JP5409646B2 - 生体適合性のある転相可能なタンパク質の組成物 - Google Patents
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Description
上記の要約の通り、本主題の発明は生体適合性のある転相可能なタンパク質の組成物を提供する。この組成物は、経時で最初は液体の状態から2番目には固体の状態に転相するものである。最初の液体の状態では、この転相可能な組成物は、医療用のカニューレ内を流れさせたり標的組織部位に噴霧したりできるのに十分な粘稠性を有する。この転相可能な組成物は、湿性の(すなわち血液)環境と乾燥した環境の両方において組織を接着することが可能であるという特徴があり、組成物の、組織への接着性は非常に強力である。この組成物の態様は、標的組織位置に適用されると、その標的組織位置に留まるということである。主題の組成物のさらなる態様は、身体による耐用性が高く、炎症反応は、あるとしても実質的なものは誘発しないということである。
上記に示した転相可能な組成物は、上記に記載した液体のタンパク質基材を、高分子の架橋剤を含む液体の架橋剤組成物と組み合わせることによって生成される。架橋成分の粘稠性は変更可能であるが、一定の実施形態では、約25℃でのセンチストーク(centistokes:cSt)で表されるタンパク質の成分の粘稠性は、概算で10cSt〜150cStの範囲であり、たとえば30cSt〜70cStである。架橋成分の滅菌は好都合なプロトコルのいずれに従ってもよく、対象とする滅菌プロトコルはガンマ線、電子線、および同類のものを含むがこれらに限定されない。液体の架橋成分は保存に安定性があるものである。保存に安定性があるというのは、少なくとも1年またはそれより長い期間、たとえば3年またはそれより長い期間、室温などの保存条件下で基材を保持しても、本発明の生体適合性のある転相可能な組成物の調製に使用することがもはや好適でないほどに基材の機能に悪影響を及ぼす実質的な変化を全くしないことを意味する。
主題の転相可能な組成物を調製する材料である液体のタンパク質基材は、液体の組成物であり、たとえば水性の組成物であり、少なくともタンパク質の成分および一定の実施形態では接着性調整剤で構成される。基材は1つまたは複数の追加の成分を含んでもよく、追加の成分は可塑剤、炭水化物、および同類のものを含むがこれらに限定されない。
基材のタンパク質の成分(すなわちタンパク質材料)は、1つまたは複数の異なるタンパク質で構成される。この成分のタンパク質は、合成のタンパク質であっても天然のタンパク質であってもよく、タンパク質を得る/調製するのに好都合なプロトコルのいずれを用いてもよい。たとえば、天然の供給源からの精製、組み換え型の生成物、合成生成物、および同類のものである。一定の実施形態では、タンパク質は天然の供給源、たとえばウシ、ブタ、またはヒトの供給源から得られる。対象とする具体的なタンパク質は、アルブミン、コラーゲン、エラスチン、フィブリン、および同類のものを含むがこれらに限定されない。
1つまたは複数の粘着性付与剤も存在してよい。粘着性付与剤はシーラントの生物学的表面への粘着性を高める。多くの実施形態では、接着性調整剤は荷電した官能基、たとえばアミンなどを有する高分子化合物である。使用できる粘着性付与剤は多いが、特に適用性が高いものの1つにポリエチレンイミン(polyethyleneimine:PEI)がある。PEIは一級アミン、二級アミン、および三級アミンを含む長鎖分岐アルキルポリマーである。これらのイオン性が高い基が存在することによって、イオン相互作用を通じて下に重なる表面に十分付着する。さらに、基材中にPEIが存在していれば、架橋剤と架橋結合を形成するのに好適なアミン末端の存在を大幅に促進する。対象となる追加の粘着性剤は、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、ブチルヒドロキシトルエン、キトサンなどを含むがこれらに限定されない。
上記の主題の組成物の基材の成分は、一定の実施形態では、基材および架橋剤から生成される転相可能な組成物の性質に変更を加える1つまたは複数の任意選択の成分を含んでもよい。対象となる典型的な任意選択の成分は、ここで以下に、より詳細に論じる。
本発明によれば、可塑剤が基材中に存在してもよい。可塑剤は多くの機能を提供し、その機能は、表面を湿らせること、または材料の弾性係数を高めること、さらには材料の混合および適用を助けることを含む。可塑剤は数多く存在し、オレイン酸、パルミチン酸などの脂肪酸、ジオクチルフタレート、リン脂質、およびホスファチジン酸を含む。可塑剤は一般的に水不溶性の有機物であり、水と混和しにくいので、適切な可塑剤をアルコールと予め混合し、その溶液に関連する表面張力を減少させることによって、可塑剤の水との混和性に変更を加えることが好都合である場合がある。この目的にはどのアルコールを用いてもよい。本発明の典型的な一実施形態では、オレイン酸をエタノールと混合して50%(w/w)の溶液を作製し、その後この溶液を用いて、製剤のプロセスの間にタンパク質基材を可塑化する。可塑剤のタイプおよび濃度は適用によって決まるが、一定の実施形態では、可塑剤の最終濃度は約.01〜10%(w/w)であり、約2〜約4%(w/w)を含む。対象となる他の可塑剤は、ポリエチレングリコール、グリセリン、ブチルヒドロキシトルエンなどを含むがこれらに限定されない。
一定の実施形態では、基材は炭水化物の凝固促進剤を含む。キトサンおよびキトサン誘導体は強力な血液の凝固剤であり、したがって、血管の損傷をシーリングすることが可能なシーラントの材料を製剤するのに有益である。ほぼ全てのキチン材料が、多少の凝固促進作用を有することがわかっているが、本発明によれば、血液の制御を意図したシーラントの製剤用の添加剤として、アセチル化キチンの使用を採用している。分子のアセチル化は多くの異なる方式で実施できるが、1つの一般的な方法は、コハク酸無水物などの酸無水物を用いてキトサン/酢酸の混合物を処理することである。この反応は室温で容易に実現される。本発明によれば、タンパク質基材と組み合わされ、in situで架橋されたこの仕方で創出されたゲルは、バイオ複合構造要素の創出に有益である。このため炭水化物の凝固促進剤は、キトサン、低分子量のキトサン、キチン、キトサンオリゴ糖、およびそのキトサン誘導体としてもよい。本発明の教示によれば、キトサンなどの炭水化物の成分は、約0〜約20%の範囲の濃度で存在してよく、たとえば約0.1〜約5%(w/w)である。
対象となる充填剤は、強化性の充填剤と非強化性の充填剤の両方を含む。たとえば細断した繊維状のシルク、ポリエステル、PTFE、NYLON、カーボンファイバー、ポリプロピレン、ポリウレタン、ガラスなどの強化性の充填剤を含めてもよい。繊維は所望に応じて、たとえば水和性、混和性などを高めるために、たとえば他の成分について上に記載したように変更を加えることができる。強化性の充填剤は約0〜40%で存在してよく、たとえば約10〜約30%である。たとえば粘土、雲母、ヒドロキシアパタイト、硫酸カルシウム、骨片などの非強化性の充填剤も含めてよい。所望する場合、これらの充填剤は、たとえば上述のように変更を加えてもよい。非強化性の充填剤は約0〜40%で存在してよく、たとえば約10〜約30%である。
生物学的活性薬剤は、たとえば、骨成長因子、組織活性化因子、軟骨成長活性化因子、小分子活性剤などを含めてよい。したがって生物学的活性薬剤は、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、サッカライド、多糖および炭水化物、核酸、ならびに小分子有機材料および小分子無機材料を含めることができる。具体的な生物学的活性薬剤は、抗生物質と、抗ウイルス剤と、ステロイド性および非ステロイド性の抗炎症薬と、抗新生物薬と、チャネル遮断薬を含む鎮痙薬と、細胞増殖阻害剤および抗接着分子を含む細胞−細胞外マトリックス相互作用調節因子と、酵素および酵素阻害剤と、抗凝固剤と、成長因子と、DNA合成阻害剤、RNA合成阻害剤およびタンパク質合成阻害剤と、抗細胞遊走剤と、血管拡張剤と、組織に対して損傷の処置のために用いる他の薬物とを含む。これらの化合物の例は、アンジオテンシン変換酵素阻害薬と、抗血栓剤と、プロスタサイクリンと、ヘパリンと、サリチレートと、血小板剤(thrombocytic agents)と、抗増殖剤と、ナイトレートと、カルシウムチャネル遮断薬と、ストレプトキナーゼと、ウロキナーゼと、組織プラスミノーゲン活性化因子(tissue plasminogen activator:TPA)およびアニソイル化(anisoylated)プラスミノーゲン活性化因子(plasminogen activator:PA)ならびにアニソイル化プラスミノーゲン−ストレプトキナーゼ活性化因子複合体(anisoylated plasminogen−streptokinase activator complex:APSAC)と、コルヒチンおよびアルキル化剤と、インターロイキンなどの増殖調整因子と、形質転換成長因子Pおよび血小板由来の成長因子の同類のものと、成長因子に対するモノクローナル抗体と、修飾した細胞外マトリックス成分またはその受容体と、脂質およびコレステロール捕捉剤と、血管の緊張、機能、動脈硬化症および介入後の血管または臓器の損傷に対する治癒反応を調節することができる他の薬剤とを含む。
一定の実施形態では、基材は、基材が架橋剤組成物と組み合わせられると起泡性の組成物、たとえば散らばったガス状の気泡を含む組成物になるような起泡剤を含んでよい。任意の好都合な起泡剤が存在してよく、起泡剤は架橋組成物と接触すると泡を発生させ、それゆえに組成物に所望する起泡性の特性を与えるガスを生成する薬剤とすることができる。たとえば、重炭酸ナトリウムなどの塩が約2〜約5%w/wの範囲の量で基材中に存在してもよい。基材が、たとえばpH約5を有する酸性の架橋剤組成物と組み合わせられると、起泡性の組成物が生成される。
追加の調整剤も存在してよい。たとえば、Teflon(登録商標)、PET、NYLON、ヒドロゲル、ポリプロピレンなどの、1つまたは複数のポリマーの混合物(すなわちポリブレンド)が存在してよい。ポリブレンドは所望の性質に備えて、たとえば上記のように変更を加えてもよい。これらの追加の調整剤は約0〜50%の範囲の量で存在してよく、約10〜約30%を含む。
タンパク質基材と架橋剤とを混合して主題の転相可能な組成物を生成するとき、一定の実施形態では、転相可能な組成物の緩衝液による処理がいくつかの理由で実施される。その理由は、組成物が付着する表面に対する接着強度を最適化するため、内部の架橋が発生するのに必要な条件を最適化するためなどである。たとえば、グルタルアルデヒド架橋剤を用いたタンパク質の最適な架橋は約6〜約8のpH範囲で発生する。この範囲の維持が可能な緩衝液は、架橋剤のカルボニル末端に干渉せず、アミノ酸のアミン末端に変更を加えない限り、本発明において有用である。たとえばリン酸緩衝液は、pH7.0の範囲でpKa値を有し、カルボキシル官能基もアミン官能基も含まないので架橋のプロセスに干渉しない。本発明においては濃度が1Mまでのリン酸緩衝液が緩衝液としての使用に好適であり、一定の実施形態では、リン酸緩衝液は、濃度が約0.01〜約0.3Mである。さらに強力な接着性が必要とされる適用においては、タンパク質基材の安定性のために、溶液をリン酸緩衝液で処理することが望ましいが、酸性緩衝液を用いてもよい。0.1〜1Mで約4.5〜約6.5のpH範囲を有するクエン酸緩衝液が、本発明にとって有用であることがわかっている。
上記の要約の通り、主題の転相可能な組成物は、液体のタンパク質基材と液体の架橋剤とを、適切な量で、転相可能な組成物が生成されるのに十分な条件下で組み合わせることによって調製される。一定の実施形態では、基材と架橋剤とは、その割合(v/v)が約1/5〜約5/1の範囲で組み合わせられる。したがって、生成される転相可能な組成物は、総タンパク質濃度が約10〜約60%の範囲であり、たとえば約20〜約50%であり、約30〜約40%を含み、総架橋剤組成物が約0.1〜約20%の範囲であり、たとえば約0.5〜約15%であり、約1〜約10%を含む。
主題の生体適合性のある転相可能な組成物は、ある量の転相可能な組成物が、それを必要とする対象、患者または宿主の特定の部位または位置に送達される方法で使用される。対象、患者または宿主は一般的に「哺乳類(mammal)」または「哺乳類の動物(mammalian)」であり、これらの用語は哺乳網の中の生物を表すために広く用いられ、食肉目(たとえばイヌおよびネコ)、げっ歯目(たとえばマウス、モルモット、およびラット)、ウサギ目(たとえばウサギ)および霊長目(たとえばヒト、チンパンジー、およびサル)を含むがこれらに限定されない。多くの実施形態では、動物または宿主、すなわち対象(本明細書では患者とも称す)はヒトとすることになるであろう。
主題の生体適合性のある転相可能な組成物は種々の異なる適用において用いられる。主題の転相可能な組成物の典型的な適用は、米国特許第3,438,374号、同第5,092,841号、同第5,292,362号、同第5,385,606号、同第5,575,815号、同第5,583,114号、同第5,843,156号、同第6,162,241号、同第6,290,729号、同第6,302,898号、同第6,310,036号、同第6,329,337号、同第6,371,975号、同第6,372,229号、同第6,423,333号、同第6,458,147号、同第6,475,182号、同第6,547,806号および同第7,303,757号ならびに米国特許出願公開第2002/0015724号、同第2002/0022588号、同第2002/0133193号、同第2002/0173770号、同第2002/0183244号、同第2002/019490号、同第2002/0032143号に記載されたものを含み、これらの開示は、参照によってその内容を本明細書に援用する。
主題の方法の実施において用いるシステムがさらに提供される。システムは基材および架橋組成物を投与部位に送達するための流体送達要素、混合用要素などを含んでもよい。このようなシステムの例は、米国特許第7,303,757号に記載されたものを含み、その開示は、参照によってその内容を本明細書に援用する。
主題の方法の実施において用いるキットがさらに提供され、上記のように、キットは一般的に転相可能な流体の組成物の異なる液体の基材成分および液体の架橋組成物成分を含む。基材組成物および架橋組成物は、キット中の別個の容器の中に存在してよい。たとえば基材が第1の容器中に存在し、架橋剤が第2の容器中に存在し、容器は組み合わされた形態で存在してもよいし、しなくてもよい。
タンパク質溶液は10mM、pH6.2のリン酸緩衝溶液中で調製する。架橋剤溶液は10mM、pH7のリン酸緩衝溶液中で調製する。
図1および表2の結果によると、ヒアルロン酸(HA)が架橋成分中に提供され、タンパク質成分中には提供されない場合、タンパク質成分との望ましくない相互作用が排除され、架橋成分の粘稠性が高まることがわかる。これによって、全体で2成分の改良型シーラント組成物となる。
本発明は、例えば、以下を提供する:
(項目1)
(a)液体のタンパク質基材と、
(b)高分子の架橋剤を含む液体の架橋組成物と
を組み合わせることによって生成される転相可能な組成物。
(項目2)
上記高分子の架橋剤が過剰な架橋剤と生理学的に許容されるポリマーとの反応生成物である項目1に記載の転相可能な組成物。
(項目3)
上記生理学的に許容されるポリマーがグリコサミノグリカンである項目2に記載の転相可能な組成物。
(項目4)
上記グリコサミノグリカンがヒアルロナンである項目3に記載の転相可能な組成物。
(項目5)
上記液体のタンパク質基材が、アルブミンと、エラスチンと、フィブリンと、可溶性形態および不溶性形態のコラーゲンならびにそれらの組み合わせとからなる群から選択されるタンパク質材料を含む、項目1に記載の転相可能な組成物。
(項目6)
上記タンパク質基材が粘着性付与剤をさらに含む項目1に記載の転相可能な組成物。
(項目7)
上記タンパク質基材が可塑剤をさらに含む項目1に記載の転相可能な組成物。
(項目8)
上記タンパク質基材が炭水化物をさらに含む項目1に記載の転相可能な組成物。
(項目9)
上記架橋剤がアルデヒドを含む項目1に記載の転相可能な組成物。
(項目10)
上記架橋剤がグルタルアルデヒドを含む項目9に記載の転相可能な組成物。
(項目11)
上記グルタルアルデヒドが熱安定化されている項目9に記載の転相可能な組成物。
(項目12)
転相可能な組成物を生成する方法であって、上記方法が、
上記転相可能な組成物を生成するために、
(a)液体のタンパク質基材と、
(b)高分子の架橋剤を含む液体の架橋組成物と
を組み合わせるステップを含む方法。
(項目13)
上記高分子の架橋剤が過剰な架橋剤と生理学的に許容されるポリマーとの反応生成物である項目12に記載の方法。
(項目14)
上記生理学的に許容されるポリマーがグリコサミノグリカンである項目13に記載の方法。
(項目15)
上記グリコサミノグリカンがヒアルロナンである項目14に記載の方法。
(項目16)
上記タンパク質基材が、アルブミンと、エラスチンと、フィブリンと、可溶性形態および不溶性形態のコラーゲンならびにそれらの組み合わせとからなる群から選択されるタンパク質材料を含む、項目12に記載の方法。
(項目17)
上記架橋剤がアルデヒドを含む項目12に記載の方法。
(項目18)
上記架橋剤がグルタルアルデヒドを含む項目16に記載の方法。
(項目19)
上記グルタルアルデヒドが熱安定化されている項目18に記載の方法。
(項目20)
項目12に記載の方法によって生成される固相の組成物。
(項目21)
転相可能な組成物を生成するためのキットであって、上記キットが
(a)タンパク質基材と、
(b)高分子の架橋剤を含む架橋組成物と
を含むキット。
(項目22)
上記高分子の架橋剤が過剰な架橋剤と生理学的に許容されるポリマーとの反応生成物である項目21に記載のキット。
(項目23)
上記生理学的に許容されるポリマーがグリコサミノグリカンである項目22に記載のキット。
(項目24)
上記グリコサミノグリカンがヒアルロナンである項目23に記載のキット。
(項目25)
上記キットが転相可能な流体の送達デバイスをさらに含む項目21に記載のキット。
Claims (7)
- (a)液体のタンパク質基材と、
(b)高分子の架橋剤を含む液体の架橋組成物と
を反応させることによって生成される転相可能な組成物であって、
該高分子の架橋剤が熱安定化されたグルタルアルデヒドとヒアルロン酸との反応生成物である、組成物。 - 前記液体のタンパク質基材が、アルブミンと、エラスチンと、フィブリンと、可溶性形態および不溶性形態のコラーゲンと、それらの組み合わせとからなる群から選択されるタンパク質材料を含む、請求項1に記載の転相可能な組成物。
- 前記タンパク質基材が粘着性付与剤、可塑剤および炭水化物のうちの少なくとも1つをさらに含む請求項1または2に記載の転相可能な組成物。
- 転相可能な組成物を生成する方法であって、前記方法が、
前記転相可能な組成物を生成するために、
(a)液体のタンパク質基材と、
(b)高分子の架橋剤を含む液体の架橋組成物と
を反応させるステップを含み、
該高分子の架橋剤が熱安定化されたグルタルアルデヒドとヒアルロン酸との反応生成物である、方法。 - 前記タンパク質基材が、アルブミンと、エラスチンと、フィブリンと、可溶性形態および不溶性形態のコラーゲンと、それらの組み合わせとからなる群から選択されるタンパク質材料を含む、請求項4に記載の方法。
- 請求項4または5に記載の方法によって生成される固相の組成物。
- 手術用シーラントとして使用するための、転相可能な生体適合性の組成物を生成するためのキットであって、前記キットが
(a)タンパク質基材と、
(b)高分子の架橋剤を含む液体の架橋組成物と、
(c)転相可能な流体の送達デバイスと
を含み、
該高分子の架橋剤が熱安定化されたグルタルアルデヒドとヒアルロン酸との反応生成物である、キット。
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