JP4202749B2 - 特に生体人工椎間板の原位置形成のための原位置生体人工フィラー及び方法 - Google Patents

Description

【０００１】
（関連出願のクロスレファレンス）
本出願は、同時に継続する米国仮出願第60/242,457、２０００年１０月２４日出願、に基づくものであり、これによる米国特許法第１１０条（ｅ）項に基づく国内優先権の利益を主張するものであり、その内容のすべてが、ここに参照として取りこまれるものである。
【０００２】
【発明の属する技術分野】
本発明は、一般的に、生体人工器官に関する、特に、好ましい実施態様では、本発明は原位置で形成される生体人工器官に関する。
【０００３】
【従来の技術】
椎間板は、脊椎の椎骨の間に位置する膠原性のスペーサーである。円板は、一般的に、固い線維性外輪（線維輪（annulus fibrosus））及び高水和化膠様コア（髄核（nucleus pulposus））から構成される。椎間板は、ショック吸収材として機能し、背中、並びに関節に負荷のかかる衝撃のエネルギーを消散し、ヒトの胴部の屈曲と伸長を可能にする。
【０００４】
脊椎の腰椎部分の椎間板の変形は、３５歳を過ぎた成人の衰弱性腰痛の主な原因である。椎間板変形疾患（ＤＤＤ）は、髄核の脱水のために、又は線維輪の膨れにより、椎間板が徐々に崩壊することにより特徴付けられる。ＤＤＤは、輪内の裂の形成を早め、椎間板の核を突出させ（椎間板ヘルニア形成）、椎間板の高さの突然の縮みと、神経根及び/又は脊椎圧迫の可能性を招くこともある。椎間板ヘルニア形成は、座って激しく倒れ込むなどの脊椎の荷重圧迫に関連する外傷が原因でもおこる。
【０００５】
慢性拡散性の腰痛は，椎間板崩壊のときの外側第３の椎間板輪と周囲の軟組織の痛みのレセプターの刺激から生じる。根の痛みは、突き出し又は膨れた椎間板組織により罹患した神経根の直接の圧迫から生じる。激しく広範囲の物理的治療と薬剤の治療が、衰弱性の背痛の最前線の治療である。許容される痛みが解決されないと、手術の介入が示される。
【０００６】
ＤＤＤによる難治性の腰痛の治療のため伝統的な外科的手法は、罹患した椎間板の上下の椎骨の本体の融合、又は切開の外科的方法、ミクロの外科的方法、又は内視鏡の方法を通した核の物質除去を必要とする。最近、電気発熱カテーテル又はレーザー装置での膠性板の熱収縮を含む新しい方法が適用された。核の除去は、椎間板内部に空隙を残し、ショック吸収材として作用する粘弾性の流体を排除する。この空隙と粘弾性流体は、板が内部で崩壊する機会を創出し、椎間板の空間がさらに崩壊することを可能にする。椎間板空間の崩壊は、椎間板空間の崩壊の間、脊椎から広がる神経が締め付けられるので、運動性の損失と病的状態をもたらすことが可能である。
【０００７】
多くの外科的技術と専門の装置が、椎間板の核排出から生じる進行性椎間板崩壊の問題を対抗するように作られている。収集した自己由来の骨は、核排出した椎間板空間の内部に位置して、２つの椎骨本体の間の骨をブリッジ又は融合させる。茎状ねじ及び他の脊椎の道具、例えばロッド及びプレートは、機械的に、椎骨本体が固定されており、椎骨を安定化し、さらなる崩壊を防止する。これらの、及び他の融合技術の問題は、修復のレベルの運動の予防であり、その結果、上下のレベルのストレスの移動である。これらのさらなる負荷のストレスは、不可避的に、これらの椎間板レベルの変形ももたらす。
【０００８】
特許公報は、全椎間板の置換のためのいくつかの装置（すなわち、人工の椎間板）であって、それにより損傷した椎間板が除去され、損傷した椎間板の上下の椎骨に装置が固定されるものを開示している。そのような設計コンセプトの最終的なゴールは、天然の、椎骨-椎間板-椎骨の運動セグメントの運動性を維持し、又は再度取得することである。運動性の種々の程度は、異なるタイプの機械的椎間板置換をクレームしている。下記のものは、そのような米国特許公報の非網羅的リストである。PatilへのUSP4,309,777;ThalgottへのUSP5,865,845;ButtermannへのUSP5,827,328; BryanらへのUSP5,865,846;Buettner-JantzらへのUSP4,759,766;SteffeへのUS5,071,437;LeeらへのUSP4,911,718;及びKennaへのUSP4,714,469。これらの従来の設計の提案の使用は、主に、骨質の椎骨へ、可撓性の椎間板を適当にアンカリングできないことにより制限されている。
【０００９】
損傷した又は疾患の椎間板の修復のための他のアプローチは、椎間板の空間に固い本体の挿入を通して、椎間板の崩壊を物理的に予防することである。さらに、その壁を通して開口部を含んで、装置を通して骨を成長させることができる、管状又は他の中空装置の挿入は、運動セグメントを、維持された椎間板空間と融合することを可能にする。これらの開口又は管状装置は、伝統的に移植可能な医療装置に合金（ステンレス鋼、チタン及びチタン合金）から、炭素繊維補強エンジニアリングサーモプレート（例えば、ポリエーテルエーテルケトン）から、又は機械化ヒト皮質骨から構築することができる。これらの装置は、例えば、RayらへのUSP4,961,740;MichelsonへのUSP5,015,247;BrosnahanへのUSP5,766,253;BrantiganへのUSP5,425,772;及びGrivasらへのUSP5,814,084に開示されている。これらの装置は、椎骨の間に適当なスペーシング（すなわち椎間板の高さ）を保持することができるが、それらは、２つの椎骨が融合するとき、椎骨−椎間板−椎骨エレメントを横切る運動が排除される欠点を有する。
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
椎骨本体の分離の防止のための他の一般的な技術は、除去された椎間板核組織を、非融合、非剛性物質で置換することである。１つの従来の提案は、椎間板の高さを回復するように液体で充填することができる嚢を示唆している（FroningへのUSP3,875,595）。BaoらへのUSP5,534,028で開示されている他の１つの従来の提案は、プレ注型プレ成形ヒドロゲルが空隙に配置される。Baoら（'028）のこのタイプの装置の変形は、同様に、USP5,976,186、USP5,192,326、USP5,047,055に開示されている。キセロゲルプラスチックから、髄核置換物としてプレ成形した挿入物は、USP6,264,695でも開示されている。非拡張ケーシング内部に含まれる円筒形のヒドロゲルピローと、その関連の変形は、USP4,772,287、USP4,904,260、USP5,674,295、USP5,824,093、USP6,022,376に記載されている。この点について、USP6,022,376に示される装置は、脱水化ヒドロゲル樹脂として、椎間板内部に彫られるトンネルに挿入され、ひとたび挿入されると、再水和し、膨潤することが可能である。膨潤は、核排出椎間板の崩壊を防止しながら、装置の位置をささえる。しかしながら、装置は、化学的にも、機械的にも、その場所に固定されない。
【００１１】
溶けたグッタペルカとその化合物が、髄核の潜在的な置換物として用いることができることは、USP6,183,581、6,206,921及び6,264,659に開示されている。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
一般的に、本発明は、少なくとも部分的に空隙の形を定める外部生物組織部材と、前記空隙を充填し、周囲の生物組織部材の間に挿入し、周囲の生物組織部材の組織に化学的結合する（連結する）タンパク様のバイオポリマーからなる、生体人工装置に関する。好適な態様では、生体人工装置は、内部の空隙を囲み形を規定し、そこから天然膠様コアの少なくとも実質的な部分を除去により形成される線維性外輪を有する生体人工椎間板である。線維性外輪から形を定められた空隙は、ついで、流動性のバイオポリマー物質で充填することができ、ついで、原位置で少なくとも部分的に固化させて（例えば最も好ましくは原位置架橋反応により）、空隙内にタンパク様バイオポリマーを形成することが可能である。
【００１３】
流動性のバイオポリマー物質は、最も好ましくは、ヒト又は動物由来のタンパク質物質とジ又はポリアルデヒドからなる液体混合物である。したがって、空隙内に導入されるとき、液体混合物は、ついで、反応して、空隙内で原位置で架橋バイオポリマーを形成し、それによりそこで生体人工装置を形成することができる。液体混合物は、前もって、空隙内に導入されて形成されることができ、又は空隙内への導入の間に同時に形成されることができる。
【００１４】
これらの、又は他の態様及び利点は、本発明の好ましい例示的な実施態様の以下の説明を注意深く考慮すれば、より明確となるであろう。
【００１５】
【発明の実施の形態】
この明細書と請求項で用いられるとき、「生体人工装置」などの用語は、生物組織部材と、組織部材の組織に化学的に結合（連結）しているタンパク様バイオポリマーとの組合せを意味する。
【００１６】
添付された図面は、本発明の生体人工椎間板１０が、個々の椎骨Ｖの隣接するものの間に介在している、患者の脊柱ＶＣのセグメントを示す。生体人工椎間板１０は、必須に、膠様コアの除去の後、患者の天然椎間板の線維性外輪１０−１を含む。線維性外輪１０−１は、こうして、結合し、原位置でタンパク様バイオポリマー１０−２が注入される内部空隙部の形を定める。タンパク様バイオポリマー（以下、通常、より単純に「バイオポリマー」と称する）１０−２は、こうして完全に、患者の天然の椎間板の天然の膠様コアの除去の後に残る椎間板空間を充填する。バイオポリマー１０−２は、こうして、除去された膠様コアに起因し得る天然機能に類似した、ショック吸収材等として機能する。
【００１７】
実質上、あらゆる適当なタンパク様バイオポリマーを、本発明の実施に用いることができる。この点で、「タンパク様バイオポリマー」などの用語は、天然、合成、又は配列改変タンパク質又はポリペプチドから構成されるポリマー鎖に１以上の単位を含む重合性又は共重合性物質、及びそのような重合性及び/又は共重合性物質の混合物及び配合物を意味する。
【００１８】
本発明の実施に用いることができる１つの特に好ましいバイオポリマー１０−２は、最初に
パートＡ：混合物の約２７−５３重量％の水溶性タンパク様物質
パートＢ：混合物に存在するタンパク質２０−６９重量部当たり、１重量部の重量比で存在するジ-又はポリアルデヒド及び、任意に、非必須成分を含む水で組成物のバランスを構成するもの
から構成されるツーパート混合物の橋かけ反応産物である。
【００１９】
混合物のパートＡは、最も好ましくは、実質的に、ヒト又は動物由来のタンパク様物質の水溶液である。オボアルブミンを含むアルブミンは好ましいタンパク質である。ヒト又は動物由来の血清アルブミンは特に好ましい。タンパク様物質は、精製されたタンパク質又は、血清アルブミンなどのタンパク質が主成分である混合物とすることができる。例えば、血漿又は血清の、又は安定化血漿タンパク質の市販溶液の、脱水で得られる固体混合物を、パートＡを調製するために用いることができる。これらの混合物は、一般的に血漿固体又は血清固体と称される、その主要な成分としてアルブミンを、５０−９０％のオーダーで含むことが知られている。ここで用いられるとき、「血漿」なる用語とは、遠心分離により、血球が除去された全血液をさす。「血清」なる用語は、さらに、フィブリノーゲン及び／又はフィブリン除去により、又はシトラート又はＥＤＴＡなどの試薬の添加によってフィブリンのクロット形成を阻害することにより、凝集を防止するように処理された血漿をさす。タンパク様物質は、ヘモグロビンの有効量を含むこともできる。
【００２０】
パートＢは、実質的に、ジ−又はポリアルデヒドの水溶液である。これらの物質は広範囲に存在し、それらの有用性は、多くは、利用可能性と、水中の溶解性で制限される。たとえば、水性グリオキサール（エタンジアール）は、有用であり、水性グルタルアルデヒド（ペンタンジアール）も有用である。ペリオデート、オゾンなどでの適当な炭水化物の酸化的開裂により調製されたジ−又はポリアルデヒドの水溶性混合物も有用である。グルタルアルデヒドは、パートＢの好ましいジアルデヒド成分である。パートＡとＢを合わせるとき、得られる産物は、短い時間の混合で、通常１５−３０秒のオーターで、すばやく硬化し、強く、可撓性のある、革のような又はゴムのような物質になる。本発明の使用に最も好ましい物質は、"BIOGLUE"（登録商標）の名でKennesaw,GeorgiaのCryoLife,Inc.から市販されているものである（USP5,385,606も参照、その全内容はここに参照として取り込まれる）。
【００２１】
上記の２つの成分ＡとＢは、前もって混合してついで、適用するか、あるいは組織で形が定められた空隙の充填の間に、インラインの混合／ディスペンサーチップを介した混合と送達を同時に行なうかのいずれかである。２つの成分の反応で、得られる生体物質は、周囲の組織に接着し、周囲の組織の空隙に挿入するヒドロゲルであり、空間充填であり、機械的及び生物的にある期間安定である。物質は、みかけ上、固体又はスポンジ状でよい。さらに、得られる生体人工装置の物理的特性を改変するために有機又は無機の塩又は他の粒子状物質を含むことができる。好ましくは、バイオポリマー１０−２は、少なくとも３００ｋＰａ（好ましくは約３００から約６００ｋＰａ）の圧縮強度、２．５ＭＰａの圧縮弾性率、１．０ＭＰａのクリープ弾性率を示すであろう。バイオポリマー１０−２の最終の圧縮強度は、タンパク質とクロスリンカー成分の組成を変えることにより及び／又は種々のフィラーの添加により調整することができる。
【００２２】
すでに述べたように、本発明の実施に用いることができるタンパク様バイオポリマーは、反応可能な成分の上に、天然、合成又は配列改変（すなわちいわゆる「engineered」）ポリペプチドとして含まれることができる（例えば、USP6,018,030;USP5,374,431;USP5,606,019又はUSP5,817,303（これらはすべてここに参照として取り込まれる）により詳しく開示されているように）。こうして、下記の実施例の多くがアルブミンを用いているが、当業者には、他の反応可能な成分も満足できるように使用できることが理解されるであろう。反応可能な合成重合性成分、すなわち、架橋を起こす官能基を含むもの（例えば、アミン、スクシンイミジル、無水物、チオールなどの求電子性及び求核性基で誘導体化されたポリエチレン−グリコールポリマー）も、本発明の実施に用いることができる。この点について、USP6,166,130;USP6,051,648;又はUSP5,900,245を参照（その内容は全てここに参照として取り込まれる）。
【００２３】
得られるわずかな圧縮機械的特性は、椎間板及び腰椎骨のそれに類似している。記載された生体物質１０−２の圧縮特性は、ステンレス鋼、チタン、ポリアクリラート骨セメント、セラミクスまたは炭素繊維コンポジットなどの移植可能な構造成分として伝統的にもちいられた高剛性物質とは非常に異なり、こうして、選択された指示でよりよい生体物質適合性が得られる。例えば、本発明の生体人工椎間板は、生物の天然の椎間板に匹敵する可撓性を示す。より詳しくは、生体人工椎間板は、約０．８５Mpaの負荷を少なくとも約５００万サイクルかけた後で、生物天然椎間板に匹敵する可撓性を示す。
【００２４】
バイオポリマー１０−２の特別の特性は、特定の末端の使用に適して加工「engineered」されることができる。例えば、バイオポリマーは、それが生体適合性である限り、繊維状又は粒子状の補強材（「フィラー」）物質を含むことができる。
【００２５】
こうして、天然又は合成の繊維、例えば、事実上あらゆる所望のデニールのポリエステル、ナイロン、ポリオレフィン、ガラスなどを、単一繊維の連続的な長さの形態（すなわちモノフィラメント）で、又は撚り糸の形態で、粗糸又は多数のフィラメントのロープの形態で、用いることができる。さらに、補強媒体は、撚り糸に紡糸されている所定の長さのステープル繊維の形態、所望のデニールと連続的長さの粗糸及び／又はロープの形態でもよい。モノ又はマルチフィラメントの補強物質は、織布又は不織布構造の形態でもよい。ここでは、事実上あらゆる物理的形態の繊維状補強物質、本発明の実施に満足できるように用いることができるといえば十分である。
【００２６】
補強物質は、合成又は天然の有機及び無機粒子状補強物質などの粒子の形態とすることもできる。そのような粒子のいくつかの代表的な例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、ハイドロキシアパタイト骨チップ、セラミック粒子などが含まれる。
【００２７】
下記の非限定的実施例を参照することにより、本発明をさらに説明する。
【００２８】
【実施例】
［実施例１］
タンパク質溶液（血清アルブミン）とクロスリンカー（グルタルアルデヒド）から構成された配合物を、送達の装置の別のチェンバーに入れた。装置を始動するとき、２つの成分をその各々のチェンバーから放出して、混合チップに入れ、そこで２つの溶液が配合され、混合して、チップに存在する、静止の混合エレメントに運ばれる。医療用針が混合チップに装着され、配合物が、外植片のブタの脊柱の椎骨の遠位の空間に注入される。チップは、例えば、送達のための針、カテーテル、又は他の中空管状装置に装着することができる。３０秒後、注入部位から針を引きぬいた。注入された物質は、そこで、重合し、針の孔からにじみ出なかった。２分後、椎間板−椎骨プレートを切断すると、生体物質の存在が見られた。
【００２９】
［実施例２］：商業的な食肉処理場から子ウシの脊柱を得、鈍い解体と鋭い解体により、椎骨本体と椎間板を露出させた。椎間板に前面に４ｍｍの孔をあけ、ドリルのビットを核の中心まで入れるようにした。核の物質を外科用鉗子とキューレットを用いて除いた。中空の空間を、実施例１で記載した配合物で充填した。注入された物質は、そこで、重合し、針の孔からにじみ出なかった。２分後、椎間板−椎骨プレートを切断すると、生体物質の存在が見られた。
【００３０】
［実施例３］：商業的な食肉処理場から子ウシの脊柱を得、鈍い解体と鋭い解体により、椎骨本体と椎間板を露出させた。留仕口用定規を用いて中間の高さでｍ椎骨の上と下を互いに平行に切断し、骨／椎間板／骨運動セグメントを得た。椎間板に前面に４ｍｍの孔をあけ、ドリルのビットを核の中心まで入れるようにした。核の物質を外科用鉗子とキューレットを用いて除いた。中空の空間を、実施例１で記載した配合物で充填した。注入された物質は、そこで、重合し、針の孔からにじみ出なかった。
【００３１】
ひとたび重合がおこると、構成物は、前後軸で及び左右軸で、手で圧縮することができ、このセグメントの修復の後に、可撓性が保持されたことを示した。ついで、構成物を生体物質試験装置（Instron エレクトロメカニカルテストステーション）に入れ、構成物を状態化するために、反復的に７００Nの負荷で圧縮した。その後、７００Nの定常負荷を与え、圧縮クリープを測定した。負荷は、１０分間保持した。この間に、重合された物質は、遠位の空間または孔からにじみ出なかった。７００Nの力は、平均的な構造の人間が起立するときに腰部の椎間板が経験する負荷として刊行物に記載された値である。実験は５つの別個のサンプルについて繰り返した。
【００３２】
この実施例では、核の除去の前、核の除去の後、生体物質での充填の後、及び負荷をかけてはずした後、運動セグメント高さを測定した。（１）核の除去が、物質の全体的な高さ、及び圧縮性を減少すること、及び（２）生体物質で重原することが椎間板高さと圧縮性を回復することが、見出された。
【００３３】
［実施例４］：実施例１に記載された配合物を物質の容量を空隙型に注入することにより、形成された生体物質の椎間板を、最小ストレス２００ｋＰａと最高ストレス４７０又は８００ｋＰａのいずれかの間で（通常の腰の椎間板、断面積１５００ｍｍ²、３００Ｎと７００又は１２００Ｎの負荷に相当する）圧縮速度１００ｍｍ／分で１００及び１０００サイクルで圧縮した。椎間板エレメントは、破損や、永久的な変形を示さず、水和の損失も示さなかった（重量損失分析）。１２００Ｎの力は、平均的な構造の人間が前方に曲げるときに、腰の脊柱の椎間板が経験する圧縮負荷として刊行物に記載された値である。
【００３４】
［実施例５］：子ウシの脊柱を実施例３に記載したように取得し、調製した。この実施例では、髄核に前面又は後側面方向のいずれかからアクセスした。構成物は、ついで、５Ｈｚで０．８５ＭＰａのサイクル負荷に置き、負荷を５００万サイクルを超えて加えた。この間、構成物は、非定着性の殺菌剤を含む生理的食塩水中に保った。テスト期間の終了時に、構築物をはずし、椎間板を末端プレートと平行にスライスし、インプラントの状態を観察した。髄核の除去により形成された空隙に存在するインプラントは、そのままで可撓性を有していた。
【００３５】
［実施例６］：生体物質のサンプルを実施例４に記載したように形成した。生体物質は、ついで、約２Ｈｚで０．５ＭＰａのサイクル負荷に置き、負荷を５００万サイクルを超えて、又は１０００万サイクルを超えて加えた。この間、構築物は、非定着性の殺菌剤を含む生理的食塩水中に保った。テストサンプルは、テストの持続する間そのままを維持し、高さの損失は最初の高さの１０％未満であった。
【００３６】
本発明を、現在最も実用的で好適な実施態様と考えられるものと関連させて記載してきたが、本発明は、開示された実施態様に限定されず、添付された請求項の精神と範囲内に含まれる、種々の変形や等価なアレンジをカバーする意図するものであることが理解されるものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】 隣接する椎骨の間に介在する、本願発明の、椎間板の生体人工器官を示す、患者の脊柱の部分を概略の図である。
【符号の説明】
１０ 生体人工装置
１０−１ 外部生物組織部材
１０−２ タンパク様バイオポリマー

Claims (17)

1. 少なくとも部分的に空隙の形を定める外部生物組織部材と、前記空隙を充填し、周囲の生物組織部材の間に挿入され、周囲の生物組織部材の組織に化学的に結合するタンパク様バイオポリマーから構成されており、
   前記タンパク様バイオポリマーがヒト又は動物由来のタンパク質物質とジ−またはポリアルデヒドとの架橋反応産物である、埋め込み可能な生体人工装置。
2. 前記タンパク様バイオポリマーが繊維状又は粒子状のフィラー物質を含む、請求項１記載の生体人工装置。
3. 前記タンパク質が、ウシまたはヒトの血清アルブミンまたはヘモグロビンである、請求項１記載の生体人工装置。
4. 前記アルデヒドがグルタルアルデヒドである、請求項３記載の生体人工装置。
5. 椎間板の形態である、請求項１乃至４のいずれか１項記載の生体人工装置。
6. ０．８５ＭＰａのサイクル負荷を５００万サイクルかけた後に、前記椎間板がそのままで残り、かつ可撓性を有する、請求項５記載の生体人工装置。
7. 前記タンパク様バイオポリマーが、少なくとも２の反応可能な成分の反応産物であり、成分のうちの一は天然、合成又は配列改変のポリペプチドを含むものである、請求項１記載の生体人工装置。
8. 前記タンパク様バイオポリマーは、少なくとも２の反応可能な成分の反応産物であり、前記成分のうちの一は、架橋可能な官能基を含む、合成の重合性成分を含むものである、請求項１記載の生体人工装置。
9. 前記合成の重合性成分は、求電子性及び／又は求核性基で誘導体化されたポリエチレングリコールポリマーを含む請求項８記載の生体人工装置。
10. 前記求電子性及び／又は求核性基は、アミン、スクシンイミジル、無水物、及びチオール基から選択される少なくとも一を含む、請求項９記載の生体人工装置。
11. 生物天然椎間板から膠様コアを除去した後残るもので、それにより内部の空隙の形を定める線維性外輪と、前記空隙を充填し、線維性外輪の周囲の生物組織の間に挿入されるタンパク様バイオポリマーからなる、埋め込み可能な生体人工椎間板。
12. 生物の天然の椎間板に匹敵する可撓性を示す請求項１１記載の生体人工椎間板。
13. ０．８５ＭＰａのサイクル負荷を５００万サイクルかけた後に、生物の天然の椎間板に匹敵する可撓性を示す請求項１２記載の生体人工椎間板。
14. 前記バイオポリマーが繊維状又は粒子状のフィラー物質を含む、請求項１２記載の生体人工椎間板。
15. 前記バイオポリマーが、ヒト又は動物由来のタンパク質物質とジ−又はポリアルデヒドとの架橋反応産物である請求項１１記載の生体人工椎間板。
16. 前記タンパク質がウシ又はヒト血清アルブミン又はヘモグロビンである請求項１５記載の生体人工椎間板。
17. 前記アルデヒドがグルタルアルデヒドである、請求項１５又は１６記載の生体人工椎間板。

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