NO313590B1

NO313590B1 - Nye dihydro- og tetrahydrokinolinforbindelser og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem

Info

Publication number: NO313590B1
Application number: NO19995175A
Authority: NO
Inventors: Patrick Casara; Gilbert Dorey; Pierre Lestage; Brian Lockhart
Original assignee: Servier Lab
Priority date: 1998-10-23
Filing date: 1999-10-22
Publication date: 2002-10-28
Also published as: BR9905587A; CA2287046A1; CN1255493A; FR2784988B1; DE69906445D1; NZ500574A; ZA996667B; EA003272B1; EA199900865A3; ES2196742T3; EA199900865A2; DE69906445T2; JP3159971B2; KR100421074B1; DK0995743T3; AU5600999A; KR20000029268A; PL336139A1; ATE236129T1; EP0995743A1

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye dihydro- og tetrahydrokinolinforbindelser og farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem.

Fremstilling av forbindelser som har en 1,2-dihydrokinolin-struktur, har blitt beskrevet i patentbeskrivelser DD 227 434 og DE 4 115 535. Andre forbindelser som har den samme kjerne, forskjellig substituert, har blitt anvendt i fremstillingen av røkt kjøtt (GB 1537334) eller som foto-kjemiske indikatorer (WO 89 05994). Antioksidantegenskapene til tetrahydrokinolinforbindelser har blitt anvendt i fel-tet for lubrikanter (EP 072 349). Forbindelser av denne type har også blitt beskrevet som inhibitorer av lipid-absorpsjon (EP 028 765).

I henhold til Hartmans friradikalteori for aldring (J. Gérontol., 1956, 1_1, 298), skaper suksessive oksidasjons-angrep "oksidasjonsstess"-tilstander, som reflekterer en ubalanse i organismen mellom systemene som produserer fri-radikalspesier og systemene som er beskyttende mot disse spesier (R.E. Pacifici, K.J.A. Davies, Gerontology, 1991, 37, 166)).

Forskjellige forsvarsmekanismer kan virke i synergi, og tillater virkningen av de friradikaler å bli kontrollert. Disse mekanismer kan være enzymatiske, som i tilfellet med systemer som involverer superoksydasedismutase, katalase og glutatinonperoksidase, eller ikke-enzymatiske i tilfellet av vitamin E og vitamin C-involvering. Med alderen blir, imidlertid, disse naturlige forsvar mindre og mindre effektive, spesielt som et result av den oksydative inaktivering av et stort antall enzymer. (A. Castres de Paulet, Ann. Biol. Clin., 1990, 48_, 323).

Det har vært mulig å knytte oksidasjonsstresstilstander til forstyrrelser forbundet med aldring, nemlig arteriosklerose, katarakt, ikke-insulinavhengig diabetes og cancer (M. Hayn et al., Life Science, 1996, 59, 537). Sentralnerve-systemet er spesielt følsomt for oksidasjonsstress pga dets høye oksygenforbruk, det relativt lave nivå av dets anti-oksidasjonsforsvar og det høye jerninnhold i noen cerebrale regioner (S.A. Benkovic et al., J. Comp. Neurol. 1993, 338, 92; D. Hartman, Drugs Aging, 1993, _3, 60). Suksessive oksi-das j onsangrep utgjør derfor en av de viktigste etiologiske faktorer i cerebral aldring og forbundne forstyrrelser, nemlig Alzheimers sykdom og kronisk nevrodegenerative forstyrrelser, nevrodegenereringer av basalganglia (Parksin-sons sykdom, Huntingtons sykdom,...) (B. Halliwel, J. Neuro-chem., 1992, 59, 1609).

I tillegg til det faktum at forbindelsene av den foreliggende oppfinnelsen er nye, utviser de verdifulle farmako-logiske egenskaper. Deres antioksidantkarakter, som er en felle for reaktive oksygenerte spesier, spesielt på sen-tralnervesystemnivå, betyr at de kan betraktes for anvendelse til å gjøre motstand mot effektene av oksidasjonsstress, spesielt på det cerebrale nivå. De fleste av dem har videre fordelen at de ikke forårsaker en hypotermisk effekt ved dosene anvendt for å oppnå nevroprotektiv virk-ning. De vil derfor være nyttige i behandlingen av forstyrrelser forbundet med aldring, slik som arteriosklerose og katarakt, i behandlingen av cancer, i behandlingen av kognitive forstyrrelser og i behandlingen av akutte nevrodegenerative forstyrrelser, slik som cerebral iskemi og epilepsi, og i behandlingen av kronisk nevrodegenerative forstyrrelser, slik som Alzheimers sykdom, Picks sykdom og nevrodegenereringer av basalgangliet (Parkinsons sykdom, Huntingtons sykdom).

Den foreliggende oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelsene med generell formel (I):

hvor:

Ri representerer et hydrogenatom,

R2 og R3 representerer hver uavhengig en alkylgruppe,

eller

R2 og R3, sammen med karbonatomet som bærer dem, danner en (C3-Ce)cykloalkylgruppe eller en piperidinring usubstituert eller substituert med en (C3-C6) cykloalkyl-alkylgruppe,

R40 representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe substituert med morfolinyl, piperidinyl, dioksopiperazinyl, isoindoldionyl eller kinzolinonyl,

R4i og R5 danner sammen en binding, eller hver representerer et hydrogenatom,

R6, R7, Rb og Rg representerer hver uavhengig et hydrogenatom, en alkylgruppe, en gruppe -0W hvor W representerer en alkylgruppe, en acylgruppe eller en fenylgruppe (forutsatt at Ré, R7, Rs og Rg ikke alle samtidig representerer et hydrogenatom og at minst en av dem representerer en gruppe -0W som definert tidligere),

det er forstått at:

begrepet alkyl betegner en lineær eller forgrenet

kjede av fra 1 til 6 karbonatomer,

begrepet acyl betegner en alkyl-karbonylgruppe, alkyl er som definert tidligere,

og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

Blant de farmasøytisk akseptable syrer kan det nevnes, uten å implisere noen begrensning, saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosfonsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, melkesyre, pyrodruesyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre, vinsyre, maleinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, metansulfonsyre, kamforsyre og oksalsyre etc.

Blant de farmasøytisk akseptable baser kan det nevnes, uten å implisere noen begrensning, natriumhydroksid, kalium-hydroksid, trietylamin, tert-butylamin etc..

I forbindelsene med formel (I) representerer fortrinnsvis W en alkylgruppe.

Foretrukne forbindelser av oppfinnelsen er de hvor R2 og R3 hver representerer en alkylgruppe, for eksempel metyl.

Andre foretrukne forbindelser av oppfinnelsen er de hvor R2 og R3 sammen danner en eventuelt substituert (C3-C8) cykloalkyl eller piperidinring, og mer spesielt en (C3-C8) cykloalkylgruppe, f.eks. cykloheksyl.

Et fordelaktig aspekt av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I), hvor R x representerer et hydrogenatom, R2 og R3 representerer en alkylgruppe eller sammen danner en (C3-Ce) cykloalkylgruppe, R40 representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe substituert med morfolinyl, piperidinyl, dioksopiperazinyl, isoindoldionyl eller kinzolinonyl, og R6, R7, Rs og R9 representerer hver uavhengig et hydrogenatom, en alkylgruppe eller en gruppe - OW hvor W representerer en alkyl-, acyl- eller fenylgruppe, det er forstått at R6, R7, Rs og R9 ikke alle kan representere et hydrogenatom og at minst en av dem representerer en gruppe -OW som definert tidligere.

Blant de foretrukne forbindelser av oppfinnelsen kan det nevnes:

- 6-etoksy-l, 2-dihydrokinolin-2-spirocykloheksan,

- 6-etoksy-5,7,8-trimetyl-l,2-dihydrokinolin-2-spirocykloheksan

- 8-etoksy-l, 2-dihydrokinolin-2-spirocykloheksan,

- 5,7-diisopropyl-6-etoksy-l,2-dihydrokinolin-2-spiro-cykloheksan, - 5, 7-dimetyl-6-etoksy-l,2-dihydrokinolin-2-spirocy-kloheksan, - 6-etoksy-2,2,5,7,8-pentametyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin, - 5,7-diisopropyl-2,2-dimetyl-6-etoksy-l,2,3,4-etrahy-drokinolin,

- 6-etoksy-2,2,5,7-tetrametyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin,

- 6-etoksy-5,7,8-trimetyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-spirocykloheksan,

- 6-etoksy-l, 2-dihydrokinolin-2-spiro-4'-piperidin,

- 6-etoksy-l, 2-dihydrokinolin-2-spiro-4'-(1'cyklopropyl-metylpiperidin), - 2, 2-dimetyl-6-etoksy-3-(2-morfolinoetyl)-1,2-dihydrokinolin dihydroklorid,

- 6-tert-butoksy-1,2-dihydrokinolin-2-spirocykloheksan,

- 6-metoksy-l,2-dihydrokinolin-2-spirocykloheksan,

- 6-fenoksy-1,2-dihydrokinolin-2-spirocykloheksan,

- 6-etoksy-5, 7-dimetyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-spirocykloheksan, - 6-etoksy-2, 2-dimetyl-3-[2-(2,6-dioksopiperazin-4-yl)etyl]-1,2-dihydrokinolin, - 6-etoksy-2, 2-dimetyl-3-[2-(1-piperidinyl)etyl]-1,2-

dihydrokinolin,

- 2-[2-(6-etoksy-2,2-dimetyl-l,2-dihydro-3-yl)etyl]-1H-isoindole-1,3 (2H)-dione, - 3-[2-(6-etoksy-2,2-dimetyl-l,2-dihydro-3-kinolenyl)etyl]-4(3H)-kinazolinon, - 6-tert-butylkarbonyloksy-1,2-dihydrokinolin-2-spirocyklo-heksan,

og svært spesielt:

- 6-etoksy-2,2,5,7,8-pentametyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin, - 6-etoksy-l,2-dihydrokinolin-2-spirocykloheksan.

Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles ved at det anvendes som startmaterialet et varierende substituert anelin med formel (II):

hvor R6, R7, Rs og R9 er som definert for formel (I),

hvilket underkastes:

• enten for virkningen av, i et basismedium og valgfritt i nærvær av en katalysator, et halogenert acetylid med formel (III):

hvor R2 og R3 er som definert for formel (I), G representerer et hydrogenatom eller en trialkylsilylgruppe og Hal representerer et halogenatom,

for å gi en forbindelse med formel (IV):

hvor R2, R3, R6c Rir Rs og Rg og G er som definert tidligere.

• eller for virkningen av en karbonylforbindelse med formel

(V) :

hvor R2 og R3 er som definert for formel (I),

for å gi en forbindelse med formel (VI):

hvor R2, R3, R6, R7, R8 og R9 er som definert tidligere,

forbindelsen (VI)underkastes, i et basisk medium, virkningen av et acetylid med formel (III) som definert tidligere,

for å gi en forbindelse med formel (IV) som definert tidligere,

forbindelsen med formel (IV) sykliseres, hvor passende etter spalting av trialkylsilylgruppen, ved varming i nærvær av en passende katalysator for å gi en forbindelse med formel (I/a):

et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I) hvor R2, R3, Rc Rir Re og R9 er som definert tidligere,

hvilke:

=> enten kan underkastes en reduksjonsreaksjon for å gi en forbindelse med formel (I/b): et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I) hvor R2, R3, R6, Rir Rs og R9 er som definert tidligere, => eller kan, etter beskyttelse av ringnitrogenatomet, suksessivt underkastes en hydroksyhalogeneringsreaksjon og en oksidasjonsreaksjon i benzylstillingen for å gi en forbindelse med formel (VIII): hvor R2, R3, R6/ R7, Rs og R9 er som definert tidligere, Hal representerer et halogenatom og P er en beskytelsesgruppe for ringnitrogenet (f.eks. en acetyl, trifluoracetyl, tert-butoksykarbonyl eller benzyloksykarbonylgruppe), hvilken underkastes en nukleofilsubstitusjonsreaksjon for å gi en forbindelse med formel (IX):

hvor R2, R3, R6, R7, Re og R9 og P er som definert tidligere og Y representerer enten en gruppe R^ q, hvilken er som definert for formel (I), men er forskjellig fra et hydrogenatom, eller en forløper for a slik gruppe,

hvilken, etter avbeskytelse av ringnitrogenet, underkastes en reduksjonsreaksjon av karbonylfunksjonen, etterfulgt av en eliminasjonsreaksjon, for å gi en forbindelse med formel

(X) :

hvor R2, R3, R6, R7, Rs og Rg og Y er som definert tidligere, hvilken forbindelse med formel (X) kan, når Y er en for-løper til en gruppe R40 som definert tidligere, underkastes en rekke konvensjonelle reaksjoner for å gi en forbindelse med formel (I/d): et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I) hvor R2, R3, Ré, R7/ Rs og R9 og R40 er som definert tidligere, hvilken kan reduseres for å gi en forbindelse med formel (I/e): et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I) hvor R2, R3, R40, R6f Ri, Rs og R9 er som definert tidligere, forbindelsene (I/a), (I/b), (I/d) og (I/e) utgjør totaliteten av forbindelsene med formel (I): hvilke kan, hvis nødvendig, renses i henhold til en

konvensjonell renseteknikk,

stereoisomerene av disse separeres, hvor passende, i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk, - hvilke, hvis ønsket, konverteres til sine addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører også farmasøytiske sammensetninger omfattende som aktive ingrediens minst en forbindelse med formel (I), alene eller i kombinasjon med en eller flere inerte, ikke-toksiske eksipienter eller bærere.

Blant de farmasøytiske sammensetninger i henhold til oppfinnelsen kan det nevnes mer spesielt de som er egnet for oral, parenteral og nasal administrasjon, tabletter eller dragéer, sublingualtabletter, gelatinkapsler, lozenger, stikkpiller, kremer, salver, dermale geler etc.

Den anvendte dosering varierer i henhold til pasientens kjønn, alder og vekt, forstyrrelsens natur og alvorlighet og administrasjonsruten, hvilken kan være oral, nasal eller parenteral. Generelt strekker enhetsdosen seg fra 0,1 til 500 mg for en behandling fra 1 til 3 administrasjoner per 2 4 timer.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen, men begren-ser dem på ingen måte.

De anvendte startmaterialer er kjente produkter eller fremstilles i henhold til kjente prosedyrer.

Fremstilling A: 4-etoksy-3,5, 6-trimetylanelin

Trinn 1: 2- etoksy- l, 3, 4- trimetylbenzen

734 mmol (101,5 g) kaliumkarbonat og 917 mmol (143,1 g) etyljodid tilsettes i rekkefølge til en løsning av 367 mmol (50 g) 2,3,6-trimetylfenol i 1500 ml acetonitril. Det hele varmes ved refluks i 48 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles deretter og filtreres og filtratet konsentreres. Det oppnådde residuum løses i etylacetat og vaskes med vann og

deretter med 10% vandig natriumkloridløsning. Etter tørking av den organiske fase og deretter konsentrering, oppnås et oljeaktig residuum som renses ved kromatografi på silikagel, ved å bruke en petroleumseter: etylacetatblanding 95:5 som eluent, for å gi det forventede produkt.

Trinn 2: 4- etoksy- 3, 5, 6- trimetyliodobenzen

222 mmol (50 m) N-jodsuccinimid tilsettes en løsning av 171 mmol (28,03 g) av forbindelsen beskrevet i trinnet over i 650 ml acetonitril, og det hele varmes ved refluks i 24 timer. Løsemidlet dampes deretter av in vacuo og residuet tas opp i eter. Løsningen vaskes med mettet NaHCC>3-løsning og deretter med 10% vandig natriumkloridløsning. Den organiske fase tørkes og konsentreres. Det oppnådde oljeaktige residu renses ved kromatografi på silikagel ved å bruke en petroleumseter: etylacetatsblanding 95:5 som eluent, for å gi det forventede produkt.

Trinn 3: 4- etoksy- 3, 5, 6- trimetylanilin

0,46 mmol (0,426 g) Pd2(dba)3 og 1,39 mmol (0,947 g) BINAP fylles på en 1-liters rundkolbe under en inert atmosfære. I en annen rundkolbe løses 46,5 mmol (13,5 g) av forbindelsen beskrevet i trinnet over, 65,1 mmol (6,26 g) natrium tert-butanolat, 65,1 mmol (17,21 g) 18-kroner-6 og 65,8 mmol (10,12 g) benzofenonimin i 250 ml vannfritt THF. Løsningen i den andre rundkolbe introduseres i rundkolben inneholdende det katalytiske system ved hjelp av en kanyle. Det hele varmes ved 60°C i 3 timer og deretter fortynnes reaksjonsblandingen med eter. Det dannede presipitat filtreres over frittet glass og filtratet dampes deretter inn. Det oppnådde residu løses igjen i 300 ml THF. 30 ml saltsyre-løsning (2N) tilsettes dertil, og løsningen omrøres ved omgivelsestemperatur i 1 time. Det hele fortynnes deretter med overskudd saltsyre (IN) og en heptan: etylacetatblanding 2:1. Den vandige fase separeres og nøytraliseres deretter ved å bruke IM natriumhydroksidløsning. Etter eks-

trahering med diklormetan, tørking av den organiske fase og avdampning av løsemidlet oppnås det forventede produkt.

Fremstilling B: 3,5-Diisopropyl-4-etoksyanilin

Trinn 1: 2, 6- Diisopropyl- 4- nitrofenol

78,3 mmol (4,93 g) rykende salpetersyre tilsettes dråpevis til en løsning av 53,9 mmol (9,62 g) 2,6-diisopropylfenol i 350 ml eddiksyre avkjølt til 0°C. Reaksjonsblandingen om-røres ved 0°C i 1 time og 30 minutter og helles deretter i en blanding av etylacetat og is. Den organiske fase isoleres og vaskes deretter med vann. Etter tørking og avdampning av løsemidlet gjenvinnes et oljeaktig residu som renses ved kromatografi på silikagel ved å bruke en petroleumseter: etylacetatblanding 9:1 som eluent.

Trinn 2: 2, 6- Diisopropyl- l- etoksy- 4- nitrobenzen

Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i trinn 1 i fremstilling A, startende fra forbindelsen beskrevet i trinnet over.

Trinn 3: 3, 5- Diisopropyl- 4- etoksyanilin

En løsning av 19,9 mmol (5,0 g) av forbindelsen beskrevet i trinnet over i 135 ml absolutt etanol i nærvær av 1,5 g palladium-på-kull (10%) plasseres under 1 atm. hydrogen ved omgivelsestemperatur 4 timer. Etter denne perioden filtreres reaksjonsblandingen og deretter konsentreres filtratet for å gi den forventede forbindelse.

Fremstilling C: 3 ,5-Dimetyl-4-etoksyanilin

Trinn 1: 3, 5- Dimetyl- 4- etoksynitrobenzen

300 mmol (326 g) kalsiumkarbonat og 374 mmol (58,5 g) etyljodid tilsettes i rekkefølge til en løsning av 149,5

mmol (25 g) 2,6-dimetyl-4-nitrofenol i 1300 ml acetonitril. Det hele varmes ved refluks under en inertatmosfære i 15 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles deretter, filtreres og filtratet dampes inn. Residuet løses i etylacetat og vaskes med vann og deretter med 10% vandig natriumkloridløsning. Det forventede produkt oppnås ved å tørke den organiske fase og deretter konsentrere den.

Trinn 2: 3, 5- Dimetyl- 14- etoksyanilin

En løsning av 149,5 mmol (29,19 g) av forbindelsen beskrevet i trinnet over i 1000 ml absolutt etanol i nærvær av 9,4 g palladium-på-kull (10%) plasseres under 1 atm. hydrogen ved omgivelsestemperatur i 4 timer. Etter denne perioden filtreres reaksjonsblandingen og deretter filtreres konsentratet for å gi den forventede forbindelse.

Fremstilling D: 4- tert-Butoksyanilin

Trinn 1: l- tert- Butoksy- 4- nitrobenzen

43,79 mmol N,N-dimetylformamid-di-tert-butylacetat tilsettes ved omgivelsestemperatur til en løsning av 10,78 mmol (1,5 g) 4-nitrofenol i 10 ml toluen. Reaksjonsblandingen varmes ved refluks med kraftig omrøring i 5 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes med etylacetat og vaskes deretter med vann, med mettet vandig natriumbikarbonatløsning og deretter med 10% vandig natriumkloridløsning. Det forventede produkt oppnås ved å tørke den organiske fase og deretter konsentrere den.

Trinn 2: 4- tert- Butoksyanilin

En løsning av 4,61 mmol (0,90 g) av forbindelsen beskrevet i trinnet over i 15 ml absolutt etanol inneholdende 24,65 mmol (2,12 g) cykloheksen og 0,29 g palladium-på-kull (10%) varmes ved refluks med kraftig omrøring i 2 timer. Etter denne perioden filtreres reaksjonsblandingen og filtratet konsentreres deretter for å gi den forventede forbindelse.

Fremstilling E: 4-tert-Butylkarbonyloksyanilin

Trinn 1: 1- tert- Butylkarbonyloksy- 4- nitrobenzen

161,1 mmol (19,48 g) pivaloylklorid tilsettes ved 0°C til en løsning av 107,8 mmol (15 g) 4-nitrofenol i 250 ml pyridin. Reaksjonsblandingen omrøres i 72 timer ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen dampes inn in vacuo og det oljeaktige residu fortynnes med etylacetat og vaskes deretter

med vandig saltsyreløsning (0,1N) og deretter med 10% vandig natriumkloridløsning. Det forventede produkt oppnås ved å tørke den organiske fase og deretter konsentrere den.

Trinn 2: 4- tert- Butylkarbonyloksyanilin

En løsning av 95,41 mmol (21,30 g) av forbindelsen beskrevet i trinnet over i 1200 ml av en 4/1 metanol og eddik-syreblanding inneholdende 573 mmol (32,00 g) jern varmes ved 65°C i 20 timer. Etter denne perioden filtreres reaksjonsblandingen, og filtratet konsentreres deretter for å gi et oljeaktig residu som fortynnes med etylacetat og vaskes med 10% vandig natriumbikarbonatløsning, og deretter med 10% vandig natriumkloridløsning. Det forventede produkt oppnås ved å tørke den organiske fase og deretter konsentrere den.

EKSEMPEL 1: 6-Etoksy-l, 2-dihydrokinolin-2-spirocyklo-heksanhydroklorid

Trinn 1: N- ( 4- Etoksyfenyl) - N- fl- ( 1- etynyl) -

cykloheksyl Jamin

En løsning av 18,2 mmol (2,5 g) p-fentidin i en eter: vann (4:1; 30 ml) blanding inneholdende 24,5 mmol (3,42 ml) trietylamin avkjølt til 10°C tilsettes i rekkefølge 0,25 mmol

(0,025 g) CuCl, 0,39 mmol (0,025 g) Cu og, dråpevis, 28,0 mmol (4,2-. g) l-etynyl-l-klorcykloheksan fremstilt i henhold tilfremgangsmåten beskrevet i J. Am. Chem. Soc, 8_3, 725, 1961 ved å starte fra 1-etynylcykloheksanol. Etter omrøring i 4 timer (temperaturen tillates å stige mot omgivelsestemperatur) fortynnes reaksjonsblandingen med eter og vaskes deretter med IN svovelsyreløsning. Den eterale fase fjernes, og den vandige fase nøytraliseres (ved 0°C) ved å bruke kaliumhydroksidpelletter og deretter reekstraheres den med eter. Den organiske fase tørkes og konsentreres deretter for å gi det forventede produkt.

Trinn 2: 6- Etoksy- l, 2- dihydrokinolin- 2-spirocykloheksan- hydroklor id

3,0 mmol (0,30 g) CuCl tilsettes til en løsning av 14,79 mmol (2,89 g) av forbindelsen beskrevet i trinnet over i 20 ml toluen, og det hele varmes ved refluks i 40 minutter. Løsemidlet dampes deretter av, og det oljeaktige residu renses ved kromatografi på silikagel ved å bruke diklormetan som eluent for å gi det forventede produkt.

Det sistnevnte presipiteres i hydrokloridform fra en eteral hydrogenklorid/isopropanolblanding for å gi det tilsvarende hydroklorid.

Smeltepunkt: 183-186°C (dekomponering, iPr20/CH2Cl2) . Elementmikroanalyse (empirisk formel): Ci6H2iN 0 . HC1)

EKSEMPEL 2 : 6-Etoksy-5,7 , 8-trimetyl-l, 2-dihydrokinolin-2-spirocykloheksanhydroklorid

Trinn 1: N- ( 4- Etoksy- 2, 3, 5- trimetylfenyl) - N-[ l-( l~

etynyl) cykloheksyljamin

Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i trinn 1 i eksempel 1 startende fra forbindelsen beskrevet i fremstilling A.

Trinn 2: 6- Etoksy- 5,7, 8- trimetyl- l, 2- dihydrokinolin-2- spirocyklo_ heksanhydroklorid

Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i trinn 2 i eksempel 1 startende fra forbindelsen beskrevet i trinnet over. Det tilsvarende hydroklorid oppnås ved presipitering fra en eter/diklormetanblanding til en hvilken eteral hydrogenklorid tilsettes.

Smeltepunkt: 158-161°C (Et20/CH2C12)

Elementmikroanalyse (empirisk formel): Ci9H27N 0 . HC1

EKSEMPEL 3: 8-Etoksy-l,2-dihydrokinolin-2-spirocyklo-heksanhydroklorid

Trinn 1: N- ( 2- Etoksyfenyl) - N- fl-( etynyl) cykloheksyljamin

Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i trinn 1 i eksempel 1 med erstatning av p-fenti-dinet med o-fentidin.

Trinn 2: 8- Etoksy- l, 2- dihydrokinolin- 2-spirocykloheksan- hydroklorid

Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i trinn 2 i eksempel 1 startende fra forbindelsen beskrevet i trinnet over. Det tilsvarende hydroklorid oppnås ved presipitering fra en eter/diklormetanblanding til hvilken eteral hydrogenklorid tilsettes.

Smeltepunkt: 154-155°C (Et20/CH2C12)

Elementmikroanalyse (empirisk formel: Ci6H2iN 0.HC1)

EKSEMPEL 4: 5,7-Diisopropyl-6-etoksy-l,2-dihydrokinolin-2-spirocykloheksanhydroklorid

Trinn 1: N-( 3, 5- Diisopropyl- 4- etoksyfenyl)- N-[ l-( l-etynyl) cykloheksyljamin

Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i trinn 1 i eksempel 1 ved å bruke forbindelsen beskrevet i fremstilling B som startmateriale.

Trinn 2: 5, 7'- Diisopropyl- 6- etoksy- l, 2- dihydrokinolin-2- spirocykloheksanhydroklorid

Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i trinn 2 i eksempel 1 startende fra forbindelsen beskrevet i trinnet over.

Smeltepunkt: 166-169°C (med dekomponering; Et20) Elementmikroanalyse (empirisk formel: C22H33N 0.HC1)

EKSEMPEL 5: 5,7-Dimetyl-6-etoksy-l,2-dihydrokinolin-2-spirocykloheksanhydroklorid

Trinn 1: N- ( 3, 5- Dimetyl- 4- etoksyfenyl)- N[ l-( l-etynyl) - cykloheksyljamin

Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i trinn 1 i eksempel 1 ved å bruke forbindelsen beskrevet i fremstilling C som startmateriale.

Trinn 2: 5, 7- Dimetyl- 6- etoksy- l, 2- dihydrokinolin- 2-spirocykloheksan- hydroklorid

Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i trinn 2 i eksempel 1 med å starte fra forbindelsen beskrevet i trinnet over.

Smeltepunkt: 175-180°C (Et20)

Elementmikroanalyse (empirisk formel): Ci8H25N 0.HC1)

EKSEMPEL 6: 6-Etoksy-2,2,5,7,8-pentametyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-hydroklorid

Trinn 1: N- ( 1, l- Dimetyl- 2- propynyl) - ( 4- etoksy- 2, 3, 5-trimetylfenyl) amin

Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i trinn 1 i eksempel 1 ved å bruke forbindelsen beskrevet i fremstilling A som startmateriale og å bytte 1-etynyl-l-klorcykloheksanen med 2-klor-2-metyl-3-butyn (fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i J. Am. Chem. Soc, 83, 725, 1961, ved å starte fra 2-metyl-3-butyn-2-og lignende).

Trinn 2: 6- Etoksy- 2, 2, 4, 7, 8- pentametyl- l, 2-dihydrokinolin

Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i trinn 2 i eksempel 1 ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinnet over.

Trinn 3: 6- Etoksy- 2, 2, 5, 7, 8- pentametyl- l, 2, 3, 4-tetrahydrokinolin- hydroklorid

0,9 g palladium-på-kull (10%) tilsettes til en løsning av 5,99 mmol (1,47 g) av forbindelsen beskrevet i trinnet over i 55 ml etanol. Reaksjonsblandingen omrøres under 1 atm. hydrogen ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen filtreres deretter og filtratet konsentreres. Det forventede produkt oppnås i hydrokloridform ved presipitering fra eteral hydrogenklorid.

Elementmikroanalyse (empirisk formel: C16H25N O-HCl)

EKSEMPEL 7: 5, 7-Diisopropyl-2 ,2-dimetyl-6-etoksy-l, 2 , -

3,4-tetrahydrokinolin-hydroklorid

Trinn 1: N- ( 1, l- Dimetyl- 2- propynyl) - N- ( 3, 5-diisopropyl- 4- etoksyfenyl) amin

Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i trinn 1 i eksempel 1 ved å bruke forbindelsen beskrevet i fremstilling B som startmateriale og å erstatte 1-etynyl-l-klorcykloheksanen med 2-klor-2-metyl-3-butyn (fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i J. Am. Chem. Soc, 8_3, 725, 1961, ved å starte fra 2-metyl-2-butyn-2-og lignende).

Trinn 2: 5, 1- Diisopropyl- 2, 2- dimetyl- 6- etoksy- l, 2-dihydrokinolin

Trinn 3: 5, 7'- Diisopropyl- 2, 2- dimetyl- 6- etoksy-1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin- hydroklorid

Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i trinn 3 i eksempel 6 ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinnet over.

Smeltepunkt: 227-230°C (Et20)

Elementmikroanalyse (empirisk formel): C19H31N 0.HC1

EKSEMPEL 8: 6-Etoksy-2,2,5,7-tetrametyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-hydroklorid

Trinn 1: N-( 1, l- Dimetyl- 2- propynyl)- N-( 3, 5- dimetyl- 4-etoksyfenyl) amin

Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i trinn 1 i eksempel 1 ved å bruke forbindelsen beskrevet i fremstilling C som startmateriale og erstatte 1-etynyl-l-klorcykloheksanen med 2-klor-2-metyl-3-butyn (fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i J. Am. Chem. Soc, 8_3, 725, 1961 ved å starte fra 2-metyl-3-butyn-2-oD .

Trinn 2: 6- Etoksy- 2, 2, 5, 7- tetrametyl- l, 2-dihydrokinolin

Trinn 3: 6- Etoksy- 2, 2, 5, 7- tetrametyl- l, 2, 3, 4-tetrahydrokinolin- hydroklorid

Smeltepunkt: 198-200°C (Et20)

Elementmikroanalyse (empirisk formel: C19H31N O.HC1)

EKSEMPEL 9: 6-Etoksy-5,7,8-trimetyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-spirocykloheksan-hydroklorid

Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i trinn 3 i eksempel 6 ved å bruke forbindelsen beskrevet i eksempel 2 som startmateriale.

Smeltepunkt: 192-198°C (med dekomponering; EtOH). Elementmikroanalyse (empirisk form: C19H29N 0.HC1).

EKSEMPEL 10: 6-etoksy-l,2-dihydrokinolin-2-spiro-4'-pipe-ridin-hydroklorid Trinn 1: tert- Butyl 4-[' ( 4- etoksyfenyl) iminoj- l-piperidinkarboksylat 45 g mol.siev (5Å) tilsettes til en løsning av 202,6 mmol (27,8 g) parafenetidin og 169 mmol (33,7 g) N-tert-butoksy-karbonyl-4-iperidon i 60 ml eter. Det hele omrøres ved omgivelsestemperatur i 15 timer. Reaksjonsblandingen filtreres deretter og filtratet konsentreres for å gi det forventede produkt. Trinn 2: tert- Butyl 4-( 4- etoksyanilin)- 4-( 2- trimetylsilyl- l- etynyl)- 1-piperidinkarboksylat 66,7 mmol (42 ml) av en 1,6M n-butyllitiumløsning tilsettes dråpevis i løpet av 1 time til en løsning avkjølt til -78°C, av 77,8 mmol (7,64 g) trimetylsilylacetylen i 160 ml THF. Det hele omrøres ved -78°C i 1 time og deretter ved omgivelsestemperatur i ytterligere 1 time. Det dannede litiumtrimetylsilylacetylidet tilsettes deretter dråpevis til 155,5 mmol (49,5 g) av forbindelsen beskrevet i trinnet over løst i 500 ml THF. Reaksjonsblandingen omrøres ved -78°C i 1 time og deretter ved omgivelsestemperatur i 15 timer. Reaksjonsblandingen helles deretter i en blanding av etylacetat og is. Den organiske fasen isoleres, vaskes med ammoniumklorid (10%), tørkes og konsentreres deretter. Det oppnådde oljeaktige residu renses ved kromatografi på silikagel ved å bruke en petroleumseter: etylacetatblanding (4:1) som eluent for å oppnå den forventede forbindelse.

Trinn 3: tert- Butyl 4-( 4- etoksyanilino)- 4-( 1- etynyl) -

1- piperidinkarboksylat

23,7 mmol (24 ml) av en IM løsning av tetrabutylammonium-fluorid i THF tilsettes dråpevis til en løsning, avkjølt til 0°C, av 21,38 mmol (8,91 g) av forbindelsen beskrevet i trinnet over i 270 ml THF. Etter omrøring i 1 time ved 0°C fortynnes blandingen med eter og vaskes deretter med vann. Den organiske fase tørkes og konsentreres deretter, og residuet renses ved kromatografi på silikagel ved å bruke en petroleumseter: etylacetatblanding (4:1) som eluent for å gi det forventede produkt.

Trinn 4 : 6- Etoksy- l, 2- dihydrokinolin- 2- spiro- 4'-(!'-tert- butoksykarbonylpiperidin)

Trinn 5: 6- Etoksy- l, 2- dihydrokinolin- 2- spiro- 4'-piperidinhydroklorid 30 ml konsentrert saltsyreløsning tilsettes ved omgivelsestemperatur til en løsning av 5,99 mmol (2,06 g) av forbindelsen beskrevet i trinnet over i 100 ml absolutt EtOH. Etter omrøring i 1 time og 30 minutter dampes løsemidlene av og residuet tas opp i en etylacetat/vannblanding. To-fase-løsningen bringes til pH=ll ved å bruke 2M natrium-hydroksidløsning. Den organiske fase isoleres og tørkes deretter og konsentreres for å gi det forventede produkt.

Det tilsvarende hydroklorid oppnås ved presipitering fra en eter/diklormetanblanding til hvilken eteral hydrogenklorid tilsettes.

Elemen tmikroanalyse (empirisk formel: C15H20N2O. HC1)

EKSEMPEL 11: 6-Etoksy-l,2-dihydrokinolin-2-spiro-4' -(1' -

cyklopropylmetylpiperidin) hydroklorid

2-45 mmol (0,23 ml) brommetylcyklopropan tilsettes, i nærvær av 4 mmol (0,56 g) kaliumkarbonat, til en løsning av 2 mmol (0,5 g) av forbindelsen beskrevet i eksempel 10 i 30

ml acetonitril. Blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 15 timer før den filtreres. Filtratet konsentreres og residuet renses ved kromatografi på silikagel ved å bruke en diklormetan:etanylblanding 9:1 som eluent for å gi det forventede produkt. Det tilsvarende hydrokloridet oppnås ved presipitering fra en eteral hydrogenklorid/diklormetan-blanding

Smeltepunkt : 170°C (med dekomponering; ET20) . Elemen tmikroanalyse (empirisk formel): C15H20N2 0.1,6 HC1)

EKSEMPEL 12: 2 ,2-Dimetyl-6-etoksy-3- (2-morf olinetyl) -1,2-dlhydrokinollndihydroklorid

Trinn 1: l- Acetyl- 2, 2- dimetyl- 6- etoksy- l, 2-dihydrokinolin

En løsning av 30,2 mmol (6,15 g) 2,2-dimetyl-6-etoksy-l,2-dihydrokinolin (fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet i trinn 1 og 2 i eksempel 1 ved å starte fra 2-klor-2-metyl-3-butyn) i 45 ml eddiksyreanhydrid varmes ved 100°C under en inert atmosfære i 3 timer. Etter avkjøling konsentreres mediet og residuet renses ved kromatografi på silikagel ved å bruke en diklormetan:etylacetatblanding 95:5 som eluent for å gi den forventede forbindelse.

Trinn 2: l- Acetyl- 3- brom- 2, 2- dimetyl- 6- etoksy- 4-hydroksy- 1, 2- 3, 4- tetrahydrokinolin

28,37 mmol (5,05 g) N-bromsuccinimid tilsettes i porsjoner til en løsning, avkjølt til 0°C, av 24,7 mmol (6,06 g) av

forbindelsen beskrevet i trinnet over i 154 ml av en dimetylsulfoksid:vannblanding 10:1. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med etylacetat og vaskes 3 ganger med 100 ml vann og én gang med 100 ml mettet natriumkloridløsning. Den organiske fase tørkes og konsentreres for å gi den forventede forbindelse.

Trinn 3: 1- Acetyl - 3- brom- 2, 2- dimetyl- 6- etoksy-1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin- 4- on 30 g aktivert mol.siev 4Å tilsettes til en løsning av 24,51 mmol (8,39 g) av forbindelsen beskrevet i trinnet over i 225 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen avkjøles til 0°C og 31,1 mmol (23 g) pyridiniumdikromat tilsettes dertil i porsjoner. Reaksjonsblandingen omrøres ved 0°C i 10 minutter og deretter ved omgivelsestemperatur i 1 timer. Blandingen filtreres og presipitatet vaskes med diklormetan og med aceton. Filtratet konsentreres og renses ved kromatografi på silikagel ved å bruke en petroleumseter:etylacetatblanding 70:30 som eluent for å gi den forventede forbindelse .

Trinn 4 : l- Acetyl- 2, 2- dimetyl- 6- etoksy- 3-[( etoksykarbonyl- tert- butoksykarbonyl) - metylj- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin- 4- on

32,35 mmol (6,09 g) tert-butyletylmalonat løst i 30 ml THF tilsettes dråpevis til en suspensjon, avkjølt til 0°C, av 29,75 mmol (1,19 g) natriumhydrid 60% i olje i 85 ml THF. Etter omrøring i 30 minutter ved 0°C ved 21,57 mmol (7,34 g) av forbindelsen beskrevet i trinnet over løst i 35 ml THF tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen omrøres i 10 minutter ved 0°C og deretter ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen nøytraliseres med 100 ml vann og mediet fortynnes med etylacetat. Den organiske fase vaskes med mettet natriumkloridløsning, tørkes, konsentreres og renses ved kromatografi på silikagel ved å bruke en

petroleumseter:etylacetatblanding 80:20 som eluent for å gi den forventede forbindelse.

Trinn 5: 1- Acetyl- 2, 2- dimetyl- 6- etoksy- 3-( etoksykarbonylmetyl)- 1, 2, 3, 4-tetrahydrokinolin- 4- on

118,1 mmol (9,1 ml) trifluoreddiksyre tilsettes til en løs-ning, avkjølt til 0°C, av 5,9 mmol (2,64 g) av forbindelsen beskrevet i trinnet over i 90 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 15 timer. Mediet fortynnes deretter med etylacetat og vaskes med mettet NaHC03-løsning. Den organiske fase fjernes og den

vandige fase bringes til pH=l ved å bruke konsentrert salt-syreløsning og ekstraheres deretter med etylacetat. Den organiske fase tørkes og konsentreres. Residuet tas opp i 110 ml dioksan og blandingen varmes ved refluks i 9 timer.

Løsemidlet dampes av og residuet renses ved kromatografi på silikagel ved å bruke en petroleumseter:etylacetablanding 70:30 som eluent for å gi den forventede forbindelse.

Trinn 3: 2, 2- Dimetyl- 6- etoksy- 4- hydroksy- 3- ( 2-hydroksyetyl)- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin

1,50 ml vann og 5,05 mmol (0,96 g) p-toluensulfonsyre tilsettes til en løsning av 10,05 mmol (0,96 g) av forbindelsen beskrevet i trinnet over i 60 ml toluen. Det hele varmes ved refluks i 2 timer og deretter dampes løsemidlene av. Residuet tas opp i etylacetat og vaskes med mettet NaHC03-løsning. Den organiske fase tørkes og konsentreres. Det oppnådde produkt løses i 15 ml THF og tilsettes til 27,9 mmol (1,06 g) litiumaluminiumhydrid suspendert i 100 ml THF. Etter omrøring i 1 time ved omgivelsestemperatur avkjøles reaksjonsblandingen ved å bruke et isbad, og 1 ml vann og 1 ml 15% natriumhydroksidløsning tilsettes. Blandingen filtreres deretter, og filtratet, konsentreres for å gi den forventede forbindelse.

Trinn 7: 2, 2- Dimetyl- 6- etoksy- 3-( 2- hydroksyetyl) - 1, 2-dihydrokinolin

En løsning av 1,73 mmol (0,46 g) av forbindelsen beskrevet i trinnet over i 1 ml dimetylsulfoksid varmes ved 170°C i 1 time og 30 minutter. Blandingen avkjøles og fortynnes deretter med etylacetat. Etter vasking med vann tørkes den organiske fase, konsentreres og renses ved kromatografi på silikagel ved å bruke en petroleumseter:etylacetatblanding 70:30 som eluent for å gi den forventede forbindelse.

Trinn 8: 3- ( 2- Brometyl)- 2, 2- dimetyl- 6- etoksy- l , 2-dihydrokinolin

5,73 mmol (1,9 g) karbontetrabromid tilsettes til en løs-ning av 3,68 mmol (0,91 g) av forbindelsen beskrevet i trinnet over i 20 ml diklormetan. Det hele avkjøles til 0°C og 5,71 mmol (1,75 g) trifenylfosfin løst i 15 ml diklormetan tilsettes. Reaksjonsblandingen omrøres ved 0°C i 15 minutter og ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Løsemidlet dampes av, og det oppnådde residu renses ved kromatografi på silikagel ved å bruke diklormetan som eluent for å gi den forventede, forbindelse.

Trinn 9: 2, 2- Dimetyl- 6- etoksy- 3- ( 2- morfolinetyl)- 1, 2-dihydrokinolindihydroklorid

2,15 mmol (0,19 g) morfolin tilsettes til en løsning av 0,69 mmol (0,21 g) av forbindelsen beskrevet i trinnet over i 1 ml acetonitril. Reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 15 timer. Mediet fortynnes deretter med etylacetat og vaskes med vann. Den organiske fase tørkes, konsentreres og renses ved kromatografi på silikagel ved å bruke en diklormetan:etanolblanding 95:5 som eluent for å gi den forventede forbindelse. Sistnevnte løses i etylacetat og en 3M-løsning av saltsyre i etylacetat tilsettes langsomt. Etter omrøring 15 minutter dampes løsemidlet av og residuet tas opp i isopropanol,

vaskes og filtreres for å gi det forventede dihydroklorid. Elemen tmikroanalyse (empirisk formel: Ci9H28N20. 2HC1)

EKSEMPEL 13: 6-ter t-Butoksy-1,2-dihydrokinolin-2-spiro-cykloheksanhydroklorid

Trinn 1: N-(4-tert-Butoksyfenyl)-N-[l- (1-etynyl)cyklo-heksyl]amin

Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i trinn 1 i eksempel 1 ved å starte fra forbindelsen beskrevet i fremstilling D.

Trinn 2: 6- tert- Butoksy- l, 2- dihydrokinolin- 2-spirocykloheksanhydroklorid

Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i trinn 2 i eksempel 1 ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinnet over. Det tilsvarende hydroklorid oppnås ved presipitering fra etylacetat etter tilsetting av HC1 i etylacetat (3M).

Smeltepunkt: 132°C (AcOEt).

Elemen tmikroanalyse (empirisk formel: C18H25NO. HC1)

EKSEMPEL 14: 6-Metoksy-l, 2-dihydrokinolin-2-spirocyklo-heksanhydroklorid

Trinn 1: N- ( 2- Metoksyfenyl) - N- fl - ( 1-etynyl) cykloheksyljamin

Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i trinn 1 i eksempel 1 ved å erstatte p-fenetidinet med p-anisidin.

Trinn 2: 6- Metoksy- l, 2- dihydrokinolin- 2-spirocykloheksanhydroklor id

Smeltepunkt: 191°C (AcOEt).

Elemen tmikroanalyse (empirisk formel: C15H19NO. HC1)

EKSEMPEL 15: 6-Fenoksy-l, 2-dihydrokinolin-2-spirocyklo-heksanhydroklorid

Trinn 1: N- ( 2- Fenoksyfenyl) - N- fl - ( 1-etynyl) cykloheksyljamin

Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i trinn 1 i eksempel 1 ved å erstatte p-fenetidinen med 4-fenoksyanilin.

Trinn 2: 6- fenoksy- l, 2- dihydrokinolin- 2-spirocykloheksanhydroklor id

Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i trinn 2 i eksempel 1 ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinnet over. Det tilsvarende hydroklorid oppnås ved presipitering fra etylacetat etter tilsetting av HCL i etylacetat (3M).

Smeltepunkt: 17 6°C (AcOEt) .

Elementmikroanalyse (empirisk formel: C20H21NO. HC1)

EKSEMPEL 16: 6-Etoksy-5,7-dimetyl-l, 2 ,3,4-tetrahydrokinolin-2-spirocykloheksanhydroklorid

Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 6, trinn 3 ved å bruke forbindelsen beskrevet i eksempel 5 som startmateriale.

Elemen tmikroanalyse (empirisk formel: Ci8H27NO. HC1)

EKSEMPEL 17 : 6-Etoksy-2 ,2-dimetyl-3-[2- (2 , 6-dioksopipera-zin-4-yl-) etyl]-l ,2-dihydrokinolinhydroklorid

Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 12 ved å erstatte morfolinet med 2,6-di-oksopiperazin i trinn 9.

Elementmikroanalyse

EKSEMPEL 18: 6-Etoksy-2 ,2-dimetyl-3-[2-(1-piperidinyl) etyl]-l, 2-dihydrokinolinhydroklorid

Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 12 ved å erstatte morfolinet med pipe-razin i trinn 9.

EKSEMPEL 19: 2-[2-(6-Etoksy-2,2-dimetyl-l,2-dihydro-3-yl]-lH-isoindol-1,3(2H) -dionhydroklorid

Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 12 ved å erstatte morfolinet med ftali-mid i trinn 9.

EKSEMPEL 20: 3-[2-(6-Etoksy-2 ,2-dimetyl-l, 2-dihydro-3-kinoleny) etyl]-4 (3ff) -kinazolinonhydroklorid

Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 12 ved å erstatte morfolinet med 4(3H)-kinazolinon i trinn 9.

EKSEMPEL 21: 6-tert-Butylkarbonyloksy-l,2-dihydrokinolin-2-spirocykloheksanhydroklorid

Trinn 1: N- ( 2- tert- Butylkarbonyloksy) - N- fl - ( 1-etynyl) - cykloheksyljamin

Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i trinn 1 i eksempel 1 ved å starte fra forbindelsen beskrevet i fremstilling E.

Trinn 2: 6- tert- Butylkarbonyloksy- l, 2- dihydrokinolin-2- spirocykloheksanhydroklorid

Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i trinn 2, eksempel 1 ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinnet over. Det tilsvarende hydroklorid oppnås ved presipitering fra etylacetat etter tilsetting av HCL i eter (1,3M).

Smeltepunkt: 180°C (Et20/AcOEt)

Elementmikroanalyse (empirisk formel: C19H25NO2HCI)

FARMAKOLOGISK STUDIE

EKSEMPEL A: Cytotoksisitetstest som benytter L-homocystein på murine HT22 hippokampalaceller

Murine HT22 hippokampalaceller i kultur (100 u/brønn DMEM/F-12/25% FCS) preinkuberes i 1 time i nærvær av 2 kon-sentrasjoner (0,1 og 0,5 |j,M) av forbindelsen som studeres. Cellekulturene eksponeres deretter for 2 mM L-homocystein i nærvær eller fravær av forbindelsen som skal testes i 48 timer. Cytotoksisiteten evalueres ved 3-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazoliumbromid (MTT) reduksjonsmetoden (Mosmann, T., Immunol. Methods. 65: 55-63 (1983)). Resultatene uttrykkes som % beskyttelse sammenlignet med cytotoksisiteten målt i cellekulturene i fravær av forbindelsen som testes.

Det fremkommer at ved 0,5 jiM har de fleste av forbindelsene av oppfinnelsen en prosentvis beskyttelsen på 100%.

EKSEMPEL B: Letalitetstest som benytter tert-butylhydroperoksid i NMRI-musen

Intracerebroventrikulær (icv) administrasjon av tert-butylhydroperoksid (1 (j.1 av en 70% løsning) forårsaker letalitet i den voksne hann-NMRI-mus (30-35 g). Letaliteten måles 2 timer etter administrasjonen av tért-butylhydroperoksid og uttrykkes som en prosentvis beskyttelse sammenliknet med letaliteten i dyrene som har blitt gitt de studerte forbindelsers bærer. Sistnevnte administreres ved den intraperitoneale rute i en dose på 150 mg/kg i.p. 30 minutter før administrasjonen av tert-butylhydroperoksid.

Det fremkommer at for de fleste av forbindelsene av oppfinnelsen er den prosentvise beskyttelse målt fra 70-100%.

EKSEMPEL C: Evaluering av effektene på kroppstemperatur

i NMRI-musen

Kroppstemperaturen i voksne hann-NMRI-mus (25-30 g) måles ved å bruke en rektal sonde (Physitemp, Bat-12) 30, 60, 90 og 120 minutter etter administrasjonen ved den intraperitoneale rute av de studerte forbindelser i en dose på 150 mg/kg. Resultatene uttrykkes som den gjennomsnittlige maksimumsforskjellen i temperatur (°C) i de behandlede dyr sammenliknet med kontrolldyrene, hvilke bare har mottatt bæreren (20 ml).

Resultatene viser at ved en nevrobeskyttende dose induserer ikke forbindelser av oppfinnelsen en hypotermisk effekt eller induserer bare en svak hypotermisk effekt.

EKSEMPEL D: Antagonisme av dopaminergiske striatonigral-dysfunksjoner indusert ved administrasjon av metamfetamin i C57BL/6-musen

Hannmus (C57BL/6 20-25 g) gis fire injeksjoner med d-metamfetamin (5 mg/kg base, i.p.) i intervaller på 2 timer (Sonsalla og Heikkila, Prog. Neuro-Psychopharmacolo. & Biol. Psychiat., 12, 345-354, 1988) og antioksidanten som testes administreres (i.p.) 30 minutter før den første og tredje injeksjon av d-metamfetamin (Yamamoto og Zhu, J. Pharmacol. Exp. Ther. 287, 107-114, 1988). Rektaltempera-turen monitoreres gjennom hele eksperimentets varighet. Dyrene avlives ved halshugging 72 timer etter den siste - injeksjon av d-metamfetamin. Hjernene ekstraheres hurtig og striataen fjernes, fryses i flytende nitrogen og veies. Striataen homogeniseres ved sonikering i 20 volumer 0,1 N Hcl04 og homogenatet sentrifugeres ved 15000 g i 20 minutter ved 4°C. Supernatantene samles for å teste striatavev-nivåene av dopamin ved hjelp av HPLC koplet med kolometrisk deteksjon (Bonhomme et al., Brain Res., 675, 215-233, 1994). Resultatene uttrykkes som ug dopamin/g vev. Det fremkommer at forbindelsene av oppfinnelsen motsetter seg den dopaminergiske mangel indusert ved administrasjonen av metamfetamin. Dette er riktig, spesielt for forbindelsen fra eksempel 1 administrert i en dose på 2 x 150 mg/kg i.p.

EKSEMPEL E: Nevrobeskyttelse i tilfelle av transient og

global cerebral iskemi i Wistar-rotten

Denne dyremodell (Pulsinelli og Brierley, Stroke 10, 267-272, 1979), anvendes vanligvis for deteksjonen av sentrale anti-iskemiske midler (Buchan et al., Neurosci. Lett., 132 (2), 255-258, 1991) .

Under pentobarbital anestesi okkluderes de vertebrale arte-rier av hann-Wistar-rotter (280-320 g, Charle River) perma-nent ved elektrokoagulering og karotidligaturer plasseres rundt hvert alminnelige karotid. 24 timer senere fremkalles iskemi i 10 minutter ved å klemme karotidene med karotid-ligaturene. Denne iskemi-episode forårsaker forsinket nev-rondød på nivået til pyramidalcellene av hippocampus. Nev-rondød måles ved en nevrontelling på hjernesnitt (7 (jm, farging: hematoksylin-eosin) fra ratter avlivet 7 dager etter iskemi-episoden. Resultatene uttrykkes som en prosent av levedyktige hippocampala nevroner sammenliknet med den totale hippocampala nevronpopulasjon. Det fremkommer at forbindelsene av oppfinnelsen reduserer hippocampala nev-rondød som følger etter iskemi betydelig. Dette er riktig, spesielt for forbindelsen fra eksempel 1, som ved administrasjon 30 minutter før starten av iskemiet, induserer en reduksjon med en faktor på 2,7.

EKSEMPEL F: Forsinket hippocampala nevrodegenerering indusert ved administrasjon av kainsyre i Wi star-rotten

Denne fremgangsmåten anvendes ofte som en modell for mid-lertidig epilepsi i mennesker (Ben-Ari, Neurosci., 14, 375-403, 1985).

Hann-Wistar-rotter (180-220 g, CERJ) gis kainsyre (12 mg/kg) via den subkutane rute. Dyrene avlives ved halshugging 7 dager senere. Hjernene fjernes og kuttes deretter i fros-sen tilstand i frontalsnitt på 7 um, hvilke farges (hematoksylin-eosin). Hippocampala nevrondød vurderes ved en nevrontelling på nivå med CA3-laget av hippocampus. Resultatene uttrykkes som en prosent av levedyktige nevroner i CA3-laget sammenliknet med den totale nevronpopulasjon.

Det fremkommer at forbindelsene av oppfinnelsen reduserer nevrondød i CA3-laget i hippocampus signifikant. Spesielt induserer forbindelsen fra eksempel 1, administrert i en dose på 150 mg/kg i.p. 30 minutter før administrasjonen av kainsyre, en reduksjon i nevrondød med en faktor på 3.

EKSEMPEL G: Farmasøytisk sammensetning

Formulering for fremstillingen av 1000 tabletter hver omfattende 10 mg aktiv ingrediens

Claims

1. Forbindelser karakterisert ved den generelle formel (I) : hvor: Ri representerer et hydrogenatom, R2 og R3 representerer hver uavhengig en alkylgruppe, eller R2 og R3, sammen med karbonatomet som bærer dem, danner en (C3-C-8) cykloalkylgruppe eller en piperidinring usubstituert eller substituert med en (C3-C6)cykloalkyl-alkylgruppe, • R40 representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe substituert med morfolinyl, piperidinyl, dioksopiperazinyl, isoindoldionyl eller kinzolinonyl, • R41 og R5 danner sammen en binding, eller hver representerer et hydrogenatom, • R6, R7, Rs og Rg representerer hver uavhengig et hydrogenatom, en alkylgruppe, en gruppe -OW hvor W representerer en alkylgruppe, en acylgruppe eller en fenylgruppe (forutsatt at Re, R7, R8 og Rg ikke alle samtidig representerer et hydrogenatom og at minst en av dem representerer en gruppe -OW som definert tidligere), det er forstått at: begrepet alkyl betegner en lineær eller forgrenet kjede av fra 1 til 6 karbonatomer, begrepet acyl betegner en alkyl-karbonylgruppe, alkyl er som definert tidligere, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

2. Forbindelser med formelen (I) i henhold til krav 1, karakterisert vedatR2ogR3 hver representerer en alkylgruppe, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

3. Forbindelser med formelen (I) i henhold til krav 1, karakterisert vedatR2ogR3 sammen danner en eventuelt substituert (C3-C8)cykloalkylgruppe eller piperidinring, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

4. Forbindelser med formelen (I) i henhold til krav 1, karakterisert ved at Ri representerer et hydrogenatom, R2 og R3 representerer en alkylgruppe eller sammen danner en (C3-C8) cykloalkylgruppe, R40 representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe substituert med morfolinyl, piperidinyl, dioksopiperazinyl, isoindoldionyl eller kinzolinonyl, og R6, Ri, Rb og R9 representerer hver uavhengig et hydrogenatom, en alkylgruppe eller en gruppe - OW hvor W representerer en alkyl-, acyl-, eller fenylgruppe, det er forstått at R6, R7, Rs og Rg ikke alle kan representere et hydrogenatom og at minst en av dem representerer en gruppe -OW som definert tidligere, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

5. Forbindelser med formelen (I) i henhold til krav 4, karakterisert vedatR2ogR3 sammen danner en (C3-C8)cykloalkylgruppe, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

6. Forbindelser med formelen (I) i henhold til krav 4, karakterisert ved at R2 og R3 representerer en alkylgruppe, og addisjonssalter derav med en farma-søytisk akseptabel syre eller base.

7. Forbindelse med formel (I) i henhold til krav 1, karakterisert ved at den er 6-etoksy-2,2,5,7,8-pentametyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin, 6-etoksy-1,2-dihydrokinolin-2-spirocykloheksan, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre.

8. Farmasøytiske sammensetninger karakterisert ved at de omfatter som aktivt ingrediens minst én forbindelse i henhold til ethvert av kravene 1-7, alene eller i kombinasjon med én eller flere farmasøytisk akseptable, inerte, ikke-toksiske eksipienter eller bærere.

9. Farmasøytiske sammensetninger i henhold til krav 8 for anvendelse som antioksidasjonsmidler i behandlingen av forstyrrelser forbundet med aldring, slik som arteriosklerose og katarakt, i behandlingen av kognitive forstyrrelser, i behandlingen av akutte nevrodegenerative forstyrrelser, slik som cerebral iskemi og epilepsi, og i behandlingen av kronisk nevrodegenerative forstyrrelser, slik som Alzheimers sykdom, Picks sykdom og nevrodegenereringer av basalgangliet (Parkinsons sykdom, Huntingtons sykdom.