NO327958B1 - Pregabalin og metode for fremstilling av slike forbindelser - Google Patents
Pregabalin og metode for fremstilling av slike forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO327958B1 NO327958B1 NO20023582A NO20023582A NO327958B1 NO 327958 B1 NO327958 B1 NO 327958B1 NO 20023582 A NO20023582 A NO 20023582A NO 20023582 A NO20023582 A NO 20023582A NO 327958 B1 NO327958 B1 NO 327958B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- cyano
- formula
- acid
- cation
- pregabalin
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 61
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 title claims description 54
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 title claims description 43
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 28
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 26
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 18
- MGWZYUMZVZMKTN-ZETCQYMHSA-N (3s)-3-cyano-5-methylhexanoic acid Chemical class CC(C)C[C@H](C#N)CC(O)=O MGWZYUMZVZMKTN-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- -1 carboxylate salt Chemical class 0.000 claims description 15
- 238000009876 asymmetric hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 14
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 12
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical group CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical group [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims 2
- 230000005588 protonation Effects 0.000 claims 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003262 carboxylic acid ester group Chemical class [H]C([H])([*:2])OC(=O)C([H])([H])[*:1] 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 61
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 22
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000004912 1,5-cyclooctadiene Substances 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 15
- IFOIXEQWPBMPJK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-cyano-5-methylhex-3-enoate Chemical compound CCOC(=O)CC(C#N)=CC(C)C IFOIXEQWPBMPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 14
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- HZHBIPCFTRPWKY-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-5-methylhex-3-enoic acid Chemical class CC(C)C=C(C#N)CC(O)=O HZHBIPCFTRPWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 10
- AJNZWRKTWQLAJK-KLHDSHLOSA-N (2r,5r)-1-[2-[(2r,5r)-2,5-dimethylphospholan-1-yl]phenyl]-2,5-dimethylphospholane Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@H](C)P1C1=CC=CC=C1P1[C@H](C)CC[C@H]1C AJNZWRKTWQLAJK-KLHDSHLOSA-N 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KQVPTMNZKDWSFF-UHFFFAOYSA-N (2-cyano-4-methylpent-1-en-3-yl) acetate Chemical compound CC(=O)OC(C(C)C)C(=C)C#N KQVPTMNZKDWSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YYMLUQVUARAJKK-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-methyl-2-methylidenepentanenitrile Chemical compound CC(C)C(O)C(=C)C#N YYMLUQVUARAJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 5
- SCNWCHWHTLUICV-UHFFFAOYSA-N tert-butylazanium;3-cyano-5-methylhex-3-enoate Chemical compound CC(C)(C)[NH3+].CC(C)C=C(C#N)CC([O-])=O SCNWCHWHTLUICV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 5
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091022930 Glutamate decarboxylase Proteins 0.000 description 4
- AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N Isopropylaldehyde Chemical compound CC(C)C=O AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CYYDDSNDKQYALZ-UHFFFAOYSA-N 2-cyanohexanoic acid Chemical class CCCCC(C#N)C(O)=O CYYDDSNDKQYALZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MGWZYUMZVZMKTN-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-5-methylhexanoic acid Chemical compound CC(C)CC(C#N)CC(O)=O MGWZYUMZVZMKTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- UWCWUCKPEYNDNV-LBPRGKRZSA-N 2,6-dimethyl-n-[[(2s)-pyrrolidin-2-yl]methyl]aniline Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC[C@H]1NCCC1 UWCWUCKPEYNDNV-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N itaconic acid Chemical class OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000001457 metallic cations Chemical class 0.000 description 2
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-O tert-butylammonium Chemical compound CC(C)(C)[NH3+] YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 1
- CDEDUITVVMMHTR-UHFFFAOYSA-N (2-cyano-4-methylpent-1-en-3-yl) ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(C(C)C)C(=C)C#N CDEDUITVVMMHTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOLRLVPABLMMKI-XSLAGTTESA-N (2s,5s)-1-[2-[(2s,5s)-2,5-diethylphospholan-1-yl]ethyl]-2,5-diethylphospholane Chemical compound CC[C@H]1CC[C@H](CC)P1CCP1[C@@H](CC)CC[C@@H]1CC QOLRLVPABLMMKI-XSLAGTTESA-N 0.000 description 1
- GVVCHDNSTMEUCS-MUGJNUQGSA-N (2s,5s)-1-[2-[(2s,5s)-2,5-diethylphospholan-1-yl]phenyl]-2,5-diethylphospholane Chemical compound CC[C@H]1CC[C@H](CC)P1C1=CC=CC=C1P1[C@@H](CC)CC[C@@H]1CC GVVCHDNSTMEUCS-MUGJNUQGSA-N 0.000 description 1
- AJNZWRKTWQLAJK-VGWMRTNUSA-N (2s,5s)-1-[2-[(2s,5s)-2,5-dimethylphospholan-1-yl]phenyl]-2,5-dimethylphospholane Chemical compound C[C@H]1CC[C@H](C)P1C1=CC=CC=C1P1[C@@H](C)CC[C@@H]1C AJNZWRKTWQLAJK-VGWMRTNUSA-N 0.000 description 1
- PPIBJOQGAJBQDF-VXNVDRBHSA-N (4r,5s)-4-methyl-5-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C[C@H]1NC(=O)O[C@H]1C1=CC=CC=C1 PPIBJOQGAJBQDF-VXNVDRBHSA-N 0.000 description 1
- 239000001602 (E)-hex-3-enoic acid Substances 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYXHVRARDIDEHS-UHFFFAOYSA-N 1,5-cyclooctadiene Chemical compound C1CC=CCCC=C1 VYXHVRARDIDEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHDYQUZYHZWTCI-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-phenylbenzene Chemical group C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 RHDYQUZYHZWTCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1h-imidazole Chemical compound FC1=CC=CC(C=2NC=CN=2)=C1 JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POLNWDMPWGSTFE-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl cyanoformate Chemical compound CC(C)COC(=O)C#N POLNWDMPWGSTFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004924 2-naphthylethyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- AYXYPKUFHZROOJ-UHFFFAOYSA-N 3-(azaniumylmethyl)-5-methylhexanoate Chemical compound CC(C)CC(CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKNTXEJOWDTDLN-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-methylidenepentanenitrile Chemical compound CC(C)CC(=C)C#N PKNTXEJOWDTDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 238000005712 Baylis-Hillman reaction Methods 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 108090000489 Carboxy-Lyases Proteins 0.000 description 1
- XXHDAWYDNSXJQM-UHFFFAOYSA-N Chloride-3-Hexenoic acid Natural products CCC=CCC(O)=O XXHDAWYDNSXJQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 238000006105 Hofmann reaction Methods 0.000 description 1
- 206010061296 Motor dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000320 anti-stroke effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- YPJHNVOLWRBDQA-UHFFFAOYSA-N cyano hex-2-enoate Chemical compound CCCC=CC(=O)OC#N YPJHNVOLWRBDQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGDINNZGYDHHKM-UHFFFAOYSA-N dilithium;trimethylsilylazanide Chemical compound [Li+].[Li+].C[Si](C)(C)[NH-].C[Si](C)(C)[NH-] SGDINNZGYDHHKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QKZWXPLBVCKXNQ-ROJLCIKYSA-N dipamp Chemical compound COC1=CC=CC=C1[P@@](C=1C=CC=CC=1)CC[P@@](C=1C(=CC=CC=1)OC)C1=CC=CC=C1 QKZWXPLBVCKXNQ-ROJLCIKYSA-N 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- WBQBMWWPFBMMOD-SECBINFHSA-N ethyl (3r)-3-cyano-5-methylhexanoate Chemical compound CCOC(=O)C[C@H](C#N)CC(C)C WBQBMWWPFBMMOD-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- MMSQMDXHUFANGO-UHFFFAOYSA-N methyl 3-cyano-5-methylhex-3-enoate Chemical compound COC(=O)CC(C#N)=CC(C)C MMSQMDXHUFANGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCGQKLXPMPVDP-UHFFFAOYSA-N methyl 3-cyano-5-methylhexanoate Chemical compound COC(=O)CC(C#N)CC(C)C BQCGQKLXPMPVDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPRRHERYRRXBRZ-SRVKXCTJSA-N methyl n-[(2s)-1-[[(2s)-1-hydroxy-3-[(3s)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]carbamate Chemical compound COC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CO)C[C@@H]1CCNC1=O CPRRHERYRRXBRZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- XYLSFBDMLBNBMI-UHFFFAOYSA-M potassium;3-cyano-5-methylhex-3-enoate Chemical compound [K+].CC(C)C=C(C#N)CC([O-])=O XYLSFBDMLBNBMI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- AYXYPKUFHZROOJ-SSDOTTSWSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012066 reaction slurry Substances 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003283 rhodium Chemical class 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 208000023516 stroke disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- XXHDAWYDNSXJQM-ONEGZZNKSA-N trans-hex-3-enoic acid Chemical compound CC\C=C\CC(O)=O XXHDAWYDNSXJQM-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/23—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same unsaturated acyclic carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/19—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
OPPFINNELSENS OMRÅDE
Foreliggende oppfinnelse angår en metode for fremstilling av (S)-(+)-3-(aminometyl)-5-metylheksansyre (pregabalin) ved en asymmetrisk syntese. Pregabalin er anvendelig for behandling og forebygging av slag-lidelser, smerte og psykotiske lidelser.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
(S)-(+)-3-(aminometyl)-5-metylheksansyre er kjent generisk som pregabalin. Forbindelsen er også betegnet (S)-(+)-p-isobutyl-y-aminosmørsyre, (S)-isobutyl-GABA og CI-1008. Pregabalin er beslektet med den endogene hemmende nevrotransmitter y-aminosmørsyre eller GABA, som er involvert i regulering av nevronal aktivitet i hjernen. Pregabalin har anti-slag-aktivitet, som beskrevet av Silverman et al., U.S. patent nr. 5,563,175. Andre indikasjoner for pregabalin blir også for tiden utforsket (se for eksempel Guglietta et al., U.S. patent nr. 6,127,418: og Singh et al., U.S. Patent nr. 6,001,876).
Slag er definert som for høy usynkronisert nevronal aktivitet som avbryter normal hjernefunksjon. Det er antatt at slag kan kontrolleres ved å regulerere konsentrasjonen av GABA-nevrotransmitter. Når konsentrasjonen av GABA synker under et terskelnivå i hjernen, blir slag et resultat (Karlsson et al., Biochem. Pharmacol, 1974:23:3053); når GABA-nivå stiger i hjernen under kramper avsluttes slaget (Hayashi, Physiol. (London), 1959:145:570).
På grunn av betydningen av GABA som nevrotransmitter og dens effekt på konvulsive tilstander og andre motor-dysfunksjoner, er en rekke metoder anvendt for å øke konsentrasjonen av GABA i hjernen. Ved én metode har forbindelser som aktiverer L-glutaminsyre-dekarboksylase (GAD) vært anvendt for å øke konsentrasjonen av GABA, ettersom konsentrasjonene av GAD og GABA varierer parallelt og økede GAD-konsentrasjoner resulterer i økede GABA-konsentrasjoner (Janssens de Varebeke et al., Biochem. Pharmacol., 1983;32:2751; Loscher, Biochem. Pharmacol., 1982;31:837; Phillips et al., Biochem. Pharmacol., 1982;31:2257). Foreksempel har den racemiske forbindelse (±)-3-(aminometyl)-5-metylheksansyre (racemisk isobutyl-GABA), som er en GAD-aktivator, evnen til å undertrykke slag mens den unngår den uønskede bivirkning ataksi.
Den antikonvulsive effekt av racemisk isobutyl-GABA kan primært tilskrives S-enantiomeren (pregabalin). Dvs. S-enantiomeren av isobutyl-GABA viser bedre antikonvulsiv aktivitet enn R-enantiomeren (se for eksempel Yuen et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1994;4:823). Således krever kommersiell nytte av pregabalin en effektiv metode for fremstilling av S-enantiomeren, i det vesentlige fri for R-enantiomeren.
Mange metoder har vært anvendt for å fremstille pregabalin. Typisk blir den racemiske blanding syntetisert og så deretter spaltet til dens R- og S-enantiomerer (se U.S. patent nr. 5,563,175 for syntese via et azid-mellomprodukt). En annen metode anvender potensielt ustabile nitroforbindelser, omfattende nitrometan og et mellomprodukt som blir redusert til et amin i en potensielt eksoterm og risikabel reaksjon. Denne syntese anvender også litium-bis(trimetylsilylamid) ved en reaksjon som må utføres ved -78°C (Andruszkiewicz et al., Synthesis, 1989:953). Senere er racematet fremstilt ved en "malonaf-syntese og ved en Hofmann-syntese (U.S. patent nr. 5,840,956; 5,637,767; 5,629,447; og 5,616,793). Den klassiske metode med spaltning av et racemat blir anvendt for å oppnå pregabalin i henhold til disse metoder. Klassisk spaltning involverer fremstilling av et salt med et chiralt oppløsningsmiddel for å separere og rense den ønskede S-enantiomer. Dette involverer betydelig prosessering og også vesentlige ytterligere kostnader forbundet med oppløsningsmidlet. Partiell resirkulering av oppløsningsmidlet er tenkbart, men krever ytterligere prosessering og kostnader, så vei som assosiert avfallsdannelse. Videre kan den uønskede R-enantiomer ikke effektivt resirkuleres og blir til slutt kastet som avfall. Det maksimale teoretiske utbytte av pregabalin er således 50%, ettersom bare halvparten av racematet er det ønskede produkt. Dette reduserer den effektive omsetning ved fremgangsmåten (mengden som kan fremstilles i et gitt reaktorvolum), som er en komponent ved produksjonskostnaden og kapasiteten.
Pregabalin blir syntetisert direkte via mange forskjellige synteseskjemaer. Én metode omfatter anvendelse av n-butyllitium ved lave temperaturer (<35°C) under nøye kontrollerte betingelser. Denne syntesevei krever anvendelse av (4R,5S)-4-metyl-5-fenyl-2-oksazolidinon som et chiralt hjelpemiddel til å innføre den stereokjemiske konfigurasjon ønsket i sluttproduktet (U.S. patent 5,563,175). Således, selv om disse generelle strategier gir målforbindelsen med høy enantiomer renhet, er de ikke praktiske for stor-skala syntese fordi de anvender dyre reagenser som er vanskelige å håndtere, så vel som spesielt cryo-utstyr for å nå de nødvendige operasjons-temperaturer.
Fordi pregabalin blir utviklet som et kommersielt farmasøytiske produkt eksisterer behovet for en effektiv, kostnadseffektive og sikker metode for stor-skala syntese derav. For å være anvendelig for kommersiell fremstilling må en slik fremgangsmåte være meget enantioselektiv, for eksempel hvor produktet blir dannet med et vesentlig overskudd av den korrekte enantiomer. Et formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en slik fremgangsmåte, nemlig en asymmetrisk hydrogeneringsprosess.
Asymmetriske hydrogeneringsprosesser er kjent for noen forbindelser. Burk et al., i WO 99/31041 og WO 99/52852 beskriver asymmetrisk hydrogenering av (3-substituert og p,(3-disubstituert itakonsyrederivater for å gi enantiomert anrikede 2-substituerte ravsyrederivater. Itakonsyre-substratene har to karboksylgrupper, som gir den nødvendige steriske og elektron-konfigurasjon til å styre hydrogeneringen til å produsere en anriket enantiomer. Referansen angir at saltformer med formelen RR'C=C (C02Me)CH2C02'Y+ er nødvendig for å oppnå hydrogenerte produkter som har minst 95% enantiomert overskudd.
I henhold til U.S. patent nr. 4,939,288 virker asymmetrisk hydrogenering ikke godt på substrater som har en isobutylgruppe. Vi har nå oppdaget at et isobutyl-cyano-karboksylsyre, salt- eller ester-substrat, med formelen iPrCH=C(CN)CH2C02R selektivt kan hydrogeneres for å gi et enantiomert anriket nitrilderivat, som deretter kan hydrogeneres for å produsere hovedsakelig ren pregabalin. Denne selektivitet er spesielt overraskende på bakgrunn av de dramatiske forskjeller i sterisk konfigurasjon og induktive effekter av en nitrilgruppe sammenlignet med en karboksygruppe. Det er ingen rapport i tidligere teknikk om vellykket asymmetrisk hydrogenering av noe cyanosubstituert karboksyolefin av denne typen.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en effektiv metode for fremstilling av (S)-3-(aminometyl)-5-metylheksansyre (pregabalin). Metoden omfatter asymmetrisk hydrogenering av et cyanosubstituert olefin for å produsere en cyanoforløper av (S)-3-(aminometyl)-5-metylheksansyre. Metoden omfatter videre en reaksjon for å omdanne cyano-mellomproduktet til (S)-3-(aminometyl)-5-metylheksansyre. Den asymmetriske syntese av (S)-3-(aminometyl)-5-metylheksansyre beskrevet her resulterer i en vesentlig anrikning av pregabalin i forhold til den uønskede (R)-3-(aminometyl)-5-metylheksansyre. R-enantiomeren blir produsert bare som en liten prosentdel av sluttproduktet.
Foreliggende oppfinnelse gir mange fordeler fremfor tidligere metoder for fremstilling av pregabalin. For eksempel blir prosessering for å fjerne den uønskede R-enantiomer og påfølgende fjerning av dette avfall minimalisert. Fordi S-enantiomeren er sterkt anriket i sluttproduktet er en asymmetrisk metode mer effektiv. Videre krever foreliggende metode ikke anvendelse av risikable nitroforbindelser, dyre chirale tilsetningsmidler eller lave temperaturer som nødvendig ved tidligere metoder. Videre, i motsetning til den klassiske spaltningsmetode eller den chirale hjelpemetode, som krever støkiometriske mengder av det chirale middel, anvender denne syntese sub-støkiometriske mengder av det chirale middel som en katalysator. Således gir metoden ifølge foreliggende oppfinnelse både økonomiske og miljømessige fordeler.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Som anvendt her betyr betegnelsen "lavere alkyl" eller "alkyl" et lineært eller forgrenet hydrokarbon som har fra 1 til 6 karbonatomer og omfatter, for eksempel metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, n-heksyl og lignende.
Betegnelsen "aryl" betyr en aromatisk karbocyklisk gruppe som har en enkel ring (f.eks. fenyl), multiple ringer (f.eks. bifenyl) eller multiple kondenserte ringer hvor minst én er aromatisk (f.eks. 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, naftyl, antryl eller fenantryl). Arylgruppen kan være usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra alkyl, O-alkyl og S-alkyl, OH, SH,
-CN, halogen, 1,3-dioksolanyl, CF3, N02> NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCO-alkyl, -(CH2)mC02H, -(CH2)mC02-alkyl, -(CH2)mS03H, -NH-alkyl, -N(alkyl)2, -CH2)mP03H2, -(CH2)mP03(alkyl)2, -(CH2)mS02NH2 og -(CH2)mS02NH-alkyl, hvor alkyl er definert som ovenfor og m er 0, 1, 2 eller 3. En foretrukket arylgruppe ifølge foreliggende oppfinnelse er fenyl. Typiske substituerte arylgrupper omfatter metylfenyl, 4-metoksybifenyl, 3-klornaft-1-yl og dimetylaminofenyl.
Betegnelsen "arylalkyl" betyr en alkylgruppe (som definert ovenfor) substituert med en arylgruppe (også som definert ovenfor). Eksempler omfatter benzyl og 2-naftyletyl.
Innholdet av alle artikler og referanser, omfattende patenter, angitt i denne søknad er inntatt her ved referanse.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en effektiv syntese av (S)-3-(aminometyl)-5-metylheksansyre (pregabalin). Denne syntese er vist i Skjema 1 nedenfor,
hvor R<1> er lavere alkyl, aryl, arylalkyl eller allyl: og Y er et kation og fortrinnsvis H+, saltet av et primært eller sekundært amin, et jordalkalimetall, så som tert-butyl-ammonium eller et alkalimetall så som natrium.
Som illustrert i Skjema 1, kan et metallsalt 2 (hvor Y for eksempel er kalium) av en cyanoalkansyre oppnås fra cyanoheksenoat-ester 1a eller 1b ved sekvensiell asymmetrisk hydrogenering og esterhydrolyse til den frie syre eller salt. Påfølgende reduksjon av nitrilet 2 ved rutinemessig hydrogenering med en katalysator så som nikkel, fulgt av surgjøring av karboksylatsaltet, gir pregabalin. Alternativt kan disse trinn reverseres, slik at substratet for asymmetrisk hydrogenering er syren eller saltet 4.
hvor X er C02H eller C02-Y og Y er et kation. Forbindelse 4 kan eksistere som den individuelle E- eller Z-geometriske isomer eller en blanding derav. Salter kan dannes ved omsetning av den frie syren (X er C02H) med en sterk base så som et metallhydroksyd, f.eks. KOH. Alternativt kan saltet dannes med for eksempel et motion WH+ så som det avledet fra et amin (W) eller et fosfin (W). Primære Cmo alkylaminer og cykloalkylaminer er foretrukket, spesielt tert-butylamin. Tertiære aminer så som trietylamin kan også anvendes. Igjen gir påfølgende reduksjon av nitrilet 2 ved standard metoder, fulgt av surgjøring av karboksylatsaltet, pregabalin.
I den generelle syntese av pregabalin i henhold til Skjema 1 gjennomgår cyanoolefin-forbindelse 1a eller 1b esterhydrolyse og asymmetrisk hydrogenering for å danne den ønskede enantiomer av en 3-cyano-5-metylheksansyre eller det tilsvarende karboksylatsalt 2. Olefin-substratet kan være den individuelle E- eller Z-geometriske isomer eller en blanding derav. Påfølgende reduksjon av nitrilet 2, fulgt av surgjøring av karboksylatsaltet, gir pregabalin.
Det asymmetriske hydrogeneringstrinn blir utført i nærvær av en chiral katalysator, fortrinnsvis et rhodiumkompleks av en (R,R)-DuPHOS eller (S,S)-
DuPHOS-ligand, kommersielt tilgjengelig fra Strem Chemicals, Inc. (7 Mulliken Way, Newburyport, MA 01950-4098) og Chirotech Technology Limited (Cambridge Science Park, Cambridge, Storbritannia) (se U.S. patent nr. 5,532,395 og 5,171,892). Liganden har fortrinnsvis formelen hvor R er lavere alkyl. Foretrukne alkylgrupper for R er n-alkylgrupper, så som for eksempel metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl eller heksyl. Mer foretrukne alkylgrupper for R er metyl eller etyl. Andre katalysatorer som kan anvendes omfatter rhodium-komplekser av chiral-BPE og chiral-DIPAMP som har formlene
Slike katalysatorer blir generelt kompleksert med 1,5-cyklooktadien (COD). Disse midler er fullstendig beskrevet av Burk et al. i J. Am. Chem. Soc, 1995; 117:9375.
Asymmetrisk hydrogeneringsreaksjon blir utført under en hydrogenatmosfære og fortrinnsvis i et protisk løsningsmiddel så som metanol, etanol, isopropanol eller en blanding av slike alkoholer med vann.
Cyanoheksenoat-utgangsmaterialer (f.eks. 1a) er lett tilgjengelig (Yamamoto et al., Bull. Chem. Soc. Jap., 1985;58:3397). De kan fremstilles i henhold til Skjema 2 nedenfor.
hvor R<1> er som definert ovenfor i Skjema 1 og R<2> er COCH3 eller C02-alkyl.
I syntesen av en forbindelse 1a i henhold til Skjema 2, gir amin-katalysert tilsetning av akrylnitril (dvs. Baylis-Hillman-reaksjon) til 2-metylpropanal, cyanoallylisk alkohol. Typiske aminer anvendt for å katalysere kondenseringen omfatter midler så som 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (Dabco). Den cyano-allyliske alkohol blir deretter omdannet til enten et alkylkarbonat (f.eks. ved omsetning med et alkyl-halogenformiat så som etylklorformiat) eller det respektive acetat (ved omsetning med eddiksyreanhydrid eller acetylklorid). Det resulterende 2-(2-metylpropyl)prop-2-en-nitril blir deretter underkastet palladiumkatalysert karbonylering for å produsere etyl-3-cyano-5-metylheks-3-enoat 1a (f.eks. hvor R<1> er metyl eller etyl).
I én utførelsesform av oppfinnelsen illustrert i Skjema 3 nedenfor blir asymmetrisk hydrogenering først utført på 1a (hvor R<1> for eksempel er etyl) for å danne (S)-3-cyano-5-etylheksansyreester 3. Anvendelse av chiral (S,S) hydrogeneringskatalysatorer fra bisfosfolan-serien, for eksempel [(S,S)-Me-DuPHOS]Rh(COD)<+>BF4" på estersubstratene (f.eks. R<1> er alkyl) gir produkter anriket med den ønskede S-enantiomer. Esteren 3 blir deretter hydrolysert til syren eller saltet 2. Skjema 3 nedenfor viser denne syntesevei hvor Y er som definert ovenfor for Skjema 1 . Ved å bytte til katalysatoren [(R,R)Me-DuPHOS]Rh(COD)<+> BF4", blir hydrogeneringsproduktet anriket med (R)-3-cyano-5-metylheksansyre-etylester. Typisk gir disse hydrogeneringsprosesser substrat-omdannelse på minst 90% og enantiomer-anrikning (e.e.) på 20% til 25%. Ytterligere anrikning av produktet kan oppnås ved selektiv omkrystallisering med et chiralt oppløsningsmiddel, som beskrevet nedenfor.
En foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er illustrert i Skjema 4, hvor esteren 1a først blir hydrolysert til saltet av 3-heksensyren 4, (f.eks. 4a som vist i Skjema 4 hvor Y er natrium eller kalium). Cyano-heksansyre-saltet 4a blir deretter hydrogenert til saltet 2. Cyano-heksansyresaltet 4a kan isoleres eller kan fremstilles in situ før hydrogenering. Skjema 4 nedenfor viser denne foretrukne utførelsesform, hvor Y er som definert ovenfor for Skjema 1. Et distinktivt trekk ved hydrogenering av saltet 4a er at den ønskede S-enantiomer 2 blir oppnådd ved anvendelse av en chiral (R,R) katalysator fra bisfosfolan-serien, for eksempel [(R,R)-Me-DuPHOS]Rh(COD)<+>BF4\ Dette representerer en uventet endring i absolutt stereokjemi sammenlignet med hydrogenering av estersubstratet 1a (Skjema 3). I tillegg er enantioselektiviteten oppnådd ved hydrogenering av saltet 4a meget høyere, typisk minst ca. 95% e.e. Valg av kation Y synes ikke å være kritisk, siden sammenlignbare enantioselektiviteter er observert med metalliske kationer (f.eks. K<+>) og ikke-metalliske kationer (f.eks. tert-butyl-ammonium). Uten å være bundet av teorien, kan de forskjellige egenskaper til substrater 1a og 4a skyldes bindings-interaksjoner mellom funksjonelle grupper i hvert substrat og rhodium-senteret i katalysatoren, som så kan innvirke på både retningen og graden av overflate-selektivitet under hydrogeneringen av olefinet. Således, ved hydrogenering av esteren 1a kan cyano-substituenten delta i binding til katalysatoren. Denne effekten synes å være fullstendig tilsidesatt ved hydrogenering av saltet 4a, i hvilket binding av karboksylat-gruppen er sannsynlig å være dominerende.
Som en ytterligere utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen nye forbindelser med formel 4 hvor X er C02H eller C02-Y og hvor Y er et kation som beskrevet ovenfor i Skjema 1. Disse forbindelser er anvendelige substrater for syntesen av pregabalin.
I en annen foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen kan det endelige pregabalin-produkt selektivt omkrystalliseres med (S)-mandelsyre for å gi enda ytterligere forbedret anrikning av den ønskede S-isomer. Således kan høye nivåer av (R)-enantiomer (opptil minst 50%) fjernes ved klassisk spaltning via S-mandelsyresalt (U.S. patent 5,840,956; U.S. patent 5,637,767). Egnede løsningsmidler for slike selektive omkrystalliseringer omfatter for eksempel vann eller en alkohol (f.eks. metanol, etanol og isopropanol og lignende) eller en blanding av vann og en alkohol. Generelt blir overskudd av mandelsyre anvendt. Det er også registrert at mandelsyre kan anvendes i kombinasjon med en annen syre.
Alternativt kan pregabalin inneholdende lave nivåer (£1%) av (R)-enantiomeren anrikes til >99,9% av (S)-enantiomeren ved enkel omkrystallisering fra for eksempel vann/isopropylalkohol. Pregabalin inneholdende høyere nivåer (opptil 3,5% av (R)-enantiomeren), kan også anrikes ved enkel omkrystallisering fra for eksempel vann/isopropylalkohol, selv om suksessive omkrystalliseringer vanligvis er nødvendig for å nå >99,9% av (S)-enantiomeren. "Hovedsakelig ren" pregabalin som anvendt her, betyr minst ca. 95% (etter vekt) S-enantiomer og ikke mer enn ca. 5% R-enantiomer.
De følgende detaljerte eksempler illustrerer ytterligere spesielle utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse. Disse eksempler er ikke ment å begrense omfanget av foreliggende oppfinnelse og skal ikke betraktes slik. Utgangsmaterialene og forskjellige mellomprodukter kan oppnås fra kommersielle kilder, fremstilt fra kommersielt tilgjengelige forbindelser eller fremstilt ved anvendelse av velkjente syntesemetoder velkjent for fagfolk på området organisk kjemi.
Fremstilling av utqanqsmaterialer
3-hydroksy-4-metyl-2-metylen-pentannitril
En 250 ml trehalset, rundbunnet kolbe med omrøring ovenfra blir fylt med 0,36 g (1,6 mmol) 2,6-di-tert-butyl-4-metylfenol, 37 g (0,33 mol) 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan, 60 ml (0,66 mol) isobutyraldehyd, 52 ml (0,79 mol) akrylnitril og 7,2 ml (0,4 mol) vann. Reaksjonsblandingen blir omrørt ved 50°C i 24 timer, avkjølt til 25°C og behandlet med en løsning av 33 ml (0,38 mol) saltsyre og 100 ml vann. Produktet blir ekstrahert med 120 ml metylenklorid. Det vandige syrelag blir ekstrahert igjen med 25 ml metylenklorid. De samlede metylenkloridlag blir konsentrert ved rotasjonsinndampning for å gi 79,9 g (96,7%) 3-hydroksy-4-metyl-2-metylenpentannitril som en gul olje (som kan stivne til et hvitt, fast stoff ved henstand), 96,7% (område under kurven) ved HPLC-analyse, som kan anvendes i neste trinn uten ytterligere rensning.
Karbonsyre-2-cyano-1-isopropyl-allylester-etylester
En nitrogenspylt 5 I trehalset, rundbunnet kolbe med omrøring ovenfra blir fylt med 150 g (1,2 mol) 3-hydroksy-4-metyl-2-metylenpentannitril, 1,0 I metylenklorid og 170 ml (2,1 mol) pyridin. Løsningen blir avkjølt ved 10°C til 15°C i et isbad. Ved anvendelse av en 1 I gradert tilsetningstrakt blir en blanding av 0,5 I metylenklorid og 200 ml (2,1 mol) etylklorformiat tilsatt langsomt mens reaksjonstemperaturen opprettholdes ved 20°C ± 5°C. Reaksjonsblandingen blir omrørt ved 22°C ± 3°C i ca. to ytterligere timer. Reaksjonsløsningen blir hellet i en 6 I separasjonstrakt inneholdende 200 ml (2,3 mol) saltsyre og 1,25 I vann. Det lavere organiske lag blir vasket igjen med en løsning av 60 ml (0,7 mol) HCI og 0,5 I vann. Det organiske laget blir tørket over vannfritt magnesiumsulfat (30 g), filtrert og konsentrert ved rotasjonsinndampning for å gi 226 g karbonsyre-2-cyano-1-isopropyl-allylester-etylester som en gul olje som kan anvendes i neste trinn uten ytterligere rensning.
Eddiksyre-2-cyano-1-isopropyl-allylester (ved anvendelse av acetylklorid)
En nitrogenspylt 5 L, trehalset, rundbunnet kolbe med omrøring ovenfra blir fylt med 50 g (0,4 mol) 3-hydroksy-4-metyl-2-metylenpentannitril, 0,4 I metylenklorid og 80 ml (1 mol) pyridin. Løsningen blir avkjølt ved 10°C til 15°C i et isbad. Ved anvendelse av en 500 ml gradert tilsetningstrakt blir en blanding av 100 ml metylenklorid og 43 ml (0,6 mol) acetylklorid tilsatt langsomt mens reaksjonstemperaturen opprettholdes ved 25°C ± 5°C. Reaksjonsblandingen blir omrørt ved 22°C ± 3°C i ca. én ytterligere time. Reaksjonsløsningen blir hellet i en 4 I separasjonstrakt inneholdende 85 ml (1,0 mol) saltsyre og 750 ml vann. Det lavere organiske lag blir vasket igjen med en løsning av 20 ml (0,2 mol) HCI og 250 ml vann. Det organiske laget blir tørket over vannfritt magnesiumsulfat (20 g), filtrert og konsentrert ved rotasjonsinndampning for å gi 66 g eddiksyre-2-cyano-1-isopropyl-allylester som en gul olje som kan anvendes i neste trinn uten ytterligere rensning.
Eddiksyre-2-cyano-1-isopropyl-allylester (ved anvendelse av eddiksyreanhydrid)
Til en 500 ml, firehalset, rundbunnet kolbe utstyrt med omrøring ovenfra, en temperatur-sonde, en tilbakeløpskjøler og et nitrogen-innløp blir fylt eddiksyreanhydrid (40 ml, 0,45 mol). Denne løsningen blir oppvarmet til 50°C og en løsning av 3-hydroksy-4-metyl-2-metylenpentannitril (50 g, 0,40 mol) og 4-(dimetylamino)pyridin (1,5 g) i tetrahydrofuran (25 ml) blir tilsatt over 35 minutter. En temperatur på 50°C til 63°C blir holdt uten ytre oppvarmning. Etter at tilsetningen er fullstendig blir reaksjonsblandingen oppvarmet ved 60°C i 75 minutter. Løsningen blir avkjølt til 30°C og den avkjølte reaksjonsblandingen blir fortynnet med 30 ml tert-butylmetyleter (MTBE) og 25 ml vann. Denne blandingen blir avkjølt til 10°C. og en løsning av 50% vandig natriumhydroksyd (37 g, 0,46 mol) fortynnet med 45 ml vann blir tilsatt med avkjøling, slik at temperaturen blir holdt ved ca. 15°C. For den endelige pH-justering blir 50% vandig natriumhydroksyd 9,8 g (0,12 mol) tilsatt dråpevis til en endelig pH på 9,4. Etter tilsetning av 10 ml vann og 10 til 15 ml MTBE, blir reaksjonsblandingen fasedelt og separert. Det øvre organiske produktlaget blir separert og vasket med 25 ml saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum for å gi 63,7 g (95%) eddiksyre-2-cyano-1-isopropyl-allylester som en blekgul olje.
Etyl-3-cyano-5-metyl-heks-3-enoat
En høytrykksreaktor med omrøring ovenfra blir fylt med 3,0 g (13,4 mmol) palladiumacetat, 7,0 g (26,8 mmol) trifenylfosfin og 226 g (0,92 mol) av den rå oljen inneholdende karbonsyre-2-cyano-1-isopropyl-allylester-etylester og 500 ml etanol. Karbonmonoksyd blir innført ved 19,6 til 21 kg/cm<2> og blandingen blir oppvarmet ved 50°C natten over med omrøring. Den rødbrune løsningen blir filtrert gjennom celite for å fjerne faste stoffer. Filtratet blir konsentrert ved rotasjonsinndampning for å gi 165 g rått, gult, oljeaktig produkt, etyl-3-cyano-5-metyl-heks-3-enoat, som viser 84% (areal) ved gasskromatografi (GC) som en blanding av E og Z geometriske isomerer. Råproduktet kan anvendes uten ytterligere rensning eller blir alternativt renset ved vakuumdestillering (0,6-1,0 mm Hg ved 60°C-70°C), hvilket gir en fargeløs olje som viser £95% (areal) ved GC.
Etyl-3-cyano-5-metyl-heks-3-enoat (ved anvendelse av KBr)
En høytrykksreaktor med omrøring ovenfra blir fylt med palladiumacetat (0,52 g. 2,3 mmol), trifenylfosfin (0,65 g, 2,3 mmol), kaliumbromid (5,5 g, 4,8 mmol), en råolje inneholdende karbonsyre-2-cyano-1-isopropyl-allylester-etylester (240 g, 1,2 mol), trietylamin (2,2 g, 22 mmol), etanol 2B (45 ml) og acetonitril (200 ml). Karbonmonoksyd blir innført ved 3,5 kg/cm<2> og blandingen blir oppvarmet ved 50°C natten over med omrøring. Trykket i reaktoren blir utløst til 0,7 til 1,05 kg/cm<2> etter ca. 1, 3 og 6 timer og den blir igjen fylt med karbonmonoksyd til 3,5 kg/cm<2>. Reaksjonsblandingen blir filtrert gjennom celite for å fjerne faste stoffer. Filtratet blir konsentrert i vakuum og 800 ml heksan blir tilsatt. Den resulterende blanding blir vasket to ganger med 500 ml vann og heksanet blir fjernet i vakuum, hvilket gir 147 g rå etyl-3-cyano-5-metyl-heks-3-enoat som en olje. Dette råprodukt blir renset ved fraksjonert destillering (0,7 mm Hg ved 60°C-70°C).
Etyl-3-cyano-5-metyl-heks-3-enoat (ved anvendelse av NaBr)
En høytrykksreaktor med omrøring ovenfra blir fylt med 0,5 g (0,5 mmol) tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0), 0,5 g (2,0 mmol) trifenylfosfin, 0,5 g (5,0 mmol) natriumbromid, 4,5 ml (25,0 mmol) diisopropyletylamin, 8,35 g (50,0 mmol) eddiksyre-2-cyano-1-isopropylallylester og 100 ml etanol. Karbonmonoksyd blir innført ved 2,8 til 3,5 kg/cm<2> og blandingen blir oppvarmet ved 50°C i 24 timer med omrøring. Den brune løsningen blir filtrert gjennom celite for å fjerne faste stoffer. Filtratet blir konsentrert ved rotasjonsinndampning. Den konsentrerte reaksjonsblanding blir fortynnet med 150 ml metyl-tert-butyleter og vasket med vann. Løsningsmidlet blir fjernet på en rotasjonsinndamper for å gi 7,7 g rått, gult, oljeaktig produkt, etyl-3-cyano-5-metyl-heks-3-enoat (85 areal-prosent ved GC-analyse). Råproduktet kan anvendes uten ytterligere rensning eller kan alternativt renses ved vakuumdestillering (0,6-1,0 mm Hg ved 60°C-70°C).
EKSEMPEL 1
Syntese av 3-cyano-5-metylheks-3-ensyresalter
A. tert-butylammoniumsalt av 3-cyano-5-metylheks-3-ensyre
Etyl-3-cyano-5-metylheks-3-enoat (blanding av E- og Z-isomerer) og litiumhydroksyd-hydrat blir suspendert i en blanding av tetrahydrofuran og vann. Oppslemningen blir kraftig omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Blandingen blir surgjort til pH 2 (3N HCI) og ekstrahert med etylacetat (3 x 150 ml). De samlede organiske lag blir tørket (MgS04) og løsningsmidlet blir fjernet i vakuum, hvilket gir rå 3-cyano-5-metylheks-3-ensyre. Den rå syren blir oppløst i etylacetat (400 ml) og en løsning av tert-butylamin i etylacetat (20 ml) blir tilsatt. Temperaturen på løsningen stiger omtrent 10°C idet en masse av hvitt krystallinsk fast stoff utfelles. Produktet blir oppsamlet ved filtrering og tørket i vakuum. Utbytte 22,15 g, 97,9 mmol, 89%.
A1. tert-butyl-ammonium-3-cyano-5-metylheks-3-enoat (alternativ metode)
Til 3-halset, rundbunnet kolbe med passende størrelse blir fylt 50 g av en olje inneholdende etyl-3-cyano-5-metylheks-3-enoat (29,9 g inneholdt vekt, 165 mmol). En løsning av KOH (91 %, 10,2 g, 165,1 mmol) i 50 ml vann blir satt til esterløsningen over 20 minutter og løsningen får omrøres i ytterligere 1 time. Vann (50 ml) blir tilsatt og løsningen blir konsentrert til 80 ml i vakuum. Vann-løsningen blir vasket med MTBE (100 ml) og det produkt-inneholdende vandige lag blir surgjort til en pH på 1 med konsentrert saltsyre (20 ml). Den resulterende syre blir ekstrahert inn i MTBE (100 ml). Produkt-inneholdende MTBE-løsning blir konsentrert i vakuum. Den resulterende oljen blir oppløst i isopropylalkohol (58 ml) og heptan (85 ml) og denne løsningen blir filtrert gjennom celite. Filterkaken blir vasket med en blanding av isopropylalkohol (58 ml) og heptan (85 ml). Tert-butylamin blir satt til løsningen for å danne en tykk gel-lignende oppslemning. Oppslemningen blir oppvarmet til tilbakeløp for å gi en løsning. Løsningen får langsomt avkjøles til romtemperatur. Den resulterende oppslemning blir avkjølt til 0°C til 5°C i 1,5 timer, og deretter filtrert og vasket med en blanding av isopropylalkohol (50 ml) og heptan (150 ml). Det faste stoffet blir tørket under vakuum ved 45°C til 50°C, hvilket gir 23,1 g (62%) tert-butyl-ammonium-3-cyano-5-metylheks-3-enoatsom et hvitt, fast stoff som er en blanding av E- og Z-isomerer. Z-isomeren kan oppnås med mer enn 99% isomer renhet ved omkrystallisering fra isopropylalkohol og heptan.
B. Kaliumsalt av 3-cyano-5-metylheks-3-ensyre
Kaliumhydroksyd blir oppløst i metanol (70 ml) og satt til etyl-3-cyano-5-metylheks-3-enoat (blanding av E og Z geometriske isomerer) under rask omrøring med en slik hastighet at temperaturen holdes under 45°C. Det resterende metanoliske kaliumhydroksyd blir skyllet inn blandingen med ekstra metanol (2x10 ml). Blandingen blir oppvarmet ved 45°C i 1 time og får deretter avkjøles til romtemperatur i løpet av hvilken tid et krystallinsk, fast stoff dannes, tert-butylmetyleter (600 ml) blir langsomt satt til blandingen med kraftig omrøring. Det faste stoffet blir oppsamlet på et grovt fritte-filter, vasket med tert-butylmetyleter (3 x 100 ml) og tørket for å gi tittelforbindelsen. Utbytte 83,9 g, 439 mmol, 88%.
EKSEMPEL 2
Asymmetrisk hydrogenering av 3-cyano-5-metylheks-3-ensyresalter
A. tert-butylarnmoniumsalt av (S)-3-cyano-5-metylheksansyre
En rundbunnet kolbe blir fylt med tert-butylammoniumsaltet av 3-cyano-5-metylheks-3-ensyre (fra Eksempel 1 A) og [(R,R)MeDuPHOS]Rh(COD)<+>BF4" under en nitrogenatmosfære. Deoksygenert metanol blir tilsatt via sprøyte og løsningen blir deoksygenert ved gjentatt partiell utsuging og påfylling med nitrogen. Et 600 ml PARR trykk-kar blir spylt med hydrogen ved å påføre og og frigjøre trykket tre ganger. Karet blir deretter oppvarmet til 55°C. Løsningen av substrat og katalysator blir overført til reaktoren med kanyle og karet blir igjen spylt med hydrogen før til slutt påsetting av trykk til 3 bar (44 psi). Omrøring blir startet og hydrogenopptak begynt. Karet blir gjentatte ganger igjen påført 3 bar trykk inntil hydrogenopptak opphører (-45 min). Etter omrøring under trykk ved 55°C i ytterligere 1 time blir oppvarmning avbrutt. Når reaktoren er avkjølt til romtemperatur blir hydrogentrykket sluppet opp, karet blir spylt med nitrogen og reaksjonsblandingen blir overført til en rundbunnet kolbe. Løsningsmidlet blir fjernet i vakuum, hvilket gir råproduktet. En liten prøve blir fjernet og omdannet til (S)-3-cyano-5-metylheksansyre ved behandling med vandig saltsyre og ekstraksjon i diklormetan. GC-analyse viser 100% omdannelse til det reduserte cyanoalkan med 95,0% e.e. (S).
B. Kaliumsalt av (S)-3-cyano-5-metylheksansyre (substrat til katalysator (S/C) forhold 1000/1)
En glass-skål blir fylt med kaliumsaltet av 3-cyano-5-metylheks-3-ensyre (fra Eksempel 1 B) og metanol og plassert i et 600 ml PARR hydrogeneringskar. Karet blir spylt med nitrogen og deretter med hydrogen ved fylling til 4,2 kg/cm<2> og omrøring i 10 minutter for å sikre grundig ekvilibrering av gasser og frigjøring av trykket i fem cykler. Karet blir oppvarmet til 45°C og en løsning av [(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD) BF4' i deoksygenert metanol (11 mg i 10 ml) blir tilsatt via sprøyte. Karet blir igjen spylt med hydrogen og deretter påsatt trykk til 4,2 kg/cm<2> med omrøring. Periodisk blir hydrogen tilsatt for å opprettholde trykket mellom 3,5 til 4,55 kg/cm<2>. Hydrogenopptak opphører etter 120 minutter. Etter 2 timer blir blandingen avkjølt til romtemperatur, trykket blir frigjort og løsningsmidlet blir fjernet, hvilket gir råproduktet. En liten prøve blir fjernet og surgjort med 1N HCI, hvilket gir (S)-3-cyano-5-metylheksansyre. GC-analyse viser >99% omdannelse med 96,7% e.e. S-isomer.
C. Kaliumsalt av (S)-3-cyano-5-metylheksansyre (substrat til katalysator (S/C) forhold 3200/1, 640 mmol)
En glass-skål ble fylt med kalium-3-cyano-5-metylheks-3-enoat (fra Eksempel 1 B) og metanol (1000 ml). Skålen ble plassert i et 2 I PARR hydrogeneringskar. Karet ble spylt med nitrogen og deretter med hydrogen ved fylling til 4,2 kg/cm<2> og frigjøring av trykket over fem cykler. Karet ble deretter oppvarmet til 45°C. En løsning av [(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)<+> BF4" i deoksygenert metanol (15 ml) ble tilsatt via sprøyte. Karet ble igjen spylt med hydrogen tre ganger og deretter påsatt trykk til 4,55 kg/cm<2> og omrøring ble begynt. Periodisk ble hydrogen tilsatt for å opprettholde trykket mellom 3,5 til 4,55 kg/cm<2>. Hydrogenopptak opphørte etter 2,5 timer, karet ble avkjølt til romtemperatur og fikk stå under omrøring natten over. Trykket ble frigjort, blandingen ble overført til en kolbe og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, hvilket ga produktet. En liten prøve ble fjernet og omdannet til metyl-(S)-3-cyano-5-metylheks-3-enoat. Gasskromatografisk analyse viste >99% omdannelse 97,5% e.e.
D. tert-butylammoniumsalt av (S)-3-cyano-5-metylheksansyre (S/C forhold 2700/1, 557 mmol)
En glass-skål ble fylt med tert-butylammonium-3-cyano-5-metylheks-3-enoat og metanol (1000 ml). Skålen ble plassert i et 2 I PARR hydrogeneringskar. Karet ble spylt med nitrogen og deretter med hydrogen via fylling til 4,2 kg/cm<2> og frigjøring av trykket over fem cykler. Karet ble deretter oppvarmet til 45°C. En løsning av [(R.R)MeDuPHOS]Rh(COD)<+>BF4" i deoksygenert metanol (15 ml) ble tilsatt via sprøyte. Karet ble igjen spylt med hydrogen tre ganger og deretter påsatt trykk til 4,55 kg/cm<2> og omrøring ble startet. Periodisk ble hydrogen tilsatt for å opprettholde trykket mellom 3,5 til 4,55 kg/cm<2>. Hydrogenopptak opphørte etter 4 timer, deretter ble etter ytterligere 1 time, karet avkjølt til romtemperatur. Trykket ble frigjort, blandingen ble overført til en kolbe og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, hvilket ga produktet. En liten prøve ble fjernet og omdannet til metyl-(S)-3-cyano-5-metylheks-3-enoat ved omsetning med metanol og 1N HCI. GC-analyse viste >99% omdannelse 97,7% e.e.
E. Kaliumsalt av 3-cyano-5-metylheksansyre dannet in situ fra etyl-3-cyano-5-metylheks-3-enoat
En glass-skål blir fylt med etyl-3-cyano-5-metylheks-3-enoat (utgangsmateriale fremstilt ovenfor), metanol (100 ml) og vann (18 ml). Kaliumhydroksyd blir tilsatt med omrøring. Skålen blir plassert i et 600 ml PARR hydrogeneringskar. Karet blir spylt med nitrogen og deretter med hydrogen ved fylling til 4,2 kg/cm<2> og frigjøring av trykket i 5 cykler. Karet blir oppvarmet til 55°C. En løsning av [(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)<+> BF4' i deoksygenert metanol (18,0 mg i 20 ml) blir tilsatt via sprøyte. Karet blir igjen spylt med hydrogen og deretter påsatt trykk til 4,2 kg/cm<2> med omrøring. Periodisk blir hydrogen tilsatt for å opprettholde trykket mellom 3,5 til 4,2 kg/cm<2>. Hydrogenopptak opphører etter 5 timer. Etter ytterligere 1 time blir blandingen avkjølt til romtemperatur og trykket frigjort. Blandingen blir overført til en kolbe og løsningsmidlet blir fjernet i vakuum, hvilket gir produktet. En liten prøve blir fjernet og omdannet til (S)-3-cyano-5-metylheksansyre ved omsetning med 1N saltsyre. GC-analyse viser 98,7% omdannelse til det ønskede cyano-alkansyresalt med 96,6% e.e. S-isomer.
EKSEMPEL 3
Hydrogenering av etyl-3-cyano-5-metylheks-3-enoat
A. Reaksjonen blir utført i en 50 ml mikroreaktor utstyrt med injeksjons-septum og ventil. En mikroreaktor blir anvendt sammen med en glass-skål. Metanol blir deoksygenert med fire cykler av partiell utsugning og påfylling med nitrogen under omrøring. En skål fylt med etyl-3-cyano-5-metylheks-3-enoat og en magnetisk rørestav blir plassert i mikroreaktoren og mikroreaktoren blir deretter satt sammen. En hydrogenatmosfære blir etablert ved tre cykler av fylling av karet med hydrogen og frigjøring av trykket. Metanol (4 ml) blir tilsatt og karet blir deretter plassert i et oljebad på en rører-varmeplate ved 60°C og får kommer til termisk likevekt (indre temp. ~45°C). Et lite Schlenk-rør blir fylt med [(R,R)-Me-DuPHOS]Rh(COD)<+> BF4" og en nitrogen-atmosfære etablert ved fire cykler av partiell utsuging og påfylling med nitrogen. Katalysatoren blir oppløst i metanol for å gi en løsning inneholdende 1,2 mg katalysator i 1 ml løsningsmiddel. Én milliliter av katalysator-løsningen blir tilsatt via sprøyte til mikroreaktoren. Karet blir igjen spylt ved påfylling med hydrogen til 4,2 kg/cm<2> og frigjøring av trykket i ytterligere fire cykler. Karet blir deretter fylt til 4,2 kg/cm<2> og blir omrørt inntil hydrogenopptak er bedømt å ha opphørt (~3 timer). Reaktoren blir fjernet fra oljebadet og får avkjøles. Trykket blir deretter frigjort og løsningsmidlet fjernet i vakuum. GC-analyse viser 99% omdannelse. 22,7% e.e. (R).
B. Ved å følge den generelle prosedyre i Eksempel 3,1 ble 200 mg (1,190 mmol) metyl-3-cyano-5-metyl-heks-3-enoat oppløst i 3 ml metanol og omsatt med hydrogengass (4,2 kg/cm<2>) i nærvær av 43 mg (0,06 mmol) [(R.R)-Et-DuPHOS]Rh(COD)<+>BF4", hvilket ga 10% omdannelse til metyl-3-cyano-5-metylheksanoat som har 33% e.e. (R).
EKSEMPEL 4
Syntese av Pregabalin
A. Omdannelse av kaliumsalt av (S)-3-cyano-5-metylheksansyre til pregabalin
S-cyanosyre-kaliumsalt (fremstilt som beskrevet i Eksempel 2B. 94,9% S-isomer, 8,0 g, 41,4 mmol) blir sammen med kaliumhydroksyd (91% flak, 44,0 mg brutto, 40,0 mg netto, 0,7 mmol), vann (15 ml) og 2B EtOH (dvs. denaturert med toluen) (10 ml) satt til en PARR-kolbe inneholdende svampnikkel-katalysator (A-7000, Activated Metals and Chemicals Inc., P.O. Box 4130, Severville, TN 37864, 5 g, vannfuktet). Oppslemningen blir ristet på en PARR-shaker under 3,5 kg/cm<2> hydrogen ved romtemperatur natten over.
Oppslemningen blir filtrert gjennom en pute av Supercel. Filterkaken blir skyllet med vann (20 ml) og 2B EtOH (7 ml). Det samlede filtrat blir blandet med iseddik (2,4 ml, 2,5 g, 41,6 mmol) og oppvarmet ved 70°C i 30 minutter. Blandingen blir avkjølt til 0°C og det faste stoffet blir oppsamlet ved filtrering, vasket med isopropanol (50 ml) og tørket, hvilket gir 3,2 g produkt (20 mmol, 49% utbytte). HPLC-analyse av materialet viser 99,7% (areale under kurven) 3-isobutyl-GABA. Enantiomer-analyse (HPLC) indikerer 3-isobutyl-GABA som en blanding av isomerer: 97,82% er den ønskede S-isomer (pregabalin) og 2,18% er den uønskede R-isomer.
B. Omdannelse av tert-butyl-ammoniumsalt av (S)-3-cyano-5-metylheksansyre til pregabalin
S-cyano-syre, tert-butyl-ammoniumsalt (fremstilt eller beskrevet i Eksempel 2A, 97% S-isomer, 8,0 g, 35,0 mmol) blir sammen med kaliumhydroksyd (91% flak, 2,2 g brutto, 2,0 g netto, 35,6 mmol), vann (15 ml) og 2B EtOH (11 ml) satt til en PARR-kolbe inneholdende svampnikkel-katalysator (A-7000, 5 g, vannfuktet). Oppslemningen blir ristet på en PARR-shaker under 3,5 kg/cm<2> hydrogen ved romtemperatur natten over.
Oppslemningen blir filtrert gjennom en pute av Supercel. Filterkaken blir skyllet med vann (20 ml) og 2B EtOH (etanol denaturert med toluen) (7 ml). Det samlede filtrat blir tilsatt iseddik (4,1 ml, 4,3 g, 71,6 mmol). Den resulterende løsning blir oppvarmet til 70°C og får deretter avkjøles langsomt til romtemperatur. Reaksjonsoppslemningen blir deretter omrørt ved 0°C til 5°C i 6 timer og filtrert. Det faste stoffet blir skyllet med I PA (50 ml) og blir tørket i 2 dager i en vakuumovn, hvilket gir et fast stoff som veier 3,4 g (61,0% totalt utbytte). PLC-analyse identifiserer produktet som 97,20% (areal) 3-isobutyl-GABA, 99,92% hvilket er den ønskede S-isomer (pregabalin).
En argonspylt 600 ml trykkreaktor blir tilsatt tert-butyl-ammonium-3-cyano-5-metylheks-3-enoat (fremstilt som beskrevet i Eksempel 1A, 36 g, 159,1 mmol) og [(R,R)MeDUPHOS]Rh(COD)BF4 (0,054 g, 0,0894 mmol). Reaktoren blir trykkspylt med argon (3 x 3,5 kg/cm<2>). Til en 1000 ml reaktor blir satt 360 ml metanol. Metanolen blir trykkspylt med argon (3 x 3,5 kg/cm<2>). Metanolen blir deretter satt til reaktoren inneholdende substratet og katalysatoren. Løsningen blir trykkspylt med argon (3 x 3,5 kg/cm<2>) og deretter blir reaktoren påsatt trykk til 3,5 kg/cm<2> med hydrogen og omrørt natten over ved 27°C til -33°C. Hydrogentrykket blir frigjort og løsningen spylt med argon. Løsningen blir overført til et kar inneholdende en løsning av kaliumhydroksyd (91%, 10,3 g, 167 mmol) i 90 ml vann. Løsningen blir konsentrert til ca. 180 ml i vakuum. Den konsentrerte løsningen blir overført til en 600 ml trykkreaktor inneholdende svampnikkel A-7000 (12,0 g, 50% vannfuktet). Løsningen blir spylt med argon (3 x 3,5 kg/cm<2>) og deretter blir reaktoren påført trykk til 3,5 kg/cm<2> med hydrogen og omrørt natten over. Hydrogentrykket blir frigjort. Løsningen blir spylt med argon og filtrert. Filterkaken blir vasket med 90 ml metanol. Filtratet blir konsentrert i vakuum for å fjerne metanolen og 72 ml isopropylalkohol blir tilsatt. Løsningen blir oppvarmet til 65°C. Iseddik (9,4 ml, 171 mmol) blir tilsatt og løsningen blir oppvarmet til 73°C. Løsningen blir raskt avkjølt til 50°C, og deretter langsomt avkjølt til romtemperatur. Oppslemningen blir avkjølt til 0°C til 5°C i 3,5 timer. Oppslemningen blir filtrert og kaken blir vasket med isopropylalkohol. Det faste stoffet blir tørket under vakuum ved 45°C, hvilket gir 18,4 g (73%) pregabalin som et hvitt, fast stoff (99,89% S).
En argon-spylt 170 I reaktor blir fylt med tert-butyl-ammonium-3-cyano-5-metylheks-3-enoat (10 kg, 44,2 mol fremstilt som beskrevet i Eksempel 1A) og [(R,R)MeDUPHOS]Rh(COD)BF4 (0,015 kg. 0,0025 mol). Reaktoren blir trykkspylt med argon (3 x 3,5 kg/cm<2>). Til en 170 I kolonne blir satt 100 I metanol. Reaktoren blir utsuget under vakuum og deretter blir vakuumet brutt med argon. Kolonnen blir påsatt trykk til 3,5 kg/cm<2> med argon og deretter ventilert. Hele denne spyleprosedyre blir gjentatt to ganger til. Metanolen blir fylt på reaktoren inneholdende substratet og katalysator. Løsningen blir trykkspylt med argon (3 x 3,5 kg/cm<2>) og deretter blir karet påsatt trykk til 3,5 kg/cm<2> med hydrogen og omrørt natten over ved 27°C til 33°C. Hydrogentrykket blir frigjort og løsningen blir spylt med nitrogen. Løsningen blir filtrert inn i en 170 I kolonne inneholdende en løsning av kaliumhydroksyd (91%, 2,9 kg, 46,4 mol) i 25 I vann. En 5 I vask med metanol blir anvendt for å rense overføringsledningen. Filtratet blir konsentrert til et volum på 50 til 60 I ved vakuumdestillering. Denne konsentrerte løsningen blir overført til en 170 I reaktor inneholdende svampnikkel A-7000 (5,0 kg, 50% vannfuktet). Løsningen blir spylt med nitrogen (3 x 3,5 kg/cm<2>). Deretter blir reaktoren påsatt trykk til 3,5 kg/cm<2> med hydrogen og omrørt natten over. Hydrogentrykket blir frigjort og løsningen blir spylt med nitrogen. Løsningen blir filtrert inn i en 170 I kolonne og filteret og ledninger blir skyllet med 30 I metanol. Filtratet blir konsentrert ved vakuumdestillering til et volum på 25 til 35 I og deretter blir 30 I isopropylalkohol tilsatt. Løsningen blir konsentrert ved vakuumdestillering til ca. 18 I. Isopropylalkohol (20 I) og vann (5 I) blir tilsatt og løsningen blir oppvarmet til 60°C til 65°C. Iseddik (2,9 kg. 47,7 mol) blir tilsatt og løsningen blir oppvarmet til tilbakeløp. Vann (8 I) blir tilsatt for å fremstille en løsning. Løsningen blir raskt avkjølt til 50°C og deretter avkjølt til
-5°C ± 5°C over ca. 5,5 timer. Oppslemningen blir holdt ved -5°C ±5°C i ca. 10 timer og deretter filtrert og vasket med isopropylalkohol (10 I). Løsningsmiddel-fuktet filterkake blir fylt på en 170 I kolonne fulgt av vann (20 i) og
isopropylalkohol (40 I). Oppslemningen blir oppvarmet til tilbakeløp for å gi en klar løsning, som blir filtrert inn i en 170 I reaktor. Løsningen blir raskt avkjølt til 50°C og deretter avkjølt til -5°C ±5°C over ca. 3,5 timer. Oppslemningen blir holdt ved -5°C ±5°C i ca. 16 timer. Det faste stoffet blir filtrert og vasket med isopropylalkohol (10 I). Det faste stoffet blir tørket under vakuum ved 45°C i 3 dager, hvilket gir 4,0 kg (57%) pregabalin som et hvitt, fast stoff (99,84% S).
EKSEMPEL 5
Hydrogenering av 3-cyano-5-metylheks-3-ensyre (fri syre)
A. Den frie heksansyre ble oppløst i metanol og den chirale katalysator ble satt til løsningen. Blandingen ble ristet ved 24°C i 19 timer under hydrogen ved 3,5 kg/cm<2>. En prøve ble analysert ved proton NMR og reaksjonen ble bestemt å være 24% fullstendig, med cyanoheksansyre som har 95% e.e. (S).
En ekvivalent mengde (0,18 ml) trietylamin ble satt til reaksjonsblandingen og risting ble fortsatt i ytterligere 5 timer (24°C. 3,5 kg/cm<2>). Reaksjonsblandingen ble filtrert og løsningsmidlet ble fjernet ved inndampning. Produktet ble analysert ved proton-NMR og vist å inneholde ca.
43% av den ønskede (S)-3-cyano-5-metylheksansyre som har 95% e.e. for S-enantiomer.
B. Prosedyren ovenfor ble fulgt for å reagere 250 mg (1,634 mmol) 3-cyano-5-metylheks-3-ensyre med hydrogen (3,5 kg/cm<2>) i nærvær av 8 mg (0,01634 mmol) [(S,S)-Et-BPE]Rh(COD)<+>BF4- og 0,023 ml (0,1634 mmol;
0,1 ekv) trietylamin i 5 ml metanol ved 24°C i 40 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, løsningsmidlet ble fjernet ved inndampning, og produktet ble ved proton-NMR vist å være 71% (S)-3-cyano-5-metylheksansyre med 84% e.e. for S-enantiomeren. C. Prosedyren ovenfor ble gjentatt, bortsett fra at ingen base ble satt til reaksjonsblandingen. Produktet ble vist ved proton-NMR å være 26%, (S)-3-cyano-5-metylheksansyre som har 91 % e.e. for S-enantiomeren. D. Prosedyren ovenfor ble fulgt for å reagere 200 mg (1,307 mmol) 3-cyano-5-metylheks-3-ensyre med hydrogen (3,5 kg/cm<2>, 100 timer) i nærvær av 10 mg (0,01307 mmol) [(S,S)-Et-DuPHOS]Rh(COD)<+>BF4". Produktet ble vist ved proton-NMR å være 82% (S)-3-cyano-5-metylheksansyre som har 56% e.e. for S-enantiomeren.
E. Metoden ifølge Eksempel 5D ble gjentatt, bortsett fra at 0,1 ekv. (0,02 ml, 0,1307 mmol) trietylamin ble satt til reaksjonsblandingen. Reaksjonen ble stanset etter 16 timer og produktet ble vist å være 86% (S)-3-cyano-5-metylheksansyre med 68% e.e. for S-enantiomeren.
F. Metoden ifølge Eksempel 5E ble gjentatt bortsett fra at 1 ekv. (0,18 ml, 1,307 mmol) trietylamin ble satt til reaksjonsblandingen og reaksjonen ble stanset etter 16 timer. Produktet ble ved proton-NMR vist å være 92% omdannet til (S)-3-cyano-5-metylheksansyre som har 56% e.e. for S-enantiomeren.
G. Ved å følge de generelle prosedyrer fra ovenfor ble 250 mg (1,634 mmol) 3-cyano-5-metylheks-3-ensyre omsatt med hydrogen (3,5 kg/cm<2>,16 timer, 24°C) i nærvær av 12 mg (0,01634 mmol) [(R,R)DIPAMP]Rh(COD)<+>BF4" i metanol (10 ml), hvilket ga 51 % av 3-cyano-5metylheksansyre som har 72% e.e. for R-enantiomeren.
EKSEMPEL 6
Omkrystallisering av pregabalin
Fast pregabalin (117 kg, 735 mol) inneholdende 0,6% av (R)-enantiomeren blir kombinert med vann (550 I; 4,7 l/kg pregabalin) og isopropylalkohol (1100 I, 9,4 l/kg pregabalin). Blandingen blir oppvarmet for å oppløse de faste stoffene (ca. 75°C ± 5°C), filtrert mens varm og avkjølt til 0°C ±5°C for å krystallisere produktet.
Det faste stoffet blir oppsamlet på en sentrifuge og skyllet med isopropylalkohol. Det fuktige faste stoffet blir tørket under vakuum ved 35°C til 45°C og deretter malt, hvilket gir 91,8 kg (78,5%) pregabalin som et hvitt, krystallinsk fast stoff. Enantiomer-forholdet er 99,94% (S)-enantiomer (pregabalin) og 0,06% av (R)-enantiomeren.
Oppfinnelsen og metoden og prosessen for å utføre og anvende den, er nå beskrevet med slike fullstendige, klare, konsise og nøyaktige beskrivelser at hvilken som helst fagmann på området den tilhører, kan fremstille og anvende den. Det skal forstås at det foregående beskriver foretrukne utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse og at modifikasjoner kan gjøres uten å avvike fra omfanget av foreliggende oppfinnelse som angitt i kravene. For spesielt å utpeke og distinkt kreve gjenstanden for oppfinnelsen, konkluderer de følgende krav denne beskrivelsen.
Claims (26)
1. Metode for fremstilling av et (S)-3-cyano-5-metylheksansyrederivat med formelen
hvor X er CO2H eller C02-Y. og hvor Y er et kation;
hvor metoden omfatter asymmetrisk katalytisk hydrogenering av et alken med formelen
1 nærvær av en chiral katalysator.
2 Metode ifølge krav 1 hvor X er C02-Y.
3. Metode ifølge krav 1 hvor den chirale katalysator er et rhodiumkompleks av en (R,R)-DuPHOS-ligand, hvor liganden har formelen
hvor R er alkyl.
4. Metode ifølge krav 3 hvor den chirale katalysator er [Rh(ligand)(COD)]BF4.
5. Metode ifølge krav 3 hvor R er metyl eller etyl.
6. Metode ifølge krav 1 hvor alkenet er E-isomeren eller Z-isomeren eller en blanding av nevnte geometriske isomerer.
7. Metode ifølge krav 1 hvor kationet er et alkalimetall eller jordalkalimetall.
8. Metode ifølge krav 7 hvor alkalimetallet er kalium.
9. Metode ifølge krav 1 hvor kationet er et salt av et primært amin eller et salt av et sekundært amin.
10. Metode ifølge krav 9 hvor aminet er tert-butylamin.
11. Metode ifølge krav 1, som videre omfatter først omdannelse av en karboksylsyreester med formelen
hvor R<1> er alkyl, til karboksylatsaltet med formelen
hvor Y er et kation.
12. Metode ifølge krav 11 hvor R <1> er etyl.
13. Metode ifølge krav 11 hvor karboksylatsaltet blir isolert før hydrogenering.
14. Metode ifølge krav 11, hvor karboksylatsaltet blir fremstilt in situ før hydrogenering.
15. Metode ifølge krav 8 som videre omfatter surgjøring av (S)-3-cyano-5-metylheksansyre-karboksylatsalt for å danne (S)-3-cyano-5-metylheksansyre.
16. Forbindelse med formelen
hvor X er CO2H eller CO2-Y og hvor Y er et kation.
17. Forbindelse med formelen
hvor R<1> er alkyl.
18. Metode for fremstilling av en forbindelse med formelen
hvor R<1> er alkyl,
idet metoden omfatter asymmetrisk katalytisk hydrogenering av et alken med formelen
i nærvær av en chiral katalysator.
19. Metode ifølge krav 18. hvor den chirale katalysatoren er et rhodiumkompleks av en (S,S)-DuPHOS-ligand hvor liganden har formelen
hvor R er alkyl.
20. Metode ifølge krav 19, hvor den chirale katalysator er [Rh(ligand)(COD)]BF4.
21. Metode ifølge krav 19, hvor R er metyl eller etyl.
22. Metode ifølge krav 21 hvor R<1> er etyl.
23. Metode ifølge krav 1 hvor kationet Y er valgt fra gruppen bestående av H+, saltet dannet ved omsetning med et protonert primært eller sekundært amin, et jordalkalimetall og et alkalimetall.
24. Forbindelse med formelen
hvor Y er et kation.
25. Metode ifølge krav 1 som videre omfatter reduksjon av cyanogruppen for å danne en aminogruppe og når Y er forskjellig fra H+, protonering ved omsetning med en syre for å produsere pregabalin.
26. Fremgangsmåte for fremstilling av pregabalin omfattende asymmetrisk hydrogenering av
hvor Y er et kation, i nærvær av en chiral katalysator, fulgt av reduksjon av cyanogruppen og protonering til den frie syren.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US17835900P | 2000-01-27 | 2000-01-27 | |
US19042700P | 2000-03-17 | 2000-03-17 | |
PCT/IB2001/000024 WO2001055090A1 (en) | 2000-01-27 | 2001-01-11 | Asymmetric synthesis of pregabalin |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20023582D0 NO20023582D0 (no) | 2002-07-26 |
NO20023582L NO20023582L (no) | 2002-09-02 |
NO327958B1 true NO327958B1 (no) | 2009-10-26 |
Family
ID=26874236
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20023582A NO327958B1 (no) | 2000-01-27 | 2002-07-26 | Pregabalin og metode for fremstilling av slike forbindelser |
Country Status (50)
Families Citing this family (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
USRE41920E1 (en) | 1996-07-24 | 2010-11-09 | Warner-Lambert Company Llc | Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain |
AU777046B2 (en) * | 2000-01-27 | 2004-09-30 | Warner-Lambert Company Llc | Asymmetric synthesis of pregabalin |
US6687187B2 (en) * | 2000-08-11 | 2004-02-03 | Phonak Ag | Method for directional location and locating system |
EP1543831A1 (en) * | 2003-12-18 | 2005-06-22 | Pfizer GmbH Arzneimittelwerk Gödecke | Pregabalin composition |
KR100847922B1 (ko) * | 2004-03-12 | 2008-07-22 | 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 | C1-대칭 비스포스핀 리간드 및 프레가발린의 비대칭합성에서의 이들의 용도 |
UA82292C2 (uk) * | 2004-04-14 | 2008-03-25 | Пфайзер Продактс Инк. | Спосіб стереоселективного біоперетворення аліфатичних динітрилів в ціанокарбонові кислоти (варіанти) |
ES2336014T3 (es) * | 2004-06-21 | 2010-04-07 | Warner-Lambert Company Llc | Preparacion de pregabalina y compuestos relacionados. |
CA2603129A1 (en) * | 2005-04-06 | 2006-10-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of pregabalin |
CA2603215A1 (en) * | 2005-04-11 | 2006-10-19 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for making (s)-pregabalin |
US7488846B2 (en) * | 2005-04-11 | 2009-02-10 | Teva Pharmaceuical Industries Ltd. | Pregabalin free of lactam and a process for preparation thereof |
ATE486841T1 (de) | 2005-05-10 | 2010-11-15 | Teva Pharma | Verfahren zur herstellung von pregabalin und salzen daraus |
MX2007014129A (es) * | 2005-05-10 | 2008-01-11 | Teva Pharma | Resolucion optica del acido 3-carbamoilmetil-5-metil hexanoico. |
WO2006122255A1 (en) * | 2005-05-10 | 2006-11-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pregabalin free of isobutylglutaric acid and a process for preparation thereof |
US20060270871A1 (en) * | 2005-05-30 | 2006-11-30 | Khanduri Chandra H | Polymorphic form i of pregabalin and processes for its preparation |
CN100410242C (zh) * | 2005-06-23 | 2008-08-13 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 普瑞巴林中间体及其制备方法 |
KR20080034205A (ko) | 2005-09-19 | 2008-04-18 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | (s)-프레가발린의 신규한 합성을 위한 주요 중간체인 키랄3-카르바모일메틸-5-메틸 헥산산 |
NL2000281C2 (nl) | 2005-11-02 | 2007-08-07 | Pfizer Prod Inc | Vaste farmaceutische samenstellingen die pregabaline bevatten. |
CA2646474A1 (en) * | 2006-04-24 | 2007-11-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for the synthesis of 3-isobutylglutaric acid |
TW200815323A (en) * | 2006-05-24 | 2008-04-01 | Teva Pharma | Processes for the preparation of R-(+)-3-(carbamoylmethyl)-5-methylhexanoic acid and salts thereof |
WO2007143113A2 (en) * | 2006-05-31 | 2007-12-13 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | The use of enzymatic resolution for the preparation of intermediates of pregabalin |
EP1912931A2 (en) * | 2006-05-31 | 2008-04-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Preparation of (s)-pregabalin-nitrile |
EP1903027A1 (en) | 2006-09-13 | 2008-03-26 | Novartis AG | Process for preparing biaryl substituted 4-amino-butyric acid or derivatives thereof and their use in the production of NEP inhibitors |
BRPI0803092A2 (pt) * | 2007-03-22 | 2011-08-30 | Teva Pharma | sìntese de (s)-(+)-3-(aminometil)-5-metil ácido hexanóico, (s)-pregabalina |
EP2170813A4 (en) * | 2007-06-25 | 2012-05-16 | Reddy Manne Satyanarayana | NEW METHOD OF PREPARING PREGABALIN |
KR100846419B1 (ko) * | 2007-08-10 | 2008-07-15 | 한국과학기술원 | 프레가발린의 신규한 제조 방법 |
WO2009046309A2 (en) * | 2007-10-03 | 2009-04-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pregabalin -4-eliminate, pregabalin 5-eliminate, their use as reference marker and standard, and method to produce pregabalin containing low levels thereof |
EP2053040A1 (en) * | 2007-10-26 | 2009-04-29 | Chemo Ibérica, S.A. | Pregabalin intermediates and process for preparing them and Pregabalin |
US20100312010A1 (en) * | 2007-12-18 | 2010-12-09 | Watson Pharma Private Limited | Process for the Preparation of (S)-Pregabalin |
US20100324139A1 (en) * | 2007-12-26 | 2010-12-23 | Generics [Uk] Limited | Process to pregabalin |
KR20100110863A (ko) * | 2008-01-10 | 2010-10-13 | 스미또모 가가꾸 가부시키가이샤 | 시클로프로판카르복실산 화합물의 제조 방법 및 그의 중간체 |
EP2110372A1 (en) | 2008-04-16 | 2009-10-21 | Chemo Ibérica, S.A. | Intermediates for the preparation of Pregabalin and process for their preparation |
EP2116618A1 (en) | 2008-05-09 | 2009-11-11 | Agency for Science, Technology And Research | Diagnosis and treatment of Kawasaki disease |
AU2009248750B2 (en) | 2008-05-21 | 2015-05-21 | Sandoz Ag | Process for the stereoselective enzymatic hydrolysis of 5-methyl-3-nitromethyl-hexanoic acid ester |
US20100087525A1 (en) * | 2008-06-23 | 2010-04-08 | Lilach Hedvati | Stereoselective enzymatic synthesis of (s) or (r)-iso-butyl-glutaric ester |
WO2010070593A2 (en) | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Pfizer Ireland Pharmaceuticals | Malonate esters |
CN101987826A (zh) * | 2009-08-04 | 2011-03-23 | 铜陵凯顺生物科技有限公司 | 一种(3s)-3-氨甲基-5-甲基己酸的合成方法 |
WO2011141923A2 (en) | 2010-05-14 | 2011-11-17 | Lupin Limited | Improved synthesis of optically pure (s) - 3-cyano-5-methyl-hexanoic acid alkyl ester, an intermediate of (s)- pregabalin |
US8212072B2 (en) | 2010-08-13 | 2012-07-03 | Divi's Laboratories, Ltd. | Process for the preparation of pregabalin |
WO2012025861A1 (en) * | 2010-08-23 | 2012-03-01 | Pfizer Manufacturing Ireland | Process for the preparation of ( s ) - 3 - cyano - 5 - methylhexanoic acid derivatives adn of pregabalin |
CN102464594B (zh) * | 2010-11-17 | 2014-06-25 | 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 | 普瑞巴林的中间体化合物的制备方法 |
WO2014181359A1 (en) | 2013-05-09 | 2014-11-13 | Council Of Scientific & Industrial Research | A process for the preparation of an anticonvulsant agent pregabalin hydrochloride |
WO2016075082A1 (en) | 2014-11-10 | 2016-05-19 | Sandoz Ag | Stereoselective reductive amination of alpha-chiral aldehydes using omega-transaminases for the synthesis of precursors of pregabalin and brivaracetam |
WO2017019791A1 (en) | 2015-07-27 | 2017-02-02 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Synthesis of (s)-pregabalin |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS588390B2 (ja) * | 1978-05-23 | 1983-02-15 | 住友化学工業株式会社 | 光学活性ω↓−シアノ↓−α↓−アシルアミノ酸誘導体の製造法 |
US4939288A (en) * | 1989-01-23 | 1990-07-03 | Monsanto Company | Method of preparing (R)-succinic acid derivatives |
US6197819B1 (en) * | 1990-11-27 | 2001-03-06 | Northwestern University | Gamma amino butyric acid analogs and optical isomers |
US5171892A (en) * | 1991-07-02 | 1992-12-15 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Chiral phospholanes via chiral 1,4-diol cyclic sulfates |
US5616793A (en) * | 1995-06-02 | 1997-04-01 | Warner-Lambert Company | Methods of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid |
US5637767A (en) * | 1995-06-07 | 1997-06-10 | Warner-Lambert Company | Method of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid |
US5840965A (en) * | 1996-06-24 | 1998-11-24 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for the production of purified telephthalic acid |
USRE41920E1 (en) * | 1996-07-24 | 2010-11-09 | Warner-Lambert Company Llc | Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain |
US6127418A (en) * | 1997-08-20 | 2000-10-03 | Warner-Lambert Company | GABA analogs to prevent and treat gastrointestinal damage |
AU1572399A (en) | 1997-12-17 | 1999-07-05 | Chirotech Technology Limited | Asymmetric hydrogenation |
EP1070043B1 (en) | 1998-04-09 | 2004-02-18 | Chirotech Technology Limited | Asymmetric hydrogenation |
AU777046B2 (en) * | 2000-01-27 | 2004-09-30 | Warner-Lambert Company Llc | Asymmetric synthesis of pregabalin |
-
2001
- 2001-01-11 AU AU22138/01A patent/AU777046B2/en not_active Ceased
- 2001-01-11 TR TR2004/00953T patent/TR200400953T4/xx unknown
- 2001-01-11 GE GEAP20016551A patent/GEP20043236B/en unknown
- 2001-01-11 EE EEP200200403A patent/EE05216B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 AP APAP/P/2002/002588A patent/AP1438A/en active
- 2001-01-11 HU HU0204307A patent/HU228815B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 MX MXPA02007307A patent/MXPA02007307A/es active IP Right Grant
- 2001-01-11 SI SI200130109T patent/SI1250311T1/xx unknown
- 2001-01-11 KR KR1020027009629A patent/KR100549748B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 ME MEP-2008-447A patent/ME00921B/me unknown
- 2001-01-11 SK SK1078-2002A patent/SK287303B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 OA OA1200200227A patent/OA12167A/en unknown
- 2001-01-11 JP JP2001555033A patent/JP4235384B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-11 US US10/182,656 patent/US6891059B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-11 DK DK01900035T patent/DK1250311T3/da active
- 2001-01-11 AT AT01900035T patent/ATE261930T1/de active
- 2001-01-11 WO PCT/IB2001/000024 patent/WO2001055090A1/en active IP Right Grant
- 2001-01-11 BR BRPI0107863A patent/BRPI0107863B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 NZ NZ519551A patent/NZ519551A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 ES ES01900035T patent/ES2219493T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-11 DZ DZ013268A patent/DZ3268A1/fr active
- 2001-01-11 CA CA002396090A patent/CA2396090C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-11 EP EP01900035A patent/EP1250311B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-11 IL IL15063301A patent/IL150633A0/xx unknown
- 2001-01-11 DE DE60102356T patent/DE60102356T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-11 RS YU56202A patent/RS50257B/sr unknown
- 2001-01-11 CZ CZ20022520A patent/CZ302838B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 CN CNB018041701A patent/CN1210253C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-11 EA EA200200642A patent/EA004934B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 PT PT01900035T patent/PT1250311E/pt unknown
- 2001-01-11 PL PL357077A patent/PL203985B1/pl unknown
- 2001-01-19 TW TW090101221A patent/TWI288128B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-01-23 PA PA20018510501A patent/PA8510501A1/es unknown
- 2001-01-23 MY MYPI20010329A patent/MY127152A/en unknown
- 2001-01-24 HN HN2001000010A patent/HN2001000010A/es unknown
- 2001-01-24 CO CO01005266A patent/CO5251411A1/es active IP Right Grant
- 2001-01-24 PE PE2001000078A patent/PE20011063A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-01-24 EG EG20010073A patent/EG24138A/xx active
- 2001-01-25 AR ARP010100316A patent/AR028499A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-01-26 TN TNTNSN01016A patent/TNSN01016A1/fr unknown
- 2001-01-26 SV SV2001000295A patent/SV2002000295A/es active IP Right Grant
- 2001-11-01 UA UA2002065143A patent/UA75584C2/uk unknown
-
2002
- 2002-06-19 CU CU20020122A patent/CU23221A3/es unknown
- 2002-06-19 IS IS6430A patent/IS2038B/is unknown
- 2002-06-20 BG BG106849A patent/BG65560B1/bg unknown
- 2002-07-08 IL IL150633A patent/IL150633A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-16 CR CR6703A patent/CR6703A/es unknown
- 2002-07-23 MA MA26738A patent/MA26869A1/fr unknown
- 2002-07-24 HR HR20020627A patent/HRP20020627B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-07-26 NO NO20023582A patent/NO327958B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-12-20 CY CY2004011C patent/CY2004011I1/el unknown
-
2008
- 2008-09-30 JP JP2008254068A patent/JP4886753B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO327958B1 (no) | Pregabalin og metode for fremstilling av slike forbindelser | |
US6046353A (en) | Method of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid | |
WO2008062460A2 (en) | Crystalline forms of pregabalin | |
WO2008009897A1 (en) | Process for preparing pregabalin and its opposite enantiomer | |
US20080242876A1 (en) | Process For the Manufacture of Substituted Propionic Acids | |
EP1235786B1 (en) | Method for the preparation of enantiomerically enriched compounds | |
JP4793976B2 (ja) | 光学活性ヒドラジン化合物および光学活性アミン化合物の製造方法 | |
PL210934B1 (pl) | Optycznie czynne pochodne bisoksazoliny, sposób wytwarzania tych związków, substraty i sposób ich wytwarzania | |
KR20110086167A (ko) | γ-아미노-α,β-불포화 카르복실산 유도체의 거울상이성질체선택적 합성 | |
ZA200205878B (en) | Asymmetric synthesis of pregabalin. | |
JP2004175758A (ja) | β−ケトエステルを用いてアルキル化物を立体選択的に製造するための方法 | |
JP2003212874A (ja) | イソキヌクリジン誘導体の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |