DE10230750A1 - New drug compositions based on new anticholonergics and NK1 receptor antagonists - Google Patents
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis neuer Anticholinergika und NK1-Rezeptor-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung bei der Therapie von Atemwegserkrankungen.The present invention relates to novel pharmaceutical compositions based on new anticholinergics and NK1 receptor antagonists, processes for their preparation and their use in the therapy of respiratory diseases.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis neuer Anticholinergika und NK1-Rezeptor-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung bei der Therapie von Atemwegserkrankungen.The present invention relates to novel pharmaceutical compositions based on new anticholinergics and NK 1 receptor antagonists, processes for their preparation and their use in the therapy of respiratory diseases.
Beschreibung der ErfindungDescription of the invention
Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis neuer Anticholinergika und NK1-Rezeptor-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung bei der Therapie von Atemwegserkrankungen.The present invention relates to novel drug compositions based on new anticholinergics and NK1 receptor antagonists, processes for their preparation, and their use in the therapy of respiratory diseases.
Überraschenderweise kann ein unerwartet vorteilhafter therapeutischer Effekt, insbesondere ein synergistischer Effekt bei der Behandlung von entzündlichen und/oder obstruktiven Atemwegserkrankungen beobachtet werden, wenn ein oder mehrere, bevorzugt ein neues Anticholinergikum der Formel 1 gemeinsam mit einem oder mehreren, bevorzugt einem NK1-Rezeptor-Antagonisten 2 zur Anwendung gelangen. Aufgrund dieses synergistischen Effekts sind die erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen unter geringerer Dosierung einsetzbar, als dies bei der sonst üblichen Monotherapie der Einzelverbindungen der Fall ist.Surprisingly, an unexpectedly advantageous therapeutic effect, in particular a synergistic effect in the treatment of inflammatory and / or obstructive respiratory diseases, can be observed if one or more, preferably a new, anticholinergic of formula 1 together with one or more, preferably an NK 1 receptor, Antagonists 2 are used. Because of this synergistic effect, the pharmaceutical combinations according to the invention can be used in lower doses than is the case with the otherwise customary monotherapy of the individual compounds.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen sind überraschenderweise ferner sowohl durch einen raschen Wirkungseintritt, als auch durch eine langandauernde Wirkdauer gekennzeichnet. Dies ist von hoher Bedeutung für das Wohlbefinden des Patienten, da er einerseits nach Applikation der Kombination eine rasche Verbesserung seines Zustands verspürt und andererseits aufgrund der langen Wirkdauer eine einmal pro Tag erfolgende Applikation ausreichend ist.The active ingredient combinations according to the invention are surprisingly furthermore both through a rapid onset of action and through a long-lasting effect characterized. This is very important for the Well-being of the patient, since on the one hand after application of the Combination felt a rapid improvement in his condition and on the other hand due to the long duration of action, one application per day is sufficient.
Die vorstehend genannten Effekte werden sowohl bei gleichzeitiger Applikation innerhalb einer einzigen Wirkstoffformulierung als auch bei sukzessiver Applikation der beiden Wirkstoffe in getrennten Formulierungen beobachtet. Erfindungsgemäß bevorzugt ist die gleichzeitige Applikation der beiden Wirkstoffbestandteile in einer einzigen Formulierung.The above effects are both with simultaneous application within a single Drug formulation as well as with successive application of the two Active substances observed in separate formulations. Preferred according to the invention is the simultaneous application of the two active ingredients in a single wording.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung
gelangen als Anticholinergikum die Salze der Formel 1
worin
X – ein einfach
negativ geladenes Anion, vorzugsweise ein Anion ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat,
Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat,
Oxalat, Succinat, Benzoat und p-Toluolsulfonat bedeutet zur Anwendung.In the context of the present invention, the salts of formula 1 are used as anticholinergic wherein
X - a single negatively charged anion, preferably an anion selected from the group consisting of chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate, oxalate, succinate, benzoate and p-toluenesulfonate means to use.
Bevorzugt gelangen die Salze der
Formel 1 zur Anwendung, worin
X – ein einfach negativ geladenes
Anion ausgewählt
aus der Gruppe Chlorid, Bromid, Methylsulfat, 4-Toluolsulfonat und
Methansulfonat, bevorzugt. Bromid, bedeutet.The salts of formula 1 are preferably used, in which
X - a single negatively charged anion selected from the group consisting of chloride, bromide, methyl sulfate, 4-toluenesulfonate and methanesulfonate, preferred. Bromide.
Besonders bevorzugt gelangen die
Salze der Formel 1 zur Anwendung, worin
X – ein einfach negativ geladenes
Anion ausgewählt
aus der Gruppe Chlorid, Bromid und Methansulfonat, bevorzugt Bromid,
bedeutet.The salts of formula 1 are particularly preferably used in which
X - a simply negatively charged anion selected from the group consisting of chloride, bromide and methanesulfonate, preferably bromide.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist dasjenige
Salz der Formel 1, in dem
X – für Bromid steht.According to the invention, that salt of formula 1 in which
X - stands for bromide.
Die Salze der Fromel 1 sind aus der
Internationalen Patentanmeldung
Im Rahmen der vorliegenden Patentanmeldung ist eine explizite Bezugnahme auf das pharmakologisch aktive Kation der Formel durch Verwendung der Bezeichnung 1' zu erkennen. Eine Bezugnahme auf Verbindungen 1 schließt naturgemäß eine Bezugnahme auf das Kation 1' mit ein.Within the scope of the present patent application there is an explicit reference to the pharmacologically active cation of the formula recognizable by using the designation 1 '. A reference to compounds 1 naturally includes a reference to the cation 1 '.
Ein im Rahmen der vorliegenden Erfindung erfolgende Bezugnahme auf die erfindungsgemäß einsetzbaren Salze 1 schließt gegebenenfalls erhältliche Hydrate und Solvate dieser Verbindungen mit ein.One within the scope of the present invention reference to the salts 1 which can be used according to the invention optionally closes available Hydrates and solvates of these compounds.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung
werden unter NK1-Rezeptor-Antagonisten (im
Folgenden 2) Verbindungen verstanden, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend
aus N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-{4-cyclopropylmethylpiperazin-1-yl}-N-methyl-2-phenyl-acetamid
(BIIF 1149), CP-122721, FK-888, NKP 608C, NKP 608A, CGP 60829, SR
48968(Saredutant), SR 140333 (Nolpitantium besilate/chloride), LY
303 870 (Lanepitant), MEN-11420 (Nepadutant), SB 223412, MDL-105172A, MDL-103896,
MEN-11149, MEN-11467, DNK 333A, SR-144190, YM-49244, YM-44778, ZM-274773, MEN-10930,
S-19752, Neuronorm, YM-35375, DA-5018, Aprepitant (MK-869), L-754030,
CJ-11974, L-758298, DNK-33A, 6b-I, CJ-11974, TAK-637, GR 205171 und den Arylglycinamidderivaten
der allgemeinen Formel 3 worin
R1 und
R2 zusammen mit dem N, an den sie gebunden
sind, einen Ring der Formel
bilden, worin r und s 2
oder 3 sind;
R6 N, -C1-C5-Alkyl, C3-C5-Alkenyl, Propinyl, Hydroxy(C2-C4)alkyl, Methoxy(C2-C4)alkyl, Di(C1-C3)alkylamino(C2-C4)alkyl, Amino(C2-C4)alkyl,
Amino, Di(C1-C3)alkylamino,
Monofluor- bis Perfluor(C1-C2)alkyl,
N-Methylpiperidinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl
bedeutet,
R7 eine der Bedeutungen (a)
bis (d) hat,
(a) Hydroxy
(b) 4-Piperidinopiperidyl, worin R16 und
R17 unabhängig voneinander H, (C1-C4)Alkyl, (C3-C6)Cycloalkyl,
Hydroxy(C2-C4)alkyl,
Dihydroxy(C2-C4)alkyl,
(C1-C3)Alkoxy(C2-C4)alkyl, Phenyl(C1-C4)alkyl oder Di(C1-C3)alkylamino(C2-C4)alkyl sind,
R8 N
bedeutet, gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere und Gemische
der Enantiomere, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate.In the context of the present invention, NK 1 receptor antagonists (hereinafter 2) are understood to be compounds which are selected from the group consisting of N- [2- (3,5-bis-trifluoromethylphenyl) ethyl] -2 - {4-cyclopropylmethylpiperazin-1-yl} -N-methyl-2-phenyl-acetamide (BIIF 1149), CP-122721, FK-888, NKP 608C, NKP 608A, CGP 60829, SR 48968 (Saredutant), SR 140333 (Nolpitantium besilate / chloride), LY 303 870 (Lanepitant), MEN-11420 (Nepadutant), SB 223412, MDL-105172A, MDL-103896, MEN-11149, MEN-11467, DNK 333A, SR-144190, YM-49244 , YM-44778, ZM-274773, MEN-10930, S-19752, Neuronorm, YM-35375, DA-5018, Aprepitant (MK-869), L-754030, CJ-11974, L-758298, DNK-33A, 6b-I, CJ-11974, TAK-637, GR 205171 and the arylglycinamide derivatives of the general formula 3 wherein
R 1 and R 2 together with the N to which they are attached form a ring of the formula form where r and s are 2 or 3;
R 6 N, -C 1 -C 5 alkyl, C 3 -C 5 alkenyl, propynyl, hydroxy (C 2 -C 4 ) alkyl, methoxy (C 2 -C 4 ) alkyl, di (C 1 -C 3 ) alkylamino (C 2 -C 4 ) alkyl, amino (C 2 -C 4 ) alkyl, amino, di (C 1 -C 3 ) alkylamino, monofluoro- to perfluoro (C 1 -C 2 ) alkyl, N-methylpiperidinyl, Means pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl or pyridazinyl,
R 7 has one of the meanings (a) to (d),
(a) Hydroxy
(b) 4-piperidinopiperidyl, wherein R 16 and R 17 independently of one another are H, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, hydroxy (C 2 -C 4 ) alkyl, dihydroxy (C 2 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 3 ) alkoxy (C 2 -C 4 ) alkyl, phenyl (C 1 -C 4 ) alkyl or di (C 1 -C 3 ) alkylamino (C 2 -C 4 ) alkyl,
R 8 denotes N, optionally in the form of their enantiomers and mixtures of the enantiomers, optionally in the form of their racemates.
Die vorstehend genannten Verbindungen
der Formel 3 sind beispielsweise aus den Internationalen Patentanmeldungen
Bevorzugt ist die Verbindung 2 ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus BIIF 1149, CP-122721, CGP 60829, MK-869,
CJ-11974, GR 205171 und den Arylglycinamidderivaten der allgemeinen
Formel 3, worin
R1 und R2 zusammen
mit dem N, an den sie gebunden sind, einen Ring der Formel bilden, worin s 2 oder 3
ist;
R7 für eine Grupe worin R16 und
R17 unabhängig voneinander H, (C1-C4)Alkyl, (C3-C6)Cycloalkyl,
Hydroxy(C2-C4)alkyl,
Dihydroxy(C2-C4)alkyl,
(C1-C3)Alkoxy(C2-C4)alkyl, Phenyl(C1-C4)alkyl oder Di(C1-C3)alkylamino(C2-C4)alkyl sind,
R8 H
bedeutet,
gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere und Gemische
der Enantiomere, sowie gegebenenfalls in Form ihrer Racemate.The compound 2 is preferably selected from the group consisting of BIIF 1149, CP-122721, CGP 60829, MK-869, CJ-11974, GR 205171 and the arylglycinamide derivatives of the general formula 3, in which
R 1 and R 2 together with the N to which they are attached form a ring of the formula form where s is 2 or 3;
R 7 for a group wherein R 16 and R 17 independently of one another are H, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, hydroxy (C 2 -C 4 ) alkyl, dihydroxy (C 2 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 3 ) alkoxy (C 2 -C 4 ) alkyl, phenyl (C 1 -C 4 ) alkyl or di (C 1 -C 3 ) alkylamino (C 2 -C 4 ) alkyl,
R 8 H means
optionally in the form of their enantiomers and mixtures of the enantiomers, and optionally in the form of their racemates.
Besonders bevorzugt ist die Verbindung
2 ausgewählt
aus BIIF1149 und den Arylglycinamidderivaten der allgemeinen Formel
3, worin
R1 und R2 zusammen
mit dem N, an den sie gebunden sind, einen Ring der Formel bilden, worin s 2 ist und R7 für
eine Grupe worin R16 und
R17 unabhängig voneinander H, (C1-C4)Alkyl, (C3-C6)Cycloalkyl,
Hydroxy(C2-C4)alkyl
oder Dihydroxy(C2-C4)alkyl
sind,
R8 H bedeutet, gegebenenfalls
in Form ihrer Enantiomere und Gemische der Enantiomere, sowie gegebenenfalls
in Form ihrer Racemate.The compound 2 is particularly preferably selected from BIIF1149 and the arylglycinamide derivatives of the general formula 3, in which
R 1 and R 2 together with the N to which they are attached form a ring of the formula form, where s is 2 and R 7 for a group wherein R 16 and R 17 are independently H, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, hydroxy (C 2 -C 4 ) alkyl or dihydroxy (C 2 -C 4 ) alkyl,
R 8 denotes H, optionally in the form of their enantiomers and mixtures of the enantiomers, and optionally in the form of their racemates.
Ganz besonders bevorzugt sind als Verbindungen 2 N-[2-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)-ethyl]-2-{4-[(3-hydroxy-propyl)-methyl-amino]-piperidin-1-yl}-N-methyl-2-phenyl-acetamid, N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-[4-(2-hydroxy-lhydroxymethyl-ethylamino)-piperidin-1-yl]-N-methyl-2-phenylacetamid , N-[2-(3,5-Bistrifluormethyl-phenyl-ethyl]-2-[4-(cyclopropylmethyl-methyl-amino)-piperidin-1-yl]-Nmethyl-2-phenyl-acetamid, N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-{4-[(2- hydroxy-ethyl)-(3-hydroxy-propyl)-amino]-piperidin-1-y1}-N-methyl-2-phenyl-acetamid und N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-{4-[cyclopropylmethyl-(3-hydroxypropyl)-amino]-piperidin-1-yl}-N-methyl-2-phenyl-acetamid gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere und Gemische der Enantiomere, sowie gegebenenfalls in Form ihrer Racemate.2 N- [2- (3,5-bis-trifluoromethylphenyl) ethyl] -2- {4 - [(3-hydroxypropyl) methylamino] piperidin-1-yl} are very particularly preferred as compounds. -N-methyl-2-phenyl-acetamide, N- [2- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -ethyl] -2- [4- (2-hydroxy-lhydroxymethyl-ethylamino) -piperidine-1- yl] -N-methyl- l-2-phenylacetamide, N- [2- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl-ethyl] -2- [4- (cyclopropylmethyl-methyl-amino) -piperidin-1-yl] -Nmethyl-2-phenyl-acetamide , N- [2- (3,5-bis-trifluoromethylphenyl) ethyl] -2- {4 - [(2-hydroxyethyl) - (3-hydroxy propyl) amino] piperidine-1- y1} -N-methyl-2-phenyl-acetamide and N- [2- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -ethyl] -2- {4- [cyclopropylmethyl- (3-hydroxypropyl) amino] - piperidin-1-yl} -N-methyl-2-phenyl-acetamide, optionally in the form of their enantiomers and mixtures of the enantiomers, and optionally in the form of their racemates.
Von besonderer Bedeutung ist das N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-[4-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-ethylamino)-piperidin-1-yl]-N-methyl-2-phenylacetamid, gegebenenfalls in Form seiner Enantiomere, bevorzugt in Form seines (S)-Enantiomers, gegebenenfalls in Form der Gemische der Enantiomere, sowie gegebenenfalls in Form seiner Racemate.Of particular importance is the N- [2- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -ethyl] -2- [4- (2-hydroxy-1-hydroxymethyl-ethylamino) -piperidin-1-yl] -N -methyl-2-phenylacetamide, optionally in the form of its enantiomers, preferably in the form of its (S) -enantiomer, optionally in the form of the mixtures of the enantiomers, and optionally in the form of its racemate.
Als Alkylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden, soweit nicht anders definiert, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen betrachtet. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl (Isopropyl), n-Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl (tert.Butyl), etc.. Dabei sind von den Definitionen Propyl, Butyl und Pentyl die jeweiligen isomeren Reste stets mit umfaßt. Hydroxy- oder Dihydroxyalkylgruppen stellen Alkylgruppen dar, die durch eine oder zwei Hydroxygruppen substituiert sind.As alkyl groups (also as far as they Are part of other residues), unless otherwise defined, branched and unbranched alkyl groups with 1 to 5 carbon atoms considered. Examples include: methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl (isopropyl), n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl (tert-butyl), etc. Here are of the definitions Propyl, butyl and pentyl always carry the respective isomeric residues includes. Hydroxy or dihydroxyalkyl groups represent alkyl groups that are substituted by one or two hydroxy groups.
Als Alkenylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkenylgruppen mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen genannt, soweit sie mindestens eine Doppelbindung aufweisen, wie zum Beispiel Propenyl, iso-Propenyl, Butenyl etc.As alkenyl groups (also as far as they Other residues are) are branched and unbranched Alkenyl groups with 3 to 5 carbon atoms, insofar as they are called have at least one double bond, such as propenyl, iso-propenyl, butenyl etc.
Cycloalkyl steht im allgemeinen für einen gesättigten cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Als Beispiele seien Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cylobutylmethyl, Cyclopentylmethyl Cylopropylethyl, Cyclobutylethyl etc. genannt.Cycloalkyl generally represents one saturated cyclic hydrocarbon radical with 3 to 6 carbon atoms. Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl cyclopropylethyl, Cyclobutylethyl etc. called.
Alkyloxy, welches gegebenenfalls auch als Alkoxy bezeichnet werden kann, steht für eine über ein Sauerstoffatom gebundene, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe. Besonders bevorzugt ist die Methoxygruppe.Alkyloxy, which is optionally can also be called alkoxy, stands for a bonded via an oxygen atom, straight chain or branched alkyl group. Is particularly preferred the methoxy group.
Eine Bezugnahme auf die vorstehen d genannten NK1-Rezeptor-Antagonisten 2 schließt im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze ein.In the context of the present invention, a reference to the above-mentioned NK 1 receptor antagonists 2 includes a reference to their pharmacologically acceptable acid addition salts which may exist.
Unter den physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, die von 2 gebildet werden können, werden erfindungsgemäß pharmazeutisch verträgliche Salze verstanden, die ausgewählt aus den Salzen der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure sind. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Salze der Verbindungen 2 die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Acetat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Maleinsäure und Methansulfonat.Among the physiologically tolerable Acid addition salts, which can be formed by 2 are pharmaceutical according to the invention compatible Salts understood that selected from the salts of hydrochloric acid, hydrobromic, Sulfuric acid, Phosphoric acid, methane, Acetic acid, fumaric acid, Succinic acid, Lactic acid, Citric acid, tartaric acid or maleic acid are. Preferred according to the invention are the salts of compounds 2 which are selected from the group consisting of from acetate, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, maleic acid and Methanesulfonate.
Die Applikation der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen aus 1 und 2 erfolgt vorzugsweise auf inhalativem Wege. Hierbei können geeignete Inhaltionspulver, die in geeignete Kapseln (Inhaletten) abgefüllt mittels entsprechender Pulverinhalatoren appliziert werden, zum Einsatz kommen. Alternativ dazu kann eine inhalative Anwendung auch durch Applikation geeigneter Inhalationsaerosole erfolgen. Hierzu zählen auch pulverförmige Inhalationsaerosole, die beispielsweise HFA134a, HFA227 oder deren Gemisch als Treibgas enthalten. Die inhalative Applikation kann ferne mittels geeigneter Lösungen der Arzneimittelkombination nestehend aus 1 und 2 erfolgen.The application of the drug combinations according to the invention 1 and 2 are preferably inhaled. Suitable ones can be used here Inhalable powder, which is filled into suitable capsules (inhalettes) Corresponding powder inhalers are used come. Alternatively, inhalation can also be used Suitable inhalation aerosols are applied. This also includes powdery Inhalation aerosols, for example HFA134a, HFA227 or their Contain mixture as propellant. The inhalation application can distant by means of suitable solutions the drug combination consisting of 1 and 2.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft dementsprechend ein Arzneimittel, welches eine Kombination aus 1 und 2 enthält.One aspect of the present invention accordingly relates to a drug which is a combination from 1 and 2 contains.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Arzneimittel, welches ein oder mehrere Salze 1 und ein oder mehrere Verbindungen 2, gegebenfalls in Form ihrer Solvate oder Hydrate enthält. Auch hierbei können die Wirkstoffe entweder gemeinsam in einer einzigen Darreichungsform oder in zwei getrennten Darreichungsformen enthalten sein. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Arzneimittel, die die Wirkstoffe 1 und 2 in einer einzigen Darreichungsform enthalten.Another aspect of the present Invention relates to a medicament containing one or more salts 1 and one or more compounds 2, optionally in the form of their Contains solvates or hydrates. Here too you can the active ingredients either together in a single dosage form or contained in two separate dosage forms. Preferred according to the invention are drugs that contain the active ingredients 1 and 2 in a single Pharmaceutical form included.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Arzneimittel, welches neben therapeutisch wirksamen Mengen von 1 und 2 einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff bzw. Hilfsstoff enthält. Ein weitere Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Arzneimittel, welches neben therapeutisch wirksamen Mengen von 1 und 2 keinen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff bzw. Hilfsstoff enthält.Another aspect of the present Invention relates to a medicament which, in addition to being therapeutically active Amounts of 1 and 2 contain a pharmaceutically acceptable carrier or auxiliary. On Another aspect of the present invention relates to a medicament, which besides therapeutically effective amounts of 1 and 2 none pharmaceutically acceptable excipient or auxiliary contains.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung von 1 und 2 zur Herstellung eines therapeutisch wirksame Mengen von 1 und 2 enthaltenden Arzneimittels zur Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen, insbesondere von Asthma oder chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen (COPD), sowie deren Komplikationen wie beispielsweise pulmonale Hypertension, daneben auch allergische und nicht allergische Rhinitis, sofern eine Behandlung mit NK1-Rezeptor-Antagonisten aus therapeutischer Sicht nicht kontraindiziert ist, durch simultane oder sukzessive Applikation.The present invention further relates to the use of 1 and 2 for the production of a therapeutically effective amount of medicament containing 1 and 2 for the treatment of inflammatory or obstructive respiratory diseases, in particular asthma or chronic obstructive pulmonary diseases (COPD), and their complications such as, for example, pulmonary hypertension, In addition, allergic and non-allergic rhinitis, provided treatment with NK 1 receptor antagonists is not contraindicated from a therapeutic point of view, through simultaneous or successive application.
Die vorliegende Erfindung zielt ferner auf die simultane oder sukzessive Verwendung therapeutisch wirksamer Dosen der Kombination vorstehender Arzneimittel 1 und 2 zur Behandlung von entzündlichen und/oder obstruktiven Atemwegserkrankungen, insbesondere von Asthma oder chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), sowie deren Komplikationen wie beispielsweise pulmonale Hypertension, daneben auch allergische und nicht allergische Rhinitis, sofern eine Behandlung mit NK1-Rezeptor-Antagonisten aus therapeutischer Sicht nicht kontraindiziert ist, durch simultane oder sukzessive Applikation.The present invention further aims at the simultaneous or successive use therapeutically effective doses of the combination of the above drugs 1 and 2 for the treatment of inflammatory and / or obstructive respiratory diseases, in particular asthma or chronic obstructive pulmonary disease (COPD), as well as their complications such as pulmonary hypertension, in addition also allergic and non-allergic rhinitis, if treatment with NK 1 receptor antagonists are not contraindicated from a therapeutic point of view, through simultaneous or successive application.
In den erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen aus 1 und 2 können die Bestandteile 1 und 2 in Form ihrer Enantiomere, Gemische der Enantiomere oder in Form der Racemate enthalten sein.In the active ingredient combinations according to the invention from 1 and 2 can ingredients 1 and 2 in the form of their enantiomers, mixtures of Enantiomers or in the form of racemates may be included.
Die Verhältnisse, in denen die beiden Wirkstoffe 1 und 2 in die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen eingesetzt werden können, sind variabel. Die Wirkstoffe 1 und 2 können gegebenfalls in Form ihrer Solvate oder Hydrate vorliegen. Je nach Wahl der Verbindungen 1 bzw. 2 variieren die im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbaren Gewichtsverhältnisse aufgrund des unterschiedlichen Molekulargewichts der verschiedenen Verbindungen sowie aufgrund ihrer unterschiedlichen Wirkstärke. In der Regel können die erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen die Verbindungen 1 und 2 in Gewichtsverhältnissen enthalten, die in einem Bereich von 1:100 bis 100:1, bevorzugt von 1:80 bis 80:1, liegen. Bei den besonders bevorzugten Arzneimittelkombinationen, die neben einer Verbindung der Formel 1 eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus BIIF 1149, CGP 60829, MK-869, CJ-11974, GR 205171, N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-{4-[(3-hydroxy-propyl)-methyl-amino]-piperidin-1-yl}-N-methyl-2-phenyl-acetamid, N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-[4-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-ethylamino)-piperidin-1-yl]-N-methyl-2-phenylacetamid , N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-[4-(cyclopropylmethyl-methyl-amino)-piperidin-1-yl]-N-methyl-2-phenyl-acetamid, N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-{4-[(2-hydroxy-ethyl)-(3-hydroxy-propyl)-amino]-piperidin-1-yl}-N-methyl-2-phenyl-acetamid und N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)ethyl]-2-{4-[cyclopropylmethyl-(3-hydroxy-propyl)-amino]-piperidin-1-yl}-N-methyl-2-phenyl-acetamid sowie den Arylglycinamidderivaten der Formel 3 als NK1-Rezeptor-Antagonist 2 enthalten, liegen die Gewichtsverhältnisse von 1 zu 2 besonders bevorzugt in einem Bereich, in dem 1' und 2 in Verhältnissen von 1:50 bis 50:1, ferner bevorzugt von 1:20 bis 20:1 enthalten sind.The ratios in which the two active ingredients 1 and 2 can be used in the active ingredient combinations according to the invention are variable. The active ingredients 1 and 2 may optionally be in the form of their solvates or hydrates. Depending on the choice of compounds 1 and 2, the weight ratios which can be used in the context of the present invention vary on account of the different molecular weight of the different compounds and on the basis of their different potency. As a rule, the pharmaceutical combinations according to the invention can contain the compounds 1 and 2 in weight ratios which are in a range from 1: 100 to 100: 1, preferably from 1:80 to 80: 1. In the particularly preferred pharmaceutical combinations which, in addition to a compound of the formula 1, a compound selected from the group consisting of BIIF 1149, CGP 60829, MK-869, CJ-11974, GR 205171, N- [2- (3,5-bis- trifluoromethyl-phenyl) -ethyl] -2- {4 - [(3-hydroxypropyl) methylamino] piperidin-1-yl} -N-methyl-2-phenyl-acetamide, N- [2- ( 3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -ethyl] -2- [4- (2-hydroxy-1-hydroxymethyl-ethylamino) -piperidin-1-yl] -N-methyl-2-phenylacetamide, N- [2 - (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -ethyl] -2- [4- (cyclopropylmethyl-methyl-amino) -piperidin-1-yl] -N-methyl-2-phenyl-acetamide, N- [2 - (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -ethyl] -2- {4 - [(2-hydroxy-ethyl) - (3-hydroxy-propyl) -amino] -piperidin-1-yl} -N- methyl-2-phenyl-acetamide and N- [2- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) ethyl] -2- {4- [cyclopropylmethyl- (3-hydroxypropyl) amino] piperidine-1- yl} -N-methyl-2-phenyl-acetamide and the arylglycinamide derivatives of the formula 3 as NK 1 receptor antagonist 2, the weight ratios are 1 to 2 particularly preferably in a range in which 1 'and 2 are contained in ratios of 1:50 to 50: 1, further preferably 1:20 to 20: 1.
Beispielsweise und ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, können bevorzugte erfindungsgemäße Kombinationen aus 1 und 2 das Kation 1' und NK1-Rezeptor-Antagonisten 2 in den folgenden Gewichtsverhältnissen enthalten: 1:50; 1:49; 1:48; 1:47; 1:46; 1:45; 1:44; 1:43; 1:42; 1:41; 1:40; 1:39; 1:38; 1:37; 1:36; 1:35; 1:34; 1:33; 1:32; 1:31; 1:30; 1:29; 1:28; 1:27; 1:26; 1:25; 1:24; 1:23; 1:22; 1:21; 1:20; 1:19; 1:18; 1:17; 1:16; 1:15; 1:14; 1:13; 1:12; 1:11; 1:10; 1:9; 1:8; 1:7; 1:6; 1:5; 1:4; 1:3; 1:2; 1:1; 2:1; 3:1; 4:1; 5:1; 6:1; 7:1; 8:1; 9:1; 10:1; 11:1; 12:1; 13:1; 14:1; 15:1; 16:1; 17:1; 18:1; 19:1; 20:1.For example and without the scope to limit the invention to can preferred combinations according to the invention from 1 and 2 the cation 1 'and NK1 receptor antagonists 2 in the following weight ratios included: 1:50; 1:49; 1:48; 1:47; 1:46; 1:45; 1:44; 1:43; 1:42; 1:41; 1:40; 1:39; 1:38; 1:37; 1:36; 1:35; 1:34; 1:33; 1:32; 1:31; 1:30; 1:29; 1:28; 1:27; 1:26; 1:25; 1:24; 1:23; 1:22; 1:21; 1:20; 1:19; 1:18; 1:17; 1:16; 1:15; 1:14; 1:13; 1:12; 1:11; 1:10; 1: 9; 1: 8; 1: 7; 1: 6; 1: 5; 1: 4; 1: 3; 1: 2; 1: 1; 2: 1; 3: 1; 4: 1; 5: 1; 6: 1; 7: 1; 8: 1; 9: 1; 10: 1; 11: 1; 12: 1; 13: 1; 14: 1; 15: 1; 16: 1; 17: 1; 18: 1; 19: 1; 20: 1.
Die Anwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittel enthaltend die Kombinationen aus 1 und 2 erfolgt üblicherweise so, daß 1 und 2 gemeinsam in Dosierungen von 0,01 bis 10000μg, bevorzugt von 0,1 bis 2000μg, besonders bevorzugt von 1 bis 1500μg, ferner bevorzugt von 50 bis 1200μg pro Einmalgabe enthalten sind. Beispielsweise enthalten erfindungsgemäße Kombinationen aus 1 und 2 eine solche Menge an 1' und NK1-Rezeptor-Antagonist 2, daß die Gesamtdosierung pro Einmalgabe 100μg, 105μg, 110μg, 115μg, 120μg, 125μg, 130μg, 135μg, 140μg, 145μg, 150μg, 155μg, 160μg, 165μg, 170μg, 175μg, 180μg, 185μg, 190μg, 195μg, 200μg, 205μg, 210μg, 215μg, 220μg, 225μg, 230μg, 235μg, 240μg, 245μg, 250μg, 255μg, 260μg, 265μg, 270μg, 275μg, 280μg, 285μg, 290μg, 295μg, 300μg, 305μg, 310μg, 315μg, 320μg, 325μg, 330μg, 335μg, 340μg, 345μg, 350μg, 355μg, 360μg, 365μg, 370μg, 375μg, 380μg, 385μg, 390μg, 395μg, 400μg, 405μg, 410μg, 415μg, 420μg, 425μg, 430μg, 435μg, 440μg, 445μg, 450μg, 455μg, 460μg, 465μg, 470μg, 475μg, 480μg, 485μg, 490μg, 495μg, 500μg, 505μg, 510μg, 515μg, 520μg, 525μg, 530μg, 535μg, 540μg, 545μg, 550μg, 555μg, 560μg, 565μg, 570μg, 575μg, 580μg, 585μg, 590μg, 595μg, 600μg, 605μg, 610μg, 615μg, 620μg, 625μg, 630μg, 635μg, 640μg, 645μg, 650μg, 655μg, 660μg, 665μg, 670μg, 675μg, 680μg, 685μg, 690μg, 695μg, 700μg, 705μg, 710μg, 715μg, 720μg, 725μg, 730μg, 735μg, 740μg, 745μg, 750μg, 755μg, 760μg, 765μg, 770μg, 775μg, 780μg, 785μg, 790μg, 795μg, 800μg, 805μg, 810μg, 815μg, 820μg, 825μg, 830μg, 835μg, 840μg, 845μg, 850μg, 855μg, 860μg, 865μg, 870μg, 875μg, 880μg, 885μg, 890μg, 895μg, 900μg, 905μg, 910μg, 915μg, 920μg, 925μg, 930μg, 935μg, 940μg; 945μg, 950μg, 955μg, 960μg, 965μg, 970μg, 975μg, 980μg, 985μg, 990μg, 995μg,.10.00μg, 1005μg, 1010μg, 1015μg, 1020μg, 1025μg, 1030μg, 1035μg, 1040μg; 1045μg, 1050μg, 1055μg, 1060μg, 1065μg, 1070μg, 1075μg, 1080μg, 1085μg, 1090μg, 1095μg, 1100μg oder ähnliches beträgt. Vorstehend genannte Dosierungsvorschläge pro Einmalgabe sind nicht als auf die explizit angegebenen Zahlenwerte beschränkt anzusehen, sondern dienen nur als beispielhaft offenbarte Dosierungen. Selbstverständlich sind beispielsweise auch Dosierungen, die um o.g. Zahlenwerte in einem Bereich von ca. +/– 2,5μg schwanken, von den vorliegenden exemplarisch erläuterten Werten umfaßt. Bei diesen Dosierungsbereichen können die Wirkstoffe 1' und 2 in den vorhergehend beschriebenen Gewichtsverhältnissen enthalten sein.The use of the medicament according to the invention containing the combinations of 1 and 2 is usually done so that 1 and 2 together in doses of 0.01 to 10000μg, preferred from 0.1 to 2000μg, particularly preferably from 1 to 1500μg, further preferably from 50 to 1200μg each Single dose is included. For example, contain combinations according to the invention from 1 and 2 such an amount of 1 'and NK1 receptor antagonist 2 that the total dose 100μg per single dose, 105μg, 110μg, 115μg, 120μg, 125μg, 130μg, 135μg, 140μg, 145μg, 150μg, 155μg, 160μg, 165μg, 170μg, 175μg, 180μg, 185μg, 190μg, 195μg, 200μg, 205μg, 210μg, 215μg, 220μg, 225 230μg, 235μg, 240μg, 245μg, 250μg, 255μg, 260μg, 265μg, 270μg, 275μg, 280μg, 285μg, 290μg, 295μg, 300μg, 305μg, 310μg, 315μg, 320μg, 325μg, 330μg, 335μg, 340μg, 34μμ 355μg, 360μg, 365μg, 370μg, 375μg, 380μg, 385μg, 390μg, 395μg, 400μg, 405μg, 410μg, 415μg, 420μg, 425μg, 430μg, 435μg, 440μg, 445μg, 450μg, 455μg, 460μg, 460μg, 460μg 480μg, 485μg, 490μg, 495μg, 500μg, 505μg, 510μg, 515μg, 520μg, 525μg, 530μg, 535μg, 540μg, 545μg, 550μg, 555μg, 560μg, 565μg, 570μg, 575μg, 5μμ, 580μg, 580μ 605μg, 610μg, 615μg, 620μg, 625μg, 630μg, 635μg, 640μg, 645μg, 650μg, 655μg, 660μg, 665μg, 670μg, 675μg, 680μg, 685μg, 690μg, 695μg, 700μg, 725μg, 705μg730μg, 735μg, 740μg, 745μg, 750μg, 755μg, 760μg, 765μg, 770μg, 775μg, 780μg, 785μg, 790μg, 795μg, 800μg, 805μg, 810μg, 815μg, 820μg, 825μg, 825μg, 825μg, 815μg 855μg, 860μg, 865μg, 870μg, 875μg, 880μg, 885μg, 890μg, 895μg, 900μg, 905μg, 910μg, 915μg, 920μg, 925μg, 930μg, 935μg, 940μg; 945μg, 950μg, 955μg, 960μg, 965μg, 970μg, 975μg, 980μg, 985μg, 990μg, 995μg, .10.00μg, 1005μg, 1010μg, 1015μg, 1020μg, 1025μg, 1030μg, 1035gg, 1025μg 1045μg, 1050μg, 1055μg, 1060μg, 1065μg, 1070μg, 1075μg, 1080μg, 1085μg, 1090μg, 1095μg, 1100μg or similar is. The above suggested doses per single dose are not to be regarded as limited to the explicitly stated numerical values, but only serve as doses disclosed by way of example. Of course for example, doses that are above Numerical values in one Fluctuate in the range of approx. +/- 2.5μg, encompassed by the present exemplary values. at these dosage ranges the active ingredients 1 'and 2 be included in the weight ratios described above.
Beispielsweise und ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, können die erfindungsgemäßen Kombinationen aus 1 und 2 eine solche Menge an 1' und NK1-Rezeptor-Antagonist 2 enthalten, daß pro Einmalgabe 16,5μg 1' und 25μg 2, 16,5μg 1' und 50μg 2, 16,5μg 1' und 100μg 2, 16,5μg 1' und 200μg 2, 16,5μg 1' und 300μg 2, 16,5μg 1' und 400μg 2, 16,5μg 1' und 500μg 2, 16,5μg 1' und 600μg 2, 16,5μg 1' und 700μg 2, 16,5μg 1' und 800μg 2, 16,5μg 1' und 900μg 2, 16,5μg 1' und 1000μg 2, 33,1 μg 1' und 25μg 2, 33,1 μg 1' und 50μg 2, 33,1 μg 1' und 100μg 2, 33,1 μg 1' und 200μg 2, 33,1 μg 1' und 300μg 2, 33,1 μg 1' und 400μg 2, 33,1 μg 1' und 500μg 2, 33,1 μg 1' und 600μg 2, 33,1 μg 1' und 700μg 2, 33,1 μg 1' und 800μg 2, 33,1μg 1' und 900μg 2, 33,1μg 1' und 1000μg 2, 49,5μg 1' und 25μg 2, 49,5μg 1' und 50μg 2, 49,5μg 1' und 100μg 2, 49,5μg 1' und 200μg 2, 49,5μg 1' und 300μg 2, 49,5μg 1' und 400μg 2, 49,5μg 1' und 500μg 2, 49,5μg 1' und 600μg 2, 49,5μg 1' und 700μg 2, 49,5μg 1' und 800μg 2, 49,5μg 1' und 900μg 2, 49,5μg 1' und 1000μg 2, 82,6μg 1' und 25μg 2, 82,6μg 1' und 50μg 2, 82,6μg 1' und 100μg 2, 82,6μg 1' und 200μg 2, 82,6μg 1' und 300μg 2, 82,6μg 1' und 400μg 2, 82,6μg 1' und 500μg 2, 82,6μg 1' und 600μg 2, 82,6μg 1' und 700μg 2, 82,6μg 1' und 800μg 2, 82,6μg 1' und 900μg 2, 82,6μg 1' und 1000μg 2, 165,1 μg 1' und 25μg 2, 165,1 μg 1' und 50μg 2, 165,1 μg 1' und 100μg 2, 165,1 μg 1' und 200μg 2, 165,1 μg 1' und 300μg 2, 165,1 μg 1' und 400μg 2, 165,1 μg 1' und 500μg 2, 165,1 μg 1' und 600μg 2, 165,1 μg 1' und 700μg 2, 165,1 μg 1' und 800μg 2, 165,1 μg 1' und 900μg 2, 165,1 μg 1' und 1000μg 2, 206,4μg 1' und 25μg 2, 206,4μg 1' und 50μg 2, 206,4μg 1' und 100μg 2, 206,4μg 1' und 200μg 2, 206,4μg 1' und 300μg 2, 206,4μg 1' und 400μg 2, 206,4μg 1' und 500μg 2 oder 206,4μg 1' und 600μg 2, 206,4μg 1' und 700μg 2, 206,4μg 1' und 800μg 2, 206,4μg 1' und 900μg 2, 206,4μg 1' und 1000μg 2, 412,8μg 1' und 25μg 2, 412,8μg 1' und 50μg 2, 412,8μg 1' und 100μg 2, 412,8μg 1' und 200μg 2, 412,8μg 1' und 300μg 2, 412,8μg 1' und 400μg 2, 412,8μg 1' und 500μg 2 oder 412,8μg 1' und 600μg 2, 412,8μg 1' und 700μg 2, 412,8μg 1' und 800μg 2, 412,8μg 1' und 900μg 2, 412,8μg 1' und 1000μg 2 appliziert werden.For example, and without restricting the scope of the invention thereto, the combinations according to the invention of 1 and 2 may contain such an amount of 1 'and NK 1 receptor antagonist 2 that 16.5μg 1' and 25μg 2, 16.5μg per single dose 1 'and 50μg 2, 16.5μg 1' and 100μg 2, 16.5μg 1 'and 200μg 2, 16.5μg 1 'and 300μg 2, 16.5μg 1' and 400μg 2, 16.5μg 1 'and 500μg 2, 16.5μg 1' and 600μg 2, 16.5μg 1 'and 700μg 2, 16.5μg 1' and 800μg 2, 16.5μg 1 'and 900μg 2, 16.5μg 1' and 1000μg 2, 33.1 μg 1 'and 25μg 2, 33.1 μg 1' and 50μg 2, 33.1 μg 1 'and 100μg 2, 33.1 μg 1 'and 200 μg 2, 33.1 μg 1 ′ and 300 μg 2, 33.1 μg 1 ′ and 400 μg 2, 33.1 μg 1 ′ and 500 μg 2, 33.1 μg 1 ′ and 600 μg 2, 33.1 μg 1 'and 700μg 2, 33.1 μg 1' and 800μg 2, 33.1μg 1 'and 900μg 2, 33.1μg 1' and 1000μg 2, 49.5μg 1 'and 25μg 2, 49 , 5μg 1 'and 50μg 2, 49.5μg 1' and 100μg 2, 49.5μg 1 'and 200μg 2, 49.5μg 1' and 300μg 2, 49.5μg 1 'and 400μg 2, 49.5μg 1' and 500μg 2, 49.5μg 1 'and 600μg 2, 49.5μg 1' and 700μg 2, 49.5μg 1 'and 800μg 2, 49.5μg 1' and 900μg 2, 49.5μg 1 'and 1000μg 2, 82, 6μg 1 'and 25μg 2, 82.6μg 1' and 50μg 2, 82.6μg 1 'and 100μg 2, 82.6μg 1' and 200μg 2, 82.6μg 1 'and 300μg 2, 82.6μg 1' and 400μg 2, 82.6μg 1 'and 500μg 2, 82.6μg 1' and 600 μg 2, 82.6μg 1 'and 700μg 2, 82.6μg 1' and 800μg 2, 82.6μg 1 'and 900μg 2, 82.6μg 1' and 1000μg 2, 165.1 μg 1 'and 25μg 2, 165 , 1 μg 1 'and 50μg 2, 165.1 μg 1' and 100μg 2, 165.1 μg 1 'and 200μg 2, 165.1 μg 1' and 300μg 2, 165.1 μg 1 'and 400μg 2, 165 , 1 μg 1 'and 500μg 2, 165.1 μg 1' and 600μg 2, 165.1 μg 1 'and 700μg 2, 165.1 μg 1' and 800μg 2, 165.1 μg 1 'and 900μg 2, 165 , 1 μg 1 'and 1000μg 2, 206.4μg 1' and 25μg 2, 206.4μg 1 'and 50μg 2, 206.4μg 1' and 100μg 2, 206.4μg 1 'and 200μg 2, 206.4μg 1' and 300μg 2, 206.4μg 1 'and 400μg 2, 206.4μg 1' and 500μg 2 or 206.4μg 1 'and 600μg 2, 206.4μg 1' and 700μg 2, 206.4μg 1 'and 800μg 2, 206 , 4μg 1 'and 900μg 2, 206.4μg 1' and 1000μg 2, 412.8μg 1 'and 25μg 2, 412.8μg 1' and 50μg 2, 412.8μg 1 'and 100μg 2, 412.8μg 1' and 200μg 2, 412.8μg 1 'and 300μg 2, 412.8μg 1' and 400μg 2, 412.8μg 1 'and 500μg 2 or 412.8μg 1' and 600μg 2, 412.8μg 1 'and 700μg 2, 412, 8μg 1 'and 80 0μg 2, 412.8μg 1 'and 900μg 2, 412.8μg 1' and 1000μg 2 can be applied.
Wird als erfindungsgemäß bevorzugte Kombination aus 1 und 2 die Wirkstoffkombination verwendet, in der 1 für das Bromid steht, entsprechen die vorstehend beispielhaft genannten pro Einmalgabe applizierten Wirkstoffmengen von 1' und 2 den nachfolgenden pro Einmalgabe applizierten Mengen an 1 und 2: 20μg 1 und 25μg 2, 20μg 1 und 50μg 2, 20μg 1 und 100μg 2, 20μg 1 und 200μg 2, 20μg 1 und 300μg 2, 20μg 1 und 400μg 2, 20μg 1 und 500μg 2, 20μg 1 und 600μg 2, 20μg 1 und 700μg 2, 20μg 1 und 800μg 2, 20μg 1 und 900μg 2, 20μg 1 und 1000μg 2, 40μg 1 und 25μg 2, 40μg 1 und 50μg 2, 40μg 1 und 100μg 2, 40μg 1 und 200μg 2, 40μg 1 und 300μg 2, 40μg 1 und 400μg 2, 40μg 1 und 500μg 2, 40μg 1 und 600μg 2, 40μg 1 und 700μg 2, 40μg 1 und 800μg 2, 40μg 1 und 900μg 2, 40μg 1 und 1000μg 2, 60μg 1 und 25μg 2, 60μg 1 und 50μg 2, 60μg 1 und 100μg 2, 60μg 1 und 200μg 2, 60μg 1 und 300μg 2, 60μg 1 und 400μg 2, 60μg 1 und 500μg 2, 60μg 1 und 600μg 2, 60μg 1 und 700μg 2, 60μg 1 und 800μg 2, 60μg 1 und 900μg 2, 60μg 1 und 1000μg 2, 100μg 1 und 25μg 2, 100μg 1 und 50μg 2, 100μg 1 und 100μg 2, 100μg 1 und 200μg 2, 100μg 1 und 300μg 2, 100μg 1 und 400μg 2, 100μg 1 und 500μg 2, 100μg 1 und 600μg 2, 100μg 1 und 700μg 2, 100μg 1 und 800μg 2, 100μg 1 und 900μg 2, 100μg 1 und 1000μg 2, 200μg 1 und 25μg 2, 200μg 1 und 50μg 2, 200μg 1 und 100μg 2, 200μg 1 und 200μg 2, 200μg 1 und 300μg 2, 200μg 1 und 400μg 2, 200μg 1 und 500μg 2, 200μg 1 und 600μg 2, 200μg 1 und 700μg 2, 200μg 1 und 800μg 2, 200μg 1 und 900μg 2, 200μg 1 und 1000μg 2, 250μg 1 und 25μg 2, 250μg 1 und 50μg 2, 250μg 1 und 100μg 2, 250μg 1 und 200μg 2, 250μg 1 und 300μg 2, 250μg 1 und 400μg 2, 250μg 1 und 500μg 2, 250μg 1 und 600μg 2, 250μg 1 und 700μg 2, 250μg 1 und 800μg 2, 250μg 1 und 900μg 2, 250μg 1 und 1000μg 2, 500μg 1 und 25μg 2, 500μg 1 und 50μg 2, 500μg 1 und 100μg 2, 500μg 1 und 200μg 2, 500μg 1 und 300μg 2, 500μg 1 und 400μg 2, 500μg 1 und 500μg 2, 500μg 1 und 600μg 2, 500μg 1 und 700μg 2, 500μg 1 und 800μg 2, 500μg 1 und 900μg 2 oder 500μg 1 und 1000μg 2.Is preferred as the invention Combination of 1 and 2 used the combination of active ingredients in the 1 for that Bromide stands, correspond to those mentioned above by way of example per single dose of active ingredient applied from 1 'and 2 the following per single dose applied quantities of 1 and 2: 20μg 1 and 25μg 2, 20μg 1 and 50μg 2, 20μg 1 and 100μg 2, 20μg 1 and 200μg 2, 20μg 1 and 300μg 2, 20μg 1 and 400μg 2, 20μg 1 and 500μg 2 , 20μg 1 and 600μg 2, 20μg 1 and 700μg 2, 20μg 1 and 800μg 2, 20μg 1 and 900μg 2, 20μg 1 and 1000μg 2, 40μg 1 and 25μg 2, 40μg 1 and 50μg 2, 40μg 1 and 100μg 2, 40μg 1 and 200μg 2, 40μg 1 and 300μg 2, 40μg 1 and 400μg 2, 40μg 1 and 500μg 2, 40μg 1 and 600μg 2, 40μg 1 and 700μg 2, 40μg 1 and 800μg 2, 40μg 1 and 900μg 2, 40μg 1 and 1000μg 2, 60μg 1 and 25μg 2, 60μg 1 and 50μg 2, 60μg 1 and 100μg 2, 60μg 1 and 200μg 2, 60μg 1 and 300μg 2, 60μg 1 and 400μg 2, 60μg 1 and 500μg 2, 60μg 1 and 600μg 2 , 60μg 1 and 700μg 2, 60μg 1 and 800μg 2, 60μg 1 and 900μg 2, 60μg 1 and 1000μg 2, 100μg 1 and 25μg 2, 100μg 1 and 50μg 2, 100μg 1 and 100μg 2, 100μg 1 and 200μg 2, 100μg 1 and 300μg 2, 100μg 1 and 400μg 2, 100μg 1 and 500μg 2, 100μ g 1 and 600μg 2, 100μg 1 and 700μg 2, 100μg 1 and 800μg 2, 100μg 1 and 900μg 2, 100μg 1 and 1000μg 2, 200μg 1 and 25μg 2, 200μg 1 and 50μg 2, 200μg 1 and 100μg 2, 200μg 1 and 200μg 2, 200μg 1 and 300μg 2, 200μg 1 and 400μg 2, 200μg 1 and 500μg 2, 200μg 1 and 600μg 2, 200μg 1 and 700μg 2, 200μg 1 and 800μg 2, 200μg 1 and 900μg 2, 200μg 1 and 1000μg 2, 250μg 1 and 25μg 2, 250μg 1 and 50μg 2, 250μg 1 and 100μg 2, 250μg 1 and 200μg 2, 250μg 1 and 300μg 2, 250μg 1 and 400μg 2, 250μg 1 and 500μg 2, 250μg 1 and 600μg 2, 250μg 1 and 700μg 2, 250μg 1 and 800μg 2, 250μg 1 and 900μg 2, 250μg 1 and 1000μg 2, 500μg 1 and 25μg 2, 500μg 1 and 50μg 2, 500μg 1 and 100μg 2, 500μg 1 and 200μg 2, 500μg 1 and 300μg 2, 500μg 1 and 400μg 2, 500μg 1 and 500μg 2, 500μg 1 and 600μg 2, 500μg 1 and 700μg 2, 500μg 1 and 800μg 2, 500μg 1 and 900μg 2 or 500μg 1 and 1000μg Second
Die Applikation der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen aus 1 und 2 erfolgt bevorzugt auf inhalativem Wege. Hierzu müssen die Bestandteile 1 und 2 in inhalierbaren Darreichungsformen bereitgestellt werden.The application of the active compound combinations according to the invention 1 and 2 are preferably inhaled. To do this, the Components 1 and 2 are provided in inhalable dosage forms.
Als inhalierbare Darreichungsformen kommen Inhalationspulver, treibgashaltige Dosieraerosole oder treibgasfreie Inhalationslösungen in Betracht. Erfindungsgemäße Inhalationspulver enthaltend die Wirkstoffkombination aus 1 und 2 können allein aus den genannten Wirkstoffen oder aus einem Gemisch der genannten Wirkstoffe mit physiologisch verträglichen Hilfsstoffen bestehen. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind von dem Begriff treibgasfreie Inhaltionslösungen auch Konzentrate oder sterile, gebrauchsfertige Inhalationslösungen umfaßt. Die erfindungsgemäßen Darreichungsformen können die Wirkstoffkombination aus 1 und 2 entweder gemeinsam in einer oder in zwei getrennten Darreichungsformen enthalten. Diese im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbaren Darreichungsformen werden im nachfolgenden Teil der Beschreibung detailliert beschrieben.As inhalable dosage forms come inhalation powder, propellant aerosols or propellant-free inhalation solutions into consideration. Inhalable powder according to the invention containing the combination of active ingredients from 1 and 2 alone from the active substances mentioned or from a mixture of the active substances mentioned with physiologically acceptable Auxiliary materials exist. Within the scope of the present invention the term propellant-free inhalation solutions also concentrates or sterile, ready-to-use inhalation solutions. The dosage forms according to the invention can the combination of active ingredients from 1 and 2 either together in one or contained in two separate dosage forms. This in the frame Dosage forms that can be used in the present invention described in detail in the following part of the description.
A) Inhalationspulver enthaltend die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen aus 1 und 2:A) Containing inhalation powder the active ingredient combinations according to the invention from 1 and 2:
Die erfindungsgemäßen Inhaltionspulver können 1 und 2 entweder allein oder im Gemisch mit geeigneten physiologisch unbedenkliche Hilfsstoffen enthalten.The inhalable powders according to the invention can 1 and 2 either alone or in a mixture with suitable physiologically harmless Contain auxiliaries.
Sind die Wirkstoffe 1 und 2 im Gemisch mit physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen enthalten, können zur Darstellung dieser erfindungsgemäßen Inhalationspulver die folgenden physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffe zur Anwendung gelangen: Monosaccharide (z.B. Glucose oder Arabinose), Disaccharide (z.B. Lactose, Saccharose, Maltose), Oligo- und Polysaccharide (z.B. Dextrane), Polyalkohole (z.B. Sorbit, Mannit, Xylit), Salze (z.B. Natriumchlorid, Calciumcarbonat) oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander. Bevorzugt gelangen Mono- oder Disaccharide zur Anwendung, wobei die Verwendung von Lactose oder Glucose, insbesondere, aber nicht ausschließlich in Form ihrer Hydrate, bevorzugt ist. Als besonders bevorzugt im Sinne der Erfindung gelangt Lactose, höchst bevorzugt Lactosemonohydrat als Hilfsstoff zur Anwendung.If the active ingredients 1 and 2 are contained in a mixture with physiologically acceptable auxiliaries, the following physiologically acceptable auxiliaries can be used to prepare these inhalable powders according to the invention: monosaccharides (e.g. glucose or arabinose), disaccharides (e.g. lactose, sucrose, maltose), oligo- and Polysaccharides (e.g. dextrans), polyalcohols (e.g. sorbitol, mannitol, Xy lit), salts (eg sodium chloride, calcium carbonate) or mixtures of these auxiliaries with one another. Mono- or disaccharides are preferably used, the use of lactose or glucose being preferred, in particular, but not exclusively, in the form of their hydrates. Lactose, most preferably lactose monohydrate, is used as an auxiliary as particularly preferred in the sense of the invention.
Die Hilfsstoffe weisen im Rahmen der erfindungsgemäßen Inhaltionspulver eine maximale mittlere Teilchengröße von bis zu 250μm, bevorzugt zwischen 10 und 150μm, besonders bevorzugt zwischen 15 und 80μm auf. Gegebenenfalls kann es sinnvoll erscheinen, den vorstehend genannten Hilfststoffen feinere Hilfsstofffraktionen mit einer mittleren Teilchengröße von 1 bis 9μm beizumischen. Letztgenannte feinere Hilfsstoffe sind ebenfalls ausgewählt aus der vorstehend genannten Gruppe an einsetzbaren Hilfsstoffen. Schließlich wird zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhaltionspulver mikronisierter Wirkstoff 1 und 2, vorzugsweise mit einer mittleren Teilchengröße von 0,5 bis 10μm, besonders bevorzugt von 1 bis 6μm, der Hilfsstoffmischung beigemischt. Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhaltionspulver durch Mahlen und Mikronisieren sowie durch abschließendes Mischen der Bestandteile sind aus dem Stand der Technik bekannt. Die erfindungsgemäßen Inhaltionspulver können entweder in Form einer einzigen Pulvermischung, die sowohl 1 als auch 2 enthält oder in Form von separaten Inhalationspulvern, die lediglich 1 und 2 enthalten bereitgestellt und appliziert werden.The excipients show in the frame the inhalable powder according to the invention a maximum average particle size of up to 250 μm, preferred between 10 and 150μm, particularly preferably between 15 and 80 μm. If necessary, it can appear useful, the above-mentioned excipients finer Excipient fractions with an average particle size of 1 up to 9μm to mix. The latter finer excipients are also selected from the aforementioned group of excipients that can be used. Eventually becomes Preparation of the inhalable powder according to the invention micronized active ingredient 1 and 2, preferably with a medium one Particle size of 0.5 up to 10μm, particularly preferably from 1 to 6 μm, mixed with the excipient mixture. Process for the preparation of the Inhalable powder according to the invention by grinding and micronizing as well as by final mixing the components are known from the prior art. The inhalable powders according to the invention can either in the form of a single powder mixture that is both 1 and 2 contains or in the form of separate inhalation powders, which are only 1 and 2 included can be provided and applied.
Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver können mittels aus dem Stand der Technikbekannten Inhalatoren appliziert werden.The inhalable powders according to the invention can be by means of inhalers known from the prior art.
Erfindungsgemäße Inhalationspulver, die neben
1 und 2 ferner einen physiologisch unbedenklichen Hilfsstoff enthalten,
können
beispielsweise mittels Inhalatoren appliziert werden, die eine einzelne
Dosis aus einem Vorrat mittels einer Meßkammer, wie er in der
Ein zur Anwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombination
in Inhaletten besonders bevorzugter Inhalator ist
Dieser Inhalator (Handihaler) für die Inhalation
pulverförmiger
Arzneimittel aus Kapseln ist gekennzeichnet durch ein Gehäuse
Sollen die erfindungsgemäßen Inhalationspulver im Sinne der vorstehend gennannten bevorzugten Anwendung in Kapseln (Inhaletten) abgefüllt werden, bieten sich Füllmengen von 1 bis 30mg, bevorzugt von 3 bis 20mg, bevorzugt 5 bis 10 mg Inhalationspulver pro Kapsel an. Diese enthalten erfindungsgemäß entweder gemeinsam oder jeweils die bereits vorstehend für 1' und 2 genannten Dosierungen pro Einmalgabe.Are the inhalable powders according to the invention in the sense of the preferred use mentioned above in capsules Bottled fill quantities are available from 1 to 30 mg, preferably from 3 to 20 mg, preferably 5 to 10 mg Inhalation powder per capsule. According to the invention, these contain either together or in each case the doses already mentioned above for 1 'and 2 per single dose.
B) Treibgashaltige Inhalationsaerosole enthaltend die erfindungsgemäßen Wirkstoftkombinationen aus 1 und 2:B) Inhalation aerosols containing propellant gas containing the active substance combinations according to the invention from 1 and 2:
Erfindungsgemäße treibgashaltige Inhaltionsaerosole können 1 und 2 im Treibgas gelöst oder in dispergierter Form enthalten. Hierbei können 1 und 2 in getrennten Darreichungsformen oder in einer gemeinsamen Darreichungsform enthalten sein, wobei 1 und 2 entweder beide gelöst, beide dispergiert oder jeweils nur eine Komponente gelöst und die andere dispergiert enthalten sein können.Inhalation aerosols containing propellant gas according to the invention can 1 and 2 dissolved in the propellant or contained in dispersed form. Here 1 and 2 can be separated Dosage forms or contained in a common dosage form be, where 1 and 2 either both dissolved, both dispersed or solved only one component at a time and the others may be dispersed.
Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhaltionsaerosole einsetzbaren Treibgase sind aus dem Stand der Technik bekannt. Geeignete Treibgase sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kohlenwasserstoffen wie n-Propan, n-Butan oder Isobutan und Halogenkohlenwasserstoffen wie chlorierten und/oder fluorierten Derivaten des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder Cyclobutans. Die vorstehend genannten Treibgase können dabei allein oder in Mischungen derselben zur Verwendnung kommen. Besonders bevorzugte Treibgase sind halogenierte Alkanderivate ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus TG11, TG12, TG134a und TG227. Von der vorstehend genannten halogenierten Kohlenwasserstoffen sind erfindungsgemäß das TG134a (1,1,1,2-Tetrafluorethan) und das TG227 (1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan) und Mischungen derselben bevorzugt.Those for the preparation of the inhalation aerosols according to the invention usable propellant gases are known from the prior art. suitable Propellants are selected from the group consisting of hydrocarbons such as n-propane, n-butane or isobutane and halogenated hydrocarbons such as chlorinated and / or fluorinated Derivatives of methane, ethane, propane, butane, cyclopropane or Cyclobutane. The propellant gases mentioned above can used alone or in mixtures thereof. Especially preferred propellant gases are halogenated alkane derivatives selected from the group consisting of TG11, TG12, TG134a and TG227. From the above Halogenated hydrocarbons mentioned are the TG134a according to the invention (1,1,1,2-tetrafluoroethane) and the TG227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane) and mixtures thereof are preferred.
Die erfindungsgemäßem treibgashaldigen Inhalationsaerosole können ferner weitere Bestandteile wie Kosolventien, Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel (surfactants), Antioxidantien, Schmiermittel sowie Mittel zur Einstellung des pH-Werts enthalten. All diese Bestandteile sind im Stand der Technik bekannt.The propellant-containing inhalation aerosols according to the invention can also other components such as cosolvents, stabilizers, surface-active Agents (surfactants), antioxidants, lubricants and agents for Adjustment of the pH value included. All of these components are known in the art.
Die erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhaltionsaerosole können bis zu 5 Gew-% an Wirkstoff 1 und/oder 2 enthalten. Erfindungsgemäße Aerosole enthalten beispielsweise 0,002 bis 5 Gew-%, 0,01 bis 3 Gew-%, 0,015 bis 2 Gew-%, 0,1 bis 2 Gew-%, 0,5 bis 2 Gew-% oder 0,5 bis 1 Gew-% an Wirkstoff 1 und/oder 2.The inhalation aerosols containing propellant gas according to the invention can contain up to 5% by weight of active ingredient 1 and / or 2. Aerosols according to the invention contain, for example, 0.002 to 5% by weight, 0.01 to 3% by weight, 0.015 up to 2% by weight, 0.1 to 2% by weight, 0.5 to 2% by weight or 0.5 to 1% by weight of active ingredient 1 and / or 2.
Liegen die Wirkstoffe 1 und/oder 2 in dispergierter Form vor weisen die Wirkstoffteilchen bevorzugt eine mittlere Teilchengröße von bis zu 10 μm, bevorzugt von 0,1 bis 5 μm, besonders bevorzugt von 1 bis 5 μm auf.Are the active ingredients 1 and / or 2 in dispersed form, the active substance particles preferably have one average particle size from to to 10 μm, preferably from 0.1 to 5 μm, particularly preferably from 1 to 5 μm on.
Die vorstehend genannten erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhaltionaerosole können mittels im Stand der Technik bekannten Inhalatoren (MDIs = metered dose inhalers) appliziert werden. Dementsprechend betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung Arzneimittel in Form von wie vorstehend beschriebenen treibgashaltigen Aerosolen in Verbindung mit einem oder mehreren zur Verabreichung dieser Aerosole geeigneten Inhalatoren. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung Inhalatoren, dadurch gekennzeichnet, daß sie vorstehend beschriebene erfindungsgemäße treibgashaltige Aerosole enthalten.The above-mentioned propellant gas according to the invention Inhaled aerosols can using inhalers known in the prior art (MDIs = metered dose inhalers). Accordingly, another concerns Aspect of the present invention Pharmaceuticals in the form of as above described propellant-containing aerosols in connection with a or several inhalers suitable for the administration of these aerosols. Furthermore, the present invention relates to inhalers, characterized in that they above described propellant gas according to the invention Aerosols included.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Kartuschen, die ausgestattet mit einem geeigneten Ventil in einem geeigneten Inhalator zur Anwendung gelangen können und die eine der vorstehend genannten erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhalationsaerosole enthalten. Geeignete Kartuschen und Verfahren zur Abfüllung dieser Kartuschen mit den erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhaltionsaerosolen sind aus dem Stand der Technik bekannt.The present invention relates to also cartridges equipped with a suitable valve can be used in a suitable inhaler and the one of the above-mentioned propellant-containing inhalation aerosols according to the invention contain. Suitable cartridges and procedures for filling them Cartridges with the propellant gas containing the invention Inhalation aerosols are known from the prior art.
C) Treibgasfreie Inhaltionslösungen oder Suspensionen enthaltend die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen aus 1 und 2:C) propellant-free inhalation solutions or Suspensions containing the active ingredient combinations according to the invention from 1 and 2:
Besonders bevorzugt erfolgt die Applikation der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination in Form von treibgasfreien Inhalationslösungen und Inhaltionssuspensionen. Als Lösungsmittel kommen hierzu wässrige oder alkoholische, bevorzugt ethanolische Lösungen in Betracht. Das Lösungsmittel kann ausschließlich Wasser sein oder es ist ein Gemisch aus Wasser und Ethanol. Der relative Anteil an Ethanol gegenüber Wasser ist nicht begrenzt, bevorzugt liegt die maximale Grenze jedoch bei bis 70 Volumenprozent, insbesondere bei bis zu 60 Volumenprozent und besonders bevorzugt bei bis zu 30 Volumenprozent. Die restlichen Volumenprozente werden von Wasser aufgefüllt. Die 1 und 2 , getrennt oder gemeinsam enthaltenden Lösungen oder Suspensionen werden mit geeigneten Säuren auf einen pH-Wert von 2 bis 7, bevorzugt von 2 bis 5 eingestellt. Zur Einstellung dieses pH-Werts können Säuren ausgewählt aus anorganischen oder organischen Säuren Verendung finden. Beispiele für besonders geeignete anorganische Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und/oder Phosphorsäure. Beispiele für besonders geeignete organische Säuren sind: Ascorbinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und/oder Propionsäure und andere. Bevorzugte anorganische Säuren sind Salzsäure; Schwefelsäure. Es können auch die Säuren verwendet werden, die bereits mit einem der Wirkstoffe ein Säureadditionssalz bilden. Unter den organischen Säuren sind Ascorbinsäure, Fumarsäure und Zitronensäure bevorzugt. Gegebenenfalls können auch Gemische der genannten Säuren eingesetzt werden, insbesondere in Fällen von Säuren, die neben ihren Säuerungseigenschaften auch andere Eigenschaften, z.B. als Geschmackstoffe, Antioxidantien oder Komplexbildner besitzen, wie beispielsweise Zitronensäure oder Ascorbinsäure. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt wird Salzsäure zur Einstellung des pH-Werts verwendet.Application is particularly preferred the active ingredient combination according to the invention in the form of propellant-free inhalation solutions and inhalation suspensions. As a solvent come watery or alcoholic, preferably ethanolic solutions. The solvent can only Be water or it is a mixture of water and ethanol. The relative proportion of ethanol compared Water is not limited, but the maximum limit is preferred at up to 70 percent by volume, in particular up to 60 percent by volume and particularly preferably up to 30 percent by volume. The remaining Volume percentages are filled up by water. The 1 and 2, separately or solutions containing them together or suspensions are adjusted to a pH value with suitable acids 2 to 7, preferably from 2 to 5. To set this pH value can acids selected from inorganic or organic acids. Examples for special suitable inorganic acids are hydrochloric acid, Hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid and / or Phosphoric acid. examples for particularly suitable organic acids are: ascorbic acid, Citric acid, malic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, acetic acid, formic acid and / or propionic acid and other. Preferred inorganic acids are hydrochloric acid; Sulfuric acid. It can also the acids can be used with an acid addition salt already with one of the active ingredients form. Among the organic acids are ascorbic acid, fumaric acid and citric acid preferred. If necessary, you can also mixtures of the acids mentioned are used, especially in cases of acids, in addition to their acidifying properties other properties, e.g. as flavors, antioxidants or have complexing agents such as citric acid or Ascorbic acid. According to the invention particularly hydrochloric acid is preferred used to adjust the pH.
Erfindungsgemäß kann in der vorliegenden Formulierung auf den Zusatz von Editinsäure (EDTA) oder einem der bekannten Salze davon, Natriumedetat, als Stabilisator oder Komplexbildner verzichtet werden.According to the present invention Formulation for the addition of editic acid (EDTA) or one of the known Salts thereof, sodium edetate, as a stabilizer or complexing agent to be dispensed with.
Andere Ausführungsformen beinhalten diese Verbindung(en).Other embodiments include these Links).
In einer solchen bevorzugten Ausführungsform liegt der Gehalt bezogen auf Natriumedetat unter 100 mg / 100 ml, bevorzugt unter 50 mg/100 ml, besonders beovorzugt unter 20 mg/100 ml.In such a preferred embodiment the content based on sodium edetate is less than 100 mg / 100 ml, preferably less than 50 mg / 100 ml, particularly preferably less than 20 mg / 100 ml.
Generell sind solche Inhaltionslösungen bevorzugt, in denen der Gehalt an Natriumedetat bei 0 bis 10mg/100ml liegt.In general, such inhalation solutions are preferred in which the content of sodium edetate is 0 to 10mg / 100ml.
Den erfindungsgemäßen treibgasfreien Inhaltionslösungen können Co-Solventien und/oder weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden.The propellant-free inhalation solutions according to the invention can be co-solvents and / or further auxiliaries are added.
Bevorzugte Co-Solventien sind solche, die Hydroxylgruppen oder andere polare Gruppen enthalten, beispielsweise Alkohole – insbesondere Isopropylalkohol, Glykole – insbesondere Propylenglykol, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Glykolether, Glycerol, Polyoxyethylenalkohole und Polyoxyethylen-Fettsäureester.Preferred co-solvents are those which contain hydroxyl groups or other polar groups, for example Alcohols - especially Isopropyl alcohol, glycols - especially Propylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, glycol ether, Glycerol, polyoxyethylene alcohols and polyoxyethylene fatty acid esters.
Unter Hilfs- und Zusatzstoffen wird in diesem Zusammenhang jeder pharmakologisch verträgliche Stoff verstanden, der kein Wirkstoff ist, aber zusammen mit dem (den) Wirkstoffen) in dem pharmakologisch geeigneten Lösungsmittel formuliert werden kann, um die qualitativen Eigenschaften der Wirkstoffformulierung zu verbessern. Bevorzugt entfalten diese Stoffe keine oder im Kontext mit der angestrebten Therapie keine nennenswerte oder zumindest keine unerwünschte pharmakologische Wirkung. Zu den Hilfs- und Zusatzstoffen zählen z.B. oberflächenaktive Stoffe, wie z.B. Sojalecithin, Ölsäure, Sorbitanester, wie Polysorbate, Polyvinylpyrrolidon sonstige Stabilisatoren, Komplexbildner, Antioxidantien und/oder Konservierungsstoffe, die die Verwendungsdauer der fertigen Arzneimittelformulierung gewährleisten oder verlängern, Geschmackstoffe, Vitamine und/oder sonstige dem Stand der Technik bekannte Zusatzstoffe. Zu den Zusatzstoffen zählen auch pharmakologisch unbedenkliche Salze wie beispielsweise Natriumchlorid als Isotonantien.Among auxiliaries and additives in this context, any pharmacologically acceptable substance understood, which is not an active ingredient, but together with the Active ingredients) are formulated in the pharmacologically suitable solvent can to the qualitative properties of the drug formulation improve. These substances preferably do not develop at all or in context with the desired therapy no significant or at least no unwanted pharmacological effect. The auxiliaries and additives include e.g. surfactants Fabrics such as Soy lecithin, oleic acid, sorbitan esters, such as polysorbates, polyvinylpyrrolidone, other stabilizers, complexing agents, Antioxidants and / or preservatives that extend the useful life ensure or extend the finished pharmaceutical formulation, flavorings, Vitamins and / or other additives known in the art. The additives include also pharmacologically acceptable salts such as sodium chloride as isotonants.
Zu den bevorzugten Hilfsstoffen zählen Antioxidantien, wie beispielsweise Ascorbinsäure, sofern nicht bereits für die Einstellung des pH-Werts verwendet, Vitamin A, Vitamin E, Tocopherole und ähnliche im menschlichen Organismus vorkommende Vitamine oder Provitamine.The preferred auxiliaries include antioxidants, such as ascorbic acid, if not already for used the adjustment of pH, vitamin A, vitamin E, tocopherols and similar Vitamins or provitamins occurring in the human organism.
Konservierungsstoffe können eingesetzt werden, um die Formulierung vor Kontamination mit Keimen zu schützen. Als Konservierungsstoffe eignen sich die dem Stand der Technik bekannten, insbesondere Cetylpyridiniumchlorid, Benzalkoniumchlorid oder Benzoesäure bzw. Benzoate wie Natriumbenzoat in der aus dem Stand der Technik bekannten Konzentration. Die vorstehend genannten Konservierungsstoffe sind vorzugsweise in Konzentrationen von bis zu 50mg/100ml, besondersbevorzugt zwischen 5 und 20 mg/100ml enthalten.Preservatives can be used to protect the formulation from contamination with germs. As Preservatives are known from the prior art, in particular cetylpyridinium chloride, benzalkonium chloride or benzoic acid or Benzoates such as sodium benzoate in the known from the prior art Concentration. The above preservatives are preferably in concentrations up to 50mg / 100ml, particularly preferred contain between 5 and 20 mg / 100ml.
Bevorzugte Formulierungen enthalten außer dem Lösungsmittel Wasser und der Wirkstoffkombination aus 1 und 2 nur noch Benzalkoniumchlorid und Natriumedetat. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird auf Natriumedetat verzichtet.Preferred formulations included except the solvent Water and the active ingredient combination of 1 and 2 only benzalkonium chloride and sodium edetate. In another preferred embodiment dispensed with sodium edetate.
Zur Applikation der erfindungsgemäßen treibgasfreien Inhaltionslösungen sind besonders solche Inhalatoren, die eine kleine Menge einer flüssigen Formulierung in der therapeutisch notwendigen Dosierung binnen weniger Sekunden in ein therapeutisch-inhalativ geeignetes Aerosol vernebeln können. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind solche Vernebler bevorzugt, bei denen bereits eine Menge von weniger als 100 μL, bevorzugt weniger als 50 μL, besonders bevorzugt zwischen 20 und 30 μL Wirkstofflösung mit bevorzugt einem Hub zu einem Aerosol mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von weniger als 20 μm, bevorzugt weniger als 10 μm, so vernebelt werden können, daß der inhalierbare Anteil des Aerosols bereits der therapeutisch wirksamen Menge entspricht.For application of the propellant gas-free according to the invention inhalable are especially those inhalers that contain a small amount of a liquid formulation in the therapeutically necessary dosage within a few seconds can be nebulized into a therapeutically inhalable aerosol. in the For the purposes of the present invention, such nebulizers are preferred in which an amount of less than 100 μL is preferred less than 50 μL, particularly preferably between 20 and 30 μL of active ingredient solution, preferably with one stroke to an aerosol with an average particle size of less than 20 μm, preferably less than 10 μm, can be so nebulized that the inhalable portion of the aerosol is already the therapeutically effective Amount corresponds.
Eine derartige Vorrichtung zur treibgasfreien
Verabreichung einer dosierten Menge eines flüssigen Arzneimittels zur inhalativen
Anwendung, wird beispielsweise in der internationalen Patentanmeldung
Dieser Vernebler (Respimat®) kann vorteilhaft zur Erzeugung der erfindungsgemäßen inhalierbaren Aerosole enthaltend die Wirkstoffkombination aus 1 und 2 eingesetzt werden. Aufgrund seiner zylinderähnlichen Form und einer handlichen Größe von weniger als 9 bis 15 cm in der Länge und 2 bis 4 cm in der Breite kann dieses Device jederzeit vom Patienten mitgeführt werden. Der Vernebler versprüht ein definiertes Volumen der Arzneimittelformulierung unter Anwendung hoher Drücke durch kleine Düsen, so daß inhalierbare Aerosole entstehen.This nebuliser (Respimat ®) may be advantageous to produce the inhalable aerosols according to the invention containing the combination of active substances 1 and are used. 2 Due to its cylinder-like shape and a handy size of less than 9 to 15 cm in length and 2 to 4 cm in width, this device can be carried by the patient at any time. The nebulizer sprays a defined volume of the drug formulation using high pressures through small nozzles, so that inhalable aerosols are formed.
Im wesentlichen besteht der bevorzugte Zerstäuber aus einem Gehäuseoberteil, einem Pumpengehäuse, einer Düse, einem Sperrspannwerk, einem Federgehäuse, einer Feder und einem Vorratsbehälter, gekennzeichnet durch
- – ein Pumpengehäuse, das im Gehäuseoberteil befestigt ist, und das an seinem einen Ende einen Düsenkörper mit der Düse bzw. Düsenanordnung trägt,
- – einen Hohlkolben mit Ventilkörper,
- – einen Abtriebsflansch, in dem der Hohlkolben befestigt ist, und der sich im Gehäuseoberteil befindet,
- – ein Sperrspannwerk, das sich im Gehäuseoberteil befindet,
- – ein Federgehäuse mit der darin befindlichen Feder, das am Gehäuseoberteil mittels eines Drehlagers drehbar gelagert ist,
- – ein Gehäuseunterteil, das auf das Federgehäuse in axialer Richtung aufgesteckt ist.
- A pump housing which is fastened in the upper housing part and which carries at one end a nozzle body with the nozzle or nozzle arrangement,
- A hollow piston with valve body,
- An output flange in which the hollow piston is fastened and which is located in the upper part of the housing,
- - a locking mechanism, which is located in the upper part of the housing,
- A spring housing with the spring located therein, which is rotatably mounted on the upper housing part by means of a rotary bearing,
- - A lower housing part, which is attached to the spring housing in the axial direction.
Der Hohlkolben mit Ventilkörper entspricht
einer in der
Der Ventilkörper ist bevorzugt an dem Ende des Hohlkolbens angebracht, das dem Düsenkörper zugewandt ist.The valve body is preferably at the end attached of the hollow piston, which faces the nozzle body.
Die Düse im Düsenkörper ist bevorzugt mikrostrukturiert,
d.h. durch Mikrotechnik hergestellt. Mikrostrukturierte Düsenkörper sind
beispielsweise in der
Der Düsenkörper besteht z.B. aus zwei fest miteinander verbundenen Platten aus Glas und/oder Silizium, von denen wenigstens eine Platte einen oder mehrere mikrostrukturierte Kanäle aufweist, die die Düseneinlaßseite mit der Düsenauslaßseite verbinden. Auf der Düsenauslaßseite ist mindestens eine runde oder nicht-runde Öffnung von 2 bis 10 Mikrometer Tiefe und 5 bis 15 Mikrometern Breite, wobei die Tiefe bevorzugt bei 4, 5 bis 6,5 Mikrometern und die Länge bei 7 bis 9 Mikrometern beträgt.The nozzle body is e.g. from two sheets of glass and / or silicon firmly connected to one another, of which at least one plate has one or more microstructured ones channels having the nozzle inlet side with connect the nozzle outlet side. Is on the nozzle outlet side at least one round or non-round opening of 2 to 10 microns Depth and 5 to 15 microns wide, with the depth preferred at 4, 5 to 6.5 microns and the length at 7 to 9 microns is.
Im Fall von mehreren Düsenöffnungen, bevorzugt sind zwei, können die Strahlrichtungen der Düsen im Düsenkörper parallel zueinander verlaufen oder sie sind in Richtung Düsenöffnung gegeneinander geneigt. Bei einem Düsenkörper mit mindestens zwei Düsenöffnungen auf der Auslaßseite können die Strahlrichtungen mit einem Winkel von 20 Grad bis 160 Grad gegeneinander geneigt sein, bevorzugt wird ein Winkel von 60 bis 150 Grad, insbesondere bevorzugt 80 bis 100°.In the case of multiple nozzle openings, two are preferred the jet directions of the nozzles in Nozzle body parallel run to each other or they are inclined towards each other in the direction of the nozzle opening. at with a nozzle body at least two nozzle openings on the outlet side can the beam directions with an angle of 20 degrees to 160 degrees to each other be inclined, an angle of 60 to 150 degrees is preferred, in particular preferably 80 to 100 °.
Die Düsenöffnungen sind bevorzugt in einer Entfernung von 10 bis 200 Mikrometern angeordnet, stärker bevorzugt in einer Entfernung von 10 bis 100 Mikrometer, besonders bevorzugt 30 bis 70 Mikrometer. Am stärksten bevorzugt sind 50 Mikrometer.The nozzle openings are preferred in arranged at a distance of 10 to 200 micrometers, more preferred at a distance of 10 to 100 microns, particularly preferred 30 to 70 microns. The strongest 50 micrometers are preferred.
Die Strahlrichtungen treffen sich dementsprechend in der Umgebung der Düsenöffnungen.The beam directions meet accordingly in the vicinity of the nozzle openings.
Die flüssige Arzneimittelzubereitung trifft mit einem Eingangsdruck von bis zu 600 bar, bevorzugt 200 bis 300 bar auf den Düsenkörper und wird über die Düsenöffnungen in ein inhalierbares Aerosol zerstäubt. Die bevorzugten Teilchen- bzw. Tröpfchengrößen des Aerosols liegen bei bis zu 20 Mikrometern, bevorzugt 3 bis 10 Mikrometern.The liquid drug preparation hits with an inlet pressure of up to 600 bar, preferably 200 to 300 bar on the nozzle body and is about the nozzle openings atomized into an inhalable aerosol. The preferred particle or droplet sizes of the Aerosols are up to 20 micrometers, preferably 3 to 10 micrometers.
Das Sperrspannwerk enthält eine Feder, bevorzugt eine zylindrische schraubenförmige Druckfeder, als Speicher für die mechanische Energie. Die Feder wirkt auf den Abtriebsflansch als Sprungstück, dessen Bewegung durch die Position eines Sperrglieds bestimmt wird. Der Weg des Abtriebsflansches wird durch einen oberen und einen unteren Anschlag präzise begrenzt. Die Feder wird bevorzugt über ein kraftübersetzendes Getriebe, z.B. ein Schraubschubgetriebe, durch ein äußeres Drehmoment gespannt, das beim Drehen des Gehäuseoberteils gegen das Federgehäuse im Gehäuseunterteil erzeugt wird. In diesem Fall enthalten das Gehäuseoberteil und der Abtriebsflansch ein ein- oder mehrgängiges Keilgetriebe.The locking mechanism contains one Spring, preferably a cylindrical helical compression spring, as a memory for the mechanical energy. The spring acts on the output flange as A spring member whose movement is determined by the position of a locking member. The way of the output flange is by an upper and a lower stop precise limited. The spring is preferred over a force-transmitting Gear, e.g. a screw thrust gear, by an external torque excited when turning the upper housing part against the spring housing in the lower housing part is produced. In this case, the upper housing part and the output flange contain a single or multi-course Spline gear.
Das Sperrglied mit einrückenden
Sperrflächen
ist ringförmig
um den Abtriebsflansch angeordnet. Es besteht z.B. aus einem in
sich radial elastisch verformbaren Ring aus Kunststoff oder aus
Metall. Der Ring ist in einer Ebene senkrecht zur Zerstäuberachse
angeordnet. Nach dem Spannen der Feder schieben sich die Sperrflächen des
Sperrgliedes in den Weg des Abtriebsflansches und verhindern das
Entspannen der Feder. Das Sprerrglied wird mittels einer Taste ausgelöst. Die
Auslösetaste
ist mit dem Sperrglied verbunden oder gekoppelt. Zum Auslösen des
Sperrspannwerkes wird die Auslösetaste
parallel zur Ringebene, und zwar bevorzugt in den Zerstäuber hinein,
verschoben; dabei wird der verformbare Ring in der Ringebene verformt.
Konstruktive Details des Sperrspannwerkes sind in der
Das Gehäuseunterteil wird in axialer Richtung über das Federgehäuse geschoben und verdeckt die Lagerung, den Antrieb der Spindel und den Vorratsbehälter für das Fluid.The lower part of the housing is axial Direction over the spring case pushed and covered the bearing, the drive of the spindle and the reservoir for the Fluid.
Beim Betätigen des Zerstäubers wird das Gehäuseobereil gegen das Gehäuseunterteil gedreht, wobei das Gehäuseunterteil das Federgehäuse mitnimmt. Dabei wird die Feder über das Schraubschubgetriebe zusammengedrückt und gespannt, und das Sperrwerk rastet selbsttätig ein. Der Drehwinkel, ist bevorzugt ein ganzzahliger Bruchteil von 360 Grad, z.B. 180 Grad. Gleichzeitig mit dem Spannen der Feder wird das Abtriebsteil im Gehäuseoberteil um einen vorgegebenen Weg verschoben, der Hohlkolben wird innerhalb des Zylinders im Pumpengehäuse zurückgezogen, wodurch eine Teilmenge des Fluids aus dem Vorratsbehälter in den Hochdruckraum vor der Düse eingesaugt wird.When you operate the atomizer the upper housing part against the lower part of the housing rotated, the lower housing part the spring case entraining. The spring is over the screw-type thrust gear is compressed and tensioned, and the locking mechanism snaps automatically on. The angle of rotation is preferably an integer fraction of 360 degrees, e.g. 180 degrees. Simultaneously with the tensioning of the spring becomes the driven part in the upper part of the housing moved by a predetermined distance, the hollow piston is inside of the cylinder in the pump housing withdrawn, whereby a subset of the fluid from the reservoir into the High pressure room in front of the nozzle is sucked in.
In den Zerstäuber können gegebenenfalls nacheinander mehrere das zu zerstäubende Fluid enthaltende austauschbare Vorratsbehälter eingeschoben und benutzt werden. Der Vorratsbehälter enthält die erfindungsgemäße wässerige Aerosolzubereitung.In the atomizer you can, if necessary, one after the other several that to be atomized Interchangeable reservoir containing fluid inserted and used become. The reservoir contains the aqueous according to the invention Aerosol formulation.
Der Zerstäubungsvorgang wird durch leichtes Eindrücken der Auslösetaste eingeleitet. Dabei gibt das Sperrwerk den Weg für das Abtriebsteil frei. Die gespannte Feder schiebt den Kolben in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein.The atomization process is easy push in the release button initiated. The barrage clears the way for the stripping section. The tensioned spring pushes the piston into the cylinder of the pump housing.
Das Fluid tritt aus der Düse des Zerstäubers in zerstäubter Form aus.The fluid enters from the atomizer nozzle atomized Shape out.
Weitere konstruktive Details sind
in den PCT-Anmeldungen
Die Bauteile des Zerstäubers (Verneblers) sind aus einem der Funktion entsprechend geeignetem Material. Das Gehäuse des Zerstäubers und – so weit es die Funktion erlaubt – auch andere Teile sind bevorzugt aus Kunststoff, z.B. im Spritzgießverfahren, hergestellt. Für medizinische Zwecke werden physiologisch unbedenkliche Materialien verwendet.The components of the nebulizer are made of a material that is suitable for the function. The casing of the atomizer and so as far as the function allows - also other parts are preferably made of plastic, e.g. in the injection molding process, manufactured. For medical purposes become physiologically harmless materials used.
In den dieser Patentanmeldung beigefügten
Das Gehäuseoberteil (
Das Federgehäuse (
In der Mantelfläche des Federgehäuses ist
die Spindel (
Der oben beschriebene Vernebler ist geeignet, die erfindungsgemäßen Aerosolzubereitungen zu einem für die Inhalation geeignetem Aerosol zu vernebeln.The nebulizer described above is suitable, the aerosol preparations according to the invention to one for nebulize the inhalation of suitable aerosol.
Wird die erfindungsgemäße Formulierung mittels der vorstehend beschriebenen Technik (Respimat®) vernebelt, sollte die ausgebrachte Masse bei wenigstens 97%, bevorzugt wenigstens 98% aller Betätigungen des Inhalators (Hube) einer definierten Menge mit einem Toleranzbereichs von maximal 25%, bevorzugt 20% dieser Menge entsprechen. Bevorzugt werden pro Hub zwischen 5 und 30 mg Formulierung als definierte Masse ausgebracht, besonders bevorzugt zwischen 5 und 20 mg.If the formulation according to the invention nebulised using the method described above (Respimat ®), the mass expelled, in at least 97%, preferably at least 98% of all actuations of the inhaler (spray) a defined quantity with a tolerance of not more than 25%, preferably 20% of these Amount. Between 5 and 30 mg of formulation are preferably applied as a defined mass per stroke, particularly preferably between 5 and 20 mg.
Die erfindungsgemäße Formulierung kann jedoch auch mittels anderer als der vorstehend beschriebenen Inahalatoren, beispielsweise Jet-Stream-Inhalatoren, vernebelt werden.However, the formulation according to the invention can also by means of inhalers other than those described above, for example, jet stream inhalers.
Dementsprechend betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung Arzneimittel in Form von wie vorstehend beschriebenen treibgasfreien Inhaltionslösungen oder Suspensionen in Verbindung mit einer zur Verabreichung dieser Formulierungen geeigneten Vorrichtung, bevorzugt in Verbindung mit dem Respimat®. Bevorzugt zielt die vorliegende Erfindung auf treibgasfreie Inhaltionslösungen oder Suspensionen gekennzeichnet durch die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination aus 1 und 2 in Verbindung mit der unter der Bezeichnung Respimat® bekannten Vorrichtung. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung vorstehend genannte Vorrichtungen zur Inhalation, bevorzugt den Respimat®, dadurch gekennzeichnet, daß sie vorstehend beschriebene erfindungsgemäße treibgasfreie Inhaltionslösungen oder Suspensionen enthalten.Accordingly, a further aspect of the present invention relates to medicaments in the form of above-described propellant-free inhalable solutions or suspensions in combination with a suitable device for administering these formulations, preferably in conjunction with the Respimat ®. Preferably the present invention to propellant-free inhalable solutions or suspensions characterized by the aims of the invention combination of active substances 1 and 2 in connection with the known under the name Respimat ® device. Further, the present invention relates to the abovementioned devices for inhalation preferred Respimat ®, in the fact that they contain according to the invention the propellant-free inhalable solutions or suspensions as described above.
Die erfindungsgemäßen treibgasfreien Inhalationslösungen oder Suspensionen können neben den vorstehend, zur Applikation im Respimat vorgesehenen Lösungen und Suspensionen auch als Konzentrate oder sterile gebrauchsfertige Inhalationslösungen bzw. -suspensionen vorliegen. Aus den Konzentraten lassen sich beispielsweise durch Zugabe von isotonischen Kochsalzlösungen gebrauchsfertige Formulierungen generieren. Sterile gebrauchsfertige Formulierungen können mittels energiebetriebener Stand- oder transportabler Vernebler, die inhalierbare Aerosole mittels Ultraschall oder Druckluft nach dem Venturiprinzip oder anderen Prinzipien erzeugen, appliziert werden.The propellant-free inhalation solutions according to the invention or Suspensions can in addition to the solutions provided above for application in the Respimat and Suspensions also as concentrates or sterile ready-to-use inhalation solutions or suspensions are available. For example, from the concentrates Ready-to-use formulations by adding isotonic saline solutions to generate. Sterile ready-to-use formulations can be made using energy-operated standing or portable nebulizer, the inhalable Aerosols using ultrasound or compressed air based on the Venturi principle or generate other principles.
Dementsprechend betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung Arzneimittel in Form von wie vorstehend beschriebenen treibgasfreien Inhaltionslösungen oder Suspensionen, die als Konzentrate oder sterile gebrauchsfertige Formulierungen vorliegen, in Verbindung mit einer zur Verabreichung dieser Lösungen geeigneten Vorrichtung, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dieser Vorrichtung um einen energiebetriebenen Stand- oder transportablen Vernebler handelt, der inhalierbare Aerosole mittels Ultraschall oder Druckluft nach dem Venturiprinzip oder anderen Prinzipien erzeugt.Accordingly, another concerns Aspect of the present invention Pharmaceuticals in the form of as above described propellant-free inhalable solutions or suspensions that are available as concentrates or sterile, ready-to-use formulations, in connection with a suitable for the administration of these solutions Device, characterized in that this device an energy-operated standing or portable nebulizer is the inhalable aerosols using ultrasound or compressed air produced according to the Venturi principle or other principles.
Die folgenden Beispiele dienen einer weitergehenden Erläuterung der vorliegenden Erfindung, ohne den Umfang der Erfindung allerdings auf die nachfolgenden beispielhaften Ausführungsformen zu beschränken.The following examples serve one further explanation of the present invention, but without the scope of the invention to be limited to the following exemplary embodiments.
Inhaltionspulver: Formulierungsbeispiele Inhalable powder: formulation examples
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