DE10323966A1 - New long-acting drug combinations for the treatment of respiratory diseases - Google Patents

New long-acting drug combinations for the treatment of respiratory diseases Download PDF

Info

Publication number
DE10323966A1
DE10323966A1 DE10323966A DE10323966A DE10323966A1 DE 10323966 A1 DE10323966 A1 DE 10323966A1 DE 10323966 A DE10323966 A DE 10323966A DE 10323966 A DE10323966 A DE 10323966A DE 10323966 A1 DE10323966 A1 DE 10323966A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
acid
inhalation
propellant
medicament according
medicament
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE10323966A
Other languages
German (de)
Inventor
Ingo Konetzki
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority to DE10323966A priority Critical patent/DE10323966A1/en
Priority to US10/826,048 priority patent/US7332175B2/en
Priority to PCT/EP2004/005219 priority patent/WO2004105759A2/en
Priority to CA002527178A priority patent/CA2527178A1/en
Priority to JP2006529830A priority patent/JP2007500194A/en
Priority to EP04739209A priority patent/EP1631287A2/en
Publication of DE10323966A1 publication Critical patent/DE10323966A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, ***e
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis eines neuen Anticholinergikums und eines neuen langwirksamen Beta¶2¶-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung bei der Therapie von Atemwegserkrankungen.The present invention relates to novel pharmaceutical compositions based on a new anticholinergic and a new long-acting beta-¶2-agonist, processes for their preparation and their use in the treatment of respiratory diseases.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis eines neuen Anticholinergikums und eines neuen langwirksamen Beta2-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung bei der Therapie von Atemwegserkrankungen.The present invention relates to novel pharmaceutical compositions based on a new anticholinergic and a new long-acting beta 2 agonist, processes for their preparation and their use in the therapy of respiratory diseases.

Beschreibung der ErfindungDescription of the invention

Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Arzneimittelkompositionen enthaltend neben einem Anticholinergikum der Formel 1

Figure 00010001
worin
X – ein einfach negativ geladenes Anion, vorzugsweise ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat und p-Toluolsulfonat bedeuten,
die Verbindung der Formel 2
Figure 00010002
gegebenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureaditionssalze, sowie gegebenenfalls in form ihrer Enantiomere, Gemische der Enantiomeren oder Racemate sowie gegebenenfalls in Form ihrer Hydrate und Solvate, gegebenenfalls in Kombination mit physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen.The present invention relates to novel pharmaceutical compositions comprising an anticholinergic of formula 1
Figure 00010001
wherein
X - a single negatively charged anion, preferably an anion selected from the group consisting of chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate, oxalate, succinate, benzoate and p-toluenesulfonate mean,
the compound of formula 2
Figure 00010002
optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, and optionally in the form of their enantiomers, mixtures of the enantiomers or racemates, and optionally in the form of their hydrates and solvates, optionally in combination with physiologically acceptable auxiliaries.

Bevorzugt gelangen die Salze der Formel 1 zur Anwendung, worin
X – ein einfach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe Chlorid, Bromid, 4-Toluolsulfonat und Methansulfonat, bevorzugt Bromid, bedeutet.The salts of formula 1 are preferably used, in which
X - a simply negatively charged anion selected from the group consisting of chloride, bromide, 4-toluenesulfonate and methanesulfonate, preferably bromide.

Besonders bevorzugt gelangen die Salze der Formel 1 zur Anwendung, worin
X – ein einfach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe Chlorid, Bromid und Methansulfonat, bevorzugt Bromid, bedeutet.The salts of formula 1 are particularly preferably used in which
X - a simply negatively charged anion selected from the group consisting of chloride, bromide and methanesulfonate, preferably bromide.

Erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist dasjenige Salz der Formel 1, in dem
X – für Bromid steht.According to the invention, that salt of formula 1 in which
X - stands for bromide.

Die Verbindungen der Formel 1 sind aus der WO 02/32899 bekannt.The Compounds of formula 1 are known from WO 02/32899.

Überraschenderweise kann ein unerwartet vorteilhafter therapeutischer Effekt, insbesondere ein synergistischer Effekt bei der Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen beobachtet werden, wenn das Anticholinergikum der Formel 1 gemeinsam mit der Verbindung der Formel 2 zur Anwendung gelangt. Aufgrund dieses synergistischen Effekts sind die erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen unter geringerer Dosierung einsetzbar, als dies bei der sonst üblichen Monotherapie der Einzelverbindungen der Fall ist. Dadurch lassen sich als ein weiterer positiver Aspekt der vorliegenden Erfindung gegebenenfalls unerwünschte Nebenwirkungen, wie sie bei der Applikation von Betamimetika auftreten können, vermindern. Als unerwünschte Nebenwirkungen sind in diesem Zusammenhang besonders hervorzuheben die durch Betamimetika gegebenenfalls verursachten stimulierenden Wirkungen am Herzen, insbesondere die Tachycardie, verstärktes Herzklopfen, Angina-pectorisartige Beschwerden sowie Arrythmien.Surprisingly, an unexpectedly advantageous therapeutic effect, in particular a synergistic effect in the treatment of inflammatory or obstructive respiratory diseases, can be observed when the anticholinergic of formula 1 is used together with the compound of formula 2. Because of this synergistic effect, the pharmaceutical combinations according to the invention can be used in lower doses than is the case with the otherwise customary monotherapy of the individual compounds. This can be given as a further positive aspect of the present invention if undesirable side effects, such as those that may occur when beta-mimetics are administered, are reduced. In this context, undesirable side effects are particularly noteworthy: the stimulating effects on the heart which may be caused by betamimetics, in particular tachycardia, increased palpitations, angina-like complaints and arrhythmias.

Die vorstehend genannten Effekte werden sowohl bei gleichzeitiger Applikation innerhalb einer einzigen Wirkstoffformulierung als auch bei sukzessiver Applikation der beiden Wirkstoffe in getrennten Formulierungen beobachtet. Erfindungsgemäß bevorzugt ist die gleichzeitige Applikation der beiden Wirkstoffbestandteile in einer einzigen Formulierung.The The above effects are both with simultaneous application within a single drug formulation as well as successively Application of the two active ingredients observed in separate formulations. Preferred according to the invention is the simultaneous application of the two active ingredients in a single wording.

Eine gegebenenfalls im Rahmen der vorliegenden Erfindung erfolgende Bezugnahme auf die Verbindung 1' ist als Bezugnahme auf das in den Salzen 1 enthaltene pharmakologisch aktive Kation der nachstehenden Formel anzusehen A if applicable, within the scope of the present invention on the connection 1 ' as a reference to the pharmacologically contained in the salts 1 active cation of the formula below

Figure 00030001
Figure 00030001

Bei den vorstehend genannten Arzneimittelkombinationen können die Wirkstoffe entweder gemeinsam in einer einzigen Darreichungsform oder in zwei getrennten Darreichungsformen enthalten sein. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Arzneimittel, die die Wirkstoffe 1 und 2 in einer einzigen Darreichungsform enthalten.at the drug combinations mentioned above can Active ingredients either together in a single dosage form or contained in two separate dosage forms. Preferred according to the invention are drugs that contain the active ingredients 1 and 2 in a single Pharmaceutical form included.

Eine Bezugnahme auf das Betamimetikum der Formel 2 schließt eine Bezugnahme auf die jeweiligen Enantiomere (R oder S) oder deren Gemische mit ein, wobei dem R-Enantiomer der Verbindung im Rhamen der vorliegenden Erfindung eine besondere Bedeutung zukommt. Verfahren zur enantioselektiven Darstellung der Enantiomere der Verbindung der Formel 2 sind im Stand der Technik bekannt. Die Verbindung 2 kann erfindungsgemäß ferner in Form ihrer Salze, sowie ihrer Hydrate oder Solvate vorliegen.A Reference to the beta-mimetic of Formula 2 includes one Reference to the respective enantiomers (R or S) or their Mixtures with one, the R enantiomer of the compound being in the frame of present invention is of particular importance. method for the enantioselective representation of the enantiomers of the compound Formula 2 are known in the prior art. The connection 2 can also according to the invention in the form of their salts and their hydrates or solvates.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist mit der Bezugnahme auf Verbindung 2 eine Bezugnahme auf deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit eingeschlossen. Als physiologisch verträgliche Säureadditionssalze von 2 werden erfindungsgemäß pharmazeutisch verträgliche Salze verstanden, die ausgewählt aus den Salzen der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, 1-Hydroxy-2-naphthalincarbonsäure oder Maleinsäure sind. Gegebenenfalls können zur Herstellung der Salze 2 auch Mischungen der vorgenannten Säuren eingesetzt werden. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Salze von 2 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Fumarat, Methansulfonat, Maleat und Xinafoat.in the The scope of the present invention is with reference to connection 2 included a reference to their physiologically acceptable acid addition salts. As physiologically acceptable acid addition salts of 2 are pharmaceutical according to the invention compatible Salts understood that selected from the salts of hydrochloric acid, hydrobromic, Sulfuric acid, Phosphoric acid, methane, Acetic acid, fumaric acid, Succinic acid, Lactic acid, Citric acid, Tartaric acid, 1-hydroxy-2-naphthoic acid or maleic acid are. If necessary, you can mixtures of the abovementioned acids are also used to prepare the salts 2 become. Preferred according to the invention the salts of 2 are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, sulfate, Phosphate, fumarate, methanesulfonate, maleate and xinafoate.

Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft vorstehend genannte Arzneimittel, welche neben therapeutisch wirksamen Mengen von 1 und 2 einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff enthalten. Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft vorstehend genannte Arzneimittel, welche neben therapeutisch wirksamen Mengen von 1 und 2 keinen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff enthalten.On Aspect of the present invention relates to the aforementioned medicinal products, which in addition to therapeutically effective amounts of 1 and 2 a pharmaceutical acceptable excipient contain. One aspect of the present invention relates above mentioned drugs, which in addition to therapeutically effective amounts of 1 and 2 contain no pharmaceutically acceptable carrier.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung therapeutisch wirksamer Mengen der Salze 1 zur Herstellung eines ferner die Verbindung der Formel 2 enthaltenden Arzneimittels zur Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen. Bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung die vorstehend genannte Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Asthma oder COPD.The The present invention further relates to the use therapeutically effective amounts of salts 1 for the preparation of a further the compound of formula 2 containing drug for the treatment of inflammatory or obstructive airway disease. The present invention preferably relates to Invention, the above use for producing a Medicines used to treat asthma or COPD.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann die Applikation der Verbindungen 1 und 2 gleichzeitig oder nacheinander erfolgen, wobei die gleichzeitige Gabe der Verbindungen 1 und 2 erfindungsgemäß bevorzugt ist.In the context of the present invention, the compounds 1 and 2 can be administered simultaneously or in succession, the simultaneous administration of the compounds 1 and 2 before the invention is moving.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung therapeutisch wirksamer Mengen an Salzen 1 und langwirksamer Betamimetika 2 zur Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen, insbesondere von Asthma oder COPD.The The present invention further relates to the use therapeutically effective amounts of salts 1 and long-acting beta mimetics 2 for Treatment of inflammatory or obstructive airway diseases, especially asthma or COPD.

Die Verhältnisse, in denen die beiden Wirkstoffe 1 und 2 in die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen eingesetzt werden können, sind variabel. Die Wirkstoffe 1 und 2 können gegebenfalls in Form ihrer Solvate oder Hydrate vorliegen. Je nach Wahl der Salze 1 bzw. 2 variieren die im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbaren Gewichtsverhältnisse aufgrund des unterschiedlichen Molekulargewichts der verschiedenen Salzformen. Den nachfolgend angegebenen Gewichtsverhältnissen wurden daher beispielsweise das Kation 1' sowie die freie Base der Verbindung 2 zugrunde gelegt.The relationships in which the two active ingredients 1 and 2 in the active ingredient combinations according to the invention can be used are variable. The active ingredients 1 and 2 may optionally be in the form of their Solvates or hydrates are present. Depending on the choice of salts 1 or 2 vary those that can be used in the context of the present invention weight ratios due to the different molecular weight of the different Salt forms. The weight ratios given below were therefore, for example, the cation 1 'and the free base of the compound 2 as a basis.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen können 1' und die freie Base der Verbindung der Formel 2 in Gewichtsverhältnissen enthalten, die beispielsweise in einem Bereich von etwa 1 : 30 bis 400 : 1, bevorzugt 1 : 25 bis 200 : 1, bevorzugt 1 : 20 bis 100 : 1, besonders bevorzugt von 1 : 15 bis 50 : 1 liegen.The Active ingredient combinations according to the invention can 1 'and the free Contain base of the compound of formula 2 in weight ratios, for example in a range from about 1:30 to 400: 1, preferably 1:25 to 200: 1, preferably 1:20 to 100: 1, particularly preferably 1 : 15 to 50: 1.

Beispielsweise und ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, können bevorzugte erfindungsgemäße Kombinationen aus 1 und 2 das Kation 1' und die freie Base der Verbindung 2 in den folgenden Gewichtsverhältnissen enthalten: 1 : 15, 1 : 14, 1 : 13, 1 : 12, 1 : 11, 1 : 10, 1 : 9, 1 : 8, 1 : 7, 1 : 6, 1 : 5, 1 : 4, 1 : 3, 1 : 2, 1 : 1, 2 : 1, 3 : 1, 4 : 1, 5 : 1, 6 : 1, 7 : 1, 8 : 1, 9 : 1, 10 : 1, 11 : 1, 12 : 1, 13 : 1, 14 : 1, 15 : 1, 16 : 1, 17 : 1, 18 : 1, 19 : 1, 20 : 1, 21 : 1, 22 : 1, 23 : 1, 24 : 1, 25 : 1, 26 : 1, 27 : 1, 28 : 1, 29 : 1, 30 : 1, 31 : 1, 32 : 1, 33 : 1, 34 : 1, 35 : 1.For example and without restricting the scope of the invention thereto, preferred ones combinations according to the invention from 1 and 2 the cation 1 'and the free base of compound 2 in the following weight ratios included: 1:15, 1:14, 1:13, 1:12, 1:11, 1:10, 1: 9, 1: 8, 1: 7, 1: 6, 1: 5, 1: 4, 1: 3, 1: 2, 1: 1, 2: 1, 3 : 1, 4: 1, 5: 1, 6: 1, 7: 1, 8: 1, 9: 1, 10: 1, 11: 1, 12 : 1, 13: 1, 14: 1, 15: 1, 16: 1, 17: 1, 18: 1, 19: 1, 20 : 1, 21: 1, 22: 1, 23: 1, 24: 1, 25: 1, 26: 1, 27: 1, 28 : 1, 29: 1, 30: 1, 31: 1, 32: 1, 33: 1, 34: 1, 35: 1.

Die Anwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittel enthaltend die Kombinationen aus 1 und 2 erfolgt üblicherweise so, daß das Kation 1' und die Verbindung 2 gemeinsam in Dosierungen von 5 bis 5000 μg, bevorzugt von 10 bis 2000 μg, besonders bevorzugt von 15 bis 1000 μg, ferner bevorzugt von 20 bis 800 μg, erfindungsgemäß bevorzugt von 30 bis 750 μg, bevorzugt von 40 bis 700 μg pro Einmalgabe enthalten sind, wobei diesen Gesamtdosierungen die freie Base der Verbindung 2 zugrunde gelegt wird.The Use of the medicament according to the invention containing the combinations of 1 and 2 is usually done so that the Cation 1 'and the Compound 2 together in doses of 5 to 5000 μg, preferred from 10 to 2000 μg, particularly preferably from 15 to 1000 μg, further preferably from 20 to 800 μg, preferred according to the invention from 30 to 750 μg, preferably from 40 to 700 μg per single dose are included, with these total doses free base of compound 2 is used.

Beispielsweise enthalten erfindungsgemäße Kombinationen aus 1 und 2 eine solche Menge an 1' und Verbindung der Formel 2, daß die Gesamtdosierung pro Einmalgabe etwa 15 μg, 20 μg, 25 μg, 30 μg, 35 μg, 40 μg, 45 μg, 50 μg, 55 μg, 60 μg, 65 μg, 70 μg, 75 μg, 80 μg, 85 μg, 90 μg, 95 μg, 100 μg, 105 μg, 110 μg, 115 μg, 120 μg, 125 μg, 130 μg, 135 μg, 140 μg, 145 μg, 150 μg, 155 μg, 160 μg, 165 μg, 170 μg, 175 μg, 180 μg, 185 μg, 190 μg, 195 μg, 200 μg, 205 μg, 210 μg, 215 μg, 220 μg, 225 μg, 230 μg, 235 μg, 240 μg, 245 μg, 250 μg, 255 μg, 260 μg, 265 μg, 270 μg, 275 μg, 280 μg, 285 μg, 290 μg, 295 μg, 300 μg, 305 μg, 310 μg, 315 μg, 320 μg, 325 μg, 330 μg, 335 μg, 340 μg, 345 μg, 350 μg, 355 μg, 360 μg, 365 μg, 370 μg, 375 μg, 380 μg, 385 μg, 390 μg, 395 μg, 400 μg, 405 μg, 410 μg, 415 μg, 420 μg, 425 μg, 430 μg, 435 μg, 440 μg, 445 μg, 450 μg, 455 μg, 460 μg, 465 μg, 470 μg, 475 μg, 480 μg, 485 μg, 490 μg, 495 μg, 500 μg, 505 μg, 510 μg, 515 μg, 520 μg, 525 μg, 530 μg, 535 μg, 540 μg, 545 μg, 550 μg, 555 μg, 560 μg, 565 μg, 570 μg, 575 μg, 580 μg, 585 μg, 590 μg, 595 μg, 600 μg, 605 μg, 610 μg, 615 μg, 620 μg, 625 μg, 630 μg, 635 μg, 640 μg, 645 μg, 650 μg, 655 μg, 660 μg, 665 μg, 670 μg, 675 μg, 680 μg, 685 μg, 690 μg, 695 μg, 700 μg oder ähnliches beträgt. Auch hier sind die genannten Dosierungen auf den Gehalt der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen an freier Base der Verbindung 2 bezogen. Für den Fachmann ist ersichtlich, daß vorstehend genannte Dosierungsvorschläge pro Einmalgabe nicht als auf die explizit angegebenen Zahlenwerte beschränkt anzusehen ist. Schwankungen um etwa ± 2,5 μg, insbesondere Schwankungen im Dezimalbereich sind, wie für den Fachmann ersichtlich, ebenfalls umfaßt. Bei diesen Dosierungsbereichen sind die Wirkstoffe 1' und 2 in den vorhergehend beschriebenen Gewichtsverhältnissen enthalten.For example contain combinations according to the invention from 1 and 2 such an amount of 1 'and compound of formula 2 that the total dosage about 15 μg per single dose, 20 μg, 25 μg, 30 μg, 35 μg, 40 μg, 45 μg, 50 μg, 55 μg, 60 μg, 65 μg, 70 μg, 75 μg, 80 μg, 85 μg, 90 μg, 95 μg, 100 μg , 105 μg, 110 μg, 115 μg, 120 μg, 125 μg, 130 μg, 135 μg, 140 μg, 145 μg, 150 μg, 155 μg, 160 μg, 165 μg, 170 μg, 175 μg, 180 μg, 185 μg, 190 μg, 195 μg, 200 μg, 205 μg, 210 μg, 215 μg, 220 μg, 225 μg, 230 μg, 235 μg, 240 μg, 245 μg, 250 μg, 255 μg, 260 μg, 265 μg, 270 μg, 275 μg, 280 μg, 285 μg, 290 μg, 295 μg, 300 μg, 305 μg, 310 μg, 315 μg, 320 μg, 325 μg, 330 μg, 335 μg, 340 μg, 345 μg, 350 μg , 355 ug, 360 ug, 365 ug, 370 ug, 375 ug, 380 ug, 385 ug, 390 ug, 395 ug, 400 ug, 405 ug, 410 ug, 415 ug, 420 ug, 425 ug, 430 ug, 435 μg, 440 μg, 445 μg, 450 μg, 455 μg, 460 μg, 465 μg, 470 μg, 475 μg, 480 μg, 485 μg, 490 μg, 495 μg, 500 μg, 505 μg, 510 μg, 515 μg, 520 μg, 525 μg, 530 μg, 535 μg, 540 μg, 545 μg, 550 μg, 555 μg, 560 μg, 565 μg, 570 μg, 575 μg, 580 μg, 585 ug, 590 ug, 595 ug, 600 ug, 605 ug, 610 ug, 615 ug, 620 ug, 625 ug, 630 ug, 635 ug, 640 ug, 645 ug, 650 ug, 655 ug, 660 ug, 665 ug , 670 ug, 675 ug, 680 ug, 685 ug, 690 ug, 695 ug, 700 ug or the like is. Here too, the dosages mentioned are based on the content of the pharmaceutical combinations according to the invention based on free base of compound 2. It is obvious to the person skilled in the art that above Dosage suggestions mentioned per single dose not as on the explicitly stated numerical values limited can be seen. Fluctuations around ± 2.5 μg, especially fluctuations are in the decimal range, as for apparent to those skilled in the art, also includes. With these dosage ranges are the active ingredients 1 'and 2 contained in the weight ratios described above.

Die Applikation der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen aus 1 und 2 erfolgt bevorzugt auf inhalativem Wege. Hierzu müssen die Bestandteile 1 und 2 in inhalierbaren Darreichungsformen bereitgestellt werden.The Application of the active ingredient combinations according to the invention 1 and 2 are preferably inhaled. To do this, the Components 1 and 2 are provided in inhalable dosage forms.

Als inhalierbare Darreichungsformen kommen Inhalationspulver, treibgashaltige Dosieraerosole oder treibgasfreie Inhalationslösungen in Betracht. Erfindungsgemäße Inhalationspulver enthaltend die Wirkstoffkombination aus 1 und 2 können allein aus den genannten Wirkstoffen oder aus einem Gemisch der genannten Wirkstoffe mit physiologisch verträglichen Hilfsstoffen bestehen. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind von dem Begriff treibgasfreie Inhalationslösungen auch Konzentrate oder sterile, gebrauchsfertige Inhalationslösungen umfaßt. Die erfindungsgemäßen Darreichungsformen können die Wirkstoffkombination aus 1 und 2 entweder gemeinsam in einer oder in zwei getrennten Darreichungsformen enthalten. Diese im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbaren Darreichungsformen werden im nachfolgenden Teil der Beschreibung detailliert beschrieben.Inhalable dosage forms, inhalation powders containing propellant gas or propellant-free inhalation solutions come into consideration. Inhalable powders according to the invention containing the combination of active substances 1 and 2 can consist solely of the active substances mentioned or of a mixture of the active substances mentioned with physiologically tolerable auxiliaries. In the context of the present invention, the term propellant-free inhalation solutions also includes concentrates or sterile, ready-to-use inhalation solutions. The dosage forms according to the invention can contain the active ingredient combination from 1 and 2 either together in one or in two separate dosage forms. This under the Dosage forms which can be used according to the invention are described in detail in the following part of the description.

A) Inhalationspulver enthaltend die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen aus 1 und 2:A) Containing inhalation powder the active ingredient combinations according to the invention from 1 and 2:

Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver können 1 und 2 entweder allein oder im Gemisch mit geeigneten physiologisch unbedenkliche Hilfsstoffen enthalten. Sind die Wirkstoffe 1 und 2 im Gemisch mit physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen enthalten, können zur Darstellung dieser erfindungsgemäßen Inhalationspulver die folgenden physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffe zur Anwendung gelangen: Monosaccharide (z.B. Glucose oder Arabinose), Disaccharide (z.B. Lactose, Saccharose, Maltose, Trehalose), Oligo- und Polysaccharide (z.B. Dextrane), Polyalkohole (z.B. Sorbit, Mannit, Xylit), Salze (z.B. Natriumchlorid, Calciumcarbonat) oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander. Bevorzugt gelangen Mono- oder Disaccharide zur Anwendung, wobei die Verwendung von Lactose oder Glucose, insbesondere, aber nicht ausschließlich in Form ihrer Hydrate, bevorzugt ist.The Inhalable powder according to the invention can 1 and 2 either alone or in a mixture with suitable physiological contain safe auxiliary substances. Are the active ingredients 1 and 2 contained in a mixture with physiologically harmless auxiliary substances, can to illustrate these inhalable powders according to the invention the following physiologically harmless auxiliaries are used: Monosaccharides (e.g. glucose or arabinose), disaccharides (e.g. Lactose, sucrose, maltose, trehalose), oligo- and polysaccharides (e.g. dextrans), polyalcohols (e.g. sorbitol, mannitol, xylitol), salts (e.g. sodium chloride, calcium carbonate) or mixtures of these auxiliaries together. Mono- or disaccharides are preferably used, wherein the use of lactose or glucose, in particular, however not exclusively in the form of their hydrates is preferred.

Die Hilfsstoffe weisen im Rahmen der erfindungsgemäßen Inhalationspulver eine maximale mittlere Teilchengröße von bis zu 250 μm, bevorzugt zwischen 10 und 150 μm, besonders bevorzugt zwischen 15 und 80 μm auf. Gegebenenfalls kann es sinnvoll erscheinen, den vorstehend genannten Hilfststoffen feinere Hilfsstofffraktionen mit einer mittleren Teilchengröße von 1 bis 9 μm beizumischen. Letztgenannte feinere Hilfsstoffe sind ebenfalls ausgewählt aus der vorstehend genannten Gruppe an einsetzbaren Hilfsstoffen. Schließlich wird zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver mikronisierter Wirkstoff 1 und 2, vorzugsweise mit einer mittleren Teilchengröße von 0,5 bis 10 μm, besonders bevorzugt von 1 bis 6 μm, dem Hilfsstoff oder der Hilfsstoffmischung beigemischt. Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver durch Mahlen und Mikronisieren sowie durch abschließendes Mischen der Bestandteile sind aus dem Stand der Technik bekannt. Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver können entweder in Form einer einzigen Pulvermischung, die sowohl 1 als auch 2 enthält oder in Form von separaten Inhalationspulvern, die lediglich 1 und 2 enthalten bereitgestellt und appliziert werden.The In the context of the inhalable powder according to the invention, auxiliaries have a maximum average particle size from to to 250 μm, preferably between 10 and 150 μm, particularly preferably between 15 and 80 μm. If necessary, it can appear useful, the above-mentioned excipients finer Excipient fractions with an average particle size of 1 up to 9 μm to mix. The latter finer excipients are also selected from the aforementioned group of excipients that can be used. Eventually becomes Production of the inhalable powder according to the invention micronized active ingredient 1 and 2, preferably with a medium one Particle size of 0.5 up to 10 μm, particularly preferably from 1 to 6 μm, admixed with the excipient or the excipient mixture. method for the preparation of the inhalable powder according to the invention by grinding and micronizing and by finally mixing the components are known from the prior art. The inhalable powders according to the invention can either in the form of a single powder mixture that is both 1 and also contains 2 or in the form of separate inhalation powders, which only 1 and 2 included provided and applied.

Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver können mittels aus dem Stand der Technik bekannten Inhalatoren appliziert werden.The Inhalable powder according to the invention can applied by means of inhalers known from the prior art become.

Erfindungsgemäße Inhalationspulver, die neben 1 und 2 ferner einen physiologisch unbedenklichen Hilfsstoff enthalten, können beispielsweise mittels Inhalatoren appliziert werden, die eine einzelne Dosis aus einem Vorrat mittels einer Meßkammer, wie er in der US 4570630 A beschrieben wird, oder über andere apparative Vorrichtungen, wie sie in der DE 36 25 685 A beschrieben werden, dosieren. Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver, die 1 und 2 gegebenenfalls in Verbindung mit einem physiologisch verträglichen Hilfsstoff enthalten, können beispielsweise mittels des unter dem Namen Turbuhaler® bekannten Inhalators beziehungsweise mit Inhalatoren wie sie beispielsweise in der EP 237507 A offenbart werden, appliziert werden. Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Inhalationspulver, die neben 1 und 2 physiologisch unbedenkliche Hilfsstoff enthalten, allerdings in Kapseln abgefüllt (zu sogenannten Inhaletten), die in Inhalatoren wie beispielsweise in der WO 94/28958 beschrieben, zur Anwendung gelangen.Inhalation powders according to the invention, which in addition to 1 and 2 also contain a physiologically acceptable auxiliary, can be applied, for example, by means of inhalers, which take a single dose from a supply by means of a measuring chamber, as described in the US 4570630 A is described, or via other apparatus, as described in the DE 36 25 685 A be described, dose. The inhalable powders according to the invention, which contain 1 and 2 optionally in combination with a physiologically compatible auxiliary, can be used, for example, by means of the inhaler known under the name Turbuhaler ® or with inhalers such as those described in US Pat EP 237507 A be disclosed, applied. The inhalable powders according to the invention, which in addition to 1 and 2 contain physiologically acceptable excipients, are preferably filled into capsules (for so-called inhalers), which are used in inhalers as described, for example, in WO 94/28958.

Ein zur Anwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombination in Inhaletten besonders bevorzugter Inhalator ist 1 zu entnehmen.An inhaler which is particularly preferred for use of the pharmaceutical combination according to the invention in inhalets is 1 refer to.

Dieser Inhalator (Handihaler) für die Inhalation pulverförmiger Arzneimittel aus Kapseln ist gekennzeichnet durch ein Gehäuse 1, enthaltend zwei Fenster 2, ein Deck 3, in dem sich Lufteinlaßöffnungen befinden und welches mit einem über ein Siebgehäuse 4 befestigten Sieb 5 versehen ist, eine mit Deck 3 verbundene Inhalationskammer 6, an der ein mit zwei geschliffenen Nadeln 7 versehener, gegen eine Feder 8 beweglicher Drücker 9 vorgesehen ist, sowie ein über eine Achse 10 klappbar mit dem Gehäuse 1, dem Deck 3 und einer Kappe 11 verbundenes Mundstück 12, sowie Luftdurchlaßlöcher 13 zur Einstellung des Strömungswiderstandes.This inhaler (handihaler) for inhaling powdered pharmaceuticals from capsules is characterized by a housing 1 , containing two windows 2 , a deck 3 , in which there are air inlet openings and which with a screen housing 4 attached strainer 5 is provided, one with deck 3 connected inhalation chamber 6 , on the one with two ground needles 7 provided, against a spring 8th movable pusher 9 is provided, as well as one over an axis 10 foldable with the housing 1 , the deck 3 and a cap 11 connected mouthpiece 12 , and air passage holes 13 for setting the flow resistance.

B) Treibgashaltige Inhalationsaerosole enthaltend die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen aus 1 und 2:B) Inhalation aerosols containing propellant gas containing the active ingredient combinations according to the invention from 1 and 2:

Erfindungsgemäße treibgashaltige Inhalationsaerosole können 1 und 2 im Treibgas gelöst oder in dispergierter Form enthalten. Hierbei können 1 und 2 in getrennten Darreichungsformen oder in einer gemeinsamen Darreichungsform enthalten sein, wobei 1 und 2 entweder beide gelöst, beide dispergiert oder jeweils nur eine Komponente gelöst und die andere dispergiert enthalten sein können.Propellant containing gas according to the invention Inhalation aerosols can 1 and 2 dissolved in the propellant or contained in dispersed form. Here 1 and 2 can be separated Dosage forms or contained in a common dosage form be, where 1 and 2 either both dissolved, both dispersed or solved only one component at a time and the others may be dispersed.

Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhalationsaerosole einsetzbaren Treibgase sind aus dem Stand der Technik bekannt. Geeignete Treibgase sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kohlenwasserstoffen wie n-Propan, n-Butan oder Isobutan und Halogenkohlenwasserstoffen wie bevorzugt chlorierten und fluorierten Derivaten des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder Cyclobutans. Die vorstehend genannten Treibgase können dabei allein oder in Mischungen derselben zur Verwendung kommen. Besonders bevorzugte Treibgase sind halogenierte Alkanderivate ausgewählt aus TG11, TG12, TG134a (1,1,1,2-Tetrafluorethan), TG227(1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan) und Mischungen derselben, wobei die Treibgase TG134a, TG227 und Gemische derselben bevorzugt sind.The usable for the preparation of the inhalation aerosols according to the invention Propellants are known from the prior art. Suitable propellants are selected from the group consisting of hydrocarbons such as n-propane, n-butane or isobutane and halogenated hydrocarbons such as preferably chlorinated and fluorinated Derivatives of methane, ethane, propane, butane, cyclopropane or Cyclobutane. The propellant gases mentioned above can used alone or in mixtures thereof. Especially preferred propellant gases are halogenated alkane derivatives selected from TG11, TG12, TG134a (1,1,1,2-tetrafluoroethane), TG227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane) and mixtures thereof, with propellants TG134a, TG227 and mixtures thereof preferred are.

Die erfindungsgemäßem treibgashaltigen Inhalationsaerosole können ferner weitere Bestandteile wie Kosolventien, Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel (surfactants), Antioxidantien, Schmiermittel sowie Mittel zur Einstellung des pH-Werts enthalten. All diese Bestandteile sind im Stand der Technik bekannt.The propellant gas according to the invention Inhalation aerosols can also other components such as cosolvents, stabilizers, surface-active Agents (surfactants), antioxidants, lubricants and agents for Adjustment of the pH value included. All of these components are known in the art.

Die erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhalationsaerosole können bis zu 5 Gew-% an Wirkstoff 1 und/oder 2 enthalten. Erfindungsgemäße Aerosole enthalten beispielsweise 0,002 bis 5 Gew-%, 0,01 bis 3 Gew-%, 0,015 bis 2 Gew-%, 0,1 bis 2 Gew-%, 0,5 bis 2 Gew-% oder 0,5 bis 1 Gew-% an Wirkstoff 1 und/oder 2.The propellant gas according to the invention Inhalation aerosols can up to 5% by weight Active ingredient 1 and / or 2 included. Aerosols according to the invention contain, for example 0.002 to 5% by weight, 0.01 to 3% by weight, 0.015 to 2% by weight, 0.1 to 2% by weight, 0.5 to 2% by weight or 0.5 to 1% by weight of active ingredient 1 and / or Second

Liegen die Wirkstoffe 1 und/oder 2 in dispergierter Form vor weisen die Wirkstoffteilchen bevorzugt eine mittlere Teilchengröße von bis zu 10 μm, bevorzugt von 0,1 bis 6 μm, besonders bevorzugt von 1 bis 5 μm auf.Lie the active ingredients 1 and / or 2 in dispersed form have the Active substance particles preferably have an average particle size of up to to 10 μm, preferably from 0.1 to 6 μm, particularly preferably from 1 to 5 μm on.

Die vorstehend genannten erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhalationaerosole können mittels im Stand der Technik bekannten Inhalatoren (MDIs = metered dose inhalers) appliziert werden. Dementsprechend betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung Arzneimittel in Form von wie vorstehend beschriebenen treibgashaltigen Aerosolen in Verbindung mit einem oder mehreren zur Verabreichung dieser Aerosole geeigneten Inhalatoren. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung Inhalatoren, dadurch gekennzeichnet, daß sie vorstehend beschriebene erfindungsgemäße treibgashaltige Aerosole enthalten.The The aforementioned propellant-containing inhalation aerosols according to the invention can using inhalers known in the prior art (MDIs = metered dose inhalers). Accordingly, another concerns Aspect of the present invention Pharmaceuticals in the form of as above described propellant-containing aerosols in connection with a or several inhalers suitable for the administration of these aerosols. Furthermore, the present invention relates to inhalers, characterized in that they above described propellant gas according to the invention Aerosols included.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Kartuschen, die ausgestattet mit einem geeigneten Ventil in einem geeigneten Inhalator zur Anwendung gelangen können und die eine der vorstehend genannten erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhalationsaerosole enthalten. Geeignete Kartuschen und Verfahren zur Abfüllung dieser Kartuschen mit den erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhalationsaerosolen sind aus dem Stand der Technik bekannt.The The present invention further relates to cartridges that are equipped with a suitable valve in a suitable inhaler for use can reach and one of the above-mentioned propellant-containing gas Inhalation aerosols included. Appropriate cartridges and procedures to fill this Cartridges with the propellant gas containing the invention Inhalation aerosols are known from the prior art.

C) Treibgasfreie Inhalationslösungen oder Suspensionen enthaltend die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen aus 1 und 2:C) propellant-free inhalation solutions or Suspensions containing the active ingredient combinations according to the invention from 1 and 2:

Erfindungsgemäß treibgasfreie Inhalationslösungen enthalten beispielsweise wässrige oder alkoholische, bevorzugt ethanolische, gegebenenfalls ethanolische im Gemisch mit wässrigen Lösungsmitteln. Im Falle wässrig/ethanolischer Lösungsmittelgemische ist der relative Anteil an Ethanol gegenüber Wasser nicht begrenzt, bevorzugt liegt die maximale Grenze jedoch bei bis 70 Volumenprozent, insbesondere bei bis zu 60 Volumenprozent Ethanol. Die restlichen Volumenprozente werden von Wasser aufgefüllt. Die 1 und 2 getrennt oder gemeinsam enthaltenden Lösungen oder Suspensionen werden mit geeigneten Säuren auf einen pH-Wert von 2 bis 7, bevorzugt von 2 bis 5 eingestellt. Zur Einstellung dieses pH-Werts können Säuren ausgewählt aus anorganischen oder organischen Säuren Verwendung finden. Beispiele für besonders geeignete anorganische Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und/oder Phosphorsäure. Beispiele für besonders geeignete organische Säuren sind: Ascorbinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure; Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und/oder Propionsäure und andere. Bevorzugte anorganische Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure. Es können auch die Säuren verwendet werden, die bereits mit einem der Wirkstoffe ein Säureadditionssalz bilden. Unter den organischen Säuren sind Ascorbinsäure, Fumarsäure und Zitronensäure bevorzugt. Gegebenenfalls können auch Gemische der genannten Säuren eingesetzt werden, insbesondere in Fällen von Säuren, die neben ihren Säuerungseigenschaften auch andere Eigenschaften, z.B. als Geschmackstoffe, Antioxidantien oder Komplexbildner besitzen, wie beispielsweise Zitronensäure oder Ascorbinsäure. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt wird Salzsäure zur Einstellung des pH-Werts verwendet.According to the invention, propellant-free inhalation solutions contain, for example, aqueous or alcoholic, preferably ethanolic, optionally ethanolic mixed with aqueous Solvents. In the case of aqueous / ethanolic Solvent mixtures the relative proportion of ethanol to water is not limited, however, the maximum limit is preferably up to 70 percent by volume, especially with up to 60 volume percent ethanol. The remaining Volume percentages are filled up by water. The 1 and 2 separately or jointly containing solutions or suspensions are adjusted to a pH value with suitable acids 2 to 7, preferably from 2 to 5. To set this pH value can acids selected from inorganic or organic acids are used. Examples for special suitable inorganic acids are hydrochloric acid, hydrobromic, Nitric acid, sulfuric acid and / or phosphoric acid. examples for particularly suitable organic acids are: ascorbic acid, Citric acid, malic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid; Fumaric acid, acetic acid, formic acid and / or propionic and other. Preferred inorganic acids are hydrochloric acid, sulfuric acid. It can also the acids can be used with an acid addition salt already with one of the active ingredients form. Among the organic acids are ascorbic acid, fumaric acid and citric acid prefers. If necessary, you can also mixtures of the acids mentioned are used, especially in cases of acids, in addition to their acidifying properties other properties, e.g. as flavors, antioxidants or have complexing agents such as citric acid or Ascorbic acid. According to the invention particularly hydrochloric acid is preferred used to adjust the pH.

Erfindungsgemäß kann in der vorliegenden Formulierung auf den Zusatz von Editinsäure (EDTA) oder einem der bekannten Salze davon, Natriumedetat, als Stabilisator oder Komplexbildner verzichtet werden.According to the invention in the present formulation on the addition of editic acid (EDTA) or one of the known salts thereof, sodium edetate, as a stabilizer or complexing agents are dispensed with.

Andere Ausführungsformen beinhalten diese Verbindung(en).Other embodiments include this connection (s).

In einer solchen bevorzugten Ausführungsform liegt der Gehalt bezogen auf Natriumedetat unter 100 mg/100 ml, bevorzugt unter 50 mg/100 ml, besonders bevorzugt unter 20 mg/100 ml. Generell sind solche Inhalationslösungen bevorzugt, in denen der Gehalt an Natriumedetat bei 0 bis 10 mg/100 m1 liegt.In such a preferred embodiment the content based on sodium edetate is less than 100 mg / 100 ml, preferably below 50 mg / 100 ml, particularly preferably below 20 mg / 100 ml. Inhalation solutions are generally preferred in which the sodium edetate content is 0 to 10 mg / 100 ml.

Den erfindungsgemäßen treibgasfreien Inhalationslösungen können Co-Solventien und/oder weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden.The propellant-free according to the invention inhalation solutions can Co-solvents and / or other auxiliaries are added.

Bevorzugte Co-Solventien sind solche, die Hydroxylgruppen oder andere polare Gruppen enthalten, beispielsweise Alkohole – insbesondere Isopropylalkohol, Glykole – insbesondere Propylenglykol, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Glykolether, Glycerol, Polyoxyethylenalkohole und Polyoxyethylen-Fettsäureester.preferred Co-solvents are those that contain hydroxyl groups or other polar ones Contain groups, for example alcohols - especially isopropyl alcohol, Glycols - in particular Propylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, glycol ether, Glycerol, polyoxyethylene alcohols and polyoxyethylene fatty acid esters.

Unter Hilfs- und Zusatzstoffen wird in diesem Zusammenhang jeder pharmakologisch verträgliche Stoff verstanden, der kein Wirkstoff ist, aber zusammen mit dem (den) Wirkstoffen) in dem pharmakologisch geeigneten Lösungsmittel formuliert werden kann, um die qualitativen Eigenschaften der Wirkstoffformulierung zu verbessern. Bevorzugt entfalten diese Stoffe keine oder im Kontext mit der angestrebten Therapie keine nennenswerte oder zumindest keine unerwünschte pharmakologische Wirkung. Zu den Hilfs- und Zusatzstoffen zählen z.B. oberflächenaktive Stoffe, wie z.B. Sojalecithin, Ölsäure, Sorbitanester, wie Polysorbate, Polyvinylpyrrolidon sonstige Stabilisatoren, Komplexbildner, Antioxidantien und/oder Konservierungsstoffe, die die Verwendungsdauer der fertigen Arzneimittelformulierung gewährleisten oder verlängern, Geschmackstoffe, Vitamine und/oder sonstige dem Stand der Technik bekannte Zusatzstoffe. Zu den Zusatzstoffen zählen auch pharmakologisch unbedenkliche Salze wie beispielsweise Natriumchlorid als Isotonantien.Under In this context, auxiliaries and additives become pharmacological compatible substance understood, which is not an active ingredient, but together with the Active ingredients) are formulated in the pharmacologically suitable solvent can to the qualitative properties of the drug formulation improve. These substances preferably do not develop at all or in context with the desired therapy no significant or at least no unwanted pharmacological effect. The auxiliaries and additives include e.g. surfactants Fabrics such as Soy lecithin, oleic acid, sorbitan esters, such as polysorbates, polyvinylpyrrolidone, other stabilizers, complexing agents, Antioxidants and / or preservatives that extend the useful life ensure or extend the finished pharmaceutical formulation, flavorings, Vitamins and / or other additives known in the art. The additives include also pharmacologically acceptable salts such as sodium chloride as isotonants.

Zu den bevorzugten Hilfsstoffen zählen Antioxidantien, wie beispielsweise Ascorbinsäure, sofern nicht bereits für die Einstellung des pH-Werts verwendet, Vitamin A, Vitamin E, Tocopherole und ähnliche im menschlichen Organismus vorkommende Vitamine oder Provitamine.To the preferred excipients Antioxidants such as ascorbic acid, if not already used for discontinuation of the pH used, vitamin A, vitamin E, tocopherols and the like Vitamins or provitamins occurring in the human organism.

Konservierungsstoffe können eingesetzt werden, um die Formulierung vor Kontamination mit Keimen zu schützen. Als Konservierungsstoffe eignen sich die dem Stand der Technik bekannten, insbesondere Cetylpyridiniumchlorid, Benzalkoniumchlorid oder Benzoesäure bzw. Benzoate wie Natriumbenzoat in der aus dem Stand der Technik bekannten Konzentration. Die vorstehend genannten Konservierungsstoffe sind vorzugsweise in Konzentrationen von bis zu 50 mg/100 m1, besondersbevorzugt zwischen 5 und 20 mg/100 ml enthalten.preservatives can be used to prevent the formulation from contamination with germs protect. Suitable preservatives are those known from the prior art, in particular cetylpyridinium chloride, benzalkonium chloride or benzoic acid or Benzoates such as sodium benzoate in the known from the prior art Concentration. The above preservatives are preferably in concentrations up to 50 mg / 100 ml, particularly preferred contain between 5 and 20 mg / 100 ml.

Bevorzugte Formulierungen enthalten außer dem Lösungsmittel Wasser und der Wirkstoffkombination aus 1 und 2 nur noch Benzalkoniumchlorid und Natriumedetat. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird auf Natriumedetat verzichtet.preferred Formulations contain except the solvent Water and the active ingredient combination of 1 and 2 only benzalkonium chloride and sodium edetate. In another preferred embodiment dispensed with sodium edetate.

Zur Applikation der erfindungsgemäßen treibgasfreien Inhalationslösungen sind besonders solche Inhalatoren, die eine kleine Menge einer flüssigen Formulierung in der therapeutisch notwendigen Dosierung binnen weniger Sekunden in ein therapeutisch-inhalativ geeignetes Aerosol vernebeln können. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind solche Vernebler bevorzugt, bei denen bereits eine Menge von weniger als 100 μL, bevorzugt weniger als 50 μL, besonders bevorzugt zwischen 10 und 30 μL Wirkstofflösung mit bevorzugt einem Hub zu einem Aerosol mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von weniger als 20 μm, bevorzugt weniger als 10 μm, so vernebelt werden können, daß der inhalierbare Anteil des Aerosols bereits der therapeutisch wirksamen Menge entspricht.to Application of the propellant gas-free according to the invention inhalation solutions are especially those inhalers that contain a small amount of a liquid formulation in the therapeutically necessary dosage within a few seconds can be nebulized into a therapeutically inhalable aerosol. in the For the purposes of the present invention, such nebulizers are preferred in which an amount of less than 100 μL is preferred less than 50 μL, particularly preferably between 10 and 30 μL of active ingredient solution with preferably one stroke to an aerosol with an average particle size of less than 20 μm, preferably less than 10 μm, can be so nebulized that the inhalable portion of the aerosol is already the therapeutically effective Amount corresponds.

Eine derartige Vorrichtung zur treibgasfreien Verabreichung einer dosierten Menge eines flüssigen Arzneimittels zur inhalativen Anwendung, wird beispielsweise in der internationalen Patentanmeldung WO 91/14468 als auch in der WO 97/12687 (dort insbesondere 6a und 6b) ausführlich beschrieben. Die dort beschriebenen Vernebler (Devices) sind auch unter der Bezeichnung Respimat® bekannt.Such a device for propellant-free administration of a metered amount of a liquid medicament for inhalation use is described, for example, in international patent application WO 91/14468 and also in WO 97/12687 (there in particular 6a and 6b ) described in detail. The nebulizers described there are also known under the name Respimat ® .

Dieser Vernebler (Respimat®) kann vorteilhaft zur Erzeugung der erfindungsgemäßen inhalierbaren Aerosole enthaltend die Wirkstoffkombination aus 1 und 2 eingesetzt werden.This nebuliser (Respimat ®) may be advantageous to produce the inhalable aerosols according to the invention containing the combination of active substances 1 and are used. 2

Dementsprechend betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung Arzneimittel in Form von wie vorstehend beschriebenen treibgasfreien Inhalationslösungen oder Suspensionen in Verbindung mit einer zur Verabreichung dieser Formulierungen geeigneten Vorrichtung, bevorzugt in Verbindung mit dem Respimat®. Bevorzugt zielt die vorliegende Erfindung auf treibgasfreie Inhalationslösungen oder Suspensionen gekennzeichnet durch die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination aus 1 und 2 in Verbindung mit der unter der Bezeichnung Respimat® bekannten Vorrichtung. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung vorstehend genannte Vorrichtungen zur Inhalation, bevorzugt den Respimat®, dadurch gekennzeichnet, daß sie vorstehend beschriebene erfindungsgemäße treibgasfreie Inhalationslösungen oder Suspensionen enthalten.Accordingly, a further aspect of the present invention relates to medicaments in the form of above-described propellant-free inhalable solutions or suspensions in combination with a suitable device for administering these formulations, preferably in conjunction with the Respimat ®. The present invention preferably aims at propellant-free inhalation solutions or suspensions characterized by the combination of active substances 1 and 2 according to the invention in conjunction with that under Be Drawing Respimat ® known device. Further, the present invention relates to the abovementioned devices for inhalation preferred Respimat ®, in the fact that they contain inventive propellant-free inhalable solutions or suspensions as described above.

Erfindungsgemäß bevorzugt sind Inhalationslösungen, die die Wirkstoffe 1 und 2 in einer einzigen Darreichungsform enthalten. Als eine Darreichungsform werden auch Darreichungsformen verstanden, die die beiden Bestandteile 1 und 2 in Zweikammer-Kartuschen enthalten, wie sie beispielsweise durch die WO 00/23037 offenbart werden. Auf diese wird an dieser Stelle vollinhaltlich Bezug genommen.Preferred according to the invention are inhalation solutions, which contain the active ingredients 1 and 2 in a single dosage form. As a dosage form, dosage forms are also understood which contain the two components 1 and 2 in two-chamber cartridges, as disclosed for example by WO 00/23037. On this is referred to in full at this point.

Die erfindungsgemäßen treibgasfreien Inhalationslösungen oder Suspensionen können neben den vorstehend, zur Applikation im Respimat vorgesehenen Lösungen und Suspensionen auch als Konzentrate oder sterile gebrauchsfertige Inhalationslösungen bzw. -suspensionen vorliegen. Aus den Konzentraten lassen sich beispielsweise durch Zugabe von isotonischen Kochsalzlösungen gebrauchsfertige Formulierungen generieren. Sterile gebrauchsfertige Formulierungen können mittels energiebetriebener Stand- oder transportabler Vernebler, die inhalierbare Aerosole mittels Ultraschall oder Druckluft nach dem Venturiprinzip oder anderen Prinzipien erzeugen, appliziert werden.The propellant-free according to the invention inhalation solutions or suspensions can in addition to the solutions provided above for application in the Respimat and Suspensions also as concentrates or sterile ready-to-use inhalation solutions or suspensions are available. For example, from the concentrates Ready-to-use formulations by adding isotonic saline solutions to generate. Sterile ready-to-use formulations can be made using energy-operated standing or portable nebulizer, the inhalable Aerosols using ultrasound or compressed air based on the Venturi principle or generate other principles.

Dementsprechend betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung Arzneimittel in Form von wie vorstehend beschriebenen treibgasfreien Inhalationslösungen oder Suspensionen, die als Konzentrate oder sterile gebrauchsfertige Formulierungen vorliegen, in Verbindung mit einer zur Verabreichung dieser Lösungen geeigneten Vorrichtung, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dieser Vorrichtung um einen energiebetriebenen Stand- oder transportablen Vernebler handelt, der inhalierbare Aerosole mittels Ultraschall oder Druckluft nach dem Venturiprinzip oder anderen Prinzipien erzeugt.Accordingly Another aspect of the present invention relates to pharmaceuticals in the form of propellant-free inhalation solutions as described above or Suspensions that are ready to use as concentrates or sterile Formulations are available in conjunction with one for administration of these solutions Device, characterized in that this device an energy-operated standing or portable nebulizer is the inhalable aerosols using ultrasound or compressed air produced according to the Venturi principle or other principles.

Die folgenden Beispiele dienen einer weitergehenden Erläuterung der vorliegenden Erfindung, ohne den Umfang der Erfindung allerdings auf die nachfolgenden beispielhaften Ausführungsformen zu beschränken.The The following examples serve as a further explanation of the present invention, but without the scope of the invention to be limited to the following exemplary embodiments.

Die nachfolgenden Formulierungsbeispiele, die in Analogie zu im Stand der Technik an sich bekannten Verfahren erhalten werden können, dienen einer weitergehenden Erläuterung der vorliegenden Erfindung, ohne allerdings den Umfang der Erfindung auf selbige zu beschränken.The following formulation examples, which are analogous to in the state known techniques can be obtained, serve a further explanation of the present invention without, however, the scope of the invention to limit to the same.

Formulierungsbeispieleformulation Examples

A) Inhalationspulver:

Figure 00130001
A) Inhalation powder:
Figure 00130001

Claims (15)

Arzneimittel enthaltend neben einem Anticholinergikum der Formel 1
Figure 00140001
worin X – ein einfach negativ geladenes Anion, vorzugsweise ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat und p-Toluolsulfonat bedeuten die Verbindung der Formel 2
Figure 00140002
gegebenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureaditionssalze, sowie gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere, Gemische der Enantiomeren oder Racemate sowie gegebenenfalls in Form ihrer Hydrate und Solvate, gegebenenfalls in Kombination mit physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen.Medicament containing an anticholinergic of formula 1
Figure 00140001
wherein X - a single negatively charged anion, preferably an anion selected from the group consisting of chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate, oxalate, succinate, benzoate and p- Toluene sulfonate means the compound of formula 2
Figure 00140002
optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, and optionally in the form of their enantiomers, mixtures of the enantiomers or racemates and optionally in the form of their hydrates and solvates, optionally in combination with physiologically acceptable auxiliaries. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe 1 und 2 entweder gemeinsam in einer einzigen Darreichungsform oder in zwei getrennten Darreichungsformen enthalten sind.Medicament according to claim 1, characterized in that the Active ingredients 1 and 2 either together in a single dosage form or are contained in two separate dosage forms. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 2 in Form der Salze der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, 1-Hydroxy-2-naphthalincarbonsäure oder Maleinsäure enthalten sind. Medicament according to claim 1 or 2, characterized in that the Compound 2 in the form of the salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid, 1-hydroxy-2-naphthalenecarboxylic acid or maleic acid are. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 2 in Form ihres R-Enantiomeren vorliegt.Medicament according to one of claims 1, 2 or 3, characterized in that that the Compound 2 is in the form of its R enantiomer. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Gewichtsverhältnisse von 1'
Figure 00150001
zu 2 (bezogen auf die freie Base) in einem Bereich von etwa 1 : 30 bis 400 : 1, bevorzugt 1 : 25 bis 200 : 1 liegen.Medicament according to one of claims 1 to 4, characterized in that the weight ratios of 1 '
Figure 00150001
to 2 (based on the free base) are in a range from about 1:30 to 400: 1, preferably 1:25 to 200: 1. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer für die Inhalation geeigneten Darreichungsform vorliegt.Medicament according to one of claims 1 to 5, characterized in that it is in the form of a for Inhalation suitable dosage form is available. Arzneimittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um eine Darreichungsform ausgewählt aus der Gruppe Inhalationspulver, treibgashaltige Dosieraerosole und treibgasfreie Inhalationslösungen handelt.Medicament according to claim 6, characterized in that it is a dosage form selected from the group inhalation powder, propellant aerosols and propellant-free inhalation solutions. Arzneimittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Inhalationspulver ist, welches 1 und 2 im Gemisch mit geeigneten physiologisch unbedenkliche Hilfsstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Monosaccharide, Disaccharide, Oligo- und Polysaccharide, Polyalkohole, Salze, oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander enthält.Medicament according to claim 7, characterized in that it is an inhalation powder which 1 and 2 mixed with suitable physiologically acceptable excipients selected from the group consisting of Monosaccharides, disaccharides, oligo- and polysaccharides, polyalcohols, Contains salts, or mixtures of these auxiliaries with one another. Arzneimittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Inhalationspulver ist, welches als Bestandteile lediglich die Wirkstoffe 1 und 2 enthält. Medicament according to claim 7, characterized in that it is an inhalation powder, which only contains the components Contains active substances 1 and 2. Arzneimittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um ein treibgashaltiges Inhalationsaerosol handelt, welches 1 und 2 in gelöster oder dispergierter Form enthält.Medicament according to claim 7, characterized in that it is an inhalation aerosol containing propellant gas, which 1 and 2 in solved or in dispersed form. Treibgashaltiges Inhalationsaerosol nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß es als Treibgas Kohlenwasserstoffe wie n-Propan, n-Butan oder Isobutan oder Halogenkohlenwasserstoffe wie chlorierte und/oder fluorierte Derivate des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder Cyclobutans enthält.Inhalation aerosol containing propellant gas according to claim 10, characterized in that it as propellant, hydrocarbons such as n-propane, n-butane or isobutane or halogenated hydrocarbons such as chlorinated and / or fluorinated derivatives of methane, ethane, Contains propane, butane, cyclopropane or cyclobutane. Treibgashaltiges Inhalationsaerosol nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Treibgas TG11, TG12, TG134a, TG227 oder Gemische davon, bevorzugt TG134a, TG227 oder ein Gemisch davon darstellt.Inhalation aerosol containing propellant gas according to claim 11, characterized in that the Propellant gas TG11, TG12, TG134a, TG227 or mixtures thereof are preferred TG134a, TG227 or a mixture thereof. Arzneimittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um eine treibgasfreie Inhalationslösung handelt, die als Lösemittel Wasser, Ethanol oder ein Gemisch aus Wasser und Ethanol enthält.Medicament according to claim 7, characterized in that it is a propellant-free inhalation solution that acts as a solvent Contains water, ethanol or a mixture of water and ethanol. Inhalationslösung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie gegebenenfalls weitere Co-Solventien und/oder Hilfsstoffe enthalten.inhalation solution according to claim 13, characterized in that they optionally further co-solvents and / or contain auxiliary substances. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen, insbesondere von Asthma oder COPD.Use of a composition according to one of the Expectations 1 to 14 for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory or obstructive airway diseases, especially asthma or COPD.
DE10323966A 2003-05-27 2003-05-27 New long-acting drug combinations for the treatment of respiratory diseases Withdrawn DE10323966A1 (en)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10323966A DE10323966A1 (en) 2003-05-27 2003-05-27 New long-acting drug combinations for the treatment of respiratory diseases
US10/826,048 US7332175B2 (en) 2003-05-27 2004-04-16 Long-acting drug combinations for the treatment of respiratory complaints
PCT/EP2004/005219 WO2004105759A2 (en) 2003-05-27 2004-05-14 Novel long-acting medicament combinations comprising an anticholinergic agent and a $g(b)2-adrenoreceptor antagonist for the treatment of respiratory tract diseases
CA002527178A CA2527178A1 (en) 2003-05-27 2004-05-14 New long-acting drug combinations for the treatment of respiratory complaints
JP2006529830A JP2007500194A (en) 2003-05-27 2004-05-14 Novel long-acting drug combinations for the treatment of respiratory diseases
EP04739209A EP1631287A2 (en) 2003-05-27 2004-05-14 Novel long-acting medicament combinations comprising an anticholinergic agent and a $g(b)2-adrenoreceptor antagonist for the treatment of respiratory tract diseases

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10323966A DE10323966A1 (en) 2003-05-27 2003-05-27 New long-acting drug combinations for the treatment of respiratory diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE10323966A1 true DE10323966A1 (en) 2004-12-16

Family

ID=33441345

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE10323966A Withdrawn DE10323966A1 (en) 2003-05-27 2003-05-27 New long-acting drug combinations for the treatment of respiratory diseases

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP1631287A2 (en)
JP (1) JP2007500194A (en)
CA (1) CA2527178A1 (en)
DE (1) DE10323966A1 (en)
WO (1) WO2004105759A2 (en)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0516313D0 (en) 2005-08-08 2005-09-14 Argenta Discovery Ltd Azole derivatives and their uses
NZ566068A (en) 2005-08-08 2011-03-31 Argenta Discovery Ltd Bicyclo[2.2.1]hept-7-ylamine derivatives and their uses
CA2653105A1 (en) * 2006-05-24 2007-11-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel medicament combinations for the treatment of respiratory diseases
WO2007135024A1 (en) * 2006-05-24 2007-11-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh New long-acting drug combinations for the treatment of respiratory diseases
US9463161B2 (en) 2009-05-29 2016-10-11 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions for pulmonary delivery of long-acting muscarinic antagonists and associated methods and systems
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
JP6454323B2 (en) 2013-03-15 2019-01-16 パール セラピューティクス，インコーポレイテッド Method and system for conditioning particulate crystalline materials

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10050994A1 (en) * 2000-10-14 2002-04-18 Boehringer Ingelheim Pharma New diphenylalkanoic acid azabicyclooctane ester quaternary salts useful as anticholinergic agents, especially in treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
GB0103630D0 (en) * 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CA2527178A1 (en) 2004-12-09
JP2007500194A (en) 2007-01-11
WO2004105759A3 (en) 2005-01-20
WO2004105759A2 (en) 2004-12-09
EP1631287A2 (en) 2006-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2105143B1 (en) Pharmaceutical compositions based on salts of tiotropium and ciclesonide
EP1335728B1 (en) Medicament compositions based on tiotropium salts and on salmeterol salts
EP1530471B1 (en) Inhalation medicaments containing a novel anticholinesterase drug in conjunction with corticosteroids and betamimetic drugs
DE10104367A1 (en) Medicinal compositions containing betamimetics with fewer side effects
WO2002036106A2 (en) Novel medicament compositions based on anticholinergics and corticosteroids
WO2006056527A1 (en) Inhalation medicament containing an anticholinesterase drug, salmeterol and a steroid selected from the ciclesonide or mometasone furoate group
EP1496902B1 (en) Medicament containing steroids and a novel anticholinergic drug
WO2006018391A1 (en) Inhalatory medicaments containing corticosteroids, betamimetic agents, and a novel anticholinergenic agent
DE10323966A1 (en) New long-acting drug combinations for the treatment of respiratory diseases
DE10104370A1 (en) Medicinal compositions with fewer side effects
EP1827432A1 (en) Inhalation medicament containing a novel anticholinesterase drug, formoterol and a steroid
DE10111058A1 (en) New drug compositions based on anticholinergics and NK¶1¶ receptor antagonists
EP1379225A2 (en) Novel medicament compositions based on anticholinergic agents and endothelin antagonists
DE10256317A1 (en) Synergistic medicaments used for treating inflammaSynergistic medicaments used for treating inflammatory or obstructive respiratory tract diseases, cotory or obstructive respiratory tract diseases, contain quaternized scopine ester anticholinergic agntain quaternized scopine ester anticholinergic agent and beta-mimetic agent e.g. salmeterol salt ent and beta-mimetic agent e.g. salmeterol salt
DE10256080A1 (en) Combination medicinal product for inhalation containing tiotropium
DE102004038886A1 (en) Pharmaceutical formulation useful for treating inflammatory and obstructive respiratory diseases comprises at least one anticholinergic compound, at least one corticosteroid and at least one betamimetic
EP1521580A1 (en) Novel pharmaceutical compositions comprising novel anticholinergic agents and nk1-receptor antagonists
DE102004053023A1 (en) Pharmaceutical formulation useful for treating inflammatory and obstructive respiratory diseases comprises at least one anticholinergic compound, at least one corticosteroid and at least one betamimetic

Legal Events

Date Code Title Description
8139 Disposal/non-payment of the annual fee