JP2003520841A

JP2003520841A - プレガバリンの不斉合成

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Publication number: JP2003520841A
Application number: JP2001555033A
Authority: JP
Inventors: バーク，マーク・ジョゼフ; ゴエル，オーム・プラカシュ; ホエクストラ，マーヴィン・サイモン; ミッチ，トーマス・フレデリック; マルハーン，トーマス・アーサー; ラムズデン，ジェイムズ・アンドリュー
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 2000-01-27
Filing date: 2001-01-11
Publication date: 2003-07-08
Anticipated expiration: 2021-01-11
Also published as: HUP0204307A2; DZ3268A1; DE60102356D1; CR6703A; SK10782002A3; ES2219493T3; BR0107863B1; CA2396090A1; BR0107863A; BRPI0107863B8; CA2396090C; CZ302838B6; SK287303B6; BG106849A; MY127152A; YU56202A; MA26869A1; ATE261930T1; OA12167A; DK1250311T3

Abstract

(57)【要約】この発明は、（Ｓ）−（＋）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸（プレガバリン）又はその塩を不斉水素化合成法で製造する方法を提供する。プレガバリンは、発作障害、痛み、及び精神障害の治療及び予防に有用である。本発明は、プレガバリンの製造に有用な中間体も提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の分野】

この発明は、（Ｓ）−（＋）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸
（プレガバリン）を不斉合成法で製造する方法に関する。プレガバリンは、発作
障害、痛み、及び精神障害の治療及び予防に有用である。

【０００２】

【発明の背景】

（Ｓ）−（＋）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸は、一般的に
プレガバリンとして知られている。この化合物は、（Ｓ）−（＋）−β−イソブ
チル−γ−アミノ酪酸、（Ｓ）−イソブチル−ＧＡＢＡ、及びＣＩ−１００８と
も呼ばれる。プレガバリンは、内生阻害性神経伝達物質γ−アミノ酪酸又はＧＡ
ＢＡに関連しており、脳の神経活性の調節に関与している。プレガバリンは、Si
lverman et al の米国特許第５，５６３，１７５号に記載のように、抗発作活性
を有する。プレガバリンについての他の適応症も現在追求されている（例えば、
Guglietta et al への米国特許第６，１２７，４１８号；及び Singh et alへの
米国特許第６，００１，８７６号を参照のこと）。発作は、正常な脳の機能を破壊する過剰な非同時性神経活動として定義される
。発作は、ＧＡＢＡ神経伝達物質の濃度を調節することにより抑制され得ると考
えられる。ＧＡＢＡの濃度が脳の境界値を下回ると、発作が起こる (Karlsson e
t al., Biochem. Pharmacol, 1974,23:3053)；ＧＡＢＡのレベルがひきつけの間
に脳内で上昇すると、発作が終わる (Havashi. Physiol. (London), 1959:145:5
70) 。

【０００３】ＧＡＢＡの神経伝達物質としての重要性、ひきつけ状態及び他の運動障害への
その効果の故に、脳内でのＧＡＢＡの濃度を上げるために種々のアプローチがな
されてきた。１つのアプローチでは、Ｌ−グルタミン酸デカルボキシラーゼ（Ｇ
ＡＤ）を活性化する化合物がＧＡＢＡの濃度を上昇させるために使用されてきた
。というのは、ＧＡＤとＧＡＢＡの濃度が平行して変動し、そして上昇したＧＡ
Ｄ濃度がＧＡＢＡ濃度を上昇させるからである (Janssens de Varebeke et al.,
Biochem. Pharmacol., 1983;32:2751; Loscher, Biochem. Pharmacol., 1982;3
1:837; Phillips et al., Biochem. Pharmacol., 1982;31:2257)。例えば、ＧＡ
Ｄ活性化剤であるラセミ体化合物（±）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘ
キサン酸（ラセミ体イソブチル−ＧＡＢＡ）は、望ましくない運動失調の副作用
を避けながら発作を抑制する能力を有する。

【０００４】ラセミ体イソブチル−ＧＡＢＡの抗ひきつけ効果は、主としてそのＳ−鏡像体
（プレガバリン）に起因している。即ち、イソブチル−ＧＡＢＡのＳ−鏡像体は
そのＲ−鏡像体よりも良好な抗ひきつけ活性を示す（例えば、Yuen et al., Bio
organic & Medicinal Chemistry Letters, 1994.4:823 を参照のこと）。かくし
て、プレガバリンを商業的に有用たらしめるには、実質的にＲ−鏡像体のないＳ
−鏡像体を製造する効率的な方法が必要である。プレガバリンを製造するために幾つかの方法が使用されている。典型的には、
ラセミ体混合物が合成されてからそのＲ−及びＳ−鏡像体に分割される（アジド
中間体を介して合成する米国特許第５，５６３，１７５号を参照のこと）。別の
方法は、潜在的に不安定なニトロ化合物を使用するもので、ニトロメタン、及び
潜在的に発熱性で危険な反応においてアミンに還元される中間体を包含する。こ
の合成は、その反応が−７８℃で行なわれなければならないリチウム・ビス（ト
リメチルシリルアミド）も使用する (Andruszkiewicz et al., Synthesis. 1989
:953) 。もっと最近では、そのラセミ体が“マロン酸”合成によって、及びホフ
マン合成によって製造されている（米国特許第５，８４０，９５６号；第５，６
３７，７６７号；第５，６２９，４４７号；及び第５，６１６，７９３号）。こ
れら方法に従ってプレガバリンを得るため、ラセミ体を分割する伝統的な方法が
使用されている。伝統的な分割は、目的のＳ−鏡像体を分離して精製するのに、
キラルな分割剤との塩の製造を包含する。これは、有意な処理を包含し、更にそ
の分割剤に付随する実質的な付加的コストも包含する。分割剤の部分的再利用は
可能であるが、付加的な処理だけでなく、廃棄物発生に伴う処理が必要になる。
更には、目的ではないＲ−鏡像体は効率的に再利用されることができないので、
最終的に廃棄物として捨てられる。かくして、ラセミ体の半分だけが目的生成物
なので、プレガバリンの最大理論収率は５０％である。このことは、製造コスト
及び能力の要素である、その方法の効率的生産量（所与の反応器容量で製造され
ることができる量）を少なくさせる。

【０００５】プレガバリンは、幾つかの異なる合成スキームを介して直接合成されてきた。
１つの方法には、注意深く制御された条件下での低温（≦３５℃）でのｎ−ブチ
ルリチウムの使用が含まれる。この合成ルートは、最終生成物中に目的の立体化
学配置を導入するためのキラル助剤として（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−５−フ
ェニル−２−オキサゾリジノンの使用を必要とする（米国特許第５，５６３，１
７５号）。かくして、これら一般的戦略は、標的化合物を高い鏡像体純度で提供
するが、それらは、取り扱いが難しい費用のかかる試薬、並びに必要とされる運
転温度に到達させるための格別な低温装置を用いるので、大規模合成には実用的
ではない。プレガバリンは、商業的な医薬製品として開発されているので、その大規模合
成のための効率的でコスト効果がありしかも安全な方法の必要性が存在している
。商業的製造に通用するためには、そのような方法は、高度に鏡像体選択的であ
ること、例えば、正しい鏡像体が実質的に過剰であるように生成物が生成するこ
とが必要である。この発明の目的は、そのような方法、即ち、不斉水素化方法を
提供することである。

【０００６】不斉水素化方法は、幾つかの化合物について公知である。Burk et alは、ＷＯ
９９／３１０４１及びＷＯ９９／５２８５２において、鏡像体的に豊富化された
２−置換スクシン酸誘導体を提供するための、β−置換及びβ，β−ジ置換イタ
コン酸誘導体の不斉水素化を記載している。そのイタコン酸基質は、２つのカル
ボキシル基を有するもので、その水素化で鏡像体が豊富に生成するように仕向け
るのに要求される立体的及び電子的配置を提供する。その開示内容は、少なくと
も９５％過剰の鏡像体を有する水素化生成物を得るには、式ＲＲ’Ｃ＝Ｃ（ＣＯ ₂ Ｍｅ）ＣＨ₂ＣＯ₂ ^-Ｙ⁺の塩形態が必要とされることを教示している。米国特許第４，９３９，２８８号によれば、不斉水素化は、イソブチル基を有
する基質では十分に働かない。本発明者らは、今回、式ｉＰｒＣＨ＝Ｃ（ＣＮ）
ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒのイソブチルシアノカルボン酸、塩又はエステル基質が選択的に
水素化されることができ、その後、水素化されて実質的に純粋なプレガバリンを
もたらすことができる、鏡像体的に豊富化されたニトリル誘導体を提供できるこ
とを発見した。この選択率は、ニトリル部分の立体配置及び誘導効果がカルボキ
シ基に比較して劇的に相違することから、特に驚くべきものである。事実、この
タイプのシアノ置換カルボキシオレフィンの不斉水素化が成功したという先行技
術の教示は一切存在しない。

【０００７】

【発明の要旨】

本発明は、（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸（プレガバ
リン）を製造する効率的方法を提供する。この方法は、シアノ置換オレフィンを
不斉水素化して、（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸のシア
ノ前駆体を生成させることを含んでなる。この方法は、更に、そのシアノ中間体
を（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸に転化させる反応を含
んでなる。本明細書に記載される（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘ
キサン酸の不斉合成は、目的ではない（Ｒ）−３−（アミノメチル）−５−メチ
ルヘキサン酸よりも実質的に豊富化されたプレガバリンをもたらす。このＲ−鏡
像体は、最終生成物の僅少なパーセンテージとして生成するに過ぎない。本発明は、プレガバリンを製造する従来法に比べて幾つかの利点を与える。例
えば、目的ではないＲ−鏡像体を除去するための処理及びそれに続くその廃棄物
の廃棄が最小限で済む。Ｓ−鏡像体が最終生成物中にずっと豊富なので、この不
斉アプローチはより効率的である。更には、本法は、従来法に要求されるような
危険なニトロ化合物、費用のかかるキラル補助剤、又は低温の使用を必要としな
い。更に、化学量論量のキラル物質を必要とする伝統的な分割アプローチ又はキ
ラル補助剤ルートと違って、この合成は、触媒として、化学量論を下回る量のキ
ラル物質を用いるだけである。かくして、本発明の方法は、経済的及び環境的利
点の両方を有する。

【０００８】

【発明の詳しい説明】

本明細書で使用される“低級アルキル”又は“アルキル”という用語は、１〜
６炭素原子を有する直鎖状又は分枝状の炭化水素を意味し、例えば、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル
、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、及びそれらに類したものが
含まれる。 “アリール”は、単環（例えば、フェニル）、多環（例えば、ビフェニル）、
又は少なくとも１つの環が芳香族である縮合多環（例えば、１，２，３，４−テ
トラヒドロナフチル、ナフチル、アントラニル、又はフェナントリル）を有する
芳香族炭素環基を意味する。このアリール基は、未置換であっても、アルキル、
Ｏ−アルキル及びＳ−アルキル、ＯＨ、ＳＨ、−ＣＮ、ハロゲン、１，３−ジオ
キソラニル、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃、Ｎ（ＣＨ₃)₂、ＮＨＣＯ−
アルキル、−（ＣＨ₂)_mＣＯ₂Ｈ、−（ＣＨ₂)_mＣＯ₂−アルキル、−（ＣＨ₂) _m ＳＯ₃Ｈ、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル)₂、−（ＣＨ₂)_mＰＯ₃Ｈ₂、−
（ＣＨ₂)_mＰＯ₃(アルキル)₂、−（ＣＨ₂)_mＳＯ₂ＮＨ₂、及び−（ＣＨ₂)_mＳ
Ｏ₂ＮＨ−アルキルであって、アルキルが上記の通りに定義されかつｍが１、２
又は３である置換基から選択される１〜３の置換基で置換されていてもよい。本
発明の好ましいアリール基はフェニルである。典型的な置換アリール基には、メ
チルフェニル、４−メトキシビフェニル、３−クロロ−１−ナフチル、及びジメ
チルアミノフェニルが含まれる。

【０００９】 “アリールアルキル”という用語は、アリール部分（上で定義した通り）で置
換されたアルキル部分（やはり上で定義した通り）を意味する。例には、ベンジ
ル及び２−ナフチルエチルが含まれる。この出願における特許を含む全ての文献の開示内容は、参照により本明細書に
組み込まれる。本発明は、（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸（プレガバ
リン）の効率的な合成法を提供する。この合成は、以下のスキーム１に示される
。

【００１０】

【化１３】

【００１１】（式中、Ｒ¹は、低級アルキル、アリール、アリールアルキル又はアリルであり
；そして、Ｙは、カチオン、好ましくは、Ｈ⁺、tert−ブチルアンモニウムのよ
うな１級又は２級アミンの塩、アルカリ土類金属、又はナトリウムのようなアル
カリ金属である。）スキーム１に示すように、シアノアルカン酸の金属塩２（Ｙは例えばカリウム
である）は、シアノヘキセン酸エステル１ａ又は１ｂから、逐次的な不斉水素化
とフリーの酸又は塩へのエステル加水分解によって得られる。続く、ニッケルの
ような触媒での通常の水素化によるニトリル２の還元とそれに続くそのカルボン
酸塩の酸性化によってプレガバリンが与えられる。また、これら工程は、不斉水
素化のための基質が酸又は塩４：

【００１２】

【化１４】

【００１３】（式中、ＸはＣＯ₂Ｈ又はＣＯ₂−Ｙであって、Ｙはカチオンである。）となるように逆転されることができる。化合物４は、個別のＥ又はＺ幾何異性体
としても、それらの混合物としても存在できる。塩は、フリーの酸（ＸがＣＯ₂ Ｈ）を金属水酸化物、例えば、ＫＯＨのような強塩基と反応させることによって
形成されることができる。また、塩は、例えば、アミン（Ｗ）又はホスフィン（
Ｗ）から誘導されるような対イオンＷＨ⁺で形成されることができる。１級Ｃ_1- ₁₀ アルキルアミン及びシクロアルキルアミン、特にtert−ブチルアミンが好まし
い。トリエチルアミンのような３級アミンも使用することができる。もう一度言
うが、続く標準的方法によるニトリル２の還元とそれに続くそのカルボン酸塩の
酸性化によってプレガバリンが与えられる。スキーム１によるプレガバリンの一般的合成では、シアノオレフィン化合物１
ａ又は１ｂがエステル加水分解と不斉水素化を受けて、目的の３−シアノ−５−
メチルヘキサン酸又は対応するカルボン酸塩２を形成する。このオレフィン基質
は、個別のＥ又はＺ幾何異性体であっても、それらの混合物であってもよい。続
くニトリル２の還元とそれに続くカルボン酸塩の酸性化がプレガバリンを与える
。

【００１４】この不斉水素化工程は、キラル触媒、好ましくは、Strem Chemicals, Inc.(7
Mulliken Way, Newburyport, MA 01950-4098) 及び Chirotech Technology Limi
ted (Cambdidge Science Park, Cambridge, Great Britain) (米国特許第5,532,
395 と 5,171,892を参照のこと) から商業的に入手できる（Ｒ，Ｒ）−ＤｕＰＨ
ＯＳ又は（Ｓ，Ｓ）−ＤｕＰＨＯＳリガンドのロジウム錯体の存在下で行なわれ
る。このリガンドは、好ましくは、式：

【００１５】

【化１５】

【００１６】（式中、Ｒは低級アルキルである。）を有する。Ｒについての好ましいアルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、ブチル、ペンチル又はヘキシルのようなｎ−アルキル基である。Ｒについ
てのより好ましいアルキル基は、メチル又はエチルである。使用できる他の触媒
には、式：

【００１７】

【化１６】

【００１８】を有するキラル−ＢＰＥ及びキラル−ＤＩＰＡＭＰのロジウム錯体が含まれる。
そのような触媒は、概して、１，５−シクロオクタジエン（ＣＯＤ）と錯体化さ
れている。これら物質は、Burk. et al により J. Am. Chem. Soc., 1995; 117:
9375に十分に記載されている。不斉水素化反応は、水素雰囲気下で行なわれ、好ましくは、メタノール、エタ
ノール、イソプロパノール、又はそのようなアルコールと水の混合物のようなプ
ロトン性溶媒中で行なわれる。シアノヘキセン酸エステル出発材料（例えば、１ａ）は容易に入手できる (Ya
mamoto et al., Bull. Chem. Soc. Jap., 1985;58:3397) 。それらは、以下のス
キーム２に従って調製されることができる。

【００１９】

【化１７】

【００２０】（式中、Ｒ¹は上でスキーム１において定義した通りであり、Ｒ²はＣＯＣＨ₃ 又はＣＯ₂アルキルである。）スキーム２に従う化合物１ａの合成では、アクリロニトリルの２−メチルプロ
パナールへのアミンで触媒された付加（即ち、Baylis-Hillman反応）で、シアノ
アリルアルコールが得られる。この縮合を触媒するのに使用される典型的なアミ
ンには、１，４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタン(Dabco) のような物質
が含まれる。そのシアノアリルアルコールは、その後、アルキルカーボネート（
例えば、クロルギ酸エチルのようなハロギ酸アルキルとの反応による）又はそれ
ぞれの酢酸エステル（無水酢酸又は塩化アセチルとの反応による）のいずれかに
転化される。次いで、得られる２−（２−メチルプロピル）−２−プロペンニト
リルがパラジウムで触媒されたカルボニル化に付されて、３−シアノ−５−メチ
ル−３−ヘキセン酸エステル１ａを生成する（例えば、Ｒ¹がメチル又はエチル
である）。

【００２１】以下のスキーム３に示された本発明の一態様では、まず、不斉水素化が１ａ（
例えば、Ｒ¹がエチルである）に行なわれて、（Ｓ）−３−シアノ−５−メチル
ヘキサン酸エステル３を生成する。そのエステル基質（例えば、Ｒ¹はアルキル
である）に、ビスホスホランシリーズからのキラル（Ｓ，Ｓ）水素化触媒、例え
ば、〔（Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ＤｕＰＨＯＳ〕Ｒｈ（ＣＯＤ）⁺ＢＦ₄ ^-を使用する
と、目的のＳ−鏡像体に富んだ生成物が得られる。そのエステル３は、続いて酸
又は塩２に加水分解される。以下のスキーム３は、この合成ルートであってＹが
スキーム１について上で定義した通りである合成ルートを示す。触媒〔（Ｒ，Ｒ
）−Ｍｅ−ＤｕＰＨＯＳ〕Ｒｈ（ＣＯＤ）⁺ＢＦ₄ ^-に代えることによって、そ
の水素化生成物は、（Ｒ）−３−シアノ−５−メチルヘキサン酸エチルエステル
に富んだものとなる。典型的には、これら水素化方法は、少なくとも９０％の基
質転化率と２０〜２５％の鏡像体富化率（enantiomeric enrichment (e.e.)) を
提供する。更なる生成物の富化率が、以下に記載するような、キラル分割剤での
選択率再結晶によってもたらされる。

【００２２】

【化１８】

【００２３】本発明の好ましい態様が、スキーム４に示される。そこでは、まず、エステル
１ａが３−ヘキセン酸４の塩（例えば、Ｙがナトリウム又はカリウムであるスキ
ーム４に示した４ａ）に加水分解される。次いで、そのシアノヘキセン酸塩４ａ
は塩２に水素化される。シアノヘキセン酸塩４ａは、水素化の前に単離されても
in situで調製されてもよい。以下のスキーム４は、Ｙがスキーム１について上
で定義された通りである、この好ましい態様を示している。塩４ａの水素化の明
らかな特徴は、目的のＳ−鏡像体２が、ビスホスホランシリーズからのキラル（
Ｒ，Ｒ）触媒、例えば、〔（Ｒ，Ｒ）−Ｍｅ−ＤｕＰＨＯＳ〕Ｒｈ（ＣＯＤ）⁺ ＢＦ₄ ^-を使用することにより得られる点である。このことは、エステル基質１
ａ（スキーム３）の水素化と比較した場合、絶対的立体化学における意外なスイ
ッチに相当する。加えて、塩４ａの水素化において達成される鏡像体選択率はず
っと高い。典型的には、少なくとも約９５％ e.e. である。カチオンＹの選択は
、臨界的ではない考えられる。というのは、同程度の鏡像体選択率が金属カチオ
ン（例えば、Ｋ⁺）及び非金属カチオン（例えば、tert−ブチルアンモニウム）
で観察されるからである。理論に拘束されることを望まないが、基質１ａ及び４
ａの対照的な特徴は、各々の基質の官能基と触媒中のロジウム中心との間の結合
相互作用に由来し、それが、今度は、そのオレフィンの水素化中の表面選択性の
方向と度合いの両方に影響しているかも知れない。かくして、エステル１ａの水
素化においては、シアノ置換基が触媒への結合に参加することができる。この効
果は、カルボン酸基による結合が優勢であると考えられるところの塩４ａの水素
化では、完全に無くなると考えられる。

【００２４】

【化１９】

【００２５】更なる態様として、本発明は、式４：

【化２０】

【００２６】（式中、ＸはＣＯ₂Ｈ又はＣＯ₂−Ｙであって、Ｙは、スキーム１について上で
定義した通りのカチオンである。）の新規な化合物を提供する。これら化合物は、プレガバリンの合成における有用
な基質である。本発明の別の好ましい態様では、最終プレガバリン生成物が（Ｓ）−マンデル
酸と共に選択的に再結晶されて、目的のＳ−異性体の更に高められた富化率が与
えられ得る。かくして、高いレベル（少なくとも５０％まで）の（Ｒ）−鏡像体
が、Ｓ−マンデル酸塩を介する古典的分割によって除去されることができる（米
国特許第 5,840,956号；米国特許第 5,637,767号）。そのような選択的再結晶に
適する溶媒には、例えば、水又はアルコール（例えば、メタノール、エタノール
、及びイソプロパノール、及びそれらに類したもの）、又は水とアルコールの混
合物が含まれる。一般に、過剰なマンデル酸が使用される。マンデル酸を他の酸
と一緒に使用できることも留意されるべきである。

【００２７】また、低レベル（≦１％）の（Ｒ）−鏡像体を含有するプレガバリンが、例え
ば、水／イソプロピルアルコールからの簡単な再結晶によって、＞９９．９％の
（Ｓ）−鏡像体に富化されることができる。高レベル（３．５％まで）の（Ｒ）
−鏡像体を含有するプレガバリンも、＞９９．９％の（Ｓ）−鏡像体に到達する
には通常再結晶を繰り返すことが必要となるが、例えば、水／イソプロピルアル
コールからの簡単な再結晶によって富化されることができる。本明細書で使用さ
れる“実質的に純水な”プレガバリンとは、Ｓ−鏡像体が少なくとも約９５重量
％であり、Ｒ−鏡像体が約５％以下であることを意味する。次の詳細な実施例は、本明細書の特定の態様を更に例示するものである。これ
ら実施例は、本発明の範囲を限定することを意図していないのでそのように解釈
されるべきである。出発材料及び種々の中間体は、商業的供給源から得られても
、商業的に入手可能な化合物から調製されても、有機化学の分野の当業者に周知
である合成方法を使用して調製されてもよい。

【００２８】

【実施例】出発材料の調製３−ヒドロキシ−４−メチル−２−メチレンペンタンニトリル

【化２１】

【００２９】オーバヘッド攪拌器を有する２５０ｍＬの３頸丸底フラスコに、０．３６ｇ（
１．６ミリモル）の２，６−ジ−tert−ブチル−４−メチルフェノール、３７ｇ
（０．３３モル）の１，４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタン、６０ｍＬ
（０．６６モル）のイソブチルアルデヒド、５２ｍＬ（０．７９モル）のアクリ
ロニトリル、及び７．２ｍＬ（０．４モル）の水が仕込まれる。その反応混合液
は、５０℃で２４時間攪拌され、２５℃に冷却され、そして３３ｍＬ（０．３８
モル）の塩酸と１００ｍＬの水の溶液の中に注がれて反応を止められる。その生
成物は１２０ｍＬの塩化メチレンで抽出される。その酸性水層が２５ｍＬの塩化
メチレンで再度抽出される。合わされた塩化メチレン層がロータリーエバポレー
ターによって濃縮され、７９．９ｇ（９６．７％）の３−ヒドロキシ−４−メチ
ル−２−メチレンペンタンニトリルが黄色オイルとして得られ（これは、放置す
ると白色固体に固化する）。ＨＰＬＣアッセイにより９６．７％（曲線下面積）
であるので、更に精製することなしに次工程に使用されることができる。

【００３０】炭酸２−シアノ−１−イソプロピル−アリルエステルエチルエステル

【化２２】

【００３１】オーバヘッド攪拌器を有する窒素パージされた５Ｌの３頸丸底フラスコに、１
５０ｇ（１．２モル）の３−ヒドロキシ−４−メチル−２−メチレンペンタンニ
トリル、１．０Ｌの塩化メチレン、及び１７０ｍＬ（２．１モル）のピリジンが
仕込まれる。その溶液は氷浴中で１０〜１５℃に冷やされる。１Ｌの目盛り付き
滴下ロートを使用して、０．５Ｌの塩化メチレンと２００ｍＬ（２．１モル）の
クロルギ酸エチルの混合液が、２０±５℃の反応温度を維持しながら、ゆっくり
加えられる。その反応液は、更に約２時間２２±３℃で攪拌される。その反応液
は、２００ｍＬ（２．３モル）の塩酸と１．２５Ｌの水を含有する６Ｌの分液ロ
ート中に注がれる。下層の有機層が再度６０ｍＬ（０．７モル）のＨＣｌと０．
５Ｌの水の溶液で洗浄される。その有機層は、無水硫酸マグネシウム（３０ｇ）
で乾燥され、濾過され、そしてロータリーエバポレーターによって濃縮され、２
２６ｇの炭酸２−シアノ−１−イソプロピル−アリルエステルエチルエステルが
黄色オイルとして得られ、これは、更に精製することなしに次工程に使用される
ことができる。

【００３２】酢酸２−シアノ−１−イソプロピル−アリルエステル（塩化アセチルを使用）

【化２３】

【００３３】オーバヘッド攪拌器を有する窒素パージされた５Ｌの３頸丸底フラスコに、５
０ｇ（０．４モル）の３−ヒドロキシ−４−メチル−２−メチレンペンタンニト
リル、０．４Ｌの塩化メチレン、及び８０ｍＬ（１モル）のピリジンが仕込まれ
る。その溶液は氷浴中で１０〜１５℃に冷やされる。５００ｍＬの目盛り付き滴
下ロートを使用して、１００ｍＬの塩化メチレンと４３ｍＬ（０．６モル）の塩
化アセチルの混合液が、２５±５℃の反応温度を維持しながら、ゆっくり加えら
れる。その反応液は、更に約１時間２２±３℃で攪拌される。その反応液は、８
５ｍＬ（１．０モル）の塩酸と７５０ｍＬの水を含有する４Ｌの分液ロート中に
注がれる。下層の有機層が再度２０ｍＬ（０．２モル）のＨＣｌと２５０ｍＬの
水の溶液で洗浄される。その有機層は、無水硫酸マグネシウム（２０ｇ）で乾燥
され、濾過され、そしてロータリーエバポレーターによって濃縮され、６６ｇの
酢酸２−シアノ−１−イソプロピル−アリルエステルが黄色オイルとして得られ
、これは、更に精製することなしに次工程に使用されることができる。

【００３４】酢酸２−シアノ−１−イソプロピル−アリルエステル（無水酢酸を使用）オーバヘッド攪拌器、温度プローブ、還流管、及び窒素導入口を装備した５０
０ｍＬの４頸丸底フラスコに、無水酢酸（４０ｍＬ，０．４５モル）が仕込まれ
る。この溶液は５０℃に加熱され、そして、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中
の３−ヒドロキシ−４−メチル−２−メチレンペンタンニトリル（５０ｇ，０．
４モル）と４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１．５ｇ）の溶液が３５分かけて
添加される。外部加熱なしに５０〜６３℃の温度が維持される。添加が完了した
後、その反応混合液６０℃に７５分間加熱される。その溶液は３０℃まで冷やさ
れ、そして、その冷やされた反応混合液は、３０ｍＬのtert−ブチルメチルエー
テル（ＭＴＢＥ）と２５ｍＬの水で希釈される。この混合液は１０℃に冷やされ
て、５０％水酸化ナトリウム水溶液（３７ｇ，０．４６モル）の４５ｍＬの水で
希釈された溶液が、冷却されながら、温度が約１５℃に維持されるように加えら
れる。最終ｐＨ調整のために、５０％水酸化ナトリウム水溶液９．８ｇ（０．１
２モル）が滴下され、９．４の最終ｐＨにされる。１０ｍＬの水と１０〜１５ｍ
ＬのＭＴＢＥを加えた後、その反応混合液は分液される。上層の有機生成物層が
分液され、２５ｍＬの食塩水で洗浄され、硫酸マグネシウムで乾燥され、そして
減圧濃縮されて、６３．７ｇ（９５％）の酢酸２−シアノ−１−イソプロピル−
アリルエステルが淡黄色オイルとして得られる。

【００３５】３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸エチル

【化２４】

【００３６】オーバヘッド攪拌器を有する高圧反応器に、３．０ｇ（１３．４ミリモル）の
酢酸パラジウム、７．０ｇ（２６．８ミリモル）のトリフェニルホスフィン、炭
酸２−シアノ−１−イソプロピル−アリルエステルエチルエステルを含有する２
２６ｇ（０．９２モル）の粗製オイル、及び５００ｍＬのエタノールが仕込まれ
る。一酸化炭素が２８０〜３００ｐｓｉで導入され、そしてその混合液が攪拌さ
れながら５０℃に一晩加熱される。その赤褐色溶液がセライトを通して濾過され
て固体が除去される。濾液は、ロータリーエバポレーターによって濃縮され、１
６５ｇの粗製黄色オイル生成物である３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸
エチルが得られ、これは、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）により、Ｅ及びＺ幾
何異性体の混合物として８４％（面積）と分析される。この粗生成物は、更に精
製することなしに使用できるが、減圧蒸留（６０〜７０℃で０．６〜１．０ｍｍ
Ｈｇ）によって精製されて、ＧＣにより≧９５％（面積）と分析される無色オイ
ルをもたらす。

【００３７】３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸エチル（ＫＢｒを使用）オーバヘッド攪拌器を有する高圧反応器に、酢酸パラジウム（０．５２ｇ，２
．３ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０．６５ｇ，２．３ミリモル）、臭
化カリウム（５．５ｇ，４．８ミリモル）、炭酸２−シアノ−１−イソプロピル
−アリルエステルエチルエステルを含有する粗製オイル（２４０ｇ，１．２モル
）、トリエチルアミン（２．２ｇ，２２ミリモル）、エタノール２Ｂ（４５ｍＬ
）、及びアセトニトリル（２００ｍＬ）が仕込まれる。一酸化炭素が５０ｐｓｉ
で導入され、そしてその混合液が攪拌されながら５０℃で一晩加熱される。１、
３及び６時間後に反応器の圧力が１０〜１５ｐｓｉに抜かれ、そして、一酸化炭
素が再び５０ｐｓｉに充填される。その反応混合液はセライトを通して濾過され
て固体が除去される。濾液は、ロータリーエバポレーターによって濃縮されてか
ら、８００ｍＬのヘキサンが加えられる。得られる混合液は、５００ｍＬの水で
２回洗浄され、そしてヘキサンが減圧留去されて、１４７ｇの粗製３−シアノ−
５−メチル−３−ヘキセン酸エチルがオイルとして得られる。この粗生成物は、
分別蒸留（６０〜７０℃で０．７ｍｍＨｇ）によって精製される。

【００３８】３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸エチル（ＮａＢｒを使用）オーバヘッド攪拌器を有する高圧反応器に、０．５ｇ（０．５ミリモル）のト
リス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、０．５ｇの（２．０ミリ
モル）のトリフェニルホスフィン、０．５ｇ（５．０ミリモル）の臭化ナトリウ
ム、４．５ｍＬ（２５．０ミリモル）のジイソプロピルエチルアミン、８．３５
ｇ（５０．０ミリモル）の酢酸２−シアノ−１−イソプロピル−アリルエステル
、及び１００ｍＬのエタノールが仕込まれる。一酸化炭素が４０〜５０ｐｓｉで
導入され、そしてその混合液が攪拌されながら５０℃で２４時間加熱される。そ
の褐色溶液はセライトを通して濾過されて固体が除去される。濾液は、ロータリ
ーエバポレーターによって濃縮される。濃縮された反応混合液は、１５０ｍＬの
メチルtert−ブチルエーテルで希釈されて水で洗浄される。その溶媒がロータリ
ーエバポレーターによって留去されて、７．７ｇの粗製黄色オイル生成物である
３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸エチルが得られる（ＧＣアッセイで８
５面積％）。この粗生成物は、更に精製することなしに使用されても、減圧蒸留
（６０〜７０℃で０．６〜１．０ｍｍＨｇ）によって精製されてもよい。

【００３９】実施例１３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸塩の合成Ａ．３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸のtert−ブチルアンモニウム塩

【化２５】

【００４０】

【表１】 ─────────────────────────────────── 材料分子量量ミリモル ─────────────────────────────────── ３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸エチル 181.24 20.02 g 110 ＬｉＯＨＨ₂Ｏ 41.96 13.0 g 310 テトラヒドロフラン 75 mL 水 25 mL 塩酸（２Ｎ）必要量酢酸エチル必要量 tert−ブチルアミン 73.14 9.27 g 127 ───────────────────────────────────

【００４１】３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸エチル（Ｅ及びＺ異性体の混合物）
及び水酸化リチウム水和物がテトラヒドロフランと水の混合液中に懸濁される。
そのスラリーは、室温で４時間激しく攪拌される。その混合液は、ｐＨ２まで酸
性にされ（３ＮＨＣｌ）、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）中に抽出される。合わ
された有機層が乾燥（ＭｇＳＯ₄）され、そして溶媒が減圧留去されて粗製３−
シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸が得られる。その粗製の酸を酢酸エチル（
４００ｍＬ）中に溶解させ、そして酢酸エチル（２０ｍＬ）中のtert−ブチルア
ミンの溶液が加えられる。白色結晶性固体が析出するにつれて溶液の温度が約１
０℃上昇する。その生成物が濾取されて減圧乾燥される。収率２２．１５ｇ，９
７．９ミリモル，８９％。

【００４２】Ａ１．３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸tert−ブチルアンモニウム塩（別法）適切な大きさの３頸丸底フラスコに、３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン
酸エチルを含有する５０ｇのオイル（２９．９ｇ含有重量，１６５ミリモル）が
仕込まれる。５０ｍＬの水中のＫＯＨ（９１％，１０．２ｇ，１６５．１ミリモ
ル）の溶液がそのエステル溶液に２０分間かけて加えられ、そしてその溶液は更
に１時間攪拌される。水（５０ｍＬ）が加えられ、そしてその溶液は８０ｍＬま
で減圧濃縮される。その水溶液は、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で洗浄され、生成物
含有水層が濃塩酸（２０ｍＬ）で１のｐＨまで酸性化される。得られる酸がＭＴ
ＢＥ（１００ｍＬ）中に抽出される。その生成物含有ＭＴＢＥ溶液は、減圧濃縮
される。得られるオイルは、イソプロピルアルコール（５８ｍＬ）とヘプタン（
８５ｍＬ）中に溶解され、そしてこの溶液がセライトを通して濾過される。濾物
が、イソプロピルアルコール（５８ｍＬ）とヘプタン（８５ｍＬ）の混合液で洗
浄される。tert−ブチルアミンがその溶液に加えられて粘稠なゲル様スラリーを
形成する。そのスラリーは、還流まで加熱されて溶液になる。その溶液は、室温
までゆっくり冷やされる。得られるスラリーは、０〜５℃まで１．５時間冷やさ
れてから濾過され、そしてイソプロピルアルコール（５０ｍＬ）とヘプタン（１
５０ｍＬ）の混合液で洗浄される。固体が４５〜５０℃で減圧乾燥され、Ｅ及び
Ｚ異性体の混合物である２３．１ｇ（６２％）の３−シアノ−５−メチル−３−
ヘキセン酸tert−ブチルアンモニウム塩が白色固体として得られる。Ｚ異性体は
、イソプロピルアルコールとヘプタンからの再結晶により、９９％を越える異性
体純度で得られることができる。

【００４３】Ｂ．３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸のカリウム塩

【化２６】

【００４４】

【表２】 ─────────────────────────────────── 材料供給源分子量量ミリモル ─────────────────────────────────── ３−シアノ−５−メチル− PD61966X130 181.24 90.8 g 501 ３−ヘキセン酸エチル水酸化カリウム８５％ Ardrich 56.11 33.1 g 501 メタノール Fischer 90 mL tert−ブチルメチルエーテル Fischer 900 mL ───────────────────────────────────

【００４５】水溶液カリウムがメタノール（７０ｍＬ）中に溶解されて、高速攪拌されてい
る３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸エチル（Ｅ及びＺ幾何異性体の混合
物）に、４５℃を下回る温度が維持されるような速度で加えられる。残存メタノ
ール性水溶液カリウムは、追加のメタノール（２×１０ｍＬ）でその混合液中に
濯ぎ入れられる。その混合液は、４５℃で１時間攪拌されてから、室温まで冷や
され、その間に結晶性固体が形成される。tert−ブチルメチルエーテル（６００
ｍＬ）が、激しく攪拌されるその混合液にゆっくり加えられる。固体がガラス濾
過で濾取され、tert−ブチルメチルエーテル（３×１００ｍＬ）で洗浄され、そ
して乾燥されて、表題化合物が得られる。収率８３．９ｇ，４３９ミリモル，８
８％。

【００４６】実施例２３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸塩の不斉水素化Ａ．（Ｓ）−３−シアノ−５−メチルヘキサン酸のtert−ブチルアンモニウム塩

【化２７】

【００４７】

【表３】 ─────────────────────────────────── 材料分子量量ミリモル ─────────────────────────────────── ３−シアノ−５−メチル−３− 226.33 19.0 g 84 ヘキセン酸のtert−ブチルアンモニウム塩 [(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD) ⁺BF₄ ^- 604 49.6 mg 0.082 メタノール 32 200 mL 水素 2 44 psi(3 bar) ───────────────────────────────────

【００４８】丸底フラスコに、３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸のtert−ブチルア
ンモニウム塩（実施例１Ａからのもの）及び〔（Ｒ，Ｒ）−ＭｅＤｕＰＨＯＳ〕
Ｒｈ（ＣＯＤ）⁺ＢＦ₄ ^-が窒素雰囲気下で仕込まれる。脱酸素されたメタノー
ルがシリンジから加えられ、そしてその溶液が部分的真空と窒素充填の繰り返し
によって脱酸素される。６００ｍＬのＰＡＲＲ加圧容器が、３回、圧力をかけて
は抜くことによって水素でパージされる。次いで、その容器は５５℃に加熱され
る。基質と触媒の溶液がカニューレによってその反応器に移され、その容器は、
水素で再度パージされてから最終的に３バール（４４ｐｓｉ）に加圧される。攪
拌が開始され、水素吸収が始まる。その容器は、水素吸収が終わるまで（〜４５
分）、繰り返し３バール圧まで加圧される。加圧下で５５℃で更に１時間攪拌し
た後、加熱を止める。反応器が室温まで冷えたら、水素圧を抜き、容器を窒素で
パージし、そして反応混合液が丸底フラスコに移される。溶媒が減圧留去されて
粗生成物が得られる。少量のサンプルが抜き取られて、塩酸水溶液での処理及び
ジクロロメタン中への抽出により、（Ｓ）−３−シアノ−５−メチルヘキサン酸
に転化される。ＧＣ分析で、９５．０％ e.e.(Ｓ）を有する還元シアノアルカン
へ１００％転化されたことが分かる。

【００４９】Ｂ．（Ｓ）−３−シアノ−５−メチルヘキサン酸のカリウム塩（基質の触媒への比率（Ｓ／Ｃ）１０００／１）

【化２８】

【００５０】

【表４】 ─────────────────────────────────── 材料分子量量ミリモル ─────────────────────────────────── ３−シアノ−５−メチル−３− 191.3 11.03 g 57.7 ヘキセン酸のカリウム塩 [(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD) ⁺BF₄ ^- 604 10mL MeOH 18.2 X10^-3 中 11 mg S/C=1000w/w メタノール 32 100 mL 水素 2 60 psi(4 bar) ───────────────────────────────────

【００５１】ガラスライナーに、３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸のカリウム塩（
実施例１Ｂからのもの）及びメタノールが仕込まれ、そして６００ｍＬのＰＡＲ
Ｒ水素化容器内に置かれる。その容器に、窒素でパージされてから６０ｐｓｉの
水素でパージされ、ガスの完全な平衡を確認するために１０分間攪拌され、そし
て圧力が抜かれることが５サイクル行われる。その容器を４５℃に加熱し、脱酸
素されたメタノール中の〔（Ｒ，Ｒ）−ＭｅＤｕＰＨＯＳ〕Ｒｈ（ＣＯＤ）⁺Ｂ
Ｆ₄ ^-の溶液（１０ｍＬ中１１ｍｇ）がシリンジから加えられる。その容器は水
素で再度パージされてから、攪拌されながら６０ｐｓｉに加圧される。周期的に
水素が加えられて５０〜６０ｐｓｉの圧力が維持される。１２０分後に水素吸収
が終わる。２時間後、その反応混合液は室温まで冷やされ、圧力が抜かれ、そし
て溶媒が留去されて粗生成物が得られる。少量のサンプルが抜き採られて、１Ｎ
ＨＣｌで酸性にされ、（Ｓ）−３−シアノ−５−メチルヘキサン酸が得られる。
ＧＣ分析で、９６．７％ e.e. を有するＳ異性体へ＞９９％転化されたことが分
かる。

【００５２】Ｃ．（Ｓ）−３−シアノ−５−メチルヘキサン酸のカリウム塩（基質の触媒への比率（Ｓ／Ｃ）３２００／１，６４０ミリモル）

【化２９】

【００５３】

【表５】 ─────────────────────────────────── 材料分子量量ミリモル ─────────────────────────────────── ３−シアノ−５−メチル−３− 181.2 123 g 640 ヘキセン酸カリウム [(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD) ⁺BF₄ ^- 604 123 mg 0.204 メタノール 32 1015 mL 水素 2 60 psi(4 bar) ───────────────────────────────────

【００５４】ガラスライナーに、３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸カリウム（実施
例１Ｂからのもの）及びメタノール（１０００ｍＬ）が仕込まれた。そのライナ
ーは、２ＬのＰＡＲＲ水素化容器内に置かれた。その容器に、窒素でパージされ
てから６０ｐｓｉの水素でパージされ、そして圧力が抜かれることが５サイクル
行われる。次いで、その容器は４５℃に加熱された。脱酸素されたメタノール中
の〔（Ｒ，Ｒ）−ＭｅＤｕＰＨＯＳ〕Ｒｈ（ＣＯＤ）⁺ＢＦ₄ ^-の溶液（１５ｍ
Ｌ）がシリンジから加えられた。その容器は水素で３度パージされてから６５ｐ
ｓｉに加圧され、そして攪拌が始められた。周期的に水素が加えられて５０〜６
５ｐｓｉの圧力が維持された。２時間半後に水素吸収が終わり、その容器は室温
まで冷やされ、そして一晩攪拌されたままにされた。圧力が抜かれ、その混合液
がフラスコに移され、そして溶媒が減圧留去されて、生成物が得られた。少量の
サンプルが抜き採られて、（Ｓ）−３−シアノ−５−メチルヘキサン酸メチルに
転化された。ガスクロマトグラフィー分析で、＞９９％の転化率で９７．５％ e
.e. が得られたことが分かった。

【００５５】Ｄ．（Ｓ）−３−シアノ−５−メチルヘキサン酸のtert−ブチルアンモニウム塩（Ｓ／Ｃ比２７００／１，５５７ミリモル）

【化３０】

【００５６】

【表６】 ─────────────────────────────────── 材料分子量量ミリモル ─────────────────────────────────── ３−シアノ−５−メチル−３− 226.33 125.8 g 557 ヘキセン酸tert−ブチルアンモニウム [(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD) ⁺BF₄ ^- 604 125 mg 0.082 メタノール 32 200 mL 水素 2 50-65 psi ───────────────────────────────────

【００５７】ガラスライナーに、３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸tert−ブチルア
ンモニウム及びメタノール（１０００ｍＬ）が仕込まれた。そのライナーは、２
ＬのＰＡＲＲ水素化容器に入れられた。その容器に、窒素でパージされてから６
０ｐｓｉの水素でパージされ、そして圧力が抜かれることが５サイクル行われる
。次いで、その容器は４５℃に加熱された。脱酸素されたメタノール（１５ｍＬ
）中の〔（Ｒ，Ｒ）−ＭｅＤｕＰＨＯＳ〕Ｒｈ（ＣＯＤ）⁺ＢＦ₄ ^-の溶液がシ
リンジから加えられた。その容器は水素で３度パージされてから６５ｐｓｉに加
圧され、そして攪拌が始められた。周期的に水素が加えられて５０〜６５ｐｓｉ
の圧力が維持された。４時間後に水素吸収が終わり、更に１時間後、その容器は
室温まで冷やされた。圧力が抜かれ、その混合液がフラスコに移され、そして溶
媒が減圧留去されて、生成物が得られた。少量のサンプルが抜き採られ、メタノ
ールと１ＮＨＣｌとの反応により（Ｓ）−３−シアノ−５−メチルヘキサン酸メ
チルに転化された。ＧＣ分析で、＞９９％の転化率で９７．７％ e.e. が得られ
たことが分かった。

【００５８】Ｅ．３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸エチルから in situで生成した３ −シアノ−５−メチルヘキサン酸のカリウム塩

【化３１】

【００５９】

【表７】 ─────────────────────────────────── 材料分子量量ミリモル ─────────────────────────────────── ３−シアノ−５−メチル−３− 181.2 10.81 g 59.7 ヘキセン酸エチル [(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD) ⁺BF₄ ^- 604 18.0 mg 29.8X10^-3 メタノール 32 120 mL 水 18 18 mL 水素 2 60 psi(4 bar) ───────────────────────────────────

【００６０】ガラスライナーに、３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸エチル（上で調
製された出発材料）、メタノール（１００ｍＬ）、及び水（１８ｍＬ）が仕込ま
れる。水酸化カリウムが攪拌しながら加えられる。そのライナーは、６００ｍＬ
のＰＡＲＲ水素化容器内に置かれる。その容器に、窒素でパージされてから６０
ｐｓｉの水素でパージされ、そして圧力が抜かれることが５サイクル行われる。
その容器は５５℃に加熱される。脱酸素されたメタノール中の〔（Ｒ，Ｒ）−Ｍ
ｅＤｕＰＨＯＳ〕Ｒｈ（ＣＯＤ）⁺ＢＦ₄ ^-の溶液（２０ｍＬ中１８．０ｍｇ）
がシリンジから加えられる。その容器は水素で再度パージされてから攪拌されな
がら６０ｐｓｉに加圧される。周期的に水素が加えられて５０〜６０ｐｓｉの圧
力が維持される。５時間後に水素吸収が終わる。更に１時間経過後、その混合液
は室温まで冷やされ、そして圧力が抜かれる。その混合液はフラスコに移され、
そして溶媒が減圧留去されて、生成物が得られる。少量のサンプルが抜き採られ
て、１Ｎ塩酸との反応により（Ｓ）−３−シアノ−５−メチルヘキサン酸メチル
に転化される。ＧＣ分析で、９８．７％の転化率で９６．６％ e.e. Ｓ異性体の
目的シアノアルカン酸塩が得られたことが分かる。

【００６１】実施例３３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸エチルの水素化

【化３２】

【００６２】

【表８】 ─────────────────────────────────── 材料分子量量ミリモル ─────────────────────────────────── ３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸エチル 181 0.36 g 2.00 [(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD) ⁺BF₄ ^- 604 1.2 mg 2X10^-3 メタノール 5 mL 水素 60 psi(4 bar) ───────────────────────────────────

【００６３】Ａ．この反応は、注入隔壁及び注入バルブを装備した５０ｍＬマイクロ反応
器中で行なわれる。マイクロ反応器がガラスライナーと一緒に使用される。攪拌
しながら部分的脱気と窒素再充填を４サイクル行なうことにより、メタノールが
脱酸素される。３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸エチルを仕込まれたラ
イナーと磁気攪拌バーがこのマイクロ反応器内に置かれ、続いてそのマイクロ反
応器が組み立てられる。その容器に水素を負荷してから圧力を抜くのを３サイク
ル行なうことにより、水素雰囲気が確立される。メタノール（４ｍＬ）が加えら
れてから、その容器が６０℃のスターラーホットプレート上の油浴中に入れられ
て、熱平衡（内温〜４５℃）に到達させる。小さな Schlenk管に〔（Ｒ，Ｒ）−
ＭｅＤｕＰＨＯＳ〕Ｒｈ（ＣＯＤ）⁺ＢＦ₄ ^-が仕込まれ、そして部分的に脱気
してから窒素を再充填するのを４サイクル行なうことにより、窒素雰囲気が確立
される。この触媒は、１ｍＬの溶媒中に１．２ｍｇの触媒を含有する溶液が得ら
れるようにメタノール中に溶解される。１ｍＬの触媒溶液がシリンジからこのマ
イクロ反応器に加えられる。その容器について、水素で６０ｐｓｉに加圧するこ
とにより再度パージされてからその圧力が抜かれることが４サイクル行なわれる
。次いで、その容器は、６０ｐｓｉに負荷が加えられ、水素吸収が終わった（〜
３時間）と判定されるまで攪拌される。その反応器は、油浴から取り出されて冷
やされる。次いで、圧力が抜かれて溶媒が減圧留去される。ＧＣ分析で、９９％
転化され、２２．７％ e.e.(Ｒ）であったことが分かる。

【００６４】Ｂ．実施例３Ａの一般的操作に従うことにより、２００ｍｇ（１．１９０ミ
リモル）の３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸メチルが３ｍＬのメタノー
ル中に溶解され、そして４３ｍｇ（０．０６ミリモル）の〔（Ｒ，Ｒ）−Ｅｔ−
ＤｕＰＨＯＳ〕Ｒｈ（ＣＯＤ）⁺ＢＦ₄ ^-の存在下で、水素ガス（６０ｐｓｉ）
と反応され、１０％転化率で、３３％ e.e.(Ｒ）を有する３−シアノ−５−メチ
ルヘキサン酸メチルが得られた。

【００６５】実施例４プレガバリンの合成Ａ．（Ｓ）−３−シアノ−５−メチルヘキサン酸のカリウム塩のプレガバリンへの転化Ｓ−シアノ酸のカリウム塩（実施例２Ｂに記載の通りに調製したもの，９４．
９％Ｓ−異性体，８．０ｇ，４１．４ミリモル）が、水酸化カリウム（９１％フ
レーク，見掛け４４．０ｍｇ，正味４０．０ｍｇ，０．７ミリモル）、水（１５
ｍＬ）、及び２ＢＥｔＯＨ（即ち、トルエンで変性されたもの)(１０ｍＬ）と一
緒に、スポンジニッケル触媒（Ａ−７０００，Activated Metals and Chemicals
. Inc., P.O. Box 4130, Severville, TN37864, ５ｇ, 水湿潤品）を含有するＰ
ＡＲＲビンに仕込まれる。そのスラリーは、５０ｐｓｉ水素下で室温でＰＡＲＲ
震盪機で一晩震盪される。そのスラリーは Supercel のパッドを通して濾過される。濾物が水（２０ｍＬ
）と２ＢＥｔＯＨ（７ｍＬ）で濯がれる。合わされた濾液が氷酢酸（２．４ｍＬ
，２．５ｇ，４１．６ミリモル）と混合され、そして７０℃で３０分間加熱され
る。その混合液は０℃に冷やされ、そして固体が濾取され、イソプロパノール（
５０ｍＬ）で洗浄され、そして乾燥されて、３．２ｇの生成物（２０ミリモル，
４９％収率）が得られる。この物質のＨＰＬＣアッセイで、９９．７％（曲線下
面積）３−イソブチルＧＡＢＡであることが分かった。鏡像体分析（ＨＰＬＣ）
で、その３−イソブチルＧＡＢＡが異性体の混合物としてであることが示され、
９７．８２％が目的のＳ−異性体（プレガバリン）であり、２．１８％が目的で
ないＲ−異性体であることが示される。

【００６６】Ｂ．（Ｓ）−３−シアノ−５−メチルヘキサン酸のtert−ブチルアンモニウム塩のプレガバリンへの転化Ｓ−シアノ酸のtert−ブチルアンモニウム塩（実施例２Ａに記載の通りに調製
したもの，９７％Ｓ−異性体，８．０ｇ，３５．０ミリモル）が、水酸化カリウ
ム（９１％フレーク，見掛け２．２ｇ，正味２．０ｇ，３５．６ミリモル）、水
（１５ｍＬ）、及び２ＢＥｔＯＨ（１１ｍＬ）と一緒に、スポンジニッケル触媒
（Ａ−７０００，５ｇ, 水湿潤品）を含有するＰＡＲＲビンに仕込まれる。その
スラリーは、５０ｐｓｉ水素下で室温でＰＡＲＲ震盪機で一晩震盪される。そのスラリーは Supercel のパッドを通して濾過される。濾物が水（２０ｍＬ
）と２ＢＥｔＯＨ（トルエンで変性されたエタノール)(７ｍＬ）で濯がれる。合
わされた濾液が氷酢酸（４．１ｍＬ，４．３ｇ，７１．６ミリモル）と混合され
る。得られる溶液が７０℃に加熱されてから、室温までゆっくり冷やされる。次
いで、その反応スラリーは０〜５℃で６時間攪拌されて濾過される。固体がＩＰ
Ａ（５０ｍＬ）で濯がれ、そして減圧オーブン中で２日間乾燥されて、３．４ｇ
の固体（６１．０％通し収率）が得られる。ＨＰＬＣ分析で、この生成物は９７
．２０％（面積）３−イソブチルＧＡＢＡとして同定され、その９９．９２％が
目的のＳ−異性体（プレガバリン）であると同定される。

【００６７】アルゴンでパージされた６００ｍＬ加圧反応器に、３−シアノ−５−メチル−
３−ヘキセン酸tert−ブチルアンモニウム（実施例１Ａに記載の通りに調製され
たもの，３６ｇ，１５９．１ミリモル）及び〔（Ｒ，Ｒ）−ＭｅＤｕＰＨＯＳ〕
Ｒｈ（ＣＯＤ）⁺ＢＦ₄ ^-（０．０５４ｇ，０．０８９４ミリモル）が仕込まれ
る。その反応器は、アルゴンで加圧パージされる（３×５０ｐｓｉ）。別の１０
００ｍＬ反応器に３６０ｍＬのメタノールが仕込まれる。このメタノールは、ア
ルゴンで加圧パージされる（３×５０ｐｓｉ）。次いで、そのメタノールが上記
の基質と触媒を含有する反応器に仕込まれる。その溶液は、アルゴンで加圧パー
ジされ（３×５０ｐｓｉ）、次いで、水素で５０ｐｓｉに加圧され、２７〜３３
℃で一晩攪拌される。水素圧が抜かれ、そしてその溶液はアルゴンでパージされ
る。その溶液は、９０ｍＬの水中の水酸化カリウム（９１％，１０．３ｇ，１６
７ミリモル）の溶液を含有する容器に移される。その溶液は、約１８０ｍＬに減
圧濃縮される。その濃縮溶液は、スポンジニッケルＡ−７０００（１２．０ｇ,
５０％水湿潤品）を含有する６００ｍＬ加圧反応器に移される。その溶液は、ア
ルゴンでパージされ（３×５０ｐｓｉ）、次いで、水素で５０ｐｓｉに加圧され
、そして一晩攪拌される。水素圧が抜かれる。その溶液は、アルゴンでパージさ
れて濾過される。濾物が９０ｍＬのメタノールで洗浄される。濾液が減圧濃縮さ
れてメタノールが除かれ、そして７２ｍＬのイソプロピルアルコールが加えられ
る。その溶液は６５℃に加熱される。氷酢酸（９．４ｍＬ，１７１ミリモル）が
仕込まれ、そしてその溶液は７３℃に加熱される。その溶液は素早く５０℃まで
冷やされ、次いで、室温までゆっくり冷やされる。そのスラリーは０〜５℃で３
．５時間冷却される。そのスラリーは濾過され、濾物がイソプロピルアルコール
で洗浄される。その固体は４５℃で減圧乾燥されて、１８．４ｇ（７３％収率）
のプレガバリンが白色固体として得られる（９９．８９％Ｓ）。

【００６８】アルゴンでパージされた１７０Ｌ加圧反応器に、３−シアノ−５−メチル−３
−ヘキセン酸tert−ブチルアンモニウム（１０ｋｇ，４４．２モル，実施例１Ａ
に記載の通りに調製されたもの）及び〔（Ｒ，Ｒ）−ＭｅＤｕＰＨＯＳ〕Ｒｈ（
ＣＯＤ）⁺ＢＦ₄ ^-（０．０１５ｋｇ，０．００２５モル）が仕込まれる。その
反応器は、アルゴンで加圧パージされる（３×５０ｐｓｉ）。別の１７０Ｌ反応
釜に１００Ｌのメタノールが仕込まれる。この反応器は真空脱気されてから、ア
ルゴンで満たされる。その反応釜は、アルゴンで５０ｐｓｉに加圧されてから排
気される。この全パージ操作がもう２回繰り返される。そのメタノールが上記の
基質と触媒を含有する反応器に仕込まれる。その溶液は、アルゴンで加圧パージ
され（３×５０ｐｓｉ）、次いで、水素で５０ｐｓｉに加圧され、２７〜３３℃
で一晩攪拌される。水素圧が抜かれ、そしてその溶液は窒素でパージされる。そ
の溶液は、２５Ｌの水中の水酸化カリウム（９１％，２．９ｋｇ，４６．４モル
）の溶液を含有する別の１７０Ｌ反応釜中に濾過される。５Ｌのメタノール洗浄
液が移送配管を清浄にするために使用される。濾液は、減圧蒸留により５０〜６
０Ｌの容量に濃縮される。その濃縮溶液は、スポンジニッケルＡ−７０００（５
．０ｋｇ, ５０％水湿潤品）を含有する別の１７０Ｌ反応器に移される。その溶
液は、窒素でパージされる（３×５０ｐｓｉ）。次いで、その反応器は、水素で
５０ｐｓｉに加圧され、そして一晩攪拌される。水素圧が抜かれ、そして、その
溶液は窒素でパージされる。その溶液は別の１７０Ｌ反応釜内に濾過され、フィ
ルターと配管が３０Ｌのメタノールで濯がれる。濾液が減圧蒸留により２５〜３
５Ｌの容量に濃縮されてから、３０Ｌのイソプロピルアルコールが加えられる。
その溶液は減圧蒸留により約１８Ｌまで濃縮される。イソプロピルアルコール（
２０Ｌ）及び水（５Ｌ）が仕込まれ、そしてその溶液が６０〜６５℃に加熱され
る。氷酢酸（２．９ｋｇ，４７．７モル）が仕込まれ、そしてその溶液は還流す
るまで加熱される。水（８Ｌ）が仕込まれて溶液になる。その溶液は、素早く５
０℃まで冷やされ、次いで、−５℃±５℃まで約５．５時間かけて冷やされる。
そのスラリーは−５℃±５℃に約１０時間保持されてから、濾過され、そしてイ
ソプロピルアルコール（１０Ｌ）で洗浄される。その溶媒湿潤濾物は、１７０Ｌ
反応釜に仕込まれてから水（２０Ｌ）とイソプロピルアルコール（４０Ｌ）が仕
込まれる。そのスラリーは、還流するまで加熱されて透明溶液になり、別の１７
０Ｌ反応釜中に濾過される。その溶液は、素早く５０℃まで冷やされ、次いで、
−５℃±５℃まで約３．５時間かけて冷やされる。そのスラリーは−５℃±５℃
に約１６時間保持される。固体が濾取され、そしてイソプロピルアルコール（１
０Ｌ）で洗浄される。その固体は４５℃で３日間減圧乾燥されて、４．０ｋｇ（
５７％）のプレガバリンが白色固体として得られる（９９．８４％Ｓ）。

【００６９】実施例５３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸（フリー酸）の水素化

【化３３】

【００７０】

【表９】 ─────────────────────────────────── 材料分子量量ミリモル ─────────────────────────────────── ３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸 153 200 mg 1.307 [(S,S)-Me-BPE]Rh(COD) ⁺BF₄ ^- 618.48 20 mg 0.0327 (2.5 mol%) メタノール 4 mL 水素 50 psi(4 bar) ───────────────────────────────────

【００７１】Ａ．フリーのヘキセン酸がメタノール中に溶解され、そしてキラル触媒がそ
の溶液に加えられた。その混合液は、５０ｐｓｉの水素下で２４℃で１９時間震
盪された。サンプルがプロトンＮＭＲによって分析され、そして反応が２４％完
了していることが確認され、そのシアノヘキサン酸は９５％ e.e.(Ｓ）を有した
。１当量（０．１８ｍＬ）のトリエチルアミンがその反応混合液に加えられ、そ
して震盪が更に５時間続けられた（２４℃，５０ｐｓｉ）。その反応混合液は濾
過され、そして溶媒が留去された。生成物がプロトンＮＭＲによって分析され、
Ｓ−鏡像体について９５％ e.e. を有する約４３％の目的の（Ｓ）−３−シアノ
−５−メチルヘキサン酸を含有することが分かった。

【００７２】Ｂ．上の操作に従って、２５０ｍｇ（１．６３４ミリモル）の３−シアノ−
５−メチル−３−ヘキセン酸を、５ｍＬのメタノール中の８ｍｇ（０．０１６３
４ミリモル）の〔（Ｓ，Ｓ）−Ｅｔ−ＢＰＥ〕Ｒｈ（ＣＯＤ）⁺ＢＦ₄ ^-及び０
．０２３ｍＬ（０．１６３４ミリモル；０．１当量）のトリエチルアミンの存在
下で、２４℃で４０時間水素（５０ｐｓｉ）と反応させた。その反応混合液は濾
過され、溶媒が留去され、そして、プロトンＮＭＲによって、生成物がＳ−鏡像
体について８４％ e.e. を有する７１％の（Ｓ）−３−シアノ−５−メチルヘキ
サン酸であることが分かった。

【００７３】Ｃ．反応混合液に塩基が加えられなかったことを除いて、上の操作が繰り返
された。生成物は、プロトンＮＭＲにより、Ｓ−鏡像体について９１％ e.e. を
有する２６％の（Ｓ）−３−シアノ−５−メチルヘキサン酸であることが分かっ
た。

【００７４】Ｄ．上の操作に従って、２００ｍｇ（１．３０７ミリモル）の３−シアノ−
５−メチル−３−ヘキセン酸を、１０ｍｇ（０．０１３０７ミリモル）の〔（Ｓ
，Ｓ）−Ｅｔ−ＤｕＰＨＯＳ〕Ｒｈ（ＣＯＤ）⁺ＢＦ₄ ^-の存在下で、水素（５
０ｐｓｉ，１００時間）と反応させた。生成物は、プロトンＮＭＲにより、Ｓ−
鏡像体について５６％ e.e. を有する８２％の（Ｓ）−３−シアノ−５−メチル
ヘキサン酸であることが分かった。

【００７５】Ｅ．反応混合液に０．１当量（０．０２ｍＬ，０．１３０７ミリモル）のト
リエチルアミンが加えられたことを除いて、実施例５Ｄの操作が繰り返された。
反応は１６時間後に止まり、そして、生成物は、Ｓ−鏡像体について６８％ e.e
. を有する８６％の（Ｓ）−３−シアノ−５−メチルヘキサン酸であることが分
かった。

【００７６】Ｆ．反応混合液に１当量（０．１８ｍＬ，１．３０７ミリモル）のトリエチ
ルアミンが加えられたことを除いて、実施例５Ｅの操作が繰り返された。反応は
１６時間後に止まった。生成物は、プロトンＮＭＲにより、Ｓ−鏡像体について
５６％ e.e. を有する９２％転化の（Ｓ）−３−シアノ−５−メチルヘキサン酸
であることが分かった。

【００７７】Ｇ．上の一般的操作に従って、２５０ｍｇ（１．６３４ミリモル）の３−シ
アノ−５−メチル−３−ヘキセン酸を、メタノール（１０ｍＬ）中の１２ｍｇ（
０．０１６３４ミリモル）の〔（Ｒ，Ｒ）−ＤＩＰＡＭＰ〕Ｒｈ（ＣＯＤ）⁺Ｂ
Ｆ₄ ^-の存在下で、水素（５０ｐｓｉ，１６時間）と反応させて、Ｒ−鏡像体に
ついて７２％ e.e. を有する５１％の（Ｓ）−３−シアノ−５−メチルヘキサン
酸が得られた。

【００７８】実施例６プレガバリンの再結晶０．６％の（Ｒ）−鏡像体を含有するプレガバリン固体（１１７ｋｇ，７３５
モル）が水（５５０Ｌ；４．７Ｌ／ｋｇプレガバリン）及びイソプロピルアルコ
ール（１１００Ｌ；９．４Ｌ／ｋｇプレガバリン）と混合される。その混合物は
固体を溶解させるために加熱され（約７５℃±５℃）、熱時濾過され、そして０
℃±５℃まで冷却されて結晶を析出する。その固体が遠心分離で集められ、そし
てイソプロピルアルコールで濯がれる。その湿った固体は３５〜３５℃で減圧乾
燥されてから粉砕され、９１．８ｋｇ（７８．５％）のプレガバリンが白色結晶
固体として得られる。鏡像体比率は、９９．９４％（Ｓ）−鏡像体と０．０６％
の（Ｒ）−鏡像体であった。本発明品及びそれを製造しかつ使用する方法が、十分に明確かつ正確に記載さ
れ、また、当業者が本発明を製造しかつ使用できるように正確な用語が使用され
てきた。前述したものは、本発明の好ましい態様を説明するものであって、本発
明の精神及び請求の範囲に記載の本発明の範囲を逸脱することなく修飾がなされ
得ることが理解されるべきである。発明と見做す主題を特定的に指摘しかつ明確
に特許請求するために、この明細書を請求の範囲が締め括る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ゴエル，オーム・プラカシュアメリカ合衆国ミシガン州48103，アン・アーバー，ホールデン・ドライヴ 3995 (72)発明者ホエクストラ，マーヴィン・サイモンアメリカ合衆国ミシガン州49423，ホランド，ワイルドウッド・ドライヴ 402 (72)発明者ミッチ，トーマス・フレデリックアメリカ合衆国ミシガン州48103，アン・アーバー，サンセット・ロード 915 (72)発明者マルハーン，トーマス・アーサーアメリカ合衆国ミシガン州49426，ハドソンヴィル，ブリッジポート・ドライヴ 7039 (72)発明者ラムズデン，ジェイムズ・アンドリューイギリス国シービー４２キューピーケンブリッジ，ラヴェル・ロード 96 Ｆターム(参考） 4H006 AA01 AA02 AB84 AC11 AC47 AC52 AC81 BA24 BA48 BD70 BE20 BS10 BU32 4H039 CA19 CB10

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式：【化１】（式中、ＸはＣＯ₂Ｈ又はＣＯ₂−Ｙであって、Ｙはカチオンである。）の（Ｓ）−３−シアノ−５−メチルヘキサン酸誘導体を製造する方法であって、
式：【化２】のアルケンをキラル触媒の存在下で不斉接触還元することを含んでなる方法。
【請求項２】ＸがＣＯ₂−Ｙである、請求項１記載の方法。
【請求項３】該キラル触媒が、式：【化３】（式中、Ｒはアルキルである。）を有する（Ｒ，Ｒ）−ＤｕＰＨＯＳリガンドのロジウム錯体である、請求項１記
載の方法。
【請求項４】該キラル触媒が、〔Ｒｈ（リガンド）（ＣＯＤ）〕ＢＦ₄で
ある、請求項３記載の方法。
【請求項５】Ｒがメチル又はエチルである、請求項３記載の方法。
【請求項６】該アルケンが、Ｅ異性体若しくはＺ異性体であるか、又は前
記幾何異性体の混合物である、請求項１記載の方法。
【請求項７】該カチオンがアルカリ金属又はアルカリ土類金属である、請
求項１記載の方法。
【請求項８】該アルカリ金属がカリウムである、請求項７記載の方法。
【請求項９】該カチオンが１級アミンの塩又は２級アミンの塩である、請
求項１記載の方法。
【請求項１０】該アミンが tert-ブチルアミンである、請求項９記載の方
法。
【請求項１１】最初に、式：【化４】（式中、Ｒ¹はアルキルである。）のカルボン酸エステルを式：【化５】（式中、Ｙはカチオンである。）のカルボン酸塩に転化することを更に含んでなる、請求項１記載の方法。
【請求項１２】Ｒ¹がエチルである、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】該カルボン酸塩が水素化の前に単離される、請求項１１記
載の方法。
【請求項１４】該カルボン酸塩が水素化の前に in situで製造される、請
求項１１記載の方法。
【請求項１５】（Ｓ）−３−シアノ−５−メチルヘキサン酸塩を酸性にし
て（Ｓ）−３−シアノ−５−メチルヘキサン酸を形成させることを更に含んでな
る、請求項８記載の方法。
【請求項１６】式：【化６】（式中、ＸはＣＯ₂Ｈ又はＣＯ₂−Ｙであって、Ｙはカチオンである。）の化合物。
【請求項１７】式：【化７】（式中、Ｒ¹はアルキルである。）の化合物。
【請求項１８】式：【化８】（式中、Ｒ¹はアルキルである。）の化合物を製造する方法であって、式：【化９】のアルケンをキラル触媒の存在下で不斉接触還元することを含んでなる方法。
【請求項１９】該キラル触媒が、式：【化１０】（式中、Ｒはアルキルである。）を有する（Ｓ，Ｓ）−ＤｕＰＨＯＳリガンドのロジウム錯体である、請求項１８
記載の方法。
【請求項２０】該キラル触媒が、〔Ｒｈ（リガンド）（ＣＯＤ）〕ＢＦ₄ である、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】Ｒがメチル又はエチルである、請求項１９記載の方法。
【請求項２２】Ｒ¹がエチルである、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】カチオンＹが、Ｈ⁺、プロトン化された１級若しくは２級
アミン、アルカリ土類金属、及びアルカリ金属との反応により形成される塩から
なる群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項２４】式：【化１１】（式中、Ｙはカチオンである。）の化合物。
【請求項２５】該シアノ基を還元してアミノ基を形成し、そしてＹがＨ⁺ より他であるときは酸との反応によるプロトン化でプレガバリンを生成させるこ
とを更に含んでなる、請求項１記載の方法。
【請求項２６】プレガバリンを製造する方法であって、【化１２】（式中、Ｙはカチオンである。）をキラル触媒の存在下で不斉水素化してから、該シアノ基を還元し、そして該フ
リーの酸をプロトン化することを含んでなる方法。