JP2013519685A - mGluR4アロステリック増強剤としてのベンズイソオキサゾール類およびアザベンズイソオキサゾール類、組成物、および神経機能不全を治療する方法 - Google Patents
mGluR4アロステリック増強剤としてのベンズイソオキサゾール類およびアザベンズイソオキサゾール類、組成物、および神経機能不全を治療する方法 Download PDFInfo
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Abstract
【選択図】なし
Description
この出願は、その内容が参照として本明細書に組み込まれる、2010年2月11日に出願された米国特許出願番号61/303,481に対する恩恵を主張する。
アミノ酸 L-グルタメート (本明細書では単にグルタメートと呼ばれる)は、哺乳動物の中枢神経系(CNS)における、主な興奮性神経伝達物質である。CNS内で、グルタメートはシナプス可塑性(例えば長期増強電位(学習および記憶の基礎))、運動制御および知覚において重要な役割を果たしている。現在、限定されないが、統合失調症 一般的精神病および認知障害を含む種々の神経および精神疾患は、グルタメート作動系における機能不全に関連することが十分に理解されている。したがって、グルタメート作動系の調節が治療の重要な目標である。グルタメートは、2つの異なる受容体:イオンチャンネル型および代謝型グルタメート受容体を通して作用する。第一のクラスのイオンチャンネル型グルタメート受容体は、興奮性ポストシナプス電流を仲介する複数のサブユニットリガンドゲート化イオンチャンネル(multi-subunit ligand-gated ion channels)からなる。イオンチャンネル型グルタメート受容体の3つのサブタイプは同定されており、グルタメートは3つの全ての受容体サブタイプに対してアゴニストとして働くにもかかわらず、各サブタイプを活性化する選択的リガンドが発見されている。イオンチャンネル型グルタメート受容体は、それらのそれぞれの選択的なリガンドにちなんで、カイネート受容体、AMPA受容体およびNMDA受容体と名前が付けられている。
本発明の目的によれば、本明細書に具体化され、幅広く記載されているように、一つの観点において、本発明は、mGluR4受容体活性のアロステリック(allosteric)調節剤として有用な化合物、それを作る方法、それを含む医薬組成物、およびそれを用いてグルタメート機能不全に関連する神経および精神障害、例えばパーキンソン病を治療する方法に関する。さらに、mGluR4活性に関連する疾患の治療方法および治療に有用な医薬組成物を開示する。一つの観点において、開示される化合物は、オルトステリック(orthosteric)アゴニスト結合部位に結合することなくか、またはオルトステリックアゴニスト自身として作用することなく、mGluR4受容体のアゴニストに対する感受性に影響を及ぼすことができる。
で表される構造を有するか、またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体である。
で表される構造を有するか、またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体である。
で表される構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体の少なくとも一つを、少なくとも一つの細胞のmGluR4受容体活性を増強するのに有効な量で少なくとも一つの細胞に接触させる工程を含む、少なくとも一つの細胞のmGluR4活性を増強する方法も開示される。
で表される構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体も開示される。
で表される構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体と医薬的に許容な担体とを含む医薬組成物も開示される。
で表される構造を有するアミン化合物を与える工程を含む、化合物を製造する方法も開示される。
で表される構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体と医薬的に許容な担体とを組み合わせることを含む、哺乳動物のmGluR4受容体活性を増強するための医薬を製造するための方法も開示される。
で表される構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体の使用も開示される。
で表される構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体の少なくとも一つの化合物を代謝型グルタメート受容体活性を増大することが公知の副作用を有する薬物と一緒に哺乳動物に併用投与(co-administering)する工程を含む、哺乳動物の神経伝達機能不全およびmGluR4活性に関連する他の疾患状態を治療する方法も開示される。
で表される構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体の少なくとも一つの化合物を代謝型グルタメート受容体活性を増大することに関連する障害を治療することが知られている薬物と一緒に哺乳動物に併用投与する工程を含む、哺乳動物の神経伝達機能不全およびmGluR4活性に関連する他の疾患状態を治療する方法も開示される。
で表される構造を有するか、またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体である。
で表される構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体、ならびに代謝型グルタメート受容体活性を増大することが公知の副作用を有する薬物、代謝型グルタメート受容体活性を増大することに関連する障害を治療することが知られている薬物、および/または神経伝達機能不全を治療することが知られている薬物の1以上を含むキットも開示される。
本明細書および添付の請求項に用いられる、単数形「a」、「an」および「the」は、文脈が明確に異なる指示をしていなければ、複数形の意味も含む。したがって、例えば、「官能基(a functional group)」、「アルキル(an alkyl)」または「残基(aresidue)」の意味は、2個以上のそのような官能基、アルキル、または残基等の混合物を含む。
と等価であると理解されたい。それゆえ、Rnは5つの独立した置換基、Rn(a)、Rn(b)、Rn(c)、Rn(d)、Rn(e)を表すと理解されたい。「独立した置換基」により、R置換基は、それぞれ独立して定義され得ることが意味される。例えば、ある場合に、Rn(a)がハロゲンであるとき、その場合にRn(b)は必ずしもハロゲンでない。同様に、基Rが4つの置換基として定義されるとき、Rは、4つの独立した置換基、Ra、Rb、RcおよびRdを表すと理解されたい。別途そうでない旨が規定されない限り、置換基は、いずれかの特定の順序または配置に限定されない。
一つの観点において、本発明は、mGluR4活性の増強剤として有用な、化合物またはその医薬的に許容な誘導体に関する。一般的に、開示されるそれぞれの誘導体は、任意にさらに置換され得ることが意図される。いずれかの1以上の誘導体が本発明から任意に除外され得ることも意図される。開示される化合物は、開示される方法によって与えられることを理解されたい。開示される化合物は開示される使用の方法で用いられ得ることも理解されたい。
Xは、それぞれ独立して、CR5またはNから選択され;
YはOまたはSから選択され;
ZはCR5またはNから選択され;
WはOまたはNHから選択され;
AはC3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたはC3-C12ヘテロシクロアルケニルまたはC、O、Sおよび/またはNを含む3-8員環から選択され;
Rは水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含む)、NR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CNまたはCF3から選択され;
R1は、独立して、水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含む)、NR3R4、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CN、CF3またはS(O)0-2C1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)から選択され;
R2は、独立して、水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)、NR3R4、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CNもしくはCF3、またはS(O)0-2C1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)から選択され;
R3は水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ハロゲン、CN、CF3、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4から選択され;
R4は水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ハロゲン、CN、CF3、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4から選択され;
R3およびR4は任意に環化し、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたは一以上のR5で任意に置換された、C、O、Sおよび/またはNを含む3-8員環を含む環を形成することができ;
R5は水素、ハロゲン、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)、CN、CF3から選択されるを含む)
で表される構造を有する化合物、またはそれらの医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体に関する。
一つの観点において、本発明は、開示される化合物を含む医薬組成物に関する。すなわち、医薬組成物は、開示される少なくとも1つの化合物もしくは開示される方法の少なくとも1つの生成物の治療的に有効な量および医薬的に許容な担体を含んで提供され得る。
(式中、Xは、それぞれ独立して、CR5またはNから選択され;YはOまたはSから選択され;ZはCR5またはNから選択され;WはOまたはNHから選択され;AはC3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたはC3-C12ヘテロシクロアルケニルまたはC、O、Sおよび/またはNを含む3-8員環から選択され;Rは水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含む)、NR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CNまたはCF3から選択され;R1は、独立して、水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含む)、NR3R4、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CN、CF3またはS(O)0-2C1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)から選択され;R2は、独立して、水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)、NR3R4、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CNもしくはCF3、またはS(O)0-2C1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)から選択され;
で表される構造を有する化合物;またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体;および医薬的に許容な担体を含む医薬組成物に関する。
mGluR4は、グループIII mGluR サブファミリーに属し、主に中枢神経系のプレシナプス部に位置し、そこでGABAおよびグルタメートの両方の放出を制御するために、それは自己-およびヘテロ-受容体としての役割を果たす。さらに、mGluR4はまた、いくつかのポストシナプス部で低レベルで発現する。mGluR4はほとんどの脳の領域で発現し、特にニューロンにおいて、CNSの次の機能において重要な役割を果たすことが知られている:
a) 学習および記憶;
b) 随意運動および他の運動機能の調節
c) 運動学習
d) 情動反応
e) 繰り返し作業および固執思考過程を含む習慣形成
f) 報酬系(reward systems)
g) 視覚および嗅覚
h) 小脳機能;
i) 摂食および視床下部ホルモンの調節;および
j) 睡眠および覚醒。
a) パーキンソン病、パーキンソン症候群、および運動不能または運動緩慢を含む他の障害
b) 筋失調症
c) ハンチントン病および不随意運動およびジスキネジーを含む他の障害
d) トゥーレット症候群および関連のチッキング(ticking)障害
e) 強迫(obsessive)/強迫(compulsive)障害および他の固執行動障害
f) 嗜癖障害(薬物乱用、摂食障害等)
g) 統合失調症および他の精神障害
h) 心的外傷後ストレス障害
i) 不安障害;
c) アルコール摂取後の運動作用または他の薬物誘発運動障害;
d) 神経運命拘束およびニューロンの生存;
e) てんかん;
f) ある種の癌、例えば髄芽腫;
g) 2型糖尿病、および/または他の代謝性障害;および
h) 味覚増強/遮断
の調節に重要な役割を果たす。
本明細書に開示される化合物は、グルタメート機能不全に関連する種々の神経および精神障害の治療、予防、改善、制御または危険性の減少に役立つ。したがって、対象における障害を治療するのに有効な投薬量および量で、少なくとも一つの開示される化合物;少なくとも一つの開示される医薬組成物;および/または少なくとも一つの開示される製品を対象に投与する工程を含む、対象の障害を治療するか予防する方法が提供される。
で表される構造を有する化合物;またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体である。
で表される構造を有する化合物;またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体の少なくとも一つの化合物を対象に投与する工程を含む、対象のmGluR4活性を増強する方法に関する。
で表される構造を有する化合物;またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体である。
開示される化合物は、単剤として、または式Iの化合物または他の薬剤が役立つ前記の疾患、障害および症状の治療、予防、制御、改善、または危険性の減少に1以上の他の薬剤と組み合わせて用いられ得る。ここで、薬剤と一緒の組み合わせは、どちらの薬剤単独より安全またはより効果的である。それゆえ、他の薬剤は、一般的に用いられる経路および量で、開示される化合物と同時または連続して投与され得る。開示される化合物が、1以上の他の薬剤と同時に用いられるとき、そのような薬剤と前記化合物を含む単位投薬形態での医薬組成物が好ましい。しかしながら、組み合わせ治療は、重複スケジュールで投与もされ得る。1以上の活性成分と開示される化合物の組み合わせは、単剤としてのどちらより効果的であり得ることが、想定もされる。
で表される構造を有する化合物;またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体を、代謝型グルタメート受容体活性を増大することが公知の副作用を有する薬物と共に哺乳動物に併用投与する工程を含む、哺乳動物の神経伝達機能不全およびmGluR4活性に関連する他の疾患状態を治療するための方法に関する。
で表される構造を有する化合物;またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体の少なくとも一つの化合物を、代謝型グルタメート受容体活性を増大することに関連する障害を治療することが知られている薬物と共に哺乳動物に併用投与する工程を含む、哺乳動物の神経伝達機能不全およびmGluR4活性に関連する他の疾患状態を治療するための方法に関する。
で表される構造を有する化合物;またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体の少なくとも一つの化合物を、神経伝達質機能不全および他の疾患状態を治療することが知られている薬物と共に哺乳動物に同時投与する工程を含む、哺乳動物の神経伝達機能不全およびmGluR4活性に関連する他の疾患状態を治療するための方法に関する。
開示される化合物および組成物は、代謝型グルタメート受容体活性、特にmGluR4活性の増強剤として作用するそれらの能力に対して、当該技術分野で公知のいずれか適切な公知の方法論により評価され得る。例えば、ヒトmGluR4でトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞またはラットmGluR4およびG-タンパク質調節内向き整流カリウムチャンネル(Inwardly Rectifying Potassium channel)(GIRK)でコトランスフェクトされたHEK細胞を、Hamamatsu FDSS 蛍光プレート リーダー(Fluorometric Plate Reader)でのアッセイのために、透明ボトムのアッセイプレートに播種した。細胞を、Ca2+高感度蛍光染料またはタリウム応答染料のいずれかで負荷し、プレートを洗浄し、適当なキネティク(suitable kinetic)プレート リーダー中に置いた。ヒトmGluR4アッセイのために、3〜5秒間で蛍光ベースラインを確立し、次いで、開示される化合物を細胞に加え、細胞中の反応を測定した。約2分半後、最大アゴニスト反応の約20%(EC20)を誘発するmGluR4オルトステリックアゴニスト(例えば、グルタメートまたはL-AP4)の濃度を、細胞に加え、反応を測定した。2分後、最大アゴニスト反応の80%(EC80)を誘発するmGluR4アゴニスト(例えば、グルタメートまたはL-AP4)の濃度を、細胞に加え、反応を測定した。ラットmGluR4/GIRK実験のために、約5秒間でベースラインを確立し、開示される化合物を加え、アゴニストのEC20またはEC80のいずれかの濃度を、約2分半後に加えた。開示される化合物によるmGluR4のアゴニスト反応の増強を、化合物の不存在下でのアゴニストへの反応と比較した、化合物の存在下でのアゴニストのEC20濃度への反応の増加として観察した。同様に、開示される化合物によるmGluR4のアゴニスト反応のアンタゴニズムを、化合物の不存在下でのアゴニストへの反応と比較した、化合物の存在下でのアゴニストのEC80濃度への反応の減少として観察した。
一つの観点において、本発明は、式(I):
で表される構造を有する化合物;またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体と医薬的に許容な担体とを組み合わせることを含む、哺乳動物のmGluR4受容体活性を増強するための医薬の製造方法に関する。
一つの観点において、本発明は、哺乳動物におけるmGluR4受容体活性を増強するための、式(I):
で表される構造を有する化合物;またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体の使用に関する。
一つの観点において、本発明は、式(I):
で表される構造を有する化合物;またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体と、代謝型グルタメート受容体活性を増大することが公知の副作用を有する薬剤、代謝型グルタメート受容体活性を増大することに関連する障害を治療することが知られている薬剤、および/または神経伝達機能不全および他の疾患状態を治療することが知られている薬剤の1以上を含むキットに関する。
以下の実施例は、本明細書で請求される化合物、組成物、物品、デバイスおよび/または方法をどのように製造し、評価するかについての完全な開示および記載を当業者に提供するために提出され、本発明の単に例であることが意図され、本発明者が発明と見なすものの範囲を限定することが意図されない。数字(例えば、量、温度等)に関する正確さを確保するために努力がなされたが、いくらかの誤差および逸脱は考慮されるべきである。別に指示がなければ、部は重量部、温度は℃または周囲温度であり、圧力は大気圧または大気圧の近くである。
エタノール (123 mL)およびH2O (245 mL)中の3-フルオロ-2-ホルミルピリジン (1) (4.0 g, 32 mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩 (2.45g, 35.2 mmol)の溶液に、NaOH (50% w/w, 12.8 mL)の溶液を加えた。室温で1時間後、反応混合物を、濃HClの添加によりpH 7に中和した。反応混合物をDCMで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥 (MgSO4)し、濾過した。減圧下で揮発物を除き、3-フルオロピコリンアルデヒドオキシムを得た。
LCMS: >98% @ 254 nM, RT = 0.411 分, m/z = 141.3 [M + H]+
LCMS: >98% @ 254 nM, RT = 0.622 分, m/z = 175.2 [M + H]+
カニューレにより、1,4-ジオキサン (15 mL)中の3-フルオロ-N-ヒドロキシピコリンイミドイル クロライド2 (1.35g, 7.73 mmol)の溶液を、1,4-ジオキサン (10 mL)中の3-クロロアニリン (4.5 mL, 43 mmol)の溶液に加えた。室温で12時間後、反応混合物をEtOAc: H2O (1:1)に加えた。有機層を分離し、食塩水 (30mL)で洗浄し、乾燥 (MgSO4)し、濾過し、濃縮して、N-(3-クロロフェニル)-3-フルオロ-N'-ヒドロキシピコリンイミダミドを得、それを次の工程で用いた。
LCMS: >34% @ 214 nMおよび >90% ELSD, RT = 2.160 分, m/z = 266.0 [M + H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): >95% δ 10.21 (br s, 1H), 8.71 (dd, J = 4.4, 0.8 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 2.0, 2.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.4, 8.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H)
HRMS, C12H9N3OCl (M+H+)に対する計算値, 246.0434; 実測値 246.0428
LCMS: RT = 1.40 分, >98% @ 220および254 nM, m/z = 278.2 [M + H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): >95% δ 10.19 (br s, 1H), 8.71 (dd, J = 4.8, 0.8 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.72-7.65 (m, 3H), 7.39 (dd, J = 8.4, 8.0 Hz, 1H), 7.21 (t, 2JH-F = 74 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H)
HRMS, C13H10N3O2F2 (M+H+)に対する計算値, 278.0741; 実測値 278.0732
LCMS: RT = 1.49 分, >98% @ 254 nM, m/z = 264.1 [M + H]+
LCMS: RT = 1.60 分, >98% @ 254 nM, m/z = 280.1 [M + H]+
LCMS: RT = 1.43 分, >98% @ 254 nM, m/z = 276.2 [M + H]+
LCMS: RT = 1.49 分, >98% @ 254 nM, m/z = 280.2 [M + H]+
LCMS: RT = 0.889 分, >98% @ 254 nM, m/z = 276.2 [M + H]+
LCMS: RT = 0.817 分, >98% @ 254 nM, m/z = 272.2 [M + H]+
LCMS: >98% @ 254 nM, m/z = 230.2 [M + H]+
LCMS: RT = 1.50 分, >98% @ 254 nM, m/z = 246.2 [M + H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): >95% δ 10.03 (br s, 1H), 8.63 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 2.4, 2.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H)
LCMS: RT = 1.52 分, >98% @ 254 nM, m/z = 280.2 [M + H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): >95% δ 10.21 (br s, 1H), 8.63 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H)
エタノール (12.5 mL)およびH2O (2.5 mL)中の2-フルオロ-6-メトキシベンズアルデヒド (1) (0.5 g, 3 mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩 (0.25 g, 3.6 mmol)の溶液に、NaOH (50% w/w, 1.2 mL)の溶液を加えた。室温で1時間後、反応混合物を濃HClの添加によりpH 7に中和した。反応混合物をDCMで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥 (MgSO4)し、濾過した。揮発物を減圧下に除去し、2-フルオロ-6-メトキシベンズアルデヒド オキシムを得た。
LCMS: >98% @ 254 nM, RT = 1.012 分, m/z = 170.2 [M + H]+
LCMS: @ 254 nM, RT = 1.162 分, m/z = 204.0 [M + H]+
LCMS: RT = 1.60 分, >98% @ 254 nM, m/z = 275.1 [M + H]+
Claims (91)
- 式:
で表される構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体の少なくとも一つを、哺乳動物における神経伝達機能不全を治療するのに有効な投薬量および量で哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の神経伝達機能不全またはmGluR4活性に関連するその他の疾患状態を治療する方法。 - 哺乳動物がヒトである請求項1に記載の方法。
- 前記機能不全がパーキンソン病である請求項1に記載の方法。
- 前記機能不全が、統合失調症、精神病、「統合失調症-領域」障害、うつ病、双極性障害、認知障害、譫妄、健忘障害、不安障害、注意障害、肥満、摂食障害、またはNMDA受容体関連障害である請求項1に記載の方法。
- 前記機能不全が、パーキンソン病;不安神経症;アルコール摂取後の運動作用;神経運命拘束およびニューロンの生存;てんかん;またはある種の癌、例えば髄芽腫、炎症(例えば、多発性硬化症)および代謝性障害(例えば、糖尿病)およびmGluR4受容体が関与するグルタメート作動性機能不全および疾患に関連する味覚増強である請求項1に記載の方法。
- 投与工程の前に、哺乳動物が前記機能不全であると診断されている請求項1に記載の方法。
- 前記機能不全の治療の必要性を有する哺乳動物を特定する工程をさらに含む請求項1に記載の方法。
- mGluR4増強のための内因性リガンドが、グルタメート、L-SOPまたは神経伝達物質である請求項1に記載の方法。
- 対象のmGluR4受容体活性を増強するのに有効な投薬量および量で、式:
で表される構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体の少なくとも一つを対象に投与する工程を含む、対象のmGluR4活性を増強する方法。 - 対象が哺乳動物である請求項9に記載の方法。
- 対象がヒトである請求項9に記載の方法。
- 対象が、投与工程の前にmGluR4受容体活性の増強が必要と診断されている請求項9に記載の方法。
- mGluR4受容体活性の増強の必要性を有する対象を特定する工程をさらに含む請求項9に記載の方法。
- 少なくとも一つの細胞のmGluR4受容体活性を増強するのに有効な量で、式:
で表される構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体の少なくとも一つを少なくとも一つの細胞に接触させる工程を含む、少なくとも一つの細胞のmGluR4活性を増強する方法。 - 細胞が哺乳動物の細胞である請求項14に記載の方法。
- 細胞がヒトの細胞である請求項14に記載の方法。
- 細胞が接触工程の前に対象から分離されている、請求項14に記載の方法。
- 対象が哺乳動物である請求項14に記載の方法。
- 対象がヒトである請求項14に記載の方法。
- 接触が対象への投与によってである請求項14に記載の方法。
- 化合物が約1.0×10-5未満のEC50でmGluR4の増強を示す、請求項14に記載の方法。
- 化合物が約1.0×10-6未満のEC50でmGluR4の増強を示す、請求項14に記載の方法。
- 化合物が約1.0×10-7未満のEC50でmGluR4の増強を示す、請求項14に記載の方法。
- 化合物が約1.0×10-8未満のEC50でmGluR4の増強を示す、請求項14に記載の方法。
- 化合物が約1.0×10-9未満のEC50でmGluR4の増強を示す、請求項14に記載の方法。
- 式:
Xは、それぞれ独立して、CR5またはNから選択され;
YはOまたはSから選択され;
ZはCR5またはNから選択され;
WはOまたはNHから選択され;
AはC3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたはC3-C12ヘテロシクロアルケニルまたはC、O、Sおよび/またはNを含む3-8員環から選択され;
Rは水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含む)、NR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CNまたはCF3から選択され;
R1は、独立して、水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含む)、NR3R4、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CN、CF3またはS(O)0-2C1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)から選択され;
R2は、独立して、水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)、NR3R4、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CNもしくはCF3、またはS(O)0-2C1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)から選択され;
R1およびR2は任意に環化し、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたは一以上のR4で任意に置換された、C、O、Sおよび/またはNを含む3-8員環を含む環を形成することができ;
R3は水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ハロゲン、CN、CF3、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4から選択され;
R4は水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ハロゲン、CN、CF3、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4から選択され;
R3およびR4は任意に環化し、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたは一以上のR5で任意に置換された、C、O、Sおよび/またはNを含む3-8員環を含む環を形成することができ;
R5は水素、ハロゲン、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)、CN、CF3から選択される)
で表される構造を有する化合物、またはそれらの医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体。 - 次の式:
- 一つのXがCR5(ここで、R5は水素である)であり、他のXがNである請求項26に記載の化合物。
- YがOであり、ZがNである請求項26に記載の化合物。
- R5がO-アルキルである請求項26に記載の化合物。
- WがNHである請求項26に記載の化合物。
- Rが水素またはハロゲンである請求項26に記載の化合物。
- Aがフェニルまたはピロールである請求項26に記載の化合物。
- R1およびR2が、独立して、ハロゲン、O-アルキル、CF3、OCF3、OCF2、OCF2CF3、CN、C1-10アルキル;COC1-10アルキル;OC1-10アルキル;またはS(O)0-2C1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)である請求項26に記載の化合物。
- Aがピロールであり、R1が、
- Aがフェニルであり、R1およびR2と一緒になって、
- R1がハロゲンであり、R2がハロゲンであるか;R1がO-アルキルであり、R2がハロゲンであるか;またはR1がO-アルキルであり、R2がO-アルキルである請求項26に記載の化合物。
- OC1-10アルキルが、
- 次の式:
- 式:
Xは、それぞれ独立して、CR5またはNから選択され;
YはOまたはSから選択され;
ZはCR5またはNから選択され;
WはOまたはNHから選択され;
AはC3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたはC3-C12ヘテロシクロアルケニルまたはC、O、Sおよび/またはNを含む3-8員環から選択され;
Rは水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含む)、NR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CNまたはCF3から選択され;
R1は、独立して、水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含む)、NR3R4、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CN、CF3またはS(O)0-2C1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)から選択され;
R2は、独立して、水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)、NR3R4、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4、CNもしくはCF3、またはS(O)0-2C1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)から選択され;
R1およびR2は任意に環化し、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたは一以上のR4で任意に置換された、C、O、Sおよび/またはNを含む3-8員環を含む環を形成することができ;
R3は水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ハロゲン、CN、CF3、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4から選択され;
R4は水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ハロゲン、CN、CF3、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4から選択され;
R3およびR4は任意に環化し、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたは一以上のR5で任意に置換された、C、O、Sおよび/またはNを含む3-8員環を含む環を形成することができ;
R5は水素、ハロゲン、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)、CN、CF3から選択される)
で表される構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体と医薬的に許容な担体とを含む医薬組成物。 - 化合物が、次の式:
- 一つのXがCR5(ここで、R5は水素である)であり、他のXがNである請求項40に記載の組成物。
- YがOであり、ZがNである請求項40に記載の組成物。
- R5がO-アルキルである請求項40に記載の組成物。
- WがNHである請求項40に記載の組成物。
- Rが水素またはハロゲンである請求項40に記載の組成物。
- Aがフェニルまたはピロールである請求項40に記載の組成物。
- R1およびR2が、独立して、ハロゲン、O-アルキル、CF3、OCF3、OCF2、OCF2CF3、CN、C1-10アルキル;COC1-10アルキル;OC1-10アルキル;またはS(O)0-2C1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含み得る)である請求項47に記載の組成物。
- Aがピロールであり、R1が、
- Aがフェニルであり、R1およびR2と一緒になって、
- R1がハロゲンであり、R2がハロゲンであるか;R1がO-アルキルであり、R2がハロゲンであるか;またはR1がO-アルキルであり、R2がO-アルキルである請求項48に記載の組成物。
- OC1-10アルキルが、
- 化合物が、次の式:
- 請求項26に記載の少なくとも1つの化合物を、少なくとも1つの細胞のmGluR4受容体活性を増強するのに有効な量で少なくとも1つの細胞に接触させる工程を含む、少なくとも1つの細胞のmGluR4活性を増強する方法。
- 対象のmGluR4受容体活性を増強するのに有効な投薬量および量において、請求項26に記載の少なくとも1つの化合物の治療的有効量を、対象に投与する工程を含む、対象のmGluR4活性を増強する方法。
- 対象が哺乳動物である請求項55に記載の方法。
- 対象がヒトである請求項55に記載の方法。
- 対象が、投与工程の前にmGluR4受容体活性の増強が必要と診断されている、請求項55に記載の方法。
- mGluR4受容体活性の増強の必要性を有する対象を特定する工程をさらに含む、請求項55に記載の方法。
- 請求項26に記載の少なくとも1つの化合物を、哺乳動物におけるmGluR神経伝達機能不全およびその他の疾患状態に関連する障害を治療するのに有効な投薬量および量で哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の前記障害を治療する方法。
- 前記障害が、精神病、統合失調症、行為障害、破壊的行動障害、双極性障害、不安神経症の精神病エピソード、精神病に関連する不安神経症、重度大うつ病性障害のような精神病気分障害、精神障害に関連する気分障害、急性そう病、双極性障害に関連するうつ病、統合失調症に関連する気分障害、精神発達遅滞の行動的発現、行為障害、自閉性障害、運動障害、トゥーレット症候群、無動性硬直症候群、パーキンソン病に関連する運動障害、遅発性ジスキネジー、薬物誘発および神経変性に基づくジスキネジー、注意欠陥/多動性障害、認知障害、認知症および記憶障害から選択される、請求項60に記載の方法。
- 前記障害がパーキンソン病である請求項60に記載の方法。
- 前記障害が、mGluR4受容体活性機能不全に関連する神経および/または精神障害である、請求項60に記載の方法。
- 前記障害が、統合失調症、精神病、「統合失調症-領域」障害、うつ病、双極性障害、認知障害、譫妄、健忘障害、不安障害、注意障害、肥満、摂食障害およびNMDA受容体関連障害から選択される、mGluR4神経伝達機能不全に関連する神経または精神障害である、請求項60に記載の方法。
- 哺乳動物がヒトである請求項60に記載の方法。
- 哺乳動物が、投与工程前に前記障害と診断されている請求項60に記載の方法。
- 前記障害の治療の必要性を有する哺乳動物を特定する工程をさらに含む、請求項60に記載の方法。
- 式:
で表される構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体と医薬的に許容な担体とを組み合わせることを含む、哺乳動物のmGluR4受容体活性を増強するための医薬の製造方法。 - 哺乳動物のmGluR4受容体活性を増強するための、式:
で表される構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体の使用。 - 前記化合物が約1.0×10-5未満のEC50でmGluR4の増強を示す、請求項69に記載の使用。
- 前記化合物が約1.0×10-6未満のEC50でmGluR4の増強を示す、請求項69に記載の使用。
- 前記化合物が約1.0×10-7未満のEC50でmGluR4の増強を示す、請求項69に記載の使用。
- 前記化合物が約1.0×10-8未満のEC50でmGluR4の増強を示す、請求項69に記載の使用。
- 前記化合物が約1.0×10-9未満のEC50でmGluR4の増強を示す、請求項69に記載の使用。
- 前記化合物が医薬的に許容な担体と組み合わされる請求項69に記載の使用。
- 前記哺乳動物がヒトである請求項69に記載の使用。
- 味覚エンハンサーとしての請求項76に記載の使用。
- 哺乳動物における障害の治療としての請求項69に記載の使用。
- 前記障害が神経および/もしくは精神障害またはmGluR4受容体活性機能不全に関連する他の疾患状態である、請求項78に記載の使用。
- 前記障害がパーキンソン病である請求項78に記載の使用。
- 哺乳動物の神経伝達機能不全を治療するのに有効な投薬量および量で、式:
で表される構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体の少なくとも1つの化合物を代謝型グルタメート受容体活性を増大することが公知の副作用を有する薬物と一緒に哺乳動物に併用投与する工程を含む、哺乳動物の神経伝達機能不全またはmGluR4活性に関連する他の疾患状態を治療するための方法。 - 哺乳動物の神経伝達機能不全を治療するのに有効な投薬量および量で、式:
で表される構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体の少なくとも1つの化合物を代謝型グルタメート受容体活性を増大することに関連する障害を治療することが知られている薬物と一緒に哺乳動物に併用投与する工程を含む、哺乳動物の神経伝達機能不全またはmGluR4活性に関連する他の疾患状態を治療するための方法。 - 哺乳動物の神経伝達機能不全を治療するのに有効な投薬量および量で、式:
で表される構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体の少なくとも1つの化合物を神経伝達機能不全またはmGluR4の増強に関連する他の疾患状態を治療することが知られている薬物と一緒に哺乳動物に併用投与する工程を含む、哺乳動物の神経伝達機能不全またはmGluR4活性に関連する他の疾患状態を治療するための方法。 - 併用投与が実質的に同時である請求項81〜83のいずれか1つに記載の方法。
- 併用投与が連続である請求項81〜83のいずれか1つに記載の方法。
- 哺乳動物がヒトである請求項81〜83のいずれか1つに記載の方法。
- 前記機能不全がパーキンソン病である請求項81〜83のいずれか1つに記載の方法。
- 前記機能不全が、統合失調症、精神病、「統合失調症-領域」障害、うつ病、双極性障害、認知障害、譫妄、健忘障害、不安障害、注意障害、肥満、摂食障害またはNMDA受容体関連障害である請求項81〜83のいずれか1つに記載の方法。
- 式:
で表される構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体、および
1以上の
a. 代謝型グルタメート受容体活性を増大することが公知の副作用を有する薬物、
b. 代謝型グルタメート受容体活性を増大することに関連する障害を治療することが知られている薬物、および/または
c. 神経伝達機能不全またはその他の疾患状態を治療することが知られている薬物
を含むキット。 - 化合物および薬物が一緒に製剤化されている請求項89に記載のキット。
- 化合物および薬物が一緒に包装されている請求項89に記載のキット。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016531869A (ja) * | 2013-09-25 | 2016-10-13 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | エチニル誘導体 |
JP2017527548A (ja) * | 2014-08-13 | 2017-09-21 | オークランド ユニサービシーズ リミティド | トリプトファンジオキシゲナーゼ(ido1とtdo)の阻害剤及び治療におけるその使用 |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2010208176A1 (en) | 2009-01-28 | 2011-09-15 | Vanderbilt University | Substituted 1,1,3,3-tetraoxidobenzo[d][1,3,2]dithiazoles as mGluR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction |
US8759377B2 (en) | 2009-11-23 | 2014-06-24 | Vanderbilt University | Substituted dioxopiperidines and dioxopyrrolidines as MGLUR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction |
US9242995B2 (en) | 2011-10-25 | 2016-01-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Isoxazolopyridine orexin receptor antagonists |
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KR101532211B1 (ko) * | 2014-04-30 | 2015-06-30 | 세종대학교산학협력단 | Ampk 억제기능에 기반한 뇌졸중 치료용 약학적 조성물 및 방법 |
US10221172B2 (en) | 2015-01-13 | 2019-03-05 | Vanderbilt University | Benzothiazole and benzisothiazole-substituted compounds as mGluR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction |
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CN104974103A (zh) * | 2015-07-14 | 2015-10-14 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 一类含苯并异恶唑和烷氧苯基类结构的化合物及其用途 |
CN104926745A (zh) * | 2015-07-14 | 2015-09-23 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 含苯并异恶唑和末端卤代苄基类结构的化合物及其用途 |
AU2016312848A1 (en) | 2015-08-27 | 2018-03-29 | Auckland Uniservices Limited | Inhibitors of tryptophan dioxygenases (IDO1 and TDO) and their use in therapy |
US10294222B2 (en) | 2016-09-01 | 2019-05-21 | Vanderbilt University | Benzomorpholine and benzomorpholine-substituted compounds as MGLUR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction |
US10710997B2 (en) | 2016-09-01 | 2020-07-14 | Vanderbilt University | Isoquinoline amide and isoquinoline amide-substituted compounds as mGluR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction |
US10968227B2 (en) | 2016-11-08 | 2021-04-06 | Vanderbilt University | Isoquinoline ether compounds as mGluR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction |
WO2018089544A1 (en) | 2016-11-08 | 2018-05-17 | Vanderbilt University | Isoquinoline amine compounds as mglur4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction |
WO2019006157A1 (en) | 2017-06-28 | 2019-01-03 | Vanderbilt University | QUINOLINE PYRIDINE COMPOUNDS AS MGLUR4 ALLOSTERIC POTENTIALIZERS, COMPOSITIONS, AND METHODS FOR TREATING NEUROLOGICAL DYSFUNCTIONS |
CA3072493A1 (en) | 2017-08-16 | 2019-02-21 | Vanderbilt University | Indazole compounds as mglur4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction |
TW202039481A (zh) | 2018-12-21 | 2020-11-01 | 美商西建公司 | Ripk2之噻吩并吡啶抑制劑 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2811527A (en) * | 1955-11-16 | 1957-10-29 | Olin Mathieson | Derivatives of thieno (3, 2-b) pyridine and method of preparing same |
WO2001087845A2 (en) * | 2000-05-15 | 2001-11-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | N-containing heterocyclic compounds and their use as 5-ht antagonists |
WO2002074388A1 (en) * | 2001-03-19 | 2002-09-26 | Icagen, Inc. | Bisarylamines as potassium channel openers |
WO2008011080A2 (en) * | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Amgen Inc. | Benzo(d) isoxazole derivatives as c-kit tyrosine kinase inhibitors for the treatment of disorders associated with the over production of histamine |
WO2008011110A2 (en) * | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Amgen Inc. | Di-amino-substituted heterocyclic compounds and methods of use |
WO2008089307A2 (en) * | 2007-01-18 | 2008-07-24 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Delta 5 desaturase inhibitors for the treatment of pain, inflammation and cancer |
JP2008528517A (ja) * | 2005-01-25 | 2008-07-31 | エピックス デラウェア, インコーポレイテッド | 置換アリールアミン化合物および5−ht6調節因子としてのその使用 |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5252581A (en) | 1992-07-20 | 1993-10-12 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Substituted aminothienopyridines, pharmaceutical composition and use |
DE69532039T2 (de) | 1994-08-30 | 2004-07-08 | Sankyo Co., Ltd. | Isoxazole |
WO1999062885A1 (en) * | 1998-06-05 | 1999-12-09 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Substituted 1-(4-aminophenyl)pyrazoles and their use as anti-inflammatory agents |
WO2000010454A1 (en) | 1998-08-24 | 2000-03-02 | Ctf Systems Inc. | Functional brain imaging from magnetoencephalographic data |
US6921763B2 (en) | 1999-09-17 | 2005-07-26 | Abbott Laboratories | Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents |
US6613776B2 (en) | 2000-09-15 | 2003-09-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
US7368285B2 (en) * | 2001-03-07 | 2008-05-06 | Senomyx, Inc. | Heteromeric umami T1R1/T1R3 taste receptors and isolated cells that express same |
US7160913B2 (en) * | 2002-09-13 | 2007-01-09 | Thomas Jefferson University | Methods and kit for treating Parkinson's disease |
KR20050084271A (ko) | 2002-12-12 | 2005-08-26 | 아방티 파르마 소시에테 아노님 | 아미노인다졸 유도체 및 키나제 억제제로서의 이의 용도 |
RU2357957C2 (ru) | 2003-03-03 | 2009-06-10 | Эррэй Биофарма, Инк. | Ингибиторы р38 и способы их применения |
US7135575B2 (en) * | 2003-03-03 | 2006-11-14 | Array Biopharma, Inc. | P38 inhibitors and methods of use thereof |
WO2005007096A2 (en) * | 2003-07-11 | 2005-01-27 | Merck & Co., Inc. | Treatment of movement disorders with a metabotropic glutamate 4 receptor positive allosteric modulator |
US7625932B2 (en) | 2003-10-08 | 2009-12-01 | Eli Lilly And Company | Pyrrole and pyrazole derivatives as potentiators of glutamate receptors |
CN101203500B (zh) | 2005-01-25 | 2013-08-21 | 格利尼公司 | 取代的芳胺化合物和它们作为5-ht6调节剂的用途 |
US7960417B2 (en) | 2005-02-24 | 2011-06-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Benzazole potentiators of metabotropic glutamate receptors |
DE102005038947A1 (de) | 2005-05-18 | 2006-11-30 | Grünenthal GmbH | Substituierte Benzo[d]isoxazol-3-yl-amin-Verbindungen und deren Verwendung in Arzneimitteln |
US20080200458A1 (en) * | 2007-01-18 | 2008-08-21 | Joseph Barbosa | Methods and compositions for the treatment of body composition disorders |
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Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2811527A (en) * | 1955-11-16 | 1957-10-29 | Olin Mathieson | Derivatives of thieno (3, 2-b) pyridine and method of preparing same |
WO2001087845A2 (en) * | 2000-05-15 | 2001-11-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | N-containing heterocyclic compounds and their use as 5-ht antagonists |
WO2002074388A1 (en) * | 2001-03-19 | 2002-09-26 | Icagen, Inc. | Bisarylamines as potassium channel openers |
JP2008528517A (ja) * | 2005-01-25 | 2008-07-31 | エピックス デラウェア, インコーポレイテッド | 置換アリールアミン化合物および5−ht6調節因子としてのその使用 |
WO2008011080A2 (en) * | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Amgen Inc. | Benzo(d) isoxazole derivatives as c-kit tyrosine kinase inhibitors for the treatment of disorders associated with the over production of histamine |
WO2008011110A2 (en) * | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Amgen Inc. | Di-amino-substituted heterocyclic compounds and methods of use |
WO2008089307A2 (en) * | 2007-01-18 | 2008-07-24 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Delta 5 desaturase inhibitors for the treatment of pain, inflammation and cancer |
Non-Patent Citations (10)
Title |
---|
JPN6014052031; Shen, Hong C., et al.: 'A strategy of employing aminoheterocycles as amide mimics to identify novel, potent and bioavailable' Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters Vol.19, No.19, 2009, pp.5716-5721 * |
JPN6014052033; Roxanne K. Kunz, et al.,: 'Discovery of amido-benzisoxazoles as potent c-Kit inhibitors' Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters Vol.18, No.18, 2008, pp.5115-5117 * |
JPN6014052035; Lina Li, et al.: 'Synthesis and evaluation of benzo[b]thiophene derivatives as inhibitors of alkaline phosphatases' Bioorganic & Medicinal Chemistry Vol.17, No.20, 2009, pp.7290-7300 * |
JPN6014052036; John T. Sheehan, et al.: 'Thieno[3,2-b]pyridine. II. The preparation of some dialkylaminoalkyl derivatives of an S-isosteric 8' Journal of the American Chemical Society Vol.74, 1952, pp.5504-5505 * |
JPN6014052037; Maria-Joao R. P. Queiroz,: 'Palladium-catalysed amination of electron-deficient or relatively electron-rich benzo[b]thienyl brom' European Journal of Organic Chemistry Vol.17, 2004, pp.3679-3685 * |
JPN6014052039; Abdelkarim Sani Souna Sido, et al.: 'Palladium-catalyzed arylation of 6,8-dimethoxybenzofuranone' Tetrahedron Letters Vol.46, No.46, 2005, pp.8017-8018 * |
JPN6014052041; Emilie David, et al.: 'Efficient Access to 2-Aryl-3-Substituted Benzo[b]thiophenes' Journal of Organic Chemistry Vol.70, No.9, 2005, p.3569-3573 * |
JPN6014052043; Isabel C. F. R. Ferreira, et al.: 'Palladium-catalyzed amination and cyclization to heteroannelated indoles and carbazoles' Tetrahedron Vol.59, No.21, 2003, pp.3737-3743 * |
JPN6014052045; Fuyao Zhang, et al.: 'Efficient synthesis of 3-oxygenated benzothiophene derivatives' Tetrahedron Letters Vol.48, No.13, 2007, pp.2349-2352 * |
JPN6014052047; Mark D. Charles, et al.: 'Efficient Pd-Catalyzed Amination of Heteroaryl Halides' Organic Letters Vol.7, No.18, 2005, pp.3965-3968 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016531869A (ja) * | 2013-09-25 | 2016-10-13 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | エチニル誘導体 |
JP2017527548A (ja) * | 2014-08-13 | 2017-09-21 | オークランド ユニサービシーズ リミティド | トリプトファンジオキシゲナーゼ(ido1とtdo)の阻害剤及び治療におけるその使用 |
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