NO320652B1 - Anvendelse av vandige medisinske preparater for fremstilling av drivgassfrie aerosoler - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører medisinske preparater i form av vandige løsninger for fremstilling av drivgassfrie aerosoler for inhalasjon.

Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig anvendelse av vandige medisinske preparater inneholdende virkestoff og kompleksdannere for fremstilling av drivgassfrie aerosoler for inhalering.

Anvendelse av doseringsaerosoler har i de siste 20 årene vært anvendt som vanlig bestanddel ved terapi av obstruktive lungesykdommer, spesielt astma. Vanligvis ble det som drivgass anvendt f luorklorkarbohydrater. Etter at det ozonskadelige potensiale til disse drivgassene var blitt kjent, ble det utvist økende anstrengelser for å utvikle alternativer for disse. Som et alternativ fremkommer utvikling av forstøvere hvor de deri vandige løsninger forstøver farmakologiske aktive stoffer under høyt trykk slik at det oppstår inhalerbar tåke. Fordelen med denne forstøver er at man fullstendig kan unngå tilsetning av drivgasser.

Slike forstøvere er eksempelsvis beskrevet i PCT-patentsøknad W091/14468, som heri anvendes som referanse. I forstøverene beskrevet deri blir definerte volum av virkestoffholdige løsninger sprayet under anvendelse av høye trykk gjennom små dyser slik at det oppstår inhalerbare aerosoler med midlere delstørrelser på mellom 3 og 10 mikrometer. En videreutviklet utførelsesform av ovennevnte forstøver er beskrevet i PCT/EP96/04351. Forstøveren angitt deri i figur 6 har varemerke Respimat<®>.

Vanligvis blir medikamentstoffene for inhalering løst i en vandig eller etanol-holdig løsning, idet også løsningsmiddelblandinger av vann og etanol også er egnede avhengig av løsningsegenskapene til virkestoffene.

Ytterligere bestanddeler av løsningsmidlet er ved siden av vann og/eller etanol eventuelt ytterligere ko-oppløsningsmidler, eventuelt kan medikamentpreparatet inneholde smakstoffer og ytterligere farmakologiske hjelpestoffer. Eksempel på ko-oppløsningsmidler er slike som inneholder hydroksylgrupper eller andre polare grupper, eksempelvis alkoholer, spesielt isopropylalkohol, glykoler, spesielt propylenglykol, polyetylenglykol, polypropylenglykol, glykoleter, glycerol, polyoksy-etylenalkohol og polyoksyetylen-fettsyreester, ko-oppløsningsmidler er egnede dersom de forhøyer oppløseligheten til hjelpestoffer og eventuelt virkestoffene.

Andel av løst medikamentstoff i det ferdige medikamentpreparatet utgjør mellom 0,001 og 30 %, fortrinnsvis mellom 0,05 og 3 %, spesielt 0,01 til 2 %

(vekt/volum). Den maksimale konsentrasjon av medikamentstoffet er avhengig av løseligheten i løsningsmidlet og av nøvendig dosering for oppnåelse av ønsket terapeutisk virkning.

Som legemidler i de nye preparatene kan det bli anvendt forbindelser som er egnede for den inhalerende anvendelse og som er løselige i tilsatt løsningsmiddel. Av spesiell interesse er medikamentstoffer for behandling av luftveissykdommer. Det dreier seg spesielt om betamimetica, anticholinergika, antiallergika, anti-histaminika og steroider samt virkestoffkombinasjoner derav.

I serieundersøkeiser ble det nå oppdaget at de opprinnelige beskrevne forstøvere kunne oppvise forstøvningsawik ved anvendelse av vandige medikamentløsninger (eventuelt bidestillert eller av mineralisert (ionebytter) tilsatt vann som løsningsmiddel. Forstøvningsawik vises som en forandring av forstøvningsbilde til aerosolen, med den konsekvens at i et ekstremt tilfelle er det ikke lenger mulig på grunn av den forandrede midlere dråpestørrelsesfordeling (endring av lungegangbar andel av aerosol) å oppnå en enkelt dose som skal appliseres til pasienten. Disse forstøvningsawik forekommer spesielt når forstøveren blir anvendt i intervaller, eksempelsvis med pauser på ca. 3 og flere dager mellom enkelbetjeningen. Muligens kan disse forstøvningsawikene, som i et ekstremt tilfelle kan føre til svikt i apparatet, tilbakeføres til mikroskopiske avleiringer innenfor dyseutgangene.

Overraskende ble det oppdaget at disse forstøvningsawikene ikke oppstår når de vandige medikamentpreparatene som skal forstøves inneholder en definert virksom mengde av kompleksdannere, spesielt EDTA (etylendiamintetraeddiksyre) henholdsvis salter derav. De vandige medikamentpreparater ifølge oppfinnelsen innholder som oppløsningsmiddel vann, eventuelt kan det for forhøyelse av opp-Eøseligheten tilsettes opptil 70 % (v/v, fortrinnsvis mellom 30 og 60 % (v/v)) etanol.

Ytterligere farmakologiske hjelpestoffer som eksempelvis konserveringsmiddel, spesielt benzalkoniumklorid, kan bli tilsatt Foretrukket mengde konserveringsmiddel, spesielt av benzalkoniumklorid ligger mellom 8 og 12 mg/100 ml løsning.

Egnede kompleksdannende midler er slike som er farmakologisk tålbare, spesielt slike som er tillatt innen medikamenter. Spesielt egnet er EDTA, nitrilotrieddiksyre, sitronsyre og askorbinsyre og salter derav. Spesielt foretrukket er dinatriumsalt av etylendiamtetra-eddiksyre.

Mengde av kompleksdanner blir valgt slik at en virksom mengde av kompleksdanner blir tilsatt og at det ikke oppstår fostøvningsawik.

For komplekdanneren Na-EDTA ligger den virksomme mengde mellom 10 og 1000 mg /100 ml løsning, spesielt mellom 10 og 100 mg/100 ml løsning. Det fore-trukne område av mengden av kompleksdanner utgjør mellom 25 og 75 mg /100 ml løsning, spesielt mellom 25 og 50 mg/100 ml løsning.

De nedenfor angitte forbindelser kan prinsipielt bli anvendt som virkestoff eller virkestoff kombinasjon i det vandige medisinske preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse. I enkelttilfeller kan det være nødvendig for forbedring av løseligheten å tilsette enten et høyere innhold av etanol eller en løsningsformidler.

Tiotropiumbromid, 3-[(hydroksydi-2-tienylacetyl)oksy]-8,8-dimetyl-,8-azoniabicyklo-[3.2.1 ]oct-6-en-bromid

Som betamimetika:

1-(2-fluor-4-hydroksyfenyl)-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-metyl-2-butylamino]etanol, erythro-S^hydroksy-S^tl-hydroksy^-isopropylaminobutylJ^H-l^-benzoksazin-S-(4H)-on,

1-{4-amino-3-klor-5-trifluormetylfenyl)-2-tert.-butyl-amino)etanol, 1-(4-etoksykarbonylamino-3-cyan-5-fluorfenyl)-2-(tert.-butylamino)etanol.

Som anticholinergika:

ipratropiumbromid

oksytropiumbromid

trospiumklorid

benzilsyre-N-B-fluoretylnortropinestermetobromid

Som steroider:

budesonid

beclometason (hhv. das 17,21-dipropionat) dexametason-21 -isonicotinat flunisolid

Som antiallergika:

dinatriumkromoglicat

nedokromil

epinastin

Eksempler på steroider som kan bli anvendt som virkestoff i det medisinske preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse er:

9.alfa.-kloro-6.alfa.-fluoro-11 .beta.17.alfa.-dihydroksy-16.alfa.-metyl-3-okso-1,4-androstadiene-17.beta.-karboksylsyre-metylester-17-propionate.

Ytterligere særlig egnete virkestoffer for fremstilling av vandig legemiddelpreparat for inhalerende anvendelse er: P-Sympatico-mimetica;

f. eks. fenoterol, salbutamol, formoterol, terbutalin;

Anticholinergica; f. eks. ipatropium, oksytropium, tiotropium; steroider; f. eks. beclometasondipropionat, budesonid, flunisolid; peptider ;f. eks. insulin; smertestillendemiddel; f. eks. fentanyl.

Det er innlysende at dersom det er nødvendig å anvende farmakologiske tålbare saltformer, skal slike anvendes som lar seg løse i løsemidlet ifølge oppfinnelsen.

Nedenfor blir fordelen med medisinske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse nærmere beskrevet ved hjelp av eksempler.

Som medikamentløsning ble det anvendt ipatropiumbromidløsning

(c = 333 mg/100 ml) med pH-verdi 3,4 og konserveirngsmidlet benzalkoniumklorid {c = 10 mg/100 ml). De testede løsninger inneholdt enten ikke EDTA henholdvis EDTA i konsentrasjon c = 0.1 mg, 1 mg, 50 mg og 75 mg/100 ml som dinatriumsalt.

I testen ble det anvendt ubenyttede Respimat-innretninger (tekniske data: Volum av applisert medikamentpreparat ca. 15 (il, trykk ca. 300 bar, 2 stråler tilveiebragt gjennom to dyseåpninger med størrelse 5x8 nm). Avfallsmoduset ble i testen innstilt slik at innretningen betjenes 5 ganger, deretter 3 dager med hvile, deretter betjening igjen 5 ganger og drevet videre i denne intervallrytmen. I hver mållerekke ble 15 inn-retninger undersøkt og resultatene med hensyn til forstøvningsmangler er oppstilt i Tab. 1.

Analogt med de ovennevnte eksemplene ble følgende løsninger fremstilt.

For virkestoffet er et konsentrasjonsområde fra 10 mg til 20 000 mg/100 ml tenkbart avhengig av dose pr. sug og løseligheten derav. Den angitte dosering er basert på grunnlaget til en terapeutisk virksom enkeltdosering på ca. 12 mikroliter pr. sug. Ved et endret volum av enkeltdoseringen kan virkestoffkonsentrasjonen til medikament-preparatet endres.

For kompleksdanneren (eksempelvis DiNa-EDTA) ligger konsentrasjonsområdet mellom 10 til 1000 mg/100 ml (avhengig eventuelt av pH-verdien til løsningen), men kan ligge mellom 25 mg til 100 mg/100 ml.

Mengde av benzalkoniumklorid skal i området fra 8 til 12 mg/100 ml.

Løsningen ble innstilt til pH 3,2, henholdsvis 3,4 med 0,1, henholdsvis 1N-HCI. Alle konsentrasjonsangivelser er basert på 100 ml ferdig virkestoff løsning.

Claims (8)

1. Anvendelse av vandige medisinske preparater inneholdende virkestoff og kompleksdanner for fremstilling av drivgassfrie aerosoler for inhalering.

2. Anvendelse ifølge krav 1, idet virkestoffet blir valgt fra gruppen betamimetika, anticholinergika, antiallergika, og/eller anti-histaminika.

3. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2, idet virkestoffet blir valgt fra gruppen fenotrol, ipatropiumbromid, berotek, atrovent, berodual, salbutamol, combivent, salbutamol, Ba 679 Br, BEA 2108 Br, oksyvent.

4. Anvendelse ifølge krav 1 til 3, idet kompleksdanneren er nitrilotrieddiksyre, sitronsyre, askorbinsyre eller salter derav.

5. Anvendelse ifølge krav 1 til 4, idet kompleksdanneren er EDTA eller salter derav.

6. Anvendelse ifølge krav 5, idet konsentrasjonen av kompleksdanneren ligger mellom 25 og 75 mg.

7. Anvendelse ifølge et av kravene 1 til 7, idet medikamentpreparatet inneholder opp til 70 % (v/v) etanol.

8. Anvendelse ifølge et av kravene 1 til 7, idet virkestoffet foreligger i en konsentrasjon på 0,001 til 2 g/100 ml løsning.