KR20000029268A - 디히드로퀴놀린 및 테트라히드로퀴놀린 화합물, 이들의제조방법, 및 이들을 함유하는 약제 조성물 - Google Patents

디히드로퀴놀린 및 테트라히드로퀴놀린 화합물, 이들의제조방법, 및 이들을 함유하는 약제 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20000029268A
KR20000029268A KR1019990046162A KR19990046162A KR20000029268A KR 20000029268 A KR20000029268 A KR 20000029268A KR 1019990046162 A KR1019990046162 A KR 1019990046162A KR 19990046162 A KR19990046162 A KR 19990046162A KR 20000029268 A KR20000029268 A KR 20000029268A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
formula
compound
optionally substituted
alkyl
Prior art date
Application number
KR1019990046162A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100421074B1 (ko
Inventor
빠뜨리크 까싸라
질베르 도레이
삐에르 레스따쥬
브리앙 로까르
Original Assignee
오딜 오스터만
아디르 에 꽁빠니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 오딜 오스터만, 아디르 에 꽁빠니 filed Critical 오딜 오스터만
Publication of KR20000029268A publication Critical patent/KR20000029268A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100421074B1 publication Critical patent/KR100421074B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다 :
상기식에서,
R1은 수소 원자 또는 기이며, 여기에서 A는 수소 원자 또는 기 -BNZ1Z2를 나타내고, B는 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬렌기를 나타내고, Z1및 Z2는 각각 수소 원자, 알킬, (C3-C8)-시킬로알킬 또는 임의적으로 치환된 아릴기를 나타내거나, 이들이 치환되는 질소 원자와 함께, 임의적으로 치환된 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴기를 형성하고,
R2및 R3는 각각 독립적으로 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 임의적으로 치환된 아릴기, 임의적으로 치환된 헤테로아릴기, 시클로알킬알킬기, 헤테로시클로알킬알킬기, 임의적으로 치환된 아릴알킬기, 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬기 또는 아미노알킬기를 나타내거나,
R2및 R3는 이들이 치환되는 탄소 원자와 함께, 치환되지 않거나 치환된 시클로알킬기 또는 단일고리 헤테로고리기를 형성하고,
R40은 수소 원자, 또는 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 알켄일 및 임의적으로 치환된 알킨일기로부터 선택된 기, 또는 기 Q 또는 V-Q를 나타내며, 여기에서 V는 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기를 나타내고, Q는 임의적으로 치환된 시클로알킬기, 임의적으로 치환된 아릴기, 임의적으로 치환된 헤테로시클로알킬기 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴기를 나타내고,
R41및 R5는 함께 결합을 형성하거나, 각각 수소 원자를 나타내고,
R6, R7, R8및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, (C3-C8)시클로알킬기 또는 기 -OW를 나타내며, 여기에서 W는 수소 원자 또는 알킬기, 아실기, (C3-C8)시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 임의적으로 치환된 아릴기, 임의적으로 치환된 헤테로아릴기, 임의적으로 치환된 아릴알킬기 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬기(단, R6, R7, R8및 R9가 모두 동시에 수소 원자를 나타내지는 않고, 이들 중 하나 이상은 상기 정의된 바와 같은 기 -OW를 나타낸다)를 나타낸다.

Description

디히드로퀴놀린 및 테트라히드로퀴놀린 화합물, 이들의 제조방법, 및 이들을 함유하는 약제 조성물 {DIHYDROQUINOLINE AND TETRAHYDROQUINOLINE COMPOUNDS, A PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THEM}
본 발명은 신규한 디히드로퀴놀린 및 테트라히드로퀴놀린 화합물, 이들의 제조방법, 및 이들을 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다.
특허 명세서 DD 227 434호 및 DE 4 115 535호에는, 1,2-디히드로퀴놀린 구조를 갖는 화합물의 제조방법이 기술되어 있다. 다양하게 치환된 동일한 핵을 갖는 다른 화합물이 훈연육의 제조에(GB 1537334호) 또는 광화학적 지시제로서(WO 89 05994호) 사용되어 왔다. 테트라히드로퀴놀린 화합물의 산화방지 성질은 윤활유 분야에 사용되어 왔다 (EP 072 349호). 이러한 유형의 화합물은 또한 지질 흡수 억제제로서 공지되어 왔다 (EP 028 765호).
노화에 대한 하르트만(Hartman)의 자유 라디칼 이론(J. Gerontol., 1956, 11, 298)에 따르면, 연속적인 산화 공격은 "산화 스트레스" 상태를 발생시키며, 이는 유기체에서, 자유 라디칼 종을 생성시키는 시스템과 이들 종에 대해 보호성인 시스템 사이의 불균형을 반영하는 것이다 [참조 : R.E. PACIFICI, K.J.A. DAVIES, Gerontology, 1991, 37, 166]. 다양한 방어 메카니즘이 상호협동적으로 작용하여, 자유 라디칼의 작용을 조절할 수 있다. 이러한 메카니즘은 초산화물 디스뮤타아제, 카탈라아제 및 글루타티온 과산화효소를 수반하는 시스템에 대한 경우에서와 같이 효소적일 수 있거나, 비타민 E 및 비타민 C를 수반하는 경우에서와 같이 비효소적일 수 있다. 그러나, 연령에 따라, 특히 많은 효소의 산화성 불활성화의 결과로서, 자연적 방어는 점점더 효율이 떨어지게 된다 [참조 : A. CASTRES de PAULET, Ann. Biol. Clin., 1990, 48, 323].
산화 스트레스의 상태를 노화와 관련된 질환, 즉 동맥경화증, 백내장, 비-인슐린 의존성 당뇨병 및 암과 결부시키는 것이 가능해졌다 [참조 : M. HAYN et al., Life Science, 1996, 59, 537]. 중추신경계가 산소 소모량이 높고, 산화방지 방어 수준이 비교적 낮고, 일부 뇌부분의 철함량이 높기 때문에 산화 스트레스에 대해 특히 민감하다 [참조 : S.A. BENKOVIC et al., J. Comp. Neurol. 1993, 338, 92 ; D. HARTMAN, Drugs Aging, 1993, 3, 60]. 따라서, 연속적인 산화 공격은 뇌의 노화 및 관련된 질환, 즉 알쯔하이머병 및 만성 신경변셩 질환, 기저핵의 신경변성 (파킨슨병, 헌팅톤병 등)의 주요 병인 중 하나이다 [참조 : B. HALLIWELL, J. Neurochem., 1992, 59, 1609].
본 발명의 화합물은 신규하다는 점 이외에, 이들은 유용한 약리학적 성질을 나타낸다. 이들의 산화 방지 특성은 특히 중추신경계의 수준에서 반응성의 산소화된 종에 대한 트랩이며, 이는 이들이 특히 뇌수준에서 산화 스트레스의 영향을 반전시키는 데에 사용되는 것으로 고려될 수 있음을 의미한다. 더우기, 이들 중 대부분은 신경보호 작용을 얻기 위해 사용되는 용량에서 저체온 효과를 유발시키지 않는 점이 유리하다. 따라서, 이들은 동맥경화증 및 백내장과 같은 노화와 관련된 질환의 치료, 인식성 질환의 치료, 뇌성 국소빈혈 및 간질과 같은 급성 신경변성 질환의 치료, 및 알쯔하이머병, 피크병 및 기저핵의 신경변성(파킨슨변, 헌팅톤병)과 같은 만성 신경변성 질환의 치료에 유용할 것이다.
본 발명은 특히 하기 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들의 약제학적으로 허용될 수 있는 산 또는 염기 부가염염에 관한 것이다 :
상기식에서,
R1은 수소 원자 또는 기이며, 여기에서 A는 수소 원자 또는 기 -BNZ1Z2를 나타내고, B는 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬렌기를 나타내고, Z1및 Z2는 각각 수소 원자, 알킬, (C3-C8)-시킬로알킬 또는 임의적으로 치환된 아릴기를 나타내거나, 이들이 치환되는 질소 원자와 함께, 임의적으로 치환된 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴기를 형성하고,
R2및 R3는 각각 독립적으로 알킬기, (C3-C8)시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 임의적으로 치환된 아릴기, 임의적으로 치환된 헤테로아릴기, 시클로알킬알킬기, 헤테로시클로알킬알킬기, 임의적으로 치환된 아릴알킬기, 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬기 또는 아미노알킬기(알킬, 시클로알킬, 이릴 및 아릴알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 질소 원자 상에서 임의적으로 치환됨)을 나타내거나,
R2및 R3는 이들이 치환되는 탄소 원자와 함께, 치환되지 않거나 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 또는 아릴알킬기에 의해 치환된 (C3-C8)시클로알킬기 또는 단일고리 헤테로시클로알킬기를 형성하고,
R40은 수소 원자, 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 알켄일 및 임의적으로 치환된 알킨일기로부터 선택된 기, 또는 기 Q 또는 V-Q이며, 여기에서 V는 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기를 나타내고, Q는 임의적으로 치환된 (C3-C8)시클로알킬기, 임의적으로 치환된 아릴기, 임의적으로 치환된 헤테로시클로알킬기 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴기를 나타내고,
R41및 R5는 함께 결합을 형성하거나, 각각 수소 원자를 나타내고,
R6, R7, R8및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, (C3-C8)시클로알킬기 또는 기 OW를 나타내며, 여기에서 W는 수소 원자 또는 알킬기, 아실기, (C3-C8)시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 임의적으로 치환된 아릴기, 임의적으로 치환된 헤테로아릴기, 임의적으로 치환된 아릴알킬기 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬기(단, R6, R7, R8및 R9가 모두 동시에 수소 원자를 나타내지는 않고, 이들 중 하나 이상은 상기 정의된 바와 같은 기 -OW를 나타낸다)를 나타내며,
단,
- R2및 R3가 알킬기를 나타낼 때에,
R6내지 R9가 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬기 또는 기 -OW(여기에서, W는 알킬기를 나타냄)를 나타내고, R41과 R5가 결합을 형성하는 경우, R40은 수소 원자 또는 알킬기와는 상이한 기이고,
단일 기 -OW가 분자 중에 존재하고, 히드록시기를 나타내는 경우, R40은 수소 원자와는 상이한 기이고,
단일 기 -OW가 분자 중에 존재하고, 메톡시기를 나타내는 경우, R40은 히드록시알킬기와는 상이한 기이고,
일반식(I)의 화합물은 7-메톡시-2,2-디페닐-1,2-디히드로퀴놀린과는 상이한 화합물이며,
- 용어 "알킬"은 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄를 나타내고,
- 용어 "아실"은 알킬-카르보닐기를 나타내며, 알킬은 상기 정의된 바와 같고,
- 용어 "알켄일"은 1 내지 3개의 이중결합을 함유하는, 탄소수 2 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄를 나타내고,
- 용어 "알킨일"은 1 내지 3개의 삼중결합을 함유하는, 탄소수 2 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄를 나타내고,
- 용어 "알킬렌"은 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 2가 기를 나타내고,
- 용어 "알켄일렌"은 1 내지 3개의 이중결합을 함유하는, 탄소수 2 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 2가 기를 나타내고,
- 용어 "알킨일렌"은 1 내지 3개의 삼중결합을 함유하는, 탄소수 2 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 2가 기를 나타내고,
- 용어 "아릴"은 페닐, 나프틸 또는 비페닐기를 나타내고,
- 용어 "헤테로시클로알킬"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 함유하는 단일고리 또는 이중고리 4-원 내지 11-원 기를 나타내며, 이 기는 방향성을 갖지 않으면서 하나 이상의 불포화 부분을 함유할 수 있고,
- 용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황ㅇ으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 또는 부분방향족 단일고리 또는 이중고리 4-원 내지 7-원 기이고,
- 용어 "아릴" 및 "아릴알킬"에 대해 사용된 표현 "치환된"은 관련된 기가 하나 이상의 할로겐 원자 또는 알킬, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)알콕시, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)퍼할로알킬, 아미노(1 또는 2개의 알킬기에 의해 임의적으로 치환됨), 시아노, 카르복시, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)알콕시카르보닐, 아미노카르보닐(1 또는 2개의 알킬기에 의해 질소 원자 상에서 임의적으로 치환됨), 니트로 또는 히드록시기에 의해 치환됨을 나타내고,
- 용어 "알킬", "알켄일", "알킨일" 및 "시클로알킬"에 대해 사용된 표현 "치환된"은 이러한 기가 히드록시, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)알콕시, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)알킬티오, 아미노(1 또는 2개의 알킬기에 의해 임의적으로 치환됨), 카르복시, 니트로, 시아노, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)알콕시카르보닐 및 아미노카르보닐(1 또는 2개의 알킬기에 의해 질소 원자 상에서 임의적으로 치환됨)로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환됨을 나타내고,
- 용어 "헤테로시클로알킬", "헤테로아릴" 및 "헤테로아릴알킬"에 대해 사용된 표현 "치환된"은 관련된 기가 하나 이상의 할로겐, 알킬, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)알콕시, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)퍼할로알킬, 아미노(1 또는 2개의 알킬기에 의해 임의적으로 치환됨), 시아노, 카르복시, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)알콕시카르보닐, 아미노카르보닐(1 또는 2개의 알킬기에 의해 질소 원자 상에서 임의적으로 치환됨), 니트로, 히드록시 또는 옥소기에 의해 치환됨을 나타내는 것으로 이해된다.
약제학적으로 허용될 수 있는 산으로서는, 염산, 브롬화수소산, 황산, 포스폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 메탄술폰산, 캄포르산 및 옥살산 등이 있지만, 이들로 제한되지는 않는다.
약제학적으로 허용될 수 있는 염기로서는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 3차-부틸아민 등이 있지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명은 유리하게는, R1이 수소 원자를 나타내는 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
바람직하게는, 화학식(I)의 화합물에서, R6, R7, R8및 R9는 각각 독립적으로, 수소 원자, 알킬기 또는 기 -OW를 나타내며, 여기에서 W는 알킬, 아실 또는 페닐기를 나타낸다. 더욱 상세하게는, W는 알킬기를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 화합물은 R2및 R3가 각각 알킬기, 예를 들어 메틸기를 나타내는 화합물이다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물은 R2와 R3가 함께, 임의적으로 치환된 시클로알킬기 또는 헤테로시클로알킬기, 및 보다 구체적으로는 시클로알킬기, 예를 들어 시클로헥실기를 형성하는 화합물이다.
화학식(I)의 화합물에서, R40은 수소 원자 또는 기 V-Q을 나타내는 것이 바람직하며, V는 보다 구체적으로는 알킬렌기이고, Q는 보다 구체적으로는 헤테로시클로알킬기이다.
본 발명의 바람직한 아릴기는 페닐기이다.
본 발명의 유리한 양태는 R1이 수소 원자를 나타내고, R2및 R3가 알키기를 나타내거나 함께 시클로알킬기를 형성하고, R40이 수소 원자 또는 기 -V-Q-(여기에서, V는 알킬렌기를 나타내고 Q는 헤테로시클로알킬기를 나타낸다)를 나타내고, R6, R7, R8및 R9이 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬기 또는 기 -OW(여기에서, W는 알킬기, 아실기 또는 페닐기를 나타낸다)를 나타내는 화학식(I)의 화합물에 관한 것이며, R6, R7, R8및 R9은 모두 수소 원자를 나타낼 수는 없으며, 이들 중 하나 이상은 상기 정의한 바와 같은 기 -OW를 나타내는 것으로 이해된다.
본 발명의 바람직한 화합물로서는, 하기의 화합물이 언급될 수 있다 :
- 6-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린-2-스피로시클로헥산,
- 6-에톡시-5,7,8-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린-2-스피로시클로헥산,
- 8-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린-2-스피로시클로헥산,
- 5,7-디이소프로필-6-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린-2-스피로시클로헥산,
- 5,7-디메틸-6-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린-2-스피로시클로헥산,
- 6-에톡시-2,2,5,7,8-펜타메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린,
- 5,7-디이소프로필-2,2-디메틸-6-에톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린,
- 6-에톡시-2,2,5,7-테트라메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-스피로시클로헥산,
- 6-에톡시-5,7,8-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-스피로시클로헥산,
- 6-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린-2-스피로-4'-피페리딘,
- 6-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린-2-스피로-4'-(1'-시클로프로필메틸-피페리딘),
- 2,2-디메틸-6-에톡시-3-(2-모르폴리노에틸)-1,2-디히드로퀴놀린 디히드로클로라이드,
- 6-3차-부톡시-1,2-디히드로퀴놀린-2-스피로시클로헥산,
- 6-메톡시-1,2-디히드로퀴놀린-2-스피로시클로헥산,
- 6-페녹시-1,2-디히드로퀴놀린-2-스피로시클로헥산,
- 6-에톡시-5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-스피로시클로헥산,
- 6-에톡시-2,2-디메틸-3-[2-(2,6-디옥소피페라진-4-일)에틸]-1,2-디히드로퀴놀린,
- 6-에톡시-2,2-디메틸-3-[2-(1-피페리딘일)에틸]-1,2-디히드로퀴놀린,
- 2-[2-(6-에톡시-2,2-디메틸-1,2-디히드로-3-일)에틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온,
- 3-[2-(6-에톡시-2,2-디메틸-1,2-디히드로-3-퀴놀렌일)에틸]-4(3H)-퀴나졸리논,
- 6-3차-부틸카르보닐옥시-1,2-디히드로퀴놀린-2-스피로시클로헥산, 및
가장 구체적으로는,
- 6-에톡시-2,2,5,7,8-펜타메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴논,
- 6-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린-2-스피로시클로헥산.
본 발명은 또한, 출발물질로서 하기 화학식(II)의 다양하게 치환된 아닐린을 사용하여,
- 염기성 매질 중에서 그리고 임의적으로 촉매의 존재하에 하기 화확식(III)의 할로겐화된 아세틸리드를 작용시켜서, 하기 화학식(IV)의 화합물을 수득하거나,
- 하기 화학식(V)의 카르보닐 화합물을 작용시켜서 하기 화학식(VI)의 화합물을 수득한 후에,
화합물(VI)를 염기성 매질 중에서 화학식(III)의 아세틸리드와 작용시켜서 화학식(IV)를 수득하고, 화학식(IV)의 화합물을, 적용할 수 있는 경우 트리알킬실릴기의 분열 후에, 적절한 촉매의 존재하에 가열에 의해 고리화시켜서, 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식(I/a)의 화합물을 수득하고,
* 화학식(I/a)의 화합물을 환원반응시켜서 하기 화학식(I/b)의 화합물을 수득하고, 화학식(I/a) 및 (I/b)의 화합물을, 고리 질소의 클로로포르밀화 후에, 하기 화학식(VII)의 아민과 작용시켜서 하기 화학식(I/c)를 수득하거나,
* 화학식(I/a)의 화합물을, 고리 질소 원자의 보호 후에, 연속적으로 히드록시할로겐화 반응시키고 벤질 위치에서 산화 반응시켜서 하기 화학식(VIII)의 화합물을 수득하고, 화학식(VIII)의 화합물을 친핵성 치환 반응시켜서 하기 화학식(IX)의 화합물을 수득하고, 화학식(IX)의 화합물을 질소 고리의 탈보호 후에 카르보닐 작용기를 환원 반응시킨 후, 제거 반응시켜서 하기 화학식(X)의 화합물을 수득하고, 화학식(X)의 화합물을, Y가 기 R40의 전구체인 경우에, 연속적으로 통상적으로 반응시켜서 하기 화학식(I/d)의 화합물을 수득하고, 화학식(I/d)의 화합물을 환원시켜서 하기 화학식(I/e)의 화합물을 수득하고, 화학식(I/d) 및 (I/e)의 화합물을 고리 질소의 클로로포르밀화 후에, 화학식(VII)의 아민을 작용시켜서 하기 화학식(I/f)의 화합물을 수득하며,
화학식(I)의 화합물 전체를 구성하는 화학식(I/a) 내지 (I/f)의 화합물을, 필요에 따라, 통상적인 정제 기술에 따라 정제하거나, 이것의 이성질체를 적절한 경우에 통상적인 분리 기술에 따라 분리시키거나, 바람직한 경우에 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염으로 전환시키는 것을 특징으로 하여, 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다 :
상기식에서,
R2, R3, R6, R7, R8, R9, R40, R41, R5, A는 화학식(I)에 대해 정의한 바와 같고,
G는 수소 원자 또는 트리알킬실릴기이고,
Hal은 할로겐 원자이고,
P는 고리 질소에 대한 보호기, 예를 들어 아세틸, 트리플루오로아세틸, 3차-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐기이고,
Y는 화학식(I)에 대해 정의된 바와 같지만 수소 원자와는 상이한 기 R40, 또는 이러한 기의 전구체를 나타낸다.
본 발명은 활성 성분으로서 화학식(I)의 화합물을 단독으로 포함하거나, 1종 이상의 비활성 비독성 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제 조성물 중에서, 경구, 비경구 및 비내 투여에 적합한 조성물로는 정제 또는 당의정, 설하용 정제, 젤라틴 캡슐, 로젠지, 좌약, 크림, 연고, 피부용 겔 등이 보다 특히 언급될 수 있다.
사용되는 용량은 환자의 성별, 연령 및 체중, 질환의 특성과 정도, 및 경구, 비내 또는 비경구적일 수 있는 투여 경로에 따라 달라진다. 일반적으로, 단위 용량은 24시간 당 1회 내지 3회 투여되는 1일 치료량으로서 0.1 내지 500㎎ 이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것이며, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하지 않는다.
사용되는 출발물질은 공지된 생성물이거나, 공지된 방법에 따라 제조된다.
제제 A: 4-에톡시-3,5,6-트리메틸아닐린
단계 1: 2-에톡시-1,3,4-트리메틸벤젠
탄산칼륨 734mmol (101.5g)과 요오드화 에틸 917mmol (143.1g)을 아세토니트릴 1500㎖ 중의 2,3,6-트리메틸페놀 367mmol (50g)의 용액에 연속 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 48시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 여과시키고, 여액을 농축시켰다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척한 후, 10% 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 농축시킨 후, 오일성 잔류물을 수득하고, 이를 95:5의 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 기대 생성물을 수득하였다.
단계 2: 4-에톡시-3,5,6-트리메틸-요오도벤젠
N-요오도숙신이미드 222mmol (50g)을 아세토니트릴 650㎖ 중의 상기 단계에 기재된 화합물 171mmol (28.03g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 환류하에 24시간 동안 가열하였다. 그 후, 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 에테르로 추출하였다. 용액을 포화 NaHCO3용액으로 세척한 후, 10% 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 농축시켰다. 수득된 오일성 잔류물을 95:5의 석유 에테르:에틸 아세테이트 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 기대 생성물을 수득하였다.
단계 3: 4-에톡시-3,5,6-트리메틸아닐린
Pd2(dba)30.46mmol (0.426g)과 BINAP 1.39mmol (0.947g)을 비활성 분위기하에 1리터 들이 둥근바닥 플라스크내로 도입시켰다. 제 2의 둥근바닥 플라스크에는, 상기 단계에 기재된 화합물 46.5mmol (13.5g), 나트륨 3차-부타놀레이트 65.1mmol (6.26g), 18-크라운-6 65.1mmol (17.21g) 및 벤조페논 이민 65.8mmol (10.12g)을 무수 THF 250㎖ 중에 용해시켰다. 제 2의 둥근바닥 플라스크내의 용액을 캐뉼러의 도움으로 촉매 시스템이 함유된 둥근바닥 플라스크내로 도입시켰다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 에테르로 희석시켰다. 형성된 침전물을 프릿화된 유리에 여과시킨 후, 여액을 증발시켰다. 수득된 잔여물을 THF 300㎖ 중에 재용해시켰다. 여기에 염산 용액 (2N) 30㎖를 첨가하고, 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후, 혼합물을 과량의 염산 (1N)과 2:1의 헵탄:에틸 아세테이트 혼합물로 희석시켰다. 수성상을 분리시킨 후, 1M 수산화나트륨 용액을 사용하여 중화시켰다. 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 건조시키고, 용매를 증발시킨 후, 기대 생성물을 수득하였다.
제제 B: 3,5-디이소프로필-4-에톡시아닐린
단계 1: 2,6-디이소프로필-4-니트로페놀
발연 질산 78.3mmol (4.93g)을, 0℃로 냉각시킨 아세트산 350㎖ 중의 2,6-디이소프로필페놀 53.9mmol (9.62g)의 용액에 한 방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 30분간 교반시킨 후, 에틸 아세테이트와 얼음의 혼합물내에 부었다. 유기상을 단리시킨 후, 물로 세척하였다. 용매를 건조시켜서 증발시킨 후, 오일성 잔류물을 회수하고, 이를 9:1의 석유 에테르:에틸 아세테이트 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
단계 2: 2,6-디이소프로필-1-에톡시-4-니트로벤젠
기대 생성물을, 상기 단계에 기재된 화합물을 출발물질로 하여, 제제 A의 단계 1에 기재된 과정에 따라 수득하였다.
단계 3: 3,5-디이소프로필-4-에톡시아닐린
탄소 상의 팔라듐 (10%) 1.5g의 존재하의 무수 에탄올 135㎖ 중의 상기 단계에 기재된 화합물 19.9mmol (5.0g)의 용액을 수소 1atm 하에 주위 온도에서 4시간 동안 방치하였다. 이 기간 후, 반응 혼합물을 여과시킨 후, 여액을 농축시켜서, 기대 화합물을 수득하였다.
제제 C: 3,5-디메틸-4-에톡시아닐린
단계 1: 3,5-디메틸-4-에톡시-니트로벤젠
탄산 세슘 300mmol (326g)과 요오드화 에틸 374mmol (58.5g)을 아세토니트릴 1300㎖ 중의 2,6-디메틸-4-니트로페놀 149.5mmol (25g)의 용액에 연속 첨가하였다. 혼합물을 비활성 분위기하에 환류하에 15시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 여과시키고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척한 후, 10% 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 기대 생성물을, 유기상을 건조시키고 농축시킴으로써 수득하였다.
단계 2: 3,5-디메틸-4-에톡시아닐린
탄소상의 팔라듐 (10%) 9.4g의 존재하의 무수 에탄올 1000㎖ 중의 상기 단계에 기재된 화합물 149.5 mmol (29.19g)의 용액을 수소 1atm 하에 주위 온도에서 4시간 동안 방치하였다. 이 기간 후, 반응 혼합물을 여과시킨 후, 여액을 농축시키켜서, 기대 화합물을 수득하였다.
제제 D: 4-3차-부톡시-아닐린
단계 1: 1-3차-부톡시-4-니트로벤젠
N-N-디메틸포름아미드 디-3차-부틸 아세탈 43.79mmol을 주위 온도에서 톨루엔 10㎖ 중의 4-니트로페놀 10.78mmol (1.5g)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 5시간 동안 가열하면서 격렬하게 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시킨 후, 물로 세척하고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척한 후, 10% 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 기대 생성물을 유기상을 건조시킨 후 농축시킴으로써 수득하였다.
단계 2: 4-3차-부톡시-아닐린
시클로헥산 24.65mmol (2.12g)과 탄소상의 팔라듐 (10%) 0.29g을 함유하는 무수 에탄올 15㎖ 중의 상기 단계에 기재된 화합물 4.61mmol (0.90g)의 용액을 환류하에 2시간 동안 가열하면서 격렬하게 교반시켰다. 이 기간 후, 반응 혼합물을 여과시킨 후, 여액을 농축시켜서, 기대 화합물을 수득하였다.
제제 E: 4-3차-부틸카르보닐옥시-아닐린
단계 1: 1-3차-부틸카르보닐옥시-4-니트로벤젠
염화 피발로일 161.1mmol (19.48g)을 0℃에서 피리딘 250㎖ 중의 4-니트로페놀 107.8mmol (15g)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 72시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 오일성 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시킨 후, 염산 수용액 (0.1N)으로 세척한 후, 10% 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 기대 생성물을, 유기상을 건조시킨 후 농축시킴으로써 수득하였다.
단계 2: 4-3차-부틸카르보닐옥시-아닐린
철 573mmol (32.00g)을 함유하는 메탄올과 아세트산의 4/1 혼합물 1200㎖ 중의 상기 단계에 기재된 화합물 95.41mmol (21.30g)의 용액을 65℃에서 20시간 동안 가열하였다. 이 기간 후, 반응 혼합물을 여과시킨 후, 여액을 농축시켜서, 오일성 잔류물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트로 희석시키고, 10% 중탄산나트륨 수용액으로 세척한 후, 10% 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 기대 생성물을, 유기상을 건조시킨 후 농축시킴으로써 수득하였다.
실시예 1: 6-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린-2-스피로시클로헥산 히드로클로라이드
단계 1: N-(4-에톡시페닐)-N-[1-(1-에티닐)시클로헥실]아민
10℃로 냉각시킨, 트리에틸아민 24.5mmol (3.42㎖)를 함유하는 에테르:물 (4:1; 30㎖)의 혼합물 중의 p-페네티딘 18.2mmol (2.5g)의 용액에, CuCl 0.25mmol (0.025g), Cu 0.39mmol (0.025g), 및 1-에티닐시클로헥사놀을 출발물질로 하여 문헌[J.Am.Chem.Soc., 83, 725, 1961]에 기재된 방법에 따라 제조한 1-에티닐-1-클로로시클로헥산 28.0mmol (4.0g)(한 방울씩)을 연속 첨가하였다. 4시간 동안 교반시킨 후 (온도가 주위 온도 보다 높아지게 함), 반응 혼합물을 에테르로 희석시킨 후, 1N 황산 용액으로 세척하였다. 에테르성상을 분리시키고, 수성상을 수산화칼륨 펠레트를 사용하여 중화시킨 후 (0℃에서), 에테르로 재추출하였다. 유기상을 건조시킨 후, 농축시켜서, 기대 생성물을 수득하였다.
단계 2: 6-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린-2-스피로시클로헥산 히드로클로라이드
CuCl 3.0mmol (0.30g)을 톨루엔 20㎖ 중의 상기 단계에 기재된 화합물 14.79mmol (2.89g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 환류하에 40분간 가열하였다. 그 후, 용매를 증발시키고, 오일성 잔류물을, 디클로로메탄을 용리액으로서 사용하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시킴으로써, 기대 생성물을 수득하였다.
기대 생성물을 에테르성 염화수소/이소프로판올 혼합물로부터 히드로클로라이드의 형태로 침전시켜서, 상응하는 히드로클로라이드를 수득하였다.
융점: 183℃-186℃ (분해, iPr2O/CH2Cl2)
원소 미세분석 (실험식: C16H21NO.HCl)
C H N Cl
실측치(%) 68.50 7.87 5.08 12.67
계산치(%) 68.68 7.92 5.01 12.61
실시예 2: 6-에톡시-5,7,8-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린-2-스피로시클로헥산 히드로클로라이드
단계 1: N-(4-에톡시-2,3,5-트리메틸페닐)-N-[1-(1-에티닐)시클로헥실]아민
기대 생성물을, 제제 A에 기재된 화합물을 출발물질로 하여, 실시예 1의 단계 1에 기재된 과정에 따라 수득하였다.
단계 2: 6-에톡시-5,7,8-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린-2-스피로시클로헥산 히드로클로라이드
기대 생성물을, 상기 단계에 기재된 화합물을 출발물질로 하여, 실시예 1의 단계 2에 기재된 과정에 따라 수득하였다. 상응하는 히드로클로라이드를, 에테르성 염화수소가 첨가된 에테르/디클로메탄 혼합물로부터 침전에 의해 수득하였다.
융점: 158℃-161℃ (분해, Et2O/CH2Cl2)
원소 미세분석 (실험식: C19H27NO.HCl)
C H N Cl
실측치(%) 71.13 8.68 4.30 11.24
계산치(%) 70.90 8.77 4.35 11.01
실시예 3: 8-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린-2-스피로시클로헥산 히드로클로라이드
단계 1: N-(2-에톡시페닐)-N-[1-(1-에티닐)시클로헥실]아민
기대 생성물을, p-페네티닌을 o-페네티딘으로 치환하여, 실시예 1의 단계 1에 기재된 과정에 따라 수득하였다.
단계 2: 8-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린-2-스피로시클로헥산 히드로클로라이드
기대 생성물을, 상기 단계에 기재된 화합물을 출발물질로 하여, 실시예 1의 단계 2에 기재된 과정에 따라 수득하였다. 상응하는 히드로클로라이드를, 에테르성 염화수소가 첨가된 에테르/디클로로메탄 혼합물로부터 침전에 의해 수득하였다.
융점: 154℃-155℃ (분해, Et2O/CH2Cl2)
원소 미세분석 (실험식: C16H21NO.HCl)
C H N Cl
실측치(%) 68.62 7.65 4.84 12.59
계산치(%) 68.68 7.92 5.01 12.67
실시예 4: 5,7-디이소프로필-6-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린-2-스피로시클로헥산 히드로클로라이드
단계 1: N-(3,5-디이소프로필-4-에톡시페닐)-N-[1-(1-에티닐)시클로헥실]아민
기대 생성물을 제제 B에 기재된 화합물을 출발물질로 사용하여, 실시예 1의 단계 1에 기재된 과정에 따라 수득하였다.
단계 2: 5,7-디이소프로필-6-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린-2-스피로시클로헥산 히드로클로라이드
기대 생성물을, 상기 단계에 기재된 화합물을 출발물질로 하여, 실시예 1의 단계 2에 기재된 과정에 따라 수득하였다.
융점: 166℃-169℃ (분해; Et2O)
원소 미세분석 (실험식: C22H33NO.HCl)
C H N Cl
실측치(%) 72.87 9.28 3.87 9.76
계산치(%) 72.60 9.42 3.85 9.74
실시예 5: 5,7-디메틸-6-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린-2-스피로시클로헥산 히드로클로라이드
단계 1: N-(3,5-디메틸-4-에톡시페닐)-N-[1-(1-에티닐)시클로헥실]아민
출발 물질로서 단계 C에 기재된 화합물을 사용하여, 실시예 1의 단계 1에 기재된 방법에 따라 원하는 생성물을 수득하였다.
단계 2: 5,7-디메틸-6-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린-2-스피로시클로헥산 히드로클로라이드
출발 물질로서 상기 단계에 기재된 화합물을 사용하여, 실시예 1의 단계 2에 기재된 방법에 따라 원하는 생성물을 수득하였다.
융점: 175 내지 180℃ (Et2O)
원소 미량 분석 (실험식: C18H25NO.HCl)
실시예 6: 6-에톡시-2,2,5,7,8-펜타메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 히드로클로라이드
단계 1: N-(1,1-디메틸-2-프로피닐)-N-(4-에톡시-2,3,5-트리메틸페닐)아민
출발 물질로서 단계 A에 기재된 화합물을 사용하고, 1-에티닐-1-클로로시클로헥산을 2-클로로-2-메틸-3-부틴(2-메틸-3-부틴-2-올로부터 출발하여, 문헌[J. Am. Chem. Soc., 83, 725, 1961]에 기재된 방법에 따라 제조)로 대체하여, 실시예 1의 단계 1에 기재된 방법에 따라 원하는 생성물을 수득하였다.
단계 2: 6-에톡시-2,2,5,7,8-펜타메틸-1,2-디히드로퀴놀린
출발 물질로서 상기 단계에 기재된 화합물을 사용하여, 실시예 1의 단계 2에 기재된 방법에 따라 원하는 생성물을 수득하였다.
단계 3: 6-에톡시-2,2,5,7,8-펜타메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 히드로클로라이드
에탄올 55ml중의 상기 단계에 기재된 화합물 5.99mmol(1.47g) 용액에 탄소상의 팔라듐 0.9g(10%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 주위 온도에서 산소 1 atm 하에서 교반시켰다. 그 다음, 반응 혼합물을 여과시키고 여과물을 농축시켰다. 에테르성 염화수소로부터 침전시킴으로써 염화수소 형태로 원하는 생성물을 수득하였다.
원소 미량 분석 (실험식: C16H25NO.HCl)
실시예 7: 5,7-디이소프로필-2,2-디메틸-6-에톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 히드로클로라이드
단계 1: N-(1,1-디메틸-2-프로피닐)-N-(3,5-디이소프로필-4-에톡시페닐)아민
출발 물질로서 단계 B에 기재된 화합물을 사용하고, 1-에티닐-1-클로로시클로헥산을 2-클로로-2-메틸-3-부틴(2-메틸-3-부틴-2-올로부터 출발하여, 문헌[J. Am. Chem. Soc., 83, 725, 1961]에 기재된 방법에 따라 제조)로 대체하여, 실시예 1의 단계 1에 기재된 방법에 따라 원하는 생성물을 수득하였다.
단계 2: 5,7-디이소프로필-2,2-디메틸-6-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린
출발 물질로서 상기 단계에 기재된 화합물을 사용하여, 실시예 1의 단계 2에 기재된 방법에 따라 원하는 생성물을 수득하였다.
단계 3: 5,7-디이소프로필-2,2-디메틸-6-에톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 히드로클로라이드
출발 물질로서 상기 단계에 기재된 화합물을 사용하여, 실시예 6의 단계 3에 기재된 방법에 따라 원하는 생성물을 수득하였다.
융점: 227 내지 230℃ (Et2O)
원소 미량 분석 (실험식: C19H31NO.HCl)
실시예 8: 6-에톡시-2,2,5,7-테트라메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 히드로클로라이드
단계 1: N-(1,1-디메틸-2-프로피닐)-N-(3,5-디이소프로필-4-에톡시페닐)아민
출발 물질로서 단계 C에 기재된 화합물을 사용하고, 1-에티닐-1-클로로시클로헥산을 2-클로로-2-메틸-3-부틴(2-메틸-3-부틴-2-올로부터 출발하여, 문헌[J. Am. Chem. Soc., 83, 725, 1961]에 기재된 방법에 따라 제조)로 대체하여, 실시예 1의 단계 1에 기재된 방법에 따라 원하는 생성물을 수득하였다.
단계 2: 6-에톡시-2,2,5,7-테트라메틸-1,2-디히드로퀴놀린
출발 물질로서 상기 단계에 기재된 화합물을 사용하여, 실시예 1의 단계 2에 기재된 방법에 따라 원하는 생성물을 수득하였다.
단계 3: 6-에톡시-2,2,5,7-테트라메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 히드로클로라이드
출발 물질로서 상기 단계에 기재된 화합물을 사용하여, 실시예 6의 단계 3에 기재된 방법에 따라 원하는 생성물을 수득하였다.
융점: 198 내지 200℃ (Et2O)
원소 미량 분석 (실험식: C19H31NO.HCl)
실시예 9: 6-에톡시-5,7,8-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-스피로시클로헥산 히드로클로라이드
출발 물질로서 실시예 2에 기재된 화합물을 사용하여, 실시예 6의 단계 3에 기재된 방법에 따라 원하는 생성물을 수득하였다.
융점: 192 내지 198℃ (분해; EtOH)
원소 미량 분석 (실험식: C19H29NO.HCl)
실시예 10: 6-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린-2-스피로-4'-피페리딘 히드로클로라이드
단계 1: 3차-부틸 4-[(4-에톡시페닐)이미노]-1-피페리딘카르복실레이트
에테르 60ml 중의 N-3차-부톡시카르보닐-4-피페리돈 169mmol(33.7g) 및 파라페네티딘 202.6mmol(27.8g) 용액에 분자 시브(5Å) 45g을 첨가하였다. 전체를 주위 온도에서 15시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 여과한 다음, 여과물을 농축하여 원하는 생성물을 수득하였다.
단계 2: 3차-부틸 4-(4-에톡시아닐린)-4-(2-트리메틸실릴-1-에티닐)-1-피페리딘카르복실레이트
1시간에 걸쳐 THF 160ml중의 트리메틸실릴앙세틸렌 77.8mmol(7.64g)의 용액에 1.6M의 n-부틸리튬 용액 66.7mmol(42ml)를 한방울씩 첨가하고, -78℃로 냉각시켰다. 전체를 -78℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 주위 온도에서 추가 1시간 동안 교반시켰다. 이렇게 하여 형성된 리튬 트리메틸실릴아세틸라이드를 THF 500ml중에 용해된 상기 단계에 기재된 화합물 155.5mmol(49.5g)에 한방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 주위 온도에서 15시간 동안 교반시켰다. 그 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 얼음의 혼합물에 부었다. 유기상을 단리시키고, 염화 암모늄(10%)로 세척하고, 건조시킨 다음, 농축시켰다. 수득된 오일성 잔여물을 용리제로서 석유 에테르:에틸 아세테이트 혼합물(4:1)을 사용하여 실리카 겔상의 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
단계 3: 3차-부틸 4-(4-에톡시아닐리노)-4-(1-에티닐)-1-피페리딘카르복실레이트
1M의 THF중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액 23.7mmol(24ml)를 THF 270ml중의 상기 단계에 기재된 화합물 21.38mmol(8.91g)의 용액에 한방울씩 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후에, 혼합물을 에테르로 희석시킨 다음 물로 세척하였다. 유기상을 건조시킨 다음 농축시키고 잔여물을 용리제로서 석유 에테르:에틸 아세테이트 혼합물(4:1)을 사용하여 실리카 겔상의 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
단계 4: 6-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린-2-스피로-4'-(1'-3차-부톡시카르보닐피페리딘)
출발 물질로서 상기 단계에 기재된 화합물을 사용하여, 실시예 1의 단계 2에 기재된 방법에 따라 원하는 생성물을 수득하였다.
단계 5: 6-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린-2-스피로-4'-피페리딘 히드로클로라이드
주위 온도에서 진한 염산 용액 30ml를 무수 EtOH 100ml중의 1M의 상기 단계에 기재된 화합물 5.99mmol(2.06g)의 용액에 첨가하였다. 1시간 30분 동안 교반시킨 후에, 용매를 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트/물 혼합물에 취하였다. 2M 수산화나트륨 용액을 사용하여 2상의 용액의 pH를 11로 조절하였다. 유기상을 단리시킨 다음 건조시키고, 농축시켜 원하는 화합물을 수득하였다.
에테르성 염화수소를 첨가한 에테르/디클로로메탄 혼합물로부터 침전시킴으로써 상응하는 히드로클로라이드를 수득하였다.
원소 미량 분석 (실험식: C15H20N2O.HCl)
실시예 11: 6-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린-2-스피로-4'-(1'-시클로프로필메틸피페리딘) 히드로클로라이드
탄산칼륨 4mmol(0.56g)의 존재하에서, 브로모메틸시클로프로판 2.45mmol(0.23ml)를 아세토니트릴 30ml중의 실시예 10에 기재된 화합물 2mmol (0.5g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 여과시키기 전에 주위 온도에서 15시간 동안 교반시켰다. 여과물을 농축시키고 잔여물을 용리제로서 디클로로메탄:에탄올 혼합물(9:1)을 사용하여 실리카 겔상의 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다. 에테르성 염화수소/디클로로메탄 혼합물로부터 침전시킴으로써 상응하는 히드로클로라이드를 수득하였다.
융점: 170℃ (분해; Et2O)
원소 미량 분석 (실험식: C15H20N2O.1.6HCl)
실시예 12: 2,2-디메틸-6-에톡시-3-(2-모르폴리노에틸)-1,2-디히드로퀴놀린 디히드로클로라이드
단계 1: 1-아세틸-2,2-디메틸-6-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린
아세트산 무수물 45ml중의 2,2-디메틸-6-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린(2-클로로-2-메틸-3-부틴으로부터 출발하여 실시예 1의 단계 1 및 2에 기재된 방법에 따라 제조) 30.2mmol(6.15g) 용액을 불활성 분위기하에서 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 매질을 농축시키고 잔여물을 용리제로서 디클로로메탄:에틸 아세테이트 혼합물(95:5)을 사용하여 실리카 겔상의 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
단계 2: 1-아세틸-3-브로모-2,2-디메틸-6-에톡시-4-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린
N-브로모숙신이미드 28.37mmol(5.05g)를 디메틸 술폭사이드:물(10:1) 혼합물 154ml중의 상기 단계에 기재된 화합물 24.7mmol(6.06g)의 용액에 조금씩 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 이어서 에틸 아세테이트로 희석시킨 다음 물 100ml로 3회 그리고 염화나트륨 포화 용액 100ml로 1회 세척하였다. 유기상을 건조시키고 농축시켜 원하는 화합물을 수득하였다.
단계 3: 1-아세틸-3-브로모-2,2-디메틸-6-에톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-온
활성화된 분자 시브(4Å) 30g을 디클로로메탄 225ml중의 상기 단계에 기재된 화합물 24.51mmol(8.39g)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 여기에 피리디늄 디크로메이트 31.10mmol(23g)을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반시킨 다음, 주위 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과하고 침전물을 디클로로메탄 및 아세톤으로 세정하였다. 여과물을 농축시키고 용리제로서 석유 에테르:에틸 아세테이트 혼합물(70:30)을 사용하여 실리카 겔상의 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
단계 4: 1-아세틸-2,2-디메틸-6-에톡시-3-[(에톡시카르보닐-3차-부톡시카르보닐)-메틸]-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-온
THF 30ml중에 용해된 3차-부틸 에틸 말로네이트 32.35mmol(6.09g)을 THF 85ml중의 오일중의 60% 염화나트륨 29.75mmol(1.19g)의 현탁액에 한방울씩 첨가하고 0℃로 냉각시켰다. 0℃에서 30분 동안 교반시킨 후에, THF 35ml중에 용해된 상기 단계에 기재된 화합물 21.57mmol(7.34g)을 한방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반시킨 다음, 주위 온도에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 100ml로 중화시키고 매질을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 건조시키고, 농축시키고 용리제로서 석유 에테르:에틸 아세테이트 혼합물(80:20)을 사용하여 실리카 겔상의 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
단계 5: 1-아세틸-2,2-디메틸-6-에톡시-3-(에톡시카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-온
트리플루오로아세트산 118.1mmol(9.1ml)를 디클로로메탄 90ml중의 상기 단계에 기재된 화합물 5.9mmol(2.64g)의 용액에 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 15시간 동안 교반시켰다. 이어서, 매질을 에틸 아세테이트로 희석한 다음, NaHCO3포화 용액으로 세척하였다. 유기상을 제거하고, 진한 염산 용액을 사용하여 수성상의 pH를 1로 조절한 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 디옥산 110ml에 취하고 혼합물을 환류 온도에서 9시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔여물을 용리제로서 석유 에테르:에틸 아세테이트 혼합물(70:30)을 사용하여 실리카 겔상의 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
단계 6: 2,2-디메틸-6-에톡시-4-히드록시-3-(2-히드록시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린
물 1.50ml 및 p-톨루엔술폰산 5.05mmol(0.96g)을 톨루엔 60ml중의 상기 단계에 기재된 화합물 10.05mmol(0.96g)의 용액에 첨가하였다. 전체를 환류 온도에서 2시간 동안 가열한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔염루을 에틸 아세테이트중에 취하고 NaHCO3포화 용액으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 농축시켰다. 수득된 생성물을 THF 15ml중에 용해시키고 THF 100ml중에 현탁된 리튬 알루미늄 히드라이드 27.9mmol(1.06g)에 첨가하였다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 얼음욕을 사용하여 냉각시키고, 물 1ml 및 15% 수산화나트륨 용액 1ml를 첨가하였다. 그 다음 혼합물을 여과하고 여과물을 농축시켜 원하는 화합물을 수득하였다.
단계 7: 2,2-디메틸-6-에톡시-3-(2-히드록시에틸)-1,2-디히드로퀴놀린
디메틸 술폭사이드 1ml중의 상기 단계에 기재된 화합물 1.73mmol(0.46g)의 용액을 170℃에서 1시간 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 다음 에틸 아세테이트로 희석하였다. 물로 세척한 후에 유기상을 건조시키고, 농축시키고, 용리제로서 석유 에테르:에틸 아세테이트 혼합물(70:30)을 사용하여 실리카 겔상의 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
단계 8: 3-(2-브로모에틸)-2,2-디메틸-6-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린
탄소 테트라브로마이드 5.73mmol(1.9g)을 디클로로메탄 20ml중의 상기 단계에 기재된 화합물 3.68mmol(0.91g)의 용액에 첨가하였다. 전체를 0℃로 냉각시키고 디클로로메탄 15ml중에 용해된 트리페닐포스핀 5.71mmol(1.75g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반시키고 주위 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고 수득된 잔여물을 용리제로서 디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔상의 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
단계 9: 2,2-디메틸-6-에톡시-3-(2-모르폴리노에틸)-1,2-디히드로퀴놀린 디히드로클로라이드
모르폴린 2.15mmol(0.19g)을 아세토니트릴 1ml중의 상기 단계에 기재된 화합물 0.69mmol(0.21g)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 15시간 동안 여과시켰다. 그 다음, 매질을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 농축시키고, 용리제로서 디클로로메탄:에탄올 혼합물(95:5)을 사용하여 실리카 겔상의 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다. 이 화합물을 에틸 아세테이트중에 용해시키고 에틸 아세테이트중의 3M 염산 용액을 서서히 첨가하였다. 15분 동안 교반시킨 후에, 용매를 증발시키고, 잔여물을 이소프로판올중에 취하고, 세척하고 여과하여 원하는 디히드로클로라이드를 수득하였다.
원소 미량 분석 (실험식: C19H28N2O2.HCl)
실시예 13: 6-3차-부톡시-1,2-디히드로퀴놀린-2-스피로시클로헥산 히드로클로라이드
단계 1: N-(4-3차-부톡시페닐)-N-[1-(1-에티닐)시클로헥실]아민
출발 물질로서 제조 과정 D에 기재된 화합물을 사용하여, 실시예 1의 단계 1에 기재된 방법에 따라 원하는 생성물을 수득하였다.
단계 2: 6-3차-부톡시-1,2-디히드로퀴놀린-2-스피로시클로헥산 히드로클로라이드
출발 물질로서 상기 단계에 기재된 화합물을 사용하여, 실시예 1의 단계 2에 기재된 방법에 따라 원하는 생성물을 수득하였다. 에틸 아세테이트(3M)중의 HCl을 첨가한 후 에틸 아세테이트로부터 침전시킴으로써 상응하는 히드로클로라이드를 수득하였다.
융점: 132℃ (AcOEt)
원소 미량 분석 (실험식: C18H25NO.HCl)
실시예 14: 6-메톡시-1,2-디히드로퀴놀린-2-스피로시클로헥산 히드로클로라이드
단계 1: N-(2-메톡시페닐)-N-[1-(1-에티닐)시클로헥실]아민
p-펜에티딘을 p-아니시딘으로 대체하면서 실시예 1의 단계 1에 기재된 방법에 따라서 목적 생성물을 수득하였다.
단계 2: 6-메톡시-1,2-디히드로퀴놀린-2-스피로사이클로헥산 히드로클로라이드
상기 단계에 기재된 화합물로부터 출발하면서 실시예 1의 단계 2에 기재된 방법에 따라서 목적 생성물을 수득하였다. 상응하는 히드로클로라이드는 에틸 아세테이트중의 HCl(3M)을 가한 후에 에틸 아세테이트로부터 침전시킴으로써 수득하였다.
융점: 191℃(AcOEt).
원소분석(실험식: C15H19NO.HCl)
C H N Cl
실측치(%) 67.31 7.59 5.11 13.42
계산치(%) 67.79 7.58 5.27 13.34
실시예 15: 6-페녹시-1,2-디히드로퀴놀린-2-스피로시클로헥산 히드로클로라이드
단계 1: N-(2-페녹시페닐)-N-[1-(1-에티닐)시클로헥실]아민
p-펜에티딘을 4-페녹시아닐린으로 대체하면서 실시예 1의 단계 1에 기재된 방법에 따라서 목적 생성물을 수득하였다.
단계 2: 6-페녹시-1,2-디히드로퀴놀린-2-스피로사이클로헥산 히드로클로라이드
상기 단계에 기재된 화합물로부터 출발하면서 실시예 1의 단계 2에 기재된 방법에 따라서 목적 생성물을 수득하였다. 상응하는 히드로클로라이드는 에틸 아세테이트중의 HCl(3M)을 가한 후에 에틸 아세테이트로부터 침전시킴으로써 수득하였다.
융점: 176℃(AcOEt).
원소분석(실험식: C20H21NO.HCl)
C H N Cl
실측치(%) 73.36 6.84 4.43 10.75
계산치(%) 73.27 6.76 4.27 10.81
실시예 16: 6-에톡시-5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-스피로시클로헥산 히드로클로라이드
실시예 5에 기재된 화합물을 출발물질로 사용하면서 실시예 6의 단계 3에 기재된 방법에 따라서 목적 생성물을 수득하였다.
원소분석(실험식: C18H27NO.HCl)
C H N Cl
실측치(%) 69.27 9.11 4.52 11.44
계산치(%) 69.57 9.21 4.48 11.72
실시예 17: 6-에톡시-2,2-디메틸-3-[2-(2,6-디옥소피페라진-4-일)에틸]-1,2-디히드로퀴놀린 히드로클로라이드
실시예 12의 단계 9에서 모르폴린을 2,6-디옥소피페라진으로 대체하면서 실시예 12에 기재된 방법에 따라서 목적 생성물을 수득하였다.
원소분석
C H N Cl
실측치(%) 54.81 6.54 10.09 17.03
계산치(%) 55.26 6.49 10.07 16.46
실시예 18: 6-에톡시-2,2-디메틸-3-[2-(1-피페리디닐)에틸]-1,2-디히드로퀴놀린 히드로클로라이드
실시예 12의 단계 9에서 모르폴린을 피페라진으로 대체하면서 실시예 12에 기재된 방법에 따라서 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 19: 2-[2-(6-에톡시-2,2-디메틸-1,2-디히드로-3-일)에틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 히드로클로라이드
실시예 12의 단계 9에서 모르폴린을 프탈이미드로 대체하면서 실시예 12에 기재된 방법에 따라서 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 20: 3-[2-(6-에톡시-2,2-디메틸-1,2-디히드로-3-퀴놀레닐)에틸]-4(3H)-퀴나졸리논 히드로클로라이드
실시예 12의 단계 9에서 모르폴린을 4(3H)-퀴나졸리논으로 대체하면서 실시예 12에 기재된 방법에 따라서 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 21: 6-3차-부틸카르보닐옥시-1,2-디히드로퀴놀린-2-스피로시클로헥산 히드로클로라이드
단계 1: N-(2-3차-부틸카르보닐옥시)-N-[1-(1-에티닐)시클로헥실]아민
제제 E에 기재된 화합물로부터 출발하면서 실시예 1의 단계 1에 기재된 방법에 따라서 목적 생성물을 수득하였다.
단계 2: 6-3차-부틸카르보닐옥시-1,2-디히드로퀴놀린-2-스피로사이클로헥산 히드로클로라이드
상기 단계에 기재된 화합물로부터 출발하면서 실시예 1의 단계 2에 기재된 방법에 따라서 목적 생성물을 수득하였다. 상응하는 히드로클로라이드는 에틸 아세테이트중의 HCl(1.3M)을 가한 후에 에틸 아세테이트로부터 침전시킴으로써 수득하였다.
융점: 180℃(Et2O/AcOEt).
원소분석(실험식: C19H25NO2.HCl)
C H N Cl
실측치(%) 68.13 7.90 4.07 10.38
계산치(%) 67.94 7.80 4.17 10.56
약리학적 연구
실시예 A: 쥐 HT22 해마세포에 대한 L-호모시스테인을 사용한 세포독성 시험
배양물증의 쥐 HT22 해마세포(100㎕/웰 DMEM/F-12/25% FCS)를 시험하고자 하는 2가지 농도(0.1 및 0.5μM)의 화합물의 존재하에 1시간 동안 예비 인큐베이션하였다. 이어서, 세포 배양물을 시험하고자 하는 화합물의 존재 또는 부재하에 2mM L-호모시스테인에 48시간 동안 노출시켰다. 세포독성은 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐-테트라졸륨 브로미드(MTT) 환원방법으로 평가하였다[문헌: Mosmann T., Immunol. Methods. 65: 55-63 (1983)].
결과는 시험하고자 하는 화합물의 부재하에 배양된 세포 배양물에서 측정된 세포독성과 비교된 보호율(%)로 나타낸다.
0.5μM에서 대부분의 본 발명의 화합물이 100%의 보호율을 지니는 것으로 나타났다.
실시예 B: NMRI 마우스에서 3차-부틸히드로퍼옥시드를 사용한 치사율 시험
3차-부틸히드로퍼옥시드(70% 용액 1㎕)를 뇌실내(icv) 투여하면 성숙한 웅성 NMRI 마우스(30-35g)가 치사한다. 치사율은 3차-부틸히드로퍼옥시드를 투여한지 2시간 후에 측정하였으며, 시험된 화합물의 담체가 주어진 동물에서의 치사율과 비교된 보호 백분율로 나타낸다. 담체는 3차-부틸히드로퍼옥시드를 투여하기 30분 전에 150mg/kg의 복강내 용량으로 복강내 투여하였다.
본 발명의 대부분의 화합물의 경우에, 측정된 보호 백분율은 70 내지 100%인것으로 나타났다.
실시예 C: NMRI 마우스에서의 체온에 대한 영향의 평가
성숙한 웅성 NMRI 마우스(25-30g)의 체온은 150mg/kg의 용량으로 화합물을 복강내 경로로 투여한지 30, 60, 90 및 120분 후에 직장용 프로브(Physitemp, Bat-12)를 사용하여 측정하였다. 결과는 담체(20mg/kg)만이 주어진 대조 마우스와 비교된 처리된 마우스에서 측정된 온도(℃)에서의 평균 최대 차이로 나타낸다.
결과에 의하면 신경호보 용량에서 본 발명의 화합물은 체온저하 효과를 유도하지 않거나, 단지 약간의 체온 저하 효과만을 유도한다는 것을 나타내고 있다.
실시예 D: C57BL/6 마우스에서 메탐페다민의 투여에 의해 유도된 도파민성 선조체흑질 기능부전의 길항작용
웅성 마우스(C57BL/6 20-25g)에게 d-메탐페타민(5mg/kg 기본, 복강내)을 2시간 간격으로 4회 주입하고[문헌: Sonsalla and Heikkila, Prog. Neuro-Psychopharmacolo. ＆ Biol. Psychiat., 12, 345-354, 1988], 시험되는 산화방지제를 d-메탐페타민의 제 1회 및 제 3회 주입 30분 전에 복강내 투여하였다[문헌: Yamamoto and Zhu, J. Pharmacol. Exp. Ther. 287, 107-114, 1988]. 직장의 온도를 실험기간 전체에 걸쳐 모니터링하였다. 동물을 d-메탐페타민의 최종 주입 72시간 후에 목을 베서 사망시켰다. 뇌를 신속하게 추출하고, 선조체를 제거하여, 액체 질소에 냉동시키고, 정량하였다. 선조체를 20 용적의 0.1N HClO4중에서 음파파쇄하여 균질화시키고, 균질물을 4℃에서 20분 동안 15000g으로 원심분리하였다. 상등물을 수거하여 전량계 검출과 결부된 HPLC의 수단으로 도파민의 선조체 조직 수준을 검정하였다[문헌: Bonhomme et al., Brain Res., 675, 215-233, 1995]. 결과는 도파민(㎍)/조직(g)으로 나타낸다. 이러한 결과는 본 발명의 화합물이 메탐페타민의 투여에 의해 유도된 도파민성 결핍을 억제하는 것으로 나타났다. 이러한 사실은 2x150mg/kg의 복강내 용량으로 투여된 실시예 1의 화합물의 경우에 명백하였다.
실시예 E: 위스타 래트(Wistar rat)의 일시적인 및 전체적인 대뇌 허혈에서의 신경 보호
이러한 동물 모델(Pulsinelli and Brierley, Stroke 10, 267-272, 1979)은 대뇌 항허혈제를 검출하는데 사용하였다[문헌: Buchan et al., Neurosci. Lett., 132(2), 255-258, 1991].
펜토바르비탈 마취하에, 웅성 위스타 래트(280-320g, Charles River)의 척추동맥을 전기응고에 의해 영구적으로 폐쇄시키고, 경동맥 결찰사를 각각의 일반적인 결찰사 둘레에 위치시켰다. 24시간 후에, 경동맥을 경동맥 결찰사로 클램핑함으로써 약 10분 동안 허혈을 유도하였다. 이러한 허혈 에피소드는 해마의 피라미드 세포 수준으로 지연된 뉴우런 치사를 유발시켰다. 뉴우런 치사는 허혈 에피소드 7일 후에 희생시킨 래트의 뇌(7㎛, 염색: 헤마톡실린-에오신)의 절편상에서의 뉴우런 계수에 의해 측정하였다. 결과는 전체 해마 뉴우런군과 비교된 생존 해마 뉴우런의 백분율로 나타냈다. 본 발명의 화합물은 허혈에 후속되는 해마 뉴우런 치사를 현저하게 감소시키는 것으로 나타났다. 이러한 사실은 실시예 1의 화합물에서 특히 명백하게 나타나는데, 허혈 개시 30분 전에 투여하는 경우에 2.7의 인자 만큼 감소를 유도하였다.
실시예 F: 위스타 래트에서 카인산의 투여에 의해 유도된 지연된 해마 신경퇴행
본 방법은 사람에서의 일시적인 간질 모델로서 종종 이용된다[문헌: Ben-Ari, Neurosci., 14, 375-403, 1985].
웅성 위스타 래트(180-220g, CERJ)에게 피하 경로로 카인산(12mg/kg)을 주입하였다. 동물을 7일 후에 목을 베서 희생시켰다. 뇌를 제거하고 동결된 상태에서 7㎛의 전면 절편으로 절단하고, 염색(헤마톡실린-에오신)하였다. 해마 뉴우런 치사를 해마의 CA3층의 수준에서 뉴우런 계수로 검정하였다. 결과는 전체 뉴우런군과 비교된 CA3에서의 생존 뉴우런의 백분율로 나타냈다. 본 발명의 화합물은 해마의 CA3층에서 뉴우런 치사를 현저하게 감소시키는 것으로 나타났다. 특히, 카인산 투여 30분 전에 150mg/kg의 복강내 용량으로 투여된 실시예 1의 화합물은 3의 인자 만큼 뉴우런 치사를 감소시켰다.
실시예 G: 약제학적 조성물
10mg의 활성 성분을 포함하는 1000개의 정제 제제의 제형
실시예 1의 화합물.............................................10g
히드록시프로필 셀룰로오즈......................................2g
소맥 전분.....................................................10g
락토오즈......................................................100g
스테아린산 마그네슘.............................................3g
탈크(talc)......................................................3g
본 발명의 화합물은 동맥경화증 및 백내장과 같은 노화와 관련된 질환의 치료, 인식성 질환의 치료, 뇌성 국소빈혈 및 간질과 같은 급성 신경변성 질환의 치료, 및 알쯔하이머병, 피크병 및 기저핵의 신경변성(파킨슨변, 헌팅톤병)과 같은 만성 신경변성 질환의 치료에서 산화방지제로서 유용하다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들의 약제학적으로 허용될 수 있는 산 또는 염기 부가염 :
    상기식에서,
    R1은 수소 원자 또는 기이며, 여기에서 A는 수소 원자 또는 기 -BNZ1Z2를 나타내고, B는 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬렌기를 나타내고, Z1및 Z2는 각각 수소 원자, 알킬, (C3-C8)-시킬로알킬 또는 임의적으로 치환된 아릴기를 나타내거나, 이들이 치환되는 질소 원자와 함께, 임의적으로 치환된 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴기를 형성하고,
    R2및 R3는 각각 독립적으로 알킬기, (C3-C8)시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 임의적으로 치환된 아릴기, 임의적으로 치환된 헤테로아릴기, 시클로알킬알킬기, 헤테로시클로알킬알킬기, 임의적으로 치환된 아릴알킬기, 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬기 또는 아미노알킬기(알킬, 시클로알킬, 이릴 및 아릴알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 질소 원자 상에서 임의적으로 치환됨)을 나타내거나,
    R2및 R3는 이들이 치환되는 탄소 원자와 함께, 치환되지 않거나 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 또는 아릴알킬기에 의해 치환된 (C3-C8)시클로알킬기 또는 단일고리 헤테로시클로알킬기를 형성하고,
    R40은 수소 원자, 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 알켄일 및 임의적으로 치환된 알킨일기로부터 선택된 기, 또는 기 Q 또는 V-Q이며, 여기에서 V는 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기를 나타내고, Q는 임의적으로 치환된 (C3-C8)시클로알킬기, 임의적으로 치환된 아릴기, 임의적으로 치환된 헤테로시클로알킬기 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴기를 나타내고,
    R41및 R5는 함께 결합을 형성하거나, 각각 수소 원자를 나타내고,
    R6, R7, R8및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, (C3-C8)시클로알킬기 또는 기 OW를 나타내며, 여기에서 W는 수소 원자 또는 알킬기, 아실기, (C3-C8)시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 임의적으로 치환된 아릴기, 임의적으로 치환된 헤테로아릴기, 임의적으로 치환된 아릴알킬기 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬기(단, R6, R7, R8및 R9가 모두 동시에 수소 원자를 나타내지는 않고, 이들 중 하나 이상은 상기 정의된 바와 같은 기 -OW를 나타낸다)를 나타내며,
    단,
    - R2및 R3가 알킬기를 나타낼 때에,
    R6내지 R9가 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬기 또는 기 -OW(여기에서, W는 알킬기를 나타냄)를 나타내고, R41과 R5가 결합을 형성하는 경우, R40은 수소 원자 또는 알킬기와는 상이한 기이고,
    단일 기 -OW가 분자 중에 존재하고, 히드록시기를 나타내는 경우, R40은 수소 원자와는 상이한 기이고,
    단일 기 -OW가 분자 중에 존재하고, 메톡시기를 나타내는 경우, R40은 히드록시알킬기와는 상이한 기이고,
    일반식(I)의 화합물은 7-메톡시-2,2-디페닐-1,2-디히드로퀴놀린과는 상이한 화합물이며,
    - 용어 "알킬"은 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄를 나타내고,
    - 용어 "아실"은 알킬-카르보닐기를 나타내며, 알킬은 상기 정의된 바와 같고,
    - 용어 "알켄일"은 1 내지 3개의 이중결합을 함유하는, 탄소수 2 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄를 나타내고,
    - 용어 "알킨일"은 1 내지 3개의 삼중결합을 함유하는, 탄소수 2 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄를 나타내고,
    - 용어 "알킬렌"은 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 2가 기를 나타내고,
    - 용어 "알켄일렌"은 1 내지 3개의 이중결합을 함유하는, 탄소수 2 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 2가 기를 나타내고,
    - 용어 "알킨일렌"은 1 내지 3개의 삼중결합을 함유하는, 탄소수 2 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 2가 기를 나타내고,
    - 용어 "아릴"은 페닐, 나프틸 또는 비페닐기를 나타내고,
    - 용어 "헤테로시클로알킬"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 함유하는 단일고리 또는 이중고리 4-원 내지 11-원 기를 나타내며, 이 기는 방향성을 갖지 않으면서 하나 이상의 불포화 부분을 함유할 수 있고,
    - 용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황ㅇ으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 또는 부분방향족 단일고리 또는 이중고리 4-원 내지 7-원 기이고,
    - 용어 "아릴" 및 "아릴알킬"에 대해 사용된 표현 "치환된"은 관련된 기가 하나 이상의 할로겐 원자 또는 알킬, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)알콕시, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)퍼할로알킬, 아미노(1 또는 2개의 알킬기에 의해 임의적으로 치환됨), 시아노, 카르복시, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)알콕시카르보닐, 아미노카르보닐(1 또는 2개의 알킬기에 의해 질소 원자 상에서 임의적으로 치환됨), 니트로 또는 히드록시기에 의해 치환됨을 나타내고,
    - 용어 "알킬", "알켄일", "알킨일" 및 "시클로알킬"에 대해 사용된 표현 "치환된"은 이러한 기가 히드록시, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)알콕시, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)알킬티오, 아미노(1 또는 2개의 알킬기에 의해 임의적으로 치환됨), 카르복시, 니트로, 시아노, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)알콕시카르보닐 및 아미노카르보닐(1 또는 2개의 알킬기에 의해 질소 원자 상에서 임의적으로 치환됨)로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환됨을 나타내고,
    - 용어 "헤테로시클로알킬", "헤테로아릴" 및 "헤테로아릴알킬"에 대해 사용된 표현 "치환된"은 관련된 기가 하나 이상의 할로겐, 알킬, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)알콕시, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)퍼할로알킬, 아미노(1 또는 2개의 알킬기에 의해 임의적으로 치환됨), 시아노, 카르복시, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)알콕시카르보닐, 아미노카르보닐(1 또는 2개의 알킬기에 의해 질소 원자 상에서 임의적으로 치환됨), 니트로, 히드록시 또는 옥소기에 의해 치환됨을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소 원자를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염.
  3. 제1항에 있어서, R6, R7, R8및 R9이 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬기 또는 기 -OW를 나타내며, 여기에서 W는 알킬, 아실 또는 페닐기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염.
  4. 제1항에 있어서, R2및 R3가 각각 알킬기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염.
  5. 제1항에 있어서, R2및 R3가 함께 임의로 치환된 시클로알킬기 또는 헤테로알킬기를 형성함을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염.
  6. 제1항에 있어서, R40이 수소 원자 또는 기 V-Q를 나타내며, V는 알킬렌기이고 Q는 헤테로시클로알킬기임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염.
  7. 제1항에 있어서, R1이 수소 원자를 나타내고; R2및 R3가 알킬기를 나타내거나, 함께 시클로알킬기를 형성하고; R40이 수소 원자 또는 기 -V-Q(여기에서, V는 알킬렌기를 나타내고, Q는 헤테로시클로알킬기를 나타냄)를 나타내고; R6, R7, R8및 R9가 각각 수소 원자, 알킬기 또는 기 -OW(여기에서, W는 알킬, 아실 또는 페닐기를 나타냄)를 나타내며, R6, R7, R8및 R9가 모두 수소 원자를 나타낼 수는 없고, 이들 중 하나 이상은 상기 정의한 바와 같은 기 -OW를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염.
  8. 제7항에 있어서, R2및 R3가 함께 시클로알킬기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염.
  9. 제7항에 있어서, R2및 R3가 알킬기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염.
  10. 제1항에 있어서, 화합물이 6-에톡시-2,2,5,7,8-펜타메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염.
  11. 제1항에 있어서, 화합물이 6-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린-2-스피로시클로헥산임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염.
  12. 출발물질로서 하기 화학식(II)의 다양하게 치환된 아닐린을 사용하여,
    - 염기성 매질 중에서 그리고 임의적으로 촉매의 존재하에 하기 화확식(III)의 할로겐화된 아세틸리드를 작용시켜서, 하기 화학식(IV)의 화합물을 수득하거나,
    - 하기 화학식(V)의 카르보닐 화합물을 작용시켜서 하기 화학식(VI)의 화합물을 수득한 후에,
    화합물(VI)를 염기성 매질 중에서 화학식(III)의 아세틸리드와 작용시켜서 화학식(IV)를 수득하고, 화학식(IV)의 화합물을, 적용할 수 있는 경우 트리알킬실릴기의 분열 후에, 적절한 촉매의 존재하에 가열에 의해 고리화시켜서, 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식(I/a)의 화합물을 수득하고,
    * 화학식(I/a)의 화합물을 환원반응시켜서 하기 화학식(I/b)의 화합물을 수득하고, 화학식(I/a) 및 (I/b)의 화합물을, 고리 질소의 클로로포르밀화 후에, 하기 화학식(VII)의 아민과 작용시켜서 하기 화학식(I/c)를 수득하거나,
    * 화학식(I/a)의 화합물을, 고리 질소 원자의 보호 후에, 연속적으로 히드록시할로겐화 반응시키고 벤질 위치에서 산화 반응시켜서 하기 화학식(VIII)의 화합물을 수득하고, 화학식(VIII)의 화합물을 친핵성 치환 반응시켜서 하기 화학식(IX)의 화합물을 수득하고, 화학식(IX)의 화합물을 질소 고리의 탈보호 후에 카르보닐 작용기를 환원 반응시킨 후, 제거 반응시켜서 하기 화학식(X)의 화합물을 수득하고, 화학식(X)의 화합물을, Y가 기 R40의 전구체인 경우에, 연속적으로 통상적으로 반응시켜서 하기 화학식(I/d)의 화합물을 수득하고, 화학식(I/d)의 화합물을 환원시켜서 하기 화학식(I/e)의 화합물을 수득하고, 화학식(I/d) 및 (I/e)의 화합물을 고리 질소의 클로로포르밀화 후에, 화학식(VII)의 아민을 작용시켜서 하기 화학식(I/f)의 화합물을 수득하며,
    화학식(I)의 화합물 전체를 구성하는 화학식(I/a) 내지 (I/f)의 화합물을, 필요에 따라, 통상적인 정제 기술에 따라 정제하거나, 이것의 이성질체를 적절한 경우에 통상적인 분리 기술에 따라 분리시키거나, 바람직한 경우에 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염으로 전환시키는 것을 특징으로 하여, 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법 :
    상기식에서,
    R2, R3, R6, R7, R8, R9, R40, R41, R5, A는 화학식(I)에 대해 정의한 바와 같고,
    G는 수소 원자 또는 트리알킬실릴기이고,
    Hal은 할로겐 원자이고,
    P는 고리 질소에 대한 보호기, 예를 들어 아세틸, 트리플루오로아세틸, 3차-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐기이고,
    Y는 화학식(I)에 대해 정의된 바와 같지만 수소 원자와는 상이한 기 R40, 또는 이러한 기의 전구체를 나타낸다.
  13. 활성 성분으로서 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따르는 1종 이상의 화합물을 단독으로 포함하거나, 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 비활성 비독성 부형제 또는 담체화 함께 포함하는 약제 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 동맥경화증 및 백내장과 같은 노화와 관련된 질환의 치료, 인식성 질환의 치료, 뇌성 국소빈혈 및 간질과 같은 급성 신경변성 질환의 치료, 및 알쯔하이머병, 피크병 및 기저핵의 신경변성(파킨슨변, 헌팅톤병)과 같은 만성 신경변성 질환의 치료에서 산화방지제로서 사용하기 위해 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따르는 1종 이상의 활성 성분을 포함하는 약제 조성물.
KR10-1999-0046162A 1998-10-23 1999-10-23 디히드로퀴놀린 및 테트라히드로퀴놀린 화합물, 이들의 제조방법, 및 이들을 함유하는 약제 조성물 KR100421074B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9813306 1998-10-23
FR9813306A FR2784988B1 (fr) 1998-10-23 1998-10-23 Nouveaux composes dihydro et tetrahydroquinoleiniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20000029268A true KR20000029268A (ko) 2000-05-25
KR100421074B1 KR100421074B1 (ko) 2004-03-04

Family

ID=9531911

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-1999-0046162A KR100421074B1 (ko) 1998-10-23 1999-10-23 디히드로퀴놀린 및 테트라히드로퀴놀린 화합물, 이들의 제조방법, 및 이들을 함유하는 약제 조성물

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6350759B1 (ko)
EP (1) EP0995743B1 (ko)
JP (1) JP3159971B2 (ko)
KR (1) KR100421074B1 (ko)
CN (1) CN1255493A (ko)
AT (1) ATE236129T1 (ko)
AU (1) AU753044B2 (ko)
BR (1) BR9905587A (ko)
CA (1) CA2287046C (ko)
DE (1) DE69906445T2 (ko)
DK (1) DK0995743T3 (ko)
EA (1) EA003272B1 (ko)
ES (1) ES2196742T3 (ko)
FR (1) FR2784988B1 (ko)
NO (1) NO313590B1 (ko)
NZ (1) NZ500574A (ko)
PL (1) PL336139A1 (ko)
PT (1) PT995743E (ko)
SI (1) SI0995743T1 (ko)
ZA (1) ZA996667B (ko)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6703384B2 (en) 1998-09-23 2004-03-09 Research Development Foundation Tocopherols, tocotrienols, other chroman and side chain derivatives and uses thereof
WO2001058889A1 (en) * 2000-02-11 2001-08-16 Research Development Foundation Tocopherols, tocotrienols, other chroman and side chain derivatives and uses thereof
US7144723B2 (en) * 2000-11-16 2006-12-05 The Regents Of The University Of California Marine actinomycete taxon for drug and fermentation product discovery
KR100488444B1 (ko) * 2001-12-31 2005-05-11 한국과학기술연구원 퀴놀론 유도체 및 그 제조 방법
US7176232B2 (en) 2002-06-24 2007-02-13 The Regents Of The University Of California Salinosporamides and methods for use thereof
US7935704B2 (en) * 2003-08-01 2011-05-03 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Dehydrophenylahistins and analogs thereof and the synthesis of dehydrophenylahistins and analogs thereof
KR101049100B1 (ko) * 2002-08-02 2011-07-15 니리어스 파마슈티컬즈, 인코퍼레이션 데하이드로페닐아히스틴 및 그의 동족체, 및 이들의 합성방법
US7919497B2 (en) 2002-08-02 2011-04-05 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Analogs of dehydrophenylahistins and their therapeutic use
US7112581B2 (en) * 2002-09-27 2006-09-26 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic lactams
AU2004226876A1 (en) * 2003-04-03 2004-10-14 Prana Biotechnology Ltd Treatment of neurological conditions
US8217072B2 (en) * 2003-06-20 2012-07-10 The Regents Of The University Of California Salinosporamides and methods for use thereof
DE602004031614D1 (de) * 2003-06-20 2011-04-14 Nereus Pharmaceuticals Inc Verwendung von (3.2.0) heterocyclischen verbindungen und ihren analoga zur behandlung von krebs
US7166634B2 (en) 2004-01-23 2007-01-23 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Bis-indole pyrroles useful as antimicrobials agents
JP2007535559A (ja) 2004-04-30 2007-12-06 ネレアス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ［３．２．０］複素環式化合物及びその使用法
US7579371B2 (en) 2004-04-30 2009-08-25 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Methods of using [3.2.0] heterocyclic compounds and analogs thereof
KR101282191B1 (ko) * 2004-12-03 2013-07-08 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 신생물성 질환을 치료하는 조성물 및 방법
AU2005316739A1 (en) * 2004-12-13 2006-06-22 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Spiro derivatives as lipoxygenase inhibitors
CN101460457B (zh) 2006-04-06 2012-07-18 尼瑞斯药品公司 Salinosporamide a及其类似物的全合成
US8129527B2 (en) * 2006-11-03 2012-03-06 Nereus Pharmacuticals, Inc. Analogs of dehydrophenylahistins and their therapeutic use
WO2008095195A2 (en) * 2007-02-02 2008-08-07 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Lyophilized formulations of salinosporamide a
TWI366565B (en) * 2007-06-06 2012-06-21 Otsuka Pharma Co Ltd Quinolone compound and pharmaceutical composition
US8394816B2 (en) * 2007-12-07 2013-03-12 Irene Ghobrial Methods of using [3.2.0] heterocyclic compounds and analogs thereof in treating Waldenstrom's Macroglobulinemia
AU2009246467A1 (en) * 2008-05-12 2009-11-19 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Salinosporamide derivatives as proteasome inhibitors
JP5247667B2 (ja) * 2008-12-05 2013-07-24 大塚製薬株式会社 医薬
KR101053329B1 (ko) * 2009-07-09 2011-08-01 삼성전기주식회사 세라믹 전자부품
CN102958919A (zh) * 2010-07-02 2013-03-06 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新的四氢喹啉衍生物
CN103159676B (zh) * 2011-12-16 2015-07-15 卢忠林 一种式i化合物的制备方法
WO2013123658A1 (en) 2012-02-23 2013-08-29 Empire Technology Development Llc Azobenzene compounds with cholesterol group and their sunscreen compositions
CN117427077A (zh) 2014-09-14 2024-01-23 阿瓦尼尔制药股份有限公司 用于治疗痴呆中的激越行为的包含右美沙芬化合物和奎尼丁的药物组合物
US10238650B2 (en) 2015-03-06 2019-03-26 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Method of treating cancer associated with a RAS mutation
CA2978679A1 (en) 2015-03-06 2016-09-15 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Method of treating a brain tumor
WO2017011399A1 (en) 2015-07-13 2017-01-19 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc Plinabulin compositions
IL260933B2 (en) 2016-02-08 2023-04-01 Beyondspring Pharmaceuticals Inc Preparations containing tocorsol or its analogues
CN107304184A (zh) * 2016-04-18 2017-10-31 诺华丝国际股份有限公司 用于从取代的1,2‑二氢喹啉除去污染物的方法
EP3463337A4 (en) 2016-06-06 2020-02-12 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. COMPOSITION AND METHOD FOR REDUCING NEUTROPENIA
CN110431135A (zh) 2017-01-06 2019-11-08 大连万春布林医药有限公司 微管蛋白结合化合物及其治疗用途
CA3052190A1 (en) 2017-02-01 2018-08-09 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Method of reducing neutropenia
CN109553575B (zh) * 2017-09-27 2022-06-03 泰兴瑞泰化工有限公司 一种高纯乙氧基喹啉的吸附除杂方法
BR112020014960A2 (pt) 2018-01-24 2020-12-22 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Composição e método para redução de trombocitopenia

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3331846A (en) * 1963-08-28 1967-07-18 Lilly Co Eli Metal catalyst process for converting alpha-amino-acetylenes to dihydroquinoline
IL51342A (en) * 1977-01-27 1980-11-30 Abic Ltd Ethoxyquin derivatives,their preparation and pharmaceutical and veterinary compositions comprising them
GB8816269D0 (en) * 1988-07-08 1988-08-10 Int Assn Of Fish Meal Manufact Compounds for use as anti-oxidants in fish meal/fish oil
US5688810A (en) * 1994-12-22 1997-11-18 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Steroid receptor modulator compounds and methods
JPH09301953A (ja) * 1996-03-12 1997-11-25 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd マロン酸ジアミド誘導体及びその用途

Also Published As

Publication number Publication date
BR9905587A (pt) 2001-12-11
CA2287046A1 (fr) 2000-04-23
CN1255493A (zh) 2000-06-07
FR2784988B1 (fr) 2002-09-20
DE69906445D1 (de) 2003-05-08
NZ500574A (en) 2000-08-25
ZA996667B (en) 2000-05-02
EA003272B1 (ru) 2003-02-27
EA199900865A3 (ru) 2000-10-30
ES2196742T3 (es) 2003-12-16
EA199900865A2 (ru) 2000-04-24
DE69906445T2 (de) 2004-04-08
JP3159971B2 (ja) 2001-04-23
KR100421074B1 (ko) 2004-03-04
DK0995743T3 (da) 2003-07-21
AU5600999A (en) 2000-05-04
NO313590B1 (no) 2002-10-28
PL336139A1 (en) 2000-04-25
ATE236129T1 (de) 2003-04-15
EP0995743A1 (fr) 2000-04-26
NO995175L (no) 2000-04-25
JP2000128865A (ja) 2000-05-09
SI0995743T1 (en) 2003-08-31
NO995175D0 (no) 1999-10-22
FR2784988A1 (fr) 2000-04-28
US6350759B1 (en) 2002-02-26
AU753044B2 (en) 2002-10-03
EP0995743B1 (fr) 2003-04-02
PT995743E (pt) 2003-07-31
CA2287046C (fr) 2003-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100421074B1 (ko) 디히드로퀴놀린 및 테트라히드로퀴놀린 화합물, 이들의 제조방법, 및 이들을 함유하는 약제 조성물
EP0858996B1 (en) Nerve cell protective agents
HUT61719A (en) Process for producing 2-aminotetraline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
JP2010502606A (ja) カルシウムチャンネル遮断薬としてのインドロキノリン化合物
FI101297B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten £(N-bentsyylipiperidin-4-yy li)metyyli|-(tetra- tai heksahydro)asetnaftylen-1-onien tai -olien val mistamiseksi
JPH09506103A (ja) ニューロキニンａ拮抗剤としての二環式複素環化合物
EP0612730B1 (en) O-aryl ethers of morphinans
Vidaluc et al. Novel [2-(4-piperidinyl) ethyl](thio) ureas: synthesis and antiacetylcholinesterase activity
DK169383B1 (da) Lægemidler indeholdende 2-aminobenzothiazolforbindelser, 2-amino-benzothiazolforbindelser, fremgangsmåder til deres fremstilling og anvendelse af 2-aminobenzothiazolforbindelser til fremstilling af lægemidler.
CS29991A2 (en) Tricyclo-cyclic amines, method of their preparation and pharmaceutical preparations that them contain
KR100485020B1 (ko) 옥타하이드로-2Ｈ-피리도[1,2-ａ]피라진 화합물, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물
FR2557570A1 (fr) Nouveaux derives de la quinoleine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
IL94830A (en) Pharmaceutical and antioxidant preparations containing indanoindole, several such compounds and the process for their preparation
KR100586683B1 (ko) 벤조티아진 및 벤조티아디아진 화합물, 이들의 제조방법및 이들을 함유하는 약제 조성물
WO2010090009A1 (ja) インドリン誘導体
HU219448B (hu) Benzotiazolszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
MXPA99009672A (en) New compounds of dihydro-and tetrehydro-quinoline, a procedure for its preparation and pharmaceutical compositions that contains them
HU211635A9 (en) Pharmaceutically useful bicyclolactam derivative
JP2637989B2 (ja) ピペリジン誘導体及びそれを含有する不整脈治療・予防剤
DE2854014A1 (de) 7,8,9,10-tetrahydrothieno eckige klammer auf 3,2-e eckige klammer zu pyrido eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu indole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
JPH04134083A (ja) ４―アミノ―５，６，７，８―テトラヒドロチエノ〔２，３―ｂ〕キノリン誘導体
AU687414B2 (en) Piperidinyl substituted methanoanthracenes as D1/D2-antagonists and 5HT2-serotanin-antagonists
KR20110009065A (ko) 신규의 피페리딘 화합물, 이들의 제조 방법 및 이를 함유한 약제학적 조성물
HU211639A9 (hu) Cerebrális működést serkentő biciklolaktám származékok Az átmeneti oltalom az 1-4. igénypontokra vonatkozik.
HU215914B (hu) Eljárás NMDA antagonista kinureninszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
N231 Notification of change of applicant
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
E601 Decision to refuse application
J201 Request for trial against refusal decision
AMND Amendment
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee