NO313326B1 - Kjemisk prosess for reduksjon av 1-substituerte 2- hydroksymetyl-4-(4-fluorfenyl)tetrahydropyridiner - Google Patents

Kjemisk prosess for reduksjon av 1-substituerte 2- hydroksymetyl-4-(4-fluorfenyl)tetrahydropyridiner Download PDF

Info

Publication number
NO313326B1
NO313326B1 NO19995619A NO995619A NO313326B1 NO 313326 B1 NO313326 B1 NO 313326B1 NO 19995619 A NO19995619 A NO 19995619A NO 995619 A NO995619 A NO 995619A NO 313326 B1 NO313326 B1 NO 313326B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hydride
sodium
aluminum hydride
lithium
compound
Prior art date
Application number
NO19995619A
Other languages
English (en)
Other versions
NO995619D0 (no
NO995619L (no
Inventor
James Patrick Brennan
Original Assignee
Knoll Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Knoll Ag filed Critical Knoll Ag
Publication of NO995619D0 publication Critical patent/NO995619D0/no
Publication of NO995619L publication Critical patent/NO995619L/no
Publication of NO313326B1 publication Critical patent/NO313326B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av (-)-trans-1-benzyl-3-hydroksymetyl-4-(4-fluorfenyl)piperidin som er et nyttig mellomprodukt ved fremstilling av paroxetine.
US Patent No. 4,007,196 beskriver forbindelser som har anti-depressiv aktivitet. Én spesiell forbindelse beskrevet i dette patentet er kjent som paroxetine og har strukturen A nedenfor:
Denne forbindelsen er funnet å være spesielt nyttig ved behandling av depresjon og flere prosesser er beskrevet for å fremstille denne viktige forbindelse.
WO 96/36636 (som er inntatt her som referanse) beskriver én slik prosess. Trinn C i krav 1 i denne søknaden beskriver reduksjon av en forbindelse med formelen B hvor X er halogen, fortrinnsvis F, og Ri er C2-5-alkyl, fenyl-Ci.5-alkyl eller substituert fenyl-Ci.5-alkyl. Reduksjonen blir utført ved anvendelse av et metallhydrid som fortrinnsvis ifølge krav 4 er LiAIH4 eller NaAIH4. Det eneste eksempel som er gitt i søknaden angår en forbindelse med formelen B, hvor X er F og Ri er etyl, som ble redusert ved anvendelse av en blanding av natriumhydrid og litium-aluminiumhydrid.
Når denne reaksjonen blir utført ved å følge betingelsene som er beskrevet i W096/36636, er det i tilfellet hvor X er F og Rt er benzyl funnet at uakseptable nivåer av defluorering forekommer. Denne forurensning er vanskelig å skille fra den ønskede forbindelse på dette trinn og resulterer i nærvær av defluoranalogen av paroxetine i sluttforbindelsen. Igjen er det vanskelig å skille defluoranalogen av paroxetine fra paroxetine. Dette resulterer i tidkrevende separeringsprosesser som kaster bort materiale og er kostbare.
Overraskende er en fremgangsmåte funnet hvor en minimal grad av defluorering forekommer under reduksjonstrinnet. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel
I
hvor Ri representerer et aminbeskyttelsesgruppe, hvor en forbindelse med formel II
hvor Ri er som definert ovenfor, blir redusert med et metallhydrid i nærvær av et uorganisk salt i nærvær av et fortynningsmiddel.
Hensiktsmessig er aminbeskyttelsesgruppen én som er inert mot reduksjon med et metallhydrid. Fortrinnsvis blir aminbeskyttelsesgruppen valgt fra a) allyl, b) benzhydryl, c) metoksymetyl, d) benzyloksymetyl, e) tetrahydropyranyl, f) en eventuelt substituert benzylgruppe, g) di(p-metoksyfenyl)metyl, h) trifenylmetyl, i) (p-metoksyfenyl)difenylmetyl, j) difenyl-4-pyridylmetyl, k) 2,4,6-trimetylbenzensulfonyl, I) toluensulfonyl, m) benzylsulfonyl, n) en Ci.6-alkylgruppe, o) en trifluor Ci.4-alkylgruppe, p) en alkynylgruppe eller q) p-metoksybenzyl eller eventuelt substituert ammonium. Mer foretrukket er aminbeskyttelsesgruppen en benzylgruppe som eventuelt er substituert på fenylringen med én eller flere av de følgende grupper: en Ci-4-alkylgruppe, en C-M-alkoksygruppe, halogen eller nitro. Mest foretrukket representerer Ri benzyl.
Hensiktsmessig er metallhydridet natriumhydrid, kaliumhydrid, magnesiumhydrid, kalsiumhydrid, natrium-borhydrid, kalium-borhydrid, litium-borhydrid, litium-aluminiumhydrid, natrium-aluminiumhydrid, aluminiumhydrid, natrium-bis-(2-metoksyetoksy)aluminiumhydrid, et litium-mono(Ci_4-alkoksy)aluminiumhydrid, et litium-di(Ci^-alkoksy)aluminiumhydrid eller natrium-dietylaluminiumhydrid eller blandinger derav. Fortrinnsvis er metallhydridet litium-aluminiumhydrid eller natrium-aluminiumhydrid. Mer foretrukket er metallhydridet litium-aluminiumhydrid.
Hensiktsmessig er mengden av anvendt metallhydrid i området 0,5 -
5 molekvivalenter i forhold til mengden av anvendt forbindelse med formel II. Fortrinnsvis er mengden av anvendt metallhydrid i området 0,75 -1,25 molar ekvivalenter. Mer foretrukket er mengden av anvendt metallhydrid i området 0,90 -1,10 molar ekvivalenter.
Hensiktsmessig er det uorganiske salt et salt av litium, natrium, magnesium, kalsium, sink, lanthanum eller jern eller blandinger derav. Fortrinnsvis er det uorganiske salt et halogenidsalt av litium, natrium, kalsium, sink, magnesium, lanthanum eller jern eller blandinger derav. Mer foretrukket er det uorganiske salt valgt fra litiumklorid, natriumklorid, kalsiumklorid, sinkklorid, jern(ll)klorid, jern(lll)klorid, lanthanklorid, magnesiumklorid, magnesiumfluorid, magnesiumbromid eller magnesiumjodid eller blandinger derav. Mest foretrukket er det uorganiske salt magnesiumklorid, magnesiumbromid eller magnesiumjodid. Et spesielt foretrukket salt er magnesiumklorid.
Mekanismen for denne prosessen er ikke undersøkt i detalj. Det vil forstås av fagfolk på området at det aktive reduksjonsmiddel kan dannes ved en reaksjon mellom metallhydridet som først blir anvendt og det uorganiske salt. For eksempel i tilfellet litium-aluminiumhydrid og magnesiumklorid kan de aktive typer være én eller flere av magnesium- hydrid, klormagnesium-aluminiumhydrid, magnesium-aluminiumhydrid eller litium-magnesium-aluminiumhydrid eller et kompleks av magnesiumklorid og litium-aluminiumhydrid. Det skal forstås at denne prosessen dekker alle slike ekvivalenter.
Hensiktsmessig ligger mengden av anvendt uorganisk salt i området 0,25 molekvivalenter til 5 molekvivalenter i forhold til mengden av forbindelsen med formel II anvendt. Fortrinnsvis er mengden av anvendt uorganisk salt i området 0,5 -1,5. Mer foretrukket er mengden av anvendt uorganisk salt i området 0,75 -1,25 molar ekvivalenter i forhold til mengden av forbindelsen med formel II anvendt.
Hensiktsmessig er fortynningsmiddelet en organisk væske som er inert overfor metallhydridet som blir anvendt og er fortrinnsvis et løsningsmiddel for forbindelsen med formel II. Fortrinnsvis er fortynningsmiddelet en eter eller et hydrokarbon eller en blanding derav. Mer foretrukket er fortynningsmiddelet valgt fra tetrahydrofuran, toluen, dioksan, dietyleter, diisopropyleter, t-butylmetyleter, diglym, etylenglykol dimetyleter eller blandinger derav. Mest foretrukket er fortynningsmiddelet tetrahydrofuran.
Hensiktsmessig ligger mengden av fortynningsmiddelet i området 1 vektdel til 100 vektdeler i forhold til forbindelsen med formel II som blir anvendt. Fortrinnsvis ligger mengden av fortynningsmiddelet i området 2 vektdeler til 50 vektdeler i forhold til forbindelsen med formel II som blir anvendt. Mer foretrukket ligger mengden av fortynningsmiddelet i området 3 vektdeler til 10 vektdeler i forhold til forbindelsen med formel II som blir anvendt.
Hensiktsmessig blir fremgangsmåten utført ved en temperatur i området -70°C til kokepunktet til fortynningsmiddelet som blir anvendt. Fortrinnsvis blir fremgangsmåten utført ved en temperatur i området 0-150°C. Mer foretrukket blir fremgangsmåten utført ved en temperatur i området 0-100°C. Mest foretrukket blir fremgangsmåten utført ved en temperatur i området 50-70°C.
Hensiktsmessig ligger mengden av defluorforbindelse som blir oppnådd i området 0,001 % til 1 % Dette prosenttallet angir resultatet oppnådd ved HPLC-metoden beskrevet i eksemplene. Fortrinnsvis ligger mengden av defluorforbindelse som blir oppnådd er i området 0,001 til 0,5%. Mer foretrukket ligger mengden av defluorforbindelse som blir oppnådd i området 0,001 til 0,2%.
Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er fordelaktig fordi den tilveiebringer en ren forløper for paroxetine. Paroxetine kan oppnås i en ren form fra forbindelser med formel I ved a) omdannelse av hydroksygruppen til en utgående gruppe, for eksempel halogen eller tosyloksy, b) omsetning med sesamol eller et salt derav, c) fjerning av beskyttelsesgruppen Ri og eventuelt d) saltdannelse, for eksempel hydrokloridsaltet som den vannfri form eller hemihydratet.
Oppfinnelsen er illustrert ved de følgende eksempler som er gitt bare som eksempler. Sluttproduktet av hvert av disse eksempler ble karakterisert ved én eller flere av de følgende prosedyrer: gass-væskekromatografi; High performance væskekromatografi; element-analyse; kjernemagnetisk resonansspektroskopi og infrarød spektroskopi.
Defluorforbindelsen er (-)-trans-1-benzyl-3-hydroksymetyl-4-fenylpiperidin.
EKSEMPLER
Eksempel 1 (-)- trans- 1- benzvl- 3- hvdroksvmetvl- 4-( 4- fluorfenyl) piperidin
Litium-aluminiumhydrid i THF (2,0 ml av en 1M løsning) ble forsiktig satt til hovedsakelig vannfri magnesiumklorid (0,19 g, 1,5% H20) under nitrogen. Blandingen ble rørt og oppvarmet til 50°C, og deretter ble en løsning av (+)-1-benzyl-3-hydroksymetyl-4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (0,60 g, fremstilling beskrevet i W096/36636) i TH F (1,7 ml) tilsatt dråpevis over omtrent 2 minutter. Reaksjonsblandingen ble rørt og kokt under tilbakeløp i 4,2 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og deretter rørt i et is/vannbad mens vann (0,1 ml), deretter 5M natriumhydroksyd-løsning (0,1 ml) og vann (0,1 ml) ble tilsatt. Suspensjonen ble fortynnet med THF (5 ml) og blandingen filtrert. Residuet ble vasket med THF (3x5 ml) og de samlede filtrater og vaskevæsker ble inndampet under redusert trykk, hvilket ga en gul olje (0,49 g). Denne oljen ble analysert ved GLC, Chiral HPLC og <1>H nmr.
GLC betingelser:
Kolonne : DB1 1,5um 15m x 0,53mm
Bæregass (B) Strøm: 4,5 ml/min. Begynnelsestemp: 40°C i 1 min.
Rampe 5°C/min til 300°C i 7 min.
HPLC betingelser:
Kolonne : 15 cm lang, 4,6 mm indre diameter omfattende partikler av silika, hvis overflate har blitt modifisert ved kjemisk bundete oktylsilylgrupper; partikkelstørrelse = 5 pm, Kolonnetemperatur 35°C.
Påvisningsbølgelengde: 214nm.
Mobil fase: 15% volum/volum acetonitril, 0,1% volum/volum ortofosforsyre, syre (SG 1,69) og 0,1% vekt/volum natrium-butansulfonat i vann.
Produktet ble 98,7% rent ved normalisering og inneholdt 0,3% av defluorforbindelsen ifølge HPLC.
Eksempel 2 (-)- trans- 1- benzvl- 3- hvdroksvmetvl- 4-( 4- fluorfenvl) piperidin
Litium-aluminiumhydrid i THF (16,7 ml av en 1M løsning) ble forsiktig satt til hovedsakelig vannfritt magnesiumklorid (1,58 g, 1,5% H2O) under nitrogen. Blandingen ble rørt og oppvarmet til 50°C, og deretter ble en oppløsning av (+)-1-benzyl-3-hydroksymetyl-4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (5,0 g) i THF (14,2 ml) tilsatt dråpevis over omtrent 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble rørt og kokt under tilbakeløp i 6 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og deretter rørt i et is/vannbad mens vann (0,8 ml) deretter 5M natriumhydroksyd-løsning (0,8 ml) og vann (0,8 ml) ble tilsatt. Suspensjonen ble fortynnet med THF (5 ml) og blandingen filtrert. Residuet ble vasket med THF (3x10 ml), og de samlede filtrater og vaskevæsker ble inndampet under redusert trykk, hvilket ga en gul olje (3,3 g). Denne oljen ble analysert ved GLC, Chiral HPLC og <1>H nmr ved anvendelse av betingelsene beskrevet ovenfor. Produktet var 97,0% rent ved normalisering og inneholdt 0,2% av defluorforbindelsen ifølge HPLC.
Eksempler 3 til 8
Eksempler 3-8 ble utført på lignende måte som Eksempel 1 ved anvendelse av betingelsene beskrevet i Tabell 1. I Tabell 1 blir de følgende forkortelser anvendt: M ekv II representerer molarekvivalenter i forhold til mengden av forbindelsen med formel II som blir anvendt;
GLC = gass-væskekromatografi;
HPLC = High performance væskekromatografi;
%(-F) = % av defluorforbindelse;
Tallene i disse kolonner viser til prosentdel ved normalisering.
Eksempel 9 (-)- trans- l - benzvl- 3- hvdroksvmetvl- 4-( 4- fluofrenvl) piperidin
Natriumaluminiumhydrid i THF (2,0 ml av en 1M løsning) ble forsiktig satt til hovedsakelig vannfritt magnesiumklorid (0,19 g, 1,5% H20) under nitrogen. Blandingen ble rørt og oppvarmet til 50°C, og deretter ble en løsning av (+)-1-benzyl-3-hydroksymetyl-4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (0,60 g) i THF (1,7 ml) tilsatt dråpevis over omtrent 2 minutter. Reaksjonsblandingen ble rørt og kokt under tilbakeløp i 4 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og deretter rørt i et is/vannbad, mens vann (0,1 ml), deretter 5M natriumhydroksyd-løsning (0,1 ml) og vann (0,1 ml) ble tilsatt. Suspensjonen ble fortynnet med THF
(5 ml) og blandingen filtrert. Residuet ble vasket med THF (3x5 ml), og de samlede filtrater og vaskevæsker ble inndampet under redusert trykk, hvilket ga en gul olje (0,49 g). Denne oljen ble analysert ved GLC, Chiral HPLC og <1>H nmr ved anvendelse av betingelsene beskrevet ovenfor. Utgangsmateriale, 13,2%, var fortsatt til stede i produktet ifølge analyse med GLC. Mengden av defluorforbindelse bestemt ved HPLC var mindre enn 0,1%.
Eksempel 10 (-)- trans- 1- benzvl- 3- hvdroksvmetvl- 4-( 4- fluofrenvl) piperidin
Litium-aluminiumhydrid i THF (2,0 ml av en 1M løsning) og toluen (0,69 ml) ble forsiktig tilsatt samtidig til hovedsakelig vannfritt magnesiumklorid (0,53 g, 1,5% H20) under nitrogen. Blandingen ble rørt og oppvarmet til 50°C, og deretter ble en løsning av (+)-1-benzyl-3-hydroksymetyl-4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (2,60g, hvilken kan fremstilles som beskrevet i W096/36636) i THF (3,6 ml) og toluen (0,4 ml) tilsatt dråpevis over omtrent 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble rørt og kokt under tilbakeløp i 3,5 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og deretter rørt i et is/vannbad mens 0.5 M natriumhydroksyd-løsning (4,1 ml) ble tilsatt. Suspensjonen ble fortynnet med THF (10 ml) og blandingen filtrert. Residuet ble vasket med THF (10 ml), og de samlede filtrater og vaskevæsker ble inndampet under redusert trykk, hvilket ga en gul olje (1,83 g). Denne oljen ble analysert med GLC, Chiral HPLC og <1>H nmr. Tittelforbindelsen inneholdt 0,24 % av defluorforbindelsen.
Eksempel 11 (-)- trans- 1- benzvl- 3- hvdroksvmetvl- 4-( 4- fluofrenyl) piperidin
Litium-aluminiumhydrid i THF (3,76 ml av en 1 M løsning) ble forsiktig satt til hovedsakelig vannfri magnesium bromid (0,55 g) under nitrogen. Blandingen ble rørt og oppvarmet til 50°C, og deretter ble en løsning av (+)-1-benzyl-3-hydroksymetyl-4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (1,12 g) i THF (2,2 ml) tilsatt dråpevis over omtrent 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble rørt og kokt under tilbakeløp i 4,2 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og deretter rørt i et is/vannbad mens 0,5M natriumhydroksyd-løsning (2 ml) og vann (0,1 ml) ble tilsatt. Suspensjonen ble fortynnet med THF (7 ml) og blandingen filtrert. Residuet ble vasket med THF (7 ml), og de samlede filtrater og vaskevæsker ble inndampet under redusert trykk, hvilket ga en gul olje (0,99 g). Denne oljen ble analysert ved GLC, Chiral HPLC og <1>H nmr. Tittelforbindelsen inneholdt 0,18% av defluorforbindelsen.
Eksempel 12 (-)- trans- 1- benzvl- 3- hvdroksvmetvl- 4-( 4- fluofrenvl) piperidin
Litium-aluminiumhydrid i THF (7,24 ml av en 1M løsning) ble forsiktig satt til hovedsakelig vannfritt magnesiumklorid (0,698 g), i THF (32 ml) med røring under nitrogen idet temperaturen ble holdt under 20°C. Blandingen ble rørt og oppvarmet til 50°C, og deretter ble en løsning av (+)-1-benzyl-3-hydroksymetyl-4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (2,15 g, som kan fremstilles som beskrevet i W096/36636) i THF (3,92 ml) og toluen (2,32 ml) tilsatt dråpevis over omtrent 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble rørt og kokt under tilbakeløp i 4,0 timer. Blandingen ble avkjølt til 0-5°C i et is/vannbad mens natriumhydroksyd-løsning (2,48 g, 5 vekt%) ble tilsatt. Suspensjonen ble filtrert. Residuet ble vasket med THF (8 ml), og de samlede filtrater og vaskevæsker ble inndampet under redusert trykk, hvilket ga en gul olje. Denne oljen ble analysert med GLC, Chiral HPLC og <1>H nmr. Tittelforbindelsen inneholdt 0,24% av defluorforbindelsen.
Eksempler 13 & 14 ble utført på lignende måte som Eksempel 12, men ved å erstatte magnesiumklorid med en molar ekvivalent av metallsaltet angitt som vist i Tabell 2.
SM - Utgangsmateriale
Eksempel 15
Dette eksemplet ble utført på lignende måte som Eksempel 12, bortsett fra at toluen erstattet THF som oppløsningsmiddel, og at blandingen ble oppvarmet ved 110°C med omrøring i 2 timer. Denne fremgangsmåte ga produktet (93,7% rent ifølge GLC) som inneholdt 1,07 % av defluorforbindelse ifølge HPLC.
Sammenlikningseksempler
I sammenlikningsreaksjoner hvor ikke noe uorganisk salt var til stede ble mengden av defluorforbindelse oppnådd i størrelsesorden 2-4% og viste seg å være meget vanskelig å fjerne.

Claims (9)

1) Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor Ri representerer en aminbeskyttelsesgruppe karakterisert ved at en forbindelse med formel II hvor Ri er som definert ovenfor blir redusert med et metallhydrid i nærvær av et uorganisk salt i nærvær av et fortynningsmiddel.
2) Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert ved at aminbeskyttelsesgruppen er valgt fra a) allyl, b) benzhydryl, c) metoksymetyl, d) benzyloksymetyl, e) tetrahydropyranyl, f) en eventuelt substituert benzylgruppe, g) di(p-metoksyfenyl)metyl, h) trifenylmetyl, i) (p-metoksyfenyl)difenylmetyl, j) difenyl-4-pyridylmetyl, k) 2,4,6-trimetylbenzensulfonyl, I) toluensulfonyl, m) benzylsulfonyl, n) en Ci.6-alkylgruppe, o) en trifluor-d^-alkylgruppe. p) en alkynylgruppe eller q) p-metoksybenzyl eller eventuelt substituert ammonium.
3) Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at Ri representerer benzyl.
4) Fremgangsmåte i henhold til hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at metallhydridet er natriumhydrid, kaliumhydrid, magnesiumhydrid, kalsiumhydrid, natrium-borhydrid, kalium-borhydrid, litium-borhydrid, litium-aluminiumhydrid, natrium-aluminiumhydrid, aluminiumhydrid, natrium-bis-(2-metoksyetoksy)aluminiumhydrid, et litium-mono(Ci-4 alkoksy)aluminiumhydrid, et litium-di(Ci^ alkoksy)aluminiumhydrid eller natrium-dietylaluminiumhydrid eller blandinger derav.
5) Fremgangsmåte i henhold til hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at metallhydridet er litium-aluminiumhydrid eller natrium-aluminiumhydrid.
6) Fremgangsmåte i henhold til hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at det uorganiske salt er et salt av litium, natrium, magnesium, kalsium, sink, lantan eller jern, eller blandinger derav.
7) Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at det uorganiske salt er et halogenidsalt.
8) Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at det uorganiske salt er magnesiumklorid, magnesiumbromid eller magnesiumjodid.
9) Fremgangsmåte i henhold til hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at fortynningsmiddelet er en eter eller et hydrokarbon eller en blanding derav.
NO19995619A 1997-05-17 1999-11-16 Kjemisk prosess for reduksjon av 1-substituerte 2- hydroksymetyl-4-(4-fluorfenyl)tetrahydropyridiner NO313326B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9710004.4A GB9710004D0 (en) 1997-05-17 1997-05-17 Chemical process
PCT/EP1998/002826 WO1998052920A1 (en) 1997-05-17 1998-05-13 Chemical process for the reduction of 1-substituted -3-hydroxymethyl-4- (4-fluorophenyl)tetrahydropyridines

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO995619D0 NO995619D0 (no) 1999-11-16
NO995619L NO995619L (no) 1999-11-16
NO313326B1 true NO313326B1 (no) 2002-09-16

Family

ID=10812456

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19995619A NO313326B1 (no) 1997-05-17 1999-11-16 Kjemisk prosess for reduksjon av 1-substituerte 2- hydroksymetyl-4-(4-fluorfenyl)tetrahydropyridiner

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6326496B1 (no)
EP (1) EP0983237B1 (no)
JP (1) JP4463883B2 (no)
KR (1) KR100515852B1 (no)
CN (1) CN1121386C (no)
AR (1) AR012688A1 (no)
AT (1) ATE212013T1 (no)
AU (1) AU748902B2 (no)
BG (1) BG63847B1 (no)
BR (1) BR9809809B1 (no)
CA (1) CA2289013C (no)
CZ (1) CZ292282B6 (no)
DE (1) DE69803178T2 (no)
DK (1) DK0983237T3 (no)
ES (1) ES2171299T3 (no)
GB (1) GB9710004D0 (no)
HU (1) HUP0002709A3 (no)
ID (1) ID24181A (no)
IL (1) IL132360A (no)
NO (1) NO313326B1 (no)
NZ (1) NZ501692A (no)
PL (1) PL189464B1 (no)
PT (1) PT983237E (no)
RU (1) RU2205178C2 (no)
SK (1) SK149599A3 (no)
TR (1) TR199902823T2 (no)
UA (1) UA61952C2 (no)
WO (1) WO1998052920A1 (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1280775A1 (en) * 2000-05-12 2003-02-05 Synthon B.V. TOSYLATE SALTS OF 4-(p-FLUOROPHENYL)-PIPERIDINE-3-CARBINOLS
GB0021147D0 (en) 2000-08-30 2000-10-11 Knoll Ag Chemical process
US6777554B2 (en) 2001-02-05 2004-08-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of N-methylparoxetine and related intermediate compounds
CA2457382A1 (en) 2001-06-13 2002-12-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of paroxetine substantially free of alkoxy impurities
US20050266082A1 (en) * 2004-05-26 2005-12-01 Patel Satishkumar A Preparation of stable paroxetine HC1 ER tablets using a melt granulation process
US20070112031A1 (en) * 2005-11-14 2007-05-17 Gant Thomas G Substituted phenylpiperidines with serotoninergic activity and enhanced therapeutic properties
US20080033050A1 (en) 2006-08-04 2008-02-07 Richards Patricia Allison Tewe Method of treating thermoregulatory disfunction with paroxetine
US9138430B2 (en) * 2007-12-27 2015-09-22 Mylan Specialty L.P. Formulation and method for the release of paroxetine in the large intestine

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3849542A (en) 1966-05-09 1974-11-19 Dow Chemical Co Lithium magnesium aluminum hydride
GB1422263A (en) 1973-01-30 1976-01-21 Ferrosan As 4-phenyl-piperidine compounds
DE3680184D1 (de) * 1985-08-10 1991-08-14 Beecham Group Plc Verfahren zur herstellung von arylpiperidincarbinol.
EP0299549A3 (en) * 1987-07-09 1989-02-08 Duphar International Research B.V Tertiary 2,5-dialkyl-3-phenyl-piperidine derivatives having opiate-antagonistic activity
GB9100505D0 (en) * 1991-01-10 1991-02-20 Shell Int Research Piperidine derivatives
US5258517A (en) * 1992-08-06 1993-11-02 Sepracor, Inc. Method of preparing optically pure precursors of paroxetine
GB9305175D0 (en) * 1993-03-13 1993-04-28 Smithkline Beecham Plc Novel process
WO1996036636A1 (en) * 1995-05-17 1996-11-21 Novo Nordisk A/S Process for preparing 4-aryl-piperidine derivatives
EP1394160A1 (en) * 1996-06-13 2004-03-03 SUMIKA FINE CHEMICALS Co., Ltd. Process for preparing crystalline paroxetin hydrochloride
HU221921B1 (hu) 1996-07-08 2003-02-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. N-benzil-piperidin- és tetrahidropiridinszármazékok és eljárás azok előállítására
GB9623359D0 (en) * 1996-11-09 1997-01-08 Smithkline Beecham Plc Novel process

Also Published As

Publication number Publication date
CN1255916A (zh) 2000-06-07
NO995619D0 (no) 1999-11-16
DE69803178D1 (de) 2002-02-21
BG63847B1 (bg) 2003-03-31
BG103834A (en) 2000-07-31
RU2205178C2 (ru) 2003-05-27
IL132360A0 (en) 2001-03-19
HUP0002709A3 (en) 2002-01-28
PL336796A1 (en) 2000-07-17
HUP0002709A1 (hu) 2001-01-29
CZ292282B6 (cs) 2003-08-13
CA2289013C (en) 2007-11-13
SK149599A3 (en) 2000-05-16
WO1998052920A1 (en) 1998-11-26
JP4463883B2 (ja) 2010-05-19
AU7912198A (en) 1998-12-11
PL189464B1 (pl) 2005-08-31
NO995619L (no) 1999-11-16
AU748902B2 (en) 2002-06-13
PT983237E (pt) 2002-05-31
CA2289013A1 (en) 1998-11-26
ES2171299T3 (es) 2002-09-01
NZ501692A (en) 2001-05-25
AR012688A1 (es) 2000-11-08
IL132360A (en) 2003-02-12
JP2001525838A (ja) 2001-12-11
BR9809809A (pt) 2000-06-27
KR20010012620A (ko) 2001-02-26
DE69803178T2 (de) 2002-10-31
GB9710004D0 (en) 1997-07-09
KR100515852B1 (ko) 2005-09-21
CN1121386C (zh) 2003-09-17
ATE212013T1 (de) 2002-02-15
TR199902823T2 (xx) 2000-05-22
UA61952C2 (en) 2003-12-15
DK0983237T3 (da) 2002-03-25
EP0983237B1 (en) 2002-01-16
CZ408199A3 (cs) 2000-04-12
US6326496B1 (en) 2001-12-04
EP0983237A1 (en) 2000-03-08
ID24181A (id) 2000-07-13
BR9809809B1 (pt) 2009-05-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5358974B2 (ja) フッ素化１，３−ジオキソラン−２−オンの製造方法
JPH052678B2 (no)
Burgess et al. Manipulation of substrate-controlled diastereoselectivities in hydroborations of acyclic allylamine derivatives
EP0668266A1 (en) Chiral catalysts for reduction of ketones and process for their preparation
JP4405089B2 (ja) β亜燐酸ニトロキシドラジカルの製造方法
NO313326B1 (no) Kjemisk prosess for reduksjon av 1-substituerte 2- hydroksymetyl-4-(4-fluorfenyl)tetrahydropyridiner
SK279476B6 (sk) Deriváty 2-piperidino a 2-pyrolidino-1-alkanolov a
JP4427113B2 (ja) Ｎ−置換−ホルミルポリメチレンイミンの製造方法
CA2523419C (en) Process for preparation of (+)-p-mentha-2,8-diene-1-ol
JP2006524247A5 (no)
JP2604897B2 (ja) β―ラクタム化合物の製造法
JP3735200B2 (ja) フッ素置換フェニルピペリジン化合物の製造方法
WO2022014413A1 (ja) 光学活性な１，１，３－トリメチル－４－アミノインダンの製造方法
US9024054B2 (en) Process for production of purified O-(2,6-dichloro-4-methyl-phenyl) O,O-dimethyl phosphorothioate
KR0182192B1 (ko) 광학활성형 (3r,4s)-3-알콕시-4-페닐-2-아제티디논의 선택적 제조방법
JP2003231689A (ja) ２，３−ジヒドロ−７−メチル−２−（１−メチルエチル）−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピラン−４，５−ジオンの製造法
WO2002032870A1 (en) Process of the preparation of 3-substituted-4-aryl piperidine compounds
JPS642110B2 (no)
JPH06345756A (ja) セサモールの製造法
JPS5855476A (ja) １−置換−２−ピペリジノプロパンの製造法
JPH11158190A (ja) ビスアミノシランの製法
JPH11315068A (ja) ２，３，５，６―テトラフルオロピリジンの製造方法