NO316841B1

NO316841B1 - Anvendelse av protein og aldehyd for fremstilling av klebemiddel, samt utstyrssett og applikator

Info

Publication number: NO316841B1
Application number: NO19950044A
Authority: NO
Inventors: Nicholas Kowanko
Original assignee: Cryolife Inc
Priority date: 1992-07-06
Filing date: 1995-01-05
Publication date: 2004-06-01
Also published as: HK1013094A1; IL106248A0; NO950044L; CA2139590A1; CN1075952C; KR100305374B1; DK0650512T3; JPH07509262A; CA2139590C; FI950024A; US5385606A; BR9306683A; TW369418B; MX9304053A; NO950044D0; NO20034965L; ES2161719T3; PT650512E; FI114219B; IL106248A

Description

Denne oppfinnelse angår anvendelse av et materiale omfattende en blanding av ete plasmaprotein eller et globulært protein og di- eller por/funksjonelt aldehyd for fremstilling av et medisinsk klebemiddel, et utstyrssett, og en applikator for avgivelse av et klebemiddelmateriale på en vevsoverflate. Nevnte medisinske klebemiddel er egnet ved medisinsk og kirurgisk praksis når det gjelder mennesker eller dyr.

Det er på området kjent forskjellige typer vevs-klebemidler. Tre av disse, nemlig cyanoakrylatene, gelatin-formaldehyd-materialer og fibrin-baserte limtyper, har fått størst oppmerksomhet. For eksempel er det for kirurgiske klebemiddel-anvendelser blitt anvendt fibrin (et blodklumpdannende protein) og gelatin-formaldehyd, og likeså cyanoakrylater. Slike klebemidler virker i begrenset grad, men har ulemper som angitt nedenfor.

Det er blitt undersøkt flere cyanoakrylater for kirurgisk anvendelse. For eksempel er en del isobutylcyanoakrylat-preparater blitt godkjent for veterinær-medisinsk anvendelse. Typisk påføres en monomer eller en blanding av oligo-merer og/eller monomer på stedet som skal bindes, hvor de hurtig polymeriserer under dannelse av et klebende faststoff. Én ulempe ved cyanoakrylat-limtyper er at de fordrer et tørt felt. En annen er at det dannede faststoff er ikke-absorber-bart, hvilket begrenser limets egnethet ved innvendige anvendelser. Dessuten har polymeriseringen tendens til å være helt eksoterm, og uheldig vevsrespons er blitt rapportert. Se for eksempel P. Bonutti et al., Clinical Orthopedics and Related Research, vol. 229, sider 241-248 (1988); R. Nelson et al., Arch. Surg. vol. 100, sider 295-298 (1970); og H. Celik et al., "Nonsuture closure of arterial defect by vein graft using isobutyl-2-cyanoacrylate as a tissue adhesive". Journal of Neurosurgical Sciences vol. 35, nr. 2 (april-juni 1991).

Limtyper basert på gelatinmaterialer som er tverrbundet med formaldehyd, er blitt anvendt eksperimentelt, hovedsakelig i Europa, siden ca. 1964. Blant de mange preparater som er blitt foreslått, er én som omtales som "GRF" (gelatin, resorcinol, formol) kanskje best kjent. Varme løsninger av gelatin blandes in situ med et herdemiddel som hovedsakelig består av formaldehydløsning. Blandingen stivner hurtig til et faststoff som kleber til vev. Hoved-innvendingen når det gjelder GRF-limtyper har vært at det nødvendiggjør anvendelse av formaldehyd, et kjent farlig materiale. Dessuten må gelatinet påføres varmt, betydelig over kropps-temperatur, og teknikkene når det gjelder blanding og påføring er helt avgjørende for vellykket anvendelse av GRF. Se for eksempel Fabiani et al., Ann. Thorac. Surg. 143-145 (1990); Fabiani et al., Supplement I Circulation vol. 80, nr. 3 (september 1989); Bachet et al., J. Thorac. Cardiovasc. Surg. vol. 83 (1982) og Braunwald et al., Surgery vol. 59, nr. 6 Quni 1966).

De naturlige prosesser ved blodklumpdannelse anvendes i fibrin-limtyper for dannelse av et klebe- eller tetningsmateriale. Ett kommersielt produkt er "Tussicol®", som leveres av Rugis, Frankrike. Et annet er "Fibrin Sealant Kit 1.0", som leveres av Osterreichisches Institut fur Haemoderivate, GMBH (underordnet Immuno GA, A-1220, Wien, Osterrike). Ved anvendelse av fibrin-limprodukter kombineres typisk to komponenter under dannelse av en kunstig blodklump. Én av komponentene er en løsning av fibrinogen og blodkoagulasjonsfaktorer så som faktor XIII, og den annen er hovedsakelig en løsning av trombin og kalsium-ion. Ulemper ved fibrin-limprodukter innbefatter deres meget lave styrke (vanligvis mindre enn 50 g/cm<2>) og forholdsvis langsomme innsettingstid. Dessuten repre-senterer anvendelse av blodprodukter (fibrinogen og kofaktorer) fra multiple humane dononer en tilknyttet risiko for overføring av visse sykdommer til pasi-enten. Det er blitt foreslått fremgangsmåter for anvendelse av autologt blod for fremstilling av fibrin-tetningsmiddel. Se for eksempel japansk patent nr. 57149-229, utstedt september 1982.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører som innledningsvis angitt anvendelse av et materiale omfattende en blanding av et plasmaprotein eller et globulært protein og di- eller polyfunksjonelt aldehyd for fremstilling av et medisinsk klebemiddel. Det herdede klebemiddel gir fortrinnsvis en binding som viser en rivningsstyrke på minst ca. 75 g/cm<2> ved en vevsadhesjonstest. Foretrukne utførelsesformer fremgår forøvrig av krav 2-15.1 en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen et utstyrssett som omfatter en første beholderanordning i hvilken det er anbrakt plasmaprotein eller globulært protein, og en andre beholderanordning i hvilken det er anbrakt et di- eller polyfunksjonelt aldehyd for anvendelse ved terapeutisk administrering av et medisinsk klebemateriale omfattende en blanding av et plasmaprotein eller et globulært protein eller et di- eller polyfunksjonelt aldehyd. Foretrukne utførelsesformer derav fremgår av krav 17 og 18. Til slutt vedrører oppfinnelsen en applikator for avgivelse av et klebemiddelmateriale på en vevsoverflate, hvor det i applikatoren er anbrakt et proteinholdig materiale og et di- eller polyfunksjonelt aldehyd hvor applikatoren omfatter første og andre atskilte kamre, idet det proteinholdige materiale er anbrakt i det første kammer og aldehydet er anbrakt i det annet kammer i applikatoren. Fortrinnsvis er applikatoren en sprøyte.

Klebemidlet oppnådd gjennom anvendelsen i den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en optimal kombinasjon av slike egenskaper som styrke, lettvint anvendelse, vevsforenlighet og omkostninger. Et foretrukket oppnådd klebemiddel har høy styrke, sterkere enn for eksempel suturer. Det foretrukkede materiale kan danne en ikke-toksisk binding innen 30 sekunder eller mindre, og virker godt til og med under fuktige betingelser.

Proteinkomponenten omfatter fortrinnsvis proteinholdig materiale av human eller animalsk opprinnelse. Ved tverrbinding av det proteinholdige materiale med aldehyd, gir det resulterende klebemiddel sterk og hurtig binding til et vidt område av underlag av naturlig eller syntetisk opprinnelse, idet det gir et vidt område av mulige anvendelser. Materialet som anvendes i den foreliggende oppfinnelse kan således herdes under dannelse av et klebemiddel som kan binde til levende vev, innbefattende muskel, hud, bindevev, nerve-vev, vaskulært vev og hjertevev, fettvev, brusk, ben og liknende, så vel som til tilsvarende kadavervev, som kan være preservert eller behandlet kjemisk på annen måte.

Det kan også dannes en sterk binding til naturlige eller syntetiske materialer, f.eks. for festing til bioforenlige materialer, for at de skal kunne festes til andre slike materialer så vel som til vev. Eksempler på egnede materialer innbefatter lær og læriiknende materialer, metaller og polymer-materialer.

Eksempler på egnede læriiknende materialer innbefatter belagt og ikke-belagt vevd og ikke-vevd tøy (f.eks. vinylbelagt eller uretanbelagt tøy), og poromerer (d.v.s. "syntetisk lær").

Eksempler på egnede metaller innbefatter bioforenlige metaller så som nikkel, sølv, rustfritt stål og aluminium, så vel som metalliserte underlag så som inerte polymer-materialer belagt med edelmetaller.

Eksempler på egnede polymer-materialer innbefatter polymerer så som polyvinylklorid), polyetylen, polyetylen med ultrahøy molekylvekt, polypropylen, polystyren, silikongummi, polykarbonat, polyester, polytetrafluoretylen, fluorerte etylen-propylen-kopolymerer, polyolefingummi, polyuretan, poly(vinylalkohol), poly(akrylnitril), polyakrylamid, polyakrolein, polysulfon, regenerert cellulose og celluloseacetat, poly(metylmetakrylat), metylmetakrylat-styren-kopolymer, poly(hydroksyetylmetakrylat) og så videre.

Slike materialer anvendes typisk for fremstilling av medisinske permanente eller éngangs-artikler så som utenomlegemlige anordninger, katetere, rørled-ninger, proteser (innbefattende vaskulær-transplantatproteser) og andre kunstige kroppsdeler og organer, membraner, kirurgiske klebebånd, gas, bandasjer og plaster, su tu rer, anastomoser, sementmaterialer, festeanordn inger, koplinger og andre medisinsk egnede komponenter.

Eksempler på egnede materialer innbefatter for eksempel vevet dakron-vaskulærprotesemateriale (f.eks. VERI-SOFT, DuPont); vaskulærprotese-PTFE-skummateriale (f.eks. som leveres fra Gore Co.); gummi-urinkateter-rørledninger; silikongummi-belagte elektroder og ledninger for hjerteimplantasjon (som leveres fra Cardiac Pacemakers, Inc., St. Paul, MN).

Materialer kan for eksempel anvendes for tilhefting av kirkurgiske transplan-tater og anordninger så vel som for sår-tillukking, reparasjon av skader, hemostase og liknende for human-medisinsk eller veterinærmedisin anvendelse. Ikke-medisinske anvendelser av klebemidlet er også mulige.

Det tilveiebringes et klebemiddelmateriale som omfatter en blanding av et plasmaprotein og et di- eller polyfunksjonelt aldehyd. Ved en annen utførelses-form tilveiebringes et klebemiddelmateriale som omfatter en blanding av et globulært protein og et di- eller polyfunksjonelt aldehyd, hvor et foretrukket globulært protein er et albumin. Foretrukne klebemiddelmaterialer har, når de er herdet, en rivningsstyrke på minst 75 g/cm<2>, og fortrinnsvis minst 400 g/cm<2>, målt ved en vevsadhesjonstest.

Et foretrukket klebemiddelmateriale er ett hvor proteinkomponenten er tilstede i en konsentrasjon på 27-53 vekt%, basert på vekten av materialet, og aldehyd-komponenten er tilstede i en konsentrasjon på 0,5-5 vekt%, basert på materialet.

Ved en annen utførelsesform tilveiebringes et klebemiddelmateriale som omfatter en steril blanding av et proteinholdig materiale og et di- eller polyfunksjonelt aldehyd, hvor det proteinholdige materiale er valgt fra gruppen som består av et plasmaprotein og et globulært protein.

I en foretrukket utførelsesform omfatter utstyrssettet en første beholderanordning i hvilken det er anbrakt en plasmaprotein-komponent i en konsentrasjon på 30-55 vekt%, og en andre beholderanordning i hvilken det er anbrakt en di-eller polyaldehyd-komponent, i en konsentrasjon på 5-15 vekt%, idet protein- og aldehyd-komponentene er tilstede i mengder som er tilstrekkelige til at blanding av én vektdel aldehydkomponent kan blandes med mellom 5 og 60 vektdeler proteinkomponent.

Et foretrukket klebemiddel oppnådd ved anvendelsen i den foreliggende oppfinnelse fremstilles ved dannelse av, på eller i nærvær av en overflate eller overflater som skal bindes, et materiale som omfatter: Del A, omfattende et protein som er tilstede i en konsentrasjon på mellom 27-53 vekt%, basert på materialet; og

del B, omfattende et di- eller polyaldehyd som er tilstede i en konsentrasjon på mellom 0,5-5 vekt%, basert på materialet.

De foretrukkede konsentrasjoner av bestanddeler kan også uttrykkes ved deres konsentrasjoner i de respektive utstyrssett-komponenter, d.v.s. før kombi-nering av disse komponenter under dannelse av et materiale. Uttrykt som utstyrssett-komponenter, omfatter utstyrssett-komponent del A fortrinnsvis protein i en konsentrasjon på mellom 30-55 vekt.%, mer foretrukket mellom 35-47 vekt%, og mest foretrukket mellom 40-43 vekt%, basert på vekten av utstyrssett-komponent del A.

På liknende måte omfatter utstyrssett-komponent del B fortrinnsvis et di-eller polyaldehyd som er tilstede i en konsentrasjon på mellom 5-15 vekt%, og fortrinnsvis mellom 10-15 vekt%, basert på utstyrssett-komponent del B. Utstyrssettet inneholder fortrinnsvis del A og B i tilstrekkelige konsentrasjoner og mengder til at blanding av én del av del B kan blandes med 5-60 deler av del A, og fortrinnsvis 20-60 deler av del A, på vektbasis.

Eventuelt kan både del A og B inneholde andre, ikke-essensielle bestanddeler som utgjør resten av materialet. Eksempler på slike ikke-essensielle materialer er nøytrale salter, karbohydrater, fibrer og forskjellige biologiske materialer, fuktemidler, antibiotika, konserveringsmidler, fargestoffer, fortykningsmidler og liknende. Ved blanding av del A og B tverrbindes det proteinholdige materiale i plasmaproteinkomponenten, ved hjelp av aldehydkomponenten, under dannelse av et herdet klebemiddel.

Det endelige tverrbundne herdede klebemiddel er typisk i form av et vann-uløselig, gummiaktig eller læraktig proteinholdig faststoff som i det vesentlige er fritt for aldehyder. Et egnet klebemiddel kleber typisk til underlaget som skal bindes, med en rivningsstyrke på mellom 75-800 g/cm<2>, bestemt ved en vevsadhesjonstest, som beskrevet mer fullstendig i eksemplene nedenfor. Foretrukkede klebemidler ifølge oppfinnelsen viser en rivningsstyrke på mellom 100-500 g/cm<2>, og spesielt foretrukket er slike som viser en rivningsstyrke på mellom 250-400 g/cm<2>. Til sammenlikning er typiske rivningsstyrker som oppvises av andre materialer i sammenliknbare vevsadhesjons-tester, som følger:

Binding (d.v.s. blanding av utstyrssett-komponentene for dannelse av et materiale som herdes til klebemiddel) oppnås ved at todelssystemet (delene som i det foreliggende er betegnet henholdsvis del A og B) blandes, og blandingen får reagere på overflaten eller overflatene som skal bindes. Bindingsdannelsen er hurtig, idet det vanligvis fordrer mindre enn ett minutt for å bli fullstendig. Den resulterende adhesjon er sterk, idet det vanligvis tilveiebringes bindinger med rivningsstyrker på fra 400 til 600 g pr. cm<2>. Betegnelsen "rivningsstyrke" vil bli anvendt vekselvis med betegnelsen "vevsadhesjon", ifølge bestemmelse ved vevsadhesjons-testen beskrevet i det foreliggende. Rivningsstyrker på 1300 g/cm<2> og mer er blitt oppnådd ved anvendelse av denne oppfinnelse. De øvre grenser for rivningsstyrke er ikke blitt bestemt, og de er ikke ment å skulle tolkes som begrensende for oppfinnelsen.

Del A i det ovenfor nevnte materiale omfatter fortrinnsvis en vandig løsning som inneholder 30-55 vekt% av en plasmaprotein-komponent. Ved konsentrasjoner på under 30% er det mest sannsynlig at det herdede produkt danner masse-klumper i suspensjon i stedet for en homogen masse, og klebe-egenskapene vil være dårlige. Ved konsentrasjoner større enn 55% har materialet tendens til å herdes for fort når protein- og aldehyd komponentene blandes. Konsentrasjoner, uttrykt i det foreliggende, er basert på frysetørket vekt av de forskjellige beskrevne faststoffkomponenter.

Ved en foretrukket utførelsesform omfatter utstyrssett-komponentdel A mellom 35 og 55 vekt% av plasmaprotein-komponenten, og ved en spesielt foretrukket utførelsesform mellom 40 og 43 vekt%. Resten av del A er typisk et inert bærermateriale, for eksempel vann, fortynnet buffer og/eller saltløsning, som eventuelt inneholder ikke-essensielle materialer som ikke i noen betydelig grad innvirker på den klebemiddeldannende reaksjon. Eksempler på slike ikke-essensielle materialer er nøytrale salter, karbohydrater, fibrer og forskjellige biologiske materialer, fuktemidler, antibiotika, konserveringsmidler, fargestoffer, fortykningsmidler og liknende. For eksempel kan det inngå ikke-essensielle materialer så som fibrinogen eller poly(etylenglykol) som vist i henholdsvis eksempler 5 og 19, og 9, i det foreliggende.

Utstyrssettkomponent del B, anvendt for fremstilling av materialet som er patentsøkt i det foreliggende, omfatter fortrinnsvis en løsning av et di- eller polyaldehyd i vann eller annet egnet medium. Glutaraldehyd som en 5-15% (og fortrinnsvis en 10-15%) løsning er foretrukket, men andre aldehyd materialer er også egnet. Når for eksempel aldehydkomponenten omfatter et dialdehyd, velges egnede dialdehyder fra gruppen som består av glyoksal, suksinaldehyd, malealdehyd og ftalaldehyd, i tillegg til glutaraldehyd. Vandig glyoksal er således tilfredsstillende for del B, og likeså vandige blandinger av di- og polyaldehyder oppnådd ved oksydativ spaltning av karbohydrater og deres derivater med perjodat, ozon eller liknende. Man vil lett kunne finne ut andre vannløselige di- og/eller polyaldehyder som er egnet for denne oppfinnelses formål.

Når en egnet blanding av delene A og B får reagere på en overflate eller overflater som skal bindes, dannes det et klebende materiale, vanligvis på under ett minutt, og ofte innen 30 sekunder eller mindre. Et vidt område av underlag bindes ved denne fremgangsmåte, som angitt tidligere. Det observeres ingen betydelig eksoterm, og det fås god klebing til våte overflater, idet det således tilveiebringes et vidt egnethetsområde for oppfinnelsen.

Som kirurgisk klebemiddel gir det foretrukkede materiale et herdet klebemiddel som har en bindingsstyrke som er mange ganger sterkere enn vanlige fibrin-klebemidler og tradisjonelle suturer. Det er blitt utført flere vellykkede kirurgiske forsøk (på en grisemodell) under anvendelse av klebemiddelmaterialet. For eksempel ble en perforert aorta og tarm reparert ved liming av lappmaterialer på skadene, og hemostase ble hurtig oppnådd i en bortskåret milt ved påføring av klebemidlet.

Som tidligere angitt blir det nevnte materiales fordelaktige egenskaper tilveiebrakt ved blanding av utstyrssett-komponentdeler A og B. Materialets og det resulterende klebemiddels egenskaper bestemmes for en stor del av proteintypen og -innholdet i del A og typen og vektandelen av aldehyd komponent i del B. Måten som bindingsmaterialet faktisk blandes på i praksis (d.v.s. umiddelbart før herding) er ikke en begrensende faktor og kan variere med den påtenkte anvendelse. Foretrukkede konsentrasjonsområder for delene A og B som ved blanding gir bindingsmaterialet, vil bli omtalt nedenfor så vel som i eksemplene.

Som beskrevet ovenfor, omfatter del A i klebemiddelmaterialet fortrinnsvis en hovedsakelig vandig løsning av enten ovalbumin eller en plasmaprotein-komponent, f.eks. proteinholdig materiale av human eller animalsk opprinnelse. En foretrukket proteinkilde for anvendelse som del A er et plasmaprotein valgt fra gruppen som består av konsentrert serum, serumalbumin og kombinasjoner av disse. Albuminer som innbefatter ovalbuminer, er foretrukkede proteiner, og serumalbuminer av human eller annen animalsk opprinnelse er spesielt foretrukket.

Det proteinholdige materiale kan tilveiebringes som et renset protein eller i en blanding hvor proteinene så som serumalbuminer er de fremherskende bestanddeler. For eksempel er tilstedeværelse av en liten mengde av plasma-komponenten fibrinogen (f.eks. mellom 1 og 20 vekt%, og fortrinnsvis mellom 1 og 10 vekt%, av del A) blitt funnet å forbedre klebe-egenskapene hos et herdet materiale ifølge den foreliggende oppfinnelse. For eksempel kan faststoff-blandingene oppnådd ved dehydratisering av blodplasma eller serum, eller av kommersielle løsninger av stabiliserte plasmaproteiner, anvendes for fremstilling av del A. Disse blandinger, som vanligvis omtales som plasma-faststoffer eller kombinerte serum-faststoffer, inneholder typisk albuminer og deres hoved-bestanddeler, i størrelsesordenen fra 50 til 90 vekt%. Anvendt i det foreliggende angir betegnelsen "plasma" fullblod fra hvilket blodlegemene er blitt fjernet ved sentrifugering. Betegnelsen "serum" angir plasma som i tillegg er blitt behandlet for forhindring av agglutinering, ved fjerning av dets fibrinogen og/eller fibrin, eller ved inhibering av fibrinklumpdannelsen ved tilsetting av reagenser så som citrat eller EDTA.

Del B i klebemiddelmaterialet omfatter fortrinnsvis en hovedsakelig vandig løsning av di- eller polyaldehyder. Det finnes et vidt område av disse substanser, og deres egnethet er i stor grad begrenset ved tilgjengelighet og ved deres løselig-het i vann. For eksempel er vandig glyoksal (etandial) egnet, og likeså vandig glutaraldehyd (pentandial). Vanniøselige blandinger av di- og polyaldehyder fremstilt ved oksydativ spalting av hensiktsmessige karbohydrater med perjodat, ozon eller liknende, er også egnet. Glutaraldehyd er den foretrukkede dialdehyd-bestanddel av del B.

Når delene A og B bringes sammen som beskrevet i eksemplene i det følgende, størkner det resulterende produkt hurtig til et sterkt læraktig eller

gummiaktig materiale innen en kort blandetid, vanligvis i størrelsesordenen fra 15 til 30 sekunder. Hvis klebemiddelmaterialet er tilstede på én eller begge overflater som skal bindes, og overflatene bringes sammen før bindingen størkner, fås sterk adhesjon. Full bindingsstyrke fås vanligvis på under ett minutt, men de som er kjent på dette område, vil være klar over at manipulerende variabler så som de spesielle bestanddeler som anvendes som deler A og B, temperatur og så videre kan anvendes til å påvirke hastigheten av bindingsdannelse. For eksempel observeres det markert reduserte herdehastigheter når di- eller polyaldehyder som fås ved oksydativ spalting av karbohydrater, anvendes som del B. Når del A er basert på plasma-faststoffer, fås det likeledes vanligvis fullstendig bindingsstyrke omtrent dobbelt så hurtig som når det anvendes renset bovint serumalbumin.

Som beskrevet i det foreliggende, får man effektiv binding når et foretrukket materiale som innbefatter deler A og B, ligger innenfor det akseptable område spesifisert ovenfor, det vil si mellom 27 og 53 vekt% protein, så vel som de nødvendige mengder dialdehyd og vann. Hvis imidlertid materialet skal fremstilles ved mekanisk blanding av delene A og B på overflaten(e) som skal bindes, er det noen foretrukkede konsentrasjonsområder innenfor hvilke deler A og B bør ligge for å gjøre blandingen lettere. Det er således foretrukket å anvende protein-løsninger (del A) med et faststoffinnhold på mellom 30-50 vekt% av del A, og å blande disse med dialdehydløsninger (del B) på mellom 5-15 vekt% av del B.

Ved dannelse av klebemiddelmaterialene, kan delene A og B for-blandes og påføres på overflaten(e) som skal bindes umiddelbart etter blanding ved hjelp av en sprøyte, et kateter eller annen anordning. Alternativt kan delene A og B påføres samtidig, som for eksempel fra en dobbeltdyseanordning, og blandes på overflaten(e) som skal bindes. Sekvensiell påføring av delene A og B på overflatene er også tilfredsstillende, idet sekvensen B, og A, og så B, er foretrukket.

Ved en spesielt foretrukket utførelsesform er det mest hensiktsmessig å blande del A (som inneholder mellom 40 og 43 vekt% plasmaproteiner) med del B (inneholdende mellom 5 og 15 vekt% glutaraldehyd eller annet di- eller polyaldehyd). Ved noen anvendelser kan det imidlertid være foretrukket å avvike fra ovennevnte konsentrasjoner av A og B, imidlertid under forutsetning av at materialet av den resulterende blanding forblir innenfor de tidligere spesifiserte grenser. Det er også hensiktsmessig ved noen anvendelser å anvende et lite overskudd av B, siden ikke-omsatt materiale lett kan nøytraliseres etter at bindingen er dannet. Fortynnede løsninger av proteiner, peptider eller aminosyrer, påført for eksempel i en konsentrasjon på ca. 5%, er egnet for det formål å nøytralisere overskudd av aldehydkomponent.

Ved den foretrukkede utførelsesform er utstyrssett-komponentdel A typisk et pastaaktig materiale og del B er typisk flytende. Når de blandes, fås det fortrinnsvis et honningliknende materiale (både når det gjelder utseende og konsis-tens).

Vevs-klebemiddel kan fremstilles gjennom følgende trinn: (a) det tilveiebringes et materiale som beskrevet i det foreliggende, omfattende en proteinkomponent og en di- eller polyfunksjonell aldehydkomponent, og (b) materialet herdes under dannelse av et klebemiddel. Proteinkomponenten er fortrinnsvis et plasmaprotein, og det herdede materiale er i stand til å tilveiebringe en binding som viser en rivningsstyrke på minst ca. 75 g/cm<2> i en vevsadhesjons-test.

Del A kan fremstilles ved at de tørre proteinholdige faststoffer, som eventuelt inneholder ikke-essensielle materialer, oppløses i vann, eller faststoffene kan oppløses i vann som eventuelt kan inneholde de nevnte ikke-essensielle materialer. De tørre proteinholdige faststoffer kan fremstilles ved frysetørking av fortynnede proteinholdige løsninger så som plasma eller serum, eller av kommersielle plasma-fyllstoffer så som Plasma-Plex® (Plasma-Plex Plasma-protein-fraksjon (human) USP 5% løsning, varmebehandlet, Armour Pharmaceutical Company, Kankakee, Illinois 60901) eller Plasmanate® (Plasmaproteinfraksjon (human) USP 5% løsning Miles, Inc. Cutter Biological, Elkhart, Indiana 46515, USA, Miles Canada, Inc., Etobiocoke, Ontario, Canada), som er stabiliserte, rekondisjonerte løsninger av plasmaproteiner som inneholder ca. 5 vekt% protein, eller av andre hensiktsmessige løsninger. Rensede proteinpulvere så som humane eller animalske serumalbumintyper, ovalbumin eller blandinger av proteinpulvere kan også tjene til fremstilling av del A.

Del A kan også fremstilles ved konsentrering av fortynnede proteinholdige løsninger til det nødvendige faststoffinnhold. Denne fremgangsmåte er spesielt egnet for fremstilling av klebemiddel fra en pasients eget blod eller fra screnning-undersøkt blod tatt fra en enkelt donor. Mange teknikker er tilgjengelige for konsentrering av proteinløsninger, og de er velkjente for fagfolk på området. Blant disse kan oppregnes frysetørking og rekondisjonering (nevnt ovenfor), inn-damping, kontakt med hygroskopiske faststoffer, dialyse, ultrafiltrering og vakuum-sentrifugerings-inndamping. Andre fremgangsmåter for konsentrering av fortynnede løsninger kan være foretrukket ved spesielle anvendelser.

Flere vevsoverflater og/eller vevskontaktoverflater kan sammenklebes ved anvendelse av materialet. Fremgangsmåten omfatter følgende trinn: (a) et materiale som omfatter en proteinkomponent og en di- eller polyfunksjonell aldehydkomponent, påføres på én eller flere vevsoverflater, idet materialet kan herdes under tilveiebringelse av en klebebinding, (b) overflatene bringes i kontakt med hverandre og (c) materialet herdes for klebing av overflatene. Proteinkomponenten er fortrinnsvis et plasmaprotein, og det herdede materiale viser en rivningsstyrke på minst ca. 75 g/cm<2> i en vevsadhesjonstest. Ved utøvelsen av fremgangsmåten, kan komponentene i materialet påføres sekvensielt på overflaten og blandes sammen på stedet under dannelse av materialet. Ved alterna-tivet kan komponentene blandes sammen under dannelse av materialet før på-føring på vevsoverflaten.

Et biologisk vev kan bindes til en substans, som omfatter at vevet og substansen bringes i kontakt med et klebemiddelmateriale som omfatter en blanding av et protein og et di- eller polyfunksjonelt aldehyd under slike betingelser at det dannes en binding mellom vevet og substansen. Substansen kan være et biologisk vev eller et syntetisk materiale.

Proteinet og aldehydet kan påføres sekvensielt på overflaten og blandes sammen på stedet under dannelse av materiale. Alternativt kan proteinet og aldehydet blandes sammen under dannelse av materialet før påføring på vevsoverflaten.

Ved å benytte det medisinske klebemiddel oppnådd ved foreliggende oppfinnelse kan det oppnås én eller flere vevsoverflater som er sammenklebet, eventuelt innbefattende én eller flere bioforenlige anordningsoverflater, ved hjelp av det herdete klebemiddel. Dette gir således flere overflater som kleber til hverandre ved hjelp av et herdet klebemiddel fremstilt ut fra et materiale som omfatter en proteinkomponent og en di- eller polyfunksjonell aldehydkomponent. Fortrinnsvis omfatter proteinkomponenten et plasmaprotein, og materialet kan herdes under tilveiebringelse av en bindingstest som viser en rivningsstyrke på minst ca.

75 g/cm<2> ved en vevsadhesjons-test.

Foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen og resultater som oppnås er ytterligere illustrert ved følgende eksempler:

EKSEMPEL 1

Tørre plasma-faststoffer ble oppnådd ved frysetørking av friskt frosset humant plasma. Vann ble tilsatt til dette faststoff under frembringelse av en viskøs løsning inneholdende 45 vekt% faststoffer. Disse løsninger ble anvendt som de! A. Del B var vandig glutaraldehyd-løsning inneholdende 10 vekt% glutaraldehyd. To rektangulære kjøttblokker ble sprøytet lett med B på overflatene som skulle sammenbindes. Overflatene ble så belagt med A til en tykkelse på fra ca. 1 mm til ca. 2 mm, og igjen sprøytet med B. Forholdet mellom A og B var 7 til 1 på vektbasis. Overflatene ble sammenføyd innen ca. 10 sekunder etter påføring av A og holdt på plass inntil herdingen var fullført, vanligvis i 15-60 sekunder, av-hengig av temperatur og av effektiviteten av blandingen av A og B.

Vevsadhesionstest

For bestemmelse av rivningsstyrken, ble de limte rektangulære kjøttblokker festet med klemmer til en fjærvekt i én ende og til en variabel vekt i den annen. Vektene ble øket progressivt inntil bindingen eller tilgrensende kjøtt gikk i stykker. Rivningsstyrken ble notert i g/cm<2> som var nødvendig for bryting av bindingen. Rivningsstyrker ble bestemt ett minutt etter at overflatene var sammenføyd, dersom ikke annet er angitt. Typiske rivningsstyrker for ovennevnte materiale var 445 g/cm<2>. Styrken av selve kjøttet tjener til bestemmelse av en øvre grense for vevsadhesjon som kan bestemmes ved anvendelse av en slik test. Ved denne spesielle test er denne øvre grense ca. 1200 g/cm<2> (identifisert som "1200+ g/cm<2>"). Skjønt den øvre grense ved hvilken som helst bestemt test for eksempel vil avhenge av kjøtt-typen, kutteretningen o.s.v., er verdiene som oppnås under disse øvre grenser, sammenliknbare forskjellige prøver imellom. Skjønt slike sterke klebemidler kan ha mindre anvendelighet for anvendelse ved klebing av bløtvev, er de spesielt egnet ved slike anvendelser som klebing av sener og bindevev.

Når sekvensen for påføring av A og B ble reversert, eller når A og B ble påført samtidig, eller når A og B ble for-blandet umiddelbart før anvendelse, ble hovedsakelig samme bindingsstyrker observert.

EKSEMPEL 2

Som eksempel 1, bortsett fra at det ble anvendt en varmebehandlet 5% plasmaprotein-fraksjon (human) USP for fremstilling av de tørre faststoffer, og dens konsentrasjon i del A var 47 vekt%. Sammenklebing ble oppnådd som beskrevet ovenfor. Rivningsstyrkene var i området 550-624 g/cm<2>.

EKSEMPEL 3

Bovint serumalbumin ble oppløst i vann under fremstilling av en løsning som inneholdt 40 vekt% faststoffer, som så ble anvendt som del A som beskrevet i eksempel 1 for binding av kjøttblokker. Rivningsstyrkene var i området 514-629 g/cm<2>.

EKSEMPEL 4

Løsninger av humant serumalbumin inneholdende 40-45 vekt% protein ble fremstilt ved konsentrering av 25% løsninger ved hjelp av dialysering. Når disse løsninger ble anvendt som del A ved binding som beskrevet ovenfor, var rivningsstyrkene i området 605-922 g/cm<2>.

EKSEMPEL 5

Når del A var en løsning med et faststoffinnhold på 45,5 vekt% og som besto av en blanding av bovint serumalbumin og bovint fibrinogen hvor albuminet utgjorde 90-97%, varde resulterende bindings-rivningsstyrker i området fra 786 til over 1280 g/cm<2>.

EKSEMPEL 6

Syntetiske vaskulær-proteser laget av Dacron®-materiale og proteser laget av Teglon®-materiale, så vel som humane vaskulær-transplantatmaterialer fra døde, ble med hell bundet til kjøtt eller til hverandre under anvendelse av hvilke som helst av materialene beskrevet i alle eksemplene medtatt i det foreliggende. For eksempel var rivningsstyrken oppnådd med materialet ifølge eksempel 5 for bindingen mellom kjøtt og vaskulær-protese av vevd Dacron, over 890 g/cm<2>, målt ved skjærkraft, mens rivningsstyrken for et Teflon-transplantatmateriale var 670 g/cm<2>. Likeledes viste implanterbare medisinske elektroder belagt med silikongummi en rivningsstyrke på 1080 g/cm<2> under anvendelse av bovint serumalbumin i del A.

EKSEMPEL 7

Del A, som inneholdt 30-32 vekt% humant serum albumin, ble fremstilt ut fra enten friskt plasma eller fra stabilisert 5% plasmaprotein-løsninger ved ultrafiltrering. Når 50% vandig glutaraldehyd ble anvendt som komponent B, var rivningsstyrkene for de resulterende bindinger i området 267-335 g/cm<2>.

EKSEMPEL 8

Del A var 30 vekt% humant plasmaprotein fremstilt utfra 5% stabilisert løsning (USP) som beskrevet i eksempel 7 ovenfor. Del B var 25 vekt% vandig

glutaraldehyd. Delene A og B ble blandet i et vektforhold på 10 deler A til 1 del B, hvilket resulterte i en blanding som inneholdt 27 vekt% proteiner. Denne blanding ble umiddelbart påført på overflatene av to kjøttblokker, og blokkene ble sammen-føyd. Den resulterende binding hadde en rivningsstyrke på 75 g/cm<2>.

EKSEMPEL 9

Når kjøttblokkene ble sammenføyd som beskrevet i eksempel 1, men ved anvendelse av 47% vandig bovint serumalbumin som A og 10% vandig glyoksal som B, var rivningsstyrken 333 g/cm<2>.

EKSEMPEL 10

En prøve som inneholdt en høy andel av hud og fettvev, ble sammenføyd idet man som del A anvendte en vandig løsning inneholdende ca. 41% bovint serumalbumin og 4% polyetylenglykol med molekylvekt 15 000-20 000, og 10% glutaraldehyd som del B. Rivningsstyrken for den dannede binding var 1300 g/cm<2>.

EKSEMPEL 11

Klebemiddelblandingen beskrevet i eksempel 1, ble anvendt med hell ved flere kirurgiske fremgangsmåter på en gris som veide 16-18 kg. Fremgangs-måtene som ble utført, var påføringer av lapper (uten suturer) på perforert abdominal-aorta og tarm, og hemostase i utskåret milt. Lappene ble utskåret fra lungearterievev fra døde mennesker, bearbeidet for anvendelse som transplantatmateriale ved human kardiovaskulær kirurgi.

EKSEMPEL 12

Del A var 47% bovint serumalbumin. Del B ble tillaget som følger: metylglukosid (0,5 g) ble oppløst i vann (4,1 ml) og oksydert med natriumperjodat (1,0 g) i nærvær av natriumbikarbonat i isbad i løpet av 45 minutter. Produktene fra denne reaksjon er kjent for å være et komplekst dialdehyd i en konsentrasjon på ca. 10 vekt%, så vel som ikke-essensielle salter. Denne løsning ble anvendt som del B uten rensing. Blandingen ble herdet til en bøyelig binding innen ca. 1 time, med en rivningsstyrke på 320 g/cm<2>.

EKSEMPEL 13

Som eksempel 11, men med anvendelse av trehalose (0,5 g), natriumperjodat (1,2 g) og natriumbikarbonat (0,5 g) som reagenser oppløst i vann (4,0 ml) i isbad under dannelse av del B. Dette produkt er kjent for å inneholde en blanding av komplekse di-, tetra- og polymere aldehyder i ca. 10% løsning, sammen med ikke-essensielle salter. Rivningsstyrken etter én time var 245 g/cm<2>.

EKSEMPEL 14

Som eksempel 11, men med anvendelse av sakkarose (0,5 g), natriumperjodat (1,0 g), natriumbikarbonat (1,0 g) og vann (5,0 ml). Den resulterende produktløsning er kjent for å inneholde en blanding av fullstendige di-, tetra- og polyaldehyder med ca. 8%. Resulterende bindingsstyrke var 364 g/cm<2>.

EKSEMPEL 15

Faststoffblandingen oppnådd ved frysetørking av eggehvite, og som hovedsakelig besto av ovalbumin, ble oppløst i vann under fremstilling av løs-ninger med et faststoffinnhold i området 44,0-44,8%. Når disse løsninger ble anvendt som dei A ved adhesjonsundersøkelser med anvendelse av 10% vandig glutaraldehyd som del B, var de oppnådde rivningsstyrker i området 255-

339 g/cm<2.>

EKSEMPEL 16

Bovint serumalbumin (BSA) ble oppløst i vann i de viste konsentrasjoner, og anvendt som del A. Del B var 10% vandig glutaraldehyd. Følgende rivningsstyrker ble målt:

EKSEMPEL 17

Plasma-Plex®, en 5% løsning av humanprotein-fraksjon (USP) ble fryse-tørket, de resulterende faststoffer ble tilsatt vann til de konsentrasjoner som er vist nedenfor, og løsningene ble anvendt som del A. Del B var 10% vandig glutaraldehyd. Følgende rivningsstyrker ble observert:

EKSEMPEL 18

Som i eksempel 17, men anvendelse av faststoffer oppnådd ved fryse-tørking av friskt frosset plasma ga følgende rivningsstyrker:

EKSEMPEL 19

Blandinger av proteiner kan anvendes i konsentrasjonsområdene ifølge oppfinnelsen for del A. For eksempel gir bovint serumalbumin (BSA) og bovint fibrinogen (BF) et utmerket klebemiddel: Total mengde faststoffer (blandet) 45,5 vekt%.

Blandinger så som disse, for eksempel med 93 deler BSA og 7 deler BF, med 45-46% faststoffer, ble spesielt kraftig bundet til Dacron® og PTFE med styrker på 890<+->1200<+>

Vanligvis oppnås binding enten ved påføring av A eller B først eller samtidig, f.eks. fra en dobbeltdyse. Dessuten gir fremgangsmåter for blanding in situ gode bindinger. Delene A og B kan påføres i sekvens, B og deretter A, og deretter B; eller A, deretter B; eller samtidig med blanding på overflaten(e) som skal bindes; eller via et kateter eller katetere; eller via sprøyte eller liknende anordning umiddelbart etter for-blanding.

Skjønt denne oppfinnelse kan utføres i mange forskjellige former, er spesifikke foretrukkede utførelsesformer av oppfinnelsen beskrevet detaljert i det foreliggende. Den foreliggende beskrivelse er en eksemplifisering av oppfinnelsens prinsipper, og er ikke påtenkt som begrensende for oppfinnelsen til de spesielle illustrerte utførelsesformer.

Dette fullfører beskrivelsen av de foretrukkede og alternative utførelses-former av oppfinnelsen. Fagfolk på området kan gjenkjenne andre ekvivalenter til den spesifikke uførelsesform beskrevet i det foreliggende, hvilke ekvivalenter er påtenkt å omfattes av de tilknyttede krav.

Claims

1. Anvendelse av et materiale omfattende en blanding av et plasmaprotein eller et globulært protein og di-eller polyfunksjonelt aldehyd for fremstilling av et medisinsk klebemiddel.

2. Anvendelse ifølge krav 1, hvor protein er et albumin.

3. Anvendelse ifølge kravene 1 eller 2, hvor klebemidlet, når det er herdet, har en rivningsstyrke på minst ca. 75 g/cm<2> ifølge måling i et vevsadhesjonsforsøk.

4. Anvendelse ifølge krav 3, hvor rivningsstyrken er på minst 400 g/cm<2>.

5. Anvendelse ifølge kravene 1 til 4, hvor proteinkomponenten er tilstede ved en konsentrasjon på mellom 27 og 53 vekt% basert på vekten av materialet.

6. Anvendelse ifølge ethvert av kravene 1 til 5, hvor aldehydkomponenten er tilstede ved en konsentrasjon på mellom 0,5 og 5 vekt% av materialet.

7. Anvendelse ifølge ethvert av kravene 1 til 6, hvor aldehydkomponenten er et dialdehyd valgt fra gruppen bestående av glyoksal, suksinaldehyd, glutaraldehyd, malealdehyd og ftalaldehyd.

8. Anvendelse ifølge krav 7, hvor aldehydet er glutaraldehyd.

9. Anvendelse ifølge kravene 1 til 8, hvor blandingen er steril.

10. Anvendelse ifølge ethvert av kravene 1 til 9, omfattende en blanding av globulært protein og et di- eller polyfunksjonelt aldehyd hvor klebemiddelet, når det er herdet, har en rivningsstyrke på minst ca. 75 g/cm<2> ved et vevsadhesjons-forsøk.

11. Anvendelse ifølge kravene 1 til 10 for fremstilling av et medisinsk klebemiddel for binding av et biologisk vev til en substans som omfatter at vevet og substansen bringes i kontakt.

12. Anvendelse ifølge krav 11, hvor substansen er et biologisk vev.

13. Anvendelse ifølge kravene 11 eller 12, hvor substansen er et syntetisk materiale.

14. Anvendelse ifølge kravene 11,12 eller 13, hvor klebemidlet er slik at proteinet og aldehydet påføres sekvensielt på overflaten og blandes sammen på stedet under dannelse av materialet.

15. Anvendelse ifølge kravene 11,12 eller 13, hvor klebemidlet er slik at proteinet og aldehydet blandes sammen under dannelse av materialet før påføring av det på vevsoverflaten.

16. Utstyrssett, karakterisert ved at det omfatter en første beholderanordning i hvilken det er anbrakt plasmaprotein eller globulært protein, og en andre beholderanordning i hvilken det er anbrakt et di- eller polyfunksjonelt aldehyd for anvendelse ved terapeutisk administrering av et medisinsk klebemateriale omfattende en blanding av et plasmaprotein eller et globulært protein eller et di- eller polyfunksjonelt aldehyd.

17. Utstyrssett ifølge krav 16, karakterisert ved at protein er et albumin.

18. Utstyrssett, karakterisert ved at det omfatter en første beholderanordning i hvilken det er anbrakt en plasmaprotein-komponent i en konsentrasjon på 30 - 55 vekt%, og en andre beholderanordning i hvilken det er anbrakt en di- eller polyaldehyd-komponent i en konsentrasjon på mellom 5 og 15 vekt%, idet protein- og aldehyd-komponentene er tilstede i mengder som er tilstrekkelige til at én vektdel aldehydkomponent kan blandes med mellom 5 og 60 vektdeler proteinkomponent for anvendelse ved terapeutisk administrering av et medisinsk klebemateriale omfattende en blanding av et plasmaprotein eller et globulært protein eller et di- eller polyfunksjonelt aldehyd.

19. Applikator for avgivelse av et klebemiddelmateriale på en vevsoverffate, karakterisert ved at det i applikatoren er anbrakt et proteinholdig materiale og et di- eller polyfunksjonelt aldehyd hvor applikatoren omfatter første og andre atskilte kamre, idet det proteinholdige materiale er anbrakt i det første kammer og aldehydet er anbrakt i det annet kammer i applikatoren.

20. Applikator ifølge krav 19, karakterisert ved at den er en sprøyte.