NO328207B1 - New anticholinergic agents which may be used as medicaments and methods for their preparation - Google Patents

New anticholinergic agents which may be used as medicaments and methods for their preparation Download PDF

Info

Publication number
NO328207B1
NO328207B1 NO20031693A NO20031693A NO328207B1 NO 328207 B1 NO328207 B1 NO 328207B1 NO 20031693 A NO20031693 A NO 20031693A NO 20031693 A NO20031693 A NO 20031693A NO 328207 B1 NO328207 B1 NO 328207B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
general formula
fluorine
compounds
ethyl
Prior art date
Application number
NO20031693A
Other languages
Norwegian (no)
Other versions
NO20031693L (en
NO20031693D0 (en
Inventor
Georg Speck
Richard Reichl
Helmut Meissner
Gerd Morschhauser
Michael P Pieper
Gerald Pohl
Rolf Banholzer
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Publication of NO20031693D0 publication Critical patent/NO20031693D0/en
Publication of NO20031693L publication Critical patent/NO20031693L/en
Publication of NO328207B1 publication Critical patent/NO328207B1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører nye anticholinergika med den generelle formel 1 The present invention relates to new anticholinergic drugs with the general formula 1

hvori A, X_ og restene R<1>, R<2>, R3, R<4>, R<5>, R6 og R<7>, kan ha de i kravene og i beskrivelsen nevnte betydninger, en fremgangsmåte for deres fremstilling samt deres anvendelse som legemiddel. in which A, X_ and the residues R<1>, R<2>, R3, R<4>, R<5>, R6 and R<7>, may have the meanings mentioned in the claims and in the description, a method for their manufacture as well as their use as medicine.

Bakgrunn for oppfinnelsen Background for the invention

Anticholinergika kan anvendes terapeutisk hensiktsmessig ved flere sykdommer. Her må eksempelvis fremheves terapien av astma eller COPD (chronic obstructive pulmonary disease = kronisk obstruktiv lungesykdom). For terapi av disse sykdommer blir det i WO 92/16528 foreslått anticholinergika, som har et scopin-, tropenol- eller også tropin-grunnskjell. Anticholinergics can be used therapeutically appropriately in several diseases. Here, for example, the therapy of asthma or COPD (chronic obstructive pulmonary disease) must be highlighted. For the therapy of these diseases, WO 92/16528 proposes anticholinergics, which have a scopin, tropenol or also tropin base shell.

Oppgaven som ligger til grunn for WO 92/16528 sikter på tilveiebringelsen av anticholinerge virksomme forbindelser, som er karakterisert ved en lang vedvarende virkning. For løsning av denne oppgaven blir det i WO 92/16528 blant annet beskrevet benzilsyreestere av scopin, tropenol eller også tropin. The task underlying WO 92/16528 aims at the provision of anticholinergic active compounds, which are characterized by a long sustained action. To solve this problem, WO 92/16528 describes, among other things, benzylic acid esters of scopine, tropenol or also tropine.

For terapi av kroniske sykdommer er det ofte ønskelig å tilveiebringe et legemiddel med en lengre virkningsvarighet. Herved kan det som regel oppnås ved at for oppnåelse av terapeutisk effekt tilsettes den nødvendige konsentrasjon av virkestoffet i organismen over et lengre tidsrom uten å måtte utføre altfor ofte gjentatt avgivelse av legemiddelet. Applikasjonen av et virkestoff med lengre tidsavstander bidrar for øvrig i høy grad til pasientenes velbefinnende. Særlig ønskelig er tilveiebringelsen av et legemiddel, hvilket kan terapeutisk fornuftig anvendes med en gangs applikasjon per dag (engangsavgivelse). En gang per dag foretatt anvendelse har den fordel at pasienten kan venne seg relativt raskt til det regelmessige inntak av medikamentet til bestemte tider på dagen. For the therapy of chronic diseases, it is often desirable to provide a drug with a longer duration of action. This can usually be achieved by adding the necessary concentration of the active substance in the organism over a longer period of time to achieve a therapeutic effect without having to carry out too often repeated delivery of the drug. The application of an active substance at longer intervals also contributes greatly to the patients' well-being. Particularly desirable is the provision of a drug, which can be therapeutically sensibly used with a single application per day (one-time delivery). Once-a-day application has the advantage that the patient can get used relatively quickly to the regular intake of the drug at certain times of the day.

For å kunne anvendes én gang daglig som medikament må det stilles spesielle krav til virkestoffet som skal appliseres. Først bør den etter avgivelse av legemiddelet ønskete virkningsbegynnelse skje relativ raskt, og i det ideelle tilfelle ha en mest mulig konstant virkning over et lengre etterfølgende tidsrom. På den annen side bør virkningsvarigheten av legemiddelet ikke vesentlig overskride et tidsrom på ca. en dag. I det ideelle tilfellet viser et virkestoff en slik artet virkningsprofil at fremstillingen av et en gang om dagen appliserbart legemiddel, som inneholder virkestoffet i terapeutisk hensiktsmessige doser lar seg styre. In order to be used once a day as a medicine, special requirements must be placed on the active substance to be applied. First, the desired onset of action after the drug has been administered should occur relatively quickly, and in the ideal case have as constant an effect as possible over a longer subsequent period of time. On the other hand, the duration of action of the medicine should not significantly exceed a period of approx. one day. In the ideal case, an active ingredient shows such an effect profile that the production of a once-a-day medicinal product, which contains the active ingredient in therapeutically appropriate doses, can be controlled.

Det ble funnet at den i WO 92/16528 beskrevne benzilsyreester av scopin, tropenol eller også tropin ikke tilfredsstillet disse høye krav. De kan på grunnlag av deres ekstremt lange virkningsvarighet, som tydelig overskrider det forut nevnte tidsrom på ca. en dag, ikke anvendes brukbart for administrering en gang om dagen. It was found that the benzylic acid ester of scopine, tropenol or also tropine described in WO 92/16528 did not satisfy these high requirements. They can, on the basis of their extremely long duration of action, which clearly exceeds the previously mentioned period of approx. a day, not usefully used for once-a-day administration.

Det er derfor oppgaven for foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe nye anticholinergika, som på grunnlag av sin virkningsprofil muliggjør fremstillingen av et en gang om dagen appliserbart legemiddel. Det er videre oppgaven for oppfinnelsen å tilveiebringe forbindelser som er kjennetegnet ved en relativ rask virkningsbegynnelse. Det er videre en oppgave for oppfinnelsen å tilveiebringe forbindelser som etter rask virkningsbegynnelse over et påfølgende lengere tidsrom har en mulig konstant virkning. Videre er det oppgaven for oppfinnelsen å tilveiebringe forbindelser hvis virkningsvarighet ikke vesentlig overskrider et tidsrom på ca. en dag ved terapeutisk hensiktsmessig anvendelige doseringer. Endelig er det en oppgave for oppfinnelsen å tilveiebringe forbindelser som har en virkningsprofil, hvilken gjør den terapeutiske effekt lett å styre (det vil si fullstendig terapeutisk virkning uten bivirkning med kumulering av substansen i organismen). It is therefore the task of the present invention to provide new anticholinergics, which, on the basis of their action profile, enable the production of a medicine that can be applied once a day. It is further the task of the invention to provide compounds which are characterized by a relatively rapid onset of action. It is also a task for the invention to provide compounds which, after a rapid onset of action, have a possible constant effect over a subsequent longer period of time. Furthermore, it is the task of the invention to provide compounds whose duration of action does not significantly exceed a period of approx. a day at therapeutically appropriate dosages. Finally, it is a task for the invention to provide compounds that have an action profile, which makes the therapeutic effect easy to control (that is, complete therapeutic effect without the side effect of cumulation of the substance in the organism).

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen Detailed description of the invention

Overraskende ble det funnet at de forut nevnte oppgaver blir løst med forbindelser med den generelle formel 1, i hvilken resten R<7> ikke betyr hydroksy. Surprisingly, it was found that the aforementioned tasks are solved with compounds of the general formula 1, in which the radical R<7> does not mean hydroxy.

Følgelig vedrører den foreliggende oppfinnelse forbindelser med den generelle formel 1 Accordingly, the present invention relates to compounds of the general formula 1

hvori in which

A betyr en dobbelt-bundet gruppe valgt fra A means a double-bonded group selected from

X" er et anion med en enkel negativ ladning fortrinnsvis valgt fra klorid, X" is an anion with a single negative charge preferably selected from chloride,

bromid, metylsulfat, 4-toluensulfonat og metansulfonat; bromide, methyl sulfate, 4-toluenesulfonate and methanesulfonate;

R<1> og R<2> som er like eller forskjellige er en gruppe valgt fra av metyl, etyl, n-propyl og iso-propyl som eventuelt kan være substituert med hydroksy R<1> and R<2> which are the same or different are a group selected from methyl, ethyl, n-propyl and iso-propyl which may optionally be substituted with hydroxy

eller fluor; or fluorine;

R3, R<4>, R5 og r6, som er like eller forskjellige er hydrogen, metyl, etyl, R3, R<4>, R5 and r6, which are the same or different are hydrogen, methyl, ethyl,

metyloksy, etyloksy, hydroksy, fluor, klor, brom, CF3, CN, eller NO2; methyloxy, ethyloxy, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine, CF3, CN, or NO2;

R<7> er metyl, etyl, metyloksy, etyloksy, -CH2-F, -CH2-CH2-F, -0-CH2-F, R<7> is methyl, ethyl, methyloxy, ethyloxy, -CH2-F, -CH2-CH2-F, -O-CH2-F,

-0-CH2-CH2-F, -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, CF3, -0-CH2-CH2-F, -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, CF3,

-CH2-OMe, -CH2-CH2-OMe, -CH2-OEt, -CH2-CH2-OEt, -O-CO-Me, -CH2-OMe, -CH2-CH2-OMe, -CH2-OEt, -CH2-CH2-OEt, -O-CO-Me,

-O-CO-Et, -O-COCF3, fluor, klor eller brom. -O-CO-Et, -O-COCF3, fluorine, chlorine or bromine.

Foretrukket er forbindelser med den generelle formel 1, Preferred are compounds of the general formula 1,

hvori in which

A betyr en divalent rest valgt fra gruppen bestående av A means a divalent residue selected from the group consisting of

X" er et enkelt negativt ladet anion valgt fra gruppen X" is a single negatively charged anion selected from the group

klorid, bromid og metansulfonat, foretrukket bromid, chloride, bromide and methanesulfonate, preferably bromide,

R<1> og R<2> er like eller forskjellige og er en rest valgt fra gruppen bestående av metyl, R<1> and R<2> are the same or different and are a residue selected from the group consisting of methyl,

etyl, som eventuelt kan være substituert med hydroksy eller fluor, ethyl, which may optionally be substituted with hydroxy or fluorine,

foretrukket usubstituert metyl; preferably unsubstituted methyl;

R3, R<4>, R5 og R6 er like eller forskjellige og er hydrogen, metyl, etyl, metyloksy, R3, R<4>, R5 and R6 are the same or different and are hydrogen, methyl, ethyl, methyloxy,

etyloksy, hydroksy, fluor, klor, brom; ethyloxy, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine;

R<7> er metyl, etyl, metyloksy, etyloksy eller fluor. R<7> is methyl, ethyl, methyloxy, ethyloxy or fluoro.

Særlig foretrukket er forbindelser med den generelle formel 1, Particularly preferred are compounds of the general formula 1,

hvori in which

A betyr en divalent rest valgt fra gruppen bestående av A means a divalent residue selected from the group consisting of

X" er bromid; X" is bromide;

r<1> og R<2> er like eller forskjellige og er en rest valgt fra metyl og etyl; r<1> and R<2> are the same or different and are a residue selected from methyl and ethyl;

R3, R<4>, R5 og R6 er like eller forskjellige og er hydrogen, metyl, metyloksy, R3, R<4>, R5 and R6 are the same or different and are hydrogen, methyl, methyloxy,

fluor og klor; fluorine and chlorine;

R7 er metyl eller fluor. R7 is methyl or fluorine.

Foretrukket ifølge oppfinnelsen er forbindelser med den generelle formel 1, hvori Preferred according to the invention are compounds of the general formula 1, in which

A betyr en divalent rest valgt fra gruppen bestående av A means a divalent residue selected from the group consisting of

X ■ er bromid; X ■ is bromide;

R<1> og R<2> er like eller forskjellige og er en rest valgt fra metyl og etyl, foretrukket R<1> and R<2> are the same or different and are a residue selected from methyl and ethyl, preferably

metyl; methyl;

R3, R4, R5 og R<6> er like eller forskjellige og er hydrogen, metyl eller fluor; R3, R4, R5 and R<6> are the same or different and are hydrogen, methyl or fluoro;

R7 er metyl eller fluor. R7 is methyl or fluorine.

Ifølge oppfinnelsen er forbindelser med den generelle formel 1 av særlig betydning, hvori According to the invention, compounds with the general formula 1 are of particular importance, in which

A betyr en divalent rest valgt fra gruppen bestående av A means a divalent residue selected from the group consisting of

X" er bromid; X" is bromide;

R<1> og R<2> er like eller forskjellige og er metyl eller etyl, foretrukket metyl; R<1> and R<2> are the same or different and are methyl or ethyl, preferably methyl;

R3, R4, R5 og R<6> er like eller forskjellige og er hydrogen eller fluor, foretrukket R3, R4, R5 and R<6> are the same or different and are hydrogen or fluorine, preferred

hydrogen; hydrogen;

R<7> er hydrogen, metyl eller fluor, foretrukket metyl. R<7> is hydrogen, methyl or fluorine, preferably methyl.

Gjenstand for oppfinnelsen er forbindelsene med formelen 1_ eventuelt i form av de enkelte optiske isomere, blandinger av de enkelte enantiomere eller racemater. Subject matter of the invention are the compounds with the formula 1_ possibly in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates.

I forbindelsene med den generelle formel 1 kan restene R<3>, R<4>, R<5> og R<6>, såfremt de ikke betyr hydrogen, sitte orto, meta eller para med hensyn til tilknytningen av "-C-R<7>"-gruppen. Såfremt ingen av restene R3, R<4>, R5 og R6 betyr hydrogen, er R<3> og R5 tilknyttet foretrukket i para-stilling og R<4> og R<6> foretrukket i orto- eller meta-stilling, særlig foretrukket i meta-stilling. Såfremt en av restene R<3> og R<4> og en av restene R<5> og R<6> betyr hydrogen, er den andre resten foretrukket tilknyttet i meta-eller para-stilling, særlig foretrukket i para-stilling. Såfremt ingen av restene R<3>, R<4>, R5 og R6 betyr hydrogen, er de forbindelsene ifølge oppfinnelsen med den generelle formel 1 særlig foretrukket, i hvilke restene R<3>, R<4>, R<5> og R<6> har den samme betydning. In the compounds of the general formula 1, the residues R<3>, R<4>, R<5> and R<6>, as long as they do not mean hydrogen, can sit ortho, meta or para with regard to the attachment of "-C-R< 7>" group. Provided that none of the residues R3, R<4>, R5 and R6 means hydrogen, R<3> and R5 are attached preferably in the para position and R<4> and R<6> preferably in the ortho or meta position, especially preferred in meta position. If one of the residues R<3> and R<4> and one of the residues R<5> and R<6> means hydrogen, the other residue is preferably attached in the meta or para position, particularly preferably in the para position. Provided that none of the residues R<3>, R<4>, R5 and R6 means hydrogen, those compounds according to the invention with the general formula 1 are particularly preferred, in which the residues R<3>, R<4>, R<5> and R<6> have the same meaning.

Av særlig betydning er ifølge oppfinnelsen forbindelsene med den generelle formel 1, hvori ester-substituenten på nitrogen-bicyklusen har oc-konfigurasjon. Disse forbindelser tilsvarer slike med den generelle formel l^x Of particular importance according to the invention are the compounds of the general formula 1, in which the ester substituent on the nitrogen bicycle has oc configuration. These compounds correspond to those with the general formula l^x

De etterfølgende forbindelser er ifølge oppfinnelsen av særlig betydning: According to the invention, the following compounds are of particular importance:

- 2,2-difenylpropionsyretropenolester-metobromid; - 2,2-difenylpropionsyrescopinester-metobromid; - 2-fluor-2,2-difenyleddiksyrescopinester-metobromid; - 2-fluor-2,2-difenyleddiksyretropenolester-metobromid; - 2,2-diphenylpropionic acid tropenol ester methobromide; - 2,2-diphenylpropionic acid scopine ester methobromide; - 2-fluoro-2,2-diphenylacetic acid scopine ester methobromide; - 2-fluoro-2,2-diphenylacetic acid tropenol ester methobromide;

Som alkylgrupper betegnes, såfremt ikke annet er angitt, forgrenete og rettkjedete alkylgrupper med 1 til 4 karbonatomer. Eksempelvis nevnes: metyl, etyl, propyl eller butyl. For betegnelse av gruppene metyl, etyl, propyl eller butyl anvendes også eventuelt forkortelsene Me, Et, prop eller Bu. Såfremt ikke annet er beskrevet omfatter definisjonene propyl og butyl alle tenkelige isomere former av de enkelte rester. Således omfatter eksempelvis propyl n-propyl og iso-propyl, butyl omfatter iso-butyl, sek. butyl og tert.-butyl etc. Alkyl groups are, unless otherwise stated, branched and straight-chain alkyl groups with 1 to 4 carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl, propyl or butyl. For designation of the groups methyl, ethyl, propyl or butyl, the abbreviations Me, Et, prop or Bu are also optionally used. Unless otherwise described, the definitions propyl and butyl include all conceivable isomeric forms of the individual residues. Thus, for example, propyl includes n-propyl and iso-propyl, butyl includes iso-butyl, sec. butyl and tert.-butyl etc.

Som alkylengrupper betegnes, såfremt ikke annet er angitt, forgrenete og rettkjedete divalente alkylbroer med 1 til 4 karbonatomer. Eksempelvis nevnes: metylen, etylen, propylen eller butylen. Alkylene groups are, unless otherwise stated, branched and straight-chain divalent alkyl bridges with 1 to 4 carbon atoms. Examples include: methylene, ethylene, propylene or butylene.

Som alkylen-halogen-grupper betegnes, såfremt ikke annet er angitt, forgrenete og rettkjedete divalente alkylbroer med 1 til 4 karbonatomer, som er substituert én, to eller tre ganger, fortrinnsvis én gang med en halogen. Tilsvarende betegnes som alkylen-OH-grupper, såfremt ikke annet er angitt, forgrenete og rettkjedete divalente alkylbroer med 1 til 4 karbonatomer, som er substituert én, to eller tre ganger, fortrinnsvis en gang med en hydroksy. Unless otherwise stated, alkylene-halogen groups are defined as branched and straight-chain divalent alkyl bridges with 1 to 4 carbon atoms, which are substituted one, two or three times, preferably once with a halogen. Correspondingly, branched and straight-chain divalent alkyl bridges with 1 to 4 carbon atoms, which are substituted one, two or three times, preferably once with a hydroxy, are designated as alkylene-OH groups, unless otherwise stated.

Som alkyloksygrupper betegnes, såfremt ikke annet er angitt, forgrenete og rettkjedete alkylgrupper med 1 til 4 karbonatomer, som er sammenknyttet gjennom et oksygenatom. Eksempelvis nevnes: metyloksy, etyloksy, propyloksy eller butyloksy. For betegnelse av gruppene metyloksy, etyloksy, propyloksy eller også butyloksy anvendes eventuelt også forkortelsene MeO-, EtO-, propO- eller BuO-. Såfremt ikke annet er beskrevet, omfatter definisjonen propyloksy og butyloksy alle tenkelige isomere former av de enkelte rester. Således omfatter eksempelvis propyloksy n-propyloksy og iso-propyloksy, butyloksy omfatter iso-butyloksy, sek. butyloksy og tert.-butyloksy etc. Eventuelt anvendes innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse i stedet for betegnelsen alkyloksy også betegnelsen alkoksy. For betegnelse av gruppene metyloksy, etyloksy, propyloksy eller også butyloksy kommer tilsvarende eventuelt også betegnelsene metoksy, etoksy, propoksy eller butoksy til anvendelse. Alkyloxy groups are, unless otherwise stated, branched and straight-chain alkyl groups with 1 to 4 carbon atoms, which are linked through an oxygen atom. Examples include: methyloxy, ethyloxy, propyloxy or butyloxy. For designation of the groups methyloxy, ethyloxy, propyloxy or also butyloxy, the abbreviations MeO-, EtO-, propO- or BuO- are possibly also used. Unless otherwise described, the definition propyloxy and butyloxy includes all conceivable isomeric forms of the individual residues. Thus, for example, propyloxy includes n-propyloxy and iso-propyloxy, butyloxy includes iso-butyloxy, sec. butyloxy and tert.-butyloxy etc. Possibly, within the scope of the present invention, instead of the term alkyloxy, the term alkoxy is also used. For designation of the groups methyloxy, ethyloxy, propyloxy or also butyloxy, the designations methoxy, ethoxy, propoxy or butoxy are used accordingly.

Som alkylen-alkyloksy-grupper anvendes, såfremt ikke annet er angitt, forgrenete og rettkjedete divalente alkylbroer med 1 til 4 karbonatomer, som er substituert én, to eller tre ganger, fortrinnsvis én gang med en alkyloksygruppe. As alkylene-alkyloxy groups are used, unless otherwise stated, branched and straight-chain divalent alkyl bridges with 1 to 4 carbon atoms, which are substituted one, two or three times, preferably once with an alkyloxy group.

Som -O-CO-alkylgrupper betegnes, såfremt ikke annet er angitt, forgrenete og rettkjedete alkylgrupper med 1 til 4 karbonatomer, som er sammenknyttet gjennom en estergruppe. Derunder er alkylgruppene direkte bundet til karbonylkarbonet i estergruppen. På analog måte forstås betegnelsen -O-CO-alkyl-halogen-gruppen. Gruppen -O-CO-CF3 står for trifluoracetat. Branched and straight-chain alkyl groups with 1 to 4 carbon atoms, which are linked through an ester group, are referred to as -O-CO-alkyl groups, unless otherwise stated. Underneath, the alkyl groups are directly attached to the carbonyl carbon in the ester group. In an analogous way, the term -O-CO-alkyl-halogen group is understood. The group -O-CO-CF3 stands for trifluoroacetate.

Halogen står innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse for fluor, klor, brom eller iod. Såfremt ikke det motsatte er angitt, gjelder fluor og brom som foretrukne halogener. Gruppen CO betegnes som en karbonylgruppe. Within the scope of the present invention, halogen stands for fluorine, chlorine, bromine or iodine. Unless otherwise stated, fluorine and bromine apply as preferred halogens. The group CO is referred to as a carbonyl group.

Fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan, som anskueliggjort i det følgende, delvis skje analogt med i teknikkens stand allerede kjente fremgangsmåter (Skjema 1). Karboksylsyrederivatene med formelen 3 er kjent fra teknikkens stand eller kan oppnås etter kjente syntesemetoder fra teknikkens stand. Er bare egnete substituerte karboksylsyrer kjent fra teknikkens stand, kan forbindelsene med formelen 3 også direkte oppnås fra disse ved syre- eller base-katalysert forestring med de tilsvarende alkoholer eller ved halogenering med de tilsvarende halogeneringsreagenser. The production of the compounds according to the invention can, as illustrated in the following, take place in part analogously to methods already known in the state of the art (Scheme 1). The carboxylic acid derivatives with the formula 3 are known from the state of the art or can be obtained according to known synthesis methods from the state of the art. If only suitable substituted carboxylic acids are known from the state of the art, the compounds of formula 3 can also be directly obtained from these by acid- or base-catalyzed esterification with the corresponding alcohols or by halogenation with the corresponding halogenation reagents.

Skiema 1: Schedule 1:

Ut fra forbindelsene med formelen 2 lykkes tilgang til estrene med den generelle formel 4 ved omsetning med den karboksylsyrederivater med formelen 3, i hvilke R eksempelvis står for klor eller en Ci-C4-alkyloksyrest. I tilfelle R er lik C1-C4-alkyloksy, kan denne omsetningen eksempelvis utføres i en natriumsmelte ved forhøyet temperatur, foretrukket ved ca. 50-150°C, særlig foretrukket ved ca. 90-100°C ved lavt trykk, foretrukket ved under 500 mbar, særlig foretrukket ved under 75 mbar. Alternativt kan dertil i stedet for derivatene 3, i hvilke R betyr C-\ -C4-alkyloksy også de tilsvarende syreklorider (R lik Cl) anvendes. From the compounds of the formula 2, the esters of the general formula 4 are successfully accessed by reaction with the carboxylic acid derivatives of the formula 3, in which R, for example, stands for chlorine or a C 1 -C 4 -alkyloxy acid residue. If R is equal to C1-C4-alkyloxy, this reaction can for example be carried out in a sodium melt at an elevated temperature, preferably at approx. 50-150°C, particularly preferred at approx. 90-100°C at low pressure, preferably at less than 500 mbar, particularly preferred at less than 75 mbar. Alternatively, instead of the derivatives 3, in which R means C-1-C4-alkyloxy, the corresponding acid chlorides (R equal to Cl) can also be used.

De derved oppnådde forbindelser med formelen 4 lar seg overføre ved omsetning med forbindelsene R<2->X, i hvilke R2 og X kan ha de forut nevnte betydninger, til målforbindelsene med formelen 1. Også gjennomføringen av dette syntesetrinnet kan utføres analogt med de i WO 92/16528 beskrevne synteseeksempler. The thereby obtained compounds of formula 4 can be transferred by reaction with the compounds R<2->X, in which R2 and X can have the above-mentioned meanings, to the target compounds of formula 1. The execution of this synthesis step can also be carried out analogously to those in WO 92/16528 described synthesis examples.

Alternativt til den i skjema 1 viste fremgangsmåte for syntese av forbindelsene med formelen 4 lar derivatene 4, i hvilke nitrogenbicyklusen er et scopin-derivat, seg oppnå ved oksydasjon (epoksydering) av forbindelser med formelen 4, i hvilke nitrogenbicyklusen er en tropenyl-rest. For dette kan man ifølge oppfinnelsen gå fram som følger. As an alternative to the method shown in scheme 1 for the synthesis of the compounds of the formula 4, the derivatives 4, in which the nitrogen bicycle is a scopin derivative, can be obtained by oxidation (epoxidation) of compounds of the formula 4, in which the nitrogen bicycle is a tropenyl residue. According to the invention, this can be done as follows.

Forbindelsen 4, hvori A står for -CH=CH-, blir oppslemmet i et polart organisk løsemiddel, foretrukket i et løsemiddel valgt fra gruppen N-metyl-2-pyrrolidon (NMP), dimetylacetamid og dimetylformamid, foretrukket dimetylformamid og deretter oppvarmet til en temperatur på ca. 30-90°C, fortrinnsvis 40-70°C. Deretter blir et egnet oksydasjonsmiddel tilsatt, og det røres ved konstant temperatur 2 til 8 timer, foretrukket 3 til 6 timer. Som oksydasjonsmiddel kommer foretrukket vanadiumpentoksyd i blanding med H2O2, særlig foretrukket H202-ureakompleks i kombinasjon med vanadiumpentoksyd til anvendelse. Opparbeidingen skjer på vanlig måte. Rensingen av produktene kan avhengig av krystallisasjonstendens skje ved krystallisasjon eller kromatografi. The compound 4, in which A stands for -CH=CH-, is suspended in a polar organic solvent, preferably in a solvent selected from the group of N-methyl-2-pyrrolidone (NMP), dimethylacetamide and dimethylformamide, preferably dimethylformamide and then heated to a temperature of approx. 30-90°C, preferably 40-70°C. A suitable oxidizing agent is then added, and it is stirred at a constant temperature for 2 to 8 hours, preferably 3 to 6 hours. Vanadium pentoxide in mixture with H2O2, particularly preferred H2O2-urea complex in combination with vanadium pentoxide is used as an oxidizing agent. Processing takes place in the usual way. Depending on the crystallization tendency, the purification of the products can take place by crystallization or chromatography.

Alternativt er dertil forbindelsene med formelen 4, i hvilke R<7> betyr halogen også tilgjengelig på den i Skjema 2 viste måte. Alternatively, the compounds of formula 4, in which R<7> means halogen, are also available in the manner shown in Scheme 2.

Skiema 2: Schedule 2:

For dette blir benzilsyreesteren med formelen 5 overført under anvendelse av egnete halogeneringsreagenser i forbindelsene 4, i hvilke R<7> betyr halogen. Gjennomføringen av halogeneringsreaksjonene som skal utføres etter Skjema 2 er tilstrekkelig kjent i teknikkens stand. For this, the benzylic acid ester of the formula 5 is transferred using suitable halogenating reagents in the compounds 4, in which R<7> means halogen. The implementation of the halogenation reactions to be carried out according to Scheme 2 is sufficiently known in the state of the art.

Benzilsyreesteren med formelen 5 er tilgjengelig etter eller analogt med til de i teknikkens stand kjente fremgangsmåter (se f.eks. WO 92/16528). The benzylic acid ester of the formula 5 is available according to or analogously to the methods known in the state of the art (see e.g. WO 92/16528).

Som synlig i Skjema 1, spiller mellomproduktene med den generelle formel 4 en sentral rolle. Tilsvarende vedrører et videre aspekt av foreliggende oppfinnelse mellomproduktene med formelen 4 As visible in Scheme 1, the intermediates with the general formula 4 play a central role. Correspondingly, a further aspect of the present invention relates to the intermediate products with formula 4

hvori in which

A betyr en divalent rest valgt fra gruppen bestående av A means a divalent residue selected from the group consisting of

R<1> er metyl, etyl, n-propyl og iso-propyl, hvilke eventuelt kan være R<1> is methyl, ethyl, n-propyl and iso-propyl, which may optionally be

substituert med hydroksy eller halogen substituted with hydroxy or halogen

R3, R4, R5 og R6 er like eller forskjellige og er er hydrogen, metyl, etyl, R3, R4, R5 and R6 are the same or different and are hydrogen, methyl, ethyl,

metyloksy, etyloksy, hydroksy, fluor, klor, brom, CF3, CN, eller NO2; methyloxy, ethyloxy, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine, CF3, CN, or NO2;

R<7> er metyl, etyl, metyloksy, etyloksy, -CH2-F, -CH2-CH2-F, -0-CH2-F, -0-CH2-CH2-F, -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, CF3, -CH2-OMe, -CH2-CH2-OMe, -CH2-OEt, -CH2-CH2-OEt, -O-CO-Me, -O-CO-Et, R<7> is methyl, ethyl, methyloxy, ethyloxy, -CH2-F, -CH2-CH2-F, -0-CH2-F, -0-CH2-CH2-F, -CH2-OH, -CH2-CH2 -OH, CF3, -CH2-OMe, -CH2-CH2-OMe, -CH2-OEt, -CH2-CH2-OEt, -O-CO-Me, -O-CO-Et,

-O-COCF3, fluor, klor eller brom. -O-COCF3, fluorine, chlorine or bromine.

Foretrukket er forbindelser med den generelle formel i, Preferred are compounds of the general formula i,

hvori in which

A betyr en divalent rest valgt fra gruppen bestående av A means a divalent residue selected from the group consisting of

R<1> er en rest valgt fra gruppen bestående av metyl, etyl som eventuelt kan R<1> is a residue selected from the group consisting of methyl, ethyl which may optionally

være substituert med hydroksy eller fluor, foretrukket usubstituert metyl; be substituted with hydroxy or fluorine, preferably unsubstituted methyl;

R3, R<4>, R5 og R6, er like eller forskjellige og er hydrogen, metyl, etyl, metyloksy, R3, R<4>, R5 and R6, are the same or different and are hydrogen, methyl, ethyl, methyloxy,

etyloksy, hydroksy, fluor, klor, brom; ethyloxy, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine;

R<7> er hydrogen, metyl, etyl, metyloksy, etyloksy eller fluor. R<7> is hydrogen, methyl, ethyl, methyloxy, ethyloxy or fluorine.

Særlig foretrukket er forbindelser med den generelle formel 1, Particularly preferred are compounds of the general formula 1,

hvori in which

A betyr en divalent rest valgt fra gruppen bestående av A means a divalent residue selected from the group consisting of

R1 er en rest valgt fra metyl og etyl; R 1 is a residue selected from methyl and ethyl;

R3, R<4>, R5 og R<6> er like eller forskjellige og er hydrogen, metyl, metyloksy, R3, R<4>, R5 and R<6> are the same or different and are hydrogen, methyl, methyloxy,

fluor eller klor; fluorine or chlorine;

R7 er metyl eller fluor. R7 is methyl or fluorine.

Ifølge oppfinnelsen er foretrukne forbindelser slike med den generelle formel 1, hvori According to the invention, preferred compounds are those of the general formula 1, wherein

A betyr en divalent rest valgt fra gruppen bestående av A means a divalent residue selected from the group consisting of

R<1> er en rest valgt fra metyl og etyl, foretrukket metyl; R<1> is a residue selected from methyl and ethyl, preferably methyl;

R3, R<4>, R5 og R6 er like eller forskjellige og er hydrogen, metyl eller fluor; R3, R<4>, R5 and R6 are the same or different and are hydrogen, methyl or fluoro;

R7 er metyl eller fluor. R7 is methyl or fluorine.

Ifølge oppfinnelsen er forbindelser av særlig betydning slike med den generelle formel 1, hvori According to the invention, compounds of particular importance are those of the general formula 1, in which

A betyr en divalent rest valgt fra gruppen bestående av A means a divalent residue selected from the group consisting of

R1 er metyl eller etyl, foretrukket metyl; R 1 is methyl or ethyl, preferably methyl;

R3, R4, R<5> og R<6> er like eller forskjellige er hydrogen eller fluor, foretrukket R3, R4, R<5> and R<6> are the same or different are hydrogen or fluorine, preferred

hydrogen; hydrogen;

R7 er metyl eller fluor, foretrukket metyl. R7 is methyl or fluorine, preferably methyl.

Som i forbindelsene med den generelle formel 1 kan også i mellomproduktene med formelen 4 restene R<3>, R<4>, R<5> og R6 såfremt de ikke betyr hydrogen, være anordnet orto, meta eller para med hensyn til tilknytningen til "-C-OH"-gruppen. Såfremt ingen av restene R<3>, R<4>, R<5> og R<6> betyr hydrogen er R<3> og R<5> foretrukket i para-stilling og R<4> og R<6> foretrukket i orto- eller meta-stilling, særlig foretrukket sammenknyttet i meta-stilling. Såfremt en av restene R<3> og R<4> og en av restene R<5 >og R<6> betyr hydrogen, er den andre resten foretrukket tilknyttet i meta- eller para-stilling, særlig foretrukket i para-stilling. Såfremt ingen av restene R<3>, R<4>, R5 og R6 betyr hydrogen er ifølge oppfinnelsen mellomproduktene med den generelle formel 4 særlig foretrukket, i hvilke restene R<3>, R<4>, R<5> og R<6> har den samme betydning. As in the compounds with the general formula 1, also in the intermediates with the formula 4 the residues R<3>, R<4>, R<5> and R6, as long as they do not mean hydrogen, can be arranged ortho, meta or para with regard to the attachment to the "-C-OH" group. If none of the residues R<3>, R<4>, R<5> and R<6> means hydrogen, R<3> and R<5> are preferred in the para position and R<4> and R<6> preferably in the ortho or meta position, particularly preferably linked in the meta position. If one of the residues R<3> and R<4> and one of the residues R<5 >and R<6> means hydrogen, the other residue is preferably attached in the meta or para position, particularly preferably in the para position. If none of the residues R<3>, R<4>, R5 and R6 is hydrogen, according to the invention the intermediates with the general formula 4 are particularly preferred, in which the residues R<3>, R<4>, R<5> and R <6> has the same meaning.

De etterfølgende beskrevne synteseeksempeler tjener som videre illustrasjon av foreliggende oppfinnelse. The subsequently described synthesis examples serve as further illustration of the present invention.

Eksempel 1: 2. 2- Difenvlpropionsvrescopinester- metobromid : Example 1: 2. 2- Diphenylpropionylscopine ester methobromide:

1.1.: 2. 2- Pifenvlpropionsvreklorid 3a:. 1.1.: 2. 2- Pifenvlpropionvrechloride 3a:.

Til en suspensjon av 25,0 g (0,11 mol) 2,2-difenylpropionsyre, 100 ml diklormetan og 4 dråper dimetylformamid dryppet ved 20°C 52,08 g (0,33 mol) oksalylklorid langsomt. Det blir rørt 1 h ved 20°C og 0,5 h ved 50° C. Løsningsmiddelet blir avdestillert og den gjenværende rest anvendt uten videre rensing i det neste trinn. To a suspension of 25.0 g (0.11 mol) of 2,2-diphenylpropionic acid, 100 ml of dichloromethane and 4 drops of dimethylformamide was slowly added dropwise at 20°C 52.08 g (0.33 mol) of oxalyl chloride. It is stirred for 1 h at 20° C. and 0.5 h at 50° C. The solvent is distilled off and the remaining residue used without further purification in the next step.

1. 2. : 2. 2- Difenvlpropionsvrescopinester 4a: 1. 2. : 2. 2- Diphenylpropionyl scopine ester 4a:

Den fra trinn 1.1. oppnådde rest blir løst i 100 ml diklormetan og blandet ved 40° C dråpevis med en løsning av 51,45 g (0,33 mol) scopin i 200 ml diklormetan. Den dannede suspensjon blir rørt 24 h ved 40° C, deretter den dannede felling frafiltrert og filtratet først ekstrahert med vann, deretter vandig saltsyre. De forenete vandige faser blir stilt alkalisk med vandig natriumkarbonatløsning, ekstrahert med diklormetan, den organiske fasen tørket over Na2S04) inndampet til tørrhet og hydrokloridet utfellt fra resten. Rensingen skjer ved omkrystallisasjon fra acetonitril. The one from step 1.1. the residue obtained is dissolved in 100 ml of dichloromethane and mixed at 40° C. dropwise with a solution of 51.45 g (0.33 mol) of scopine in 200 ml of dichloromethane. The suspension formed is stirred for 24 h at 40° C., then the precipitate formed is filtered off and the filtrate first extracted with water, then with aqueous hydrochloric acid. The combined aqueous phases are made alkaline with aqueous sodium carbonate solution, extracted with dichloromethane, the organic phase dried over Na 2 SO 4 ) evaporated to dryness and the hydrochloride precipitated from the residue. Purification takes place by recrystallization from acetonitrile.

Utbytte: 20,85 g (= 47 % av teoretisk) Yield: 20.85 g (= 47% of theoretical)

DC: Rf-verdi: 0,24 (elueringsmiddel: sek. butanol/maursyre/vann 75:15:10); DC: Rf value: 0.24 (eluent: sec. butanol/formic acid/water 75:15:10);

Smp.: 203-204°C. M.p.: 203-204°C.

I. 3: 2. 2- Difenvlpropionsvrescopinester- metobromid : I. 3: 2. 2- Diphenvlpropionvrescopine ester methobromide:

II, 98 g (0,033 mol) 4a , 210 ml acetonitril, 70 ml diklormetan og 20,16 g (0,1 mol) 46,92 % ig brommetan i acetonitril blir slått sammen ved 20°C og får stå 3 dager. Løsningen blir inndampet til tørrhet og resten om krystallisert fra isopropanol. Utbytte: 11,34 g (= 75 % av teorertisk); smp.: 208-209°C. II, 98 g (0.033 mol) 4a , 210 ml of acetonitrile, 70 ml of dichloromethane and 20.16 g (0.1 mol) of 46.92% ig bromomethane in acetonitrile are combined at 20°C and allowed to stand for 3 days. The solution is evaporated to dryness and the residue recrystallized from isopropanol. Yield: 11.34 g (= 75% of theoretical); m.p.: 208-209°C.

C24H28N03xBr (458,4); C 24 H 28 NO 3 x Br (458.4);

Elementæranalyse: beregnet: C (62,89) H (6,16) N (3,06) Elemental analysis: calculated: C (62.89) H (6.16) N (3.06)

Funnet.: C (62,85) H (6,12) N (3,07). Found.: C (62.85) H (6.12) N (3.07).

Eksempel 2: 2- Fluor- 2. 2- difenvleddiksvrescopinester- metobromid: Example 2: 2-Fluoro- 2. 2-diphenvleddicvrescopine ester methobromide:

2. 1: Benzilsvrescopinester 5a: 2. 1: Benzilsvrescopinester 5a:

Fremstillingen av benzilsyrescopinesteren er kjent i teknikkens stand. Den blir beskrevet i WO 92/16528. The production of the benzylic acid scopine ester is known in the art. It is described in WO 92/16528.

2. 2: 2- Fluor- 2. 2- difenvleddiksvrescopinester 4b: 2. 2: 2- Fluoro- 2. 2- diphenvleddicvrescopinester 4b:

2,66 g (0,02 mol) dimetylaminosvoveltrifluorid blir kjølt i 10 ml diklormetan til 0°C, og en løsning av 5,48 g (0,015 mol) benzilsyrescopinester 5a i 100 ml diklormetan tildryppes. Deretter blir det rørt videre 30 min ved 0°C og 30 min ved 20°C. Under kjøling blir løsningen blandet med vann, NaHC03 tilsatt (bis pH 7-8) og den organiske fasen skilt fra. Vannfasen blir ekstrahert med diklormetan, de sammenslåtte organiske faser vasket med vann, tørket over Na2S04 og inndampet til tørrhet. 2.66 g (0.02 mol) of dimethylaminosulfur trifluoride is cooled in 10 ml of dichloromethane to 0°C, and a solution of 5.48 g (0.015 mol) of benzylic acid scopine ester 5a in 100 ml of dichloromethane is added dropwise. It is then stirred for a further 30 min at 0°C and 30 min at 20°C. During cooling, the solution is mixed with water, NaHCO3 added (bis pH 7-8) and the organic phase separated. The aqueous phase is extracted with dichloromethane, the combined organic phases washed with water, dried over Na 2 SO 4 and evaporated to dryness.

Fra resten utfelles hydrokloridet og omkrystalliseres fra acetonitril. The hydrochloride is precipitated from the residue and recrystallized from acetonitrile.

Utbytte: 6,90 g (= 85 % av teoretisk) Yield: 6.90 g (= 85% of theoretical)

Smp.: 227°-230° C. Melting point: 227°-230° C.

2. 3: 2- fluor- 2. 2- difenvleddiksvrescopinester- metobromid : 2. 3: 2- fluoro- 2. 2- diphenvleddicvrescopine ester methobromide:

2,88 g (0,0078 mol) av den frie basen av benzilsyrescopinesteren blir omsatt analogt med gjennomføringen under trinn 1.3. Rensingen utføres ved omkrystallisasjon fra isopropanol. Utbytte: 2,62 g (= 73 % av teoretisk) 2.88 g (0.0078 mol) of the free base of the benzylic acid scopine ester is reacted analogously to the procedure under step 1.3. The purification is carried out by recrystallization from isopropanol. Yield: 2.62 g (= 73% of theoretical)

DC: Rf-verdi: 0,31 (elueringsmiddel analogt trinn 1.2); smp.: 130-134°C. DC: Rf value: 0.31 (eluent analogous to step 1.2); m.p.: 130-134°C.

Eksempel 3: 2. 2- difenvlpropionsvretropenolester- metobromid: Example 3: 2. 2-diphenylpropionylpropionyl ester methobromide:

3. 1. : 2. 2- difenvlpropionsvremetvlester 3b:. 3. 1. : 2. 2- diphenvlpropionvremetvlester 3b:.

Til suspensjonen av 50,8 g (0,225 mol) 2,2-difenylpropionsyre og 200 ml acetonitril dryppes ved 20°C 37,60 g (0,247 mol) DBU. Til den dannete løsningen dryppes 70,10 g (0,494 mol) metyliodid i løpet av 30 min. Deretter blir det rørt natten over ved 20° C. Løsningsmiddelet blir inndampet, resten ekstrahert med dietyleter/vann, den organiske fasen vasket med vann, tørket over Na2S04og inndampet til tørrhet. Utbytte: 48,29 g viskøs rest 32 (= 89 % av teoretisk). To the suspension of 50.8 g (0.225 mol) of 2,2-diphenylpropionic acid and 200 ml of acetonitrile, 37.60 g (0.247 mol) of DBU are added dropwise at 20°C. 70.10 g (0.494 mol) methyl iodide is added dropwise to the solution formed over the course of 30 minutes. It is then stirred overnight at 20° C. The solvent is evaporated, the residue extracted with diethyl ether/water, the organic phase washed with water, dried over Na 2 SO 4 and evaporated to dryness. Yield: 48.29 g of viscous residue 32 (= 89% of theory).

3. 2: 2. 2- difenvlpropionsvretropenolester 4c: 3. 2: 2. 2- diphenylpropionylpropionyl ester 4c:

4,80 g (0,02 mol) 2,2-difenvlpropionsvremetvlester 3b. 2,78 g (0,02 mol) tropenol og 0,046 g natrium blir oppvarmet som smelte ved 75 mbar 4 h på kokende vannbad under rysting av og til. Etter avkjøling blir natrium restene oppløst med acetonitril, løsningen inndampet til tørrhet og resten ekstrahert med diklormetan/vann. Den organiske fasen blir vasket med vann, tørket over MgS04 og inndampet til tørrhet. Fra resten utfelles 4c som hydroklorid, og dette omkrystalliseres fra aceton. 4.80 g (0.02 mol) 2,2-diphenylpropionyl ester 3b. 2.78 g (0.02 mol) of tropenol and 0.046 g of sodium are heated as a melt at 75 mbar for 4 h on a boiling water bath with occasional shaking. After cooling, the sodium residues are dissolved with acetonitrile, the solution is evaporated to dryness and the residue is extracted with dichloromethane/water. The organic phase is washed with water, dried over MgSO 4 and evaporated to dryness. From the residue, 4c is precipitated as hydrochloride, and this is recrystallized from acetone.

Utbytte: 5,13 g (= 67 % av teoretisk); Yield: 5.13 g (= 67% of theoretical);

DC: Rf-verdi: 0,28 (elueringsmiddel: sek. butanol/maursyre/vann 75:15:10); DC: Rf value: 0.28 (eluent: sec. butanol/formic acid/water 75:15:10);

Smp.: 134-135°C. M.p.: 134-135°C.

3. 3: 2. 2- difenvlpropionsvretropenolester- metobromid : 3. 3: 2. 2- Diphenylpropionylpropionyl ester methobromide:

2,20 g (0,006 mol) 4c blir omsatt analog med Eksempel 1, trinn 1.3. De dannete krystaller blir filtrert fra, vasket med diklormetan, tørket og deretter omkrystallisert fra metanol/dietyleter. 2.20 g (0.006 mol) 4c is reacted analogously to Example 1, step 1.3. The formed crystals are filtered off, washed with dichloromethane, dried and then recrystallized from methanol/diethyl ether.

Utbytte: 1,84 g (=66 % av teoretisk) Yield: 1.84 g (=66% of theoretical)

DC: Rf-verdi: 0,11 (elueringsmiddel analogt trinn 1.2); smp.: 222-223°C. C24H28N02xBr (442,4); DC: Rf value: 0.11 (eluent analogous to step 1.2); m.p.: 222-223°C. C24H28N02xBr (442.4);

Elementæranalyse: beregnet: C (65,16) H (6,38) N(3,17) Elemental analysis: calculated: C (65.16) H (6.38) N (3.17)

funnet.: C (65,45) H (6,29) N(3,16). found.: C (65.45) H (6.29) N(3.16).

Eksempel 4: 2- fluor- 2. 2- bis( 3. 4- difluorfenvl) eddiksvretropenolester- metobromid Example 4: 2- fluoro- 2. 2- bis( 3. 4- difluorophenyl) acetic acid red phenol ester methobromide

4. 1 . :3. 3'. 4. 4'- tetrafluorbenzilsvreetvlester 3c:. 4. 1 . :3. 3'. 4. 4'- tetrafluorobenzylsulfide ester 3c:.

Fremstillingen av Grignard-Reagenset skjer ut fra 2,24 g (0,092 mol) magnesiumspon, noen korn iod og 17,80 g (0,092 mol) 1 -brom-3,4-difluor-benzen i 100 ml THF ved 50° C. Etter avsluttet tilsetning av halogenidet blir det rørt enda en time til. Det således oppnådde Grignard-reagens blir dråpevis satt til 18,81 g (0,088 mol) 3,4-difluorfenylglyoksylsyreetylester i 80 ml THF ved 10°-15° C og den oppnådde blanding rørt 2 timer ved 5° C. The preparation of the Grignard Reagent takes place from 2.24 g (0.092 mol) magnesium shavings, a few grains of iodine and 17.80 g (0.092 mol) 1-bromo-3,4-difluoro-benzene in 100 ml of THF at 50°C. After the addition of the halide is finished, it is stirred for another hour. The Grignard reagent thus obtained is added dropwise to 18.81 g (0.088 mol) of 3,4-difluorophenylglyoxylic acid ethyl ester in 80 ml of THF at 10°-15° C and the mixture obtained is stirred for 2 hours at 5° C.

Den hvite suspensjonen blir for opparbeiding helt på is/svovelsyre, ekstrahert med etylacetat, den organiske fasen vasket med vann, tørket over MgS04 og inndampet til tørrhet, rensingen av råproduktet utføres med søylekromatografi (elueringsmiddel: toluen). The white suspension is completely worked up on ice/sulfuric acid, extracted with ethyl acetate, the organic phase washed with water, dried over MgSO4 and evaporated to dryness, the purification of the crude product is carried out by column chromatography (eluent: toluene).

Utbytte: 10,80 g olje 1 (= 38 % av teoretisk) Yield: 10.80 g of oil 1 (= 38% of theoretical)

4. 2. : 3. 3'. 4. 4'- tetrafluorbenzilsvretropenolester 5b: 4. 2. : 3. 3'. 4. 4'- tetrafluorobenzyl red tropphenol ester 5b:

4,27 g (0,013 mol) 3,3',4,4,-tetrafluorbenzilsyreetylester 3c, 1,81 g (0,013 mol) tropenol og 0,03 g natrium blir oppvarmet som smelte ved 75 mbar 4 h på kokende vannbad under rysting av og til. Etter avkjøling blir natrium restene oppløst med acetonitril, løsningen inndampet til tørrhet og resten ekstrahert med diklormetan/vann. Den organiske fasen blir vasket med vann, tørket over MgS04 og inndampet til tørrhet. 4.27 g (0.013 mol) 3,3',4,4,-tetrafluorobenzylic acid ethyl ester 3c, 1.81 g (0.013 mol) tropenol and 0.03 g sodium are heated as a melt at 75 mbar for 4 h on a boiling water bath with shaking occasionally. After cooling, the sodium residues are dissolved with acetonitrile, the solution is evaporated to dryness and the residue is extracted with dichloromethane/water. The organic phase is washed with water, dried over MgSO 4 and evaporated to dryness.

Den gjenværende rest blir blandet med dietyleter/petroleter 1:9, frafiltrert og vasket. Utbytte: 2,50 g (= 46 % av teoretisk); The remaining residue is mixed with diethyl ether/petroleum ether 1:9, filtered off and washed. Yield: 2.50 g (= 46% of theoretical);

DC: Rf-verdi: 0,29 (elueringsmiddel: sek. butanol/maursyre/vann 75:15:10); DC: Rf value: 0.29 (eluent: sec. butanol/formic acid/water 75:15:10);

Smp.: 147°-148°C. M.p.: 147°-148°C.

4. 3: 2- fluor- 2. 2- bis( 3. 4- difluorfenvl) eddiksvretropenolester 4d: 4. 3: 2- fluoro- 2. 2- bis( 3. 4- difluorophenyl) acetic acid red phenol ester 4d:

2,66 g (0,012 mol) bis-(2-metoksyetyl)-aminosulfurtrifluorid ble plassert i 10 ml diklormetan og i løpet av 20 minutter ved 15°-20° C dråpevis blandet med en løsning av 0,01 mol 5b i 65 ml diklormetan. 2.66 g (0.012 mol) of bis-(2-methoxyethyl)-aminosulfur trifluoride was placed in 10 ml of dichloromethane and during 20 minutes at 15°-20° C mixed dropwise with a solution of 0.01 mol of 5b in 65 ml dichloromethane.

Det blir rørt 20 h ved romtemperatur, avkjølt til 0° C og blandet forsiktig med 80 ml vann under god røring. Deretter innstilles forsiktig med vandig NaHC03-løsning på pH 8, den organiske fasen skilles fra, vannfasen ekstraheres på nytt med diklormetan, de sammenslåtte organiske faser vaskes med vann, tørkes over MgSC-4 og inndampes til tørrhet. Hydrokloridet blir utfellt og om krystallisert fra acetonitril/dietyleter. It is stirred for 20 h at room temperature, cooled to 0° C and carefully mixed with 80 ml of water while stirring well. The pH is then adjusted carefully with aqueous NaHCO 3 solution to pH 8, the organic phase is separated, the aqueous phase is extracted again with dichloromethane, the combined organic phases are washed with water, dried over MgSC-4 and evaporated to dryness. The hydrochloride is precipitated and recrystallized from acetonitrile/diethyl ether.

Utbytte: 2,60 g hvite krystaller (= 57 % av teoretisk) Yield: 2.60 g of white crystals (= 57% of theory)

Smp.: 233° C M.p.: 233° C

4. 4: 2- fluor- 2. 2- bis( 3. 4- difluorfenvl) eddiksvretropenolester- metobromid: 4. 4: 2- fluoro- 2. 2- bis( 3. 4- difluorophenyl) acetic acid red phenol ester methobromide:

2,20 g (0,0052 mol) 4d blir omsatt analogt med Eksempel 1, trinn 1.3. De dannete krystaller blir sugd fra, vasket med diklormetan, tørket og deretter omkrystallisert fra metanol/dietyleter. 2.20 g (0.0052 mol) 4d is reacted analogously to Example 1, step 1.3. The formed crystals are sucked off, washed with dichloromethane, dried and then recrystallized from methanol/diethyl ether.

Utbytte: 1,95 g (=72 % av teoretisk) Yield: 1.95 g (=72% of theoretical)

DC: Rf-verdi: 0,17 (elueringsmiddel: n-butanol/vann/maursyre(kons.)/aceton/ diklormetan 36:15:15:15:5); smp.: 247°C. DC: Rf value: 0.17 (eluent: n-butanol/water/formic acid (conc.)/acetone/dichloromethane 36:15:15:15:5); m.p.: 247°C.

C23H2iF5N02xBr (518,3); C 23 H 2 i F 5 NO 2 x Br (518.3);

Elementæranalyse: beregnet: C (53,30) H (4,08) N (2,70) Elemental analysis: calculated: C (53.30) H (4.08) N (2.70)

funnet.: C (53,22) H (4,19) N (2,69). found.: C (53.22) H (4.19) N (2.69).

Eksempel 5: 2. 2- difenvlpropionsvrescopinester- etvlbromid: Example 5: 2. 2- diphenylpropionylscopine ester-ethylbromide:

1,81 g (0,005 mol) 4a , 35 ml acetonitril og 1,64 g (0,015 mol) etylbromid slåes sammen ved 20°C og får stå 3 dager. Løsningen blir inndampet til tørrhet og resten omkrystallisert fra etanol. 1.81 g (0.005 mol) 4a , 35 ml of acetonitrile and 1.64 g (0.015 mol) of ethyl bromide are combined at 20°C and allowed to stand for 3 days. The solution is evaporated to dryness and the residue recrystallized from ethanol.

Utbytte: 1,38 g (= 58 % av teoretisk); smp.: 208-209°C. Yield: 1.38 g (= 58% of theoretical); m.p.: 208-209°C.

DC: Rf-verdi: 0,33 (elueringsmiddel analogt trinn 1.2); smp.: 210-211°C. C25H30NO3xBr (472,42); DC: Rf value: 0.33 (eluent analogous to step 1.2); m.p.: 210-211°C. C 25 H 30 NO 3 x Br (472.42);

Elementæranalyse: beregnet: C (63,56) H (6,40) N (2,96) Elemental analysis: calculated: C (63.56) H (6.40) N (2.96)

funnet.: C (63,49) H (6,24) N (2,88). found.: C (63.49) H (6.24) N (2.88).

Eksempel 6: 2- fluor- 2. 2- bis( 3, 4- difluorfenvl) eddiksvrescopinester- metobromid : Example 6: 2-fluoro-2.2-bis(3,4-difluorophenyl)acetic acid ester methobromide:

6. 1. : 3. 3'. 4, 4'- tetrafluorbenzilsyrescopinester 5c: 6. 1. : 3. 3'. 4, 4'- tetrafluorobenzylic acid scopine ester 5c:

3,61 g (0,011 mol) 3,3',4,4-tetrafluorbenzils<y>reet<y>lester 3c, 1,71 g (0,011 mol) scopin og 0,03 g natrium blir oppvarmet som smelte ved 75 mbar 4 h på kokende vannbad under rysting av og til. Etter avkjøling blir natrium restene oppløst med acetonitril, løsningen inndampet til tørrhet og resten ekstrahert med diklormetan/vann. Den organiske fasen blir vasket med vann, tørket over MgS04 og inndampet til tørrhet. Den gjenværende rest blir blandet med dietyleter/petroleter 1:9, frafiltrert og vasket. Utbytte: 1,75 g (= 36 % av teoretisk); 3.61 g (0.011 mol) of 3,3',4,4-tetrafluorobenzyl<y>reet<y>ester 3c , 1.71 g (0.011 mol) of scopine and 0.03 g of sodium are heated as a melt at 75 mbar 4 h in a boiling water bath, shaking occasionally. After cooling, the sodium residues are dissolved with acetonitrile, the solution is evaporated to dryness and the residue is extracted with dichloromethane/water. The organic phase is washed with water, dried over MgSO 4 and evaporated to dryness. The remaining residue is mixed with diethyl ether/petroleum ether 1:9, filtered off and washed. Yield: 1.75 g (= 36% of theoretical);

Smp.: 178-179°C. M.p.: 178-179°C.

6. 2: 2- fluor- 2. 2- bis( 3. 4- difluorfenvl) eddiksvrescopinester 4e: 6. 2: 2- fluoro- 2. 2- bis( 3. 4- difluorophenyl) acetic acid ester 4e:

0,6 ml (0,0033 mol) bis-(2-metoksyetyl)-aminosulfurtrifluorid blir omsatt med 1,2 g (0,0028 mol) 5c analogt med Eksempel 4, trinn 4.3. 0.6 ml (0.0033 mol) bis-(2-methoxyethyl)-aminosulfur trifluoride is reacted with 1.2 g (0.0028 mol) 5c analogously to Example 4, step 4.3.

Utbytte: 1,15 g fargeløs olje (= 95 % av teoretisk) Yield: 1.15 g colorless oil (= 95% of theory)

6. 3: 2- fluor- 2. 2- bis( 3. 4- difluorfenvl) eddiksvrescopinester- metobromid: 6. 3: 2- fluoro- 2. 2- bis( 3. 4- difluorophenyl) acetic vrescopine ester- methobromide:

1,15 g (0,0026 mol) 4e og 1,5 g (0.0079 mol) 50%-ig metylbromidløsning blir omsatt analogt med Eksempel 1, trinn 1.3. De dannete krystaller blir sugd fra, vasket med diklormetan, tørket og deretter omkrystallisert fra aceton. 1.15 g (0.0026 mol) 4e and 1.5 g (0.0079 mol) 50% methyl bromide solution are reacted analogously to Example 1, step 1.3. The formed crystals are sucked off, washed with dichloromethane, dried and then recrystallized from acetone.

Utbytte: 0,88 g (=63 % av teoretisk) Yield: 0.88 g (=63% of theoretical)

DC: Rf-verdi: 0,27 (elueringsmiddel: n-butanol/vann/maursyre(kons.)/aceton/ diklormetan 36:15:15:15:5); smp.: 212°C. DC: Rf value: 0.27 (eluent: n-butanol/water/formic acid (conc.)/acetone/dichloromethane 36:15:15:15:5); m.p.: 212°C.

C23H2I F5N03xBr (535,33); C 23 H 2 I F 5 NO 3 x Br (535.33);

Eksempel 7: 2- fluor- 2. 2- bis( 4- fluorfenvl) eddiksvretropenolester- metobromid : Example 7: 2-fluoro-2.2-bis(4-fluorophenyl)acetic acid red phenol ester methobromide:

7. 1. : 4, 4'- difluorbenzilsvremetvlester 3d:. 7. 1. : 4, 4'- difluorobenzylsvremetvlester 3d:.

7.1.1. : 4,4'-difluorbenzilsyre: 7.1.1. : 4,4'-difluorobenzyl acid:

Til en løsning av 49,99 g (1,25 mol) NaOH-Pletzchen i 300 ml vann dryppes ved ca. 100°C en løsning av 24,62 g (0,1 mol) 4,4'-difluorbenzil i 250 ml dioksan og 2 h røres. Dioksanet blir hovedsakelig avdestillert og den gjenværende vandige løsning ekstrahert med diklormetan. Ved surgjøring av den vandige løsning med svovelsyre faller en felling ut, som blir frafiltrert, vasket og tørket. Filtratet blir ekstrahert med diklormetan, den organiske fasen tørket over Na2S04 og inndampet til tørrhet. Utbytte: 25,01 g (= 95 % av teoretisk); smp.: 133°-136° C To a solution of 49.99 g (1.25 mol) NaOH-Pletzchen in 300 ml of water, drip at approx. 100°C a solution of 24.62 g (0.1 mol) 4,4'-difluorobenzyl in 250 ml dioxane and stirred for 2 h. The dioxane is mainly distilled off and the remaining aqueous solution extracted with dichloromethane. When the aqueous solution is acidified with sulfuric acid, a precipitate falls out, which is filtered off, washed and dried. The filtrate is extracted with dichloromethane, the organic phase dried over Na 2 SO 4 and evaporated to dryness. Yield: 25.01 g (= 95% of theoretical); m.p.: 133°-136° C

7.1.2. : 4,4'-difluorbenzilsyremetylester: 7.1.2. : 4,4'-difluorobenzyl acid methyl ester:

Til friskt fremstilt natriumetanolatløsning fra 2,17 g (0,095 mol) natrium og 200 ml etanol settes ved 20° C 25,0 g (0,095 mol) 4,4'-difluorbenzilsyre og røres 3 h. Løsningen blir inndampet til tørrhet, resten løst i DMF, ved 20° C dråpevis blandet med 22,57 g (0,16 mol) metyljodid og rørt 24 h. Opparbeiding og rensing utføres analogt med forbindelse 3b. Utbytte: 21,06 g 11 (= 80 % av teoretisk) To a freshly prepared sodium ethanolate solution from 2.17 g (0.095 mol) sodium and 200 ml ethanol, add 25.0 g (0.095 mol) 4,4'-difluorobenzyl acid at 20°C and stir for 3 h. The solution is evaporated to dryness, the remainder dissolved in DMF, at 20° C mixed dropwise with 22.57 g (0.16 mol) methyl iodide and stirred for 24 h. Work-up and purification are carried out analogously to compound 3b. Yield: 21.06 g 11 (= 80% of theoretical)

7. 2. : 4. 4'- difluorbenzilsvretropenolester 5d: 7. 2. : 4. 4'- difluorobenzyl red phenolic ester 5d:

11,13 g (0,04 mol) 4,4'-difluorbenzilsyremetylester 3d og 5,57 g (0,04 mol) tropenol blir omsatt med 0,09 g natrium analogt med Eksempel 3, trinn 3.2. Produktet blir omkrystallisert fra acetonitril. 11.13 g (0.04 mol) of 4,4'-difluorobenzyl acid methyl ester 3d and 5.57 g (0.04 mol) of tropenol are reacted with 0.09 g of sodium analogously to Example 3, step 3.2. The product is recrystallized from acetonitrile.

Utbytte: 10,43 g (= 62 % av teoretisk); Yield: 10.43 g (= 62% of theoretical);

Smp.: 233-235°C. M.p.: 233-235°C.

7. 3: 2- fluor- 2. 2- bis( 4- fluorfenvl)- eddiksvretropenolester 4f: 7. 3: 2- fluoro- 2. 2- bis( 4- fluorophenyl)- acetic vretropenoyl ester 4f:

2,94 g (0,013 mol) bis-(2-metoksyetyl)-aminosulfurtrifluorid blir omsatt med 3,85 g (0,01 mol) 5d analogt med Eksempel 4, trinn 4.3 i 100 ml diklormetan. Produktet blir omkrystallisert i form av sitt hydroklorid fra acetonitril. 2.94 g (0.013 mol) bis-(2-methoxyethyl)-aminosulfur trifluoride is reacted with 3.85 g (0.01 mol) 5d analogously to Example 4, step 4.3 in 100 ml dichloromethane. The product is recrystallized in the form of its hydrochloride from acetonitrile.

Utbytte: 2,93 g (= 69 % av teoretisk) Yield: 2.93 g (= 69% of theoretical)

7. 4: 2- fluor- 2. 2- bis( 4- fluorfenyl)- eddiksvretropenolester- metobromid : 7. 4: 2- fluoro- 2. 2- bis( 4- fluorophenyl)- acetic vretrophenol ester- methobromide:

2,6 g (0,0067 mol) 4f og 1,9 g (0.0079 mol) 50%-ig metylbromidløsning blir omsatt analogt med Eksempel 1, trinn 1.3. De dannete krystaller blir sugd fra, vasket med diklormetan, tørket og deretter omkrystallisert fra metanol/dietyleter. 2.6 g (0.0067 mol) 4f and 1.9 g (0.0079 mol) 50% methyl bromide solution are reacted analogously to Example 1, step 1.3. The formed crystals are sucked off, washed with dichloromethane, dried and then recrystallized from methanol/diethyl ether.

Utbytte: 2,82 g hvite krystaller (=87 % av teoretisk) Yield: 2.82 g of white crystals (=87% of theory)

DC: Rf-verdi: 0,55 (elueringsmiddel: ifølge Eksempel 1, trinn 1.2); DC: Rf value: 0.55 (eluent: according to Example 1, step 1.2);

Smp.: 230-231 °C. M.p.: 230-231 °C.

C23H23F3N02xBr (482,34); C23H23F3N02xBr (482.34);

Elementæranalyse: beregnet: C (57,27) H (4,81) N (2,90) Elemental analysis: calculated: C (57.27) H (4.81) N (2.90)

funnet.: C (57,15) H (4,84) N (2,96). found.: C (57.15) H (4.84) N (2.96).

Eksempel 8: 2- fluor- 2. 2- bis( 4- fluorfenvl) eddiksvrescopinester- metobromid : Example 8: 2-fluoro-2.2-bis(4-fluorophenyl)acetic acid ester methobromide:

8. 1: 4. 4'- difluorbenzilsvrescopinester 5e: 8. 1: 4. 4'- difluorobenzylscrescopine ester 5e:

4,22 g (0,01 mol) 4,4'-difluorbenzilsvretropenolester 5d blir oppslemmeti 80 ml DMF. Ved ca. 40°C innvendig temperatur blir en løsning av 2,57 g (0,0273 mol) H202-urea i 20 ml vann, samt 0,2 g (0,0011 mol) vanadium-(V)-oksyd tilsatt og rørt 4,5 h ved 60°C. Etter avkjøling til 20°C blir den dannede felling frafiltrert, filtratet stilt på pH 3 med 4 N saltsyre og blandet med Na2S205 løst i vann. Den derved dannede grønne løsning blir inndampet til tørrhet, resten ekstrahert med diklormetan/vann. Den sure vannfasen blir stilt med Na2C03 basisk, ekstrahert med diklormetan, og den organiske fasen tørket over Na2S04 og konsentrert. 4.22 g (0.01 mol) of 4,4'-difluorobenzyl red phenol ester 5d is slurried in 80 ml of DMF. At approx. 40°C internal temperature becomes a solution of 2.57 g (0.0273 mol) H202-urea in 20 ml of water, as well as 0.2 g (0.0011 mol) vanadium (V)-oxide added and stirred 4, 5 h at 60°C. After cooling to 20°C, the formed precipitate is filtered off, the filtrate adjusted to pH 3 with 4 N hydrochloric acid and mixed with Na2S2O5 dissolved in water. The resulting green solution is evaporated to dryness, the residue extracted with dichloromethane/water. The acidic aqueous phase is made basic with Na 2 CO 3 , extracted with dichloromethane, and the organic phase dried over Na 2 SO 4 and concentrated.

Deretter følger tilsetning av 0,5 ml acetylklorid ved ca. 15°C og 1,5 h røring. Etter ekstraksjon med 0,1 N saltsyre blir vannfasen stilt basisk, ekstahert med diklormetan, den organiske fasen tørket over Na2S04og inndampet til tørrhet. Fra resten blir hydrokloridet utfelt og omkrystallisert fra metanol/dietyleter. This is followed by the addition of 0.5 ml of acetyl chloride at approx. 15°C and stirring for 1.5 h. After extraction with 0.1 N hydrochloric acid, the aqueous phase is made basic, extracted with dichloromethane, the organic phase is dried over Na 2 SO 4 and evaporated to dryness. From the residue, the hydrochloride is precipitated and recrystallized from methanol/diethyl ether.

Utbytte: 3,61 g hvite krystaller (= 78 % av teoretisk); Yield: 3.61 g of white crystals (= 78% of theory);

Smp.: 243-244°C. M.p.: 243-244°C.

8. 2: 2- fluor- 2. 2- bis( 4- fluorfenvn- eddiksvrescopinester 4q: 8. 2: 2- fluoro- 2. 2- bis( 4- fluorophenvn- acetic vrescopinester 4q:

1,48 g (0,0067 mol) bis-(2-metoksyetyl)-aminosulfurtrifluorid blir omsatt med 2,0 g (0,005 mol) 5e analogt med Eksempel 4, trinn 4.3 i 80 ml diklormetan. Produktet blir omkrystallisert i form av sitt hydroklorid fra etanol . 1.48 g (0.0067 mol) of bis-(2-methoxyethyl)-aminosulfur trifluoride is reacted with 2.0 g (0.005 mol) of 5e analogously to Example 4, step 4.3 in 80 ml of dichloromethane. The product is recrystallized in the form of its hydrochloride from ethanol.

Utbytte: 2,07 g (= 94 % av teoretisk); smp.: 238-239°C. Yield: 2.07 g (= 94% of theoretical); m.p.: 238-239°C.

8. 3: 2- fluor- 2. 2- bis( 4- fluorfenvl)- eddiksvrescopinester- metobromid 8. 3: 2- fluoro- 2. 2- bis( 4- fluorophenyl)- acetic acid ester methobromide

1,6 g (0,004 mol) 4g og 1,14 g (0.0079 mol) 50%-ig metylbromidløsning blir omsatt analogt med Eksempel 1, trinn 1.3. De dannete krystaller blir sugd fra, vasket med diklormetan, tørket og deretter omkrystallisert fra acetonitril. 1.6 g (0.004 mol) 4g and 1.14 g (0.0079 mol) 50% methyl bromide solution are reacted analogously to Example 1, step 1.3. The formed crystals are sucked off, washed with dichloromethane, dried and then recrystallized from acetonitrile.

Utbytte: 1,65 g hvite krystaller (=61 % av teoretisk) Yield: 1.65 g of white crystals (=61% of theory)

DC: Rf-verdi: 0,25 (elueringsmiddel: ifølge Eksempel 1, trinn 1.2); Smp.: 213-214°C. DC: Rf value: 0.25 (eluent: according to Example 1, step 1.2); M.p.: 213-214°C.

C23H23F3N03xBr (498,34); C23H23F3N03xBr (498.34);

Elementæranalyse: beregnet: C (55,43) H (4,65) N(2,81) Elemental analysis: calculated: C (55.43) H (4.65) N (2.81)

funnet.: C (54,46) H (4,67) N (2,80). found.: C (54.46) H (4.67) N (2.80).

Eksempel 9: 2- fluor- 2. 2- difenvleddiksvretropenolester- metobromid: Example 9: 2- fluoro- 2. 2- diphenvled acetic acid propylene ester methobromide:

9. 1. : benzilsvretropenolester 5f:. 9. 1. : benzyl red phenol esters 5f:.

Benzilsyretropenolesteren samt fremgangsmåte for dens fremstilling er kjent fra WO 92/16528. The benzylic acid tropenol ester and the method for its production are known from WO 92/16528.

9. 2: 2- fluor- 2. 2- difenvleddiksvretropenolester 4h: 9. 2: 2- fluoro- 2. 2- diphenvleddiacetic acid phenolic esters 4h:

15,86 ml (0,086 mol) bis-(2-metoksyetyl)-aminosulfurtrifluorid blir omsatt med 25 g (0,072 mol) 5f analogt med Eksempel 4, trinn 4.3 i 480 ml kloroform. Produktet blir omkrystallisert i form av sitt hydroklorid fra aceton. Utbytte: 18,6 g hvite krystaller (= 67 % av teoretisk); 15.86 ml (0.086 mol) of bis-(2-methoxyethyl)-aminosulfur trifluoride is reacted with 25 g (0.072 mol) of 5f analogously to Example 4, step 4.3 in 480 ml of chloroform. The product is recrystallized in the form of its hydrochloride from acetone. Yield: 18.6 g of white crystals (= 67% of theory);

Smp.: 181-182°C; M.p.: 181-182°C;

9. 3: 2- fluor- 2, 2- difenvl- eddiksvretropenolester- metobromid : 9. 3: 2- fluoro- 2, 2- diphenyl- acetic acid vretropenolester- methobromide:

11,12 g (0,032 mol) 4h og 18,23 g (0.096 mol) 50%-ige metylbromidløsning blir omsatt analogt med Eksempel 1, trinn 1.3. De dannete krystaller blir omkrystallisert fra acetonitril. 11.12 g (0.032 mol) 4h and 18.23 g (0.096 mol) 50% methyl bromide solution are reacted analogously to Example 1, step 1.3. The crystals formed are recrystallized from acetonitrile.

Utbytte: 11,91 g hvite krystaller (=83 % av teoretisk) Yield: 11.91 g of white crystals (=83% of theory)

DC: Rf-verdi: 0,4 (elueringsmiddel: ifølge Eksempel 4, trinn 4.4); DC: Rf value: 0.4 (eluent: according to Example 4, step 4.4);

Smp.: 238-239°C. M.p.: 238-239°C.

C23H25FN02xBr (446,36); C23H25FN02xBr (446.36);

Elementæranalyse: beregnet: C (61,89) H (5,65) N(3,14) Elemental analysis: calculated: C (61.89) H (5.65) N (3.14)

funnet.: C (62,04) H (5,62) N(3,17). found.: C (62.04) H (5.62) N(3.17).

Eksempel 10: 2- fluor- 2, 2-( 3- klorfenvl) eddiksvretropenolester- metobromid: Example 10: 2-Fluoro-2,2-(3-Chlorophenyl) acetic acid red phenol ester methobromide:

10. 1. :3. 3'- diklorbenzilsvremetvlester 3e:. 10. 1. :3. 3'-dichlorobenzylsvremetvlester 3e:.

10.1.1. : 3,3'-diklorbenzil: 10.1.1. : 3,3'-dichlorobenzyl:

100 ml etanol blir plassert ved romtemperatur og 50,0 g (0,356 mol) 3-klorbenzaldehyd og 4,54 g (0,018 mol) 3-etyl-5-(2-hydroksyetyl)-4-metyltiazoliumbromid tilsatt. Deretter blir 10,7 g (0,11 mol) trietylamin tildryppet. Det blir 3 h kokt under tilbakeløp og inndampet til tørrhet. Resten blir opptatt i etylacetat og ekstrahert med vann, natriumpyrosulfit i vann og Na2C03-løsning. Etter tørking over MgS04 blir det inndampet til tørrhet. Det oppnådde produkt blir omkrystallisert fra isopropanol og petroleter. 100 ml of ethanol is placed at room temperature and 50.0 g (0.356 mol) of 3-chlorobenzaldehyde and 4.54 g (0.018 mol) of 3-ethyl-5-(2-hydroxyethyl)-4-methylthiazolium bromide are added. Then 10.7 g (0.11 mol) of triethylamine are added dropwise. It is boiled for 3 hours under reflux and evaporated to dryness. The residue is taken up in ethyl acetate and extracted with water, sodium pyrosulphite in water and Na 2 CO 3 solution. After drying over MgSO4, it is evaporated to dryness. The product obtained is recrystallized from isopropanol and petroleum ether.

Utbytte: 13,2 g hvite krystaller (= 13% av teoretisk); smp.: 69-70°C. Yield: 13.2 g of white crystals (= 13% of theory); m.p.: 69-70°C.

13,0 g av det sledes opnådde acyloin blir løst i 460 ml acetonitril ved RT, 0,0867 g vanadium-(V)-oksytriklorid tilsatt og oksygen innledet. Etter 1,5 h blir løsningen inndampet til tørrhet, ekstrahert med etylacetat og vann, samt Na2C03-løsning, over tørket MgS04og inndampet til tørrhet. Den gjenværende rest blir rørt ut med petroleter/etylacetat 95:5. 13.0 g of the acyloin thus obtained is dissolved in 460 ml of acetonitrile at RT, 0.0867 g of vanadium-(V)-oxytrichloride added and oxygen introduced. After 1.5 h, the solution is evaporated to dryness, extracted with ethyl acetate and water, as well as Na2CO3 solution, over dried MgSO4 and evaporated to dryness. The remaining residue is stirred out with petroleum ether/ethyl acetate 95:5.

Utbytte: 12,59 g gule krystaller (= 97% av teoretisk); smp.: 116-117°C. Yield: 12.59 g of yellow crystals (= 97% of theory); m.p.: 116-117°C.

10.1.2. : 3,3'-diklorbenzilsyre: 10.1.2. : 3,3'-dichlorobenzyl acid:

51,45 g (1,286 mol) natriumhydroksyd i 1000 ml vann blir plassert under god røring i et kokende vannbad og en løsning av 28,5 g (0,102 mol) 3,3'-diklorbenzil i 700 ml dioksan tildryppet og deretter rørt 1 h til. 51.45 g (1.286 mol) of sodium hydroxide in 1000 ml of water are placed under good stirring in a boiling water bath and a solution of 28.5 g (0.102 mol) of 3,3'-dichlorobenzyl in 700 ml of dioxane is added dropwise and then stirred for 1 h to.

Etter avkjøling blir dioksanet inndampet, resten fortynnet med vann og ekstrahert med dietyleter. Den organiske fasen blir innstilt sur, ekstrahert med diklormetan, tørket over MgS04, inndampet til tørrhet. After cooling, the dioxane is evaporated, the residue diluted with water and extracted with diethyl ether. The organic phase is made acidic, extracted with dichloromethane, dried over MgSO 4 , evaporated to dryness.

Utbytte: 32,7 g (= 71% av teoretisk). Yield: 32.7 g (= 71% of theoretical).

10.1.3.: 3,3'-diklorbenzilsyremetylester: 10.1.3.: 3,3'-dichlorobenzyl acid methyl ester:

Fra 100 ml etanol og 1,97 g (0,0855 mol) natrium blir en natriumetanolatløsning fremstilt, til hvilken 26,6 g (0,0855 mol) 3,3'-diklorbenzilsyre i 50 ml etanol blir dryppet. Deretter blir det rørt 4 h ved romtemperatur. Etter avdestillering av løsningsmiddelet blir resten løst i 150 ml DMF og 24,27 g (0,171 mol) metyljodid tildryppet og deretter rørt ytterligere 24 h. Under iskjøling blir 300 ml vann og 200 ml dietyleter tildryppet, fasene atskilt, vannfasen ekstrahert med dietyleter, deretter den organiske fasen vasket med Na2C03-løsning og rystet nøytral med vann. Etter tørking over Na2S04 blir det inndampet til tørrhet. Utbytte: 22,91 g gul olje (= 82% av teoretisk). From 100 ml of ethanol and 1.97 g (0.0855 mol) of sodium, a sodium ethanolate solution is prepared, to which 26.6 g (0.0855 mol) of 3,3'-dichlorobenzyl acid in 50 ml of ethanol is added dropwise. It is then stirred for 4 hours at room temperature. After distilling off the solvent, the residue is dissolved in 150 ml of DMF and 24.27 g (0.171 mol) methyl iodide is added dropwise and then stirred for a further 24 h. Under ice cooling, 300 ml of water and 200 ml of diethyl ether are added dropwise, the phases are separated, the water phase is extracted with diethyl ether, then the organic phase washed with Na 2 CO 3 solution and shaken neutral with water. After drying over Na2S04, it is evaporated to dryness. Yield: 22.91 g yellow oil (= 82% of theoretical).

10. 2. : 3. 3'- diklorbenzilsvretropenolester 5a: 10. 2. : 3. 3'- Dichlorobenzyl red phenol ester 5a:

22,9 g (0,074 mol) 3,3'-diklorbenzilsyremetylester 3e, 15,37 g (0,11 mol) tropenol og 0,17 g natrium blir oppvarmet som smelte ved 75 mbar 4 h på kokende vannbad under rysting av og til. Etter avkjøling blir natrium restene oppløst med acetonitril, løsningen inndampet til tørrhet og resten ekstrahert med diklormetan/vann. Den organiske fasen blir vasket med vann, tørket over MgS04 og inndampet til tørrhet. Produktet blir omkrystallisert i form av sitt hydroklorid fra acetonitril. Utbytte: 16,83 g hvite krystaller (= 50 % av teoretisk); 22.9 g (0.074 mol) 3,3'-dichlorobenzyl acid methyl ester 3e, 15.37 g (0.11 mol) tropenol and 0.17 g sodium are heated as a melt at 75 mbar for 4 h on a boiling water bath with occasional shaking . After cooling, the sodium residues are dissolved with acetonitrile, the solution is evaporated to dryness and the residue is extracted with dichloromethane/water. The organic phase is washed with water, dried over MgSO 4 and evaporated to dryness. The product is recrystallized in the form of its hydrochloride from acetonitrile. Yield: 16.83 g of white crystals (= 50% of theory);

Smp.: 184-185°C. M.p.: 184-185°C.

10. 3: 2- fluor- 2. 2- bis( 3- klorfenvl) eddiksvretropenolester 4i: 10. 3: 2- fluoro- 2. 2- bis( 3- chlorophenyl) acetic acid red phenol ester 4i:

1,48 g (0,0067 mol) bis-(2-metoksyetyl)-aminosulfutrrifluorid blir i 10 ml diklormetan plassert og i løpet av 20 minutter ved 15°-20°C dråpevis blandet med en løsning av 2,09 g 5fl i 65 ml diklormetan. 1.48 g (0.0067 mol) of bis-(2-methoxyethyl)-aminosulfur trifluoride is placed in 10 ml of dichloromethane and mixed dropwise over 20 minutes at 15°-20°C with a solution of 2.09 g of 5fl in 65 ml dichloromethane.

Det blir rørt 20 h ved romtemperatur, avkjølt til 0° C og blandet forsiktig med 80 ml It is stirred for 20 h at room temperature, cooled to 0° C and carefully mixed with 80 ml

vann under god røring. Deretter blir det forsiktig innstilt med vandig NaHC03-løsning på pH 8, den organiske fasen skilt fra, vannfasen på nytt ekstrahert med diklormetan, de sammenslåtte organiske faser vasket med vann, tørket over MgS04 og inndampet til tørrhet. Hydrokloridet blir utfelt og omkrystallisert fra aceto n itri l/d iety I ete r. water while stirring well. It is then carefully adjusted with aqueous NaHCO 3 solution to pH 8, the organic phase separated, the aqueous phase re-extracted with dichloromethane, the combined organic phases washed with water, dried over MgSO 4 and evaporated to dryness. The hydrochloride is precipitated and recrystallized from aceto n itri l/di iety I ete r.

Utbytte: 1,20 g hvite krystaller (= 53 % av teoretisk) Yield: 1.20 g of white crystals (= 53% of theory)

Smp.: 136-137° C Melting point: 136-137° C

10. 4: 2- fluor- 2. 2- bis( 3- klorfenv0eddiksvretropenolester- metobromid: 10. 4: 2- fluoro- 2. 2- bis( 3- chlorophenv0acetic acid propylene ester methobromide:

1,0 g (0,002 mol) 4h blir omsatt analogt med Eksempel 1, trinn 1.3. De dannete krystaller blir sugd fra, vasket med diklormetan, tørket og deretter omkrystallisert fra metanol/dietyleter. 1.0 g (0.002 mol) 4h is reacted analogously to Example 1, step 1.3. The formed crystals are sucked off, washed with dichloromethane, dried and then recrystallized from methanol/diethyl ether.

Utbytte: 0,82 g hvite krystaller (=80 % av teoretisk) Yield: 0.82 g of white crystals (=80% of theoretical)

DC: Rf-verdi: 0,14 (elueringsmiddel: n-butanol/vann/maursyre(kons.)/aceton/ diklormetan 36:15:15:15:5); smp.: 180-181°C. DC: Rf value: 0.14 (eluent: n-butanol/water/formic acid (conc.)/acetone/dichloromethane 36:15:15:15:5); m.p.: 180-181°C.

C23H23Cl2FN02xBr (515,25); C23H23Cl2FN02xBr (515.25);

Som det ble funnet, utmerker forbindelsene med den generelle formel 1 seg ved mange anvendelsesmuligheter på det terapeutiske området. Slike anvendelsesmuligheter må fremheves, for hvilke forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formelen 1 på grunnlag av deres farmasøytiske virkning foretrukket kan komme til anvendelse som anticholinergikum. As it was found, the compounds of the general formula 1 are distinguished by many possibilities of application in the therapeutic field. Such application possibilities must be highlighted, for which the compounds according to the invention with formula 1, on the basis of their pharmaceutical effect, can preferably be used as anticholinergics.

Dette er eksempelvis terapi av astma eller COPD (chronic obstructive pulmonary disease = kronisk obstruktiv lungebetennelse). Forbindelsene med den generelle formel 1 kan videre anvendes for behandling av vågalt betingete sinusbradykardier og for behandling av hjerterytmeforstyrrelser. Generelt lar forbindelsene ifølge oppfinnelsen seg videre anvende for behandling av spasmer eksempelvis i gastrointestinalkanalen med terapeutisk utbytte. De kan videre anvendes ved behandling av kramper i urinlederne samt eksempelvis ved menstruasjonsplager. Blant de forut eksempelvis oppførte indikasjonsområder har særlig terapi av astma og COPD ved hjelp av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formelen 1 betydning. Forbindelsene med den generelle formel 1 kan anvendes alene eller i kombinasjon med andre virkestoffer ifølge oppfinnelsen med formelen 1. Eventuelt kan forbindelsene med den generelle formel 1 også anvendes i kombinasjon med ytterligere farmakologisk aktive virkestoffer. This is, for example, therapy for asthma or COPD (chronic obstructive pulmonary disease). The compounds with the general formula 1 can further be used for the treatment of vagally conditioned sinus bradycardia and for the treatment of heart rhythm disturbances. In general, the compounds according to the invention can also be used for the treatment of spasms, for example in the gastrointestinal tract with therapeutic benefit. They can also be used to treat spasms in the ureters as well as, for example, menstrual complaints. Among the indication areas listed above, for example, the therapy of asthma and COPD using the compounds according to the invention with the formula 1 is particularly important. The compounds with the general formula 1 can be used alone or in combination with other active substances according to the invention with the formula 1. Optionally, the compounds with the general formula 1 can also be used in combination with further pharmacologically active active substances.

Det dreier seg herunder særlig om betamimetica, antiallergika, PAF-antagonister, leukotrien-antagonister og corticosteroider, samt virkestoffkombinasjoner derav. This includes, in particular, betamimetics, antiallergics, PAF antagonists, leukotriene antagonists and corticosteroids, as well as active ingredient combinations thereof.

Som eksempel på betamimetika, som ifølge oppfinnelsen kan anvendes i kombinasjon med forbindelsene med formelen 1, nevnes forbindelser som er valgt fra gruppen bestående av bambuterol, bitolterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, heksoprenalin, Ibuterol, pirbuterol, procaterol, reproterol, salmeterol, sulfonterol, terbutalin, tolubuterol, 4-hydroksy-7-[2-{[2-{[3-(2-fenyletoksy)propyl]sulfonyl}etyl]-amino}etyl]-2(3H)-benzotiazolon, 1-(2-fluoro-4-hydroksyfenyl)-2-[4-(1 -benzimidazolyl)-2-metyl-2-butylamino]etanol, 1 -[3-(4-metoksybenzyl-amino)-4-hydroksyfenyl]-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-metyl-2-butylaminojetanol, 1 -[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N-dimetylaminofenyl)-2-metyl-2-propylamino]etanol, 1 -[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazin-8-yl]-2-[3-(4-metoksyfenyl)-2-metyl-2-propylamino]etanol, 1-[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloksyfenyl)-2-metyl-2-propylaminojetanol, 1 -[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazin-8-yl]-2-{4-[3-(4-metoksyfenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-2-metyl-2-butylamino}etanol, 5-hydroksy-8-(1 - hydroksy-2-isopropylaminobutyl)-2H-1,4-benzoksazin-3-(4H)-on, 1 -(4-amino-3-kloro-5-trifluormetylfenyl)-2-fe/t.-butylamino)etanol og 1 -(4-etoksykarbonylamino-3-cyano-5-fluorofenyl)-2-(fetr.-butylamino)etanol, eventuelt i form av deres racemater, deres enantiomere, deres diastereomere, samt eventuelt deres farmakologisk akspetable syreaddisjonssalter og hydrater. Særlig foretrukket kommer som betamimetika slike virkestoffer i kombinasjon med forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formelen 1 til anvendelse, som er valgt fra gruppen bestående av fenoterol, formoterol, salmeterol, 1-[3-(4-metoksybenzyl-amino)-4-hydroksyfenyl]-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-metyl-2-butylaminojetanol, 1 -[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N-dimetylaminofenyl)-2-metyl-2-propylamino]etanol, 1 -[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazin-8-yl]-2-[3-(4-metoksyfenyl)-2-metyl-2-propylamino]etanol, 1-[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloksyfenyl)-2-metyl-2-propylaminojetanol, 1 -[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazin-8-yl]-2-{4-[3-(4-metoksyfenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-2-metyl-2-butylamino}etanol, eventuelt i form av deres racemater, deres enantiomere, deres diastereomere, samt eventuelt deres farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter og hydrater. Blant de forut nevnte betamimetika har herunder forbindelsene formoterol og salmeterol, eventuelt i form deres racemate, deres enantiomere, deres diastereomere, samt eventuelt deres farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter og hydrater særlig betydning. Examples of betamimetics, which according to the invention can be used in combination with the compounds of formula 1, are compounds selected from the group consisting of bambuterol, bitolterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenaline, Ibuterol, pirbuterol, procaterol, reproterol, salmeterol , sulfonerol, terbutaline, tolubuterol, 4-hydroxy-7-[2-{[2-{[3-(2-phenylethoxy)propyl]sulfonyl}ethyl]-amino}ethyl]-2(3H)-benzothiazolone, 1- (2-fluoro-4-hydroxyphenyl)-2-[4-(1 -benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]ethanol, 1 -[3-(4-methoxybenzyl-amino)-4-hydroxyphenyl]-2 -[4-(1-benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylaminoethanol, 1 -[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-( 4-N,N-dimethylaminophenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, 1 -[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3- (4-Methoxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4- n-butyloxyphenyl)-2-methyl-2-propylaminoethanol, 1 -[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl] -2-{4-[3-(4-methoxyphenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-2-methyl-2-butylamino}ethanol, 5-hydroxy-8-(1 - hydroxy-2 -isopropylaminobutyl)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-one, 1 -(4-amino-3-chloro-5-trifluoromethylphenyl)-2-fet.-butylamino)ethanol and 1 -( 4-ethoxycarbonylamino-3-cyano-5-fluorophenyl)-2-(fetr.-butylamino)ethanol, optionally in the form of their racemates, their enantiomers, their diastereomers, as well as optionally their pharmacologically acceptable acid addition salts and hydrates. Particularly preferred as betamimetics are such active substances in combination with the compounds according to the invention with the formula 1 for use, which are selected from the group consisting of fenoterol, formoterol, salmeterol, 1-[3-(4-methoxybenzyl-amino)-4-hydroxyphenyl]- 2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylaminoethanol, 1 -[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3- (4-N,N-dimethylaminophenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, 1 -[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3 -(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4 -n-butyloxyphenyl)-2-methyl-2-propylaminoethanol, 1 -[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-{4-[3-(4 -methoxyphenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-2-methyl-2-butylamino}ethanol, optionally in the form of their racemates, their enantiomers, their diastereomers, as well as optionally their pharmacologically acceptable acid addition salts and hydrates. Among the aforementioned betamimetics, the compounds formoterol and salmeterol, possibly in the form of their racemates, their enantiomers, their diastereomers, and possibly their pharmacologically acceptable acid addition salts and hydrates are of particular importance.

Ifølge oppfinnelsen er de syreaddisjonssalter av betamimetika foretrukket som er valgt fra gruppen bestående av hydroklorid, hydrobromid, sulfat, fosfat, fumarat metansulfonat og xinafoat. Særlig foretrukket er saltene i tilfelle salmeterol valgt fra According to the invention, the acid addition salts of betamimetics are preferred which are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, fumarate methanesulfonate and xinafoate. In the case of salmeterol, the salts are particularly preferred

hydroklorid, sulfat og xinafoat, hvorav sulfatene og xinafoatene er særlig foretrukket. Ifølge oppfinnelsen er salmeterol x Vfe H2SO4 og salmeterolxinafoat av fremtredende betydning. Særlig foretrukket er saltene i tilfelle formoterol valgt fra hydroklorid, sulfat og fumarat, hvorav hydrokloridet og fumaratet er særlig foretrukket. Ifølge oppfinnelsen er formoterolfumarat av fremtredende betydning. hydrochloride, sulfate and xinafoate, of which the sulfates and xinafoates are particularly preferred. According to the invention, salmeterol x Vfe H2SO4 and salmeterol xinafoate are of prominent importance. Particularly preferred are the salts in the case of formoterol chosen from hydrochloride, sulphate and fumarate, of which the hydrochloride and fumarate are particularly preferred. According to the invention, formoterol fumarate is of prominent importance.

Innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse forstås under corticosteroider de forbindelser som eventuelt i kombinasjon med forbindelsene med formelen 1 kan komme til anvendelse, som er valgt fra gruppen bestående av flunisolide, beclometasone, triamcinolone, budesonide, fluticasone, mometasone, ciclesonide, rofleponide, GW 215864, KS R 592, ST-126 og dexametasone. Foretrukket er innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse corticosteroidene valgt fra gruppen bestående av flunisolide, beclometasone, triamcinolone, budesonide, fluticasone, mometasone, ciclesonide og dexametasone, hvorunder her budesonide, fluticasone, mometasone og ciclesonide, særlig budesonide og fluticasone har en særlig betydning. Eventuelt blir innenfor rammen av den foreliggende patentsøknad i stedet for betegnelsen corticosteroider også bare betegnelsen steroider anvendt. En referanse til steroider innbefatter innefor rammen av den foreliggende oppfinnelse en referanse til salter eller derivater som kan dannes fra steroidene. Som mulige salter eller derivater blir eksempelvis nevnt: natriumsalter, sulfobenzoater, fosfater, isonikotinater, acetater, propionater, dihydrogenfosfater, palmitater, pivalater eller furoater. Eventuelt kan corticosteroidene også foreligge i form av deres hydrater. Within the scope of the present invention, corticosteroids are understood to mean the compounds which may be used in combination with the compounds of formula 1, which are selected from the group consisting of flunisolide, beclometasone, triamcinolone, budesonide, fluticasone, mometasone, ciclesonide, rofleponide, GW 215864 , KS R 592, ST-126 and dexamethasone. Preferred within the scope of the present invention are the corticosteroids selected from the group consisting of flunisolide, beclometasone, triamcinolone, budesonide, fluticasone, mometasone, ciclesonide and dexamethasone, under which here budesonide, fluticasone, mometasone and ciclesonide, especially budesonide and fluticasone have a particular meaning. Possibly, within the scope of the present patent application, instead of the term corticosteroids, only the term steroids is used. A reference to steroids includes within the scope of the present invention a reference to salts or derivatives which can be formed from the steroids. Examples of possible salts or derivatives are: sodium salts, sulphobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, propionates, dihydrogen phosphates, palmitates, pivalates or furoates. Optionally, the corticosteroids can also be present in the form of their hydrates.

Innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse forstås under dopamin-agonister forbindelser som eventuelt i kombinasjon med forbindelsene med formelen 1 kan komme til anvendelse, som er valgt fra gruppen bestående av bromokriptin, cabergolin, alfa-dihydroergokryptin, lisurid, pergolid, pramipexol, roxyndol, ropinirol, talipexol, tergurid og viozan. Foretrukket anvendes innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse dopamin-agonister som kombinasjonspartner med forbindelsene med formelen 1, som er valgt fra gruppen bestående av pramipexol, talipexol og viozan, hvorunder pramipexol tillegges en særlig betydning. En referanse til de forut nevnte dopamin-agonister omfatter innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse en referanse til deres eventuelt eksisterende farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter og eventuelt deres hydrater. Under de fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter, som kan dannes fra de forut nevnte dopaminagonister, forstås eksempelvis farmasøytisk akseptable salter, som er valgt fra saltene med saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, metansulfonsyre, eddiksyre, fumarsyre, ravsyre, melkesyre, sitronsyre, vinsyre og maleinsyre. Within the scope of the present invention, dopamine agonists are understood to mean compounds which can possibly be used in combination with the compounds of formula 1, which are selected from the group consisting of bromocriptine, cabergoline, alpha-dihydroergocriptine, lisuride, pergolide, pramipexole, roxyndole, ropinirole , talipexole, terguride and viozan. Within the scope of the present invention, dopamine agonists are preferably used as combination partners with the compounds of formula 1, which are selected from the group consisting of pramipexole, talipexole and viozan, under which pramipexole is given special importance. A reference to the aforementioned dopamine agonists includes within the scope of the present invention a reference to their possibly existing pharmacologically acceptable acid addition salts and possibly their hydrates. Under the physiologically acceptable acid addition salts, which can be formed from the aforementioned dopamine agonists, is meant, for example, pharmaceutically acceptable salts, which are selected from the salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid and maleic acid .

Som eksempel på antiallergika som ifølge oppfinnelsen kan komme til anvendelse med forbindelsene med formelen 1 som kombinasjon, nevntes epinastin, cetirizin, azelastin, fexofenadin, levocabastin, loratadin, mizolastin, ketotifen, emedastin, dimetinden, clemastin, bamipin, cexklorfeniramin, feniramin, doksylamin, klorfenoksamin, dimenhydrinat, difenhydramin, prometazin, ebastin, desloratidin og meclozin. Foretrukne antiallergika, som innefor rammen av den foreliggende oppfinnelse kan komme til anvendelse i kombinasjon med forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formelen 1, er valgt fra gruppen bestående av epinastin, cetirizin, azelastin, fexofenadin, levocabastin, loratadin, ebastin, desloratidin og mizolastin, hvorunder epinastin og desloratidin er særlig foretrukket. En henvisning til de forut nevnte antiallergika omfatter innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse en henvisning til deres eventuelt eksisterende farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter. As examples of antiallergic drugs which according to the invention can be used with the compounds of formula 1 as a combination, epinastin, cetirizine, azelastine, fexofenadine, levocabastine, loratadine, mizolastine, ketotifen, emedastine, dimetinden, clemastine, bamipin, cexchlorpheniramine, pheniramine, doxylamine, chlorphenoxamine, dimenhydrinate, diphenhydramine, promethazine, ebastine, desloratidine and meclozine. Preferred antiallergic drugs, which within the scope of the present invention can be used in combination with the compounds according to the invention with formula 1, are selected from the group consisting of epinastin, cetirizine, azelastine, fexofenadine, levocabastine, loratadine, ebastine, desloratidine and mizolastine, among which epinastin and desloratidine is particularly preferred. A reference to the aforementioned antiallergic drugs includes within the scope of the present invention a reference to their possibly existing pharmacologically acceptable acid addition salts.

Som eksempel på PAF-antagonister som ifølge oppfinnelsen kan komme til anvendelse med forbindelsene med formelen 1 som kombinasjon nevnes 4-(2-klorfenyl)-9-metyl-2-[3(4-morfolinyl)-3-propanon-1 -yl]-6H-tieno-[3,2-f] [1,2,4]triaz olo[4,3-a][1,4]diazepin, As an example of PAF antagonists which, according to the invention, can be used with the compounds of formula 1 as a combination, 4-(2-chlorophenyl)-9-methyl-2-[3(4-morpholinyl)-3-propanon-1-yl is mentioned ]-6H-thieno-[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine,

6-(2-klorfenyl)-8,9-dihydro-1-metyl-8-[(4-morfolinyl)karbonyl]-4H,7H-cyklo-penta-[4,5]tieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin. 6-(2-chlorophenyl)-8,9-dihydro-1-methyl-8-[(4-morpholinyl)carbonyl]-4H,7H-cyclo-penta-[4,5]thieno-[3,2-f ][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine.

Blir forbindelsene med formelen 1 anvendt i kombinasjon med andre virkestoffer, er av de forut nevnte forbindelsesklasser kombinasjonen med steroider eller betamimetika særlig foretrukket. Kombinasjonen med betamimetika, særlig med lengevirkende betamimetika får derunder en særlig betydning. Som særlig foretrukket anses kombinasjon av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formelen 1 med salmeterol eller formoterol, hvorunder kombinasjonen med formoterol er sterkest foretrukket. If the compounds of formula 1 are used in combination with other active substances, of the previously mentioned compound classes the combination with steroids or betamimetics is particularly preferred. The combination with betamimetics, especially with long-acting betamimetics, takes on special significance. Combination of the compounds according to the invention with formula 1 with salmeterol or formoterol is considered particularly preferred, with the combination with formoterol being most preferred.

Egnete anvendelsesformer for applikasjon av forbindelsene med formelen 1 er eksempelvis tabletter, kapsler, suppositorier, løsninger etc. Suitable application forms for application of the compounds of formula 1 are, for example, tablets, capsules, suppositories, solutions, etc.

Av særlig betydning ifølge oppfinnelsen (særlig ved behandling av astma eller COPD) er applikasjon ved inhalasjon av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Andelen av de(n) farmasøytisk virksomme forbindelsen(e) bør ligge i området fra 0,05 til 90 vekt-%, foretrukket 0,1 til 50 vekt-% av den totale sammensetning. Tilsvarende kan tabletter eksempelvis fremstilles ved blanding av virkestoffet eller virkestoffene med kjente hjelpestoffer, eksempelvis inerte fortynningsmidler, som kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller melkesukker, sprengningsmidler som maisstivelse eller alginsyre, bindemidler som stivelse eller gelatin, smøremidler som magnesiumstearat eller talkum, og/eller midler for oppnåelse av depoteffekt, som karboksymetylcellulose, celluloseacetatftalat, eller polyvinylacetat. Tablettene kan også bestå av flere sjikt. Of particular importance according to the invention (especially in the treatment of asthma or COPD) is application by inhalation of the compounds according to the invention. The proportion of the pharmaceutically active compound(s) should lie in the range from 0.05 to 90% by weight, preferably 0.1 to 50% by weight of the total composition. Similarly, tablets can for example be prepared by mixing the active substance or active substances with known excipients, for example inert diluents, such as calcium carbonate, calcium phosphate or milk sugar, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc, and/or agents for obtaining of depot effect, such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate. The tablets can also consist of several layers.

Tilsvarende kan drageer fremstilles ved overtrekking av kjerner fremstilt analogt med Similarly, dragees can be produced by coating cores produced analogously to

tablettene med vanlige anvendte midler i drageeovertrekk, eksempelvis kollidon eller schellakk, gummi arabicum, talkum, titandioksyd eller sukker. For oppnåelse av en depoteffekt eller for unngåelse av inkompatibiliteter kan kjernen også bestå av flere sjikt. Likeledes kan også drageehylse for oppnåelse av en depoteffekt bestå av flere sjikt, hvorunder de ovenfor ved tablettene nevnte hjelpestoffer kan anvendes. the tablets with commonly used agents in dragee coatings, for example collidon or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar. To achieve a depot effect or to avoid incompatibilities, the core can also consist of several layers. Similarly, the dragee sleeve for achieving a depot effect can also consist of several layers, under which the excipients mentioned above for the tablets can be used.

Safter av virkestoffene henholdsvis virkestoffkombinasjonen ifølge oppfinnelsen kan i tillegg innholde enda et søtningsmiddel som sakkarin, cyklamat, glyserol eller sukker samt en smaksforbedrende middel, f.eks. aromastoffer, som vanillin eller appelsinekstrakt,. De kan dertil innholde oppslemmingshjelpestoffer eller fortykningsmidler, så som natriumkarboksymetylcellulose, et overflateaktivt middel, eksempelvis kondensasjonsprodukter av fettalkoholer med etylenoksyd, eller beskyttelsesstoffer som p-hydroksybenzoater. Juices of the active substances or the active substance combination according to the invention may additionally contain a sweetener such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar as well as a taste-enhancing agent, e.g. flavoring substances, such as vanillin or orange extract. They may also contain suspension aids or thickeners, such as sodium carboxymethyl cellulose, a surface-active agent, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective substances such as p-hydroxybenzoates.

Løsninger blir fremstilt på vanlig vis, f.eks. under tilsetning av isotoniske midler, konserveringsmidler, så som p-hydroksybenzoater, eller stabilisatoren, så som alkalisalter av etylendiamintetraeddiksyre, eventuelt under anvendelse av emulgeringsmidler og /eller dispergerijngsmidler, hvorunder eksempelvis ved anvendelsen av vann som fortynningsmiddel kan eventuelt organiske løsemiddel anvendes som løseformidlere hhv. hjelpeløsemiddel og fylles i injeksjonsflasker eller ampuller eller infusjonsflasker. Solutions are prepared in the usual way, e.g. with the addition of isotonic agents, preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or the stabilizer, such as alkali salts of ethylenediaminetetraacetic acid, possibly using emulsifiers and/or dispersing agents, whereby, for example, when using water as a diluent, organic solvents may be used as solvents or auxiliary solvent and filled into injection bottles or ampoules or infusion bottles.

Kapslene som inneholder det ene eller flere virkestoffer, henholdsvis virkestoffkombinasjoner kan eksempelvis fremstilles idet man blander virkestoffene med inerte bærere, så som melkesukker eller sorbitol og innkapsler i gelatinkapsler. Egnete suppositorier lar seg eksempelvis fremstille ved blanding med dertil tilsiktete bæremidler, så som nøytralt fett eller polyetylenglykol henholdsvis derivater derav. Som hjelpestoffer nevnes eksempelvis vann, farmasøytisk ubetenkelige organiske løsemidler, så som parafiner (f.eks. jordoljefraksjoner), oljer fra planter (f.eks. jordnøtt- eller sesamolje), mono- eller polyfunksjonelle alkoholer (f.eks. etanol eller glyserol), bærestoffer som f.eks. naturlig steinmel (f.eks. kaoliner, leire, talkum, kritt) syntetisk steinmel (f.eks. høydispers kiselsyre og silikater), sukkere (f.eks. rør-, melke- og druesukker) emulgeringsmiddel (f.eks. lignin, sufittavluter, metylcellulose, stivelse og polyvinylpyrrolidon) og glidemidler (f.eks. magnesiumstearat, talkum, stearinsyre og natriumlaurylsulfat). The capsules containing one or more active substances, respectively active substance combinations, can for example be prepared by mixing the active substances with inert carriers, such as milk sugar or sorbitol and encapsulating in gelatin capsules. Suitable suppositories can, for example, be prepared by mixing with intended carriers, such as neutral fat or polyethylene glycol or derivatives thereof. Excipients include, for example, water, pharmaceutically acceptable organic solvents, such as paraffins (e.g. petroleum fractions), oils from plants (e.g. peanut or sesame oil), mono- or polyfunctional alcohols (e.g. ethanol or glycerol) , carriers such as e.g. natural stone flour (e.g. kaolins, clay, talc, chalk) synthetic stone flour (e.g. highly dispersed silicic acid and silicates), sugars (e.g. cane, milk and grape sugar) emulsifier (e.g. lignin, suffite liquors, methylcellulose, starch and polyvinylpyrrolidone) and lubricants (eg magnesium stearate, talc, stearic acid and sodium lauryl sulphate).

Applikasjonen skjer på vanlig vis, ved terapien av astma eller COPD fortrinnsvis inhalativt. The application takes place in the usual way, in the therapy of asthma or COPD, preferably by inhalation.

I tilfellet oral anvendelse kan tablettene selvfølgelig foruten de nevnte bærerstoffer også innholde tilsetninger, som f.eks. natriumcitrat, kalsiumkarbonat og dikalsiumfosfat sammen med forskjellige tilsetningsstoffer, som stivelse, fortrinnsvis potetstivelse, gelatin og liknende. Videre kan også glidemidler som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum anvendes for tablettering. I tilfelle av vandige suspensjoner kan virkestoffene foruten de ovenfor nevnte hjelpestoffer blandes med forskjellige smaksforbedringsmidler eller fargestoffer. In the case of oral use, the tablets can of course, in addition to the aforementioned carrier substances, also contain additives, such as e.g. sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate together with various additives, such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like. Furthermore, lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc can also be used for tableting. In the case of aqueous suspensions, in addition to the auxiliaries mentioned above, the active substances can be mixed with various flavor enhancers or dyes.

Doseringen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er nødvendigvis sterkt avhengig av applikasjonsformen og sykdommen som skal behandles. Ved inhalativ applikasjon The dosage of the compounds according to the invention is necessarily highly dependent on the form of application and the disease to be treated. By inhalation application

utmerker forbindelsene med formelen 1 seg allerede ved doser i ug-området ved en høy virkning. Også over ug-området lar forbindelsene med formelen 1 seg anvende hensiktsmessig. Doseringen kan da eksempelvis også ligge i gram-området. Særlig ved ikke-inhalativ applikasjon kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen appliseres ved høyere dosering (eksempelvis, men ikke begrenset til området fra 1 til 1000 mg). the compounds with the formula 1 already excel at doses in the µg range by a high effect. The compounds of formula 1 can also be used appropriately above the ug range. The dosage can then, for example, also be in the gram range. Particularly for non-inhalative application, the compounds according to the invention can be applied at a higher dosage (for example, but not limited to the range from 1 to 1000 mg).

De etterfølgende formuleringseksempler illustrerer den foreliggende: The following formulation examples illustrate the present one:

Farmasøytiske formulerinaseksempler Pharmaceutical formulation examples

Det finmalte virkestoff, melkesukker og en del av maisstivelsen blir blandet med hverandre. Blandingen blir siktet, hvorpå man fukter den med en løsning av polyvinylpyrrolidon i vann, knar, granulerer fuktig tørker. Granulatet, resten av maisstivelsen og magnesiumstearatet blir siktet og blandet med hverandre. Blandingen blir presset til tabletter med egnet form og størrelse. The finely ground active ingredient, milk sugar and part of the corn starch are mixed together. The mixture is sieved, after which it is moistened with a solution of polyvinylpyrrolidone in water, crushed, granulated moist and dried. The granulate, the rest of the corn starch and the magnesium stearate are sieved and mixed together. The mixture is pressed into tablets of suitable shape and size.

Det finmalte virkestoff, en del av maisstivelsen, melkesukkeret, den mikrokrystallinske cellulose og polyvinylpyrrolidonet blir blandet med hverandre, blandingen siktet og bearbeidet med resten av maisstivelsen og vannet til et granulat, hvilket blir tørket og siktet. Dertil setter man natriumkarboksymetylstivelsen og magnesiumstearatet, blander og presser blandingen til tabletter med egnet størrelse. The finely ground active ingredient, part of the cornstarch, the milk sugar, the microcrystalline cellulose and the polyvinylpyrrolidone are mixed together, the mixture sieved and processed with the rest of the cornstarch and water into a granule, which is dried and sieved. To this is added the sodium carboxymethyl starch and the magnesium stearate, mixed and pressed into tablets of a suitable size.

C) Ampulleløsning C) Ampoule solution

Virkestoffet blir løst i vann ved egen-pH eller eventuelt ved pH 5,5 til 6,5 og blandet med natriumklorid som isotont middel. Den oppnådde løsning blir filtrert pyrogenfritt og filtratet fylt under aseptiske betingelser i ampuller, som deretter blir sterilisert og smeltet igjen. Ampullene innholder 5 mg, 25 mg og 50 mg virkestoff. The active ingredient is dissolved in water at its own pH or possibly at pH 5.5 to 6.5 and mixed with sodium chloride as an isotonic agent. The obtained solution is filtered pyrogen-free and the filtrate is filled under aseptic conditions into ampoules, which are then sterilized and melted again. The ampoules contain 5 mg, 25 mg and 50 mg of active substance.

D) Doserinasaerosol D) Doserinase aerosol

Suspensjonen blir fylt i en vanlig aerosolbeholder med doseringsventil. Pr. aktivering avgis fortrinnsvis 50 pl suspensjon. Virkestoffet kan om ønsket også doseres høyere (f.eks. 0.02 vekt-%). The suspension is filled in an ordinary aerosol container with a dosing valve. Per activation, preferably 50 µl suspension is released. If desired, the active ingredient can also be dosed higher (e.g. 0.02% by weight).

E) Løsninger ( i mo/ 100ml) E) Solutions (in mo/ 100ml)

Denne løsningen kan fremstilles på vanlig måte. This solution can be prepared in the usual way.

F) Inhalasionpulver F) Inhalation powder

Fremstillingen av inhalsjonspulveret foregår på vanlig måte ved blanding av de enkelte bestanddeler. The preparation of the inhalation powder takes place in the usual way by mixing the individual components.

G) Inhalasionpulver G) Inhalation powder

Fremstillingen av inhalsjonspulveret foregår på vanlig måte ved blanding av de enkelte bestanddeler. The preparation of the inhalation powder takes place in the usual way by mixing the individual components.

Claims (9)

1) Forbindelser med den generelle formel 1 hvori A betyr en dobbelt-bundet gruppe valgt fra X et anion med en enkel negativ ladning fortinnsvis valgt fra klorid, bromid, metylsulfat, 4-toluensulfonat og metansulfonat; R<1> og R<2> som er like eller forskjellige er en gruppe valgt fra av metyl, etyl, n- propyl og iso-propyl som eventuelt kan være substituert med hydroksy eller fluor; R3, R4, R5 og r6, som er like eller forskjellige er hydrogen, metyl, etyl, metyloksy, etyloksy, hydroksy, fluor, klor, brom, CF3, CN, eller NO2; R<7> metyl, etyl, metyloksy, etyloksy, -CH2-F, -CH2-CH2-F, -0-CH2-F, -0-CH2-CH2-F, -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, CF3, -CH2-OMe, -CH2-CH2-OMe, -CH2-OEt, -CH2-CH2-OEt, -O-CO-Me, -O-CO-Et, -O-COCF3, fluor, klor eller brom.1) Compounds with the general formula 1 in which A means a double-bonded group selected from X an anion with a single negative charge preferably selected from chloride, bromide, methyl sulfate, 4-toluenesulfonate and methanesulfonate; R<1> and R<2> which are the same or different are a group selected from methyl, ethyl, n- propyl and iso-propyl which may optionally be substituted with hydroxy or fluorine; R 3 , R 4 , R 5 and r 6 , which are the same or different, are hydrogen, methyl, ethyl, methyloxy, ethyloxy, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine, CF3, CN, or NO2; R<7> methyl, ethyl, methyloxy, ethyloxy, -CH2-F, -CH2-CH2-F, -0-CH2-F, -0-CH2-CH2-F, -CH2-OH, -CH2-CH2- OH, CF3, -CH2-OMe, -CH2-CH2-OMe, -CH2-OEt, -CH2-CH2-OEt, -O-CO-Me, -O-CO-Et, -O-COCF3, fluorine, chlorine or bromine. 2) Forbindelser med den generelle formel 1 ifølge krav 1, hvori A betyr en dobbelt-bundet gruppe valgt fra X" et anion med en enkel negativ ladning valgt fra klorid, bromid, og metansulfonat; R<1> og R<2> som er like eller forskjellige en gruppe valgt fra metyl, etyl, som eventuelt kan være substituert med hydroksy eller fluor; R3, R<4>, R5 og R6, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen, metyl, etyl, metyloksy, etyloksy, hydroksy, fluor, klor, eller brom; R<7> metyl, etyl, metyloksy, etyloksy, CF3, eller fluor.2) Compounds with the general formula 1 according to claim 1, in which A means a double-bonded group selected from X" an anion with a single negative charge selected from chloride, bromide, and methanesulfonate; R<1> and R<2> which are the same or different are a group selected from methyl, ethyl, as optional may be substituted with hydroxy or fluorine; R3, R<4>, R5 and R6, which may be the same or different, are hydrogen, methyl, ethyl, methyloxy, ethyloxy, hydroxy, fluoro, chloro, or bromo; R<7> methyl, ethyl, methyloxy, ethyloxy, CF3, or fluorine. 3) Forbindelser med den generelle formel 1, ifølge ett av kravene 1 eller 2, hvori A betyr en dobbelt-bundet gruppe valgt fra X" er bromid; R<1> og R<2> som kan være like eller forskjellige er en gruppe valgt fra metyl og etyl; R3, R4, R5 og r6, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen, metyl, metyloksy, klor eller fluor; R7 metyl eller fluor.3) Compounds with the general formula 1, according to one of claims 1 or 2, in which A means a double-bonded group selected from X" is bromide; R<1> and R<2> which may be the same or different are a group selected from methyl and ethyl; R 3 , R 4 , R 5 and r 6 , which may be the same or different, are hydrogen, methyl, methyloxy, chlorine or fluorine; R7 methyl or fluorine. 4) Forbindelser med den generelle formel 1, ifølge ett av kravene 1, 2 eller 3, hvori A betyr en dobbelt-bundet gruppe valgt fra X_ bromid; R<1> og R<2> som er like eller forskjellige, er metyl eller etyl; R3, R<4>, R5 og R6, som er like eller forskjellige, er hydrogen, metyl eller fluor; R7 metyl eller fluor.4) Compounds of the general formula 1, according to one of claims 1, 2 or 3, in which A means a double-bonded group selected from X_ bromide; R<1> and R<2> which are the same or different are methyl or ethyl; R3, R<4>, R5 and R6, which are the same or different, are hydrogen, methyl or fluorine; R7 methyl or fluorine. 5) Forbindelse med den generelle formel 1 ifølge ett av kravene 1 til 4 som legemiddel.5) Compound with the general formula 1 according to one of claims 1 to 4 as a medicinal product. 6) Anvendelse en forbindelse med den generelle formel 1 ifølge ett av kravene 1 til 4 for fremstilling av et legemiddel for behandling av astma, COPD, vågalt betingete sinusbradykardier, hjerterytmeforstyrrelser, kramper i fordøyelseskanalen, kramper i urinveiene og menstruasjonsforstyrrelser.6) Use of a compound of the general formula 1 according to one of claims 1 to 4 for the production of a drug for the treatment of asthma, COPD, ventral sinus bradycardia, heart rhythm disorders, spasms in the digestive tract, spasms in the urinary tract and menstrual disorders. 7) Anvendelse en forbindelse med den generelle formel 1 ifølge krav 6 for fremstilling av et legemiddel for behandling av astma eller COPD.7) Use of a compound with the general formula 1 according to claim 6 for the production of a medicinal product for the treatment of asthma or COPD. 8) Farmasøytiske preparater inneholdende som virkestoff én eller flere forbindelser med den generelle formel 1 ifølge ett av kravene 1 til 4 eller deres fysiologisk akseptable salter, eventuelt i kombinasjon med vanlige hjelpe- og/eller bærerstoffer.8) Pharmaceutical preparations containing as active ingredient one or more compounds with the general formula 1 according to one of the claims 1 to 4 or their physiologically acceptable salts, possibly in combination with usual excipients and/or carriers. 9) Fremgangsmåte for fremstilling en forbindelse med den generelle formel 1 hvori A, X - og restene R<1>, R<2>, R3, R<4>, R<5>, R<6> og R<7>, kan ha de i kravene 1 til 4 nevnte betydninger, karakterisert ved at man i et første trinn omsetter en forbindelse med den generelle formel 3 hvori restene R<3>, R<4>, R<5>, r<6> og R<7>, kan ha de i kravene 1 til 4 nevnte betydninger og R står for klor eller C-| -C4-alkyloksy med en forbindelse med formelen 2 hvori A og R"! kan ha de i kravene 1 til 4 nevnte betydninger, til en forbindelse med formelen 4 hvori A og restene R<1>, R3, R<4>, R<5>, R<6> og R<7>, kan ha de i kravene 1 til 4 nevnte betydninger, og deretter kvatærniserer disse ved omsetning med en forbindelse R<2->X, hvori R<2> og X kan ha de i kravene 1 til 4 nevnte betydninger til en forbindelse med formelen \.9) Process for preparing a compound of the general formula 1 in which A, X - and the residues R<1>, R<2>, R3, R<4>, R<5>, R<6> and R<7>, can have the meanings mentioned in claims 1 to 4, characterized in that in a first step a compound with the general formula 3 is reacted in which the residues R<3>, R<4>, R<5>, r<6> and R<7> can have the meanings mentioned in claims 1 to 4 and R stands for chlorine or C-| -C4-alkyloxy with a compound of the formula 2 in which A and R"! can have the meanings mentioned in claims 1 to 4, to a compound with the formula 4 in which A and the residues R<1>, R3, R<4>, R<5>, R<6> and R<7>, can have the meanings mentioned in claims 1 to 4, and then quaternize these by reaction with a compound R<2->X, in which R<2> and X can have the meanings mentioned in claims 1 to 4 for a compound with the formula \.
NO20031693A 2000-10-14 2003-04-11 New anticholinergic agents which may be used as medicaments and methods for their preparation NO328207B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10050994A DE10050994A1 (en) 2000-10-14 2000-10-14 New diphenylalkanoic acid azabicyclooctane ester quaternary salts useful as anticholinergic agents, especially in treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
PCT/EP2001/011226 WO2002032899A1 (en) 2000-10-14 2001-09-28 Novel anticholinergic agents that can be used as medicaments and method for the production thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20031693D0 NO20031693D0 (en) 2003-04-11
NO20031693L NO20031693L (en) 2003-05-28
NO328207B1 true NO328207B1 (en) 2010-01-11

Family

ID=7659808

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20031693A NO328207B1 (en) 2000-10-14 2003-04-11 New anticholinergic agents which may be used as medicaments and methods for their preparation

Country Status (38)

Country Link
EP (2) EP1382606A3 (en)
JP (2) JP4109106B2 (en)
KR (1) KR100830359B1 (en)
CN (1) CN1275962C (en)
AR (1) AR035589A1 (en)
AT (1) ATE259805T1 (en)
AU (2) AU2002213975B2 (en)
BG (1) BG66225B1 (en)
BR (1) BR0114635A (en)
CA (1) CA2425557C (en)
DE (2) DE10050994A1 (en)
DK (1) DK1325001T3 (en)
EA (1) EA005816B1 (en)
EC (1) ECSP034542A (en)
EE (1) EE05179B1 (en)
ES (1) ES2215147T3 (en)
HK (1) HK1060566A1 (en)
HR (1) HRP20030278B1 (en)
HU (1) HUP0301203A3 (en)
IL (2) IL155334A0 (en)
ME (1) MEP39908A (en)
MX (1) MXPA03003160A (en)
MY (1) MY127144A (en)
NO (1) NO328207B1 (en)
NZ (1) NZ525836A (en)
PE (1) PE20020433A1 (en)
PL (1) PL207311B1 (en)
PT (1) PT1325001E (en)
RS (1) RS50464B (en)
SA (1) SA01220414B1 (en)
SI (1) SI1325001T1 (en)
SK (1) SK287138B6 (en)
TR (1) TR200400376T4 (en)
TW (1) TWI306098B (en)
UA (1) UA73804C2 (en)
UY (1) UY26958A1 (en)
WO (1) WO2002032899A1 (en)
ZA (1) ZA200302914B (en)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10200943A1 (en) * 2002-01-12 2003-07-24 Boehringer Ingelheim Pharma Process for the preparation of scopine esters
DE10203753A1 (en) * 2002-01-31 2003-08-14 Boehringer Ingelheim Pharma New xanthene carboxylic acid esters, processes for their preparation and their use as medicines
US7405224B2 (en) 2002-01-31 2008-07-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthenecarboxylates, processes for preparing them, and their use as pharmaceutical compositions
DE10256317A1 (en) * 2002-04-12 2003-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Synergistic medicaments used for treating inflammaSynergistic medicaments used for treating inflammatory or obstructive respiratory tract diseases, cotory or obstructive respiratory tract diseases, contain quaternized scopine ester anticholinergic agntain quaternized scopine ester anticholinergic agent and beta-mimetic agent e.g. salmeterol salt ent and beta-mimetic agent e.g. salmeterol salt
US7084153B2 (en) 2002-04-12 2006-08-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments comprising steroids and a novel anticholinergic
DE10216429A1 (en) * 2002-04-12 2003-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Synergistic medicaments for treating inflammatory or obstructive respiratory tract diseases, containing quaternized scopine ester anticholinergic agent and steroid, e.g. budesonide
US7417051B2 (en) 2002-04-12 2008-08-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments comprising betamimetics and a novel anticholinergic
NZ536337A (en) * 2002-04-12 2007-05-31 Boehringer Ingelheim Pharma Medicaments containing betamimetic drugs and a novel anticholinesterase drug
DE10224091A1 (en) * 2002-05-31 2003-12-11 Boehringer Ingelheim Pharma Technical process for the production of tropenol
DE10230751A1 (en) * 2002-07-09 2004-01-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg New drug compositions based on new anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
DE10230750A1 (en) * 2002-07-09 2004-01-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg New drug compositions based on new anticholonergics and NK1 receptor antagonists
WO2004004725A2 (en) * 2002-07-09 2004-01-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions of anticholinergics and p38 kinase inhibitors in the treatment of respiratory diseases
DE10230769A1 (en) * 2002-07-09 2004-01-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg New drug compositions based on new anticholinergics and PDE-IV inhibitors
SI1530464T1 (en) * 2002-08-14 2008-12-31 Boehringer Ingelheim Pharma Aerosol formulation for inhalation containing an anticholinergic agent
DE10237739A1 (en) * 2002-08-17 2004-02-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Inhalable medicament for treating inflammatory or obstructive respiratory diseases, containing synergistic combination of tropane derivative anticholinergic agent, corticosteroid and beta-mimetic agent
US7244742B2 (en) 2002-08-17 2007-07-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Pharmaceutical compositions for inhalation containing an anticholinergic, corticosteroid and betamimetic
US7056916B2 (en) 2002-11-15 2006-06-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
DE10317461A1 (en) 2003-04-16 2004-10-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Preparing microparticles labeled with technetium, useful as powders for inhalation, e.g. to study deposition of pharmaceuticals, such as anticholinergic agents, involves incubation with solution of technetium salt
DE10323966A1 (en) * 2003-05-27 2004-12-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg New long-acting drug combinations for the treatment of respiratory diseases
US7332175B2 (en) 2003-05-27 2008-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Long-acting drug combinations for the treatment of respiratory complaints
US7273603B2 (en) * 2003-07-11 2007-09-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh HFC solution formulations containing an anticholinergic
US7462367B2 (en) 2003-07-11 2008-12-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anticholinergic powder formulations for inhalation
DE10331350A1 (en) * 2003-07-11 2005-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Inhalation powder useful for treating respiratory diseases comprises a 9,9-dimethyl-7-(2,2-diphenylpropionyloxy)-3-oxa-9-azatricyclononane salt and a finely divided excipient
ES2316996T3 (en) * 2003-07-28 2009-04-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh MEDICINES FOR INHALATION, UNDERSTANDING BETAMIMETICS AND AN ANTI-POLINERGIC AGENT.
WO2005013967A1 (en) * 2003-07-28 2005-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments comprising pde iv inhibitors and a novel anticholinergic and their use for treating respiratory disorders
ES2326320T3 (en) * 2003-07-28 2009-10-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh INHALATION DRUGS THAT INCLUDE STEROIDS AND NEW ESTER OF FLUORENCARBOXILIC ACID.
CA2534120C (en) * 2003-07-31 2012-09-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising anticholinergics and a betamimetic
EP1504756A1 (en) * 2003-08-06 2005-02-09 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd Medicament compositions comprising a heterocyclic compound and an anticholinergic
DE10345065A1 (en) * 2003-09-26 2005-04-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosol formulation for inhalation containing an anticholinergic
WO2005067929A1 (en) * 2004-01-09 2005-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pharmaceutical compositions based on a scopineester and nicotinamide derivatives
CA2552903A1 (en) * 2004-02-20 2005-09-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and pegsunercept
US20050186175A1 (en) * 2004-02-20 2005-08-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions based on benzilic acid esters and soluble TNF receptor fusion proteins
US7507745B2 (en) 2004-02-20 2009-03-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions based on fluorenecarboxylic acid esters and soluble TNF receptor fusion proteins
DE102004016179A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharma Compounds for the treatment of proliferative processes
US7220742B2 (en) 2004-05-14 2007-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments
ES2322148T3 (en) * 2004-08-11 2009-06-17 BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH &amp; CO. KG MEDICINES CONTAINING ANTI-POLINERGIC FOR TREATMENT IN URINARY ROADS.
DE102004056578A1 (en) * 2004-11-23 2006-05-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Inhaled drugs containing a new anticholinergic, formoterol and a steroid
JP2008530177A (en) * 2005-02-16 2008-08-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Pharmaceutical composition comprising an anticholinergic and etiprednol
WO2006094924A2 (en) * 2005-03-09 2006-09-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pharmaceutical compositions based on anticholinergics and pde 5-inhibitors
WO2006128847A2 (en) * 2005-05-31 2006-12-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicament containing a betamimetic in conjunction with an anticholinergic and a pde iv inhibitor
CA2611907A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Mrp iv inhibitors for the treatment of respiratory diseases
DE102005030733A1 (en) 2005-07-01 2007-01-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg New drug combinations for the treatment of respiratory diseases containing long-acting beta-2 agonists and at least one other active ingredient
JP5270343B2 (en) 2005-08-15 2013-08-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Beta mimetic manufacturing method
RU2008119323A (en) 2005-10-19 2009-11-27 Рэнбакси Лабораториз Лимитед (In) PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF THE MUSCARINE RECEPTOR
DE102005055957A1 (en) * 2005-11-24 2007-07-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosol formulation for inhalation containing an anticholinergic
DE102005055963A1 (en) * 2005-11-24 2007-07-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosol formulation for inhalation containing an anticholinergic
DE102005055961A1 (en) * 2005-11-24 2007-05-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical composition containing specific concentration of quaternary ammonium anticholinergic agent, useful for treatment, by inhalation, of respiratory tract diseases
US20090324510A1 (en) 2006-08-07 2009-12-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Drug combinations for the treatment of respiratory tract diseases
EP1958947A1 (en) 2007-02-15 2008-08-20 Ranbaxy Laboratories Limited Inhibitors of phosphodiesterase type 4
EP2124944B1 (en) 2007-03-14 2012-02-15 Ranbaxy Laboratories Limited Pyrazolo[3,4-b]pyridine derivatives as phosphodiesterase inhibitors
ES2569359T3 (en) 2007-07-06 2016-05-10 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
US20100234411A1 (en) * 2007-07-18 2010-09-16 Boehringer Ingelheim Intermational Gmbh New Combination for the Treatment of Respiratory Diseases
EP2077132A1 (en) 2008-01-02 2009-07-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Dispensing device, storage device and method for dispensing a formulation
EP2082766A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Blister Strip Coil Forming
EP2082767A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
EP2082768A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
EP2082771A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
EP2082772A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
EP2111861A1 (en) 2008-04-21 2009-10-28 Ranbaxy Laboratories Limited Compositions of phosphodiesterase type IV inhibitors
US10011906B2 (en) 2009-03-31 2018-07-03 Beohringer Ingelheim International Gmbh Method for coating a surface of a component
EP3508239B1 (en) 2009-05-18 2020-12-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Adapter, inhalant apparatus and atomizer
GB0918450D0 (en) 2009-10-21 2009-12-09 Innovata Ltd Composition
US10016568B2 (en) 2009-11-25 2018-07-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
JP5715640B2 (en) 2009-11-25 2015-05-13 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Nebulizer
EP2504051B1 (en) 2009-11-25 2019-09-04 Boehringer Ingelheim International GmbH Nebulizer
EP2585151B1 (en) 2010-06-24 2018-04-04 Boehringer Ingelheim International GmbH Nebulizer
EP2694220B1 (en) 2011-04-01 2020-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Medical device comprising a container
US9827384B2 (en) 2011-05-23 2017-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
WO2013152894A1 (en) 2012-04-13 2013-10-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Atomiser with coding means
CA2888428C (en) 2012-12-21 2021-07-13 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Ciclesonide for the treatment of airway disease in horses
DK2934544T3 (en) 2012-12-21 2019-03-04 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh PHARMACEUTICAL FORMULA INCLUDING CICLESONID
WO2015018904A1 (en) 2013-08-09 2015-02-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
EP2835146B1 (en) 2013-08-09 2020-09-30 Boehringer Ingelheim International GmbH Nebulizer
HUE055604T2 (en) 2014-05-07 2021-12-28 Boehringer Ingelheim Int Nebulizer
JP6580070B2 (en) 2014-05-07 2019-09-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Container, nebulizer, and use
BR112016023932B1 (en) 2014-05-07 2022-11-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh NEBULIZER
ES2759247T3 (en) 2014-06-18 2020-05-08 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Muscarinic antagonists and combinations of these for the treatment of respiratory tract diseases in horses
JP6736660B2 (en) * 2015-09-04 2020-08-05 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Therapeutic compounds for pain and their synthesis
CN113292574B (en) * 2020-02-21 2022-05-03 四川大学 Chiral polycyclic tropane compounds, preparation method and application thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4003270A1 (en) * 1990-02-03 1991-08-08 Boehringer Ingelheim Kg NEW SPEED GASES AND THEIR USE IN MEDICINE PREPARATIONS
DE4108393A1 (en) * 1991-03-15 1992-09-17 Boehringer Ingelheim Kg NEW ESTERS BI-AND TRICYCLIC AMINO ALCOHOLS, THEIR PREPARATION AND THEIR USE IN MEDICINAL PRODUCTS

Also Published As

Publication number Publication date
JP4109106B2 (en) 2008-07-02
PL207311B1 (en) 2010-11-30
SI1325001T1 (en) 2004-08-31
SA01220414B1 (en) 2007-01-20
NO20031693L (en) 2003-05-28
SK4352003A3 (en) 2003-08-05
ATE259805T1 (en) 2004-03-15
AU2002213975B2 (en) 2006-11-09
HRP20030278A2 (en) 2005-02-28
BG66225B1 (en) 2012-06-29
MXPA03003160A (en) 2005-09-09
HRP20030278B1 (en) 2006-02-28
EE200300151A (en) 2003-06-16
MY127144A (en) 2006-11-30
BR0114635A (en) 2004-02-10
CA2425557A1 (en) 2003-04-11
EA005816B1 (en) 2005-06-30
ES2215147T3 (en) 2004-10-01
ZA200302914B (en) 2003-11-14
AU1397502A (en) 2002-04-29
HK1060566A1 (en) 2004-08-13
AR035589A1 (en) 2004-06-16
KR20030041165A (en) 2003-05-23
KR100830359B1 (en) 2008-05-20
PT1325001E (en) 2004-07-30
YU29503A (en) 2006-03-03
EE05179B1 (en) 2009-06-15
IL155334A0 (en) 2003-11-23
DK1325001T3 (en) 2004-06-21
EA200300459A1 (en) 2003-10-30
MEP39908A (en) 2011-02-10
SK287138B6 (en) 2010-01-07
TR200400376T4 (en) 2004-03-22
DE10050994A1 (en) 2002-04-18
JP2004511557A (en) 2004-04-15
EP1382606A3 (en) 2004-10-13
JP2008120834A (en) 2008-05-29
UA73804C2 (en) 2005-09-15
CA2425557C (en) 2007-11-13
ECSP034542A (en) 2003-06-25
NO20031693D0 (en) 2003-04-11
EP1382606A2 (en) 2004-01-21
IL155334A (en) 2009-02-11
DE50101524D1 (en) 2004-03-25
UY26958A1 (en) 2002-06-20
EP1325001A1 (en) 2003-07-09
CN1468236A (en) 2004-01-14
PL360673A1 (en) 2004-09-20
CN1275962C (en) 2006-09-20
NZ525836A (en) 2004-09-24
TWI306098B (en) 2009-02-11
HUP0301203A2 (en) 2003-10-28
EP1325001B1 (en) 2004-02-18
WO2002032899A1 (en) 2002-04-25
RS50464B (en) 2010-03-02
PE20020433A1 (en) 2002-06-28
HUP0301203A3 (en) 2006-05-29
BG107688A (en) 2003-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO328207B1 (en) New anticholinergic agents which may be used as medicaments and methods for their preparation
US6706726B2 (en) Anticholinergics which may be used as medicaments as well as processes for preparing them
CA2425560C (en) Anticholinergics, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
JP4484522B2 (en) Novel fluorene carboxylic acid ester, process for its production and use as a drug
KR100950870B1 (en) Anticholinergic agents, method for producing the same and use thereof as medicaments
JP4554936B2 (en) Tropenol and scopine xanthenecarboxylic acid esters as M3 antagonists, processes for their preparation and their use as drugs
JP2005516067A6 (en) Novel fluorene carboxylic acid ester, process for its production and use as a drug
US7652138B2 (en) Anticholinergics, processes for preparing them and pharmaceutical composition containing them
JP2005520832A (en) Difurylglycolic acid tropenol ester for use as an anticholinesterase drug

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees