1H, s), 8.79 (1H, s), 10.02 (1H, s).
실시예 2: 메틸 4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-2-일우레아
Figure pct00019
1-(4-((2-아미노피리딘-4-일)메톡시)나프탈렌-1-일)-3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레아 (중간체 A) (70 mg, 0.13 mmol)의 무수 피리딘 용액(1.5 mL)에 메틸 이소시아네이트(14 μL, 0.24 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 진공 하에서 피리딘을 제거하고 잔류물을 DCM (3.0 mL)에 용해하였다. 여과하여 회백색 분말의 메틸 4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-2-일우레아(실시예 2) (36 mg, 45 %)를 얻었다: m/z 578 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.27 (9H, s), 2.39 (3H, s), 2.74 (3H, d), 5.30 (2H, s), 6.36 (1H, s), 6.99 (1H, d), 7.05 (d, 1H), 7.35, (2H, d), 7.44 (2H, d), 7.54-7.64 (4H, m), 7.93 (1H, d), 8.19 (1H, d), 8.23 (1H, brs), 8.35 (1H, d), 8.58 (1H, s), 8.79 (1H, s), 9.36 (1H, s).
실시예 3: N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-2-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카복사마이드
Figure pct00020
DMF (2 방울)를 DCM (1.0 mL) 중의 테트라하이드로피란-2H-4-카복실산과 옥살릴 클로라이드(21 μL, 0.25 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 진공에서 증발시켜서 무색의 오일을 얻고, DCM (1.0 mL)에 다시 용해하여 DCM (1.0 mL) 중의 1-(4-((2-아미노피리딘-4-일)메톡시)나프탈렌-1-일)-3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레아 (중간체 A) (50 mg, 0.10 mmol)와 DIPEA (84 μL, 0.50 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 18시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 1 % NH3의 MeOH (20 mL) 용액 중에서 30분 동안 교반하고, 진공에서 증발시켜서 실리카에 미리 흡착하고 컬럼 크로마토그래피(12 g, 0-5% MeOH의 DCM 용액, 그래디언트 용출)로 정제하여 밝은 갈색 고체의 N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-2-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카복사마이드(실시예 3)(18 mg, 28%)를 얻었다: m/z 633 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.26 (9H, s), 1.57-1.72 (4H, m), 2.38 (3H, s), 2.75 (1H, m), 3.28-3.33 (2H, m), 3.88 (2H, m), 5.35 (2H, s), 6.34 (1H, s), 6.99 (1H, d), 7.24 (1H, dd), 7.35 (2H, m), 7.43 (2H, m), 7.55-7.64 (3H, m), 7.92 (1H, m), 8.27-8.33 (3H, m), 8.58 (1H, s), 8.78 (1H, s), 10.50 (1H, s).
실시예 4: (S)-N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-2-일)-2-메톡시프로판아미드
Figure pct00021
1-클로로-N,N-디메틸에텐아민 (50 μL, 0.48 mmol)을 DCM (1.0 mL) 중의 (S)-2-메톡시프로피온산 (50 mg, 0.48 mmol)의 교반하고 있는 용액 중에 첨가하고, 얻어진 노란색 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 DCM (1.0 mL) 중의 1-(4-((2-아미노피리딘-4-일)메톡시)나프탈렌-1-일)-3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레아 (중간체 A) (50 mg, 0.10 mmol)와 DIPEA (167 μL, 0.96 mmol)의 교반하고 있는 용액에 적가하였다. 교반을 밤새 계속하였다. 반응 혼합물을 1 % NH3의 MeOH (20 mL) 용액 중에서 교반하고, 진공에서 증발시켜서 실리카에 미리 흡착하고 컬럼 크로마토그래피(12 g, 10-50% EtOAc의 이소헥산 용액, 그래디언트 용출)로 정제하여 무색 고체의 (S)-N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-2-일)-2-메톡시프로판아미드 (실시예 4) (18 mg, 30%)를 얻었다: m/z 607 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.27 (9H, d), 1.31 (3H, s), 2.38 (3H, s), 3.30 (3H, s), 4.02 (1H, q), 5.39 (2H, s), 6.37 (1H, s), 7.00 (1H, d), 7.29 (1H, dd), 7.35 (2H, m), 7.45 (2H, m), 7.56-7.64 (3H, m), 7.93 (1H, m), 8.30-8.37 (3H, m), 8.58 (1H, s), 8.79 (1 H, s), 10.06 (1H, s).
실시예 5: (R)-N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-2-일)-2-메톡시프로판아미드
Figure pct00022
1-클로로-N,N-디메틸에텐아민(38 μL, 0.36 mmol)을 DCM (1.0 mL) 중의 (R)-2-메톡시프로피온산(37 mg, 0.36 mmol)의 교반된 용액 중에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액을 DCM (2.0 mL) 중의 1-(4-((2-아미노피리딘-4-일)메톡시)나프탈렌-1-일)-3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레아 (중간체 A) (75 mg, 0.14 mmol)와 DIPEA (75 μL, 0.43 mmol)의 교반된 혼합물에 0 ℃에서 적가하였다. 추가로 48시간 동안 교반을 계속하였다. 이 혼합물을 1 % NH3의 MeOH (20 mL) 용액에 따르고, 1시간 동안 교반한 다음, 진공에서 증발시켜서 노란색 잔류물을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피(12 g, 20-50% EtOAc의 이소헥산 용액)하여 연한 핑크색 고체의 (R)-N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-2-일)-2-메톡시프로판아미드(실시예 5) (39 mg, 43%)를 얻었다: m/z 607 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.27 (9H, d), 1 .30 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.31 (3H, s), 4.02 (1H, q), 5.39 (2H, s), 6.35 (1H, s), 7.02 (1H, d), 7.29 (1H, dd), 7.35 (2H, m), 7.45 (2H, m), 7.56-7.64 (3H, m), 7.93 (1H, m), 8.30-8.37 (3H, m), 8.58 (1H, s), 8.79 (1H, s), 10.09 (1H, s).
중간체 B: N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-2-일)-2-클로로아세트아미드
Figure pct00023
DIPEA (1.37 ml, 7.68 mmol) 및 1-(4-((2-아미노피리딘-4-일)메톡시)나프탈렌-1-일)-3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레아 (중간체 A) (2.00 g, 3.84 mmol)의 DCM (40 mL)과 DMF (8.0 mL) 용액에 클로로아세틸 클로라이드 (0.61 mL, 7.68 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS가 출발물질의 거의 완전한 소모를 표시하였다. 추가량의 클로로아세틸 클로라이드 (1OOμl, 1.25mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 DCM (40 mL)과 NaHCO3 포화 수용액 (40 mL)에 분배하였다. 유기층을 진공으로 농축하고 컬럼 크로마토그래피(80 g, 0-10% MeOH의 DCM 용액, 그래디언트 용출)로 정제하였다. 생성물 분획을 진공에서 농축하고 잔류물을 디에틸 에테르(20 mL)와 이소헥산(20 mL)으로 용해하였다. 여과하여 고체를 수집하여, 밝은 자색 고체의 N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-2-일)-2-클로로아세트아미드(중간체 B)(1.07g, 42%)를 얻었다: m/z 597, 599 (M+H)+ (ES+)
실시예 6; N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-2-일)-2-(메틸티오)아세트아미드
Figure pct00024
N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-2-일)-2-클로로아세트아미드 (중간체 B) (100 mg, 0.17 mmol)를 MeOH (5.0 mL) 중의 소듐 티오메톡사이드(35 mg, 0.50 mmol)의 교반된 혼합물에 일정량씩 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공에서 증발시키고 브라인(20 mL)과 DCM (30 mL)에 분배하였다. 유기층을 진공에서 농축하고, 잔류물을 실리카에 미리 흡착하여 크로마토그래피(12 g, 10-100% EtOAc의 이소헥산 용액, 그래디언트 용출)로 정제하였다. 생성물 분획을 진공에서 증발시켜서 밝은 황색 고체의 N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-2-일)-2-(메틸티오)아세트아미드(실시예 6) (28 mg, 26%)를 얻었다: m/z 610 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.27 (9H, s), 2.16 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.53 (2H, s), 5.37 (2H, s), 6.35 (1 H, s), 7.01 (1H, d), 7.26 (1H, dd), 7.35 (2H, m), 7.44 (2H, m), 7.55-7.64 (3H, m), 7.92 (1H, m), 8.30-8.35 (3H, m), 8.58 (1H, s), 8.78 (1H, s), 10.60 (1H, s).
실시예 7; N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-2-일)-2-모폴리노아세트아미드
Figure pct00025
N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-2-일)-2-클로로아세트아미드 (중간체 B) (50 mg, 0.08 mmol)의 DCM(1.0mL), DMF(0.1mL) 및 DIPEA(21.9μl, 0.13 mmol) 용액에 모폴린 (11.0μl, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. LC-MS에서 생성물로의 전환이 20%로 표시되었다. 반응 혼합물을 40 ℃로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. LC-MS에서 생성물로의 전환이 87%로 표시되었다. 추가량의 모폴린(11.0 μl, 0.13 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. LC-MS에서 생성물로의 전환이 94%로 표시되었다. 얻어진 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(12 g, 0-10% MeOH의 DCM 용액, 그래디언트 용출)로 정제하였다. 생성물 분획을 진공에서 농축하고, 잔류물을 MeOH (5.0 mL)로 용해하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 밝은 황색 고체의 N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-2-일)-2-모폴리노아세트아미드 (실시예 7) (11 mg, 20%)를 얻었다: m/z 648 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.27 (9H, s), 2.39 (3H, s), 2.54 (4H, m), 3.20 (2H, s), 3.63 (4 H, m), 5.39 (2H, s), 6.35 (1H, s), 7.01 (1H, d), 7.28 (1H, d), 7.35 (2H, d), 7.43 (2H, d), 7.63 - 7.56 (3H, m), 7.92 (1H, d), 8.37 - 8.29 (3H, m), 8.58 (1 H, s), 8.79 (1H, s), 10.01 (1H, s).
실시예 8; N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-2-일)-2-(피롤리딘-1-일)아세트아미드
Figure pct00026
N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-2-일)-2-클로로아세트아미드 (중간체 B) (50 mg, 0.08 mmol)의 DCM(1.0 mL), DMF (0.1 mL) 및 DIPEA (22 μl, 0.13 mmol) 용액에 피롤리딘 (7.0 μl, 0.08 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. LC-MS에서 생성물로의 전환이 50%로 표시되었다. 반응 혼합물을 40 ℃로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. LC-MS에서 생성물로의 전환이 95%로 표시되었다. 추가량의 피롤리딘(7.0 μl, 0.08 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. LC-MS에서 생성물로의 완전한 전환이 표시되었다. 얻어진 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(12 g, 0-10% MeOH의 DCM 용액, 그래디언트 용출)로 정제하여 밝은 오렌지색 고체의 N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-2-일)-2-(피롤리딘-1-일)아세트아미드(실시예 8) (17 mg, 32%)를 얻었다: m/z 632 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.27 (9H, s), 1.76 (4H, m), 2.39 (3H, s), 2.62 (4H, m), 5.39 (2H, s), 6.35 (1H, s), 7.01 (1H, d), 7.28 (1H, d), 7.34 (2H, d), 7.44 (2H, d), 7.65 - 7.55 (3H, m), 7.92 (1H, d), 8.36 - 8.29 (3H, m), 8.58 (1H, s), 8.79 (1H, s), 9.93 (1H, s).
실시예 9; N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-2-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드
Figure pct00027
N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-2-일)-2-클로로아세트아미드 (중간체 B) (50 mg, 0.08 mmol)의 DCM (1.0 mL), DMF (0.1 mL) 및 DIPEA (22 μl, 0.13 mmol) 용액에 N-메틸 피페라진(9.3 μl, 0.08 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. LC-MS에서 생성물로의 전환이 20%로 표시되었다. 반응 혼합물을 40 ℃로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. LC-MS에서 생성물로의 전환이 91%로 표시되었다. 추가량의 N-메틸 피페라진(9.0 μl, 0.08 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. LC-MS에서 생성물로의 전환이 98%로 표시되었다. 얻어진 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(12 g, 0-10% MeOH의 DCM 용액, 그래디언트 용출)로 정제하였다. 생성물 분획을 진공에서 농축하고 잔류물을 디에틸 에테르, DCM 및 이소헥산 (2:1:2, 5.0 mL)의 혼합물로 용해하여 밝은 오렌지색 고체의 N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-2-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드(실시예 9)(26 mg, 47%)를 얻었다: m/z 661 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1 .27 (9H, s), 2.39 (3H, s), 2.69 - 2.60 (3H, bm), 2.88 - 2.73 (3H, bm), 3.17 - 2.95 (4H, bm), 5.39 (2H, s), 6.34 (1H, s), 7.00 (1H, d), 7.29 (1 H, d), 7.35 (2H, d), 7.45 (2H, d), 7.66 - 7.56 (3H, m), 7.98 (1H, d), 8.37 - 8.28 (3H, m), 8.73 (1H, s), 8.91 (1H, s), 10.12 (1H, s).
실시예 10: N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)-메틸)피리딘-2-일)-2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)아세트아미드
Figure pct00028
N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-2-일)-2-클로로아세트아미드 (중간체 B) (50 mg, 0.08 mmol)의 DCM(1.0 mL), DMF (0.1 mL) 및 DIPEA (22 μl, 0.13 mmol) 용액에 N-메톡시에틸 피페라진 (12.5 μl, 0.08 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. LC-MS에서 생성물로의 전환이 20%로 표시되었다. 반응 혼합물을 40 ℃로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. LC-MS에서 생성물로의 전환이 78%로 표시되었다. 추가량의 N-메톡시에틸 피페라진(12.5 μl, 0.08 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. LC-MS에서 생성물로의 전환이 89%로 표시되었다. 얻어진 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(12 g, 0-10% MeOH의 DCM 용액, 그래디언트 용출)로 정제하여 밝은 오렌지색 고체의 N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)-메틸)피리딘-2-일)-2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)아세트아미드(실시예 10)(45 mg, 73%)를 얻었다: m/z 705 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400MHz, DMSO) δ: 1.27 (9H, s), 2.39 (3H, s), 2.46 - 2.48 (3H, m, DMSO로 불명확), 2.57 - 2.50 (4H, m), 3.17 (2H, s), 3.23 (3H, s), 3.42 (2H, t), 5.39 (2H, s), 6.35 (1H, s), 7.01 (1H, d), 7.29 (1H, d), 7.35 (2H, d), 7.43 (2H, d), 7.65 - 7.55 (3H, m), 7.93 (1H, d), 8.36 - 8.30 (3H, m), 8.58 (1H, s), 8.79 (1H, s), 9.92 (1H, s).
실시예 11 : N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-2-일)-2-(2-메톡시에틸아미노)아세트아미드
Figure pct00029
N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-2-일)-2-클로로아세트아미드 (중간체 B) (50 mg, 0.08 mmol)의 DCM(1.0 mL), DMF (0.1 mL) 및 DIPEA (17 μl, 0.10 mmol) 용액에 2-메톡시에틸아민 (7.0 μl, 0.08 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(12 g, 0-10% MeOH의 DCM 용액, 그래디언트 용출)로 정제하였다. 생성물 분획을 진공에서 농축하고 잔류물을 디에틸 에테르, DCM 및 이소헥산(2:1:2, 5.0 mL)의 혼합물로 용해하여, 회백색 고체의 N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-2-일)-2-(2-메톡시에틸아미노)아세트아미드(실시예11)(6mg, 11%)를 얻었다: m/z 637 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.27 (9H, s), 2.39 (3H, s), 2.71 (2H, t), 3.24 (3H, s), 3.33 (2H, m (DHO에 의해 불명확)), 3.40 (2H, t), 5.38 (2H, s), 6.35 (1H, s), 7.01 (1H, d), 7.27 (1H, d), 7.36 (2H, d), 7.43 (2H, d), 7.64 - 7.57 (3H, m), 7.92 (1H, m), 8.36 - 8.30 (3H, m), 8.59 (1H, s), 8.79 (1H, s).
실시예 12: N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-2-일)-2-(디메틸아미노)아세트아미드
Figure pct00030
N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-2-일)-2-클로로아세트아미드 (중간체 B) (50 mg, 0.08 mmol)의 DCM(1.0 mL), DMF (0.1 mL) 및 DIPEA (17 μl, 0.1 mmol) 용액에 디메틸아민 (THF 중의 2.0M 용액)(41 μl, 0.08 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(12 g 실리카, 0-10% MeOH의 DCM 용액, 그래디언트 용출)로 정제하였다. 생성물 분획을 진공에서 농축하고 잔류물을 디에틸 에테르, DCM 및 이소헥산(2:1:2, 5.0 mL)의 혼합물로 용해하여, 오렌지색 고체의 N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-2-일)-2-(디메틸아미노)아세트아미드(실시예 12) (18 mg, 35%)를 얻었다: m/z 607 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.27 (9 H, s), 2.31 (6 H, s), 2.39 (3 H, s), 3.14 (2 H, s), 5.39 (2H, s), 6.35 (1 H, s), 7.01 (1 H, d), 7.29 (1 H, d), 7.35 (2H, d), 7.44 (2H, d), 7.65 - 7.55 (3H, m), 7.94 (1 H, m), 8.38 - 8.28 (3H, m), 8.59 (1 H, s), 8.79 (1 H, s), 9.93 (1 H, s).
실시예 13: N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-2-일)-2-(메틸아미노)아세트아미드
Figure pct00031
N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-2-일)-2-클로로아세트아미드 (중간체 B) (50 mg, 0.08 mmol)의 DCM(1.0 mL), DMF (0.2 mL) 및 DIPEA (17 μl, 0.1 mmol) 용액에 메틸아민 (THF 중의 2.0M 용액)(41 μl, 0.08 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(12 g, 0-10% MeOH의 DCM 용액, 그래디언트 용출)로 정제하였다. 생성물 분획이 불순물로 오염되어; 정제되지 않은 물질을 다시 컬럼 크로마토그래피(12 g, 0-10% MeOH의 DCM 용액, 그래디언트 용출)로 정제하여, 밝은 갈색 고체의 N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-2-일)-2-(메틸아미노)아세트아미드 (실시예 13)(6 mg, 12%)를 얻었다: m/z 593 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.27 (9H, s), 2.32 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.28 (2H, s), 5.39 (2H, s), 6.35 (1H, s), 7.01 (1H, d), 7.27 (1H, d), 7.35 (2H, d), 7.44 (2H, d), 7.63 - 7.55 (3H, m), 7.93 (1 H, m), 8.37 - 8.30 (3H, m), 8.59 (1H, s), 8.80 (1H, s).
실시예 14; N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-2-일)-2-((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)아세트아미드
Figure pct00032
N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-2-일)-2-클로로아세트아미드 (중간체 B) (50 mg, 0.08 mmol)의 DCM(1.0 mL), DMF (0.2 mL) 및 DIPEA (17.5 μl, 0.10 mmol) 용액에 N-(4-메톡시벤질)-N-메틸아민 (15.5 μl, 0.09 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(12 g, 0-10% MeOH의 DCM 용액, 그래디언트 용출)로 정제하였다. 생성물 분획을 진공에서 농축하고 잔류물을 디에틸 에테르, DCM 및 이소헥산(2:1:2, 5.0 mL)의 혼합물로 용해하여, 백색 고체의 N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-2-일)-2-((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)아세트아미드 (실시예 14) (7 mg, 11%)를 얻었다: m/z 713 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.27 (9H, s), 2.25 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.22 (2H, s), 3.59 (2H, s), 3.72 (3H, s), 5.38 (2H, s), 6.35 (1H, s), 6.90 (2H, m), 7.01 (1H, m), 7.27 (3H, m), 7.35 (2H, m), 7.43 (2H, m), 7.64 - 7.55 (3H, m), 7.94 (1H, m), 8.37 - 8.28 (3H, m), 8.58 (1H, s), 8.79 (1H, s), 9.97 (1H, s).
중간체 C: 1-(4-((3-아미노피리딘-4-일)메톡시)나프탈렌-1-일)-3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레아
Figure pct00033
4-((4-니트로나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-3-아민 (6)
Figure pct00034
(3-아미노-피리딘-4-일)-메탄올 (5) (4.00 g, 32.2 mmol)의 무수 THF (160 mL) 용액에 0 ℃에서 소듐 하이드라이드 (1.55 g, 38.7 mmol, 60 중량%)를 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, 1-플루오로-4-니트로나프탈렌(6.16 g, 32.2 mmol)을 첨가하고, 빙냉조를 제거하고, 반응 혼합물을 방치하여 실온이 되게 한 후, 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (200 mL)와 NaHCO3 포화 수용액 (150 mL)에 분배하였다. 남아있는 황색 고체를 여과하여 모으고, 물(50 mL), MeOH (50 mL) 및 디에틸 에테르 (100 mL)로 순차적으로 세척하여 LC-MS와 1H NMR로 목적 화합물을 확인하였다. 여액을 분별 깔대기에 다시 옮기고; 유기층을 모아서 브라인(100 mL)으로 세척하고 건조한 다음, 진공에서 농축하여 오렌지색 잔류물을 얻었다. 오렌지색 잔류물을 MeOH (200 mL)로 용해하여 오렌지색 고체를 얻고, 디에틸 에테르 (200 mL)로 세척하였다. 오렌지색 고체의 LC-MS 및 1H NMR 분석은 이전에 얻어진 불용성 고체에 대해 얻어진 것과 동일하였다. 2개의 생성물을 합하여 4-((4-니트로나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-3-아민 (6) (7.80 g, 77%)을 얻었다: m/z 296 (M+H)+ (ES+).
디-tert-부틸 4-((4-니트로나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-3-일이미노디카보네이트 (7)
Figure pct00035
THF (30 mL) 중의 4-((4-니트로나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-3-아민(6) (3.00 g, 10.2 mmol)과 DMAP (0.25 g, 2.03 mmol)의 현탁액에 디-tert-부틸디카보네이트(2.33 g, 10.7 mmol)의 THF (15 mL) 용액을 첨가하였다. 2 내지 3분 후에 용액을 얻었다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하면서, 추가로 디-tert-부틸디카보네이트(2.33 g, 10.7 mmol)을 첨가하고 이 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (100 mL)와 NaHCO3 포화 수용액 (50 mL)에 분배하였다. 유기층을 모아서 건조하고 진공에서 농축하여 오렌지색 오일을 얻었다. 이 오일을 컬럼 크로마토그래피(0-50% EtOAc의 이소헥산 용액, 그래디언트 용출)로 정제하여 오렌지색 오일의 디-tert-부틸 4-((4-니트로나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-3-일이미노디카보네이트 (7)를 얻어 스탠딩 상태에서 결정화(2.33 g, 43%)하였다: m/z 496 (M+H)+ (ES+).
디-tert-부틸 4-((4-아미노나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-3-일이미노디카보네이트 (8)
Figure pct00036
디-tert-부틸 4-((4-니트로나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-3-일이미노디카보네이트 (7) (2.30 g, 4.64 mmol)의 MeOH (100 mL)와 AcOH (20 mL) 용액을 Thales H-큐브 (1.0 mL.min-1, 25 ℃, 55 mm 10% Pt/C Cat-Cart, full hydrogen mode)를 통과시키고 휘발물질을 진공에서 제거하여, 갈색 오일의 디-tert-부틸 4-((4-아미노나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-3-일이미노디카보네이트(8)(2.12g, 82%)를 얻었다: m/z 466 (M+H)+ (ES+).
디-tert-부틸 4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-3-일이미노디카보네이트 (9)
Figure pct00037
3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-아민 (4) (WO 2000043384) (1.55 g, 6.77 mmol)의 DCM (4.0 mL) 용액을 25분 동안 DCM (4.0 mL) 중의 CDI (1.10 g, 6.77 mmol) 현탁액에 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 80분 동안 실온에서 교반하고, 디-tert-부틸 4-((4-아미노나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-3-일이미노디카보네이트 (8) (2.10 g, 4.51 mmol)의 DCM (10 mL) 용액을 상기 반응 혼합물에 한번에 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액 (20 mL)과 DCM (20 mL)에 분배하였다. 유기층을 모아서, 건조하고, 진공에서 농축하여 자색 잔류물을 얻었다. 정제되지 않은 물질을 컬럼 크로마토그래피(80 g, 0-100% EtOAc의 이소헥산 용액, 그래디언트 용출)로 정제하여 자색 고체의 디-tert-부틸 4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-3-일이미노디카보네이트 (9) (1.77 g, 53%)를 얻었다: m/z 721 (M+H)+ (ES+).
중간체 C: 1-(4-((3-아미노피리딘-4-일)메톡시)나프탈렌-1-일)-3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레아
Figure pct00038
TFA (2.0 mL)를 디-tert-부틸 4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-3-일이미노디카보네이트 (9) (1.70 g, 2.36 mmol)의 DCM (10 mL) 용액에 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 추가로 TFA (2.0 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 생성물을 SCX 캡쳐로 정제하고 유리한 다음, DCM (20 mL)에 용해하여 담황색 고체의 1-(4-((3-아미노피리딘-4-일)메톡시)나프탈렌-1-일)-3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레아 (중간체 C) (0.96 g, 77%)를 얻었다: m/z 521 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.27 (9H, s), 2.39 (3H, s), 5.16 (2H, s), 5.38 (2H, s), 6.35 (1H, s), 7.05 (1H, d), 7.32 (1H, d), 7.35 (2H, d), 7.43 (2H, m), 7.64 - 7.51 (2H, m), 7.63 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.91 (1H, m), 8.03 (1H, s), 8.29 (1H, m), 8.57 (1H, s), 8.78 (1H, s).
실시예 15: 1-(4-((3-메틸우레이도피리딘-4-일)메톡시)나프탈렌-1-일)-3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레아
Figure pct00039
메틸 이소시아네이트(8.5 μl, 0.14 mmol)를 1-(4-((3-아미노피리딘-4-일)메톡시)나프탈렌-1-일)-3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레아 (중간체 C) (50 mg, 0.10 mmol)의 피리딘(1.0 mL) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고 추가량의 메틸 이소시아네이트(8.5 μl, 0.14 mmol)를 첨가하여 72시간 동안 실온에서 계속 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(4 g, 10-25% MeOH의 DCM 용액, 그래디언트 용출)로 정제하였다. 조생성물 분획을 합하여 DCM (20 mL)으로 용해하였다. 고체를 여과하여 1-(4-((3-메틸우레이도피리딘-4-일)메톡시)나프탈렌-1-일)-3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레아 (실시예 15) (8 mg, 14%)를 얻었다: m/z 578 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.27 (9H, s), 2.39 (3H, s), 2.68 (3H, d), 5.27 (2H, s), 6.35 (1H, s), 6.53 (1H, m), 6.98 (1H, d), 7.35 (2H, d), 7.45 (2H, d), 7.65 - 7.52 (4H, m), 7.92 (1H, d), 8.16 (1H, s), 8.28 (2H, m), 8.61 (1H, s), 8.82 (1H, s), 8.88 (1H, s).
실시예 16: N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-3-일)-2-메톡시아세트아미드
Figure pct00040
1-(4-((3-아미노피리딘-4-일)메톡시)나프탈렌-1-일)-3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레아 (중간체 C) (50 mg, 0.10 mmol)와 DIPEA (33.5 μl, 0.19 mmol)의 무수 DCM (1.0 mL) 및 무수 DMF (0.1 mL) 용액에 메톡시아세틸 클로라이드 (10 μl, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. LC-MS에서 목적 생성물로의 전환이 50%로 표시되었다. 메톡시아세틸 클로라이드 (10 μl, 0.11 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 5시간 동안 교반하여; LC-MS에서 반응이 거의 완료에 가까운 것으로 나타났다. 추가량의 메톡시아세틸 클로라이드 (8 μl, 0.09 mmol)를 첨가하여, 2시간 후에 LC-MS에서 반응이 완료된 것으로 표시되었다. 1 % NH3의 MeOH (10 mL) 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 자색의 오일상 고체를 얻었다. 이를 MeOH (2.0 mL)에 용해하고 3 방울의 AcOH를 첨가하였다. 용액을 SCX 캡쳐하고 유리시켜서, 생성물을 1 % NH3의 MeOH 용액으로 용출하였다. 진공에서 용매를 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르(10 mL)에 용해하여, 밝은 자색 고체의 N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-3-일)-2-메톡시아세트아미드 (실시예 16) (24 mg, 41 %)를 얻었다: m/z 593 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.27 (9H, s), 2.39 (3H, s), 3.31 (3H, s (DHO 피크로 불명확)), 4.06 (2H, s), 5.34 (2H, s), 6.35 (1H, s), 6.96 (1H, d), 7.35 (2H, d), 7.43 (2H, d), 7.64 - 7.54 (4H, m), 7.93 (1 H, d), 8.29 (1H, dd), 8.45 (1H, d), 8.58 (1H, s), 8.70 (1H, s), 8.79 (1H, s), 9.76 (1H, s).
실시예 17: N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-3-일)-2-(2-메톡시에톡시)아세트아미드
Figure pct00041
1-(4-((3-아미노피리딘-4-일)메톡시)나프탈렌-1-일)-3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레아 (중간체 C) (50 mg, 0.10 mmol)와 DIPEA (33.5 μl, 0.19 mmol)의 무수 DCM (1.0 mL)과 무수 DMF (0.2 mL) 용액에 2-(2-메톡시에톡시)아세틸 클로라이드 (15 μl, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. LC-MS에서 목적 생성물로의 전환이 50%로 표시되었다. 2-(2-메톡시에톡시) 아세틸 클로라이드 (15 μl, 0.11 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 6시간 후, LC-MS에서 반응이 완료된 것으로 표시되었다. MeOH (2.0 mL)와 AcOH(5 방울)를 첨가하고 반응 혼합물을 SCX 캡쳐하고 유리한 다음, 1 % NH3의 MeOH로 용출하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 정제되지 않은 물질을 컬럼 크로마토그래피(4 g, 0-10% MeOH의 EtOAc 용액, 그래디언트 용출)로 정제하여 백색 고체의 N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-3-일)-2-(2-메톡시에톡시)아세트아미드 (실시예 17) (27 mg, 43%)를 얻었다: m/z 637 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.27 (9H, s), 2.39 (3H, s), 3.18 (3H, s), 3.36 (2H, m), 3.61 (2H, m), 4.14 (2H, s), 5.33 (2H, s), 6.35 (1H, s), 6.97 (1H, d), 7.35 (2H, d), 7.43 (2H, d), 7.67 - 7.55 (4H, m), 7.92 (1H, d), 8.27 (1H, d), 8.46 (1H, d), 8.58 (1H, s), 8.74 (1H, s), 8.80 (1H, s), 9.65 (1H, s).
중간체 D: 1-(4-(2-(2-아미노피리딘-4-일)에톡시)나프탈렌-1-일)-3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레아
Figure pct00042
tert-부틸 4-(2-히드록시에틸)피리딘-2-일카바메이트 (11)
Figure pct00043
질소 하의 에틸 2-(2-(tert-부톡시카보닐아미노)피리딘-4-일)아세테이트 (10) (WO 2007089512) (10.0 g, 35.7 mmol)의 THF(100 mL) 용액에, -78 ℃에서 DIBAL (THF 중의 1 M 용액, 71.3 mL, 71.3 mmol)을 1시간 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 내지 -60 ℃에서 40분 동안 교반한 다음, -15 ℃까지 1시간 동안 가온하였다. 용액을 -78 ℃로 재냉각하고 추가의 DIBAL (THF 중의 1 M 용액, 35 mL, 35.7 mmol)로 처리하였다. 혼합물의 온도가 -40 ℃가 되게 하여 1시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 조심스럽게 첨가하여 반응을 종료시키고 MgSO4 (20 g)를 첨가한 후, 여과하여 고체를 제거하였다. 여액을 감압 하에서 건조 상태까지 농축하여 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(330 g)하고 65 % EtOAc의 헥산 용액으로 용출하여 노란색 고체의 tert-부틸 4-(2-히드록시에틸)피리딘-2-일카바메이트 (11)(6.00 g, 64%)를 얻었다: m/z 239 (M+H)+ (ES+).
tert-부틸 4-(2-(4-니트로나프탈렌-1-일옥시)에틸)피리딘-2-일카바메이트 (12)
Figure pct00044
tert-부틸 4-(2-히드록시에틸)피리딘-2-일카바메이트 (11) (6.00 g, 25.2 mmol)의 THF (70 mL) 용액을 0 ℃에서 소듐 하이드라이드 (2.52 g, 63.0 mmol, 60 중량%)에 첨가하였다. 밝은 노란색 현탁액을 20분 동안 0 ℃에서 교반한 후, 1-플루오로-4-니트로나프탈렌 (4.81 g, 25.2 mmol)을 한번에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 물 (100 mL)를 첨가하고 EtOAc (100 mL)를 첨가하였다. 층 간에 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고 유기층을 NaHCO3(1OO mL) 포화 수용액, 브라인 (100 mL)으로 세척하고 건조하였다. 휘발물질을 제거하여 오렌지색 고체를 얻었다. 고체를 합하여 MeOH (50 mL)에 용해하여, 노란색 고체의 tert-부틸 4-(2-(4-니트로나프탈렌-1-일옥시)에틸)피리딘-2-일카바메이트 (12) (11.0 g, 98%)를 얻었다: m/z 410 (M+H)+ (ES+).
tert-부틸 4-(2-(4-아미노나프탈렌-1-일옥시)에틸)피리딘-2-일카바메이트 (13)
Figure pct00045
tert-부틸 4-(2-(4-니트로나프탈렌-1-일옥시)에틸)피리딘-2-일카바메이트 (11) (5.20 g, 12.7 mmol)와 철망 (4.30 g, 76 mmol)을 AcOH와 EtOH (1:2, 120 mL)의 혼합물에 현탁하였다. 현탁액을 60 ℃의 예열된 유탕조에 옮기고, 반응이 LC-MS에 의해 완료된 것으로 판단될 때까지 빠르게 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 NaHCO3 포화 수용액(1000 mL)을 주의깊게 첨가하고 EtOAc (500 mL x 2)로 추출하였다. 모아진 유기층을 추가로 NaHCO3 포화 수용액(1000 mL), 물(1000 mL), 브라인 (1000 mL)로 세척하여 건조하였다. 이를 여과하고 증발시켜서 노란색 오일의 tert-부틸 4-(2-(4-아미노나프탈렌-1-일옥시)에틸)피리딘-2-일카바메이트 (13) (5.00 g, 95%)를 얻었다: m/z 380 (M+H)+ (ES+).
tert-부틸-4-(2-(4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)에틸)피리딘-2-일카바메이트 (14)
Figure pct00046
DCM (15 mL) 중의 CDI (3.00 g, 18.18 mmol) 현탁액에 3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일-5-아민 (4) (WO 2000043384) (4.17 g, 18.18 mmol)의 DCM (40 mL) 용액을 1.5 시간 동안 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, tert-부틸 4-(2-(4-아미노나프탈렌-1-일옥시)에틸)피리딘-2-일카바메이트 (13) (3.00 g, 7.91 mmol)의 DCM (15 mL) 용액을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 이 용액을 MeOH (10 mL)로 희석하여 실리카겔(30 g)에 흡착하고 컬럼 크로마토그래피(330 g)한 후, 30% 내지 100% EtOAc의 이소헥산 용액으로 용출한 다음 0% 내지 6% MeOH의 EtOAc 용액으로 용출하여, 베이지색 고체의 tert-부틸-4-(2-(4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)에틸)피리딘-2-일카바메이트(14) (4.20 g, 80%)를 얻었다: m/z 635 (M+H)+ (ES+).
중간체 D: 1-(4-(2-(2-아미노피리딘-4-일)에톡시)나프탈렌-1-일)-3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레아
Figure pct00047
DCM (10 mL) 중의 tert-부틸-4-(2-(4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)에틸)피리딘-2-일카바메이트 (14) (1.35 g, 2.20 mmol) 현탁액에 TFA (10 mL)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 휘발물질을 증발시키고 잔류물을 EtOAc (50 mL)에 취하여 NaHCO3 포화 수용액(50 mL)으로 추출하였다. 층을 분리하고; 유기층을 브라인(50 mL)으로 세척하고 건조한 후, 증발시켜서 엷은 핑크색 고체의 1-(4-(2-(2-아미노피리딘-4-일)에톡시)나프탈렌-1-일)-3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레아 (중간체 D) (1.20 g, 100%)를 얻었다: m/z 535 (M+H)+ (ES+).
실시예 18: N-(4-(2-(4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)에틸)피리딘)-2-메톡시아세트아미드
Figure pct00048
DCM (0.5 mL) 중의 1-(4-(2-(2-아미노피리딘-4-일)에톡시)나프탈렌-1-일)-3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레아 (중간체 D) (35 mg, 0.065 mmol) 현탁액에 DIPEA (23 μl, 0.131 mmol)와 메톡시아세틸 클로라이드 (7 μl, 0.072 mmol)를 첨가하였다. LC-MS로 완료가 판정될 때까지 혼합물을 실온에서 교반하고; NaHCO3 포화 수용액(1.5 mL)으로 희석하고, 층을 상(phase) 분리기 카트리지로 분리하였다. 유기층을 모아서 감압 하에 증발시키고 잔류물을 SCX 캡쳐하여 유리시켰다. 생성된 잔류물을 추가로 제조용 RP HPLC로 정제하여, 백색 고체의 N-(4-(2-(4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)에틸)피리딘)-2-메톡시아세트아미드 (실시예 18) (5 mg, 13%)를 얻었다: m/z 607 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.26 (9H, s), 2.37 (3H, s), 3.20 (2H, t), 3.37 (3H, s), 4.06 (2H, s), 4.38 (2H, t), 6.33 (1H, s), 6.95 (1H, d), 7.19 (1H, dd), 7.33 (2H, m), 7.42-7.47 (3H, m), 7.54 (1H, m), 7.59 (1H, d), 7.87 (1H, d), 8.12 (1H, d), 8.18 (1H, bs), 8.23 (1H, d), 8.67 (1H, s), 8.84 (1H, s), 9.89 (1H, s).
실시예 19: N-(4-(2-(4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)에틸)피리딘-2-일)-2-(2-메톡시에톡시)아세트아미드
Figure pct00049
DCM (0.5 mL) 중의 1-(4-(2-(2-아미노피리딘-4-일)에톡시)나프탈렌-1-일)-3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레아 (중간체 D) (35 mg, 0.065 mmol) 현탁액에 DIPEA (23 μl, 0.131 mmol)와 2-(2-메톡시)에톡시아세틸 클로라이드 (11 mg, 0.072 mmol)를 첨가하였다. LC-MS로 완료가 판정될 때까지 혼합물을 실온에서 교반하고; NaHCO3 포화 수용액(1.5 mL)으로 희석하고, 층을 상(phase) 분리기 카트리지로 분리하였다. 유기층을 모아서 감압 하에 증발시키고 잔류물을 SCX 캡쳐하여 유리시켰다. 생성된 잔류물을 추가로 제조용 RP HPLC로 정제하여, 회백색 고체의 N-(4-(2-(4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)에틸)피리딘-2-일)-2-(2-메톡시에톡시)아세트아미드 (실시예 19) (13 mg, 31 %)를 얻었다: m/z 651 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.26 (9 H, s), 2.38 (3 H, s), 3.21 (2 H, t), 3.28 (3 H, s), 3.49-3.51 (2 H, m), 3.66-3.68 (2 H, m), 4.13 (2 H, s), 4.38 (2 H, t), 6.34 (1 H, s), 6.95 (1 H, d), 7.19 (1 H, dd), 7.34 (2 H, m), 7.41-7.48 (3 H, m), 7.51-7.56 (1 H, m), 7.59 (1 H, d), 7.87 (1 H, d), 8.11-8.14 (1 H, dd), 8.20 (1 H, bs), 8.23-8.25 (1 H, dd), 8.55 (1 H, s), 8.75 (1 H, s), 9.83 (1 H, s).
실시예 20: 4-(2-(4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)에틸)-1-메틸-3-(피리딘-2-일)우레아
Figure pct00050
1-(4-(2-(2-아미노피리딘-4-일)에톡시)나프탈렌-1-일)-3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레아 (7) (중간체 D) (50 mg, 0.094 mmol)의 피리딘(1.0 mL) 용액에 메틸 이소시아네이트 (5.34 mg, 0.094 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하고, 감압 하에서 용매를 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 MeOH (5.0 mL)로 용해하여, 회백색 고체의 4-(2-(4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)에틸)-1-메틸-3-(피리딘-2-일)우레아 (실시예 20) (7 mg, 13%)를 얻었다: m/z 592 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.26 (9 H, s), 2.38 (3 H, s), 3.13 (2 H, t), 3.31 (3 H, s, H2O로 불명확),4.32 (2 H, t), 6.34 (1 H, s), 6.93 (1 H, d), 7.34 (2 H, m), 7.40-7.48 (6 H, m), 7.53-7.57 (1 H, m), 7.61 (1 H, d), 7.81-7.83 (2 H, d), 7.86-7.89 (1 H, d), 8.02-8.04 (1 H, dd), 8.55 (1 H, s), 8.75 (1 H, s).
실시예 21 : 4-(2-(4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)에틸)-3-(피리딘-2-일)우레아
Figure pct00051
1-(4-(2-(2-아미노피리딘-4-일)에톡시)나프탈렌-1-일)-3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레아 (7) (중간체 D) (50 mg, 0.094 mmol)의 피리딘(1.0 mL) 용액에 트리클로로아세틸이소시아네이트(12 μl, 0.103 mmol)를 첨가하였다. LC-MS로 완료가 판정될 때까지 실온에서 혼합물을 교반하고, 감압 하에서 용매를 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 SCX 캡쳐하고 유리하여 DCM(10 mL)으로 용해하여, 회백색 고체의 4-(2-(4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)에틸)-3-(피리딘-2-일)우레아(실시예 21) (25 mg, 44%)를 얻었다: m/z 578 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.26 (9 H, s), 2.38 (3 H, s), 3.12 (2 H, t), 4.35 (2 H, t), 6.34 (1 H, s), 6.94-6.99 (2 H, m), 7.19 (1 H, dd), 7.33-7.35 (2 H, m), 7.41-7.50 (5 H, m), 7.52-7.56 (1 H, m), 7.60 (1 H, d), 7.87 (1 H, d), 8.09-8.13 (2 H, m), 8.54 (1 H, s), 8.75 (1 H, s), 9.08 (1 H, s).
중간체 E: 1-(4-(2-(3-아미노피리딘-4-일)에톡시)나프탈렌-1-일)-3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레아
Figure pct00052
2-(3-아미노피리딘-4-일)에탄올 (16)
Figure pct00053
2-(3-니트로피리딘-4-일)에탄올 (15) (WO 2006136562) (2.00 g, 11.89 mmol)의 MeOH(150 mL) 용액을 Thales H-큐브(2.0 mL.min-1, Pd/C Cat-Cart (55 mm), 30 ℃, 30 bar의 제어 모드)를 통과시켰다. LC-MS 분석에서는 상당량의 출발물질이 여전히 존재하는 것으로 나타났다. 용액을 2회차, 2.0 mL.min-1, full hydrogen mode로 실온에서 H-큐브를 통과시키고, 다시 2.0 mL.min-1, full hydrogen mode로 40 ℃에서 H-큐브를 통과시켰다. 휘발물질을 증발시켜서, 자색 오일의 2-(3-아미노피리딘-4-일)에탄올 (16) (1.30 g, 81%)을 얻었다: m/z 139 (M+H)+ (ES+).
4-(2-(4-니트로나프탈렌-1-일옥시)에틸)피리딘-3-아민 (17)
Figure pct00054
4-니트로나프톨 (0.95 g, 5.00 mmol), PPh3 (1.97 g, 7.50 mmol) 및 2-(3-아미노피리딘-4-일)에탄올 (16) (1.04 g, 7.50 mmol)의 THF (20 mL) 용액에 -15 ℃에서 DIAD(590 μl, 3.75 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고 휘발물질을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 실리카(20 g)에 흡착하고 컬럼크로마토그래피(80 g)로 정제하여 50-100% EtOAc/이소헥산으로 그래디언트 용출하고 5% MeOH/EtOAc로 최종 용출하여, 노란색 고체의 4-(2-(4-니트로나프탈렌-1-일옥시)에틸)피리딘-3-아민 (17) (1.36 g, 88 %)을 얻었다: m/z 310 (M+H)+ (ES+).
4-(2-(4-아미노나프탈렌-1-일옥시)에틸)피리딘-3-아민 (18)
Figure pct00055
MeOH (50 mL), EtOAc (25 mL) 및 DCM (25 mL) 혼합물 중의 4-(2-(4-니트로나프탈렌-1-일옥시)에틸)피리딘-3-아민 (17) (700 mg, 2.263 mmol) 용액을 Thales H-큐브 (10 % Pt/C 30mm, 1.0 mL.min-1, 4O ℃, full hydrogen mode)를 통과시켰다. 진공에서 용매를 제거하여, 갈색 고체의 4-(2-(4-아미노나프탈렌-1-일옥시)에틸)피리딘-3-아민 (18) (612 mg, 92%)을 얻었다. m/z 280 (M+H)+ (ES+).
3-tert-부틸-5-이소시아네이토-1-p-톨릴-1H-피라졸 (19)
Figure pct00056
3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-아민 (4) (WO 2000043384) (1.00 g, 4.36 mmol)의 DCM (90 mL) 용액을 NaHCO3 포화 수용액(60 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 격렬하게 교반하고 0℃로 냉각하여 디포스겐(2.1 mL, 17.4 mmol)을 한번에 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 층을 분리하고 유기물을 건조하고 증발시켜서 갈색 오일을 얻었다. 이 오일을 이소헥산(5.0 mL)으로 분해하고 고체를 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 밝은 갈색 오일의 3-tert-부틸-5-이소시아네이토-1-p-톨릴-1H-피라졸 (19) (1.00 g, 3.92 mmol, 90 %)을 얻었다. m/z 288 (MeOH 중) (M+H+MeOH)+ (ES+).
중간체 E: 1-(4-(2-(3-아미노피리딘-4-일)에톡시)나프탈렌-1-일)-3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레아
Figure pct00057
3-tert-부틸-5-이소시아네이토-1-p-톨릴-1H-피라졸 (19) (530 mg, 2.076 mmol)의 THF (2.0 mL) 용액을 4-(2-(4-아미노나프탈렌-1-일옥시)에틸)피리딘-3-아민 (18) (580 mg, 2.076 mmol)과 DIPEA (1085 μl, 6.23 mmol)의 THF (1O mL)와 MeCN (1.O mL)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 브라인(25 mL)에 첨가하고 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하여, 건조하고, 여과한 다음, 용매를 진공에서 제거하였다. 생성물을 하이플로(hyflo)(10 g)에 미리 흡착시키고, 역상 컬럼 크로마토그래피 (40 g, C18 (Silicycle사 제품), 아세토니트릴/물, 0 내지 100%)로 정제하고 생성물 분획을 진공에서 농축하여 회백색 고체의 1-(4-(2-(3-아미노피리딘-4-일)에톡시)나프탈렌-1-일)-3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레아(중간체 E) (410 mg, 36 %)를 얻었다: m/z 535 (M+H)+ (ES+).
실시예 22; N-(4-(2-(4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)에틸)피리딘-3-일)-2-(2-메톡시에톡시)아세트아미드
Figure pct00058
1-(4-(2-(3-아미노피리딘-4-일)에톡시)나프탈렌-1-일)-3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레아 (중간체 E) (50 mg, 0.094 mmol)와 DMAP (5.71 mg, 0.047 mmol)의 DCM(3.0 mL) 용액에 2-(2-메톡시에톡시)아세틸 클로라이드 (30 μl, 0.281 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 SCS 캡쳐하여 유리하고 1 % NH3의 MeOH 용액으로 용출하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (4.0 g)(0-8% MeOH의 DCM 용액으로 그래디언트 용출)로 정제하고 생성물 분획을 진공에서 농축하여, 밝은 자색 고체의 N-(4-(2-(4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)에틸)피리딘-3-일)-2-(2-메톡시에톡시)아세트아미드 (실시예 22) (35 mg, 56%)를 얻었다: m/z 651 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.25 (9H, s), 2.40 (3H, s), 3.26 (5H, m), 3.50 (2H, m), 3.70 (2H, m), 4.15 (2H, s), 4.40 (2H, t), 6.35 (1H, s), 6.98 (1H, d), 7.35 (2H, m), 7.42 (2H, m), 7.50 (3H, m), 7.62 (1 H, d), 7.87 (1 H, d), 8.07 (1 H, dd), 8.36 (1 H, d), 8.56 (1 H. br s), 8.60 (1 H, s), 8.76 (1 H, br s), 9.55 (1 H, br s.).
중간체 F: 1-(4-(1-(2-아미노피리딘-4-일)에톡시)나프탈렌-1-일)-3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레아
Figure pct00059
1-(2-아미노피리딘-4-일)에타논 (21)
Figure pct00060
THF (100 mL) 중의 메틸-2-아미노피리딘-4-카복실레이트 (20) (1.00 g, 6.57 mmol)의 교반된 용액에 -78 ℃에서 질소 하에 메틸리튬 (1.6 M/디에틸 에테르, 16.43 ml, 26.3 mmol)을 10분 동안 첨가하였다. -78 ℃에서 추가 30분 후에 점성의 반응 혼합물을 0 ℃까지 가온하였다. 추가의 3 시간 후에, 0 ℃에서 이소-프로판올(8.0 mL)을 주의 깊게 첨가하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 브라인(200 mL)과 EtOAc (150 mL)를 첨가하여 층을 분리하였다. 수층을 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하고, 모아진 유기층을 건조하여 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 정제되지 않은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (80 g)로 정제하고 0 내지 8% MeOH의 EtOAc 용액으로 용출하여, 노란색 분말의 1-(2-아미노피리딘-4-일)에타논 (21) (176 mg, 20%)을 얻었다: m/z 137 (M+H)+ (ES+).
1-(2-아미노피리딘-4-일)에탄올 (22)
Figure pct00061
1-(2-아미노피리딘-4-일)에타논 (21) (168 mg, 1.234 mmol)의 MeOH (10 mL) 용액에 질소 하, 0 ℃에서 소듐 보로하이드라이드(46.7 mg, 1.234 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (25 mL)에 취하고, NaHCO3 포화 수용액(30 mL)으로 추출하여 층을 분리하였다. 수층을 EtOAc (20 mL x 2)로 추출하고, 모아진 유기 추출물을 브라인(30 mL)으로 세척하여 건조하고, 용매를 감압 하에서 제거하여 노란색 오일의 1-(2-아미노피리딘-4-일)에탄올 (22) (77 mg, 45%)을 얻었다: m/z 139 (M+H)+ (ES+).
4-(1-(4-니트로나프탈렌-1-일옥시)에틸)피리딘-2-아민 (23)
Figure pct00062
DMF (1.5 mL) 중의 1-(2-아미노피리딘-4-일)에탄올 (22) (73 mg, 0.528 mmol)의 교반된 용액에 질소 하, 0℃에서 소듐 하이드라이드(32 mg, 0.793 mmol, 60 중량%)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 40 분 동안 교반하고, 1-플루오로-4-니트로나프탈렌 (101 mg, 0.528 mmol)의 DMF (1.5 mL) 용액을 적가하였다. 얻어진 암적색 혼합물을 0℃에서 추가로 5분 동안 교반한 다음, 실온에서 교반하였다. 추가의 40분 후에, 1.0 mL의 NH4Cl 용액을 첨가하여 반응을 종료하였다. 물 (20 mL)과 EtOAc (20 mL)를 첨가하고 층을 분리하였다. 수층을 EtOAc (15 mL x 3)로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 브라인으로 세척하고 건조한 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 정제되지 않은 물질을 컬럼 크로마토그래피 (12 g)로 정제하고, 0 내지 80% EtOAc의 이소헥산 용액으로 용출하여, 오렌지색 검(gum) 형태의 4-(1-(4-니트로나프탈렌-1-일옥시)에틸)피리딘-2-아민 (23) (94.6 mg, 57%)을 얻었다: m/z 310 (M+H)+ (ES+).
4-(1-(4-아미노나프탈렌-1-일옥시)에틸)피리딘-2-아민 (24)
Figure pct00063
4-(1-(4-니트로나프탈렌-1-일옥시)에틸)피리딘-2-아민 (23) (91 mg, 0.294 mmol)의 MeOH (15 mL)와 AcOH (3.0 mL) 용액을 Thales H-큐브 (1.0 mL.min-1, 30℃, 55 mm 10% Pt/C Cat-Cart, full hydrogen mode)를 통과시켰다. 휘발물질을 감압 하에서 제거하고, 자색 고체를 생성한 다음, SCX 캡쳐를 실시하고 유리하여 자색 오일의 4-(1-(4-아미노나프탈렌-1-일옥시)에틸)피리딘-2-아민 (24) (81 mg, 99%)을 얻었다: m/z 280 (M+H)+ (ES+).
중간체 F: 1-(4-(1-(2-아미노피리딘-4-일)에톡시)나프탈렌-1-일)-3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레아
Figure pct00064
3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-아민 (4) (WO 2000043384) (57 mg, 0.250 mmol)의 DCM (6.0 mL)용액에 NaHCO3 포화 수용액(4.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각한 다음, 트리클로로메틸클로로포르메이트 (0.091 ml, 0.750 mmol)를 한번에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 1 .5 시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기 추출물을 건조한 후, 용매를 감압 하에서 제거하여 오일을 얻고, 고진공 하의 35 ℃에서 추가 35분 동안 건조하였다. 얻어진 오일을 THF (5.0 mL)에 취한 다음, 4-(1-(4-아미노나프탈렌-1-일옥시)에틸)피리딘-2-아민 (24) (81 mg, 0.290 mmol)에 첨가하였다. DIPEA (179 μl, 1.029 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (15 mL) 와 EtOAc (10 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고 층을 분리하였다. 수층을 EtOAc (15 mL)로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 브라인 (20 mL)으로 세척하고 건조하여 용매를 감압 하에서 제거하였다. 얻어진 잔류물을 MeOH (5.0 mL)와 AcOH (2.0 mL)에 용해하고 SCX 캡쳐하여 유리하였다. 정제되지 않은 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (12 g)로 정제하고, 0 내지 10% MeOH의 DCM으로 용출하여, 베이지색 분말의 1-(4-(1-(2-아미노피리딘-4-일)에톡시)나프탈렌-1-일)-3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레아 (중간체 F) (63 mg, 38%)를 얻었다: m/z 535 (M+H)+ (ES+).
중간체 G: 1-(4-(1-(2-아미노피리딘-4-일)-2-메톡시프로판-2-일옥시)나프탈렌-1-일)-3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레아
Figure pct00065
tert-부틸 4-(2-히드록시-2-메틸프로필)피리딘-2-일카바메이트 (26)
Figure pct00066

에틸 2-(2-(tert-부톡시카보닐아미노)피리딘-4-일)아세테이트 (25) (WO 2007 089512) (1.56 g, 5.58 mmol)의 THF (140 mL) 용액에 -78 ℃, 질소 하에서 메틸리튬 (1.6 M/디에틸 에테르, 17.44 ml, 27.9 mmol)을 12분 동안 첨가하였다. 반응 혼합물 -78 ℃에서 3시간 동안 교반하고, 5.0 mL의 이소-프로판올을 주의 깊게 첨가하여 반응을 종료하였다. 물(200 mL)과 EtOAc (150 mL)를 첨가하고 층을 분리하였다. 수층을 EtOAc (100 mL x 2)로 추출하고 모아진 유기 추출물을 브라인 (200 mL)으로 세척하고 건조하여 용매를 감압 하에서 제거하였다. 정제되지 않은 물질을 컬럼 크로마토그래피 (80 g)로 정제하고 0 내지 80% EtOAc의 이소헥산 용액으로 용출하여, 베이지색 분말의 tert-부틸 4-(2-히드록시-2-메틸프로필)피리딘-2-일카바메이트 (26) (293 mg, 19%)를 얻었다: m/z 267 (M+H)+ (ES+).
tert-부틸 4-(2-메틸-2-(4-니트로나프탈렌-1-일옥시)프로필)피리딘-2-일카바메이트 (27)
Figure pct00067
DMF (5.0 mL) 중의 tert-부틸 4-(2-히드록시-2-메틸프로필)피리딘-2-일카바메이트 (26) (292 mg, 1.10 mmol)의 교반된 용액에, 0℃, 질소 하에서 소듐 하이드라이드(132 mg, 3.29 mmol, 60 중량%)를 첨가하였다. 얻어진 오렌지색 혼합물을 0 ℃에서 45 분 동안 교반한 다음, 1-플루오로-4-니트로나프탈렌 (210 mg, 1.10 mmol)의 DMF (5.0 mL) 용액을 2분 동안 적가하였다. 암갈색 혼합물을 0℃에서 5 분, 그런 다음 실온에서 교반하였다. 90분 후에, 4.0 mL의 NH4Cl 수용액을 첨가하여 반응을 종료하였다. 디에틸 에테르 (4O mL), EtOAc (40 mL)및 물(40 mL)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수층을 디에틸 에테르와 EtOAc (1:1, 30 mL x 2)의 혼합물로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 브라인(50 mL)으로 세척하고 건조하여, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 정제되지 않은 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (40 g)로 정제하고 0 내지 70% EtOAc의 이소헥산 용액으로 용출하여, 오렌지색 기포 상태의 tert-부틸 4-(2-메틸-2-(4-니트로나프탈렌-1-일옥시)프로필)피리딘-2-일카바메이트 (27) (79 mg, 15%)를 얻었다: m/z 438 (M+H)+ (ES+).
tert-부틸 4-(2-(4-아미노나프탈렌-1-일옥시)-2-메틸프로필)피리딘-2-일카바메이트 (28)
Figure pct00068
MeOH (30 mL)와 AcOH (8.0 mL)의 tert-부틸 4-(2-메틸-2-(4-니트로나프탈렌-1-일옥시)프로필)피리딘-2-일카바메이트 (27) (100 mg, 0.229 mmol) 용액을 Thales H-큐브 (1.0 mL.min-1, 30℃, 55 mm 10% Pt/C Cat-Cart, full hydrogen mode)를 통과시켰다. 휘발물질을 감압 하에서 제거하여, 자색 오일의 tert-부틸 4-(2-(4-아미노나프탈렌-1-일옥시)-2-메틸프로필)피리딘-2-일카바메이트 (28) (92 mg, 99%)를 얻었다.: m/z 408 (M+H)+ (ES+).
tert-부틸 4-(2-(4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)-2-메틸프로필)피리딘-2-일카바메이트 (29)
Figure pct00069
3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-아민 (4) (WO 2000043384) (250mg, 1.090 mmol)의 DCM (25 mL) 용액에 NaHCO3 포화 수용액(17 mL)을 첨가하고, 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각한 다음. 트리클로로메틸클로로포르메이트(395 μl, 3.27 mmol)를 한번에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 90 분 동안 교반하였다. 수층을 분리하고, 유기 추출물을 건조하여 용매를 갑압하에서 제거하여 황갈색 오일을 얻었으며, 고진공 하, 30℃에서 30 분 동안 건조하였다. 얻어진 오일을 THF (4.0 mL)에 취하여, tert-부틸 4-(2-(4-아미노나프탈렌-1-일옥시)-2-메틸프로필)피리딘-2-일카바메이트 (28) (92 mg, 0.23 mmol)에 첨가하였다. 이 후, DIPEA (118 μl, 0.677 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 물(15 mL)과 EtOAc (15 mL)를 보라색 혼합물에 첨가하고 층을 분리하였다. 수층을 EtOAc (10 mL)로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 브라인(20 mL)으로 세척하고 건조하여 감압 하에서 용매를 제거하였다. 정제되지 않은 물질을 컬럼 크로마토그래피 (40 g)로 정제하고 0 내지 50% EtOAc의 이소헥산으로 용출하여, 자색 기포상의 tert-부틸 4-(2-(4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)-2-메틸프로필)피리딘-2-일카바메이트 (29) (24 mg, 14%)를 얻었다: m/z 663 (M+H)+ (ES+).
중간체 G: 1-(4-(1-(2-아미노피리딘-4-일)-2-메틸프로판-2-일옥시)나프탈렌-1-일)-3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레아
Figure pct00070
TFA (1.0 mL)를 DCM (2.0 mL) 중의 tert-부틸 4-(2-(4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)-2-메틸프로필)피리딘-2-일카바메이트(29) (24.4mg, 0.031 mmol)의 혼합된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 추가로 15 분, 그런 다음 실온에서 교반하였다. 2시간 후에 용매를 감압 하에서 제거하여 어두운 색의 잔류물을 생성하고, MeOH (3.0 mL)에 다시 용해하여 SCX 캡쳐한 후 유리하여, 자색 고체의 1-(4-(1-(2-아미노피리딘-4-일)-2-메틸프로판-2-일옥시)나프탈렌-1-일)-3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레아(중간체 G) (20 mg, 98%)를 얻었다: m/z 563 (M+H)+ (ES+).
중간체 H: 1-(4-((2-아미노피리미딘-4-일)메톡시)나프탈렌-1-일)-3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레아
Figure pct00071
(2-아미노피리딘-4-일)메탄올 (31)
Figure pct00072
수성 HCl (2M, 207 mL, 828 mmol)을 4-(디메톡시메틸)피리미딘-2-아민 (30) (WO 2007096764) (14.0 g, 83 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 예열된 유탕조에서 48 ℃로 16 시간 동안 방치하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각하고 고체 Na2CO3로 중화하여 pH 7에서 침전을 생성하였다. EtOAc (300 mL)를 첨가하고 여과하여 고체를 제거하였다. 유기층을 분리한 후, 수층을 1% MeOH의 THF (4 x 300 mL) 용액으로 추출하였다. 유기물을 모아서 건조하고 여과한 후, 증발시켜서 정제되지 않은 알데히드 (약 4.0 g)를 얻었다. 이 물질을 MeOH (100 mL), THF (100 mL) 및 물 (100 mL)에 현탁하고 NaBH4 (1.565 g, 41.4 mmol)로 처리하였다. 1시간 동안 교반한 후, NaOH (1 M, 20 mL)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 48시간 동안 방치하였다. 용매를 증발시켜서 얻어진 노란색 고체를 물(50 mL)과 EtOAc (100 mL)에 분배하였다. 경계면에 형성된 고체를 여과에 의해 제거하고 수층을 THF (3 x 300 mL)로 추출하여 건조한 다음, 여과하고 증발하여 노란색 고체를 얻었다. 이 물질을 THF (100 mL)와 MeOH (50 mL)에 현탁시키고 실리카겔(20 g)에 흡착하여 컬럼 크로마토그래피(80 g)하고 15% MeOH의 DCM 용액으로 용출하여, 회백색 고체의 (2-아미노피리미딘-4-일)MeOH (31) (720 mg, 7%)를 얻었다: m/z 126 (M+H)+ (ES+).
4-((4-니트로나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리미딘-2-아민 (32)
Figure pct00073
THF (20 mL) 중의 4-니트로나프톨 (741 mg, 3.92 mmol), (2-아미노피리미딘-4-일)메탄올 (31) (700 mg, 3.92 mmol) 및 PPh3 (1233 mg, 4.70 mmol)의 혼합물을 -50 ℃로 질소 하에서 냉각하여 5분 동안 DIAD (996 μl, 4.70 mmol)를 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 이 시간 동안 노란색의 침전이 형성되었다. 밤새 교반한 후, 휘발물질을 증발시키고, 잔류물을 MeOH (50 mL)에서 용해하였다. 연노랑색의 고체를 여과에 의해 모으고 디에틸 에테르(50 mL)로 세척하여, 4-((4-니트로나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리미딘-2-아민 (32) (1.1 g, 93 %)을 얻었다: m/z 297 (M+H)+ (ES+).
4-((4-아미노나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리미딘-2-아민 (33)
Figure pct00074
4-((4-니트로나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리미딘-2-아민 (32) (1.10 g, 3.71 mmol)의 DCM (50 mL)과 AcOH (40 mL) 용액을 Thales H-큐브(1.0 mL.min-1, full hydrogen mode, 55mm 10% Pt/C, 40 ℃)를 통과시켰다. 이 용액의 LC-MS 분석에서는 주로 출발물질과 약 20%의 생성물이 나타났다. DCM을 증발시키고 이 용액에 대하여 상기한 환원 조건을 실온에서 다시 수행하였다. 분석 결과는 약 70%의 생성물과 약20% 이상의 환원 및 약 10%의 출발물질을 나타내었다. 휘발물질을 증발시켜서 자색 고체의 정제되지 않은 4-((4-아미노나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리미딘-2-아민 (33) (0.90 g, 64 % 수득량)을 얻었다: m/z 267 (M+H)+ (ES+).
중간체 H: 1-(4-((2-아미노피리미딘-4-일)메톡시)나프탈렌-1-일)-3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레아
Figure pct00075
3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-아민 (4) (WO 2000043384) (0.98 g, 4.26 mmol)의 DCM (4.0 mL) 용액을 1시간 동안 DCM (3.0 mL) 중의 CDI (0.69 g, 4.26 mmol) 현탁액에 적가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 용액을 4-((4-아미노나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리미딘-2-아민 (33) (0.9 g, 2.366 mmol)의 DCM (10 mL) 용액에 적가하였다. 각각 1.0 mL의 분액을 첨가한 후, 1시간 동안 반응물을 교반하고, 과량의 아실화 없이 CDI의 소모가 3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-아민을 활성화하는 것을 혼합물을 LC-MS로 관찰하였다. MeOH (20 mL)로 반응을 종료하고, 실리카 (20 g)를 첨가한 후, 휘발물질을 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(100 g)하고 50 내지 100% EtOAc의 이소헥산 용액으로 용출하였다. 모아진 분획을 DCM (20 mL)에 용해하여 고체를 모으고 디에틸 에테르 (50 mL)로 세척하여, 자색 고체의 1-(4-((2-아미노피리미딘-4-일)메톡시)나프탈렌-1-일)-3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레아 (중간체 H)(0.48 g, 38 %)를 얻었다: m/z 523 (M+H)+ (ES+).
실시예 23; N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리미딘-2-일)-2-메톡시아세트아미드
Figure pct00076
DCM (1.0 mL)과 DMF (100 μl) 중의 1-(4-((2-아미노피리미딘-4-일)메톡시)나프탈렌-1-일)-3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레아 (중간체 H) (52 mg, 0.100 mmol) 현탁액을 메톡시아세틸 클로라이드 (27 μl, 0.299 mmol)로 처리한 다음, DIPEA (52 μl, 0.299 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 휘발물질을 증발시키고 잔류물을 MeOH (2.0 mL)와 AcOH (2.0 mL)의 혼합물에 현탁하였다. 현탁액을 SCX 캡쳐하여 유리하였다. 극소량의 물질이 용출되었으므로 카트리지에서 SCX를 분리하고 MeOH (50 mL)로 추출하였다. 증발시킨 후에 회백색의 고체를 얻어서, 이를 MeOH(1.0 mL)와 디에틸 에테르(5.0 mL)에서 용해하여, 백색 고체의 N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리미딘-2-일)-2-메톡시아세트아미드 (실시예 23) (12 mg, 19 % 수득량)를 얻었다: m/z 594 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.27 (9H, s), 2.40 (3H, s), 3.34 (3H, s), 4.24 (2H, s), 5.34 (2H, s), 6.35 (1 H, s), 7.02 (1 H, d), 7.35 (2H, d), 7.44 (3H, m), 7.60 (3H, m), 7.95 (1 H, m), 8.36 (1 H, m), 8.59 (1 H, br s), 8.68 (1 H, d), 8.80 (1 H, br s), 10.44 (1 H, br s).
중간체 I: 1-(4-(2-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)에톡시)나프탈렌-1-일)-3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레아
Figure pct00077
1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(2-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)에톡시)나프탈렌-1-일)우레아 (35)
Figure pct00078
DMF (2.0 mL) 중의 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(2-요오도에톡시)나프탈렌-1-일)우레아 (J. Med . Chem ., 2003, 46, 4676-4686) (400 mg, 0.704 mmol), 탄산칼륨 (292 mg, 2.111 mmol) 및 4-니트로이미다졸 (88 mg, 0.774 mmol) 혼합물을 50 ℃로 예열된 유탕조에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (5.0 mL)에 첨가하여 EtOAc (5.0 mL x 2)로 추출하였다. 모아진 유기층을 건조하고 여과하여 증발시키고, 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (40 g)한 후 EtOAc로 용출하여, 갈색 고체의 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(2-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)에톡시)나프탈렌-1-일)우레아 (35) (276 mg, 60%)를 얻었다: m/z 554 (M+H)+ (ES+).
중간체 I: 1-(4-(2-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)에톡시)나프탈렌-1-일)-3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레아
Figure pct00079
DCM/ MeOH/ AcOH (1:1:2, 6.0 mL) 중의 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(2-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)에톡시)나프탈렌-1-일)우레아(30) (158 mg, 0.253 mmol) 용액을 Thales H-큐브 (10% Pt/C Cat-Cart., 30mm)를 1.0 mL.min- 1 에서 full hydrogen mode로 50 ℃에서 통과시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켜서, 밝은 갈색 오일의 1-(4-(2-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)에톡시)나프탈렌-1-일)-3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레아 (중간체 I) (150 mg, 100%)를 얻었다: m/z 524 (M+H)+ (ES+).
실시예 24; N-(1-(2-(4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)에틸)-1H-이미다졸-4-일)-2-메톡시아세트아미드
Figure pct00080
DCM (2.0 mL) 중의 1-(4-(2-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)에톡시)나프탈렌-1-일)-3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레아 (중간체 I) (50 mg, 0.095 mmol) 현탁액에 DIPEA (33 μl, 0.191 mmol)와 2-메톡시아세틸 클로라이드(10 μl, 0.105 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 NaHCO3 포화 수용액(5.0 mL)과 DCM (2.0 mL)에 분배하였다. 층을 층 분리기 카트리지에 의해 분리하고 유기물을 수집하여 감압 하에서 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 SCX 캡쳐하고 유리하여 컬럼 크로마토그래피 (12 g)하고, 0 내지 10% MeOH의 EtOAc로 용출하였다. EtOAc (5.0 mL)에 용해하여, 백색 고체의 N-(1-(2-(4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)에틸)-1H-이미다졸-4-일)-2-메톡시아세트아미드 (실시예 24) (8 mg, 14%)를 얻었다: m/z 596 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.26 (9 H, s), 2.38 (3 H, s), 3.29 (3 H, s), 3.93 (2 H, s), 4.37 (2 H, t), 4.47 (2 H, t), 6.34 (1 H, s), 6.93 (1 H, d), 7.34 (2 H, m), 7.41-7.45 (3 H, m), 7.48-7.62 (4 H, m), 7.88 (1 H, d), 8.13-8.15 (1 H, dd), 8.54 (1 H, s), 8.75 (1 H, s), 9.84 (1 H, s).
생물학적 시험
모든 화합물 실시예는 분화된 U937 세포에서 LPS로 유도된 TNFα 방출에 대해 1 μM 미만의 EC50값을 나타냈다(에세이의 상세는 이하의 설명 참조). 시험관 내와 생체 내 에세이를 사용하여 구축된 실시예 1의 특성 요약은 다음과 같다.
실시예 1의 시험관 내 시험
Figure pct00081
1. 10 μg/ml BIRB796 (as 100%)의 효과에 대하여 50% 유효 농도
2. MTT 에세이에서 의미있는 독성 효과는 관찰되지 않음.
이하에서는 상기한 에세이를 설명하였다:
효소 억제 에세이
화합물의 효소 억제 활성을 형광 공명 에너지 전이(FRET)에 의해 공여체와 수용체 형광단(fluorophore)(Z-LYTE, Invitrogen)으로 표지된 합성 펩티드를 사용하여 측정하였다. 요약하면, 재조합, 포스포릴레이트 p38 MAPK 감마 (MAPK12: Millipore)를 HEPES 완충액으로 희석하고, 목적하는 최종 농도의 화합물과 혼합하여 2시간 동안 실온에서 항온처리하였다. 다음으로, FRET 펩티드 (2 uM)와 ATP (100 uM)를 효소/화합물 혼합물에 첨가하고 1시간 동안 항온처리하였다. 형광 마이크로플레이트 판독기에서 검출하기 전에 전개 시약(protease)을 1시간 동안 첨가하였다. 부위 특이적 프로테아제만이 포스포릴레이트되지 않은 펩티드를 분해하여 FRET 시그널을 제거하였다. 각 반응의 포스포릴레이션 수준을 높은 포스포릴레이션 수준을 나타내는 고 비율과 낮은 포스포릴레이션 수준을 나타내는 저 비율을 가지는 플루오레신 방출(수용체)에 대한 쿠마린 방출(공여체)의 비율을 사용하여 계산하였다. 각 반응의 억제 백분율은 억제되지 않은 대조군에 대해 계산되었으며, 50% 억제 농도(IC50 값)는 농도-반응 곡선으로부터 계산하였다.
p38 MAPK 알파 (MAPK14: Invitrogen)에 대하여, 효소 활성을 하부 분자 MAPKAP-K2의 활성화/포스포릴레이션을 측정하여 간접적으로 평가하였다. p38 MAPK α 단백질을 그의 불활성 표적 MAPKAP-K2 (Invitrogen) 및 화합물과 2시간 동안 실온에서 혼합하였다. MAPKAP-K2의 포스포릴레이션 표적인 FRET 펩티드 (2 uM)와 ATP (10 uM)를 효소/화합물 혼합물에 첨가하고 1시간 동안 항온처리하였다. 이 후, 전개 시약을 첨가하고 형광 검출이 에세이 프로토콜을 완료하기 전에 1시간 동안 혼합물을 항온처리하였다.
U937 세포에서 LPS로 유도된 TNF 알파 방출: 포텐시
사람의 단핵구성 세포주인 U937 세포를 포볼 미리스테이트 아세테이트(PMA; 100 ng/ml)와 48 내지 72시간 동안 항온처리하여 대식세포 타입 세포로 분화하였다. 적절하게, 세포를 최종 농도의 화합물과 2시간 동안 미리 항온처리하였다. 이 후, 세포를 0.1 ug/ml의 LPS(E. Coli 유래: O111:B4, Sigma)로 4시간 동안 자극하고 상징액을 TNFα 농도 측정을 위해 샌드위치 ELISA (Duo-set, R&D systems)에 의해 수집하였다. 또한 사람의 단핵구성 세포주인 THP-1을 이 에세이에 사용하였다. THP-1 세포를 1 μg/ml 의 LPS (E. Coli 유래: O111:B4, Sigma)로 4시간 동안 자극하고, 상징액을 TNFα 농도 측정을 위해 수집하였다. TNFα 생산의 억제를 비히클 대조군과 비교하여 시험 화합물의 각각의 농도에서 10μg/ml의 BIRB796에 의해 얻어진 백분률로 계산하였다. 50% 유효농도 (EC50)를 얻어진 농도-반응 곡선으로부터 결정하였다.
THP-1 세포에서 LPS로 유도된 TNF 알파 방출: 포텐시
사람의 단핵구성 세포주인 THP-1 세포를 1 μg/ml의 LPS (E. Coli 유래: O111:B4, Sigma)로 4시간 동안 자극하고, 상징액을 TNFα 농도 측정을 위해 샌드위치 ELISA (Duo-set, R&D systems)에 의해 수집하였다. TNFα 생산의 억제를 비히클 대조군과 비교하여 시험 화합물의 각각의 농도에서 계산하였다. 50% 억제농도 (IC50)를 얻어진 농도-반응 곡선으로부터 결정하였다.
MTT 에세이
분화된 U937 세포를 화합물과 4시간 동안 5% FCS 중에서 미리 항온처리하거나, 또는 10% FCS 중에서 24 시간 및 72 시간 동안 미리 항온처리하였다. 상징액을 200 μl의 새로운 배지로 대체하고 10 ul의 MTT 스톡 솔루션 (5 mg/ml)을 각 웰에 첨가하였다. 1시간 동안 항온처리한 후, 배지를 제거하고, 200 ul의 DMSO를 각 웰에 첨가하여 550nm에서 흡광도를 판독하기 전에 플레이트를 가볍게 진탕하였다.
세포 생존능력의 손실율을 비히클(0.5% DMSO)-처리에 관하여 각 웰에 대해 측정하였다. 그 결과, 비히클과 관련한 약물 처리의 세포 생존능력에서의 명백한 증가를 네가티브 백분률로 표로 작성하였다.
실시예 1에 대한 생체내 시험
마우스에서 LPS로 유도된 호중구증가증: 활성의 지속
절식하지 않은 마우스를 비히클 또는 시험 물질을 LPS 처리 개시와 관련하여 표시된 시점("pre-dose")에 기관 내 경로로 투여하였다. T = 0일 때, 마우스를 노출 챔버로 옮기고 LPS에 노출하였다. LPS 챌린지 8시간 후에, 동물을 마취 하에서 기관에 캐뉼러를 삽입하고 기관 카테테르에 의해 폐에 1 ml의 PBS를 투입하고 인출하여 BALF를 추출하였다. BALF 샘플 중의 전체 및 분화된 백혈구 수를 Neubaur 헤모사이토미터를 사용하여 측정하였다. BALF 샘플의 사이토스핀 도말은 200 rpm에서 5분 동안 실온에서 원심분리하여 준비하고 DiffQuik stain system (Dade Behring)을 사용하여 스테인하였다. 세포를 침지오일 현미경을 사용하여 계수하였다.
그 결과를 도 1과 2에 나타내었다. 호중구 수에 대한 데이터를 BALF의 mL 당 세포의 전체 및 분화 수(비히클에 대한 시험 물질), 평균 ± S.E.M. (n=8)으로 나타내었다.
요약
시험관 내에서의 생물학적 시험에서 실시예 1의 화합물은 항염증 활성(분화된 U937 세포와 THP-1 세포로부터 LPS로 유도된 TNF α 방출)의 시험관 내 모델에서 우수한 효능을 가지는 p38 MAP 키나제 서브타입 알파와 감마의 잠재적 억제제인 것으로 나타났다. MTT 결과로부터 이 화합물은 사용된 농도에서 뚜렷한 세포 독성을 나타내지 않는 것으로 결론지을 수 있다.
생체 내에서의 생물학적 시험에서 실시예 1의 화합물은 동물 모델에서 LPS로 유도된 호중구 축적을 억제하는데 유효하고, 12시간 이상의 사전 투약에서도 상당한 억제를 나타내는 효과의 장시간 지속성을 가지는 것으로 나타났다.
명세서와 청구항에 있어서, 다른 언급이 없는 한, '포함한다'라는 용어와, '포함하는' 등의 활용형은 어떤 정수, 단계, 정수의 그룹 또는 단계의 그룹을 제외하지 않고 언급된 정수, 단계, 정수의 그룹 또는 단계의 그룹을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
여기에서 언급된 모든 특허와 특허 출원은 참조를 위해 전부 포함되었다.
상세한 설명과 청구항이 일부를 형성하는 출원은 후속 출원에 대한 우선권의 근거로서 사용될 수 있다. 이러한 후속 출원의 청구항은 여기에 기술된 특징이거나 또는 특징의 조합일 수 있다. 청구항은 물품, 조성물, 방법 또는 용도항의 형태를 취할 수 있고 실시예와, 비제한적인 청구항을 포함할 수 있다.

Claims (19)

  1. 다음 화학식 (I)의 화합물, 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 용매화물, 또는 이들의 모든 입체이성질체와 토토머:
    Figure pct00082

    상기 식에서,
    R1은 하이드록실 그룹으로 임의로 치환되는 C1-6 알킬이고;
    R2는 H 또는 하이드록실 그룹으로 임의로 치환되는 C1-6 알킬이고;
    R2는 H, C1-6 알킬 또는 C0-3 알킬C3-6 시클로알킬이고;
    Ar은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아미노, C1-4 모노 또는 디-알킬 아미노 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되는 나프틸이거나 또는 페닐 고리이고;
    L은 포화되거나 또는 불포화된, 분지되거나 또는 분지되지 않은 C1-8 알킬렌 사슬이고, 여기에서 하나 이상의 탄소는 임의로 -O-로 대체되며, 사슬은 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되고;
    X는 적어도 하나의 질소 원자를 포함하고 O, S 및 N에서 선택되는 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴 그룹이고;
    Q 는 다음 중에서 선택되며,
    a) 포화되거나 또는 불포화된, 분지되거나 또는 분지되지 않은 C1-10 알킬 사슬[여기에서 적어도 하나의 탄소(예를 들어, 1, 2 또는 3개 탄소)는 O, N, S(O)P에서 선택된 헤테로원자로 대체되고, 여기에서 상기 사슬은 옥소, 할로겐, 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹 또는 헤테로사이클릴 그룹에서 선택되는 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되며,
    아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 그룹 각각은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, 아미노, C1-4 모노 또는 디-알킬 아미노에서 선택된 0 내지 3개의 치환체를 가지나,
    단, -NR3C(O)-에서 카보닐에 직접 연결된 원자는 산소 또는 황 원자가 아니다.]; 및
    b) C0-8 알킬C5-6 헤테로사이클[상기 헤테로사이클릴 그룹은 O, N 및 S에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, 아미노, C1-4 모노 및 디-알킬 아미노에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개 또는 3개 그룹에 의해 임의로 치환된다.];
    p는 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, Ar이 나프틸인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 tert-부틸인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항중 어느 하나의 항에 있어서, R2가 메틸인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항중 어느 하나의 항에 있어서, R2가 파라 위치에 있는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항중 어느 하나의 항에 있어서, L이 -(CH2)n0(CH2)m-이고, 여기에서 n과 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이나, 단 n+m은 0 또는 1 내지 7의 정수인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항중 어느 하나의 항에 있어서, R3가 H인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항중 어느 하나의 항에 있어서, Q가 다음에서 선택되는 화합물: -NR3C(O)CH2OC1-6 알킬, -NR3C(O)CH2O(CH2)2OCH3, -NR3C(O)CH(CH3)OCH3, -NR3C(O)CH2NHCH3, -NR3C(O)CH2NHCH2CH2OCH3, -NR3C(O)CH2SCH3, -NR3C(O)NH2, -NR3C(O)CH2S(O)2CH3, -NR3C(O)NHC1-7 알킬, -NR3C(O)N(C1-4 알킬)C1-5 알킬 및 -NR3C(O)CHN[(CH2)2OCH3]2.
  9. 제8항에 있어서, Q가 다음에서 선택되는 화합물: -NHC(O)CH2OCH3; -NHC(O)CH2O(CH2)2OCH3; -NHC(O)CH(CH3)OCH3; -NHC(O)CH2NHCH3; -NHC(O)CH2NH(CH2)2OCH3; -NHC(O)CH2SCH3; -NHC(O)NH2; -NHC(O)CH2S(O)2CH3; -NHC(O)NHCH3; -NHC(O)N(CH3)2; 및 -NHC(O)CHN[(CH2)2OCH3]2.
  10. 제1항에 있어서, 화학식 (IA)의 화합물, 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 용매화물, 또는 이들의 모든 입체이성질체와 토토머인 화합물:
    Figure pct00083
  11. 제1항에 있어서, 화학식 (IB)의 화합물, 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 용매화물, 또는 이들의 모든 입체이성질체와 토토머인 화합물:
    Figure pct00084
  12. 제1항에 있어서, 화학식 (IC)의 화합물, 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 용매화물, 또는 이들의 모든 입체이성질체와 토토머인 화합물:
    Figure pct00085

    상기 식에서, x는 1 내지 6의 정수이고, y는 0이거나 또는 1 내지 5의 정수이나, 단 x + y는 1 내지 6의 정수이며, 예를 들어 x가 1이고 y가 1이다.
  13. 제1항에 있어서, 화학식 (ID)의 화합물, 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 용매화물, 또는 이들의 모든 입체이성질체와 토토머인 화합물:
    Figure pct00086

    x는 1 내지 6의 정수이고, y는 0이거나 또는 1 내지 5의 정수이나, 단 x + y는 1 내지 6의 정수이며, 예를 들어 x가 1이고 y가 0이다.
  14. 제1항에 있어서, 다음에서 선택되는 화합물:
    N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-2-일)-2-메톡시아세트아미드;
    메틸 4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1 -일옥시)메틸)피리딘-2-일우레아;
    N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-2-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카복사마이드;
    (S)-N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-2-일)-2-메톡시프로판아미드;
    (R)-N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-2-일)-2-메톡시프로판아미드;
    N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-2-일)-2-(메틸티오)아세트아미드;
    N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-2-일)-2-모폴리노아세트아미드;
    N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-2-일)-2-(피롤리딘-1-일)아세트아미드;
    N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-2-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
    N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-2-일)-2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)아세트아미드;
    N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-2-일)-2-(2-메톡시에틸아미노)아세트아미드;
    N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-2-일)-2-(디메틸아미노)아세트아미드;
    N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-2-일)-2-(메틸아미노)아세트아미드;
    N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-2-일)-2-((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)아세트아미드;
    1-(4-((3-메틸우레이도피리딘-4-일)메톡시)나프탈렌-1-일)-3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레아;
    N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-3-일)-2-메톡시아세트아미드;
    N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리딘-3-일)-2-(2-메톡시에톡시)아세트아미드;
    N-(4-(2-(4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)에틸)피리딘-2-일)-2-메톡시아세트아미드;
    N-(4-(2-(4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)에틸)피리딘-2-일)-2-(2-메톡시에톡시)아세트아미드;
    4-(2-(4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)에틸)-1-메틸-3-(피리딘-2-일)우레아;
    4-(2-(4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)에틸)-3-(피리딘-2-일)우레아;
    N-(4-(2-(4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)에틸)피리딘-3-일)-2-(2-메톡시에톡시)아세트아미드;
    N-(4-((4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)메틸)피리미딘-2-일)-2-메톡시아세트아미드; 및
    N-(1-(2-(4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1 -일옥시)에틸)-1H-이미다졸-4-일)-2-메톡시아세트아미드.
  15. 제1항 내지 제14항중 어느 하나의 항에 따른 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  16. 약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식 (I)의 화합물.
  17. 하기에서 선택되는 증상의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식 (I)의 화합물:
    COPD(만성 기관지염과 폐기종 포함), 천식, 소아 천식, 낭포성 섬유증, 유육종증, 특발성 폐섬유화증, 알러지성 비염, 비염, 부비강염, 알러지성 결막염, 결막염, 알러지성 피부염, 접촉성 피부염, 건선, 궤양성 대장염, 류마티스성 관절염 또는 골관절염에 수반되는 염증성 관절, 류마티스성 관절염, 췌장염, 악액질, 성장 억제 및, 비소세포 폐 암종, 유방 암종, 위 암종, 결장 암종 및 악성 흑색종 등의 종양의 전이.
  18. 하기에서 선택되는 증상의 치료 또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 용도:
    COPD(만성 기관지염과 폐기종 포함), 천식, 소아 천식, 낭포성 섬유증, 유육종증, 특발성 폐섬유화증, 알러지성 비염, 비염, 부비강염, 알러지성 결막염, 결막염, 알러지성 피부염, 접촉성 피부염, 건선, 궤양성 대장염, 류마티스성 관절염 또는 골관절염에 수반되는 염증성 관절, 류마티스성 관절염, 췌장염, 악액질, 성장 억제 및, 비소세포 폐 암종, 유방 암종, 위 암종, 결장 암종 및 악성 흑색종 등의 종양의 전이.
  19. 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 제15항에 따른 약학 조성물의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 하기에서 선택되는 증상의 치료방법:
    COPD(만성 기관지염과 폐기종 포함), 천식, 소아 천식, 낭포성 섬유증, 유육종증, 특발성 폐섬유화증, 알러지성 비염, 비염, 부비강염, 알러지성 결막염, 결막염, 알러지성 피부염, 접촉성 피부염, 건선, 궤양성 대장염, 류마티스성 관절염 또는 골관절염에 수반되는 염증성 관절, 류마티스성 관절염, 췌장염, 악액질, 성장 억제 및, 비소세포 폐 암종, 유방 암종, 위 암종, 결장 암종 및 악성 흑색종 등의 종양의 전이.

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