KR100496723B1

KR100496723B1 - 추진제 기체를 포함하지 않는 에어로졸을 제조하기 위한 신규한 수성 약제학적 제형

Info

Publication number: KR100496723B1
Application number: KR10-1999-7005535A
Authority: KR
Inventors: 프로인트베른하르트; 찌렌베르크베른트
Original assignee: 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게
Priority date: 1996-12-20
Filing date: 1997-12-16
Publication date: 2005-06-22
Also published as: NO320652B1; HU227012B1; SI0946146T1; EP1230916A2; YU28499A; BG103482A; IL130464A0; CA2275392A1; WO1998027959A2; CO4920211A1; ZA9711370B; EP0946146B1; MY124547A; DE59709722D1; NO993004D0; KR20000057683A; BR9713596B1; AU5663698A; RU2219906C2; PE32899A1

Abstract

본 발명은 추진제 기체를 포함하지 않는 에어로졸을 제조하기 위한 수용액 형태의 약제학적 제형에 관한 것이다.

Description

추진제 기체를 포함하지 않는 에어로졸을 제조하기 위한 신규한 수성 약제학적 제형{New aqueous medicament preparations for the production of propellent gas-free aerosols}

본 발명은 추진제 기체를 포함하지 않는 흡입용 에어로졸(propellant gas-free aerosol for inhalation)을 제조하기 위한 수용액 형태의 약제학적 제형에 관한 것이다.

지난 20년 동안, 에어로졸 투여형의 사용은 폐색성 폐 질환, 특히 천식의 치료에 강력한 역할을 하였다. 일반적으로, 플루오로클로로하이드로카본은 추진제 기체로 사용되고 있다. 이러한 추진제 기체로 인한 오존 파괴 가능성을 인지하여, 대체물을 개발하기 위한 시도가 증가되었다. 한 가지 대안은, 약리학적 활성 물질의 수용액이 고압하에 분무되어 흡입 가능한 입자의 연무가 생성되는 분무기를 개발하는 것이다. 이들 분무기의 이점은, 이들이 추진제 기체를 사용하여 완전히 분배한다는 점이다.

이러한 분무기는, 예를 들면, 본 명세서에 참고로 인용된 PCT 특허 출원 제WO 91/14468호에 기재되어 있다. 당해 문헌에 기재되어 있는 분무기를 사용하여 소정 용량의 활성 성분 용액을 고압하에 작은 분출구(jet)를 통해 분무시키면, 평균 입자 크기가 3 내지 10㎛인 흡입 가능한 에어로졸이 생성된다. 이러한 분무기의 추가로 발전된 양태는 제PCT/EP96/04351호에 기재되어 있다. 당해 출원의 도 6에 나타낸 분무기는 레스피매트(Respimat^R; 상표명)를 함유한다.

일반적으로, 흡입용으로 의도된 약리학적 활성 성분(약제)은 수용액 또는 에탄올성 용액에 용해되고, 활성 성분의 용해 특성에 따라 물과 에탄올의 용매 혼합물이 적합할 수도 있다.

물 및/또는 에탄올 이외의 용매의 기타 성분은 임의의 기타 공용매(cosolvent)이고, 또한 약제학적 제형은 향미제와 기타의 약리학적 첨가제를 추가로 함유할 수도 있다. 공용매의 예는 하이드록실 그룹 또는 기타 극성 그룹을 함유하는 공용매(예: 알콜, 특히 이소프로필 알콜, 글리콜, 특히 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리콜 에테르, 글리세롤, 폴리옥시에틸렌 알콜 및 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르)이다. 공용매는 보조제 물질과, 경우에 따라, 활성 성분의 용해도를 증가시키기에 적합하다.

최종 약제학적 제형 중의 활성 성분의 비율은 0.001 내지 30%(중량/용적), 바람직하게는 0.05 내지 3%(중량/용적), 특히 0.01 내지 2%(중량/용적)이다. 활성 성분의 최대 농도는 용매 속에서의 용해도와 목적하는 치료 효과를 성취하기 위해 필요한 투여량에 좌우된다.

흡입 용도에 적합하며 특정 용매에 가용성인 모든 물질이 신규한 제형에서 활성 성분으로서 사용될 수 있다. 호흡기 질환을 치료하기 위한 약제가 특히 중요하다. 따라서, 특히 중요한 것은 β-미메틱(betamimetics), 항콜린제, 항알레르기제, 항히스타민제 및 스테로이드 뿐만 아니라 이들 활성 성분의 배합물이다.

일련의 조사에서, 위에서 언급한 분무기는, 약제 수용액[일반적으로, 2회 증류되거나 탈염(이온 교환된)된 물이 용매로서 사용된다]을 사용하는 경우, 분무 이상이 생길 수 있다. 이러한 분무 이상은 에어로졸의 분무 패턴을 변경시키고, 그 결과, 극단적인 경우, 평균 액적 크기 분포가 변경(에어로졸의 폐 접근 부분이 변경)되어 환자에게 더 이상 정확한 투여량을 보장할 수 없다. 이러한 분무 이상은, 분무기를 시간 간격을 두고 사용하는 경우, 예를 들면, 약 3일 이상 사용을 중지하는 경우에 특히 발생한다. 극단적인 경우 분무기의 기능 장애를 야기할 수 있는 이러한 분무 이상은 분출구 개구부 영역에 존재하는 미세 침착물 때문에 나타난다.

놀랍게도, 분무되는 수성 약제학적 제형이 착화제, 특히 EDTA(에틸렌디아민 테트라아세트산) 또는 이의 염을 소정의 유효량으로 함유하는 경우, 이러한 분무 이상이 더 이상 발생하지 않음을 발견하였다. 본 발명에 따르는 수성 약제학적 제형은 용매로서 물을 함유하지만, 경우에 따라, 용해도를 증가시키기 위해 에탄올을 70용적% 이하, 바람직하게는 30 내지 60용적%로 첨가할 수 있다.

방부제, 특히 염화벤즈알코늄 등의 기타 약리학적 보조제를 첨가할 수 있다. 방부제, 특히 염화벤즈알코늄의 바람직한 양은 수성 약제학적 제형 100mL당 8 내지 12mg이다.

적합한 착화제는 약리학적으로 허용되는 것, 특히 의료 규제 당국이 이미 승인한 것이다. EDTA, 니트릴로트리아세트산, 시트르산 및 아스코르브산, 및 이들의 염이 특히 적합하다. 에틸렌디아민테트라아세트산의 이나트륨 염이 특히 바람직하다.

착화제의 양은, 유효량의 착화제를 첨가하여 분무 이상이 추가로 발생하는 것이 방지되도록 선택한다.

착화제인 Na-EDTA의 유효량은 수성 약제학적 제형 100mL당 10 내지 1000mg, 특히 10 내지 100mg이다. 착화제의 양의 바람직한 범위는 수성 약제학적 제형 100mL당 25 내지 75mg, 특히 25 내지 50mg이다.

다음과 같이 명명된 화합물은 본 발명에 따르는 수성 약제학적 제형에서 단독으로 또는 배합하여 활성 성분으로서 주로 사용될 수 있다. 각각의 경우, 다량의 에탄올 또는 용해 매개물을 첨가하여 용해도를 향상시키는 것이 필요할 수 있다:

티오트로퓸 브로마이드(BA 679 Br), 3-[(하이드록시디-2-티에닐아세틸)옥시]-8,8-디메틸 -8-아조니아비사이클로[3.2.1]옥트-6-엔-브로마이드(BEA 2108 Br),

β-미메틱으로서의 밤부테롤, 비톨테롤, 카르부테롤, 포르모테롤, 클렌부테롤, 페노테롤, 헥소프레날린, 프로카테롤, 이부테롤, 피르부테롤, 살메테롤, 툴로부테롤, 레프로테롤, 살부타몰, 설폰테롤, 테르부탈린, 1-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 에리트로-5'-하이드록시-8'-(1-하이드록시-2-이소프로필아미노부틸)-2H-1,4-벤즈옥사진-3-(4H)-온, 1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-2-(t-부틸아미노)에탄올 및 1-(4-에톡시카보닐아미노-3-시아노-5-플루오로페닐)-2-(t-부틸아미노)에탄올,

항콜린제로서의 이프라트로퓸 브로마이드(아트로벤트), 옥시트로퓸 브로마이드(옥시벤트), 트로스퓸 클로라이드 및 N-β-플루오로에틸렌 노르트로핀 벤질레이트 메토브로마이드,

스테로이드로서의 부데소니드, 베클로메타손(또는 17,21-디프로피오네이트), 덱사메타손-21-이소니코티네이트 및 플루니솔리드,

항알레르기제로서의 이나트륨 크로모글리케이트, 네도크로밀 및 에피나스틴.

본 발명에 따르는 약제학적 제형에서 활성 성분으로서 사용할 수 있는 스테로이드의 예는 다음과 같다:

세라트로다스트, 미코페놀레이트 모페틸, 프란루카스트, 질로이톤, 부틱소코르트, 부데소니드, 데플라자코르트, 플루티카손, 프로메드롤, 모메타손 푸로에이트, 티프레단, 베클로메타손 더글라스, 이코메타손 엔부테이트, 시클로메타손, 클로프레드놀, 플루오코르틴 부틸, 할로메타손, 데플라자코르트, 알클로메타손, 알리삭티드, 프레드니카르베이트, 하이드로코르티손-부티레이트 프로피오네이트, 틱소코르톨-피발레이트, 알클로메타손-디프로피오네이트, 로트리손, 카네스텐-HC, 데프로돈, 플루티카손-프로피오네이트, 메틸프레드니솔론-아세포네이트, 할로프레돈-아세테이트, 모메타손, 모메타손-푸로에이트, 하이드로코르티손-아세포네이트, 울로베타솔-프로피오네이트, 아미노글루테트이미드, 트리암시놀론, 하이드로코르티손, 메프레드니손, 플루오로메톨론, 덱사메타손, 베타메타손, 메드리손, 플루클로론 아세토니드, 플루오시놀론 아세토니드, 파라메타손-아세테이트, 데프로돈 프로피오네이트, 아리스토코르트-디아세테이트, 플루오시노니드, 마지프레돈, 디플루프레드네이트, 베타메타손 발레레이트, 덱사메타손 이소니코티네이트, 베클로메타손-디프로피오네이트, 플루오코르톨론 카프로네이트, 포르모코르탈, 트리암시놀론-헥사세토니드, 클로프레드놀, 포르메볼론, 클로베타손, 엔드리손, 플루니솔리드, 할시노니드, 플루아자코르트, 클로베타솔, 하이드로코르티손-17-부티레이트, 디플로라손, 플루오코르틴, 암시노니드, 베타메타손 디프로피오네이트, 코르티바졸, 베타메타손 아다만토에이트, 플루오덱산, 트릴로스탄, 부데소니드, 클로베타손, 데메텍스, 트리마시놀론 베네토니드 및 9-α-클로로-6-α-플루오로-11-β-17-α-디하이드록시-16-α-메틸-3-옥소-1,4-안드로스타디엔-17-β-카복실산-메틸 에스테르-17-프로피오네이트.

흡입용 수성 약제학적 제형의 제조에 사용되는 기타의 특히 적절한 활성 성분은 다음과 같다:

β-심파티코-미메틱(예: 페노테롤, 살부타몰, 포르모테롤, 테르부탈린),

항콜린제(예: 이프라트로퓸, 옥시트로퓸, 티오트로퓸),

스테로이드(예: 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 플루니솔리드),

펩티드(예: 인슐린),

진통제(예: 펜타닐).

필요한 경우, 본 발명에 따라, 용매 속에 용해되는, 약리학적으로 허용되는 염이 사용될 것이라는 것은 자명하다.

아래에서, 본 발명에 따르는 약제학적 제형의 이점이 실시예로 보다 명확히 설명될 것이다.

약제학적 용액으로서, pH 값이 3.4이고 방부제인 염화벤즈알코늄(c = 10mg/100mL)을 함유하는 이프라트로퓸 브로마이드 용액(c = 333mg/100mL)을 사용한다. 시험 용액은 당해 용액 100mL당 이나트륨 염으로서의 EDTA를 0.1mg, 1mg, 50mg 및 75mg의 농도(c)로 함유하거나 EDTA를 함유하지 않는다.

사용되지 않은 레스피매트 분무기를 시험용으로 사용한다(기술적 데이타: 적용되는 약제학적 제형의 용적: 약 15㎕, 압력: 약 300bar, 크기가 5×8㎛인 두개의 분출구 출구로부터 2개의 스트림 충돌). 시험용 작용 모드를 세팅하여 유니트를 5회 사용하여 3일 동안 방치한 다음, 다시 5회 사용하는데, 이러한 과정을 반복한다. 각각의 일련의 측정에서 15개의 유니트를 조사하고, 분무 이상에 대한 결과를 표 1에 나타낸다.

시험 번호	수성 약제학적 제형100mL당 EDTA의농도(㎎)	분무 이상이 있는분무기의 수	시험 기간(일)
1	0	2	20
2	0	5	9
3	0.1	5	6
4	1	6	6
5	50	0	200
6	50	0	200
7	75	0	200
8	75	0	200

제형 실시예(페노테롤 및 이프라트로퓸 브로마이드에 대해서)

성분	수성 약제학적 제형 100mL당 조성(mg)
페노테롤	833.3
염화벤즈알코늄	10.0
EDTA^*	50.0
HCl(1N)	pH가 3.2가 되게 하는 양

성분	수성 약제학적 제형 100mL당 조성(㎎)
이프라트로퓸 브로마이드	333.3
염화벤즈알코늄	10.0
EDTA^*	50.0
HCl(1N)	pH가 3.4가 되게 하는 양

위의 실시예와 유사하게, 다음 용액을 제조한다.

활성 성분	수성 약제학적 제형100mL당 농도(mg)	염화벤즈알코늄	EDTA^*	용매
베로텍(페노테롤하이드로브로마이드)	104-1667	10mg	50mg	물
아트로벤트(이프라트로퓸브로마이드)	83-1333	10mg	50mg	물
베로듀알(아트로벤트+베로텍)	41-667104-1667	10mg10mg	50mg50mg	물물
살부타몰	104-1667	10mg	50mg	물
콤비벤트(아트로벤트+살부타몰)	167-667833-1667	10mg10mg	50mg50mg	물물
BA 679 Br(티오트로퓸 브로마이드)	4-667	10mg	50mg	물
BEA 2108 Br	17-833	10mg	50mg	물
옥시벤트	416-1667	10mg	50mg	물
^* 이나트륨 염의 형태

삭제

활성 성분의 농도 범위는 1회 분무 투여량과 이들의 용해도에 따라, 수성 약제학적 제형 100mL당 10 내지 20,000mg일 수 있다. 특정 투여량은 치료학적으로 유효한 단일 투여량인 1회 분무량 약 12㎕를 기준으로 하여 계산한다. 약제학적 제형의 활성 성분의 농도는 각각의 투여량의 용적이 변하는 경우에 변할 수 있다.

착화제(예를 들면, DiNa-EDTA)의 농도 범위는 수성 약제학적 제형 100mL당(용액의 pH 범위에 따라) 10 내지 1000mg이다. 바람직한 범위는 수성 약제학적 제형 100mL당 25 내지 100mg이다.

염화벤즈알코늄의 양은 수성 약제학적 제형 100mL당 8 내지 12mg의 범위이어야 한다.

수성 약제학적 제형은 0.1N 또는 1N HCl을 사용하여 pH를 3.2 내지 3.4로 설정한다. 모든 농도는 수성 약제학적 제형 100mL를 기준으로 한다.

Claims

에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 니트릴로트리아세트산, 시트르산, 아스코르브산 또는 이들의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 착화제를, 수성 약제학적 제형 100mL당 10 내지 100mg의 양으로 함유함을 특징으로 하고, β-미메틱(betamimetics), 항콜린제, 항알레르기제 및 항히스타민제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 약리학적 활성 성분 또는 이들의 배합물을 0.001 내지 30%(중량/용적)의 농도로 포함하는, 호흡기 질환 치료용의 추진제 기체를 포함하지 않는 흡입용 에어로졸을 제조하기 위한 수성 약제학적 제형.
삭제
제1항에 있어서, 활성 성분이 페노테롤, 페노테롤 하이드로브로마이드(베로텍), 이프라트로퓸 브로마이드(아트로벤트), 살부타몰, 티오트로퓸 브로마이드(BA 679 Br), 3-[(하이드록시디-2-티에닐아세틸)옥시]-8,8-디메틸-8-아조니아비사이클로[3.2.1]옥트-6-엔-브로마이드(BEA 2108 Br), 옥시트로퓸 브로마이드(옥시벤트), 이프라트로퓸 브로마이드+페노테롤 하이드로브로마이드(베로듀알) 및 이프라트로퓸 브로마이드+살부타몰(콤비벤트)로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 수성 약제학적 제형.
삭제
제1항에 있어서, 착화제가 EDTA 또는 이의 염임을 특징으로 하는 수성 약제학적 제형.
제1항에 있어서, 착화제의 양이 수성 약제학적 제형 100mL당 25 내지 100mg임을 특징으로 하는 수성 약제학적 제형.
제1항에 있어서, 에탄올을 70용적% 이하로 함유함을 특징으로 하는 수성 약제학적 제형.
제1항에 있어서, 활성 성분의 농도가 0.01 내지 2%(중량/용적)임을 특징으로 하는 수성 약제학적 제형.
제7항에 있어서, 에탄올을 60용적% 이하로 함유함을 특징으로 하는 수성 약제학적 제형.
제9항에 있어서, 에탄올을 30 내지 60용적% 함유함을 특징으로 하는 수성 약제학적 제형.
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