JP3159971B2 - 新規なジヒドロ及びテトラヒドロ−キノリン化合物、それらの製造方法ならびにそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents

新規なジヒドロ及びテトラヒドロ−キノリン化合物、それらの製造方法ならびにそれらを含有する医薬組成物

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Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なジヒドロ及
びテトラヒドロ−キノリン化合物、それらの製造方法な
らびにそれらを含有する医薬組成物に関する。
【0002】
【従来の技術】1.2−ジヒドロキノリン構造を有する
化合物の製造は、特許明細書DD227434及びDE
4115535に記載されている。同じ核を有する、様
々に置換された他の化合物が、薫製肉の製造において
(GB1537334)又は光化学指示薬として(WO
8905994)使用されている。テトラヒドロキノリ
ン化合物の抗酸化性は、潤滑剤の分野で使用されている
(EP072349)。この種の化合物はまた、脂質吸
収阻害剤としても記載されている(EP02876
5)。
【0003】Hartmanのフリーラジカル老化理論(J. Ge
rontol., 1956, 11, 298)によると、連続的な酸化攻撃
が、生命体における、フリーラジカル種を生成する系
と、そのような種に対して防護する系との間の不均衡を
反映する‘酸化ストレス’状態を生じさせる(R. E. PA
CIFICI, K. J. A. DAVIES, Gerontology, 1991, 37, 16
6)。種々の防衛機構が相乗的に作用してフリーラジカ
ルの作用を抑制することができる。これらの機構は、ス
ーパーオキシドジムスターゼ、カタラーゼ及びグルタチ
オンペルオキシダーゼが関与する系に当てはまるように
酵素的であることもできるし、ビタミンE及びビタミン
Cが関与する場合には非酵素的であることもできる。し
かし、加齢とともに、特に多数の酵素の酸化不活性化の
結果として、このような生来の防御はますます非効率的
になる(A. CASTRES de PAULET, Ann. Biol. Clin., 19
90, 48, 323)。
【0004】酸化ストレスの状態は、加齢に伴う障害、
すなわちアテローム性硬化症、白内障、非インスリン依
存性糖尿病及びガンに関連させることが可能である(M.
HAYN et al., Life Science, 1996, 59, 537)。中枢
神経系は、その高い酸素消費量、比較的低い水準の抗酸
化防御力及びいくつかの大脳領域の高い鉄含量のため、
酸化ストレスに対して特に敏感である(S. A. BENKOVIC
et al., J. Comp. Neurol. 1993, 338, 92; D. HARTMA
N, Drugs Aging, 1993, 3, 60)。したがって、連続的
な酸化攻撃は、大脳老化ならびにそれに関連する障害、
すなわちアルツハイマー病及び慢性神経変性障害、脳幹
神経節退縮(パーキンソン病、ハンチントン病など)の
主要な病因の一つを成す(B. HALLIWELL, J. Neuroche
m., 1992,59, 1609)。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】本発明の化合物は、新
規であるということに加え、貴重な薬理学的性質を示
す。それらの抗酸化特性は、特に中枢神経系のレベルで
反応性の酸素化種のトラップであるため、特に大脳レベ
ルでの酸化ストレスの影響に対抗する際の使用に考慮さ
れうることを意味する。そのうえ、それらの大部分は、
神経保護作用を得るために使用される量では体温低下効
果を生じさせないという利点を有する。したがって、こ
れらの化合物は、加齢に伴う障害、たとえばアテローム
性硬化症及び白内障の治療、ガンの治療、認知障害の治
療ならびに急性神経変性障害、たとえば脳虚血及びてん
かんの治療、さらには慢性神経変性障害、たとえばアル
ツハイマー病、ピック病及び脳幹神経節退縮(パーキン
ソン病、ハンチントン病)の治療に有用である。
【0006】
【課題を解決するための手段】本発明は、具体的には、
一般式(I)の化合物、それらのエナンチオマー及びジ
アステレオマーならびに薬学的に許容しうる酸又は塩基
とのそれらの付加塩に関する。
【0007】
【化18】
【0008】式中、R1は、水素原子又は基
【0009】
【化19】
【0010】(Aは、水素原子又は基−BNZ12を表
し、Bは、直鎖状又は分岐鎖状の(C1〜C6)アルキレ
ン基を表し、Z1及びZ2は、独立して、水素原子又はア
ルキル、(C3〜C8)シクロアルキルもしくは場合によ
っては置換されているアリール基を表すか、それらを担
持する窒素原子とともに、場合によっては置換されてい
るヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基を形成す
る)を表し、R2及びR3は、それぞれ独立して、アルキ
ル基、(C3〜C8)シクロアルキル基、ヘテロシクロア
ルキル基、場合によっては置換されているアリール基、
場合によっては置換されているヘテロアリール基、シク
ロアルキルアルキル基、ヘテロシクロアルキルアルキル
基、場合によっては置換されているアリールアルキル
基、場合によっては置換されているヘテロアリールアル
キル基又はアミノアルキル基(場合によってはアルキ
ル、シクロアルキル、アリール及びアリールアルキルか
ら選択される1又は2個の基によって窒素原子が置換さ
れている)を表すか、あるいはR2及びR3は、それらを
担持する炭素原子とともに、(C3〜C8)シクロアルキ
ル基又は非置換であるか、アルキル、シクロアルキル、
シクロアルキルアルキル、アリールもしくはアリールア
ルキル基によって置換されている単環式ヘテロシクロア
ルキル基を形成し、R40は、水素原子を表すか、場合に
よっては置換されているアルキル、場合によっては置換
されているアルケニル及び場合によっては置換されてい
るアルキニルから選択される基又は基Qもしくは−V−
Q(Vは、アルキレン、アルケニレン又はアルキニレン
基を表し、Qは、場合によっては置換されている(C3
〜C8)シクロアルキル基、場合によっては置換されて
いるアリール基、場合によっては置換されているヘテロ
シクロアルキル基又は場合によっては置換されているヘ
テロアリール基を表す)を表し、R41及びR5は、いっ
しょになって結合を形成するか、それぞれが水素原子を
表し、R6、R7、R8及びR9は、それぞれ独立して、水
素原子、ハロゲン原子、アルキル基、(C3〜C8)シク
ロアルキル基又は基−OW(Wは、水素原子又はアルキ
ル基、アシル基、(C3〜C8)シクロアルキル基、ヘテ
ロシクロアルキル基、場合によっては置換されているア
リール基、場合によっては置換されているヘテロアリー
ル基、場合によっては置換されているアリールアルキル
基もしくは場合によっては置換されているヘテロアリー
ルアルキル基を表す)を表し(ただし、R6、R7、R8
及びR9は、すべてが同時に水素原子を表すことはでき
ず、少なくとも一つが先に定義した基−OWを表す)、
ただし、R2及びR3がアルキル基を表すとき、i)R6
9それぞれが独立して水素原子、アルキル基又は基−
OW(Wはアルキル基又はアシル基を表す)を表し、R
41とR5とがいっしょになって結合を形成するならば、
40は水素原子又はアルキル基以外であり、R6、R7
びR9が水素原子を表し、R8が基−OW(Wはアシル基
を表す)を表すならば、R40は水素原子以外であり、i
i)一つの基−OWが分子中に存在し、ヒドロキシ基を
表すならば、R40は水素原子以外であり、iii)一つの
基−OWが分子中に存在し、メトキシ基を表すならば、
40は水素原子及びヒドロキシアルキル基以外であり、
iv)R6及びR8がそれぞれHを表し、R7とR9がそれぞ
れメトキシ基を表すならば、R40は水素以外であり、ま
た、v)式(I)の化合物は、7−メトキシ−2,2−
ジフェニル−1,2−ジヒドロキノリン以外であり、v
i)R2及びR3が、それらを担持する炭素原子ととも
に、(C3〜C8)シクロアルキル基を形成し、R6、R7
及びR8がそれぞれ水素原子を表すならば、R9はメトキ
シ基以外であり、「アルキル」とは、炭素原子1〜6個
の直鎖又は分岐鎖をいい、「アシル」とは、アルキル−
カルボニル基(アルキルは先に定義したとおりである)
をいい、「アルケニル」とは、二重結合1〜3個を含
む、炭素原子2〜6個の直鎖又は分岐鎖をいい、「アル
キニル」とは、三重結合1〜3個を含む、炭素原子2〜
6個の直鎖又は分岐鎖をいい、「アルキレン」とは、炭
素原子1〜6個を含む、直鎖状又は分岐鎖状の二価の基
をいい、「アルケニレン」とは、炭素原子2〜6個及び
二重結合1〜3個を含む、直鎖状又は分岐鎖状の二価の
基をいい、「アルキニレン」とは、炭素原子2〜6個及
び三重結合1〜3個を含む、直鎖状又は分岐鎖状の二価
の基をいい、「アリール」とは、フェニル、ナフチル又
はビフェニル基をいい、「ヘテロシクロアルキル」と
は、窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子1〜
6個を含む、単環式又は二環式の4〜11員の基であ
り、芳香族特性を有することなく1個以上の不飽和を含
むことができる基をいい、「ヘテロアリール」とは、窒
素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子1〜6個を
含む、芳香族性又は部分的に芳香族性の、単環式又は二
環式の4〜11員の基をいい、「アリール」及び「アリ
ールアルキル」に関して使用される「置換されている」
とは、当該基が、1個以上のハロゲン原子又はアルキ
ル、直鎖状又は分岐鎖状の(C1〜C6)アルコキシ、直
鎖状又は分岐鎖状の(C1〜C6)ペルハロアルキル、ア
ミノ(場合によっては1又は2個のアルキル基によって
置換されている)、シアノ、カルボキシ、直鎖状又は分
岐鎖状の(C1〜C6)アルコキシカルボニル、アミノカ
ルボニル(場合によっては1又は2個のアルキル基によ
って窒素原子が置換されている)、ニトロもしくはヒド
ロキシ基によって置換されていることを示し、「アルキ
ル」、「アルケニル」、「アルキニル」及び「シクロア
ルキル」に関して使用される「置換されている」とは、
そのような基が、ヒドロキシ、直鎖状又は分岐鎖状の
(C1〜C6)アルコキシ、直鎖状又は分岐鎖状の(C1
〜C6)アルキルチオ、アミノ(場合によっては1又は
2個のアルキル基によって置換されている)、カルボキ
シ、ニトロ、シアノ、直鎖状又は分岐鎖状の(C1
6)アルコキシカルボニル及びアミノカルボニル(場
合によっては1又は2個のアルキル基によって窒素原子
が置換されている)から選択される1個以上の基によっ
て置換されていることを示し、「ヘテロシクロアルキ
ル」、「ヘテロアリール」及び「ヘテロアリールアルキ
ル」に関して使用される「置換されている」とは、当該
基が、1個以上のハロゲン原子又はアルキル、直鎖状又
は分岐鎖状の(C1〜C6)アルコキシ、直鎖状又は分岐
鎖状の(C1〜C6)ペルハロアルキル、アミノ(場合に
よっては1又は2個のアルキル基によって置換されてい
る)、シアノ、カルボキシ、直鎖状又は分岐鎖状の(C
1〜C6)アルコキシカルボニル、アミノカルボニル(場
合によっては1又は2個のアルキル基によって窒素原子
が置換されている)、ニトロ、ヒドロキシもしくはオキ
ソ基によって置換されていることを示すと理解される。
【0011】薬学的に許容しうる酸としては、限定する
ことなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、
コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン
酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、シ
ョウノウ酸及びシュウ酸などを挙げることができる。
【0012】薬学的に許容しうる塩基としては、限定す
ることなく、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリ
エチルアミン、tert−ブチルアミンなどを挙げることが
できる。
【0013】本発明は、有利には、R1が水素原子を表
す式(I)の化合物に関する。
【0014】好ましくは、式(I)の化合物において、
6、R7、R8及びR9は、それぞれ独立して、水素原
子、アルキル基又は基−OW(Wは、アルキル、アシル
又はフェニル基を表す)を表す。より具体的には、Wは
アルキル基を表す。
【0015】好ましい本発明の化合物は、R2及びR3
れぞれがアルキル基、たとえばメチルを表す化合物であ
る。
【0016】他の好ましい本発明の化合物は、R2とR3
とがいっしょになって、場合によっては置換されている
シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基、特にシク
ロアルキル基、たとえばシクロヘキシルを形成する化合
物である。
【0017】式(I)の化合物において、R4 0は、好ま
しくは、水素原子又は基V−Q(Vは特にアルキレン基
であり、Qは特にヘテロシクロアルキルである)を表
す。
【0018】好ましい本発明のアリール基はフェニル基
である。
【0019】本発明の有利な態様は、R1が水素原子を
表し、R2及びR3が、アルキル基を表すか、いっしょに
なってシクロアルキル基を形成し、R4 0が、水素原子又
は基−V−Q(Vはアルキレン基を表し、Qはヘテロシ
クロアルキル基を表す)を表し、R6、R7、R8及びR9
が、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基又は基−
OW(Wは、アルキル、アシル又はフェニル基を表す)
を表し、ただし、R6、R7、R8及びR9は、すべてが水
素原子を表すことはできず、少なくとも一つが先に定義
した基−OWを表す、式(I)の化合物に関する。
【0020】好ましい本発明の化合物としては、以下を
挙げることができる。
【0021】6−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン
−2−スピロシクロヘキサン 6−エトキシ−5,7,8−トリメチル−1,2−ジヒ
ドロキノリン−2−スピロシクロヘキサン 8−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン−2−スピロ
シクロヘキサン 5,7−ジイソプロピル−6−エトキシ−1,2−ジヒ
ドロキノリン−2−スピロシクロヘキサン 5,7−ジメチル−6−エトキシ−1,2−ジヒドロキ
ノリン−2−スピロシクロヘキサン 6−エトキシ−2,2,5,7,8−ペンタメチル−
1,2,3,4−テトラヒドロキノリン 5,7−ジイソプロピル−2,2−ジメチル−6−エト
キシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン 6−エトキシ−2,2,5,7−テトラメチル−1,
2,3,4−テトラヒドロキノリン 6−エトキシ−5,7,8−トリメチル−1,2,3,
4−テトラヒドロキノリン−2−スピロシクロヘキサン 6−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン−2−スピロ
−4′−ピペリジン 6−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン−2−スピロ
−4′−(1′−シクロプロピルメチル−ピペリジン) 2,2−ジメチル−6−エトキシ−3−(2−モルホリ
ノエチル)−1,2−ジヒドロキノリンジヒドロクロリ
ド 6−tert−ブトキシ−1,2−ジヒドロキノリン−2−
スピロシクロヘキサン 6−メトキシ−1,2−ジヒドロキノリン−2−スピロ
シクロヘキサン 6−フェノキシ−1,2−ジヒドロキノリン−2−スピ
ロシクロヘキサン 6−エトキシ−5,7−ジメチル−1,2,3,4−テ
トラヒドロキノリン−2−スピロシクロヘキサン 6−エトキシ−2,2−ジメチル−3−〔2−(2,6
−ジオキソピペラジン−4−イル)エチル〕−1,2−
ジヒドロキノリン 6−エトキシ−2,2−ジメチル−3−〔2−(1−ピ
ペリジニル)エチル〕−1,2−ジヒドロキノリン 2−〔2−(6−エトキシ−2,2−ジメチル−1,2
−ジヒドロ−3−イル)エチル〕−1H−イソインドー
ル−1,3(2H)−ジオン 3−〔2−(6−エトキシ−2,2−ジメチル−1,2
−ジヒドロ−3−キノレニル)エチル〕−4(3H)−
キナゾリノン 6−tert−ブチルカルボニルオキシ−1,2−ジヒドロ
キノリン−2−スピロシクロヘキサン
【0022】とりわけ、6−エトキシ−2,2,5,
7,8−ペンタメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
キノリン 6−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン−2−スピロ
シクロヘキサン
【0023】本発明はまた、式(I)の化合物を製造す
る方法であって、式(II)
【0024】
【化20】
【0025】(式中、R6、R7、R8及びR9は、式
(I)で定義したとおりである)の様々に置換されたア
ニリンを出発原料として使用し、これを、 i)塩基性媒体中、場合によっては触媒の存在で、式(II
I)
【0026】
【化21】
【0027】(式中、R2及びR3は、式(I)で定義し
たとおりであり、Gは、水素原子又はトリアルキルシリ
ル基を表し、Halはハロゲン原子を表す)のハロゲン
化アセチリドの作用に付して、式(IV)
【0028】
【化22】
【0029】(式中、R2、R3、R6、R7、R8、R9
びGは、先に定義したとおりである)の化合物を得る
か、あるいは ii)式(V)
【0030】
【化23】
【0031】(式中、R2及びR3は、式(I)で定義し
たとおりである)のカルボニル化合物の作用に付して、
式(VI)
【0032】
【化24】
【0033】(式中、R2、R3、R6、R7、R8及びR9
は、先に定義したとおりである)の化合物を得て、この
化合物(VI)を、塩基性媒体中、先に定義した式(II
I)のアセチリドの作用に付して、先に定義した式(I
V)の化合物を得て、この式(IV)の化合物を、場合に
よってはトリアルキルシリル基の開裂の後、適当な触媒
の存在における加熱によって環化させて、(I)の化合
物の特定のケースである式(I/a)
【0034】
【化25】
【0035】(式中、R2、R3、R6、R7、R8及びR9
は、先に定義したとおりである)の化合物を得て、これ
を、 i)還元反応に付して、(I)の化合物の特定のケース
である式(I/b)
【0036】
【化26】
【0037】(式中、R2、R3、R6、R7、R8及びR9
は、先に定義したとおりである)の化合物を得て、これ
ら式(I/a)及び(I/b)の化合物を、環窒素のク
ロロホルミル化の後、式(VII)
【0038】
【化27】
【0039】(式中、Aは、式(I)で定義したとおり
である)のアミンの作用に付して、式(I/c)
【0040】
【化28】
【0041】(式中、R2、R3、R6、R7、R8、R9
びAは、先に定義したとおりであり、R4 1及びR5は、
式(I)で定義したとおりである)の化合物を得るか、
あるいは ii)環窒素原子の保護の後、ベンジル位置で順次にヒド
ロキシハロゲン化反応及び酸化反応に付して、式(VII
I)
【0042】
【化29】
【0043】(式中、R2、R3、R6、R7、R8及びR9
は、先に定義したとおりであり、Halは、ハロゲン原
子を表し、Pは、環窒素の保護基、たとえばアセチル、
トリフルオロアセチル、tert−ブトキシカルボニル又は
ベンジルオキシカルボニル基である)の化合物を得て、
これを求核置換反応に付して、式(IX)
【0044】
【化30】
【0045】(式中、R2、R3、R6、R7、R8、R9
びPは、先に定義したとおりであり、Yは、式(I)で
定義したとおりであるが、水素原子以外である基R40
は式:−V-1−C(O)OAlk(式中、V-1は単結合
又はC1〜C5のアルキル基を表し、Alkはアルキル基
を表す)の基を表す)の化合物を得て、これを、環窒素
の脱保護の後、カルボニル官能基の還元反応に付し、続
いて脱離反応に付して、式(X)
【0046】
【化69】
【0047】(式中、R2、R3、R6、R7、R8及びR9
は、先に定義したとおりであり、Y′は水素以外の基R
40を表すか、又は基:−V−CH2−OH(式中、Vは
式(I)で定義したとおりである)を表す)の化合物を
得て、Y′が、先に定義した基:−V−CH2−OHで
ある場合、この式(X)の化合物をハロゲン化反応、次
いで求核置換反応に付して、式(I)の化合物の特定の
ケースである式(I/d)
【0048】
【化32】
【0049】(式中、R2、R3、R6、R7、R8、R9
び基R4 0は、先に定義したとおりである)の化合物を得
て、これを還元して、式(I)の化合物の特定のケース
である式(I/e)
【0050】
【化33】
【0051】(式中、R2、R3、R4 0、R6、R7、R8
及びR9は、先に定義したとおりである)の化合物を得
て、これらの化合物(I/d)及び(I/e)を、環窒
素のクロロホルミル化の後、先に定義した式(VII)の
アミンの作用に付して、式(I/f)
【0052】
【化34】
【0053】(式中、R2、R3、R6、R7、R8、R9
びAは、先に定義したとおりであり、R4 0は、水素原子
以外である、式(I)と同じ意味を有し、R4 1及びR5
は、式(I)で定義したとおりである)の化合物を得
て、式(I)の化合物の全種を構成するこれらの化合物
(I/a)〜(I/f)を、必要ならば、従来の精製技
術によって精製し、場合によっては、従来の分別技術に
よってそれらの立体異性体を分割し、望むならば、薬学
的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩に転換す
ることを特徴とする方法に関する。
【0054】本発明はまた、式(I)の化合物の少なく
とも1種を活性成分として単独で、又は1種以上の不活
性で非毒性の賦形剤もしくは担体と組み合わせて含む医
薬組成物に関する。
【0055】本発明の医薬組成物として、より具体的に
は、経口、非経口及び経鼻投与に適したもの、錠剤もし
くは糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル、ロゼンジ、座
剤、クリーム、軟膏、皮膚ゲルなどを挙げることができ
る。
【0056】投与量は、患者の性別、年齢及び体重、障
害の性質及び重度ならびに経口、経鼻又は非経口である
ことができる投与経路に応じて異なる。一般に、単位用
量は、24時間あたり1〜3回の投与における治療の場
合で0.1〜500mgの範囲である。
【0057】
【実施例】以下の例が本発明を説明するが、それをいか
なるふうにも限定するものではない。
【0058】使用した出発原料は、公知の製品である
か、公知の手法にしたがって製造されるものであった。
【0059】調製A:4−エトキシ−3,5,6−トリ
メチルアニリン 工程1:2−エトキシ−1,3,4−トリメチルベンゼ
ン 炭酸カリウム734mmol(101.5g)及びヨウ化エ
チル917mmol(143.1g)を、アセトニトリル1
500ml中2,3,6−トリメチルフェノール367mm
ol(50g)の溶液に順次に加えた。全体を還流状態で
48時間加熱した。次に、反応混合物を冷却した後、ろ
過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶
解し、水で洗浄し、さらに10%塩化ナトリウム水溶液
で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮して、油状の残渣
を得、これを、シリカゲル上のクロマトグラフィーによ
り、石油エーテル:酢酸エチル95:5混合物を溶離剤
として使用して精製して、目的生成物を得た。
【0060】工程2:4−エトキシ−3,5,6−トリ
メチル−ヨードベンゼン N−ヨードスクシンイミド222mmol(50g)を、ア
セトニトリル650ml中、上記工程で記載した化合物1
71mmol(28.03g)の溶液に加え、全体を還流状
態で24時間加熱した。次に、減圧下に溶媒を留去し、
残渣をエーテルに取った。溶液をNaHCO3飽和溶液
で洗浄し、さらに10%塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
た。有機相を乾燥させ、濃縮した。得られた油状の残渣
を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、石油エ
ーテル:酢酸エチル95:5混合物を溶離剤として使用
して精製して、目的生成物を得た。
【0061】工程3:4−エトキシ−3,5,6−トリ
メチルアニリン Pd2(dba)3 0.46mmol(0.426g)及びB
INAP 1.39mmol(0.947g)を、不活性雰
囲気下にある1リットル丸底フラスコに導入した。第二
の丸底フラスコ中で、上記工程で記載した化合物46.
5mmol(13.5g)、ナトリウムtert−ブタノラート
65.1mmol(6.26g)、18−クラウン−6 6
5.1mmol(17.21g)及びベンゾフェノンイミン
65.8mmol(10.12g)を無水THF250mlに
溶解した。カニューレを用いて、第二の丸底フラスコ中
の溶液を、触媒系を含有する丸底フラスコに導入した。
全体を60℃で3時間加熱した後、反応混合物をエーテ
ルで希釈した。形成した沈殿物をガラスろ過器に通して
ろ過した後、ろ液を蒸発させた。得られた残渣をTHF
300mlに再び溶解させた。塩酸溶液(2N)30mlを
それに加え、溶液を周囲温度で1時間撹拌した。そし
て、全体を過剰の塩酸(1N)及びヘプタン:酢酸エチ
ル2:1混合物で希釈した。水相を分離させた後、1M
水酸化ナトリウム溶液を使用して中和した。ジクロロメ
タンで抽出し、有機相を乾燥させ、溶媒を留去して、目
的生成物を得た。
【0062】調製B:3,5−ジイソプロピル−4−エ
トキシアニリン 工程1:2,6−ジイソプロピル−4−ニトロフェノー
ル 発煙硝酸78.3mmol(4.93g)を、酢酸350ml
中2,6−ジイソプロピルフェノール53.9mmol
(9.62g)の0℃に冷却した溶液に滴下した。反応
混合物を0℃で1時間30分間撹拌した後、酢酸エチル
と氷の混合物に注加した。有機相を単離した後、水で洗
浄した。乾燥させ、溶媒を留去して油状の残渣を回収
し、これを、シリカゲル上のクロマトグラフィーによ
り、石油エーテル:酢酸エチル9:1混合物を溶離剤と
して使用して精製した。
【0063】工程2:2,6−ジイソプロピル−1−エ
トキシ−4−ニトロベンゼン 調製Aの工程1に記載した手順にしたがって、上記工程
で記載した化合物から出発して目的生成物を得た。
【0064】工程3:3,5−ジイソプロピル−4−エ
トキシアニリン パラジウム担持炭(10%)1.5gの存在における無
水エタノール135ml中、上記工程で記載した化合物1
9.9mmol(5.0g)の溶液を、水素1気圧下に周囲
温度で4時間放置した。その期間の後、反応混合物をろ
過し、ろ液を濃縮して、目的化合物を得た。
【0065】調製C:3,5−ジメチル−4−エトキシ
アニリン 工程1:3,5−ジメチル−4−エトキシ−ニトロベン
ゼン 炭酸セシウム300mmol(326g)及びヨウ化エチル
374mmol(58.5g)を、アセトニトリル1300
ml中2,6−ジメチル−4−ニトロフェノール149.
5mmol(25g)の溶液に順次に加えた。全体を不活性
雰囲気下に還流状態で15時間加熱した。次に、反応混
合物を冷却した後、ろ過し、ろ液を蒸発させた。残渣を
酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、さらに10%塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させた後、濃
縮することにより、目的生成物を得た。
【0066】工程2:3,5−ジメチル−4−エトキシ
アニリン パラジウム担持炭(10%)9.4gの存在における無
水エタノール1000ml中、上記工程で記載した化合物
149.5mmol(29.19g)の溶液を、水素1気圧
下に周囲温度で4時間放置した。その期間の後、反応混
合物をろ過し、ろ液を濃縮して目的化合物を得た。
【0067】調製D:4−tert−ブトキシ−アニリン 工程1:1−tert−ブトキシ−4−ニトロベンゼン N,N−ジメチルホルムアミドジ−tert−ブチルアセタ
ール43.79mmolを、周囲温度で、トルエン10ml中
4−ニトロフェノール10.78mmol(1.5g)の溶
液に加えた。反応混合物を還流状態で激しく撹拌しなが
ら5時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した
後、水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び10%塩化
ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させた後、
濃縮することにより、目的生成物を得た。
【0068】工程2:4−tert−ブトキシ−アニリン シクロヘキセン24.65mmol(2.12g)及びパラ
ジウム担持炭(10%)0.29gを含有する無水エタ
ノール15ml中、上記工程で記載した化合物4.61mm
ol(0.90g)の溶液を、還流状態で激しく撹拌しな
がら2時間加熱した。その期間の後、反応混合物をろ過
し、ろ液を濃縮して、目的化合物を得た。
【0069】調製E:4−tert−ブチルカルボニルオキ
シ−アニリン 工程1:1−tert−ブチルカルボニルオキシ−4−ニト
ロベンゼン 塩化ピバロイル161.1mmol(19.48g)を、ピ
リジン250ml中4−ニトロフェノール107.8mmol
(15g)の溶液に0℃で加えた。反応混合物を周囲温
度で72時間撹拌した。反応混合物を減圧下に蒸発さ
せ、油状の残渣を酢酸エチルで希釈した後、塩酸水溶液
(0.1N)で洗浄し、さらに10%塩化ナトリウム水
溶液で洗浄した。有機相を乾燥させた後、濃縮すること
により、目的生成物を得た。
【0070】工程2:4−tert−ブチルカルボニルオキ
シ−アニリン 鉄573mmol(32.00g)を含有するメタノールと
酢酸の4/1混合物1200ml中、上記工程で記載した
化合物95.41mmol(21.30g)の溶液を65℃
で20時間加熱した。その期間の後、反応混合物をろ過
し、ろ液を濃縮して油状の残渣を得て、それを酢酸エチ
ルで希釈し、10%炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
し、さらに10%塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有
機相を乾燥させた後、濃縮することにより、目的生成物
を得た。
【0071】例1:6−エトキシ−1,2−ジヒドロキ
ノリン−2−スピロシクロヘキサンヒドロクロリド 工程1:N−(4−エトキシフェニル)−N−〔1−
(1−エチニル)シクロヘキシル〕アミン トリエチルアミン24.5mmol(3.42ml)を含有す
るエーテル:水混合物(4:1、30ml)中p−フェネ
チジン18.2mmol(2.5g)の10℃に冷却した溶
液に対し、CuCl 0.25mmol(0.025g)、
Cu 0.39mmol(0.025g)を順次に加え、さ
らに、J. Am. Chem. Soc., 83, 725, 1961に記載された
方法にしたがって1−エチニルシクロヘキサノールから
出発して調製した1−エチニル−1−クロロシクロヘキ
サン28.0mmol(4.0g)を滴下した。4時間撹拌
した後(温度を周囲温度まで上昇させながら)反応混合
物をエーテルで希釈し、1N硫酸溶液で洗浄した。エー
テル相を除去し、水酸化カリウムペレットを使用して水
相を中和した(0℃)後、エーテルで再抽出した。有機
相を乾燥させた後、濃縮して、目的生成物を得た。
【0072】工程2:6−エトキシ−1,2−ジヒドロ
キノリン−2−スピロシクロヘキサンヒドロクロリド CuCl 3.0mmol(0.30g)を、トルエン20m
l中、上記工程で記載した化合物14.79mmol(2.
89g)の溶液に加え、全体を還流状態で40分間加熱
した。次に、溶媒を留去し、油状の残渣を、シリカゲル
上のクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンを溶離
剤として使用して精製して、目的生成物を得た。
【0073】目的生成物を、エーテル性塩化水素/イソ
プロパノール混合物からヒドロクロリド形態で沈殿させ
て、対応するヒドロクロリドを得た。 融点183〜186℃(分解、iPr2O/CH2
2) 元素分析(実験式C1 62 1NO.HCl)
【0074】
【表1】
【0075】例2:6−エトキシ−5,7,8−トリメ
チル−1,2−ジヒドロキノリン−2−スピロシクロヘ
キサンヒドロクロリド 工程1:N−(4−エトキシ−2,3,5−トリメチル
フェニル)−N−〔1−(1−エチニル)シクロヘキシ
ル〕アミン 例1の工程1で記載した手順にしたがって、調製Aで記
載した化合物から出発して目的生成物を得た。
【0076】工程2:6−エトキシ−5,7,8−トリ
メチル−1,2−ジヒドロキノリン−2−スピロシクロ
ヘキサンヒドロクロリド 例1の工程2で記載した手順にしたがって、上記工程で
記載した化合物から出発して目的生成物を得た。
【0077】エーテル性塩化水素を加えたエーテル/ジ
クロロメタン混合物から沈殿させることにより、対応す
るヒドロクロリドを得た。 融点158〜161℃(Et2O/CH2Cl2) 元素分析(実験式C1 92 7NO.HCl)
【0078】
【表2】
【0079】例3:8−エトキシ−1,2−ジヒドロキ
ノリン−2−スピロシクロヘキサンヒドロクロリド 工程1:N−(2−エトキシフェニル)−N−〔1−
(1−エチニル)シクロヘキシル〕アミン 例1の工程1で記載した手順にしたがって、ただしp−
フェネチジンに代えてo−フェネチジンを使用して目的
生成物を得た。
【0080】工程2:8−エトキシ−1,2−ジヒドロ
キノリン−2−スピロシクロヘキサンヒドロクロリド 例1の工程2で記載した手順にしたがって、上記工程で
記載した化合物から出発して目的生成物を得た。エーテ
ル性塩化水素を加えたエーテル/ジクロロメタン混合物
から沈殿させることにより、対応するヒドロクロリドを
得た。 融点154〜155℃(Et2O/CH2Cl2) 元素分析(実験式C1 62 1NO.HCl)
【0081】
【表3】
【0082】例4:5,7−ジイソプロピル−6−エト
キシ−1,2−ジヒドロキノリン−2−スピロシクロヘ
キサンヒドロクロリド 工程1:N−(3,5−ジイソプロピル−4−エトキシ
フェニル)−N−〔1−(1−エチニル)シクロヘキシ
ル〕アミン 例1の工程1で記載した手順にしたがって、調製Bで記
載した化合物を出発原料として使用して目的生成物を得
た。
【0083】工程2:5,7−ジイソプロピル−6−エ
トキシ−1,2−ジヒドロキノリン−2−スピロシクロ
ヘキサンヒドロクロリド 例1の工程2で記載した手順にしたがって、上記工程で
記載した化合物から出発して目的生成物を得た。 融点166〜169℃(分解、Et2O) 元素分析(実験式C2 23 3NO.HCl)
【0084】
【表4】
【0085】例5:5,7−ジメチル−6−エトキシ−
1,2−ジヒドロキノリン−2−スピロシクロヘキサン
ヒドロクロリド 工程1:N−(3,5−ジメチル−4−エトキシフェニ
ル)−N−〔1−(1−エチニル)シクロヘキシル〕ア
ミン 例1の工程1で記載した手順にしたがって、調製Cで記
載した化合物を出発原料として使用して目的生成物を得
た。
【0086】工程2:5,7−ジメチル−6−エトキシ
−1,2−ジヒドロキノリン−2−スピロシクロヘキサ
ンヒドロクロリド 例1の工程2で記載した手順にしたがって、上記工程で
記載した化合物から出発して目的生成物を得た。 融点175〜180℃(Et2O) 元素分析(実験式C1 82 5NO.HCl)
【0087】
【表5】
【0088】例6:6−エトキシ−2,2,5,7,8
−ペンタメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリ
ンヒドロクロリド 工程1:N−(1,1−ジメチル−2−プロピニル)−
N−(4−エトキシ−2,3,5−トリメチルフェニ
ル)アミン 例1の工程1で記載した手順にしたがって、調製Aで記
載した化合物を出発原料として使用し、ただし1−エチ
ニル−1−クロロシクロヘキサンに代えて2−クロロ−
2−メチル−3−ブチン(J. Am. Chem. Soc., 83, 72
5, 1961に記載された方法にしたがって2−メチル−3
−ブチン−2−オールから出発して調製)を使用して目
的生成物を得た。
【0089】工程2:6−エトキシ−2,2,5,7,
8−ペンタメチル−1,2−ジヒドロキノリン 例1の工程2で記載した手順にしたがって、上記工程で
記載した化合物から出発して目的生成物を得た。
【0090】工程3:6−エトキシ−2,2,5,7,
8−ペンタメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノ
リンヒドロクロリド パラジウム担持炭(10%)0.9gを、エタノール5
5ml中、上記工程で記した化合物5.99mmol(1.4
7g)の溶液に加えた。反応混合物を水素1気圧下に周
囲温度で2時間撹拌した。次に、反応混合物をろ過し、
ろ液を濃縮した。エーテル性塩化水素からの沈殿によ
り、目的生成物をヒドロクロリド形態で得た。 元素分析(実験式C1 62 5NO.HCl)
【0091】
【表6】
【0092】例7:5,7−ジイソプロピル−2,2−
ジメチル−6−エトキシ−1,2,3,4−テトラヒド
ロキノリンヒドロクロリド 工程1:N−(1,1−ジメチル−2−プロピニル)−
N−(3,5−ジイソプロピル−4−エトキシフェニ
ル)アミン 例1の工程1で記載した手順にしたがって、調製Bで記
載した化合物を出発原料として使用し、ただし1−エチ
ニル−1−クロロシクロヘキサンに代えて2−クロロ−
2−メチル−3−ブチン(J. Am. Chem. Soc., 83, 72
5, 1961に記載された方法にしたがって2−メチル−3
−ブチン−2−オールから出発して調製)を使用して目
的生成物を得た。
【0093】工程2:5,7−ジイソプロピル−2,2
−ジメチル−6−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン 例1の工程2で記載した手順にしたがって、上記工程で
記載した化合物から出発して目的生成物を得た。
【0094】工程3:5,7−ジイソプロピル−2,2
−ジメチル−6−エトキシ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロキノリンヒドロクロリド 例6の工程3で記載した手順にしたがって、上記工程で
記載した化合物から出発して目的生成物を得た。 融点227〜230℃(Et2O) 元素分析(実験式C1 93 1NO.HCl)
【0095】
【表7】
【0096】例8:6−エトキシ−2,2,5,7−テ
トラメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンヒ
ドロクロリド 工程1:N−(1,1−ジメチル−2−プロピニル)−
N−(3,5−ジメチル−4−エトキシフェニル)アミ
ン 例1の工程1で記載した手順にしたがって、調製Cで記
載した化合物を出発原料として使用し、ただし1−エチ
ニル−1−クロロシクロヘキサンに代えて2−クロロ−
2−メチル−3−ブチン(J. Am. Chem. Soc., 83, 72
5, 1961に記載された方法にしたがって2−メチル−3
−ブチン−2−オールから出発して調製)を使用して目
的生成物を得た。
【0097】工程2:6−エトキシ−2,2,5,7−
テトラメチル−1,2−ジヒドロキノリン 例1の工程2で記載した手順にしたがって、上記工程で
記載した化合物から出発して目的生成物を得た。
【0098】工程3:6−エトキシ−2,2,5,7−
テトラメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン
ヒドロクロリド 例6の工程3で記載した手順にしたがって、上記工程で
記載した化合物から出発して目的生成物を得た。 融点198〜200℃(Et2O) 元素分析(実験式C1 93 1NO.HCl)
【0099】
【表8】
【0100】例9:6−エトキシ−5,7,8−トリメ
チル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−ス
ピロシクロヘキサンヒドロクロリド 例6の工程3で記載した手順にしたがって、例2で記載
した化合物を出発原料として使用して目的生成物を得
た。 融点192〜198℃(分解、EtOH) 元素分析(実験式C1 92 9NO.HCl)
【0101】
【表9】
【0102】例10:6−エトキシ−1,2−ジヒドロ
キノリン−2−スピロ−4′−ピペリジンヒドロクロリ
ド 工程1:tert−ブチル4−〔(4−エトキシフェニル)
イミノ〕−1−ピペリジンカルボキシラート モレキューラーシーブ(5Å)45gを、エーテル60
ml中パラフェネチジン202.6mmol(27.8g)及
びN−tert−ブトキシカルボニル−4−ピペリドン16
9mmol(33.7g)の溶液に加えた。全体を周囲温度
で15時間撹拌した。次に、反応混合物をろ過した後、
ろ液を濃縮して、目的生成物を得た。
【0103】工程2:tert−ブチル4−(4−エトキシ
アニリン)−4−(2−トリメチルシリル−1−エチニ
ル)−1−ピペリジンカルボキシラート n−ブチルリチウムの1.6M溶液66.7mmol(42m
l)を、1時間かけて、THF160ml中トリメチルシ
リルアセチレン77.8mmol(7.64g)の−78℃
に冷却した溶液に滴下した。全体を−78℃で1時間撹
拌し、周囲温度でさらに1時間撹拌した。次に、このよ
うにして形成したリチウムトリメチルシリルアセチリド
を、THF500mlに溶解した上記工程で記載した化合
物155.5mmol(49.5g)に滴下した。反応混合
物を−78℃で1時間撹拌し、さらに周囲温度で15時
間撹拌した。次に、反応混合物を酢酸エチルと氷の混合
物に注加した。有機相を単離し、塩化アンモニウム(1
0%)で洗浄し、乾燥させた後、濃縮した。得られた油
状の残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーによ
り、石油エーテル:酢酸エチル混合物(4:1)を溶離
剤として使用して精製して、目的化合物を得た。
【0104】工程3:tert−ブチル4−(4−エトキシ
アニリノ)−4−(1−エチニル)−1−ピペリジンカ
ルボキシラート 1Mフッ化テトラブチルアンモニウムTHF溶液23.
7mmol(24ml)を、THF270ml中、上記工程で記
載した化合物21.38mmol(8.91g)の0℃に冷
却した溶液に滴下した。0℃で1時間撹拌した後、混合
物をエーテルで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥さ
せた後、濃縮し、残渣を、シリカゲル上のクロマトグラ
フィーにより、石油エーテル:酢酸エチル混合物(4:
1)を溶離剤として使用して精製して目的生成物を得
た。
【0105】工程4:6−エトキシ−1,2−ジヒドロ
キノリン−2−スピロ−4′−(1′−tert−ブトキシ
カルボニルピペリジン) 例1の工程2で記載した手順にしたがって、上記工程で
記載した化合物から出発して目的生成物を得た。
【0106】工程5:6−エトキシ−1,2−ジヒドロ
キノリン−2−スピロ−4′−ピペリジンヒドロクロリ
ド 濃塩酸溶液30mlを、周囲温度で、無水EtOH100
ml中、上記工程で記載した化合物5.99mmol(2.0
6g)の溶液に加えた。1時間30分間撹拌した後、溶
媒を留去し、残渣を酢酸エチル/水の混合物に取った。
2M水酸化ナトリウム溶液を使用して二相溶液をpH11
にした。有機相を単離した後、乾燥させ、濃縮して目的
生成物を得た。
【0107】エーテル性塩化水素を加えたエーテル/ジ
クロロメタン混合物から沈殿させることにより、対応す
るヒドロクロリドを得た。 元素分析(実験式C1 52 02O.HCl)
【0108】
【表10】
【0109】例11:6−エトキシ−1,2−ジヒドロ
キノリン−2−スピロ−4′−(1′−シクロプロピル
メチルピペリジン)ヒドロクロリド ブロモメチルシクロプロパン2.45mmol(0.23m
l)を、炭酸カリウム4mmol(0.56g)の存在で、
アセトニトリル30ml中、例10で記載した化合物2mm
ol(0.5g)の溶液に加えた。混合物を周囲温度で1
5時間撹拌した後、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を、
シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ジクロロメ
タン:エタノール9:1混合物を溶離剤として使用して
精製して目的化合物を得た。エーテル性塩化水素を加え
たエーテル/ジクロロメタン混合物から沈殿させること
により、対応するヒドロクロリドを得た。 融点170℃(分解、Et2O) 元素分析(実験式C1 52 02O.1.6HCl)
【0110】
【表11】
【0111】例12:2,2−ジメチル−6−エトキシ
−3−(2−モルホリノエチル)−1,2−ジヒドロキ
ノリンジヒドロクロリド 工程1:1−アセチル−2,2−ジメチル−6−エトキ
シ−1,2−ジヒドロキノリン 酢酸無水物45ml中2,2−ジメチル−6−エトキシ−
1,2−ジヒドロキノリン(例1の工程1及び2に記載
した手順にしたがって2−クロロ−2−メチル−3−ブ
チンから調製)30.2mmol(6.15g)の溶液を不
活性雰囲気下に100℃で3時間加熱した。冷却した
後、媒体を濃縮し、残渣を、シリカゲル上のクロマトグ
ラフィーにより、ジクロロメタン:酢酸エチル95:5
混合物を溶離剤として使用して精製して目的化合物を得
た。
【0112】工程2:1−アセチル−3−ブロモ−2,
2−ジメチル−6−エトキシ−4−ヒドロキシ−1,
2,3,4−テトラヒドロキノリン N−ブロモスクシンイミド28.37mmol(5.05
g)を、何回かに分けて、ジメチルスルホキシド:水1
0:1混合物154ml中、上記工程で記載した化合物2
4.7mmol(6.06g)の0℃に冷却した溶液に加え
た。次に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水100
mlで3回、さらに塩化ナトリウム飽和溶液100mlで1
回洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮して目的化合物を
得た。
【0113】工程3:1−アセチル−3−ブロモ−2,
2−ジメチル−6−エトキシ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロキノリン−4−オン 活性化モレキュラーシーブ(4Å)30gを、ジクロロ
メタン225ml中、上記工程で記載した化合物24.5
1mmol(8.39g)の溶液に加えた。反応混合物を0
℃に冷却し、二クロム酸ピリジニウム31.10mmol
(23g)を何回かに分けてそれに加えた。反応混合物
を0℃で10分間撹拌し、さらに周囲温度で2時間撹拌
した。混合物をろ過し、沈殿物をジクロロメタン及びア
セトンですすいだ。ろ液を濃縮し、シリカゲル上のクロ
マトグラフィーにより、石油エーテル:酢酸エチル7
0:30混合物を溶離剤として使用して精製して目的化
合物を得た。
【0114】工程4:1−アセチル−2,2−ジメチル
−6−エトキシ−3−〔(エトキシカルボニル−tert−
ブトキシカルボニル)メチル〕−1,2,3,4−テト
ラヒドロキノリン−4−オン THF30mlに溶解したtert−ブチルエチルマロナート
32.35mmol(6.09g)を、THF85ml中、油
中60%の水素化ナトリウム29.75mmol(1.19
g)の0℃に冷却した懸濁液に滴下した。0℃で30分
間撹拌した後、THF35mlに溶解した上記工程で記載
した化合物21.57mmol(7.34g)を滴下した。
反応混合物を0℃で10分間撹拌し、さらに周囲温度で
3時間撹拌した。反応混合物を水100mlで中和し、媒
体を酢酸エチルで希釈した。有機相を塩化ナトリウム飽
和溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上のク
ロマトグラフィーにより、石油エーテル:酢酸エチル8
0:20混合物を溶離剤として使用して精製して目的化
合物を得た。
【0115】工程5:1−アセチル−2,2−ジメチル
−6−エトキシ−3−(エトキシカルボニルメチル)−
1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−オン トリフルオロ酢酸118.1mmol(9.1ml)を、ジク
ロロメタン90ml中、上記工程で記載した化合物5.9
mmol(2.64g)の0℃に冷却した溶液に加えた。反
応混合物を周囲温度で15時間撹拌した。次に、媒体を
酢酸エチルで希釈し、NaHCO3飽和溶液で洗浄し
た。有機相を除去し、濃塩酸溶液を使用して水相をpH1
にした後、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、
濃縮した。残渣をジオキサン110mlに取り、混合物を
還流状態で9時間加熱した。溶媒を留去し、残渣を、シ
リカゲル上のクロマトグラフィーにより、石油エーテ
ル:酢酸エチル70:30混合物を溶離剤として使用し
て精製して目的化合物を得た。
【0116】工程6:2,2−ジメチル−6−エトキシ
−4−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシエチル)−
1,2,3,4−テトラヒドロキノリン 水1.50ml及びp−トルエンスルホン酸5.05mmol
(0.96g)を、トルエン60ml中、上記工程で記載
した化合物10.05mmol(0.96g)の溶液に加え
た。全体を還流状態で2時間加熱した後、溶媒を留去し
た。残渣を酢酸エチルに取り、NaHCO3飽和溶液で
洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮した。得られた生成
物をTHF15mlに溶解し、THF100mlに懸濁させ
た水素化リチウムアルミニウム27.9mmol(1.06
g)に加えた。周囲温度で1時間撹拌した後、氷槽を使
用して反応混合物を冷却し、水1ml及び15%水酸化ナ
トリウム溶液1mlを加えた。次に、混合物をろ過し、ろ
液を濃縮して目的化合物を得た。
【0117】工程7:2,2−ジメチル−6−エトキシ
−3−(2−ヒドロキシエチル)−1,2−ジヒドロキ
ノリン ジメチルスルホキシド1ml中、上記工程で記載した化合
物1.73mmol(0.46g)の溶液を170℃で1時
間30分間加熱した。混合物を冷却した後、酢酸エチル
で希釈した。水で洗浄した後、有機相を乾燥させ、濃縮
し、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、石油エ
ーテル:酢酸エチル70:30混合物を溶離剤として使
用して精製して目的化合物を得た。
【0118】工程8:3−(2−ブロモエチル)−2,
2−ジメチル−6−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリ
ン 四臭化炭素5.73mmol(1.9g)を、ジクロロメタ
ン20ml中、上記工程で記載した化合物3.68mmol
(0.91g)の溶液に加えた。全体を0℃に冷却し、
ジクロロメタン15mlに溶解したトリフェニルホスフィ
ン5.71mmol(1.75g)を加えた。反応混合物を
0℃で15分間撹拌し、周囲温度で2時間撹拌した。溶
媒を留去し、得られた残渣を、シリカゲル上のクロマト
グラフィーにより、ジクロロメタンを溶離剤として使用
して精製して目的化合物を得た。
【0119】工程9:2,2−ジメチル−6−エトキシ
−3−(2−モルホリノエチル)−1,2−ジヒドロキ
ノリンジヒドロクロリド モルホリン2.15mmol(0.19g)を、アセトニト
リル1ml中、上記工程で記載した化合物0.69mmol
(0.21g)の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度
で15時間撹拌した。次に、媒体を酢酸エチルで希釈
し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮し、シリカ
ゲル上のクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン:
エタノール95:5混合物を溶離剤として使用して精製
して目的化合物を得た。目的化合物を酢酸エチルに溶解
し、3M塩酸酢酸エチル溶液をゆっくりと加えた。15
分間撹拌した後、溶媒を留去し、残渣をイソプロパノー
ルに取り、洗浄し、ろ過して目的物ジヒドロクロリドを
得た。 元素分析(実験式C1 92 822.2HCl)
【0120】
【表12】
【0121】例13:6−tert−ブトキシ−1,2−ジ
ヒドロキノリン−2−スピロシクロヘキサンヒドロクロ
リド 工程1:N−(4−tert−ブトキシフェニル)−N−
〔1−(1−エチニル)シクロヘキシル〕アミン 例1の工程1で記載した手順にしたがって、調製Dで記
載した化合物から出発して目的生成物を得た。
【0122】工程2:6−tert−ブトキシ−1,2−ジ
ヒドロキノリン−2−スピロシクロヘキサンヒドロクロ
リド 例1の工程2で記載した手順にしたがって、上記工程で
記載した化合物から出発して目的生成物を得た。HCl
(3M)を加えた後の酢酸エチルから沈殿させることに
より、対応するヒドロクロリドを得た。 融点132℃(AcOEt) 元素分析(実験式C1 82 5NO.HCl)
【0123】
【表13】
【0124】例14:6−メトキシ−1,2−ジヒドロ
キノリン−2−スピロシクロヘキサンヒドロクロリド 工程1:N−(2−メトキシフェニル)−N−〔1−
(1−エチニル)シクロヘキシル〕アミン 例1の工程1で記載した手順にしたがって、ただしp−
フェネチジンに代えてp−アニシジンを使用して目的生
成物を得た。
【0125】工程2:6−メトキシ−1,2−ジヒドロ
キノリン−2−スピロシクロヘキサンヒドロクロリド 例1の工程2で記載した手順にしたがって、上記工程で
記載した化合物から出発して目的生成物を得た。HCl
(3M)を加えた後の酢酸エチルから沈殿させることに
より、対応するヒドロクロリドを得た。 融点191℃(AcOEt) 元素分析(実験式C1 51 9NO.HCl)
【0126】
【表14】
【0127】例15:6−フェノキシ−1,2−ジヒド
ロキノリン−2−スピロシクロヘキサンヒドロクロリド 工程1:N−(2−フェノキシフェニル)−N−〔1−
(1−エチニル)シクロヘキシル〕アミン 例1の工程1で記載した手順にしたがって、ただしp−
フェネチジンに代えて4−フェノキシアニリンを使用し
て目的生成物を得た。
【0128】工程2:6−フェノキシ−1,2−ジヒド
ロキノリン−2−スピロシクロヘキサンヒドロクロリド 例1の工程2で記載した手順にしたがって、上記工程で
記載した化合物から出発して目的生成物を得た。HCl
(3M)を加えた後の酢酸エチルから沈殿させることに
より、対応するヒドロクロリドを得た。 融点176℃(AcOEt) 元素分析(実験式C2 02 1NO.HCl)
【0129】
【表15】
【0130】例16:6−エトキシ−5,7−ジメチル
−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−スピロ
シクロヘキサンヒドロクロリド 例6の工程3で記載した手順にしたがって、例5で記載
した化合物を出発原料として使用して目的生成物を得
た。 元素分析(実験式C1 82 7NO.HCl)
【0131】
【表16】
【0132】例17:6−エトキシ−2,2−ジメチル
−3−〔2−(2,6−ジオキソピペラジン−4−イ
ル)エチル〕−1,2−ジヒドロキノリンヒドロクロリ
ド 例12で記載した手順にしたがって、ただし工程9でモ
ルホリンに代えて2,6−ジオキソピペラジンを使用し
て目的生成物を得た。 元素分析
【0133】
【表17】
【0134】例18:6−エトキシ−2,2−ジメチル
−3−〔2−(1−ピペリジニル)エチル〕−1,2−
ジヒドロキノリンヒドロクロリド 例12で記載した手順にしたがって、ただし工程9でモ
ルホリンに代えてピペラジンを使用して目的生成物を得
た。
【0135】例19:2−〔2−(6−エトキシ−2,
2−ジメチル−1,2−ジヒドロ−3−イル)エチル〕
−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンヒド
ロクロリド 例12で記載した手順にしたがって、ただし工程9でモ
ルホリンに代えてフタルイミドを使用して目的生成物を
得た。
【0136】例20:3−〔2−(6−エトキシ−2,
2−ジメチル−1,2−ジヒドロ−3−キノレニル)エ
チル〕−4(3H)−キナゾリノンヒドロクロリド 例12で記載した手順にしたがって、ただし工程9でモ
ルホリンに代えて4(3H)−キナゾリノンを使用して
目的生成物を得た。
【0137】例21:6−tert−ブチルカルボニルオキ
シ−1,2−ジヒドロキノリン−2−スピロシクロヘキ
サンヒドロクロリド 工程1:N−(2−tert−ブチルカルボニルオキシ)−
N−〔1−(1−エチニル)シクロヘキシル〕アミン 例1の工程1で記載した手順にしたがって、調製Eで記
載した化合物から出発して目的生成物を得た。
【0138】工程2:6−tert−ブチルカルボニルオキ
シ−1,2−ジヒドロキノリン−2−スピロシクロヘキ
サンヒドロクロリド 例1の工程2で記載した手順にしたがって、上記工程で
記載した化合物から出発して目的生成物を得た。HCl
(1.3M)を加えた後の酢酸エチルから沈殿させるこ
とにより、対応するヒドロクロリドを得た。 融点180℃(Et2O/AcOEt) 元素分析(実験式C1 92 5NO2HCl)
【0139】
【表18】
【0140】薬理学的研究 例A:ネズミHT22海馬細胞に対してLホモシステイ
ンを使用する細胞毒性試験 培養したネズミ(murine)HT22海馬細胞(100μ
l/ウェル、DMEM/F−12/25%FCS)を、
2種類の濃度(0.1及び0.5μM)の研究対象化合
物の存在で1時間プレインキュベートした。その後、細
胞培養物を、被験化合物の存在又は非存在で2mMのLホ
モシステインに48時間暴露した。3−(4,5−ジメ
チルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニル−テ
トラゾリウムブロミド(MTT)還元法(Mosmann T.,
Immunol. Methods. 65:55-63 (1983))によって細胞毒
性を評価した。結果を、被験化合物の非存在で細胞培養
物において測定された細胞毒性に対する保護の%として
表した。
【0141】本発明の化合物の大部分は0.5μMで1
00%の保護を有することが示された。
【0142】例B:NMRIマウスにおけるtert−ブチ
ルヒドロペルオキシドを使用する致死試験 tert−ブチルヒドロペルオキシド(70%溶液1μl)
の大脳室内(icv)投与が、成体オスNMRIマウス
(30〜35g)を死亡させた。tert−ブチルヒドロペ
ルオキシドの投与の2時間後に致死率を測定し、研究対
象化合物の担体を与えられていたマウスにおける致死率
に対する保護の割合として表した。後者のマウスには、
tert−ブチルヒドロペルオキシドの投与の30分前に、
150mg/kgの用量を腹腔内(ip)経路によって投与
した。
【0143】本発明の化合物の大部分に関して、測定さ
れた保護の割合は70〜100%であることが示され
た。
【0144】例C:NMRIマウスにおける体温に対す
る影響の評価 研究対象化合物を150mg/kgの用量で腹腔内経路によ
って投与した30、60、90及び120分後に直腸プ
ローブ(Physitemp, Bat-12)を使用して成体オスNM
RIマウス(25〜30g)の体温を測定した。結果
を、処置したマウスで測定された体温(℃)と、担体
(20ml/kg)のみを与えた対照実験動物で測定された
体温(℃)との平均最大差として表した。
【0145】結果は、神経保護性の用量では、本発明の
化合物が体温低下効果を誘発しないか、わずかな体温低
下効果しか誘発しないことを示した。
【0146】例D:C57BL/6マウスにおけるメタ
ムフェタミンの投与によって誘発されるドーパミン作用
性線条体黒質機能不全の拮抗作用 オスのマウス(C57BL/6 20〜25g)に対
し、d−メタムフェタミン(5mg/kgベース、ip)を
2時間間隔で4回注射し(Sonsalla and Heikkila, Pro
g. Neuro-Psychopharmacolo. & Biol. Psychiat., 12,
345-354, 1988)、一回目及び三回目のd−メタムフェ
タミン注射の30分前に、被験抗酸化剤をip投与した
(Yamamoto and Zhu, J. Pharmacol. Exp. Ther. 287,
107-114, 1988)。実験期間中、直腸温度をモニタし
た。d−メタムフェタミンを最後に注射してから72時
間後に断頭術によって実験動物を死亡させた。すぐに脳
を取り出し、線条を取り出し、液体窒素で凍結させ、計
量した。線条を、0.1NのHClO420容量中、音波
処理によって均質化し、ホモジネートを4℃で1500
0gで20分間遠心分離した。電量検出と組み合わせた
HPLC(Bonhomme et al., Brain Res., 675, 215-23
3, 1995)によってドーパミンの線条組織レベルを検定
するために上澄み液を捕集した。結果を、組織1gあた
りのドーパミンのμgとして表した。本発明の化合物
は、メタムフェタミンの投与によって誘発されるドーパ
ミン作用性欠損に対抗することが示された。これは、2
×150mg/kgの用量でip投与される例1の化合物に
特に当てはまる。
【0147】例E:ウィスターラットにおける一過性及
び全般性脳虚血の場合における神経保護 この動物モデル(Pulsinelli and Brierley, Stroke 1
0, 267-272, 1979)は一般に中枢性抗虚血剤の検出のた
めに使用される(Buchan et al., Neurosci. Lett., 13
2(2), 255-258, 1991)。
【0148】ペントバルビタール麻酔の下で、オスのウ
ィスターラット(280〜320g、Charles River)
の椎骨動脈を電気凝固によって永久的に遮断し、頸動脈
結紮を各総頸動脈の周囲に配置した。24時間後、頸動
脈を頸動脈結紮によって締め付けることにより、約10
分間、虚血状態を生じさせた。この虚血エピソードは、
海馬の錐体細胞のレベルでニューロン死の遅延を生じさ
せた。ニューロン死は、虚血エピソードの7日後に死亡
させたラットの脳の切面におけるニューロン計数によっ
て測定した(7μm、染色法、ヘマトキシリン−エオシ
ン)。結果を、海馬ニューロン全母集団に対する生存可
能海馬ニューロンの割合として表した。本発明の化合物
は、虚血症の後に起こる海馬ニューロン死を有意に減ら
すことが示された。これは、虚血の開始の30分前に投
与されると、係数2.7による減少を誘発する例1の化
合物に特に当てはまる。
【0149】例F:ウィスターラットにおけるカイニン
酸の投与によって誘発される海馬神経変性の遅延 この方法は、人間における側頭葉てんかんのモデルとし
てしばしば使用される(Ben-Ari, Neurosci., 14, 375-
403, 1985)。
【0150】オスのウィスターラット(180〜220
g、CERJ)に対し、皮下経路によってカイニン酸
(12mg/kg)を投与した。7日後、実験動物を断頭術
によって死亡させた。脳を取り出した後、凍結状態で7
μmの前頭切面に切り出し、それらを染色した(ヘマト
キシリン−エオシン)。海馬のCA3層のレベルにおけ
るニューロン計数によって海馬ニューロン死を評価し
た。結果を、ニューロン全母集団に対するCA3層中の
生存可能海馬ニューロンの割合として表した。
【0151】本発明の化合物が海馬のCA3層における
ニューロン死を有意に減らすことが示された。特に、カ
イニン酸の投与の30分前に150mg/kgの用量でip
投与される例1の化合物は、ニューロン死における係数
3の減少を誘発する。
【0152】例G:医薬組成物 それぞれ活性成分10mgを含有する錠剤1000個を調
製するための配合 例1の化合物 10g ヒドロキシプロピルセルロース 2g 小麦デンプン 10g ラクトース 100g ステアリン酸マグネシウム 3g タルク 3g
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI A61P 25/00 A61P 25/00 25/08 25/08 25/16 25/16 25/28 25/28 27/12 27/12 43/00 43/00 C07D 401/06 C07D 401/06 (72)発明者 ピエール・レスタージュ フランス国、エフ−78170 ラ・セル・ サン・クルド、アレ・ドゥ・ラ・グラ ン・テール 9 (72)発明者 ブリアン・ロッカール フランス国、エフ−78290 クロワシ・ シュール・セーヌ、リュ・デ・ポン 60 (56)参考文献 特開 平9−301953(JP,A) 特開 昭48−61483(JP,A) 特開 平9−249567(JP,A) 特開 平3−34969(JP,A) 米国特許5688810(US,A) 米国特許3331846(US,A) Helv.Chim.Acta., (1990),73(6),p.1515−73 Helv.Chim.Acta., (1985),68(7),p.1952−60 (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) C07D 215/20 A61K 31/47 A61K 31/497 A61K 31/517 A61P 9/10 101 A61P 25/00 A61P 25/08 A61P 25/16 A61P 25/28 A61P 27/12 A61P 43/00 C07D 401/06 CA(STN) REGISTRY(STN)

Claims (17)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 一般式(I) 【化1】 (式中、R1は、水素原子又は基 【化2】 (Aは、水素原子又は基−BNZ12を表し、Bは、直
    鎖状又は分岐鎖状の(C1〜C6)アルキレン基を表し、
    1及びZ2は、独立して、水素原子又はアルキル、(C
    3〜C8)シクロアルキルもしくは場合によっては置換さ
    れているアリール基を表すか、それらを担持する窒素原
    子とともに、場合によっては置換されているヘテロシク
    ロアルキル又はヘテロアリール基を形成する)を表し、 R2及びR3は、それぞれ独立して、アルキル基、(C3
    〜C8)シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、
    場合によっては置換されているアリール基、場合によっ
    ては置換されているヘテロアリール基、シクロアルキル
    アルキル基、ヘテロシクロアルキルアルキル基、場合に
    よっては置換されているアリールアルキル基、場合によ
    っては置換されているヘテロアリールアルキル基又はア
    ミノアルキル基(場合によってはアルキル、シクロアル
    キル、アリール及びアリールアルキルから選択される1
    又は2個の基によって窒素原子が置換されている)を表
    すか、あるいはR2及びR3は、それらを担持する炭素原
    子とともに、(C3〜C8)シクロアルキル基又は非置換
    であるか、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル
    アルキル、アリールもしくはアリールアルキル基によっ
    て置換されている単環式ヘテロシクロアルキル基を形成
    し、 R40は、水素原子を表すか、場合によっては置換されて
    いるアルキル、場合によっては置換されているアルケニ
    ル及び場合によっては置換されているアルキニルから選
    択される基又は基Qもしくは−V−Q(Vは、アルキレ
    ン、アルケニレン又はアルキニレン基を表し、Qは、場
    合によっては置換されている(C3〜C8)シクロアルキ
    ル基、場合によっては置換されているアリール基、場合
    によっては置換されているヘテロシクロアルキル基又は
    場合によっては置換されているヘテロアリール基を表
    す)を表し、 R41及びR5は、いっしょになって結合を形成するか、
    それぞれが水素原子を表し、 R6、R7、R8及びR9は、それぞれ独立して、水素原
    子、ハロゲン原子、アルキル基、(C3〜C8)シクロア
    ルキル基又は基−OW(Wは、水素原子又はアルキル
    基、アシル基、(C3〜C8)シクロアルキル基、ヘテロ
    シクロアルキル基、場合によっては置換されているアリ
    ール基、場合によっては置換されているヘテロアリール
    基、場合によっては置換されているアリールアルキル基
    もしくは場合によっては置換されているヘテロアリール
    アルキル基を表す)を表し(ただし、R6、R7、R8
    びR9は、すべてが同時に水素原子を表すことはでき
    ず、少なくとも一つが先に定義した基−OWを表す)、 ただし、 R2及びR3がアルキル基を表す場合、 (i)R6〜R9それぞれが独立して水素原子、アルキル
    基又は基−OW(Wはアルキル基又はアシル基を表す)
    を表し、R41とR5とがいっしょになって結合を形成す
    るならば、R40は水素原子又はアルキル基以外であり、
    6 、R 7 及びR 9 が水素原子を表し、R 8 が基−OW(W
    はアシル基を表す)を表すならば、R 40 は水素原子で以
    外であり、 (ii)一つの基−OWが分子中に存在し、ヒドロキシ基
    を表すならば、R40は水素原子以外であり、 (iii)一つの基−OWが分子中に存在し、メトキシ基
    を表すならば、R40水素原子及びヒドロキシアルキル
    基以外であり、(iv)R 6 及びR 8 がそれぞれHを表し、R 7 とR 9 がそれ
    ぞれメトキシ基を表すならば、R 40 は水素以外であり、
    また、 (v)式(I)の化合物は、7−メトキシ−2,2−ジ
    フェニル−1,2−ジヒドロキノリン以外であり、(vi)R 2 及びR 3 が、それらを担持する炭素原子ととも
    に、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル基を形成し、R 6 、R 7
    及びR 8 がそれぞれ水素原子を表すならば、R 9 はメトキ
    シ基以外であり、 「アルキル」とは、炭素原子1〜6個の直鎖又は分岐鎖
    をいい、 「アシル」とは、アルキル−カルボニル基(アルキル
    は、先に定義したとおりである)をいい、 「アルケニル」とは、二重結合1〜3個を含む、炭素原
    子2〜6個の直鎖又は分岐鎖をいい、 「アルキニル」とは、三重結合1〜3個を含む、炭素原
    子2〜6個の直鎖又は分岐鎖をいい、 「アルキレン」とは、炭素原子1〜6個を含む、直鎖状
    又は分岐鎖状の二価の基をいい、 「アルケニレン」とは、炭素原子2〜6個及び二重結合
    1〜3個を含む、直鎖状又は分岐鎖状の二価の基をい
    い、 「アルキニレン」とは、炭素原子2〜6個及び三重結合
    1〜3個を含む、直鎖状又は分岐鎖状の二価の基をい
    い、 「アリール」とは、フェニル、ナフチル又はビフェニル
    基をいい、 「ヘテロシクロアルキル」とは、窒素、酸素及び硫黄か
    ら選択されるヘテロ原子1〜6個を含む、単環式又は二
    環式の4〜11員の基であり、この基は芳香族特性を有
    することなく1個以上の不飽和を含むことができ、 「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素及び硫黄から選択
    されるヘテロ原子1〜6個を含む、芳香族性又は部分的
    に芳香族性の、単環式又は二環式の4〜11員の基をい
    い、 「アリール」及び「アリールアルキル」に関して使用さ
    れる「置換されている」とは、当該基が、1個以上のハ
    ロゲン原子又はアルキル、直鎖状又は分岐鎖状の(C1
    〜C6)アルコキシ、直鎖状又は分岐鎖状の(C1
    6)ペルハロアルキル、アミノ(場合によっては1又
    は2個のアルキル基によって置換されている)、シア
    ノ、カルボキシ、直鎖状又は分岐鎖状の(C1〜C6)ア
    ルコキシカルボニル、アミノカルボニル(場合によって
    は1又は2個のアルキル基によって窒素原子が置換され
    ている)、ニトロもしくはヒドロキシ基によって置換さ
    れていることを示し、 「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」及び
    「シクロアルキル」に関して使用される「置換されてい
    る」とは、そのような基が、ヒドロキシ、直鎖状又は分
    岐鎖状の(C1〜C6)アルコキシ、直鎖状又は分岐鎖状
    の(C1〜C6)アルキルチオ、アミノ(場合によっては
    1又は2個のアルキル基によって置換されている)、カ
    ルボキシ、ニトロ、シアノ、直鎖状又は分岐鎖状の(C
    1〜C6)アルコキシカルボニル及びアミノカルボニル
    (場合によっては1又は2個のアルキル基によって窒素
    原子が置換されている)から選択される1個以上の基に
    よって置換されていることを示し、 「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロアリール」及び
    「ヘテロアリールアルキル」に関して使用される「置換
    されている」とは、当該基が、1個以上のハロゲン原子
    又はアルキル、直鎖状又は分岐鎖状の(C1〜C6)アル
    コキシ、直鎖状又は分岐鎖状の(C1〜C6)ペルハロア
    ルキル、アミノ(場合によっては1又は2個のアルキル
    基によって置換されている)、シアノ、カルボキシ、直
    鎖状又は分岐鎖状の(C1〜C6)アルコキシカルボニ
    ル、アミノカルボニル(場合によっては1又は2個のア
    ルキル基によって窒素原子が置換されている)、ニト
    ロ、ヒドロキシもしくはオキソ基によって置換されてい
    ることを示すと理解される)で示される化合物、そのエ
    ナンチオマー又はジアステレオマーあるいは薬学的に許
    容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
  2. 【請求項2】 R1が水素原子を表す、請求項1記載の
    式(I)の化合物、そのエナンチオマー又はジアステレ
    オマーあるいは薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその
    付加塩。
  3. 【請求項3】 R6、R7、R8及びR9が、それぞれ独立
    して、水素原子、アルキル基又は基−OW(Wは、アル
    キル、アシル又はフェニル基を表す)を表す、請求項1
    記載の式(I)の化合物、そのエナンチオマー又はジア
    ステレオマーあるいは薬学的に許容しうる酸又は塩基と
    のその付加塩。
  4. 【請求項4】 R2及びR3それぞれがアルキル基を表
    す、請求項1記載の式(I)の化合物、それらのエナン
    チオマー又はジアステレオマーあるいは薬学的に許容し
    うる酸又は塩基とのその付加塩。
  5. 【請求項5】 R2とR3とがいっしょになって、場合に
    よっては置換されているシクロアルキル又はヘテロシク
    ロアルキル基を形成する、請求項1記載の式(I)の化
    合物、そのエナンチオマー又はジアステレオマーあるい
    は薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
  6. 【請求項6】 R40が水素原子又は基V−Q(Vはアル
    キレン基であり、Qはヘテロシクロアルキル基である)
    を表す、請求項1記載の式(I)の化合物、そのエナン
    チオマー又はジアステレオマーあるいは薬学的に許容し
    うる酸又は塩基とのその付加塩。
  7. 【請求項7】 R1が水素原子を表し、R2及びR3が、
    アルキル基を表すか、いっしょになってシクロアルキル
    基を形成し、R40が、水素原子又は基−V−Q(Vはア
    ルキレン基を表し、Qはヘテロシクロアルキル基を表
    す)を表し、R6、R7、R8及びR9が、それぞれ独立し
    て、水素原子、アルキル基又は基−OW(Wはアルキ
    ル、アシル又はフェニル基を表す)を表し、ただし、R
    6、R7、R8及びR9は、すべてが水素原子を表すことは
    できず、少なくとも一つが先に定義した基−OWを表
    す、請求項1記載の式(I)の化合物、そのエナンチオ
    マー又はジアステレオマーあるいは薬学的に許容しうる
    酸又は塩基とのその付加塩。
  8. 【請求項8】 R2とR3とがいっしょになってシクロア
    ルキル基を形成する、請求項7記載の式(I)の化合
    物、そのエナンチオマー又はジアステレオマーあるいは
    薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
  9. 【請求項9】 R2及びR3がアルキル基を表す、請求項
    7記載の式(I)の化合物、そのエナンチオマー又はジ
    アステレオマーあるいは薬学的に許容しうる酸又は塩基
    とのその付加塩。
  10. 【請求項10】 6−エトキシ−2,2,5,7,8−
    ペンタメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン
    である、請求項1記載の式(I)の化合物又は薬学的に
    許容しうる酸とのその付加塩。
  11. 【請求項11】 6−エトキシ−1,2−ジヒドロキノ
    リン−2−スピロシクロヘキサンである、請求項1記載
    の式(I)の化合物又は薬学的に許容しうる酸とのその
    付加塩。
  12. 【請求項12】 請求項1記載の式(I)の化合物の製
    造方法であって、 式(II) 【化3】 (式中、R6、R7、R8及びR9は、式(I)で定義した
    とおりである)の様々に置換されたアニリンを出発原料
    として使用し、これを、 塩基性媒体中、場合によっては触媒の存在で、式(II
    I) 【化4】 (式中、R2及びR3は、式(I)で定義したとおりであ
    り、Gは、水素原子又はトリアルキルシリル基を表し、
    Halはハロゲン原子を表す)のハロゲン化アセチリド
    の作用に付して、式(IV) 【化5】 (式中、R2、R3、R6、R7、R8、R9及びGは、先に
    定義したとおりである)の化合物を得て、 この式(IV)の化合物を、場合によってはトリアルキル
    シリル基の開裂の後、適当な触媒の存在における加熱に
    よって環化させて、(I)の化合物の特定のケースであ
    る式(I/a) 【化8】 (式中、R2、R3、R6、R7、R8及びR9は、先に定義
    したとおりである)の化合物を得て、これを、 還元反応に付して、(I)の化合物の特定のケースであ
    る式(I/b) 【化9】 (式中、R2、R3、R6、R7、R8及びR9は、先に定義
    したとおりである)の化合物を得て、この式(I/a)
    又は(I/b)の化合物を、環窒素のクロロホルミル化
    の後、式(VII) 【化10】 (式中、Aは、式(I)で定義したとおりである)のア
    ミンの作用に付して、式(I/c) 【化11】 (式中、R2、R3、R6、R7、R8、R9及びAは、先に
    定義したとおりであり、R41及びR5は、式(I)で定
    義したとおりである)の化合物を得て、これらの化合物
    (I/a)〜(I/c)のいずれかを、 必要ならば、精製し、 場合によっては、それらの立体異性体を分割し、 望むならば、薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付
    加塩に転換することを特徴とする方法。
  13. 【請求項13】 請求項1記載の式(I)の化合物の製
    造方法であって、 式(II) 【化36】 (式中、R6、R7、R8及びR9は、式(I)で定義した
    とおりである)の様々に置換されたアニリンを出発原料
    として使用し、これを、式(V) 【化37】 (式中、R2及びR3は、式(I)で定義したとおりであ
    る)のカルボニル化合物の作用に付して、式(VI) 【化38】 (式中、R2、R3、R6、R7、R8及びR9は、先に定義
    したとおりである)の化合物を得て、この化合物(VI)
    を、塩基性媒体中、式(III) 【化39】 (式中、R 2 及びR 3 は、式(I)で定義したとおりであ
    り、Gは、水素原子又はトリアルキルシリル基を表し、
    Halはハロゲン原子を表す)のアセチリドの作用に付
    して、式(IV) 【化40】 (式中、R 2 、R 3 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 及びGは、先に
    定義したとおりである)の化合物を得て、 この式(IV)の化合物を、場合によってはトリアルキル
    シリル基の開裂の後、適当な触媒の存在における加熱に
    よって環化させて、(I)の化合物の特定のケースであ
    る式(I/a) 【化41】 (式中、R2、R3、R6、R7、R8及びR9は、先に定義
    したとおりである)の化合物を得て、これを、 還元反応に付して、(I)の化合物の特定のケースであ
    る式(I/b) 【化42】 (式中、R2、R3、R6、R7、R8及びR9は、先に定義
    したとおりである)の化合物を得て、この式(I/a)
    又は(I/b)の化合物を、環窒素のクロロホルミル化
    の後、式(VII) 【化43】 (式中、Aは、式(I)で定義したとおりである)のア
    ミンの作用に付して、式(I/c) 【化44】 (式中、R2、R3、R6、R7、R8、R9及びAは、先に
    定義したとおりであり、R41及びR5は、式(I)で定
    義したとおりである)の化合物を得て、これらの化合物
    (I/a)〜(I/c)のいずれかを、 必要ならば、精製し、 場合によっては、それらの立体異性体を分割し、 望むならば、薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付
    加塩に転換することを特徴とする方法。
  14. 【請求項14】 請求項1記載の式(I)の化合物の製
    造方法であって、 式(II) 【化45】 (式中、R6、R7、R8及びR9は、式(I)で定義した
    とおりである)の様々に置換されたアニリンを出発原料
    として使用し、これを、 塩基性媒体中、場合によっては触媒の存在で、式(II
    I) 【化46】 (式中、R2及びR3は、式(I)で定義したとおりであ
    り、Gは、水素原子又はトリアルキルシリル基を表し、
    Halはハロゲン原子を表す)のハロゲン化アセチリド
    の作用に付して、式(IV) 【化47】 (式中、R2、R3、R6、R7、R8、R9及びGは、先に
    定義したとおりである)の化合物を得て、 この式(IV)の化合物を、場合によってはトリアルキル
    シリル基の開裂の後、適当な触媒の存在における加熱に
    よって環化させて、(I)の化合物の特定のケースであ
    る式(I/a) 【化48】 (式中、R2、R3、R6、R7、R8及びR9は、先に定義
    したとおりである)の化合物を得て、これを、環窒素原
    子の保護の後、ベンジル位置で順次にヒドロキシハロゲ
    ン化反応及び酸化反応に付して、式(VIII) 【化49】 (式中、R2、R3、R6、R7、R8及びR9は、先に定義
    したとおりであり、Halはハロゲン原子を表し、P
    は、環窒素の保護基である)の化合物を得て、これを求
    核置換反応に付して、式(IX) 【化50】 (式中、R2、R3、R6、R7、R8、R9及びPは、先に
    定義したとおりであり、Yは、式(I)で定義したとお
    りであるが、水素原子以外である基R40 を表すか、又は
    基:−V -1 −C(O)OAlk(式中、V -1 は単結合又
    はC 1 〜C 5 のアルキル基を表し、Alkはアルキル基を
    表す)の基を表す)の化合物を得て、これを、環窒素の
    脱保護の後、カルボニル官能基の還元反応に付し、続い
    て脱離反応に付して、式(X) 【化51】 (式中、R2、R3、R6、R7、R8 及び9は、先に定義
    したとおりであり、Y′は水素以外の基R 40 を表すか、
    又は基:−V−CH 2 −OH(式中、Vは式(I)で定
    義したとおりである)を表す)の化合物を得て、Y′
    が、先に定義した基:−V−CH2−OHである場合、
    この式(X)の化合物をハロゲン化反応、次いで求核置
    反応に付して、式(I)の化合物の特定のケースであ
    る式(I/d) 【化52】 (式中、R2、R3、R6、R7、R8、R9及び基R40は、
    先に定義したとおりである)の化合物を得て、これを還
    元して、式(I)の化合物の特定のケースである式(I
    /e) 【化53】 (式中、R2、R3、R40、R6、R7、R8及びR9は、先
    に定義したとおりである)の化合物を得て、この化合物
    (I/d)又は(I/e)を、環窒素のクロロホルミル
    化の後、式(VII) 【化54】 (式中、Aは、式(I)で定義したとおりである)のア
    ミンの作用に付して、式(I/f) 【化55】 (式中、R2、R3、R6、R7、R8、R9及びAは、先に
    定義したとおりであり、R40は、水素原子以外である、
    式(I)におけるのと同じ意味を有し、R41及びR
    5は、式(I)で定義したとおりである)の化合物を得
    て、これらの化合物(I/a)及び(I/d)〜(I/
    f)のいずれかを、 必要ならば、精製し、 場合によっては、それらの立体異性体を分割し、 望むならば、薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付
    加塩に転換することを特徴とする方法。
  15. 【請求項15】 請求項1記載の式(I)の化合物の製
    造方法であって、 式(II) 【化56】 (式中、R6、R7、R8及びR9は、式(I)で定義した
    とおりである)の様々に置換されたアニリンを出発原料
    として使用し、これを、 式(V) 【化57】 (式中、R2及びR3は、式(I)で定義したとおりであ
    る)のカルボニル化合物の作用に付して、式(VI) 【化58】 (式中、R2、R3、R6、R7、R8及びR9は、先に定義
    したとおりである)の化合物を得て、この化合物(VI)
    を、塩基性媒体中、式(III) 【化59】 (式中、R 2 及びR 3 は、式(I)で定義したとおりであ
    り、Gは、水素原子又はトリアルキルシリル基を表し、
    Halはハロゲン原子を表す)のアセチリドの作用に付
    して、式(IV) 【化60】 (式中、R 2 、R 3 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 及びGは、先に
    定義したとおりである)の化合物を得て、 この式(IV)の化合物を、場合によってはトリアルキル
    シリル基の開裂の後、適当な触媒の存在における加熱に
    よって環化させて、(I)の化合物の特定のケースであ
    る式(I/a) 【化61】 (式中、R2、R3、R6、R7、R8及びR9は、先に定義
    したとおりである)の化合物を得て、これを、環窒素原
    子の保護の後、ベンジル位置で順次にヒドロキシハロゲ
    ン化反応及び酸化反応に付して、式(VIII) 【化62】 (式中、R2、R3、R6、R7、R8及びR9は、先に定義
    したとおりであり、Halはハロゲン原子を表し、P
    は、環窒素の保護基である)の化合物を得て、これを求
    核置換反応に付して、式(IX) 【化63】 (式中、R2、R3、R6、R7、R8、R9及びPは、先に
    定義したとおりであり、Yは、式(I)で定義したとお
    りであるが、水素原子以外である基R40 を表すか 、又は
    基:−V -1 −C(O)OAlk(式中、V -1 は単結合又
    はC 1 〜C 5 のアルキル基を表し、Alkはアルキル基を
    表す)を表す)の化合物を得て、これを、環窒素の脱保
    護の後、カルボニル官能基の還元反応に付し、続いて脱
    離反応に付して、式(X) 【化64】 (式中、R2、R3、R6、R7、R8及びR 9 は、先に定
    義したとおりであり、Y′は水素以外の基R 40 を表す
    か、又は基:−V−CH 2 −OH(式中、Vは式(I)
    で定義したとおりである)を表す)の化合物を得て、
    Y′が、先に定義した基:−V−CH2−OHである場
    合、この式(X)の化合物をハロゲン化反応、次いで求
    核置換反応に付して、式(I)の化合物の特定のケース
    である式(I/d) 【化65】 (式中、R2、R3、R6、R7、R8、R9及び基R40は、
    先に定義したとおりである)の化合物を得て、これを還
    元して、式(I)の化合物の特定のケースである式(I
    /e) 【化66】 (式中、R2、R3、R40、R6、R7、R8及びR9は、先
    に定義したとおりである)の化合物を得て、この化合物
    (I/d)又は(I/e)を、環窒素のクロロホルミル
    化の後、式(VII) 【化67】 (式中、Aは、式(I)で定義したとおりである)のア
    ミンの作用に付して、式(I/f) 【化68】 (式中、R2、R3、R6、R7、R8、R9及びAは、先に
    定義したとおりであり、R40は、水素原子以外である、
    式(I)におけるのと同じ意味を有し、R41及びR
    5は、式(I)で定義したとおりである)の化合物を得
    て、これらの化合物(I/a)及び(I/d)〜(I/
    f)のいずれかを、 必要ならば、精製し、 場合によっては、それらの立体異性体を分割し、 望むならば、薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付
    加塩に転換することを特徴とする方法。
  16. 【請求項16】 請求項1〜11のいずれか1項記載の
    少なくとも1種の化合物を活性成分として単独で、又は
    1種以上の薬学的に許容しうる不活性で非毒性の賦形剤
    もしくは担体と組み合わせて含む医薬組成物。
  17. 【請求項17】 加齢に伴う障害、アテローム性硬化症
    及び白内障の治療、認知障害の治療、急性神経変性障
    害、脳虚血及びてんかんの治療ならびに慢性神経変性障
    害、アルツハイマー病、ピック病及び脳幹神経節退縮、
    パーキンソン病、ハンチントン病の治療における抗酸化
    剤として使用するための、請求項1〜11のいずれか1
    項記載の少なくとも1種の活性成分を含む、請求項16
    記載の医薬組成物。
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