CZ222599A3 - Farmaceutický prostředek - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutického prostředku ve formě vodného roztoku pro výrobu aerosolů k inhalačním účelům, prostých hnacích plynů.

Dosavadní stav techniky

Podávání aerosolů v přesných dávkách tvoří posledních 20 let pevnou součást léčení obstruktivních plicních onemocnění, zvláště astmatu. Pro tyto prostředky se obvykle užívají jako hnací plyny fluorované uhlovodíky. Bylo však prokázáno, že tyto hnací plyny poškozují ozonovou vrstvu a že by bylo vhodné jejich použití omezit nebo zcela vyloučit. Byly tedy vyvíjeny snahy najít jiný způsob aplikaci aerosolů. Jednou z možností jsou rozprašovače, při jejichž použití se vodné roztoky farmakologicky účinných látek rozprašují při vysokém tlaku a vzniklý aerosol se inhaluje. Výhodou rozprašovačů je skutečnost, že ke své činnosti nepotřebují hnací plyny.

Rozprašovače byly popsány například v mezinárodní přihlášce WO91/14468. Popsaný rozprašovač rozprašuje roztok účinné látky v přesném objemu pod vysokým tlakem při použití malých trysek, takže vzniká aerosol se střední velikostí částic v rozmezí 3 až 10 mikrometrů. Další zdokonalené provedení podobného rozprašovače bylo popsáno v patentové přihlášce PCT/EP96/04351. Rozprašovač, znázorněný na obr. 6 této přihlášky je dodáván pod obchodním názvem Respimat.

K inhalačním účelům se účinné látky rozpouštějí ve vodném nebo ethanolovém roztoku, přičemž velmi vhodné jsou směsi vody a ethanolu, rozpouštědlo se volí podle rozpustnosti účinných látek.

4444 4 4 • 444 • 4 4

4

444

44

4 4 4 • 4 4 · • 444 «»«

4

4· 44

Rozpouštědlo může kromě vody a/nebo ethanolu obsahovat ještě další pomocné rozpouštědlo nebo může farmaceutický prostředek obsahovat látky pro úpravu chuti a další pomocné látky, běžně užívané pro tyto účely. Příkladem pomocných rozpouštědel mohou být taková rozpouštědla, která obsahují hydroxylové skupiny nebo jiné polární skupiny. Může jít například o alkoholy, zvláště o isopropylalkohol, glykoly, jako propylenglykol, polyethylenglykol, polypropylenglykol, glykolether, glycerol, polyethylenalkoho- ly a estery polyoxyethylenu s mastnými kyselinami.Tato pomocná rozpouštědla slouží ke zvýšení rozpustnosti účinné látky i pomocných látek.

Podíl rozpuštěné účinné látky ve farmaceutickém prostředku je obvykle 0,001 až 30, s výhodou 0,05 až 3 a zvláště 0,01 až 2 g/100 ml. Maximální koncentrace účinné látky bude záviset na její rozpustnosti v rozpouštědle a na požadované dávce k docílení žádoucího léčebného účinku.

Z účinných látek je možno v nových prostředcích užít všechny sloučeniny, vhodné pro podání inhalací a rozpustné v použitém rozpouštědle. Zvláště vhodné jsou účinné látky, užívané pro léčení chorob dýchacích cest. Jde tedy zejména o beta-mimetika, anticholinerní látky, antialergika, antihistaminika, steroidy a jejich kombinace.

Při sériových vyšetřeních bylo nyní zjištěno, že v případě použití svrchu popsaných rozprašovačů spolu s vodnými roztoky účinných látek, obvykle v bidestílované nebo demineralizované vodě při použití jontoměničů může docházet při rozprašování k anomáliím. Tyto nežádoucí jevy se projevují tak, že v extrémním případě dojde ke změnám středního průměru kapiček, tzn. také ke změnám podílu aerosolu, který se může dostat až do plic, takže již není možno zaručit podání přesné

• · předem určené dávky. K těmto nežádoucím jevům dochází zejména v těch případech, kdy je rozprašovač užíván s přestávkami, například 3 nebo více dnu. V některých případech může dojít až k selhání rozprašovače. Tyto nežádoucí jevy jsou obvykle způsobeny mikroskopickými usazeninami ve výstupní části malých trysek.

Podstata vynálezu

Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že výskyt uvedených anomálií je možno odstranit tím způsobem, že se k vodným prostředkům, určeným k rozprašování přidá určité účinné množství komplexotvorbné látky, zejména kyseliny ethylendia- mintetra™ octové EDTA nebo jejích solí. Prostředky podle vynálezu tedy obsahují jako rozpouštědlo vodu a popřípadě ke zvýšení rozpustnosti účinných látek až 70, s výhodou 30 až 60 % objemových ethanolu.

Prostředky mohou obsahovat další farmakologické pomocné látky, například konzervační prostředky, zvláště benzalkoniumchlorid. Výhodné množství konzervačního prostředku, zvláště benzalkoniumchloridu je 8 až 12 mg/100 ml roztoku. Vhodnými komplexotvornými látkami jsou látky, přijatelné z farmaceutického hlediska, zvláště takové, které se již běžně užívají. Zvláště vhodnými látkami jsou EDTA, kyselina nitrílotrioctová, citrónová a askorbová a soli těchto kyselin. Zvláště vhodná je disodná sůl kyseliny ethylendiamintetraoctové.

V případě sodné soli této kyseliny je její účinné množství 10 až 1000 mg/100 ml roztoku, zvláště 10 až 100 mg/100 ml roztoku. Výhodné rozmezí množství komplexotvorných látek je 25 až 75 a zvláště 25 až 50 mg/100 ml roztoku.

* . www «*· • · · · · « » ·· ··· ··· ··« 99

Jako účinné látky nebo kombinace účinných látek je možno použít například dále uvedené sloučeniny ve formě vodných prostředků. V jednotlivých případech může být pro zlepšení rozpustnosti zapotřebí použít vyšší obsah ethanolu nebo pomocné rozpouštědlo.

Tiotropiumbromid, 3-/(hydroxidi-2-thienylacetyl)oxy/8,8-dimethyl-8-azoniabicyklo/3.2.l/okt-6-en-bromid.

Betamimetika:

Bambuterol	Bitolterol	Carbuterol	Formoterol
Clenbuterol	Fenoterol	Hexoprenalin	Procaterol
Ibuterol	Pirbuterol	Salmeterol	Tulobuterol
Reproterol	Salbutamol	Sulfonterol	Terbutalin

1-(2—fluor-4-hydroxyphenyl)-2-/4-(1-benzimidazolyl)-2 -methyl-2-butylamino/ethanol, erythro-5'- hydroxy-8'-(1-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-on,

1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethylphenyl)-2-terc.butyl-amino)ethanol,

1- (4-ethoxyka.rbonylamino-3-kyan-5-fluorphenyl) -2- (terč. butylamino)ethanol.

Anticholinergika:

Ipratropiumbromid

Oxitropiumbromid

Trospiumchlorid

N-beta-fluorethylnortropinestermethobromid kyseliny benzilové.

Steroidy:

Budesonid

Beclometason, popř. jeho 17,21-dipropionát, Dexamethason-21-isonikotinát

999

9999 • · · 9 • · 9 99 • · 9 9 •9 * •9 999 ·

Flunisolid.

Antialergika:

Dinatriumcromoglicat

Nedocrom.il

Epinastin

Jako příklady steroidů, které je možno použít jako účinné látky v prostředcích podle vynálezu lze uvést:

Seratrodast

Pranlukast

Butixocort

Deflazacort

Fluticasone

Mometasone furoát

Beclomethasone, Douglas Ciclometasone Fluocortin butyl Deflazacort

Ciclometasone

Prednicarbate

Tixocortol-pivalát

Lotrisone

Deprodone

Methylprednisolone-Aceponát

Mometasone

Hydrocortisone-aceponát

Ulobetasol-propionát

Triamcinolone

Meprednisone

Dexamethasone

Mycophenolate mofetil

Zileuton

Budesonide

Promedrol

Tipredane

Icomethasone enbutát

Cloprednol

Halometasone

Alclometasone

Alisactide

Hydrocortison-butyratp.ropionát

Alclometasone-dipropionát Canesten-HC Fluticasone-propionát Halopredone-acetát Mometasone-furoát

Mometasone

Aminoglutethimid

Hydrocortisone

Fluorometholone

Betamethasone ···· ·

• 9* • ·

Medrysone

Fluocinolone acetonid

Deprodone Propionát

Fluocinonide

Difluprednate

Dexamethasonisonicotinát

Fluocortoloncapronát

Triamcinolon-Hexacetonide

Formebolone

Endrisone

Halcinonide

Clobetasol

Diflorasone

Amcinonide

Cortivazol

Fluodexan

Budesonide

Demetex methylester-17-propionát

9alfa-chloro-6alfa-fluoro-llbeta

Fluclorolone acetonid

Parámethasone-acetát

Aristocort-diacetát

Mazipredone

Betamethasone valerát

Beclomethasonedipropionát

Formocortal

Cloprednol

Clobetason

Flunisolide

Fluazacort

Hydrocortison-17-Butyrát

Fluocortin

Betamethasonedipropionát

Betamethasonadamantoát

Trilostane

Clobetasone

Triamcinolon Benetonid kyseliny

17alfa-dihydroxy-16 alfa-methyl-3-oxo-l,4-androstadien-17beta-karboxylové

Další velmi účinné látky, zvláště vhodné pro výrobu vodných prostředků pro inhalačni podáni jsou: beta-sympatiko-mimetika:

například Fenoterol, Salbutamol, Formoterol, Terbutalin.

Anticholinergika: například Ipratropium, Oxitropium, Thiotropium.

Steroidy: například Beclomethason dipropionát, Budesonid nebo Flunisolid.

·· ··»· • to to

» to to «·« « ·

Oto

Peptidy: například Insulin.

Prostředky proti bolestem: například Fentanyl.

Je samozřejmé, že v prostředcích podle vynálezu je nutno použít farmaceuticky přijatelné soli, rozpustné v použitém rozpouštědle.

Dále budou podrobněji vysvětleny výhody, kterých je možno dosáhnout při použití farmaceutických prostředků podle vynálezu. Uvedené příklady však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Jako roztok účinné látky byl použit roztok Ipratropi umbromidu v koncentraci 333 mg/100 ml při pH 3,4, jako konzervační prostředek byl použit Benzalkoniumchlorid v množství 10 mg/100 ml. Zkoumané roztoky z jedné skupiny neobsahovaly EDTA, další roztoky obsahovaly EDTA ve formě disodné soli v množství 0,1 mg, 1 mg, 50 mg a 75 mg/100 ml.

K provádění zkoušek byly použity vždy ještě nepoužité přístroje Respimat. Objem aplikovaného prostředku byl přibližně 15 mikrolitrů, tlak 30 MPa, bylo použito dvou otvorů trysek velikosti 5x8 mikrometrů. Přístroje byly uváděny do činnosti celkem 5x, po přestávce 3 dny znovu 5x a v tomto intervalu byly prováděny další zkoušky. V každé sérii bylo použito 15 přístrojů. Získané výsledky včetně případného výskytu anomálií jsou shrnuty v tabulce 1.

Tabulka 1

Pokus č. Koncentrace.EDTA Počet přístrojů Doba sledovámg/100 ml 0 mg/100 ml s anomáliemi ní ve dnech ·»·

2	0 mg/100 ml	5	9
3	0,lmg/100 ml	5	6
4	1 mg/100 ml	6	6
5	50 mg/100 ml	0	200
6	50 mg/100 ml	0	200
7	7 5 mg/100 ml	0	200
8	75 mg/100 ml	0	200
	Dále bude uvedeno	možné složení	farmaceutických pro

středků pro Fenoterol a Ipratropiumbromid

Složka mg/100 ml

Fenoterol 833,3

Benzalkoniumchlorid 10,0

Disodná sůl EDTA 50,0

HC1 (IN) do pH 3,2

Složka mg/100 ml

Ipratropiumbromid 333,3

Benzalkoniumbchlorid 10,0

Disodná sůl EDTA 50,0

HC1 (IN) do pH 3,4

Analogickým způsobem jako v předchozích příkladech byly připraveny také roztoky s následujícím složením:

Účinná	Koncetrace	Benzalkonium	Disodná Rozpouštědlo
složka	mg/100 ml	chlorid	sůl EDTA
Berotec	104-1664	10 mg	50 mg voda

000 ·· ····

0 0 000 » «0 • 0 • 0 000

000 •0 00 • 0 0

0 0 • 00 000 • 0 00 00

Atrovent	83-1333	10 mg	50 mg	voda
Berodual
(Atrovent)	42-667	10 mg	50 mg	voda
(Berotec)	104-1667	10 mg	50 mg	voda
Salbutamol	104-1667	10 mg	50 mg	voda
Combivent
(Atrovent)	167-667	10 mg	50 mg	voda
(Salbutamol)833-1657	10 mg	50 mg	voda
Ba 679 Br	4-667	10 mg	50 mg	voda

(Tiotropium-

bromid)
BEA 2108	Br 17-833	10	mg	50	mg	voda
Oxivent	416-1667	10	mg	50	mg	voda

Pro účinné látky je možno v závislosti na jejich rozpustností a na dávce při jedné aktivaci ventilu uvažovat o koncentraci v rozmezí 10 až 20 000 mg/100 ml. Uváděné dávky se vztahují na účinnou jednotlivou dávku, která se aplikuje obvykle v objemu přibližně 12 mikrolitrů při jedné aktivaci ventilu. Podané dávky je tedy možno měnit zejména změnou objemu jednotlivé dávky a koncentrací účinné látky ve farmaceutickém prostředku.

V případě komplexotvorné látky, například disodné soli EDTA se pohybuje rozmezí použité koncentrace mezi 10 až

1000 mg/100 ml, v tomto případě je tato koncentrace závislá také na pH roztoku. Výhodné rozmezí koncentrace je v tomto případě 25 až 100 mg/100 ml.

Množství benzalkoniumchloridu by se mělo pohybovat v rozmezí 8 až 12 mg/100 ml roztoku.

• · · · ·· ··· ·· · ··· • · • · · ·

Roztoky se upravují při použití 0,1 až IN HC1 na hodnotu pH v rozmezí 3,2 až 3,4. Veškeré údaje o koncentraci jsou vztaženy na 100 ml výsledného roztoku účinné látky.

Zastupuje :

Claims (8)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použití vodných prostředků s obsahem léčiva pro výrobu aerosolů k inhalačním účelům, prostých hnacího plynu, vyznačující se t í m, že prostředek s obsahem .léčiva obsahuje komplexotvornou látku.
2. 2. Použití podle nároku 1, vyznačující se t i m, že se účinná látka volí ze skupiny beta-mimetik, aniícholinergních látek, antíalergik a/nebo antihistaminik.
3. 3. Použití podle nároku 1 nebo 2, vyznačuj ící se t í m, že se účinná látka volá. ze skupiny Fenotrol, Ipratropiumbromid, Berotec, Atrovent, Berodual, Salbutamol, Combivent, Salbutamol, Ba 679 Br, BEA 2108 Br, Oxivent.
4. 4. Použití podle nároků 1 až 3, vyznačující se tímyžese komplexotvorná látka volí ze- skupiny kyselina Nitrilotrioctová, kyselina citrónová, kyselina askorbová nebo soli těchto kyselin.
5. 5. Použití podle nároků 1 až 4, v yznačující se t 1 m, že komplexotvornou látkou je EDTA nebo její soli.
6. 6. Použití podle nároku 5, vyznačující se t í m, že se užije 25 až 75 mg komplexotvorné látky na 100 ml.
7. 7. Použití podle některého z nároků 1 až 6, v y z n a č uj í c í s e t í m, že farmaceutický prostředek obsahuje až 70 % objemových ethanolu.

   • · · · • ··
8. 8. Použití jící se účinnou látku podle některého z nároků 1 až 7, vyznač ut í m, že farmaceutický prostředek obsahuje v koncentraci 0,001 až 2 g/100 ml roztoku.

   Zastupuje :