EA004934B1 - Асимметрический синтез прегабалина - Google Patents

Асимметрический синтез прегабалина Download PDF

Info

Publication number
EA004934B1
EA004934B1 EA200200642A EA200200642A EA004934B1 EA 004934 B1 EA004934 B1 EA 004934B1 EA 200200642 A EA200200642 A EA 200200642A EA 200200642 A EA200200642 A EA 200200642A EA 004934 B1 EA004934 B1 EA 004934B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
ligand
cation
cyano
chiral catalyst
Prior art date
Application number
EA200200642A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200200642A1 (ru
Inventor
Марк Джозеф Берк
Ом Прэйкэш Гоуэл
Марвин Саймон Хокстрэй
Томас Фредерик Мич
Томас Артур Малхерн
Джеймс Эндрю Рэмзден
Original Assignee
Уорнер-Ламберт Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26874236&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA004934(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Уорнер-Ламберт Компани filed Critical Уорнер-Ламберт Компани
Publication of EA200200642A1 publication Critical patent/EA200200642A1/ru
Publication of EA004934B1 publication Critical patent/EA004934B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/23—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same unsaturated acyclic carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/19—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Abstract

Согласно данному изобретению предложен способ получения (S)-(+)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты (прегабалина) или его соли посредством синтеза с ассиметрическим гидрированием. Прегабалин полезен для лечения и предупреждения эпилептических припадков, боли и психотических расстройств. Согласно изобретению также предложены промежуточные вещества, полезные в производстве прегабалина.

Description

Настоящее изобретение относится к способу получения (8)-(+)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты (прегабалина) асимметрическим синтезом. Прегабалин полезен для лечения и предупреждения эпилептических расстройств, боли и психотических расстройств.
Предшествующий уровень техники (8)-(+)-3-(Аминометил)-5-метилгексановая кислота повсеместно известна как прегабалин. Это соединение также называется (8)-(+)-в-изобутил-у-аминомасляная кислота, (8)-изобутилГАМК и С1-1008. Прегабалин родственен эндогенному тормозному нейротрансмиттеру γ-аминомасляной кислоте, или ГАМК, которая вовлечена в регуляцию нейрональной активности мозга. Прегабалин активен против эпилептических припадков, как описано в 8йуетшап е! а1., И.8. Ра1еп1 Νο. 5563175. В настоящее время также рассматриваются другие показания для прегабалина (см., например, Оидйейа е! а1., патент США № 6127418, и 8шдй е! а1., патент США № 6001876).
Эпилептический припадок определяют как избыточную несинхронизованную нейронную активность, которая нарушает нормальное функционирование мозга. Считают, что припадки можно контролировать путем регулирования концентрации нейтротрансмиттера ГАМК. Когда концентрация ГАМК в мозге снижается ниже порогового уровня, происходят эпилептические припадки (Катккоп е! а1., Вюсйеш. Рйатшасок, 1974; 23:3053), когда уровень ГАМК в мозге повышается во время судорог, припадки прекращаются (НауакЫ, Рйуыо! (Ьопбоп), 1959; 145:570).
Вследствие важности ГАМК как нейротрансмиттера и его влияния на судорожное состояние и другие моторные расстройства осуществляли ряд подходов с целью повышения концентрации ГАМК в мозге. В одном подходе для увеличения концентрации ГАМК использовали соединения, которые активируют декарбоксилазу Ь-глутаминовой кислоты (ДГК), поскольку концентрации ГКД и ГАМК изменяются параллельно и повышенные концентрации ДГК приводят к повышенным концентрациям ГАМК Оап55еп5 бе УатеЬеке е! а1., Вюсйеш. Рйатшасок, 1983; 32:2751; Ьокйег, Вюсйеш. Рйатшасок, 1983; 32:837; РЫШрк е! а1., Вюсйеш. Рйатшасок, 1982; 31:2257). Например, рацемическое соединение (±)-3-(аминометил)-5-метилгексановая кислота (рацемическая изобутилГАМК), которое является активатором ДГК, способно подавлять эпилептические припадки, избегая нежелательного побочного действия в форме атаксии.
Противосудорожное действие рацемической изобутил-ГАМК, главным образом, приписывают 8-энантиомеру (прегабалину). То есть 8-энантиомер изобутил-ГАМК проявляет большую противосудорожную активность, чем В-энантиомер (см., например, Уиеп е! а1., Вюотдашс & Мебюша1
СйешщБу Ье!!ег8, 1994; 4:823). Таким образом, коммерческая полезность прегабалина требует эффективного способа получения 8-энантиомера, по существу, свободного от В-энантиомера.
Для получения прегабалина применяли несколько способов. Обычно синтезировали рацемическую смесь и затем ее последовательно разделяли на В- и 8-энантиомеры (см. патент США № 5563175, синтез через азидное промежуточное соединение). В другом способе используют потенциально нестабильные нитросоединения, включая нитрометан, и промежуточное соединение, которое восстанавливают до амина в ходе потенциально экзотермической и опасной реакции. В этом синтезе также используют бис(триметилсилиламид)лития в реакции, которая должна проходить при -78°С (Апбгщхк1е\\'1сх е! а1., 8уп111е515. 1989:953). Позднее рацемат получали путем «малонатного» синтеза и синтеза Хофмана (патенты США №№ 5840956; 5637767; 5629447 и 5616793). В соответствии с этими методами для получения прегабалина используется классический способ разделения рацемата. Классическое разделение включает получение соли с хиральным разделяющим агентом для отделения и очистки желаемого 8энантиомера. Это приводит к значительной обработке, а также существенным дополнительным затратам, связанным с разделяющим агентом. Частичная рециркуляция разделяющего агента возможна, но требует дополнительной обработки и затрат, а также влечет образование отходов. Более того, нежелательный Вэнантиомер не может быть эффективно возвращен в оборот и в конечном счете отбрасывается как отходы. Максимальный теоретический выход прегабалина составляет, таким образом, 50%, поскольку только половину рацемата составляет желаемый продукт. Это снижает эффективную производительность способа (количество, которое может быть получено в данном объеме реактора), что составляет часть стоимости продукции и пропускной способности.
Прегабалин был синтезирован непосредственно по нескольким различным схемам синтеза. Один способ включает применение н-бутиллития при низкой температуре (<35°С) в тщательно регулируемых условиях. Этот путь синтеза требует применения (4В,58)-4-метил-5фенил-2-оксазолидинона как хирального вспомогательного вещества для введения стереохимической конфигурации, желаемой для конечного продукта (патент США 5563175). Таким образом, хотя эти общие стратегии обеспечивают целевое соединение с высокой энантиомерной чистотой, они не являются практичными для крупномасштабного синтеза, потому что в них применяются дорогие реагенты, с которыми сложно обращаться, а также специальное криогенное оборудование для достижения требуемых рабочих температур.
Поскольку прегабалин разработан как коммерческий фармацевтический продукт, существует необходимость в эффективном, рентабельном и безопасном способе его крупномасштабного синтеза. Чтобы быть практически осуществимым для коммерческого производства, такой способ должен быть высокоэнантиоселективным, например таким, когда продукт образуется с существенным преобладанием требуемого энантиомера. Целью данного изобретения является предложить такой способ, а именно способ асимметрического гидрирования.
Способы асимметрического гидрирования известны для некоторых соединений. Вигк с1 а1. в \νϋ 99/31041 и \УО 99/52852 описывают асимметрическое гидрирование β-замещенных и β,βдизамещенных производных итаконовой кислоты с получением энантиомерно обогащенных 2замещенных производных янтарной кислоты. Субстраты итаконовой кислоты обладают двумя карбоксильными группами, которые обеспечивают требуемую стерическую и электронную конфигурацию для прямого гидрирования с получением обогащенного энантиомера. Описания изобретений упомянутых патентов указывают, что для получения гидрированных продуктов, имеющих по меньшей мере 95% энантиомерное преобладание, требуются солевые формы формулы ЯЯ'С=С(СО2Мс)СН2СО2 -У'.
В соответствии с патентом США № 4939288 асимметрическое гидрирование плохо работает на субстратах, имеющих изобутильную группу. В настоящее время авторы настоящего изобретения обнаружили, что субстраты изобутилцианокарбоновой кислоты, соли или эфиры, формулы изо-РгСН=С(СЫ)СН2СО2Я можно селективно гидрировать с получением энантиомерно обогащенного нитрильного производного, которое затем может быть гидрировано с получением, по существу, чистого прегабалина. Эта селективность особенно неожиданна с учетом резких различий в стерической конфигурации и индукционных влияний нитрильной группировки и карбоксильной группы. Несомненно, в предшествующем уровне техники не было идеи успешного асимметрического гидрирования какого-либо цианозамещенного карбоксиолефина такого типа.
Краткое изложение сущности изобретения
В соответствии с настоящим изобретением предложен эффективный способ получения (8)3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты (прегабалина). В данном способе осуществляют асимметрическое гидрирование цианозамещенного олефина с получением цианопредшественника (8)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты. В этом способе дополнительно осуществляют реакцию превращения промежуточного продукта с цианогруппой в (8)-3-(аминометил)-
5-метилгексановую кислоту. Асимметрический синтез (8)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты, описанный здесь, дает существенное обогащение прегабалином относительно нежелательной (Я)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты. Я-энантиомер получается только как маленький процент конечного продукта.
Настоящее изобретение предлагает некоторые преимущества по сравнению с предшествующими способами получения прегабалина. Например, обработка с целью удаления нежелательного Я-энантиомера и дальнейшее удаление этих отходов минимизированы. Поскольку конечный продукт значительно обогащен 8энантиомером, асимметрический подход является более эффективным. Далее, настоящий способ не требует использования опасных нитросоединений, дорогих вспомогательных хиральных веществ или низких температур, как требуется в предшествующих способах. Более того, в отличие от классического подхода с разделением или пути с использованием вспомогательного хирального вещества, которые требуют стехиометрических количеств хирального агента, этот синтез использует субстехиометрические количества хирального агента в качестве катализатора. Таким образом, способ по настоящему изобретению имеет как экономические, так и экологические преимущества.
Подробное описание изобретения
Термин «низший алкил» или «алкил», как он используется здесь, обозначает прямой или разветвленный углеводород, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, и включает, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил и т. п.
Термин «арил» обозначат ароматическую карбоциклическую группу, имеющую единственное кольцо (например, фенил), множественные кольца (например, бифенил) или множественные конденсированные кольца, из которых по меньшей мере одно является ароматическим (например, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, нафтил, антрил или фенантрил). Арильная группа может быть незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, выбранными из алкила, О-алкила и 8алкила, ОН, 8Н, -СЫ, галогена, 1,3-диоксоланила, СРз, ЫО2, ΝΗ2, ЫНСН3, Ы(СН3)2, ЫНСО-алкила, -(СН2ЦСО2Н, -(СН2)тСО2-алкила, -(СН2Ц8О3Н, -ΝΗ-алкила, -Ы(алкил)2, -(СН2)тРО3Н2, -(СН2)т РО3(алкил)2, -(СН2)т8О2ЫН и -(СН2)т8О2ЫНалкила, где алкил такой, как определено выше, а т равно 0, 1, 2 или 3. Предпочтительной арильной группой по настоящему изобретению является фенил. Типичные замещенные арильные группы включают метилфенил, 4-метоксибифенил, 3-хлоронафт-1-ил и диметиламинофенил.
Термин «арилалкил» означает алкильную группировку (как она определена выше), замещенную арильной группировкой (так же, как она определена выше). Примеры включают бензол и 2-нафтилэтил.
Содержание всех указанных в данной заявке статей и источников информации, включая патенты, включено сюда путем ссылки.
В соответствии с настоящим изобретением предложен эффективный синтез (8)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты (прегабалина). Этот синтез изображен на схеме 1 ниже.
Схема 1
где К1 является низшим алкилом, арилом, арилалкилом или аллилом; а Υ является катионом, и предпочтительно Н+, солью первичного или вторичного амина, щелочно-земельным металлом, как, например, трет-бутиламмонием, или таким щелочным металлом, как натрий.
Как проиллюстрировано на схеме 1, соль 2 металла (где Υ является, например, калием) и цианоалкановой кислоты может быть получена из эфира цианогексеноата 1а или 1б путем по следовательного асимметрического гидрирования и гидролиза эфира до свободной кислоты или соли. Дальнейшее восстановление нитрила 2 путем обычного гидрирования с использова нием катализатора, такого как никель, с последующим подкислением соли карбоновой кислоты дает прегабалин. Альтернативно, эти стадии могут быть обращены, так что субстратом для асимметрического гидрирования является кислота или соль 4
где Х является СО2Н или СС)2 -У, а Υ является катионом.
Соединение 4 может существовать как индивидуальный Е- или Ζ-геометрический изомер либо их смесь. Соли могут быть образованы путем приведения во взаимодействие свободной кислоты (X является СО2Н) и сильного основания, такого как гидроксид металла, например КОН. Альтернативно, соль может быть образована, например, с противоионом ХН', таким как противоион, образованный из амина (Х) или фосфина (Х). Предпочтительны первичные С1-10 алкиламины и циклоалкиламины, в частности трет-бутиламин. Могут быть также использованы третичные амины, такие как триэтиламин. Опять же, дальнейшее восстановление нитрила 2 стандартными способами с последующим подкислением соли карбоновой кислоты дает прегабалин.
В общем синтезе прегабалина в соответствии со схемой 1 цианоолефиновое соединение 1а или 1б претерпевает гидролиз эфира и асимметрическое гидрирование с образованием желаемого энантиомера 3-циано-5-метилгексановой кислоты или соответствующей соли карбо новой кислоты 2. Олефиновый субстрат может представлять собой индивидуальный Е- или Ζгеометрический изомер либо их смесь. Дальнейшее восстановление нитрила 2 с последующим подкислением соли карбоновой кислоты дает прегабалин.
Стадию асимметрического гидрирования проводят в присутствии хирального катализато ра, предпочтительно родиевого комплекса с лигандом (К,К)-ЭиРНО8 или (8,8)-ЭиРНО8, продаваемого 81геш Сйеш1са1§, 1пс. (7, МиШкеп Хау, №\\Ъи1уро1Т МА 01950-4098) и СййЩесй Тесйпо1оду Е1шйеб (СашЬпбде Зшепсе Рагк, СашЬпбде, Сгеа! Вгйат) (см. патенты США №№ 5532395 и 5171892). Лиганд предпочтительно имеет формулу
хиральный ОиРНОЗ
хиральный ОиРНОЗ где К является низшим алкилом.
Предпочтительными алкильными группами для К являются н-алкильные группы, такие как, например, метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил. Более предпочтительными алкильными группами для К являются метил или этил. Другие катализаторы, которые можно использовать, включают родиевые комплексы хирального ВРЕ и хирального ЭГРАМР, которые имеют формулы
Такие катализаторы обычно находятся в комплексе с 1,5-циклооктадиеном (СОИ). Эти агенты были полностью описаны в Вигк е! а1., I. Ат. Сйет. 8ос., 1995; 117:9375.
Реакцию асимметрического гидрирования проводили в атмосфере водорода и, предпочти тельно, в протонном растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол или смесь таких спиртов с водой.
Исходные вещества цианогексаноаты (например, 1а) легко доступны (Хатато!о е! а1., Ви11. Сйет. 8ос. 1ар., 1985; 58: 3397). Они могут быть получены в соответствии со схемой 2 ниже.
Ί где Κι является таким, как определено выше в схеме 1, и К2 является СОСН3 или СО2алкил.
В синтезе соединения 1а в соответствии со схемой 2 катализируемое амином добавление акрилонитрила (т.е. реакция Бейлиса-Хилмана (Вауйк-НШшап)) к 2-метилпропаналю дает цианоаллиловый спирт. Типичные амины, использумые для катализирования конденсации, включают такие агенты, как 1,4-диазабицикло [2,2,2] октан (ЭаЬсо). Цианоаллиловый спирт затем превращают либо в алкилкарбонат (например, в реакции с алкилгалогенформиатом, таким как этилхлорформат), либо в соответствующий ацетат (путем взаимодействия с уксусным ангидридом или хлорангидридом уксусной кислоты). Полученный 2-(2-метилпропил)проп-2-еннитрил затем подвергают катализируемому палладием карбонилированию с получением этил-3-циано5-метилгекс-3-еноата 1а (например, где Κ1 является метилом или этилом).
В одном воплощении изобретения, проиллюстрированном на схеме 3 ниже, асимметрическое гидрирование сначала осуществляют для 1а (где Κ1 является, например, этилом) с образованием эфира (8)-3-циано-5-этилгексановой кислоты 3. Применение хиральных (8,8) катализаторов гидрирования из ряда бифосфоланов, например |(8.8)-Мс-ОиРНО8|Я11(СОО)'ВБ4 - для эфирных субстратов (например, Κι является алкилом), дает продукты, обогащенные желаемым 8-энантиомером. Эфир 3 затем гидролизуют до кислоты или соли 2. Схема 3 ниже показывает этот путь синтеза, где Υ является таким, как определено выше для схемы 1. Путем переключения на катализатор [(В,В)-Ме-ОиРНО8] Κ1ι(ί.ΌΌ)'ΒΡ·ι- продукт гидрирования обогащают этиловым эфиром (К)-3-циано-5-метилгексановой кислоты. Обычно эти способы гидрирования обеспечивают превращение субстрата по меньшей мере на 90% и энантиомерное обогащение (э.о.) от 20 до 25%. Дальнейшее обогащение продукта может быть проведено с помощью селективной перекристаллизации с хиральным разделяющим агентом, как описано ниже.
Предпочтительное воплощение настоящего изобретения проиллюстрировано на схеме 4, где эфир 1а сначала гидролизуют до соли 3гексеновой кислоты 4 (например, 4а, как показано на схеме 4, где Υ является натрием или калием). Соль цианогексановой кислоты 4а за тем гидрируют до соли 2. Соль цианогексановой кислоты 4а может быть выделена, или она может быть получена ίη кйи перед гидрированием. На схеме 4 ниже показано это предпочтительно воплощение, где Υ является таким, как определено выше для схемы 1. Отличительной чертой гидрирования соли 4а является то, что желаемый 8-энантиомер 2 получают с использованием хирального (Κ,Κ) катализатора из ряда бифосфоланов, например [(В,В)-Ме-ОиРНО8]Вй (СОО)'ВЕ4 -. Это представляет собой неожиданное переключение в абсолютной стереохимии при сравнении с гидрированием эфирного субстрата 1а (схема 3). В дополнение, энантиоселективность, достигнутая при гидрировании соли 4а, гораздо выше и обычно составляет по меньшей мере 95% э.о. Выбор катиона Υ не является решающим, так как наблюдается сопоставимая энантиоселективность с металлическими катионами (например К+) и неметаллическими катионами (например, трет-бутиламммонием). Не связываясь теорией, расходящиеся свойства субстратов 1а и 4а могут проистекать из связывающих взаимодействий между функциональными группами каждого субстрата и родиевого центра в катализаторе, который, в свою очередь, может влиять как на направление, так и на степень поверхностной селективности при гидрировании олефина. Так, при гидрировании эфира 1а цианозаместитель может участвовать в связывании с катализатором. Этот эффект, повидимому, полностью отвергается при гидрировании соли 4а, где связывание карбоксилатной группы, по-видимому, является доминирующим.
Схема 4
гидролиз
асимметрическое гидрирование
н.с.
□
-ΟΝ сн3
В качестве еще стоящего изобретения единения формулы 4 одного воплощения напредложены новые со-
где Х является СО2Н или СО2Х и где Υ являет ся катионом, как описано выше в схеме 1. Эти соединения являются полезными субстратами в синтезе прегабалина.
В другом предпочтительном воплощении данного изобретения конечный продукт прегабалин может быть селективно перекристаллизован с (8)-миндальной кислотой с получением еще большего обогащения желаемым 8-изомером.
Таким образом, высокие уровни (Е)-энантиомера (по меньшей мере до 50%) могут быть удалены путем классического разделения через соль 8-миндальной кислоты (патент США 5840956; патент США 5637767). Подходящие растворители для такой селективной перекристаллизации включают, например, воду, или спирт (например, метанол, этанол и изопропанол и т.п.), или смесь воды и спирта. Обычно используют избыток миндальной кислоты. Также следует заметить, что миндальная кислота может быть использована в комбинации с другой кислотой.
Альтернативно, прегабалин, содержащий низкие уровни (Е)-энантиомера (<1%), можно обогатить (8)-энантиомером до содержания >99,9% простой перекристаллизацией, например, из смеси вода/изопропиловый спирт. Прегабалин, содержащий более высокие уровни (Е)-энантиомера (до 3,5%), также можно обогатить простой перекристаллизацией, например, из смеси вода/изопропиловый спирт, хотя для достижения >99,9% (8)-энантиомера обычно требуются последовательные перекристаллизации. Термин «по существу чистый» прегабалин, как используется здесь, обозначает по меньшей мере приблизительно 95% (по массе) 8энантиомера и не более чем приблизительно 5% Е-энантиомера.
Следующие подробные примеры дополнительно иллюстрируют частные воплощения изобретения. Эти примеры не предназначены для того, чтобы ограничить рамки изобретения, и не должны быть так истолкованы. Исходные вещества и различные промежуточные вещества могут быть получены из коммерческих источников, получены из имеющихся в продаже соединений или получены с использованием хорошо известных способов синтеза, которые известны специалистам в данной области органической химии.
Получение исходных веществ
3-Гидрокси-4-метил-2-метилен пентаннитрил.
ОН
В трехгорлую круглодонную колбу на 250 мл с перемешиванием воздухом загружают 0,36 г (1,6 ммоль) 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, 37 г (0,33 моль) 1,4-диазабицикло[2,2,2]октана, 60 мл (0,66 моль) изомасляного альдегида, 52 мл (0,79 моль) акрилонитрила и 7,2 мл (0,4 моль) воды. Реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение 24 ч, охлаждают до 25°С и гасят раствором 33 мл (0,38 моль) соляной кислоты и 100 мл воды. Продукт экстрагируют 120 мл метиленхлорида. Водный кислотный слой снова экстрагируют 25 мл метиленхлорида. Объединенные метиленхлоридные слои концентрируют путем выпаривания на роторном испарителе с получением 79,9 г (96,7%) 3-гидрокси-4-метил2-метиленпентаннитрила в виде желтого масла (которое может отвердевать с образованием белого твердого вещества при стоянии), 96,7% (площадь под кривой), по данным анализа ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография), которое может быть использовано на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Этиловый эфир 2-циано-1-изопропилаллилоксиугольной кислоты.
В продутую азотом 5 л трехгорлую круглодонную колбу с перемешиванием воздухом загружают 150 г (1,2 моль) 3-гидрокси-4-метил-2метиленпентаннитрила, 1,0 л метиленхлорида и 170 мл (2,1 моль) пиридина. Раствор охлаждают при температуре от 10 до 15°С на ледяной бане. Используя мерную капельную воронку на 1 л, медленно добавляют смесь 0,5 л метиленхлорида и 200 мл (2,1 моль) этилхлороформата, при этом поддерживая температуру реакции 20±5°С. Реакционную смесь перемешивают при 22±3°С дополнительно в течение 2 ч. Реакционный раствор выливают в 6 л делительную воронку, содержащую 200 мл (2,3 моль) соляной кислоты и 1,25 л воды. Нижний органический слой снова промывают раствором 60 мл (0,7 моль) НС1 и 0,5 л воды. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния (30 г), фильтруют и концентрируют выпариванием на роторном испарителе с получением 226 г этилового эфира 2циано-1-изопропилаллилоксиугольной кислоты в виде желтого масла, которое может быть использовано на следующей стадии без дополнительной очистки.
2-Циано-1-изопропилаллиловый эфир уксусной кислоты (с применением хлорангидрида уксусной кислоты).
ОАс Ά
В продутую азотом 5 л трехгорлую круглодонную колбу с перемешиванием воздухом загружают 50 г (0,4 моль) 3-гидрокси-4-метил-2метиленпентаннитрила, 0,4 л метиленхлорида и 80 мл (1 моль) пиридина. Раствор охлаждают при температуре от 10 до 15°С на ледяной бане. Используя мерную капельную воронку на 500 мл, медленно добавляют смесь 100 мл метиленхлорида и 43 мл (0,6 моль) хлорангидрида уксусной кислоты, при этом поддерживая температуру реакции 25±5°С. Реакционную смесь перемешивают при 22±3°С в течение приблизительно 1 дополнительного часа. Реакционный раствор выливают в 4 л делительную воронку, содержащую 85 мл (1,0 моль) соляной кислоты и 750 мл воды. Нижний органический слой снова промывают раствором 20 мл (0,2 моль) НС1 и 250 мл воды. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния (20 г), фильтруют и концентрируют с помощью роторного испарителя с получением 66 г 2-циано-1-изопропилаллилового эфира уксусной кислоты в виде желтого масла, которое может быть использовано на следующей стадии без дополнительной очистки.
2-Циано-1-изопропилаллиловый эфир уксусной кислоты (с использованием уксусного ангидрида).
В четырехгорлую круглодонную колбу на 500 мл с перемешиванием воздухом, снабженную также датчиком температуры, дефлегматором и клапаном для впуска азота, загружают уксусный ангидрид (40 мл, 0,45 моль). Этот раствор нагревают до 50°С и в течение 35 мин добавляют раствор 3-гидрокси-4-метил-2-метиленпентаннитрила (50 г, 0,40 моль) и 4-(диметиламино)пиридина (1,5 г) в тетрагидрофуране (25 мл). Поддерживают температуру от 50 до 63°С без подвода тепла извне. После завершения добавления реакционную смесь греют при 60°С в течение 75 мин. Раствор охлаждают до 30°С и охлажденную реакционную смесь разбавляют 30 мл трет-бутилметилового эфира (МТВЕ) и 25 мл воды. Эту смесь охлаждают до 10°С и при охлаждении добавляют раствор 50% водного гидроксида натрия (37 г, 0,46 моль), разбавленного 45 мл воды, так что поддерживается температура приблизительно 15°С. Для конечного подведения рН по каплям добавляют 50% водный гидроксид натрия 9,8 г (0,12 моль) до конечного рН 9,4. После добавления 10 мл воды и 10-15 мл МТВЕ реакционная смесь делится на фазы, которые разделяют. Верхний органический слой с продуктом отделяют и промывают 25 мл соляного раствора, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме с получением 63,7 г (95%) 2-циано-1-изопропилаллилового эфира уксусной кислоты в виде бледного желтого масла.
Этил-3-циано-5-метилгекс-3-еноат.
В реактор под высоким давлением с перемешиванием воздухом загружают 3,0 г (13,4 ммоль) ацетата палладия, 7,0 г (26,8 ммоль) трифенилфосфина и 226 г (0,92 моль) неочищенного масла, содержащего этиловый эфир 2-циано-1-изопропилаллилоксиугольной кислоты и 500 мл этанола. Окись углерода вводят при давлении от 280 до 300 фунт/кв.дюйм (от 1930 до 2068 кПа) и смесь греют при 50°С в течение ночи при перемешивании. Красно-коричневый раствор фильтруют через целит для удаления твердых веществ. Фильтрат концентрируют с помощью роторного испарителя с получением 165 г неочищенного желтого маслянистого продукта, этил-3-циано-5-метилгекс-3-еноата, анализ которого с помощью газовой хроматографии (ГХ) показал 84% (площадь) смеси Е- и Ζ-геометри ческих изомеров. Этот неочищенный продукт может быть использован без дальнейшей очистки или, альтернативно, может быть очищен путем вакуумной перегонки (0,6-1,0 мм рт.ст. при 60-70°С) с получением бесцветного масла, которое показало >95% (площадь) по данным ГХ.
Этил-3-циано-5-метилгекс-3-еноат (с применением КВг).
В реактор под высоким давлением с перемешиванием воздухом загружают ацетат палладия (0,52 г, 2,3 ммоль), трифенилфосфин (0,65 г, 2,3 ммоль), бромид калия (5,5 г, 4,8 ммоль), неочищенное масло, содержащее этиловый эфир 2-циано-1-изопропилаллилоксиугольной кислоты (240 г, 1,2 моль), триэтиламин (2,2 г, 22 ммоль), этанол 2В (45 мл) и ацетонитрил (200 мл). Окись углерода вводят при 50 фунт/кв.дюйм (345 кПа) и смесь нагревают при 50°С в течение ночи при перемешивании. Давление в реакторе снижают до 10-15 фунт/кв.дюйм (69-103 кПа) через приблизительно 1, 3 и 6 ч и реактор снова наполняют окисью углерода до 50 фунт/ кв. дюйм. Реакционную смесь фильтруют через целит для удаления твердых веществ. Фильтрат концентрируют в вакууме и добавляют 800 мл гексана. Полученную смесь промывают дважды 500 мл воды и гексан удаляют в вакууме с получением 147 г неочищенного этил-3-циано-5метилгекс-3-еноата в виде масла. Этот неочищенный продукт очищают путем фракционной перегонки (0,7 мм рт.ст. при 60-70°С).
Этил-3-циано-5-метилгекс-3-еноат (с применением НаВг).
В реактор под высоким давлением с перемешиванием воздухом загружают 0,5 г (0,5 ммоль) трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), 0,5 г (2,0 ммоль) трифенилфосфина, 0,5 г (5,0 ммоль) бромида натрия, 4,5 мл (25,0 ммоль) диизопропилэтиламина, 8,35 г (50,0 ммоль) 2-циано-1изопропилаллилового эфира уксусной кислоты и 100 мл этанола. Окись углерода вводят при давлении от 40 до 50 фунт/кв.дюйм (276-345 кПа) и смесь нагревают при 50°С в течение 24 ч при перемешивании. Коричневый раствор фильтруют через целит для удаления твердых веществ. Фильтрат концентрируют с помощью роторного испарителя. Концентрированную реакционную смесь разбавляют 150 мл метил-трет-бутилового эфира и промывают водой. Растворитель удаляют на роторном испарителе с получением 7,7 г неочищенного желтого маслянистого продукта, этил-3-циано-5-метилгекс-3-еноата (85% площади по ГХ анализу). Неочищенный продукт может быть использован без дальнейшей очистки или, альтернативно, может быть очищен путем вакуумной перегонки (0,6-1,0 мм рт.ст. при 60-70°С).
Пример 1. Синтез солей 3-циано-5метилгекс-3-еновой кислоты.
А. трет-Бутиламмониевая соль 3-циано-5метилгекс-3-еновой кислоты.
аммония в виде белого твердого вещества, которое является смесью Е- и Ζ-изомеров. Ζизомер может быть получен с изомерной чистотой более чем 99% путем перекристаллизации из изопропилового спирта и гептана.
Вещество Мол. масса Количество ммоль
Этил-З-циано-5-метилгекс-З-еноат 181,24 20,02 г 110
ион Н2О 41,96 13,0 г 310
Тетрагидрофуран 75 мл
Вода 25 мл
Соляная кислота (2н.) Сколько требуется
Этилацетат Сколько требуется
трет-Бутиламин 73,14 9,27 г 127
Этил-3-циано-5-метилгекс-3-еноат (смесь Е- и Ζ-изомеров) и гидрат гидроксида лития суспендируют в смеси тетрагидрофурана и воды. Суспензию энергично перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Смесь подкисляют до рН 2 (3н. НС1) и осуществляют экстракцию этилацетатом (3х150 мл). Объединенные органические слои сушат (Мд§04) и растворитель удаляют в вакууме с получением неочищенной 3-циано-5-метилгекс-3-еновой кислоты. Неочищенную кислоту растворяют в этилацетате (400 мл) и добавляют раствор третбутиламина в этилацетате. Температура раствора поднимается приблизительно на 10°С с выпадением в осадок массы белого кристаллического твердого вещества. Продукт собирают путем фильтрации и сушат в вакууме. Выход
22,15 г, 97,9 ммоль, 89%.
А1. 3-Циано-5-метилгекс-3-еноат третбутиламмония (альтернативный способ).
В трехгорлую круглодонную колбу подходящего размера вносят 50 г масла, содержащего этил-3-циано-5-метилгекс-3-еноата (29,9 г содержащейся массы, 165 ммоль). Раствор КОН (91%, 10,2 г, 165,1 ммоль) в 50 мл воды вносят в этот раствор эфира в течение 20 мин и раствор оставляют перемешиваться еще дополнительно 1 ч. Вносят воду (50 мл) и раствор концентрируют до 80 мл в вакууме. Водный раствор промывают МТВЕ (100 мл) и содержащий продукт водный слой подкисляют до рН 1 с помощью концентрированной соляной кислоты (20 мл). Полученную кислоту экстрагируют МТВЕ (100 мл). Содержащий продукт раствор МТВЕ концентрируют в вакууме. Полученное масло растворяют в изопропиловом спирте (58 мл) и гептане (85 мл) и этот раствор фильтруют через целит. Осадок на фильтре промывают смесью изопропилового спирта (58 мл) и гептана (85 мл). В раствор вносят трет-бутиламин с образованием густой гелеподобной суспензии. Суспензию нагревают до температуры дефлегмации с получением раствора. Раствор оставляют медленно охлаждаться до комнатной температуры. Получаемую суспензию охлаждают до температуры 0-5 °С в течение 1,5 ч, затем фильтруют и промывают смесью изопропилового спирта (50 мл) и гептана (150 мл). Твердое вещество сушат под вакуумом при 45-50°С с получением 23,1 г (62%) 3-циано-5-метилгекс-3-еноата трет-бутилБ. Калиевая соль 3-циано-5-метилгекс-3еновой кислоты.
Вещество Источник Мол. масса Количество ммоль
Этил-З-циано-5-метилгекс-Зеноат Ρϋ 61966X130 181,24 90,8 г 501
Гидроксид калия 85% ΑΙάΓίοή 56,11 33,1 г 501
Метанол ΕϊδίΊβΓ 90 мл
трет-Бутилметиловый эфир ΕίδΙιβΓ 900 мл
Гидроксид калия растворяют в метаноле (70 мл) и добавляют к быстро перемешиваемому этил-3-циано-5-метилгекс-3-еноату (смеси Еи Ζ-геометрических изомеров) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру ниже 45°С. Оставшийся метанольный гидроксид ка лия промывают в эту смесь дополнительным количеством метанола (2х10 мл). Смесь нагревают при 45°С в течение 1 ч и затем оставляют охлаждаться до комнатной температуры, при этом в это время образуется кристаллическое твердое вещество. К смеси при энергичном перемешивании медленно добавляют третбутилметиловый эфир (600 мл). Твердое вещество собирают на фильтре из спекшегося слоистого стекла, промывают трет-бутилметиловым эфиром (3х100 мл) и сушат с получением указанного в заголовке соединения. Выход 83,9 г, 439 ммоль, 88%.
Пример 2. Асимметрическое гидрирование солей 3-циано-5-метилгекс-3-еновой кислоты.
А. трет-Бутиламмониевая соль (8)-3 циано-5-метилгексановой кислоты.
[(7г,Я)-МеОиРНО5]КЬ(СОО)+ВР4·
со, '+Η.Ν трет-Ви
Н2
МеОН
Вещество Мол. масса Количество ммоль
трет-Бутиламмониевая соль З-циано-5метилгекс-3-еновой кислоты 226,33 19,0 г 84
[(К,К)-МеОиРН05]РЬ(СОО)*ВР4· 604 49,6 мг 0,082
Метанол 32 200 мл
Водород 2 44 фунт/кв.дюйм (3 бар, 303 кПа)
В круглодонную колбу вносят третбутиламмониевую соль 3-циано-5-метилгекс-3еновой кислоты (из примера 1А) и |(Р.Р)ΜοΌιιΡΗ08|Β1ι(ίΌΌ)'ΒΕ·ι- в атмосфере азота.
Дезоксигенированный метанол добавляют через
НС1 с получением (8)-3-циано-5-метилгексановой кислоты. ГХ-анализ показал превращение >99% с 96,7% э.о. 8-изомером.
шприц и раствор дезоксигенируют путем повторной частичной откачки и дозаполнения азотом. Аппарат Парра высокого давления на 600 мл продувают водородом с помощью нагнетания и снижения давления трижды. Аппарат затем нагревают до 55°С. Раствор субстрата и катализатор переносят в реактор с помощью канюли и аппарат снова продувают водородом, перед тем как окончательно установить давление 3 бар (44 фунт/кв.дюйм, 303 кПа). Начинают перемешивание, и начинается поглощение водорода. Аппарат повторно перезагружают до давления 3 бар до тех пор, пока не прекращается поглощение водорода (~45 мин). После перемешивания под давлением при 55 °С в течение еще 1 ч нагревание прекращают. Когда реактор охлаждается до комнатной температуры, давление водорода спускают, сосуд продувают азо том и реакционную смесь переносят в круглодонную колбу. Растворитель удаляют в вакууме с получением неочищенного продукта. Небольшой образец отбирают и превращают в (8)-3циано-5-метилгексановую кислоту путем обработки водной соляной кислотой и экстрагирования дихлорметаном. ГХ-анализ показал 100% превращение в восстановленный цианоалкан с 95% э.о. (8).
Б. Калиевая соль (8)-3-циано-5-метилгексановой кислоты (соотношение субстрата и катализатора (8/С) 1000/1).
В стеклянный стакан-вкладыш вносят калиевую соль 3-циано-5-метилгекс-3-еновой кислоты (из примера 1Б) и метанол и помещают в аппарат Парра для гидрирования на 600 мл. Аппарат продувают азотом и затем водородом путем пятикратного нагнетания давления до 60 фунт/ кв.дюйм и спускания с перемешиванием в течение 10 мин для обеспечения полного равновесия газов. Аппарат нагревают до 45°С и добавляют через шприц раствор |(КР)-МеОиРНО8|Р11 (СОИ)+ВР4 - в дезоксигенированном метаноле (11 мг в 10 мл). Аппарат снова продувают водородом и затем нагнетают давление до 60 фунт/ кв.дюйм при перемешивании. Периодически водород добавляют для поддержания давления между 50 и 65 фунт/кв.дюйм (345-448 кПа). Поглощение водорода прекращается через 120 мин. Через 2 ч смесь охлаждают до комнатной температуры, давление спускают и растворитель удаляют с получением неочищенного продукта. Небольшой образец отбирают и подкисляют 1н.
В. Калиевая соль (8)-3-циано-5-метилгексановой кислоты (соотношение субстрата и катализатора (8/С) 3200/1, 640 ммоль).
Вещество Мол.масса Количество ммоль
З-циано-5-метилгекс-З-еноат калия 181,2 123 г 640
[(К,К)-МеОиРНОЗ]Р11(СОО)*ВЕ4‘ 604 123 мг 0,204
Метанол 32 1015 мл
Водород 2 60 фунт/кв.дюйм (4 бар)
В стеклянный стакан-вкладыш вносят 3циано-5-метилгекс-3-еноат калия (из примера 1 Б) и метанол (1000 мл). Стакан-вкладыш помещают в аппарат Парра для гидрирования на 2 л. Аппарат продувают азотом и затем водородом путем пятикратного нагнетания давления до 60 фунт/кв.дюйм и спускания давления. Аппарат затем нагревают до 45°С. Раствор |(Р.Р)МеПиРНО8]КК(СОП)+ВР4 - в дезоксигенированном метаноле (15 мл) добавляют через шприц. Аппарат снова продувают водородом трижды, затем нагнетают давление до 65 фунт/кв. дюйм и начинают перемешивание. Периодически добавляют водород для поддержания давления между 50 и 65 фунт/кв.дюйм. Поглощение водорода прекращается через 2,5 ч, аппарат охлаждают до комнатной температуры и оставляют перемешиваться в течение ночи. Давление спускают, смесь переносят в колбу и растворитель удаляют в вакууме с получением продукта. Небольшой образец отбирают и превращают в метил-(8)-3-циано-5-метилгекс-3-еноат. Анализ методом газовой хроматографии показал превращение >99% и 97,5% э.о.
Г. трет-Бутиламмониевая соль (8)-3-циано5-метилгексановой кислоты (соотношение 8/С 2700/1, 557 ммоль).
(<ЛЛ>-МсОиРНО5)И1(СОО)тВГ4· н, ' \ 'СО2'*Н.Кгорет-Ви м^н ^СО.'+Н3Ы трет-Ви
Вещество Мол. масса Количество ммоль
З-циано-5-метилгекс- 3-еноат трет-бутиламмония 226,33 125,8 г 557
[(*.*)- Ме0иРН03]НЬ(С00)* ВР4' 604 125 мг 0,082
Метанол 32 200 мл
Водород 2 50-65 фунт/кв.дюйм
В стеклянный стакан-вкладыш загружают 3-циано-5-метилгекс-3-еноат трет-бутиламмония и метанол (1000 мл). Стакан-вкладыш помещают в аппарт Парра для гидрирования на 2 л. Аппарат продувают азотом и затем водородом путем пятикратного повышения давления до 60 фунт/кв.дюйм и спускания давления. Затем аппарат нагревают до 45 °С. Раствор [(В,В)
МеПиРНО8]Як(СОП)+ВР4 - в дезоксигенированном метаноле (15 мл) добавляют через шприц. Аппарат снова продувают водородом трижды, затем повышают давление до 65 фунт/кв.дюйм и начинают перемешивание. Периодически добавляют водород для поддержания давления между 50 и 65 фунт/кв.дюйм. Поглощение водорода прекращается через 4 ч, затем, еще через 1 ч, аппарат охлаждают до комнатной температуры. Давление спускают, смесь переносят в колбу и растворитель удаляют в вакууме с получением продукта. Небольшой образец отбирают и превращают в метил-(8)-3-циано-5метилгекс-3-аноат с помощью взаимодействия с метанолом и 1н. НС1. ГХ-анализ показал превращение >99% и 97,7% э.о.
Д. Калиевая соль 3-циано-5-метилгексановой кислоты, образованная ίη Ли из этил-3циано-5-метилгекс-3-еноата.
1) КОН/ЩО/МеОН
2) [(Я.Л)-МеПиРН05)Ю1(СОО)+ВР4’
Н, МеОН
Вещество Мол.масса Количество ммоль
Этил-З-циано-5метилгекс-3-еноат 181,2 10,81 г 59,7
Гидроксид калия 11,68 мл 58,4
[(*В)- МеОиРНОЗ)РН(СОО)’ ве4· 604 18,0 мг 29.8 х 101
Метанол 32 120 мл
Вода 18 18 мл
Водород 2 60 фунт/кв.дюйм (4 бар)
В стеклянный стакан-вкладыш загружают этил-3-циано-5-метилгекс-3-еноат (исходное вещество, полученное выше), метанол (100 мл) и воду (18 мл). Гидроксид калия добавляют при перемешивании. Стакан помещают в аппарат Парра для гидрирования на 600 мл. Аппарат продувают азотом и затем водородом путем пятикратного повышения давления до 60 фунт/ кв.дюйм и спускания давления. Аппарат нагревают до 55°С. Через шприц добавляют раствор [(Я,Я)-МеПиРНО8]Яй(СОП)+ВР4 - в дезоксигенированном метаноле (18,0 мг в 20 мл). Аппарат снова продувают водородом и затем нагнетают давление до 60 фунт/кв.дюйм при перемешивании. Периодически добавляют водород для поддержания давления между 50 и 60 фунт/кв.дюйм. Поглощение водорода прекращается через 5 ч. Еще через 1 ч смесь охлаждают до комнатной температуры и спускают давление. Смесь переносят в колбу и растворитель удаляют в вакууме с получением продукта. Небольшой образец отбирают и превращают в (8)-3-циано-5метилгексановую кислоту путем осуществления взаимодействия с 1н. соляной кислотой. ГХ анализ показал 98,7% превращение в желаемую цианоалкановую соль с 96,6% э.о. 8-изомером.
Пример 3. Гидрирование этил-3-циано-5метилгекс-3-еноата.
Вещество Мол. масса Количество ммоль
Этил-З-циано-5метилгекс-3-еноат 181 0,36 г 2,0
!(*.*)- Ме0иРНО5]РК(СОО)+ ве4- 604 1,2 мг 2 х 103
Метанол 5 мл
Водород 60 фунт/кв.дюйм (4 бар)
А. Реакцию проводят в микрореакторе на 50 мл, снабженном мембраной для ввода пробы и клапаном. Микрореактор используют в сочетании со стеклянным стаканом-вкладышем. Метанол дезоксигенируют посредством четырех циклов частичного выпускания и дозаполнения азотом при перемешивании. Стакан-вкладыш с этил-3-циано-5-метилгекс-3-еноатом и магнитной мешалкой помещают в микрореактор и микрореактор затем собирают. Атмосферу водорода устанавливают с помощью трехкратного наполнения аппарата водородом и спускания давления. Добавляют метанол (4 мл) и аппарат затем помещают в масляную баню на нагреваемую плиту с функцией перемешивания при 60°С и дают установиться термическому равновесию (внутренняя температура ~45°С). В маленькую пробирку Шленка помещают |(Я,Я)МеОиРНО8|К11(СОО)'ВР4 - и устанавливают атмосферу азота с помощью четырех циклов частичного выпуска и снова заполнения азотом. Катализатор растворяют в метаноле так, чтобы получить раствор, содержащий 1,2 мг катализатора в 1 мл растворителя. 1 мл раствора катализатора добавляют через шприц в микрореактор. Аппарат снова продувают путем повышения давления водорода до 60 фунт/кв.дюйм и спускания давления в ходе четырех циклов. Аппарат затем наполняют до 60 фунт/кв. дюйм и перемешивают до тех пор, пока не посчитают, что поглощение водорода прекратилось (~3 ч). Реактор вынимают из масляной бани и растворитель удаляют в вакууме. ГХ-анализ показал превращение 99% и 22,7% э.о. (Я).
Б. Следуя общей методике примера 3.1, 200 мг (1,190 ммоль) метил-3-циано-4-метилгекс-3-еноата растворяют в 3 мл метанола и приводят во взаимодействие с газообразным водородом (60 фунт/кв.дюйм) в присутствии 43 мг (0,06 ммоль) [(Я,Я)-МеПиРНО8]Яй(СОП)+ВР4 - с получением 10% превращения в метил-3-циано5-метилгексаноат, имеющий 33% э.о. (Я).
Пример 4. Синтез прегабалина.
А. Превращение калиевой соли (8)-3-циано-5-метилгексановой кислоты в прегабалин.
8-Цианокислоту, калиевую соль (полученную, как описано в примере 2Б, 94,9% 8изомера, 8,0 г, 41,4 ммоль), загружают вместе с гидроксидом калия (91% хлопьев, 44,0 мг общий вес, 40,0 мг нетто, 0,7 ммоль), водой (15 мл) и 2В ЕЮН (т.е. денатурированный толуолом) (10 мл) в колбу Парра, содержащую губчатый никелевый катализатор (А-7000, АсбуаЮб Ме1а15 апб Сйетюак, 1пс., Р.О. Вох 4130, 8еуегуб1е, ΤΝ 37864, 5 г, смоченный водой). Суспензию встряхивают на шейкере Парра в атмосфере водорода при 50 фунт/кв.дюйм и комнатной температуре в течение ночи.
Суспензию фильтруют через прослойку из 8ирегсе1. Осадок на фильтре промывают водой (20 мл) и 2В ЕЮН (7 мл). Объединенный фильтрат смешивают с ледяной уксусной кислотой (2,4 мл, 2,5 г, 41,6 ммоль) и нагревают при 70°С в течение 30 мин. Смесь охлаждают до 0°С и твердое вещество собирают фильтрацией, промывают изопропанолом (50 мл) и сушат с получением 3,2 г продукта (20 ммоль, 49% выход). Анализ вещества с помощью ВЭЖХ показывает 99,7% (площадь под кривой) 3-изобутилГАМК. Анализ энантиомеров (ВЭЖХ) показывает 3-изобутил-ГАМК как смесь изомеров: 97,82% составляет желательный 8-изомер (прегабалин), и 2,18% составляет нежелательный Ризомер.
Б. Превращение трет-бутиламмониевой соли (8)-3-циано-5-метилгексановой кислоты в прегабалин.
8-Цианокислоту, трет-бутиламмониевую соль, (полученную, как описано в примере 2А, 97% 8-изомер, 8,0 г, 35,0 ммоль) загружают вместе с гидроксидом калия (91% хлопьев, 2,2 г общий вес, 2,0 нетто, 35,6 ммоль), водой (15 мл) и 2В ЕЮН (11 мл) в колбу Парра, содержащую губчатый никелевый катализатор (А-7000, 5 г, смоченный водой). Суспензию встряхивают на шейкере Парра при давлении водорода 50 фунт/ кв.дюйм при комнатной температуре в течение ночи.
Суспензию фильтруют через прослойку из 8ирегсе1. Осадок на фильтре промывают водой (20 мл) и 2В ЕЮН (этанол, денатурированный толуолом) (7 мл). Объединенный фильтрат заливают ледяной уксусной кислотой (4,1 мл, 4,3 г, 71,6 ммоль). Полученный раствор нагревают до 70°С и затем оставляют медленно остывать до комнатной температуры. Реакционную суспензию затем перемешивают при температуре 0-5°С в течение 6 ч и фильтруют. Твердое вещество промывают 1РА (изопропиловый спирт) (50 мл) и сушат в течение 2 сут. в вакуумной печи с получением твердого вещества, весящего 3,4 г (общей выход 61,0%). Анализ ВЭЖХ идентифицировал продукт как 97,20% (площадь) 3изобутил-ГАМК, 99,92% которой составляет желаемый 8-изомер (прегабалин).
В продутый аргоном реактор высокого давления на 600 мл загружают 3-циано-5метилгекс-3-еноат трет-бутиламмония (полученный так, как описано в примере 1А, 36 г,
159,1 ммоль) и [(В,В)-МеОиРНО8]Вй(СОП)ВЕ4 (0,054 г, 0,0894 ммоль). Реактор продувают под давлением аргоном (3х50 фунт/кв.дюйм (345 кПа)). В реактор на 1000 мл загружают 360 мл метанола. Метанол продувают аргоном под давлением (3х50 фунт/кв.дюйм). Метанол затем загружают в реактор, содержащий субстрат и катализатор. Раствор продувают под давлением аргоном (3х50 фунт/кв.дюйм) и затем в реакторе повышают давление до 50 фунт/кв.дюйм водородом и перемешивают в течение ночи при температуре от 27 до 33°С. Давление водорода спускают и раствор продувают аргоном. Раствор переносят в сосуд, содержащий раствор гидроксида калия (91%, 10,3 г, 167 ммоль) в 90 мл воды. Раствор концентрируют приблизительно до 180 мл в вакууме. Концентрированный раствор переносят в реактор высокого давления на 600 мл, содержащий губчатый никель А-7000 (12,0 г, 50% смоченный водой). Раствор продувают аргоном (3х50 фунт/кв.дюйм) и затем в реакторе повышают водородом давление до 50 фунт/кв. дюйм и перемешивают в течение ночи. Сбрасывают давление водорода. Раствор продувают аргоном и фильтруют. Осадок на фильтре промывают 90 мл метанола. Фильтрат концентрируют в вакууме для удаления метанола и загружают 72 мл изопропилового спирта. Раствор нагревают до 65°С. Загружают ледяную уксусную кислоту (9,4 мл, 171 ммоль) и раствор нагревают до 73°С. Раствор быстро охлаждают до 50°С, затем медленно охлаждают до комнатной температуры. Суспензию охлаждают до 05°С в течение 3,5 ч. Суспензию фильтруют и отфильтрованный осадок промывают изопропиловым спиртом. Твердое вещество сушат под вакуумом при 45°С с получением 18,4 г (73%) прегабалина в виде белого твердого вещества (99,89% 8).
В продутый аргоном реактор на 170 л загружают 3-циано-5-метилгекс-3-еноат третбутиламмония (10 кг, 44,2 моль, полученный так, как описано в примере 1А) и [(Κ,Κ)МеОиРНО8]Кй(СОО)ВЕ4 (0,015 кг, 0,0025 моль). Реактор продувают под давлением аргоном (3х50 фунт/кв.дюйм). В выпарной аппарат на 170 л загружают 100 л метанола. Реактор освобождают под вакуумом, а затем вакуум нарушают аргоном. В выпарном аппарате повышают давление до 50 фунт/кв.дюйм аргоном и затем удаляют газ. Всю процедуру продувки повторяют еще дважды. В реактор, содержащий субстрат и катализатор, загружают метанол. Раствор продувают под давлением аргоном (3х50 фунт/кв. дюйм), а затем в аппарате повышают давление до 50 фунт/кв.дюйм водородом и перемешивают в течение ночи при температуре от 27 до 33°С. Давление водорода сбрасывают, а раствор продувают азотом. Раствор фильтруют в выпарной аппарат на 170 л, содержащий раствор гидроксида калия (91%, 2,9 кг, 46,4 моль) в 25 л воды. Для очистки трубопровода переноса применяют промывку 5 л метанола. Фильтрат концентрируют до объема 50-60 л путем вакуумной дистилляции. Этот концентрированный раствор переносят в реактор на 170 л, содержащий губчатый никель А-7000 (5,0 кг, 50% смоченный водой). Раствор продувают азотом (3х50 фунт/кв.дюйм). Затем в реакторе повышают давление до 50 фунт/кв.дюйм водородом и перемешивают в течение ночи. Давление водорода сбрасывают и раствор продувают азотом. Раствор фильтруют в выпарной аппарат на 170 л и фильтр и трубопроводы промывают 30 л метанола. Фильтрат концентрируют путем вакуумной дистилляции до объема 25-35 л, а затем загружают 30 л изопропилового спирта. Раствор концентрируют путем вакуумной дистилляции приблизительно до 18 л. Загружают изопропиловый спирт (30 л) и воду (5 л) и раствор нагревают до температуры 60-65°С. Загружают ледяную уксусную кислоту (2,9 кг, 47,7 моль) и раствор нагревают до температуры дефлегмации. Загружают воду (8 л) для получения раствора. Раствор быстро охлаждают до 50°С и затем охлаждают до -5±5°С в течение приблизительно 5,5 ч. Суспензию держат при -5±5°С в течение примерно 10 ч и затем фильтруют и промывают изопропиловым спиртом (10 л). Увлажненный растворителем отфильтрованный осадок загружают в выпарной аппарат на 170 л, далее загружают воду (20 л) и изопропиловый спирт (40 л). Суспензию нагревают до температуры дефлег мации для получения прозрачного раствора, который фильтруют в реактор на 170 л. Раствор быстро охлаждают до 50°С и затем охлаждают до -5±5°С в течение приблизительно 3,5 ч. Суспензию выдерживают при -5±5°С в течение приблизительно 16 ч. Твердое вещество отфильтровывают и промывают изопропиловым спиртом (10 л). Твердое вещество сушат под вакуумом при 45°С в течение 3 сут. с получением 4,0 кг (57%) прегабалина в виде белого твердого вещества (99,84% 8).
Пример 5. Гидрирование 3-циано-5-метилгекс-3-еновой кислоты (свободная кислота).
катализатор
СООН н2 МеОН
Вещество Мол. масса Количество ммоль
З-циано-5-метилгекс-Зеновая кислота 153 200 мг 1,307
[(δ,δ)-ΜβΒΡΕ]Κή(ΟΟϋ)+ ВЕ/ 618,48 20 мг 0,0327 (2,5 мол%)
Метанол 4 мл
Водород 50 фунт/кв.дюйм (4 бар, 345 кПа)
А. Свободную гексеновую кислоту растворяют в метаноле и к раствору добавляют хиральный катализатор. Смесь встряхивают при 24°С в течение 19 ч в атмосфере при 50 фунт/ кв.дюйм. Образец анализируют с помощью протонного ЯМР и определяют, что реакция завершена на 24%, причем цианогексановая кислота имеет 95% э.о. (8).
эквивалент (0,18 мл) триэтиламина добавляют к реакционной смеси и продолжают встряхивание в течение дополнительно 5 ч (24°С, 50 фунт/кв.дюйм). Реакционную смесь фильтруют и растворитель удаляют выпариванием. Продукт анализируют с помощью протонного ЯМР, что показало содержание приблизительно 43% желаемой (8)-3-циано-5-метилгексановой кислоты, имеющей 95% э.о. 8-энантиомера.
Б. Вышеуказанной процедуре следуют при осуществлении взаимодействия 250 мг (1,634 ммоль) 3-циано-5-метилгекс-3-еновой кислоты с водородом (50 фунт/кв.дюйм) в присутствии 8 мг (0,01634 ммоль) [(8,8)-Εΐ-ΒΡΕ]ΚΗ(ΟΟΌ)+ΒΕ4 - и 0,023 мл (0,1634 ммоль; 0,1 экв.) триэтиламина в 5 мл метанола при 24°С в течение 40 ч. Реакционную смесь фильтруют, растворитель удаляют выпариванием, и протонный ЯМР показывает, что продукт является 71% (8)-3-циано-5-метилгексановой кислотой с 84% э.о. 8-энантиомером.
В. Повторяют вышеуказанную процедуру, за исключением того, что к реакционной смеси не добавляют основание. Протонный ЯМР показывает, что продукт является 26% (8)-3-циано5-метилгексановой кислотой, имеющей 91% э.о. 8-энантиомера.
Г. Следуют вышеуказанной процедуре для осуществления взаимодействия 200 мг (1,307 ммоль) 3-циано-5-метилгекс-3-еновой кислоты с водородом (50 фунт/кв.дюйм, 100 ч) в присутствии 10 мг (0,01307 ммоль) [(8,8)-Е1-ОцРНО8]К.й (ΟΟΌ)+ΒΕ4 -. Протонный ЯМР показывает, что продукт является 82% (8)-3-циано-5-метилгексановой кислотой, имеющей 56% э.о. 8-энантиомера.
Д. Процедуру примера 5Г повторяют, за исключением того, что к реакционной смеси добавляют 0,1 экв. (0,02 мл, 0,1307 ммоль) триэтиламина. Реакцию останавливают через 16 ч, и показано, что продукт является 86% (8)-3циано-5-метилгексановой кислотой с 68% э.о. 8энантиомером.
Е. Процедуру примера 5Д повторяют, за исключением того, что к реакционной смеси добавляют 1 экв. (0,18 мл, 1,307 ммоль) триэтиламина и реакцию останавливают через 16 ч. Протонный ЯМР показывает, что продукт на 92% превращен в (8)-3-циано-5-метилгексановую кислоту, имеющую 56% э.о. 8-энантиомера.
Ж. Следуя общим процедурам, описанным выше, 250 мг (1,634 ммоль) 3-циано-5метилгекс-3-еновой кислоты подвергают взаимодействию с водородом (50 фунт/кв.дюйм, 16 ч, 24°С) в присутствии 12 мг (0,01634 ммоль) [(Κ,Κ)-ΌΙΡΑΜΡ]ΚΗ(ΟΟΌ)+ΒΕ4 - в метаноле (10 мл) с получением 51% 3-циано-5-метилгексановой кислоты, имеющей 72% э.о. (8)-энантиомера.
Пример 6. Перекристаллизация прегабалина.
Твердый прегабалин (117 кг, 735 моль), содержащий 0,6% (К)-энантиомера, смешивают с водой (550 л; 4,7 л/кг прегабалина) и изопропиловым спиртом (1100 л; 9,4 л/кг прегабалина). Смесь нагревают для растворения твердых веществ (около 75±5°С), фильтруют, пока она горячая, и охлаждают до 0±5°С для осуществления кристаллизации продукта. Твердое вещество собирают в центрифуге и промывают изопропиловым спиртом. Влажное твердое вещество сушат под вакуумом при температуре от 35 до 45°С и затем измельчают с получением 91,8 кг (78,5%) прегабалина в виде белого кристаллического твердого вещества. Соотношение энантиомеров составляет 99,94% (8)-энантиомера (прегабалина) и 0,06% (К)-энантиомера.
Настоящее изобретение и путь и способ его осуществления и использования теперь описаны настолько полно, ясно, в выразительных и точных терминах, что любой специалист в данной области, к которому это имеет отношение, способен осуществить и использовать то же самое. Следует понимать, что вышеизложенное описывает предпочтительные воплощения настоящего изобретения и здесь могут быть сделаны модификации без отступления от сущности и объема настоящего изобретения, как оно изложено в формуле изобретения. Чтобы особенно показать и отчетливо заявить то, что рассматривается как сущность изобретения, последующая формула изобретения дополняет материалы заявки.

Claims (26)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ получения производного (8)-3циано-5-метилгексановой кислоты формулы сн3 где Х является СО2Н или СО2 -У и где Υ является катионом, при котором осуществляют асимметрическое каталитическое гидрирование алкена формулы Н3С'у=уСМ сн3 А в присутствии хирального катализатора, причем хиральный катализатор представляет собой родиевый комплекс с хиральным лигандом.
2. Способ по п.1, где Х является СО/Υ.
3. Способ по п.1, где хиральным катализатором является родиевый комплекс с лигандом (К,К)-ИиРНО8, где указанный лиганд имеет формулу
4. Способ по п.3, где хиральным катализатором является [РЪ(лиганд)(СОВ)]ВР4 (СОИ 1,5-циклооктадиен).
5. Способ по п.3, где К является метилом или этилом.
6. Способ по п.1, где алкен представляет собой Е-изомер или Ζ-изомер или смесь Еизомера и Ζ-изомера.
7. Способ по п.1, где катион является щелочным металлом или щелочно-земельным металлом.
8. Способ по п.7, где щелочной металл представляет собой калий.
9. Способ по п.1, где катион представляет собой соль первичного амина или соль вторичного амина.
10. Способ по п.9, где амин представляет собой трет-бутиламин.
11. Способ по п.1, при котором дополнительно сначала превращают эфир карбоновой кислоты формулы где К1 является прямым или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода, в соль карбоновой кислоты формулы где Υ является катионом.
12. Способ по п.11, где К1 является этилом.
13. Способ по п.11, где соль карбоновой кислоты выделяют перед гидрированием.
14. Способ по п.11, где соль карбоновой кислоты получают ΐη перед гидрированием.
15. Способ по п.8, при котором дополнительно получают (8)-3-циано-5-метилгексановую кислоту путем подкисления ее соли.
16. Соединение формулы где Х является СО2Н или СО/Υ и где Υ является катионом.
17. Соединение формулы где К1 является прямым или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода.
18. Способ получения соединения формулы где К является прямым или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода.
где К1 является прямым или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода, при котором осуществляют асимметрическое каталитическое гидрирование алкена формулы
В. К.
вичным или вторичным амином, щелочноземельного металла и щелочного металла.
19. Способ по п.18, где хиральный катализатор представляет собой родиевый комплекс с лигандом (8,8)-ЭиРНО8, где этот лиганд имеет формулу
К К где Κ является прямым или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода.
20. Способ по п.19, где хиральный катализатор представляет собой [Рй(лиганд)(СОП)]ВГ4 (СОО - 1,5-циклооктадиен).
21. Способ по п.19, где Κ является метилом или этилом.
22. Способ по п.21, где Κ1 является этилом.
23. Способ по п.1, где катион Υ выбран из группы, состоящей из Н+ и соли, образованной путем взаимодействия с протонированным пер- где Υ является катионом.
24. Соединение формулы в присутствии хирального катализатора, причем хиральный катализатор представляет собой родиевый комплекс с хиральным лигандом.
25. Способ по п.1, при котором дополнительно восстанавливают цианогруппу с образованием аминогруппы и, если Υ является отличным от Н+, осуществляют взаимодействие с кислотой с получением прегабалина.
26. Способ получения прегабалина, при котором асимметрически гидрируют
II О в присутствии хирального катализатора с последующим восстановлением цианогруппы и превращением в указанную свободную кислоту, причем Υ является катионом, а хиральный катализатор представляет собой родиевый комплекс с хиральным лигандом.
EA200200642A 2000-01-27 2001-01-11 Асимметрический синтез прегабалина EA004934B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17835900P 2000-01-27 2000-01-27
US19042700P 2000-03-17 2000-03-17
PCT/IB2001/000024 WO2001055090A1 (en) 2000-01-27 2001-01-11 Asymmetric synthesis of pregabalin

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200200642A1 EA200200642A1 (ru) 2002-12-26
EA004934B1 true EA004934B1 (ru) 2004-10-28

Family

ID=26874236

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200642A EA004934B1 (ru) 2000-01-27 2001-01-11 Асимметрический синтез прегабалина

Country Status (50)

Country Link
US (1) US6891059B2 (ru)
EP (1) EP1250311B1 (ru)
JP (2) JP4235384B2 (ru)
KR (1) KR100549748B1 (ru)
CN (1) CN1210253C (ru)
AP (1) AP1438A (ru)
AR (1) AR028499A1 (ru)
AT (1) ATE261930T1 (ru)
AU (1) AU777046B2 (ru)
BG (1) BG65560B1 (ru)
BR (1) BRPI0107863B8 (ru)
CA (1) CA2396090C (ru)
CO (1) CO5251411A1 (ru)
CR (1) CR6703A (ru)
CU (1) CU23221A3 (ru)
CY (1) CY2004011I1 (ru)
CZ (1) CZ302838B6 (ru)
DE (1) DE60102356T2 (ru)
DK (1) DK1250311T3 (ru)
DZ (1) DZ3268A1 (ru)
EA (1) EA004934B1 (ru)
EE (1) EE05216B1 (ru)
EG (1) EG24138A (ru)
ES (1) ES2219493T3 (ru)
GE (1) GEP20043236B (ru)
HN (1) HN2001000010A (ru)
HR (1) HRP20020627B1 (ru)
HU (1) HU228815B1 (ru)
IL (2) IL150633A0 (ru)
IS (1) IS2038B (ru)
MA (1) MA26869A1 (ru)
ME (1) ME00921B (ru)
MX (1) MXPA02007307A (ru)
MY (1) MY127152A (ru)
NO (1) NO327958B1 (ru)
NZ (1) NZ519551A (ru)
OA (1) OA12167A (ru)
PA (1) PA8510501A1 (ru)
PE (1) PE20011063A1 (ru)
PL (1) PL203985B1 (ru)
PT (1) PT1250311E (ru)
RS (1) RS50257B (ru)
SI (1) SI1250311T1 (ru)
SK (1) SK287303B6 (ru)
SV (1) SV2002000295A (ru)
TN (1) TNSN01016A1 (ru)
TR (1) TR200400953T4 (ru)
TW (1) TWI288128B (ru)
UA (1) UA75584C2 (ru)
WO (1) WO2001055090A1 (ru)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100491282B1 (ko) 1996-07-24 2005-05-24 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 통증 치료용 이소부틸가바 및 그의 유도체
BRPI0107863B8 (pt) * 2000-01-27 2017-04-25 Warner-Lambert Company método para preparar um derivado do ácido (s)-3- ciano-5-metilhexanoico, composto intermediário, seu método de preparação e método para preparar a pregabalina
US6687187B2 (en) * 2000-08-11 2004-02-03 Phonak Ag Method for directional location and locating system
EP1543831A1 (en) * 2003-12-18 2005-06-22 Pfizer GmbH Arzneimittelwerk Gödecke Pregabalin composition
BRPI0508615A (pt) * 2004-03-12 2007-07-31 Warner Lambert Co lingandos de bisfosfina c1-simétrica e seu emprego na sìntese assimétrica de pregabalina
UA82292C2 (ru) * 2004-04-14 2008-03-25 Пфайзер Продактс Инк. Способ стереоселективного превращения алифатических динитрилов в цианокарбоновые кислоты (варианты)
AU2005256945B2 (en) * 2004-06-21 2008-11-13 Upjohn Us 1 Llc Preparation of pregabalin and related compounds
CA2603129A1 (en) * 2005-04-06 2006-10-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of pregabalin
US20070066846A1 (en) * 2005-04-11 2007-03-22 Asher Maymon Process for making (S)-Pregabalin
US7488846B2 (en) * 2005-04-11 2009-02-10 Teva Pharmaceuical Industries Ltd. Pregabalin free of lactam and a process for preparation thereof
MX2007000524A (es) 2005-05-10 2007-03-28 Teva Pharma Metodo para la preparacion de pregabalina y sales de ella.
US20070043241A1 (en) * 2005-05-10 2007-02-22 Lilach Hedvati Optical resolution of 3-carbamoylmethyl-5-methylhexanoic acid
CA2604600A1 (en) * 2005-05-10 2006-11-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pregabalin free of isobutylglutaric acid and a process for preparation thereof
US20060270871A1 (en) * 2005-05-30 2006-11-30 Khanduri Chandra H Polymorphic form i of pregabalin and processes for its preparation
CN100410242C (zh) * 2005-06-23 2008-08-13 江苏恩华药业股份有限公司 普瑞巴林中间体及其制备方法
US7563923B2 (en) * 2005-09-19 2009-07-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Chiral 3-carbamoylmethyl-5-methyl hexanoic acids, key intermediates for the synthesis of (S)-Pregabalin
NL2000281C2 (nl) * 2005-11-02 2007-08-07 Pfizer Prod Inc Vaste farmaceutische samenstellingen die pregabaline bevatten.
BRPI0702865A2 (pt) * 2006-04-24 2012-08-07 Teva Pharma processos para preparaÇço do Ácido 3-isobutilglutÁrico e de (s)- pregabalin, a partir de combinaÇÕes de composiÇÕes com fàrmulas especÍficas para uso na dita preparaÇço
WO2007139933A2 (en) 2006-05-24 2007-12-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the preparation of r-(+)-3-(carbamoyl methyl)-5-methylhexanoic acid and salts thereof
CA2649117A1 (en) * 2006-05-31 2007-12-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. The use of enzymatic resolution for the preparation of intermediates of pregabalin
US20080015385A1 (en) * 2006-05-31 2008-01-17 Lilach Hedvati Preparation of (S)-pregabalin-nitrile
EP1903027A1 (en) * 2006-09-13 2008-03-26 Novartis AG Process for preparing biaryl substituted 4-amino-butyric acid or derivatives thereof and their use in the production of NEP inhibitors
US8097754B2 (en) * 2007-03-22 2012-01-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Synthesis of (S)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methyl hexanoic acid
US8168828B2 (en) 2007-06-25 2012-05-01 Msn Laboratories, Limited Process for the preparation of pregabalin
KR100846419B1 (ko) * 2007-08-10 2008-07-15 한국과학기술원 프레가발린의 신규한 제조 방법
US20090137842A1 (en) * 2007-10-03 2009-05-28 Vollerner Yuri Pregabalin -4-eliminate, pregabalin 5-eliminate, their use as reference marker and standard, and method to produce pregabalin containing low levels thereof
EP2053040A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-29 Chemo Ibérica, S.A. Pregabalin intermediates and process for preparing them and Pregabalin
WO2009087674A2 (en) * 2007-12-18 2009-07-16 Watson Pharma Private Limited Improved process for the preparation of (s)-pregabalin
CA2710152A1 (en) * 2007-12-26 2009-07-02 Generics (Uk) Limited Processes to pregabalin
US8263797B2 (en) * 2008-01-10 2012-09-11 Sumitomo Chemical Company, Limited Method for producing cyclopropane carboxylic acid compound and intermediate therefor
EP2110372A1 (en) 2008-04-16 2009-10-21 Chemo Ibérica, S.A. Intermediates for the preparation of Pregabalin and process for their preparation
JP2010043063A (ja) 2008-05-09 2010-02-25 Agency For Science Technology & Research 川崎病の診断及び治療
CA2724828C (en) 2008-05-21 2016-01-12 Sandoz Ag Process for the stereoselective enzymatic hydrolysis of 5-methyl-3-nitromethyl-hexanoic acid ester
KR20100107500A (ko) * 2008-06-23 2010-10-05 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 (ｓ) 또는 (ｒ)-이소-부틸-글루타릭 에스테르의 입체선택적 효소 합성방법
WO2010070593A2 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Pfizer Ireland Pharmaceuticals Malonate esters
CN101987826A (zh) * 2009-08-04 2011-03-23 铜陵凯顺生物科技有限公司 一种(3s)-3-氨甲基-5-甲基己酸的合成方法
WO2011141923A2 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Lupin Limited Improved synthesis of optically pure (s) - 3-cyano-5-methyl-hexanoic acid alkyl ester, an intermediate of (s)- pregabalin
US8212072B2 (en) 2010-08-13 2012-07-03 Divi's Laboratories, Ltd. Process for the preparation of pregabalin
WO2012025861A1 (en) * 2010-08-23 2012-03-01 Pfizer Manufacturing Ireland Process for the preparation of ( s ) - 3 - cyano - 5 - methylhexanoic acid derivatives adn of pregabalin
CN102464594B (zh) * 2010-11-17 2014-06-25 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 普瑞巴林的中间体化合物的制备方法
WO2014181359A1 (en) 2013-05-09 2014-11-13 Council Of Scientific & Industrial Research A process for the preparation of an anticonvulsant agent pregabalin hydrochloride
WO2016075082A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Sandoz Ag Stereoselective reductive amination of alpha-chiral aldehydes using omega-transaminases for the synthesis of precursors of pregabalin and brivaracetam
WO2017019791A1 (en) 2015-07-27 2017-02-02 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Synthesis of (s)-pregabalin

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS588390B2 (ja) * 1978-05-23 1983-02-15 住友化学工業株式会社 光学活性ω↓−シアノ↓−α↓−アシルアミノ酸誘導体の製造法
US4939288A (en) * 1989-01-23 1990-07-03 Monsanto Company Method of preparing (R)-succinic acid derivatives
US6197819B1 (en) * 1990-11-27 2001-03-06 Northwestern University Gamma amino butyric acid analogs and optical isomers
US5171892A (en) * 1991-07-02 1992-12-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Chiral phospholanes via chiral 1,4-diol cyclic sulfates
US5616793A (en) 1995-06-02 1997-04-01 Warner-Lambert Company Methods of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
US5637767A (en) * 1995-06-07 1997-06-10 Warner-Lambert Company Method of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
US5840965A (en) * 1996-06-24 1998-11-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for the production of purified telephthalic acid
KR100491282B1 (ko) * 1996-07-24 2005-05-24 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 통증 치료용 이소부틸가바 및 그의 유도체
US6127418A (en) * 1997-08-20 2000-10-03 Warner-Lambert Company GABA analogs to prevent and treat gastrointestinal damage
EP1042270B1 (en) 1997-12-17 2003-04-09 Chirotech Technology Limited Asymmetric hydrogenation
AU3433199A (en) 1998-04-09 1999-11-01 Chirotech Technology Limited Asymmetric hydrogenation
BRPI0107863B8 (pt) * 2000-01-27 2017-04-25 Warner-Lambert Company método para preparar um derivado do ácido (s)-3- ciano-5-metilhexanoico, composto intermediário, seu método de preparação e método para preparar a pregabalina

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0204307A2 (hu) 2003-06-28
DZ3268A1 (fr) 2001-08-02
DE60102356D1 (de) 2004-04-22
CR6703A (es) 2003-06-24
SK10782002A3 (sk) 2002-11-06
ES2219493T3 (es) 2004-12-01
BR0107863B1 (pt) 2013-06-18
CA2396090A1 (en) 2001-08-02
BR0107863A (pt) 2002-11-05
BRPI0107863B8 (pt) 2017-04-25
CA2396090C (en) 2006-01-10
CZ302838B6 (cs) 2011-12-07
SK287303B6 (sk) 2010-06-07
BG106849A (en) 2003-03-31
MY127152A (en) 2006-11-30
YU56202A (sh) 2006-01-16
MA26869A1 (fr) 2004-12-20
ATE261930T1 (de) 2004-04-15
OA12167A (en) 2006-05-08
DK1250311T3 (da) 2004-08-16
JP2003520841A (ja) 2003-07-08
JP2009073841A (ja) 2009-04-09
ME00921B (me) 2012-06-20
CY2004011I1 (el) 2010-07-28
CZ20022520A3 (cs) 2002-10-16
AU2213801A (en) 2001-08-07
BG65560B1 (bg) 2008-12-30
IL150633A (en) 2009-08-03
AP1438A (en) 2005-05-23
JP4886753B2 (ja) 2012-02-29
US20030212290A1 (en) 2003-11-13
CN1396905A (zh) 2003-02-12
NO327958B1 (no) 2009-10-26
EP1250311A1 (en) 2002-10-23
TNSN01016A1 (fr) 2005-11-10
GEP20043236B (en) 2004-05-25
KR20020073187A (ko) 2002-09-19
EG24138A (en) 2008-08-06
CO5251411A1 (es) 2003-02-28
HRP20020627A2 (en) 2004-08-31
IS6430A (is) 2002-06-19
PE20011063A1 (es) 2001-10-18
NZ519551A (en) 2004-02-27
EE200200403A (et) 2003-10-15
PL203985B1 (pl) 2009-11-30
JP4235384B2 (ja) 2009-03-11
EE05216B1 (et) 2009-10-15
HN2001000010A (es) 2001-06-13
AU777046B2 (en) 2004-09-30
PT1250311E (pt) 2004-07-30
SV2002000295A (es) 2002-06-07
DE60102356T2 (de) 2005-02-17
PL357077A1 (en) 2004-07-12
RS50257B (sr) 2009-07-15
IL150633A0 (en) 2003-02-12
NO20023582D0 (no) 2002-07-26
UA75584C2 (ru) 2006-05-15
TR200400953T4 (tr) 2004-07-21
CU23221A3 (es) 2007-07-20
HU228815B1 (en) 2013-05-28
TWI288128B (en) 2007-10-11
HUP0204307A3 (en) 2003-07-28
IS2038B (is) 2005-08-15
SI1250311T1 (en) 2004-10-31
MXPA02007307A (es) 2002-11-29
EA200200642A1 (ru) 2002-12-26
NO20023582L (no) 2002-09-02
CN1210253C (zh) 2005-07-13
HRP20020627B1 (en) 2011-01-31
AP2002002588A0 (en) 2002-09-30
WO2001055090A1 (en) 2001-08-02
AR028499A1 (es) 2003-05-14
US6891059B2 (en) 2005-05-10
PA8510501A1 (es) 2002-02-21
KR100549748B1 (ko) 2006-02-08
EP1250311B1 (en) 2004-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA004934B1 (ru) Асимметрический синтез прегабалина
CZ296895B6 (cs) Zpusob prípravy kyseliny (+-)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové
JP5579178B2 (ja) ２（ｓ），４（ｓ），５（ｓ），７（ｓ）−２，７−ジアルキル−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−アリール−オクタノイルアミドへの合成経路
KR20020062669A (ko) 톨테로딘 및 이의 유사체의 제조 방법, 및 이 방법에서제조되는 중간체
JPWO2017057642A1 (ja) 光学活性な２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸の製造法
KR100846419B1 (ko) 프레가발린의 신규한 제조 방법
US20020103374A1 (en) Optically active quarternary ammonium salt with axial chirality, method for producing thereof, and application thereof for asymmetric synthesis of alpha-amino acid
JP2004502748A (ja) ３，３−ジアリールプロピルアミンの製法
JP4373933B2 (ja) （１ｓ，２ｓ）−または（１ｒ，２ｒ）−シス−１−アリールホスホラン−２−カルボン酸・ボラン錯体とその製造方法
US7173141B2 (en) Chiral lactones
KR20110086167A (ko) γ-아미노-α,β-불포화 카르복실산 유도체의 거울상이성질체선택적 합성
WO2014012832A1 (en) Process for the preparation of 2-(3-n,n-diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-hydroxymethyl-phenol and its derivatives
CZ2010996A3 (cs) Zpusob výroby O-substituovaných kyselin (2R,3R)-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methyl-4-pentenových
KR20090066082A (ko) 톨테로딘 라세미체의 제조방법, 톨테로딘 라세미체의중간체 및 그의 제조방법
JP2003212874A (ja) イソキヌクリジン誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU