NO313186B1 - Dimer-selektive RXR modulatorer, farmasöytisk preparat omfattende samme og anvendelse derav for fremstilling avmedikament - Google Patents

Dimer-selektive RXR modulatorer, farmasöytisk preparat omfattende samme og anvendelse derav for fremstilling avmedikament Download PDF

Info

Publication number
NO313186B1
NO313186B1 NO19981501A NO981501A NO313186B1 NO 313186 B1 NO313186 B1 NO 313186B1 NO 19981501 A NO19981501 A NO 19981501A NO 981501 A NO981501 A NO 981501A NO 313186 B1 NO313186 B1 NO 313186B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
tetramethyl
compound
tetrahydro
acid
benzoic acid
Prior art date
Application number
NO19981501A
Other languages
English (en)
Other versions
NO981501L (no
NO981501D0 (no
Inventor
Lin Zhang
Alex M Nadzan
Richard A Heyman
Ranjan Mukherjee
Deepak S Lala
Luc J Farmer
Stacie Canan-Koch
Chan Kou Hwang
Marcus F Boehm
Beth Ann Badea
Laura J Dardashti
Original Assignee
Ligand Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27485410&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO313186(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ligand Pharm Inc filed Critical Ligand Pharm Inc
Publication of NO981501D0 publication Critical patent/NO981501D0/no
Publication of NO981501L publication Critical patent/NO981501L/no
Publication of NO313186B1 publication Critical patent/NO313186B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
    • C07C57/50—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid containing condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/72—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/33—Polycyclic acids
    • C07C63/49—Polycyclic acids containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/66—Polycyclic acids with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/28—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/34—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups polycyclic
    • C07C65/36—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/08—Aza-anthracenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/24—Anthracenes; Hydrogenated anthracenes

Abstract

Dimer-selektiv RXR modulatorforbindelser som har agonist, delagonist og/eller antagonistaktivitet når det gjelder RXR homodimer og/eller RXR heterodimerer er beskrevet. Det er også tilveiebragt farmasøytiske sammensetninger som inkoporerer slike dimer-selektive RXR modulatorforbindelser og fremgangsmåter for terapeutisk anvendelse derav.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser med agonist, delagonist og antagonistaktivitet for retionidekreseptorer, farmasøytisk preparat omfattende samme og anvendelse derav for fremstilling av medikament.
Vitamin A metabolitt, retinoisk syre, har lenge vært kjent for å indusere et brett spekter av biologiske effekter. Retinoisksyre-innholdene produkter, så som retin-A og accutan, har vært anvendt som terapeutiske midler for behandling av forskjellige patologiske tilstander. I tillegg har en mengde strukturell analoger av retinoisk syre blitt syntetisert som også har vist å være bioaktive. Mange av disse syntetiske retinoidene er blitt funnet å etterligne mange av de farmakologiske virkningene til retinoisk syre, og har følgelig et terapeutisk potensiale for behandling av mange sykdomstilstander.
Den medisinske profesjon har blitt meget interessert i terapeutiske applikasjoner av retinoider. Blant anvendelser derav godkjent av FDA er behandling av alvorlige former av akne og psoriasis. En mengde bevis eksisterer også som viser at disse forbindelsene kan bli anvendt for å hemme og, i en viss grad, reversere effekten av hudskade som oppstår etter forlenget eksponering i solen. Andre bevis eksisterer som omfatter disse forbindelsene har klare effekter på den cellulære proliferasjon, differensieringen og programmer-te celledøden (apoptose) og kan følgelig være nyttig for behandling og forhindring av forskjellige cancerholdige og pre-cancerholdige betingelser, så som akutt promyleocy-tisk leukemi (APL), epithelial cancer, squamous cellekarsinomer, inkludert cervikale og hudcancere og nyrecellecarcinom. Retinoider kan ha fordelaktig aktivitet når det gjelder å behandle og forhindre sykdommer i øyet, kardiovaskulær sykdom og andre hudforstyr-relser.
Vesentlig innsikt i molekulær mekanisme for retinoisk syresignaloverføring ble oppnådd i 1988 når et medlem av steroid/tyroid hormon intracellulær reseptorsuperfamilien ble vist at transdusere et retionisk syresignal. Giguere et al., Nature, 330:642-29 (1987); Petkovich et al., Nature, 330: 444-50 (1987); for oversikt, Se Evans, Science, 240:889-95 (1988). Det er nå kjent at retinoider regulerer aktiviteten til to bestemte intracellulære reseptorsubfamilier; Retinoisk syrereseporer (RARs) og retinoid X reseptorer (RXRs), inkludert RS subtyper, RARa, B, y og RXRct, R, y. All trans-retinoisksyre (ATRA) er en endogen lavmolekylvektligand en modulerer en transskriptsjonell aktivitet til RAR, mens 9-cis retinoisk syre (9-cis) er den endogene liganden for RXR. Heyman et al., Cell, 68:397-406 (1992) og Levin et al., Nature, 355:359-61 (1992).
Til tross for at både RAR og RXR reagerer ovenfor ATRA in vivo, på grunn av in vivo omdanning av noen av ATRA til 9-cis, er reseptorene forskjellige i flere viktige aspek-ter. For det første er RAR og RXR betydelig divergente i primær struktur (f.eks. ligand-bindingsdomen til RARa og RXRa har bare omtrent 30% aminosyreidentitet). Disse strukturelle forskjellene blir reflektert i forskjellig relativ grad av reagerbarhet til RAR og RXR ovenfor forskjellige vitamin A metabolitter og syntetiske retinoider. I tillegg blir betydelig forskjellige mønstre for vevsfordeling åpenbart for RAR og RXR. F.eks blir, RXRamRNA uttrykt i høye nivåer i indre organvev, f.eks lever, nyre, lunge, mus-kel og tarm, mens RARamRNA ikke blir det. RAR og RXR har forskjellige målgens-spesifisitet. I dette henseende regulerer RAR og RXR transskriptsjonen ved binding til responselementer i målgenene som generelt består av to direkte gjentagelseshalvering-sekstheter av consensus sekvens AGGTCA. RAR:RXR heterodimerer aktiverer transk-ripsjonsliganden ved binding til direkte gjentagelser i avstand med 5 basepar (a DR5) eller med to basepar (a DR2). RXR:RXR homodimerende bindes derimot til en direkte gjentagelse med en avstand på et molekyl (a DR1). Se Mangelsdorg et al., «The Re-tionoid Receptors « i The Retinoid: Biology,_Chemistry and Medicine, M.B. Sporn, A.B. Roberts og D.S. Goodman, Eds., Raven Press, New York, New York, andre utgave
(1994). F.eks er responselementer blitt identifisert i cellulært retinalbindende protein type II (CRBPII), som består av en DR1, og apolipoprotein AI gener som utviser reagerbarhet overfor RXR men ikke RAR. RAR har også nylig blitt vist å uttrykke RXR-mediert aktivering gjennom CRBPII RXR responselement (Manglesdorf et al., Cell, 66:555-61 (1991)). RAR spesifikke målegener er nylig blitt identifisert, inkludert målegener spesifikke for RARJ3 (f.eks. BRE), som består av en DR5. Disse dataer indikerer at to retinoisksyreresponsgiverreaksjonsveier er ikke overflødige, men manifisterer et kompleks samspill.
RXR agonister i henhold til en RXR:RXR homodimer utviser unik transskripsjonen aktivitet i kontrast til aktiviteten av samme forbindelser gjennom en RXR heterodimer. Aktivering av en RXR homodimer er en ligandavhengig hendelse, det vil si RXR ago-nisten må være tilstede for å tilveiebringe aktivering av RXR homodimer. I kontrast til dette er RXR arbeidet gjennom en heterodimer (f.eks. RXR:RAR,RXR:VDR) ofte en stille partner, det vil si ingen RXR agonist vil aktivere RXR-innhold heterodimer uten den korresponderende liganden for heterofimerisk partner. For andre heterodimerer (f.eks. PPAR:RXR) kan en ligand for en eller begge av heterodimerpartnerene aktivere heterodimerisk kompleks. I noen tilfeller fører tilstedeværelse av både en RXR agonist og agonist for annen heterodimerpartner (f.eks. gemfibrozol for PPARa og TTNPB for RARa) til minst et aditiv, og ofte en synagistisk forsterkning av aktiverings-reaksjonsveien til andre IR av heterodimerparet (f.eks. PPARct reaksjonsveien). Se f.eks. PCT søknaderen er nr. PCT/US93/10204, inngitt oktober 22,1993, publisert som PCT publikasjon nr. WO 94/15902 i Juli 21, 1994; R. Mukherjee et al., 51 J. Steroid Biochem Molec. Biol., 157-166 (1994) og L. Jow og R. Mukherjee, 270 Journ. Biol. Chem., 3836-3840 (1995).
RAR og RXR retinoidagonister innbefatter både RAR spesifikk og RXR spesifikk agonister er tidligere blitt identifisert. Se f.eks. PCT publikasjon nr. WO94/15902, W093/21146, WO94/15901, WO94/12880, W094/17796, WO94/20093, WO96/05165 og PCT søknad nr. PCT/US93/10166; EPO patentsøknad nr. 87110303.2, 87309681.2 og EP 1718285; U.S. patent nr. 4193931, 4539134, 4801733, 4831052, 4833240, 4874747, 4879284, 4898864, 4925979, 5004730, 5124473, 5198567, 5391569 og Re 33,533; og H. Kagechika et al., «Retinobenzoic Acids. 2. Structure-Activity Relation-ship og Chalcone-4-carboxyloc Acids and Flavone-4'-carboxylic Acids», 32 J. Med. Chem. 834 (1989); H. Kagechika et al., «Retinobenzioc Acids. 3. Structure-Activity Relationships og Retinoidal Axobenzene-4-carboxylic Acids and Stilbene-4-carboxylic Acids», 32 J. Med. Chem., 1098 (1989); H. Kagechika et al., «Retinobenzoic Acids. 4. Conformation of Aromatic Amides with Retinoidal Activity. Importance of trans- Amide Structure for the Activity», 32 J. Med. Chem., 2292 (1989); M. Boehm et al., 37 J. Med Chem., 2930 (1994); M. Boehm et al., 38 J. Med. Chem., 3146 (1995); E. Allegretto et al., 270 Journal og Biol. Chem. 23906 (1995); R. Bissonette et al., 15 Mol. «fe Cellular Bio., 5576 (1995); R. Beard et al., 38 J. Med. Chem., 2820 (1995) og M.I. Dawson et al., «Effect of Structural Modifications in the C7-C11 Region og the Retinoid Skeleton on Biological Activity in a Series of Aromatic Retinoids», 32 J. Med Chem., 1504
(1989). Antagonister overfor RAR subfamilien av reseptorer er nylig blitt identifiserte. Se. f.eks. C. Apfel et al., 89 Proe. Nati. Acad. Sei., 7129 (1992); S. Keidel et al., 14 Mol. Cell. Biol., 287 (1994); S. Kaneko et al., 1 Med. Chem. Res., 220 (1991); L. Eyrolles et al., 2 Med. Chem. Res., 361 (1992); J Eyrolles et al., 37 J. Med Chem., 1508
(1994); M-0 Lee et al., 91 Proe. Nati. Acad. Sei., 5632 (1994); Yoshimura et al., 38 J._ Med. Chem., 3163 (1995) og US patent nr. 5391766. Forskjellige polyenforbindelser er tidligere blitt beskrevet å være nyttige for behandling av inflammatoriske tilstander, psoriasis, allergiske reaksjoner og for anvendelse i solkremer innen kosmetiske prepare-ringer det vil si f.eks. US patent nr. 4534979 og 5320833. Triendiolater av heksadie-noiske syrer er vist å være nyttige for fremstilling av retinoisk og nor-retinoiske syrer. Se M. J. Aurell, et al., 49 Tetrahedron, 6089 (1993). Frem til nå har forbindelser som er RXR antagonist (f.eks. som blir bundet til RXR og ikke aktiverer, man antagoniserer transskriptsjon) og/eller RXR selektive forbindelser som har bestemte heterodimerese-lektive egenskaper, slik at de har evne til å manifistere agonist, delvis agonist og anta-gonistegenskaper, har ikke blitt identifiserte eller karakteriserte.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye RXR modulatorer som selektivt blir bundet til RXR reseptorer i forhold til RAR reseptorer og at, avhengig av reseptor og/eller cellulær sammenheng, utviser aktivitet som fullstendige agonister, delagonister og/eller fullstendig agonister på RXR homodimer og/eller RXR heterodimerer. Disse forbindelsene utviser følgelig unik selektivitet for RXR heterdimerer, og blir referert til heri som dimer-selektive RXR modulatorer. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også farma-søytiske sammensetninger som inkorporerer disse forbindelsene og fremgangsmåte for terapeutisk anvendelse av slik forbindelser og farmasøytiske sammensetninger.
Disse og forskjellige andre fordeler og trekk når det gjelder nyhet som karakterieserer oppfinnelsen blir spesielt beskrevet i kravene og danner en del derav. For en bedre for-ståelse av oppfinnelsen, dets fordeler og hensikter oppnådd ved anvendelse derav skal det refereres til vedlagte tegninger og det beskrivende materiale hvor det illustreres og beskrives foretrukne utførelsesformer ifølge oppfinnelsen.
Definisjon
I henhold til foreliggende oppfinnelse og som anvendt heri blir følgende betegnelse definert med følgende betydninger, dersom ikke annet er angitt.
Betegnelsen alkyl refererer til en linjærkjede, forgrenet kjede, cyklisk og kombinasjon-salkyl, inkludert eventuelt ikkemetning (som derved resulterer i alkenyler og alkynyler).
Betegnelsen heteroalkyl refererer til en eventuelt substituert linjærkjede, forgrenet kjede, cyklisk og kombinasjonen Ci til Cio alkyler inneholdene en eller flere heteratomer valgt fra gruppen bestående av halogen (f.eks. F, Cl, Br, I) (inkludert perfluoralkyler), oksygen, nitrogen og svovel, inkludert valgfri ikke-metning.
Betegnelsen cykloalkyl refererer til en eventuelt substituert C3 til C6 gruppe som danner en ring, inkludert eventuell ikke-metning og eventuell heteroatom (f.eks. O, N eller S) substitusjon i eller på cykloalkylringen.
Betegnelsen aryl refererer til eventult substituert fenyl, bifenyl, naftyl eller antracenyl-ringsystemer.
Betegnelsen heteroaryl refererer til en eventuelt substituert fem-leddet eller seks-leddet heterocyklisk eller annen arylring inneholdene en eller flere heteroatomer valgt fra gruppen bestående av oksygen, nitrogen og svovel, inkludert, uten begrensning, furyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, tienyl, pyridyl, piperidyl, indolyl, quinolyl, tiazole, bentztiazol og triazol.
Betegnelse arylalkyl eller heteroarylakyl refererer til eventuelt substituerte alkyler inneholdene en eller flere aryl og/eller heteroarylgrupper.
Betegnelsen acyl refererer til alkyl, aryl eller arylalkyl eller heteroarylalkyl substituenter koblet til en forbindelse via en karbonylfunksjonalitet (f.eks. -CO-alkyl, -CO-aryl, -CO-arylalkyl eller heteroarylalkyl osv...).
Betegnelsen dimer-selektiv RXR modulator refererer til en forbindelse som blir bundet til en eller flere retinoid X reseptorer og mudlater (f.eks. øker eller reduserer den trans-skripsjonene aktiviteten og/eller de biologiske egenskapene til hengitt reseptordimer) transskriptsjonell aktivitet til en RXR homodimer (f.eks. RXR:RXR) og/eller RXR i sammenheng med en heterodimer, inkludert men ikke begrenset til heterodimerdannelse med peroksysomproliferatoraktiverte reseptorer(f.eks. RXR: PPARoc, B, yl eller 2), tyroid reseptorer (f.eks. RXR:TRoc eller B), vitamin D reseptorer (f.eks. RXR;VDR), retinoisksyrereseptorer (f.eks. RXR:RARa, B eller y), NGFIB reseptorer (f.eks. RXR:NGFIB), NURR1 reseptorer (f.eks. RXR:NURR1) LXR reseptorer
(f.eks. RXR:LXRa, B), DAX reseptorer (f.eks. RXR.DAX), samt andre orfanreseptorer som danner heterodimerer med RXR, som enten en agonist, delagonist og/eller antagonist. Den spesielle effekten til en dimer-selektiv RXR modultator som en agonist, delagonist og/eller antagonist vil avhenge av den cellulære sammenhengen samt heterodi-merpartneren og modulatorforbindelsen virker. I dette henseende beskriver foreliggende oppfinnelse dimer-selektive RXR modulatorer, dvs. modulatorer som er selektive aktivatorer og/eller repressorer gjennom retinoid X reseptorene (dvs. RXRa, RXRfi, og/eller RXRy) isteden for retinoisk syrereseptorer (dvs. RARa, RARB og/eller RARy).
Beskrivelse av tegningene
Foreliggende oppfinnelse kan bli videre illustrert med referanse til tegningene hvor:
Fig. IA angir en dose responskurve som viser at forbindelse 122 ifølge foreliggende oppfinnelse ( ) ikke aktiverig RXR:RXR homodimerer, mens kjent RXR agonist, LG100268 (♦) (Ligand Pharaceuticals, Inc.), aktiverer RXR:RXR homidimeren; Fig. IB er en dose responskurve som viser forbindelse 122 ifølge foreliggende oppfinnelse ( ) virker som en RXR homodimerantagonist av en bestemt konsentrasjon av LGD1069(»; lOOnM); Fig. 1C er en baregraf som viser at ImM forbindelse 122 ifølge foreliggende oppfinnelse også antagoniserer RXR aktivatorene 9-cis retinoisk syre (lOOnM) og LG 100269 (lOOnM); Fig. 2A er en dose responskurve som viser at forbindelse 122 ifølge foreliggende oppfinnelse ( ) aktiverer RXRa:PPARa heterodimerer i høyere grad en kjent RXR agonist LG100268 (♦); Fig 2B er en baregraf som viser at ImM forbindelse 122 ifølge foreliggende oppfinnelse og kjent RAR agonist TTNPB (100nM; Hoffman La-Roche, Inc) aktiverer RXRa: RAR a heterodimerer, mens kjent RXR agonist LG 100268 (100nM; Ligand Pharmaceuticals, Inc.) er aktiv, og videre at TTNPB tilsatt med forbindelse 122 fører til en høyere enn additiv respons enn hvilken som helst forbindelse tilsatt alene; Fig 3 er en baregraf som viser en konsentrasjon av ImM forbindelse 122 ifølge foreliggende oppfinnelse, samt TTNBP (100nM) og 9-cis retinoisksyre (100nM) stimulerer NB4 celler til å diffrensiere, mens LG100268 (100nM) ikke gjør dette.
I henhold til et første aspekt angår foreliggende oppfinnelse forbindelser med formlene:
hvori
Ri til og med R4 er hver uavhengig Ci-C6-alkyl;
R5 er en Cs-Cio-alkyl eller ORs, hvor Rg er en C2-Cio-alkyl eller en fenyl Ci-C4-alkyl;
R14 og Ri5 er hver uavhengig hydrogen eller ORi6, hvor Ri6 er hydrogen, eller Rh og R15 sammen er keto; metano; oxim, eventuelt substituert med Ci-C6-alkyl eller fenyl(Ci-C4)alkyl; 1,3-dioksolan; eller cyklopropyl;
R44 og R45 er hver uavhengig hydrogen, eller R44 og R45 sammen danner en C3-C6-cyk-loalkylring;
R49 er Ci-C4-alkyl; eller OR57 hvor R57 er C7-Cio-alkyl eller fenyl-Ci-C4-alkyl hvor fe: nylgruppen eventuelt er substituert med CpCé-alkyl, Ci-C6-alkoksy eller halogen;
R54 representerer:
Ré5 er hydrogen, Ci-C2-alkyl eller OR^, hvor R66 er Ci-C2-alkyl; R68 er en C3-Ci0-alkyl;
Q er N eller C;
Z er O eller CH; og
de prikkede linjene i strukturene representerer valgfrie doble bindinger.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan spesielt anvendes som RXR modulatorer, og spesielt, som dimer-selektive RXR modulatorer, inkludert, men ikke begrenset til RXR homodimer antagonister og agonister, delagonist og antagonister av RXR i henhold til en heterodimer.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter også alle farmasøytiske akseptable salter, samt estere og amider. Som angitt i denne beskrivelsen innbefatter farma-søytiske akseptable salter, men er ikke begrenset til; pyridin, ammonium, piperazin, die-tylamin, nokitinamid, maur, urea, natrium, kalium, kalsium, magnesium, sink, litium, kanel, metylamin, metansulfon, pikrisk, tartarisk, trietylamino, dimetylamino og tris(hydroksymetyl)aminometan. Ytterligere farmasøytiske akseptable salter er kjent for fagfolk innenfor området.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er nyttige for modulering av transskriptsjonelle aktivitet gjennom en RXR homodimer (dvs. RXRrRXR) samt gjennonr RXR når det gjelder en heterodimer (f.eks. RXR:PPARcc, B, y; RXR:TR; RXR;VDR; RXR;RARa, B, y; RXR NGFIB; RXR:NURR1; RXR:LXRa, B, RXR:DAX), inkludert hvilken som helst andre intracellulære reseptorer (IR) som danner en heterodimer med RXR. F.eks. anvendelser av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse for å modulere en RXRa:PPARa heterodimer er nyttig for å modulere, dvs. øke HDL kolesterolnivåene og redusere triglyseridnivåene. Anvendelse av mange av de samme forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse på en RXRa:PPARy heterodimer modulerer en bestemt aktivitet, dvs. modulerer adipocytbiologi inkludert effekter på differensiering og apoptose av adipocytier som vil ha implikasjoner for behandling og/eller forhindring av diabetes og fedme. Anvendes av modulatorforbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse med aktivatorer av annen heterodimerpartner (f.eks. fibrater for PPARoc og tiazolidindioner for PPARy) kan føre til en synergistisk forsterkning av ønsket respons. Likeledes vil anvendelse av modulatorforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse i sammenheng med en RXRa.RARa og/eller RXRa:VDR heterodimer være nyttig for å modulere hudrelaterte prosesser (f.eks. fotoaldring, akne, psoriasis), maligna og pre-maligna tilstander og programmert celledød (apoptose). Videre er det kjent for fagfolk innenfor området at modulatorforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse også vil være nyttige for modulering av andre heteromerinteraksjoner som innbefatter RXR, f.eks. trimerer, tetramerer og lignende.
Foreliggende oppfinnelse har følgelig oppdaget nye dimer-selektive RXR modulatorer med multifunksjonell aktivitet, som selektivt blir bundet til RXR i nærvær av RAR og som avhengig av cellulær og/eller reseptorsammenheng kan modulere fremgangsmåter som fulle agonister, delagonister og/eller hele antagonister. F.eks. i sammenheng av en RXR heterodimer virker forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse som RXR antago-niser, i første demonstrasjon av slik RXR antagonisme frem til nå. I tillegg viser mange av disse samme forbindelsene en overraskende forskjellig biologi med utøvelse av deres effekter gjennom en RXR heterodimer. Sammenheng av en RXR:RAR eller RXR:PPAR heterodimer vil mange av de samme RXR homodimer antagonisforbindel-sene virke som del eller hele agonister, både alene, og i nærvær av korresponderende RAR modulator (f.eks. hel-tran retinoisk syre (ATRA eller TTNPB) eller PPAR modulator (f.eks. gemfibrizol)). I andre tilfeller vil forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse også antagonisere RXR i sammenheng med den heterodimer.
Dimer-selektive er RXR modulatorer ifølge foreliggende oppfinnelse aktiverer den
transskriptsjonnelle aktiviteten til RXR i sammenheng med heterodimerer uten tilstedeværelse av en korresponderende modulator av annen heterodimerisk partner (f.eks. klofibrisk syre eller gemfibrizol for PPARa; ATRA eller TTNPB for RARa). I kontrast-til heterodimerer med PP AR, understreker RAR RXR ligandbindingen og transaktivering for typiske RXR antagonister (f.eks. LGD1069) i fravær av en RAR ligand. Mange modulatorforbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse unngår suppresjon ved RAR på RXR (f.eks. forbindelsene 122 og 130), og kan følgelig aktivere og RAR:RXR heterodimer alene eller i nærvær av en RAR ligand. Uten å være bundet til noen driftsteori utgjør en mulig forklaring ut i fra faktumet at disse unike modulatorforbindelsene me-kanisk reagerer med en RXR:RAR heterodimer på en annen måte enn rene RXR antagonister (f.eks. LGD1069). Til forskjell fra typiske RXR agonister, som krever en inn-takt aktiveringsdomene av en RXR reseptor i sammenheng med en RAR:RXR heterodimer, krever modulatorforbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse en intakt aktiveringsdomene for heterodimerisk partner (f.eks. RAR), men ikke for RXR reseptoren. Modulatorforbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse vil følgelig i visse sammenheng-er virke som RAR ligninger, som aktiverer en undergruppe av gener aktiver av typiske RAR forbindelser (f.eks. ATRA eller TTNPB), og/eller aktivering av distinkte gener fra de som blir aktivert av typiske RAR forbindelser. I dette henseende utviser modulatorforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse mange fordeler ved RAR forbindelsene i dyr uten de typiske RAR retinoidassosierte toksisitetene.
Når mudulatorforbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse blir kombinert med en korresponderende modulator fra andre heterodimeriske partnere kan en overraskende su-nergistisk økning av aktiveringen av heterodimerreaksjonsveien oppstå. F.eks., med hensyn på en RXRa:PPARa heterodimer, fører kombinasjon av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse med klofibrisk syre eller gemfibrozil uventet til mer en additiv (dvs. synergistisk) aktivering av PPARa responsive gener, som igjen er nyttige for å modulere serumkolesterol og triglyseridnivåene og andre tilstander assosiert med lipid-metabolisme.
Enten den virker på en RXR heterodimerreaksjonsvei, eller RXR homodimer-reaksjonsvei, er det underforstått av fagfolk innenfor dette området at dimer-selektive
RXR modulatorforbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse vil vise seg å være nyttig en hvilken som helst terapi hvor agonister, delagonister og/eller hele antagonister har slike reaksjonsveier anvendes. Det er viktig at på grunn av at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan aktivere RXR homodimer og RXR heterodimer forskjellig, vil deres effekter være vevs og/eller celletype spesifikk, avhengig av cellulært sammenheng av forskjellige vevstyper i en gitt pasient. F.eks vil forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse utvis en RXR antagonistisk effekt i vev hvor RXR homodimerer er i overskudd, og delagonist eller helagonistaktivitet på PP AR reaksjonsvei hvor RXRa:PPARa heterodimerer er i overskudd (f.eks. i levervev). Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vil utvise en differensialeffekt i forskjellige vev på en analog måte med måten hvor forskjellige klasser av østrogener og antiøstrogener (f.eks. østrogen, tamoksifen, raloksifen) utviser differensialeffekter i forskjellige vev og/eller celltyper (f.eks. ben, bryst, livmor). Se f.eks. Maty T Tzukerman et al., 8 Mol. Endo, 21-30 (1994); Donald P McDonnell et al., p Mol. Endo, 659-669 (1995). I foreliggende tilfeller antas det at differensialeffekter av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er basert på spesielle dimerpar hvor det gjennom forbindelsen virker, isteden for gjennom forskjellige tran-saktiveringsregioner av østrogenreseptoren når det gjelder østrogener og antiøstrogener.
De spesielle tilstandene som kan bli behandlet med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter, hud-relaterte sykdommer, så som aktiniske keratoser, arsenikk keratoser, inflammatoriske og ikke-inflammatoriske akner, psoriasis, ichtyoser og andre keratiniserings- og hyperproliferative forstyrrelser i hud, eksem, atopisk dermatitt, Dar-rier sykdom, lichen planus, forhindring og reversering av glukokortikoidskade (steroid atrofy), samt topiske anti-mikrobielle, som hudpigmenteringsmiddel og for å behandle og reversere effekter av alder og fotoskade på huden. Med hensyn til modulering av maligne og pre-maligne tilstander kan forbindelsene også vise seg å være nyttig for forhindring av behandling av cancer og pre-canceriøse tilstander, inkludert premalingnene og maligne hyperproliferative sykdommer og cancer med epitelial opprinnelse så som cancer i bryst, hud, prostata, cerviks, uterus, tarm, blære, esopagus, mage, lunge, la-rynks, orale hulrom, blod og lymfesystemet, metaplasir, dysplasir, neoplasir, leukopla-kias og papillomer i slimmembraner og behandling av Kaposis sarcom. I tillegg kan foreliggende forbindelser bli anvendt som midler for å behandle og forhindre forskjellige kardiovaskulære sykdommer, inkludert, uten begrensninger, sykdommer assosiert med lipide metabilitter så som dyslipidemier, forhindring av restnose og som et middel for å øke nivået av sirkulerende vevsplasminogenaktivator (TPA), matbolske sykdommer så som fedme og diabetes (dvs. ikke-insulinavhengig diabetes melitus og insulinavhengig diabetes mellitus), modulering av differensiering og prolifirasjonsforstyrrelser, samt forhindring og behandling av neurodegenerative sykdommer så som Alzheimer sykdom, Parkinsons sykdom og amyotrofisklateralsclerose (ALS), og for modulering av apoptose, inkludert både induksjon av apoptose og inhibisjon av T-celleaktivert apoptose.
Vider er det å bemerke at fagfolk innenfor dette området at forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse, inkludert farmasøytiske sammensetninger og formuleringer inneholdene disse forbindelsene, kan bli anvendt i mange forskjellige kombinasjonsterapier for å behandle tilstander og sykdommene angitt ovenfor. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan følgelig bli anvendt i kombinasjon med modulatorer av andre hetero-_ dimeriske partnere med RXR (dvs. i kombinasjon med PPARa modulatorer, så som fibrater, for behandling av kardiovaskulær sykdom, og i kombinasjon med PPARy modulatorer, slika tiazolidindioner, for behandling av diabetes, inkludert ikke-insulingavhengig diabetes mellitus og insulinavhengig diabetes mellitus, og med midler for å behandle (fedme) og med andre terapier, inkludert, uten begrensning, kjemiterape-tiske midler så som cytostatiske og cytotoksiske midler, immunologiske modifiserende midler så som interferoner, interleukiner, veksthormoner og andre cytokiner, hormonte-rapier, kirurgi og bestrålningsterapi. Ved anvendelsen av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse med modulatorer av annen heterodimerisk partner kan man anvende la-vere doseringer av en eller begge modulatorer, for derved å føre til en betydelig reduksjon i bivirkninger assosiert med slike modulatorer når anvendt alene blir styrke for å oppnå effekt. Modulatorforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, når anvendt i kombinasjonsterapier, tilveiebringer den forsterkede terapeutiske indeks (dvs. betydelig forsterket effektivitet og/eller reduksjon av bivirkningsprofiler) over anvendelse av selve forbindelsene.
Representative modulatorforbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter, uten begrensning, 4-[(3-propyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbonyl] benzosyre (forbindelse 101); 4-[(3-n-propyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)etenyl]benzosyre (forbindelse 102); 4-[(3-n-propyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)cyklopropyl]benzosyre (forbindelse 103); 4-[(3-n-propyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbonyl]benzosyreoksim (forbindelse 104); 4-[(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)karbonyl]benzosyre O-benzyloksim (forbindelse 105); 4-[(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)karbonyl]benzosyre O-heksyloksim (forbindelse 106); 4-[(3-etoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)etenyl]benzosyre (forbindelse 107); 4-[(3-etoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbonyl]benzosyre O-metyloksim (forbindelse 108); 4-[(propoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbonyl] benzosyreoksim (forbindelse 109); 4-[(3-propoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbonyl]benzosyre O-metyloksim (forbindelse 110); 4-[(3-butyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbonyl]benzosyre (forbindelse 111); 4-[(3-butyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)etenyl]benzosyre (forbindelse 112); 4-[(3-butyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbonyl]benzosyre O-metyloksim (forbindelse 113); 4-[(3-heksyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbonyl]benzosyreoksim (forbindelse 114); 4-[(3-heptyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbonyl]benzosyreoksim (forbindelse 115); 4-[(3-heptyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-natfyl)etenyl]benzosyre (forbindelse 116); cis-4-[(3-benzyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbonyl]benzosyreoksim (forbindelse 117); trans-4-[(3-benzyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbonyl]benzosyreoskim (forbindelse 118); (2E, 4E, 6E)-7-[3-butyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl]-3-metylokta-2,4,6-trienoisk syre (forbindelse 119); (2Z, 4E, 6E)-7-[3-(butyl)- 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl]-3-metylokta-2,4,6-trienoisk syre (forbindelse 120); (2E, 4Em 6E)-7-[3-propoksy-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalen-2-yl]-3-metylokta-2,4,6-trienoisk syre (forbindelse 121); (2E, 4E, 6Z)-7-[3-propoksy-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalen-2-yl]-3-metylokta-2,4,6-trienoisk syre (forbindelse 122); (2Z, 4E, 6E)-7-(3-etoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-natfalen-2-yl)3-metylaokta-2,4,6-trienoisk syre (forbindelse 123); (2E, 4E, 6Z)-7-[3-heksyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl]-3-metylokta-2,4,6-trienoisk syre (forbindelse 124); (2E, 4E, 6E)-7-[3-heksyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl]-3-metylokta-2,4,6-trienoisk syre (forbindelse 125); (2E, 4E, 6E)-7-[3-(3-metylbut-2-enyloksy)- 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl]-3-metylokta-2,4,6-trienoisk syre (forbindelse 126); (2E, 4E, 6E)-7-[3-benzyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl]-3-metylokta-2,4,6-trienoisk syre (forbindelse 127); (2E, 4E, 6Z)-7-[3-benzyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl]-3-metylokta-2,4,6-trienoisk syre (forbindelse 128); (2E, 4E, 6E)-7-[3-(4-metylbenzyloksy) 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl]-3-metylokta-2,4,6-trienoisk syre (forbindelse 129); (2E, 4E, 6Z)-7-[3-(4-metylbenzyloksy)- 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl]-3-metylokta-2,4,6-trienoisk syre (forbindelse 130); 4-(3,4,5,6,7,8-heksahydro-5,5,8,8-tetrametyl-antracen-l-ylmetyl)-benzosyre (forbindelse 131);4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-3H-cyklopenta[b]naftalen-l-ylmetyl)benzosyre (forbindelse 132); 4-(6,7,8,9-tetrahydro-6,6,9,9-tetrametyl-2H-benzo[g]krom-4-ylmetyl)-benzosyre (forbindelse 133); 4-(3,4,6,7,8,9-heksahydro-2-osko-6,6,9,9-tetrametyl-2H-benzo[g]quinolin-l -ylmetyl)-benzosyre (forbindelse 134); 4-(3,4,6,7,8,9-heksahydro-6,6,9,9-tetrametyl-2H-benzo[g]quinolin-l-ylmetyl)-benzosyre (forbindelse 135); 4-(2,3,6,7,8,9-heksahydro-6,6,9,9-tetrametyl-nafto[2,3-b][l,4]oksazin-4-ylmetyl)-benzosyre (forbindelse 136); 4-(3-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-antracen-l-karbonyl)-benzosyre (forbindelse 137); 4-
[(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra^ (forbindelse 138); 4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-antracen-l-ylmetyl)-benzosyre (forbindelse 139); 4-[l-hydroksy-1 -(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-antracen-l-yl)-etyl)-benzosyre (forbindelse 140); 4-[l-metoksy-l-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-antracen-l-yl)-etyl)-benzosyre (forbindelse 141); 4-[l-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-antracen-l-yl)-vinyl)-benzosyre (forbindelse 142); (trans)4-(5,6,7,8r tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-antracen-l-karbonyloksim)-benzosyre (forbindelse 143): (cis)-4(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-antracen-1 -karbonyloksim)-benzosyre (forbindelse 144); (trans)-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-antracen-1 -karbonyl-O-metyloksim)-benzosyre (forbindelse 145); (2E, 4E, 6E)-7-(3,5-diisopropyl-2-n-hetpyloksyfenyl)-3-metylokta-2,4,6-trienoisk syre (forbindelse 146); (2E, 4E, 6Z)-7-(3,5-diisopropyl-2-n-heptyloksyfenyl)-3-metylokta-2,4,6-trienoisk syre (forbindelse 147); (2E, 4E)-7-(3,5-diisopropyl-2-n-heptyloksyfenyl)-metylokta-2,4-dienoisk syre (forbindelse 148); (2Z, 4E,)-7-(3,5-diisopropyl-2-n-heptyloksyfenyl)-3-metylokta-2,4-dienoisk syre (forbindelse 149); (2E, 4E, 6E)-7-(3,5-diisopropyl-2-benzyloksyfenyl)-3-metylokta-2,4,6-trienoisk syre (forbindelse 150); (2E, 4E, 6E)-7-(3,5-diisopropyl-2-n-butyloksyfenyl)-3-metylokta-2,4,6-trienoisk syre (forbindelse 151); (2E, 4E)-6-[2-(5,5,8,8-tetrametyl-3-propylosky-5,6,7,8-tetrahydronaftalen -2-yl)-cyklopropan-l-yl]-3-metylhekadienoisk syre (forbindelse 152); (2E,4E)-6-[2-(5,5,8,8-tetrametyl-3-heptyloksy-5,6,7,8-tetrahydronatfalen-2-yl)cyklopropan-l-yl]-3-metylheksadinoisk syre (forbindelse 153); (2E, 4E)-6-[2-(5,5,8,8-tetrametyl-3-benxyloksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)cyklopropan-l-yl]-2-metylheksadienoisk syre (forbindelse 154); (2E, 4E)-7-[(5,5,8,8-tetrametyl-3-propyloksy-5,6,7,8-tetrahydronafta-len-2-yl)cyklopropan-l-yl]-3-metylheptadienoisk syre (forbindelse 155); (2E, 4E)-7-[(5,5,8,8-tetrametyl-3-heptyloksy-5,6,7,8-tetrahydronafta-len-2-yl)cyklopropan-l-yl]-3-metylheptadienoisk syre (forbindelse 156); (2E, 4E)-7-[5,5,8,8-tetrametyl-3-benzyloksy-5,6,7,8-tetrahydronafta-len-2-yl) cyklopropan-l-yl]-3-metylheptadienoisk syre (forbindelse 157); (2E, 4E)-5-[2-(5,5,8,8-tetrametyl-3-propyloksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)cyklopent-l-en-l-yl]-3-metylpetadienoisk syre (forbindelse 158); cis (2E, 4E)-5-[2-(5,5,8,8-tetrametyl-3-propyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)cyklopentan-l-yl]-3-metylpentadienoisk syre (forbindelse 159); 4-[(3-(4-t-butylbenzoyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbonyl]benzosyreoksim (forbindelse 160); 4-[(3-(4-bromobenzyloksy)-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbonyl]benzosyreoksim (forbindelse 161); cis-4-[(3-benzyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbonyl]benzosyre O-metyloksim (forbindelse 162); trans-4-[(3-benzyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbonyl]benzosyre O-metyloksim (forbindelse 163); 4-[2-(3-benzyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-[l,3]dioksolan-2-yl] benzosyre (forbindelse 164); 4-[2-metyl-l-(benzyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]benzosyre (forbindelse 165); (2E, 4E, 6E)-7-[3-(4-tert- - butylbenzyloksy)- 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl]-3-metyl-okta-2,4,6-trienoisk syre (forbindelse 166); (2E, 4E, 6Z)-7-[3-(4-tert-butylbenzyloksy)- _ 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl]-3-metyl-okta-2,4,6-trienoisk syre (forbindelse 167(; /2E, 4E, 6E)-7-[3-isobutyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl]-3-metyl-okta-2,4,6-trienoisk syre (forbindelse 168); (2E, 4E, 6Z)-7-[3-isobutyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl]-3-metyl-okta-2,4,6-trienoisk syre (forbindelse 169); (2E, 4E, 6E)-7-[3-penyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl]-3-metyl-okta-2,4,6-trienoisk syre (forbindelse 170): (2E, 4E, 6Z)-7-[3-pentyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl]-3-metyl-okta-2,4,6-trienoisk syre (forbindelse 171); (2E, 4E, 6E)-7-[3-heptyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl]-3-metyl-okta-2,4,6-trienoisk syre (forbindelse 172); (2E, 4E, 6Z)-7-[3-hepyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl]-3metyl-okta-2,4,6-trienoisk syre (forbindelse 173); (2E, 4E, 6E)-7-[3-(4-metoksybenzyloksy)- 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl]-3-metyl-okta-2,4,6-trienois syre (forbindelse 174) og (2E, 4E)-7-[3-propoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl]-3-metyl-okta-2,4-dienoisk syre (forbindelse 175).
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli oppnådd ved modifikasjon av
forbindelsene beskrevet eller ved en total syntesemetode, ifølge teknikker kjent for fagfolk innenfor dette området. I dette henseende følger syntesen av dimer-spesifikk RXR modulatorforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse etablerte retinoidsynteseskjemar og teknikker som beskrevet i M. I. Dawson and W. H. Okamura, «Chemistry and Biology of Synthetic Retinoids», kap. 3,8,14 og 16, CRC Press, Inc., Florida (1990); M. I. Dawson og P. D. Hobbs, The Synthetic Chemistry of Retinoids, i kap. 2: «The Retinoids, Biology, Chemistry and Medicine», M. B. Sporn et al., Eds. (2<nd> ed.), Raven Press New York, New York, s. 5-178 (1994); R.S.H. Liu og A. E. Asato, «Photochemis-try and Synthesis of Stereoisomers of Vitamin A», 40 Tetrahedron, 1931 (1984); 43 Cancer Res., 5568 (1983); 15 Eur. J. Med. Chem., 9 (1980); M. Boehm et al., 37 J. Med Chem., 2930 (1994); M. Boehm et al., 38 J. Med Chem., 3146 (1995); E. Allegretto et al., 270 Journal of Biol. Chem., 23906 (1995); R. Bissonette et al., 15 Mol & Cellular Bio., 5576 (1995); R. Beard et al., 38 J. Med Chem., 2820 (1995), S Canan Koch et al., 39 J. Med. Chem., 3229 (1996) og US patent nr. 4326055 og 4578498, i det beskrivelsene er inkorporert heri som referanse. Sekvensen av trinnene ifølge de generelle skje-
maene for syntetisering av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er vist nedenfor. I tillegg vil mer detaljerte og illustrerende syntetiske skjemaer for spesifikke forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse finnes i eksemplene som er inkludert heri.
I skjema 1 kan forbindelse 3, en vanlig forløper for forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, 5-12, bli fremstilt ved Friedel-Crafts isolering av en hensiktsmessig substituert tetrahydrotetrametylnaftalen 1 med en syre klorid 2, så som monometylteraftalatsy-reklorid, under Lewissyre (så som aluminiumtriklorid) og/eller protisk syre (så soni_ ~ H2SO4) katalyserte tilstander i oppløsningsmidler så som diklormetan eller dikloretan. Tilfeller så som naftalen har en hydroksyfunksjonalitet, kan en O-alkylering av naftol bli oppnådd ved behandling med en base, så som NaH eller K2CO3, og et alkylhalid for å tilveiebringe ketoeter 4. Syren 5 kan lett oppnås fra tilsvarende estere ved hydrolyse i et alkanoloppløsningsmiddel ved omgivende temperatur med omtrent et tremolart overskudd av base, f.eks., kaliumhydroksid. Alternativt kan ester 4 bli hydrolisert i THF/vann eller aceton/vann ved romtemperatur med f.eks. overskudd litiumhydroksid. Hydrolyseoppløsningen blir surgjort og hydrolysatet isolert ved konvensjonelle midler for å tilveiebringe ketosyre 5.
Ifølge reaksjonsskjema 2 fører behandling av keton 3 med et fosfoniumylid, så som me-tyltrifenylfosfoniumbromid-natriumamid i oppløsningsmiddelet så som THF eller eter ved romtemperatur eller ved forhøyede temperaturer etylforbindelse 6 hvor 33g er OCH3. Hydrolyse for å tilveiebringe olefinsyre blir utført på en måte som beskrevet i skjema-1 ovenfor. Cyklopropylderivater så som 7 kan bli fremstilt i en Simmons-Smith reaksjon som vist i skjemaet 2 ved behandling av etylforbindelsen 6 (R38=OCH3) med CH2C1I,_ Et2Zn, og CuCl i oppløsningsmiddelet så som diklormetan ved tilbakelagt temperatur, etterfulgt av samme standardhydrolyse som anvendt ved fremstillingsprosessen ifølge skjema 1.
I henhold til reaksjonsskjemaet 3 kan keton 3 også bli behandlet med hydroksylaminhydroklorid i etanol og pyridin og oppvarmet ved tilbakeløp for å tilveiebringe, etter standardhydrolyse, oksimsyre 8: Andre O-substituerte oksimer kan også bli fremstilt som vist i skjemaet 3. Disse forbindelsene blir syntetisert fra tilsvarende fri oksim 8 ved_bc-handling av oksim med en base, så som natriumhydrid, i oppløsningsmiddeler så som THF eller eter eller DMF ved romtemperatur, etterfulgt av alkylering med hensiktsmessig alkylhalid (R-Br eller R-I), og standardhydrolyse ved samme prosess som anvendt for fremgangsmåteprosess ifølge skjema 1 for å tilveiebringe O-alkylert oksim 9.
I likhet med reaksjonsprosessen i reaksjonsskjemaet 3 kan keton 3 bli kondensert med metylaminhydroksyklorid i etanol og pyridin og oppvarmet ved tilbakeløp for å tilveiebringe, etter standardhydrolyse ved samme fremgangsmåter som anvendt for fremstil-lingsprosess ifølge skjema 1, O-metyloksimsyre 10.
I henhold til reaksjonsskjema 5 kan ketal og ditioketalderivater så som forbindelse 11 bli oppnådd ved kondensering av keton 3 med etylengykol, 1,3-propanidiol, eller 1,3 propanditiol i oppløsningsmidler så som benzen og katalyse med sur katalyse med syre så som p-toluensulfonsyre, etterfulgt av standarshydrolyse ved samme fremgangsmåter som anvendt i fremgangsmåteprosess ifølge skjema 1 for å tilveiebringe ketal eller di-tioketal 11.
I henhold til reaksjonsskjema 6 kan andre substituerte olefinderivater så som forbindelse 12 bli oppnådd ved Grignardaddisjon av alkylmagnesiumhalider, så som isopropylmagnesiumbromid, med keton 3, etterfulgt av dehydrering med sur katalyse, så som p-toluensulfonsyre eller svovelsyre, og standard hydrolyse ved samme fremgangsmåter som anvendt i fremgangsprosess ifølge skjema 1 for å tilveiebringe olefin analogt 12.
Bicykliske derivater ifølge foreliggende oppfinnelse, som er forbindelser med generelle strukturer 19, kan bli fremstilt i henholdt til reaksjonsskjema 7. Utgangsmaterialene for denne sekvensen, substituerte tetrahydrotetrametylnaftalener med generell struktur 1, kan bli fremstilt ved Friedel-Crafts alkylering/cyklisering av en hensiktsmessig substituert benzen med en dikloralkan 13, så som 2,5-dimetyl-2,5-diklorheksan, under Lewissyre katalyserte betingelser i oppløsningsmidler så som diklormetan eller dikloretan. Behandling ifølge 1 med syreklorid, så som acetylklorid og en Lewissyre, så som aluminiumtriklorid, tilveiebringer acylert naftalen 14.1 tilfeller hvor naftalen har en hydroksyfunksjonalitet kan en O-alkyleringav naftol bli oppnådd ved behandling med en base, så som KOH, og et alkylhalid for å tilveiebringe ketoeter 14 (hvor R47 = OR50). I henhold til denne reaksjonssekvensen blir arylketoner med en generell struktur 14 kondensert med et fosfnat, så som natrium eller litiumsalt av dietylxyanometylfosfonat, i THF ved rom- eller redusert temperaturer i en Horner-Wadsworth-Emmons olefineringsreaksjon for å tilveiebringe cyanoolefin 15. Cyanoolefin 15 blir redusert med DIBAL ved -78°C for å tilveiebringe intermediatenaler 16 og 17. Oppløsningmidlet som skal bli anvendt i reduksjon innbefatter metylanklorid, heksaner og THF. Trans og cis isomerene 16 og 17 kan bli separert ved dette stadium via tynnskikt kromatografi (TLC), eller andre anerkjente prosedyrer kjent for fagfolk innenfor dette området. Disse separerte aldehydene 16 og 17 blir deretter behandlet med et fosfonat, så som litiumsalt av dietyl 3-etoksykarbonyl-2-metylprop-2-enylfosfonat (blanding av dobbeltbindingsisomerer), THF ved reduserte temperaturer i en Horner-Wadsworth-Emmons olefineringsreaksjon for å tilveiebringe trienoatestere 18 hvor R38 er OEt. Olefineringsreaksjonen blir fortrinnsvis utført i nærvær av l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (DMPU). Syrer og saltene 19 er lett oppnåelig fra korresponderende estere ved hydrolyse i et alka-noloppløsning ved romtemperatur ved omtrent et tremolar overskudd av base, f.eks., kaliumhydroksyd. Alternativt kan etylesterene bli hydrolysert i THF/vann eller aceton/vann ved romtemperatur med f.eks. overskudd litiumhydroksyd. Hydrolyseoppløs-ningen blir surgjort og hydrolysatet isolert ved konvensjonelle midler for å tilveiebringe som hovedprodukt (2E, 4E, 6E)-bicyklisk trienkarboksylsyrederivater av struktur 19 hvor R38 er OH. Mindre (2E, 4E, 6Z)-bicykliske trien og (2Z, 4E, 6E)-bicykliske triengeometriske isomerer, biprodukter av olefineringsreaksjon, kan lett isoleres ved silikagelkromatografi eller HPLC rensing av hydrolysatblandingen. Et alternativt middel for å danne(2E, 4E, 6Z)-bicykliske trienderivater med generell struktur 23 er i henhold til reaksjonsskjema 8. Arylketon 14 blir behandlet med fosforoksyklorid i oppløsningsmidler så som DMF og intermediat klorenal blir behandlet med en sterk base, så som natriumhydroksid, for å tilveiebringe arylalkyn 20. Arylalkyn blir deretter behandlet med en egnet nitrilkilde, så som PhOCN, i nærvær av en base, så som etylmagnesiumbromid, for å tilveiebringe alkynnitril 21, som deretter blir utsatt for reduktiv metylering for å tilveiebringe som hovedprodukt cis isomer, nitril 22. Nitril 22 blir redusert til tilsvarende aldehyd 17 og homologert på samme måten som beskrevet i skjema 7 for å tilveiebringe (2E, 4E, 6Z)-bicyklisk trien 23.
Tricykliske derivater ifølge foreliggende oppfinnelse, dvs. forbindelser med generell struktur 29, kan bli fremstilt i henhold til reaksjonsskjemaet 9. Utgangsmaterialene for denne sekvensen, ketoner med generell struktur 24, kan bli fremstilt av hensiktsmessig substituert oktahydroantracen ved oksydering med kromiumtriokid i eddiksyre ved romtemperatur eller med kromiumtrioksyd i metylenklorid/pyridin ved 0°C. Tricykliske ketoner blir redusert med natriumborhydrid i metanol ved lav temperatur og resulterende benzylalkohol blir omsatt med trifenylfosfinhydrobromid i metanol ved forhøyet temperatur for å tilveiebringe fosfoniumsalter med generell struktur 25. Forbindelsene med generell struktur 27 kan bli fremstilt fra litiumsalt av fosfoniumbromid med generell struktur 25 og aldehyd med generell struktur 26 ifølge en Horner-Wadsworth-Emmons olefineringsreaksjon i THF ved reduserte temperaturer. Olefineringsreaksjonen blir fortrinnsvis utført i nærvær av l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (DMPU). Eksocyklisk olefinprodukt 27 kan bli isomerisert til endocyklisk olefinanalog med generell struktur 28 for behandling med metanolisk HC1 ved forhøyede temperaturer. Syrer og saltene 29 kan lett oppnås fra tilsvarende estere ved hydrolyse i alkano-loppløsningsmiddel ved romtemperatur med omtrent et tre molart overskudd av basen, f.eks., kaliumhydroksid. Alternativt kan etylesterene bli hydrolisert i THF/vann eller aceton/vann ved romtemperatur med f.eks. overskudd litiumhydroksid. Hydrolyseopp= løsningen blir surgjort og hydrolysatet isolert ved konvensjonelle midler for å tilveiebringe tricykliske karboksyklisk syrederivater fra struktur 29.
Tricykliske derivater med generell struktur 35 kan bli fremstilt i henhold til reaksjon-skjema 10. Tricykliske amider 31 kan bli fremstilt fra quinolon med generell struktur*30 og 2,5-diklor-2,5.dialkylheksaner med generell struktur 13 ved aluminiumtrikloridkata-lysert Friedel-Crafts alkylering/cyklisering i diklorometan ved romtemperatur. Amider med generelle strukturer 31 kan bli redusert med midler så som LAH eller DIBAL i oppløsningsmidler så som THF eller metylenklorid ved 25°C for å tilveiebringe tilsva-rende aminer 32. Aminer med generell struktur 32 blir deproponert med NaH ved reduserte temperaturer i THF og alkylert ved romtemperatur ved alkyl eller benzylhalider, så som metylbrommetylbenzoat 33, for å tilveiebringe substituerte aminder med generell struktur 34. Syrer og salter avleder fra generell struktur 34 er lett oppnåelig fra tilsvarende estere ved samme prosesser som de som blir anvendt for fremstillingsprosessene ifølge skjema 9 for å tilveiebringe syreanalogene 35.
Tricykliske derivater med generell struktur 37 og 38 kan bli fremstil i henhold til reaksjonsskjema 11. Tricykliske ketoner 24 (fra skjema 9) kan bli kondensert med p-toluensulfonhydrazid i alkoholiske oppløsningsmidler, så som etanol eller metanol, med katalyse med syrer som saltsyre eller svovelsyre med forhøyede temperaturer for å tilveiebringe hydrasoner med generell struktur 36. Hydrasoner kan gjennomgå en Shapiro-type reaksjon i nærvær av to ekvivalenter av en sterk base, så som n-butyllitium, i opp-løsningsmidler så som THF eller eter ved reduserte temperaturer, og vinylanion som følgelig blir dannet kan bli omsatt med karbonylforbindelser, så som 4-formylbenzoater 26, for å tilveiebringe antracenylhydroksymetylbenzosyrederivater med generell struktur 37. Hydroksyfunksjonaliteten i forbindelse 37 kan bli oksydert av midler så som mangandioksyd i diklormetan for å tilveiebringe ketoderivater med generell struktur 38. Syrer og salter 37 og 38 kan lett bli oppnådd fra tilsvarende estere ved hydrolyse i et alkanoloppløsningsmiddel ved romtemperatur med omtrent et tremolart overskudd base, f.eks. kaiumhydroksyd. Alternativt kan etylesterene bli hydrolysert i THF/vann eller aceton/vann ved romtemperatur med f.eks. overskudd litiumhydrokyd. Hydrolyseopp-løsningen bli surgjort og hydrolysatet isolert ved konvensjonelle midler for å tilveiebringe hovedproduktet tricykliskkarbonylbenzosyrederivater med generell struktur 37 og 38 hvor R38 er OH.
Ytterligere tricykliske derivater med generell struktur 39 kan bli fremstilt i henhold til reaksjonsskjemaet 12. Tricykliske-karbonylderivater 38 (fra skjema 11) kan bli redusert til hydroksyfunksjonaliserte derivater med generell struktur 37 med midler så som natriumborhydrid i alkoholholdige oppløsningsmidler så som metanol, og videre redusert til metylenderivater med generell struktur 39 med midler så som trietylsilan og bort-rifluorid-eterat i diklormetan ved reduserte temperaturer. Syrer og salter 39 kan lett bli oppnådd fra tilsvarende estere ved samme prosesser som de som blir anvendt i fremstil-lingsprosesse ifølge skjema 9 for å tilveiebringe syreanaloger av generell struktur 39 hvor R.38 er OH.
Andre substituerte tricykliske derivater med generelle strukturer 40-42 kan bli fremstilt i henhold til reaksjonsskjema 13. Ytterligere trimetylaluminium til ketoforbindelsen 38 og behandling av intmediat tertiært alkohol 40 med syrer så som saltsyre i oppløsnings-midler så som metanol eller etanol ved forhøyede temperaturer tilveiebringer alkoksy-substituerte og metylen-koblet tricykliske derivater med generelle strukturer 41 og 42. Syrer og salter kan lett bli oppnådd fra tilsvarende estere med hydrolyse ifølge standard betingelser beskrevet i skjema 9 for å tilveiebringe syreanaloger hvor R38 er OH. Ketotricykliske derivater med generell struktur 38 kan også bli behandlet med hydrokylaminhydroklorid eller alkoksyaminer i alkoholholdige oppløsningsmidler, så som etanol, med pyridin og oppvarmet ved tilbakeløp for å tilveiebringe oksimsyrer med generell struktur 43 i henholdt til reaksjonsskjema 14. Andre O-substituerte oksimer kan også bli syntetisert fra tilsvarende fri oksim 43 (hvor R19 er H) ved behandling av oksim med en base, så som natriumhydrid, i oppløsningsmidler så som THF eller eter eller DMF ved romtemperatur, etterfulgt av alkylering med hensiktsmessig alkylhalid eller arylalkylhalid (R-Br eller R-I). Syrene og saltene kan lett bli oppnådd fra tilsvarende estere ved hydrolyse ifølge standardbetingelser angitt i skjema 9 for å tilveiebringe syreanaloger hvor R38 er OH.
Aromatiske triener ifølge foreliggende oppfinnelse, dvs. forbindelser med generelle strukturer 50 og 51, kan bli fremstilt i henhold til reaksjonsskjema 15. Utgangsmateria-ler ifølge denne sekvensen, substituerte benzosyrer med generell struktur 44, kan bli behandlet med alkyllitiumer, så som metyllitium, ved lave temperaturer i oppløsnings-midler så som THF eller eter for å produsere alkylarylketoner med generell struktur 45.1 tilfeller hvor arylgruppene inneholder hydroksyfunksjonalitet kan fenol bli alkylert med behandling med en base, så som KOH, og et alkyl eller benzylhalid i et oppløsnings-middel så som DMSO for å tilveiebringe ketoeter 46. Videre, i henhold til denne sekvensen av reaksjoner blir arylketoner med generell struktur 46 kondensert med et fosfonat, så som natrium eller litiumsalt av dietylcyanometylfosfonat, i THF ved rom eller reduserte temperaturer i en Horner-Wadsworth-Emmons olefineringsreaksjon for å tilveiebringe cyanolefin 47. Cyanolefin 47 blir redusert med DIBAL ved 78°C for å tilveiebringe intermediat enal 48. Oppløsningsmidlet som skal anvendt i reduksjonen innbefatter metylenklorid, heksaner og THF. Trans og cis isomerer kan bli separert ved dette stadiumet via tynn-sjikts kromatografi (TLC), eller andre anerkjente prosedyrer - kjent for fagfolk innenfor dette området. Aldehyd mellomprodukter blir deretter behandlet med et fosfonat, så som lititumsaltet av dietyl-3-etoksykarbonyl-2-metylprop-2-enylfosfonat (blanding av isomerer med dobbelbinding) i THF ved reduserte temperaturer i en Homer-Wadsworth-Emmons olefineringsreaksjon for å tilveiebringe trienota-testerene 49 hvor Rjg er OR39. Olefmeringsreaksjonen blir fortrinnsvis utført i nærvær av l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (DMPU). Syrer og salter 50 og 51 kan lett oppnås fra tilsvarende estere ved hydrolyse i et alkanoloppløsningsmiddel ved romtemperatur med omtrent et tremolart overskudd base, f.eks. kaliumhydroksyd. Alternativt kan etylestere bli hydrolysert i THF/vann eller aceton/vann ved romtemperatur med f.eks. overskudd litiumhydroksyd. Hydrolyseoppløsningen blir surgjort og hydrolysatet isolert ved konvensjonelle midler for å tilveiebringe hovedproduktet (2E, 4E, 6E)-aromatisk trienkarboksylsyrederivater med struktur 50. Mindre (2E, 4E, 6Z)-arometiske triengeometriske isomer 51, et biprodukt av første olefineringsreaksjon, kan lett isoleres ved silikagel kromatografi eller HPLC rensing av hydrolysatblandingen.
I henhold til reaksjonsskjema 16 fører reduksjon av intermediat cyanolefin 47 under en atmosfære av hydrogengass og i nærvær av en katalysator, så som 10% palladium på karbon, mettet nitril 52. Nitril kan bli redusert på samme måte som beskrevet i reaksjonsskjema 15 for å tilveiebringe mettet aldehydintermediat 53. Aldehyd 53 blir deretter homologert på samme måte som beskrevet i skjema 15 for å tilveiebringe som hovedprodukt (2E, 4E)-aromatiske dien med generell struktur 55 og som mindre geometriske isomer, (2Z, 4E)-aromatisk dien med generell struktur 56.
Bicykliske derivater ifølge foreliggende oppfinnelse, dvs. forbindelser med generell struktur 66, kan bli fremstilt i henhold til skjema 17. Utgangsmaterialet for denne sekvensen, substuerte tetrahydrotetrametylnaftalener med generell struktur 58, kan bli fremstilt Friedel-Crafts alkylering/cyklisering av en hensiktsmessig substituert benzen med en dikloralkan 13, så som 2,5-dimetyl-2,5-diklorhekan, under Lewissyre katalyserte betingelser i oppløsningsmidler så som diklormetan eller dikloretan. Behandling av 58 med kaliumkarbonat og et alkyhalid, så som jodpropan, i refluksaceton tilveiebringer eter 59. Haloge-metallutveksling av bromnaftol 59 med en base, så som n-BuLi, etterfulgt av behandling med trimetylborat og surgjøring med vandig 10% saltsyre tilveiebringer borsyreforløper 60. Dienoisksyresidekjedeforløpet bir e introdusert ved Suzukikobling av boronisk syre 60 med 2-brom-l-propen i nærvær av tetrakistrifenylfosfinpalladium (O) og en base, så som natriumkarbonat, i toluen ved 100°C for å tilveiebringe, forbindelse 61. Allylisk oksidasjon med katalytisk seleniumdioksid og t-butylhydroperoksyd i diklormetan ved romtemperatur, kjent som Sharpless betingelser, tilveiebringer allylisk alkohol 62. Cyklopropanering av allylisk alkohol 62 med reagen-ser så som dietylsink og klorjodmetan i dikloretan tilveiebringer cyklopropanforbindelse 63. Oksydering av alkohol 63 med et reagens så som PCC i diklormetan, tilveiebringer aldehyd 64. Aldehyd 64 kan bli behandlet med et fosfonat, så som litiumsaltet av dietyl-3-etoksykarbonyl-2-metylprop-2-etylfosfonat (blanding av dobbeltbinding isomerer) i THF ved redusert temperatur i en Horner-Wadsworth-Emmons olefineringsreaksjone for å tilveiebringe dienoatesterene 65 hvor R38 er OEt. Olefineringsreaksjonen blir fortrinnsvis utført i nærvær av l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimeidinon (DMPU). Syrer og saltene 66 blir lett oppnådd fra tilsvarende estere ved hydrolyse i et alkano-loppløsningsmiddel ved romtemperatur med omtrent et tremolart overskudd av base, f.eks. kaliumhydroksyd. Alternativt kan etylesterene bli hydrolysert i THF/vann eller aceton/vann ved romtemperatur med f.eks. overskudd litiumhydroksid. Hydrolyseopp-løsningen blir surgjort og hydrolysatet isolert ved konvensjonelle midler for å tilveiebringe som hovedprodukt (2E, 4E)-bicyklisk dienkarboksylsyrederivater av struktur 66 hvor R.38 er OH. Mindre (2E, 4Z)-bicykliske dien og (2Z, 4E)-bicykliske diengeometriske isomer, biprodukter av olefineringsreaksjonen, kan lett bli isolert ved silikagelkromatografi eller HPLC rensing av hydrolysatblandingen.
Bicykliske derivater ifølge foreliggende oppfinnelse, dvs. forbindelser med generell struktur 71, kan bli fremstilt i henhold til skjema 18. Dienoisk syresidekjeden til 71 ble innført ved Suzukikobling av borsyre 60 med 3-brom-2-buten-l-ol i nærvær av tetrakis trifenylfosinpalladium (0) og en base så som natriumkarbonat i en touluen ved 100°C for å tilveiebringe forbindelse 67. Cyklopropanering av homoallylisk alkohol 67 med rea-genser så som dietylsink og klorjodmetan i dikloretan i tilveiebringer cyklopropanforbindelse 68. Oksydering av alkohol 68 med reagens så som PCC i diklormetan, tilveiebringer aldehyd 69. Aldehyd 69 kan bli behandlet med et fosfonat, så som litiumsaltet av dietyl-3-etoksykarbonyl-2-metylprop-2-enylfosfonat (blanding av dobbeltbinding isomerer) i THF ved reduserte temperaturer i en Horner-Wadsworth-Emmons olefineringsreaksjon for å tilveiebringe dienoatestere 70 hvor R38 er OEt. Olefingeringsreaksjo-nen blir fortrinnsvis utført i nærvær av l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (DMPU). Syrer og salter 71 blir lett oppnådd fra tilsvarende estere ved hydrolyse i alkanoloppløsningsmiddel ved romtemperatur med omtrent et tremolart overskudd base, f.eks., kaliumhydroksyd. Alternativt kan etylestere bli hydrolysen i THF/vann eller aceton/vann ved romtemperatur med f.eks. overskudd litiumhydrokyd. Hydrolyseoppløsningen blir surgjort og hydrolysatet isolert ved konvensjonelle midler for å tilveiebringe som hovedprodukt (2E, 4E)-bicyklisk dienkarboksylsyrederivater med struktur 71 hvor R38 er OH. Mindre (2Z, 4E)-bicykliskdiengeometriske isomer, biproduktet av olefineringsreaksjon, blir lett isolert ved silikagelkromatorgrafi eller ' HPLC rensing av hydrolysatblandingen.
Bicykliske derivater ifølge foreliggende oppfinnelse, dvs. forbindelser med generell strukturer 75, kan bli fremstilt i henhold til skjema 19. Sidekjeden til 75 ble introdusert ved Suzukikobling av borsyre 60 med 1,2-dibrmcyklopentan i nærvær av tetrakis trifenylfosinpalladium (0) og en base så som natriumkarbonat i toluen ved 100°C for å tilveiebringe forbindelse 72. Haloge-metallutveksling med en base så som t-BuLi i eter ved -78°C etterfulgt av en behandling med dimetylformamid (DMF), tilveiebringer aldehyd 73. Aldehyd 73 kan bli behandlet med et fosfonat, så som litiumsaltet av dietyl-3-etoksykarbonyl-2-metylprop-2-enylfosfonat (blanding av dobbelbinding isomerer) i THF ved redusert temperaturer i en Horner-Wadsworth-Emmons olefineringsreaksjon for å tilveiebringe dienoatesterene 74 hvor R38 er OEt. Olefineringsreaksjonen blir fortrinnsvis utført i nærvær av l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (DMPU). Syrer og salter 75 blir lett oppnådd fra tilsvarende estere ved hydrolysr i et alkano-loppløsningsmiddel ved romtemperatur med omtrent et tremolart overskudd av base, f.eks. kaliumhydroksyd. Alternativt etylesterene bli hydrolysert i THF/vann eller aceton/vann ved romtemperatur med f.eks. overskudd litiumhydroksyd. Hydrolyseoppløs» ningen blir surgjort og hydrolysatet isolert ved konvensjonelle midler for å tilveiebringe som hovedprodukt (2E, 4E)-bicykliske dienkarboksyslsyrederivater med strukturer 75 hvor R38 er OH. Minder (2Z, 4E)-bicykliske diengeometriske isomer, biproduktet av olefineringsreaksjonen, blir lett isolert ved silikagelkromatografi eller HPLC rensing av hydrolysatblandingen.
Bicykliske derivater ifølge foreliggende oppfinnelse, dvs. i forbindelse med generelle strukturer 78, kan bli fremstilt i henhold til skjema 20. a,13-umettet aldehyd 73 ble hydrogenert under en hydrogenatmosfære med palladium på trekull i etylacetat for å tilveiebringe aldehyd 76. Aldehyd 76 kan bli behandlet med et fosfonat, så som litiumsaltet-av dietyl-3-etoksykarbonyl-2-metylprop-2-enylfosfonat (blanding av dobbeltbinding isomerer) i THF ved reduserte temperaturer i en Horner-Wadsworth-Emmons olefinerings-. reaksjon for å tilveiebringe dienoatestere 77 hvor R38 er OEt. Olefineringsreaksjonen blir fortrinnsvis utført i nærvær av l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (DMPU). Syrer og salter 78 kan lett oppnås fra tilsvarende estere ved hydrolys i et alka-noloppløsningsmiddel ved romtemperatur med omtrent et tremolart overskudd av base, f.eks. kaliumhydroksyd. Alternativt kan etylesterene bli hydrolysert i THF/vann eller aceton/vann ved romtemperatur med f.eks. overskudd litiumhydroksyd. Hydrolyseopp-løsningen blir surgjort og hydrolysatet isolert ved konvensjonelle metoder for å tilveiebringe som hovedprodukt (2E, 4E)-bicyklisk dienkarboksylsyrederivater med struktur 78 hvor R38 er OH. Mindre (2Z, 4E)-bicykliske diengeometriske isomer, biproduktet av olenineringsreaksjonen, blir lett isolert ved silikagelkromatografi eller HPLC rensing av hydrolysatblandingen.
Det er kjent for fagfolk innenfor dette området at viss modifikasjoner kan bli utført på over nevnte metoder som er innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse. F.eks. kan modulatorforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse også bli produsert i form av tilsvarende amider eller estere, eller farmasøytiske akseptable salter.
I et annet aspekt blir dimer-selektive RXR modulatorforbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kombinert i en blanding av en farmasøytisk akseptabel bærer for å tilveiebringe farmasøytiske sammensetninger som er nyttige for behandling av biologiske tilstander eller forstyrrelser angitt heri i pattedyr, og fortrinnsvis i humane pasienter. Den bestemte bæreren i disse farmasøytiske sammensetningene kan ha mange forskjellige former avhengig av administreringstype som er ønskelig, f.eks. intravinøst, oral, topisk, supposotorie, parenteral eller i en liposomal formulering.
Ved fremstillingen av sammensetningene i orale flytende doseringsformer (f.eks. suspensjoner, eliksirer og oppløsninger), kan typiske farmasøytiske medier, så som vann, glykoler, oljer, alkoholer, smaksmidler, konserveringsmidler, farvemidler og lignende bli anvendt. Likeledes ved fremstilling av orale faste doseringsformer (f.eks. pulvere, tabletter og kapsler), kan bærere så som stivelser, sukkere, fortynningsmidler, granule-ringsmidler, smørestoffer, bindemidler, oppløsningsmidler og lignende bli anvendt. På grunn av deres enkle administrering representerer tabletter og kapseler den mest fordel-aktige orale doseringsformen for farmasøytiske sammensetninger ifølge foreliggende' oppfinnelse.
For parenteral administrering vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, til tross for at andre ingredienser som hjelper oppløsligheten eller virker som konserveringsmidler, også kan bli innbefattet. Videre kan injiserbare suspensjoner også bli fremstilt, i hvilket tilfelle hensiktsmessige flytende bærere, suspenderingsmidler og lignende vil bli anvendt.
For topisk administrering kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse bli formulert ved anvendelse av bland, fuktiggj ørende baser, så som salver eller kremer. Eksempler på egnede salverbaser er petrolatum, petrolatum pluss fluktige silisiumer, lanolin og vann i oljeemulsjoner så som Eucerin™ (Beiersdorf). Eksempler på egnede krembaser er Nivea™ krem (Beiersdorf), kaldkrem (USP), Purpose krem™ (Johnson & Johnson), hydrofile salver (USP), og Lubriderm™ (Warner-Lambert).
Oppfinnelsen angår også et farmasøytisk preparat som omfatter forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Farmasøytiske sammensetninger og forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse vil generelt bli administrert i form av en doseringsenhet (f.eks. tablett, kapsler, osv.) ved fra omtrent 1 ug/kg av kroppsvekt til omtrent 500 mg/kg av kroppsvekt, fortrinnsvis fra omtrent 10 ug/kg til omtrent 250 mg/kg, og mest foretrukket fra omtrent 20 ug/kg til omtrent 100 mg/kg. Som kjent for fagfolk innenfor dette området vil den bestemte mengden av farmasøytisk sammensetning ifølge foreliggende oppfinnelse som blir administrert til en pasient avhengig av et antall faktorer, inkludert men uten begrensning, den biologiske aktiviteten som er ønskelig, tilstanden til pasienten, og toleranse for me-dikamentet.
Forbindelene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også anvendes når merket, enten med en radio eller stabil isotopmarkør og anvendt i en analyse for å bestemme tilstedeværelse av RXR. De er spesielt nyttige på grunn av deres evne til- å selektivt bli bundet til med-lemmer av RXR subfamilien og kan derfor bli anvendt for å bestemme tilstedeværelse av RXR isoformer i nærvær av andre retinoiderreseptorer og beskyttede intracellulære reseptorer.
På grunn av den selektive spesifisiteten til forbindelsene ifølge oppfinnelsen for binding til retinoid X reseptorer kan disse forbindelsene også bli anvendt for å rense prøver av RXR in vitro. En slik rensing kan bli utført ved blanding av prøver inneholdene retinoidreseptorer med en eller flere av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse slik at modulatorforbindelen (liganen) blir bundet til reseptoren, og deretter ved separering av bindingsligand/reseptorkombinasjon ved separeringsteknikker som er kjente for fagfolk innenfor dette området. Disse teknikkene innbefatter kolonneseparering, filtrering, sent-rifugering, tagging og fysisk separering, og antistoff kompleksdannelse, bland andre.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter også racemat, individuelle stereoisomerer, inkludert enantiomer og blandinger derav. Disse isomerene blir deretter isolert ved standard oppløsningsteknikker, inkludert fraksjonell krystallisering og revers fase og chiral kolonnekromatografi.
Forbindelser og farmasøytiske sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse kan med fordel bli anvendt for behandling av sykdom og tilstander som er beskrevet heri. I dette henseende vil dimer-selektive modulatorforbindelser og sammensetningen vise seg å være spesielt nyttige for modulering av prosesser kontrollert av RXR homodimer og/eller RXR heterodimerer, så som apolipoproteinmetabilsme, eller alene, eller i kombinasjon med PP AR og/eller TR modulatorer så som genfibrozil eller tyroidhormon, samt modulering av hud-relaterte prosesse, maligne og pre-maligne tilstander og apoptose, inkludert kombinasjonen med RAR og VDR modulatorer. Likeledes vil forbindelser og sammensetninger også vise seg å være nyttige for modulering av prosesser mediert av RXR homodimerer, inkludert selektiv modulering av programmert celledød (apoptose). Alle disse behandlingsveiene kan bli utløst uten aktivering av RXR agonist homodimerreaksjonsveien.
Modulatorforbindelsene og farmasøytiske sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse er ekstremt potente antagonister av en RXR homodimer, som vanligvis utviser 50% virkningsinhibisjon av en eller flere retinoidreseptorer ved konsentrasjon som er mindre en 500 nM, fortrinnsvis ved en konsentrasjon som er mindre en 100 nM, mer foretrukket ved en konsentrasjon som er mindre en 50nM, og mer foretrukket er en konsentrasjon som er mindre en 20 nM, og mest foretrukket ved en konsentrasjon som er mindre en 10 nM. Modulatorforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er følgelig ekstremt potente agonister når det gjelder en RXR heterodimer, som vanligvis utviser 50% aktivering av retinoid X reseptorer heterodimerer ved en passe konsentrasjon som er mindre en 500 nM, fortrinnsvis med en konsentrasjon som er mindre en 100 nM, mer foretrukket ved en konsentrasjon som er mindre en 50 nM, mer foretrukket er en konsentrasjon som er mindre en 20 nM, og mest foretrukket er en konsentrasjon som er - mindre en 10 nM. I tillegg binder dimer-selektive RXR modulatorforbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse fortrinnsvis til å inhibere transaktiveringen av en eller flere-RXR subfamilie av retinoidreseptorer til et nivå som er minst 2 ganger større, fortrinnsvis minst 5 ganger større, mer foretrukket minst 10 ganger større, og mest foretrukket er minst 100 ganger større enn på RAR subfamilie av retinoidreseptorer.
Oppfinnelsen angår også anvendelse av en dimer-selektiv RXR modulatorforbindelse med formel:
hvori
Ri til og med R4 er hver uavhengig Ci-C6-alkyl;
R5 er en Cs-Cio-alkyl eller ORg, hvor R8 er en C2-Cio-alkyl eller en fenyl Ci-C4-alkyl; R14 og R15 er hver uavhengig hydrogen eller OR16, hvor Ri6 er hydrogen, eller R!4 og Ri 5 sammen er keto; metano; oxim, eventuelt substituert med Cj-C6-alkyl eller fenyl(Ci-C4)alkyl; 1,3-dioksolan; eller cyklopropyl;
R44 og R45 er hver uavhengig hydrogen, eller R44 og R45 sammen danner en C3-C6-cyk-loalkylring;
R49 er Ci-C4-alkyl; eller OR57 hvor R57 er C7-Ci0-alkyl eller fenyl-Ci-C4-alkyl hvor fe-nylgruppen eventuelt er substituert med C|-C6-alkyl, CpCe-alkoksy eller halogen;
R54 representerer:
Rés er hydrogen, CrC2-alkyl eller OR66, hvor Ré6 er Ci-C2-alkyl;
R68 er en C3-Cio-alkyl;
Q er N eller C;
Z er O eller CH; og
de prikkede linjene i strukturene representerer valgfrie doble bindinger,
for fremstilling av et medikament for å modulere prosesser mediert av RXR-homodimerer og/eller RXR heterodimerer hos en pasient.
Oppfinnelsen vil bli ytterligere illustrert med referanse til følgende eksempler.
Eksempel 1
4-[(3-n-propyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)kabonyl]benzosyre (forbindelse 101, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 1)
3-n-propyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-5-8-8-tetrametylnaftalen (fremstilt fra Friedel-Crafts alkylering/cyklisering av n-propylbenzen med 2,5-diklor-2,5-dimetyl-heksan) ble kombindert med monometyltereftalatsyreklorid i diklometan og behandlet posjonsvis ved
romtemperatur med aluminiumklorid helt til spontant tilbakeløp var opphørt og oppløs-ningen ble mørkere/brun i fargen. Etter omrøring i romtemperatur i 10-15 min. ble reaksjonen helt på isvann og lagene ble separert. Det andre laget ble ekstrahert med EtOAc. De kombinerte organiske ektraktene ble vasket med vann og saltvann, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert for å tilveiebringe en gul olje. Råproduktet ble krystallisert
(CFhCh/heksan) for å tilveiebringe 4-[(3-n-propyl-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)karbonyl]benzosyremetylester som hvite krystaller (95%): TLC (20% etylacetat: 80% heksan) Rf 0,7; smp 112-114°C; 'H-NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,19 (l/2Abq, J = 8,0 Hz, 2H, ArH); 7,89 (l/2Abq, J = 8,0 Hz, 2H, ArH), 7,22 (s, 1H, ArH), 7,20 (s, 1H, ArH), 3,95 (s, 3H, OCH3), 2,64 (t, J = 8,0 Hz, 2H, CH2), 1,69 (s, 4H, 2CH2), 1,55 (m,
2H, CH2), 1,31 (s, 6H, 2CH3), 1,20 (s, 6H, 2CH3) 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH3), Anal.
(C23H3203) C, H. Esteren ble hydrolysert i overskudd KOH/MeOH ved romtemperatur i 241. Metanol ble fjernet i vakuum. Resten ble tatt opp i vann og det vandige laget ble justert til pH = 4-5 med 1 M vandig HC1. Den vandige oppløsningen ble ekstrahert 3 ganger med EtOAc; de organiske lagene ble kombinert og vasket med vann (2x) og saltvann. Den organiske oppløsningen ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert for tilveiebringing av 4-[(3-n-propyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbonyl]benzosyre (101). Krystalliseringen gav et hvit pulver (93%): TLC (10% MeOH : 90% CHC13) Rf 0,3; smp 252-254°C, 'H-NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,20
(l/2Amq, J = 8,0 Hz, 2H, ArH), 7,90 (l/2Abq, J = 8,0 Hz, 2H, ArH), 7,20 (s, 1H, ArH), 7,25 (s, 1H, ArH), 2,64 (t, J = 8,0 Hz, 2H, CH2), 1,69 (s, 4H, 2CH2), 1,55 (m, 2H, CH2), 1,31 (s, 6H, 2CH3), 1,20 (s, 6H, 2CH3), 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3), Anal. (C25H3o03)
C, H.
Eksempel 2
4-[(3-n-propyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)etenyl]benzosyre (forbinelse 102, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 2)
4-[3-n-propyl-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)karbonyl] benzosyremetylester (2,7 mmol) i THF (25 mL) ble behandlet med metyltrifenylfosfo-niumbromid/natriumsyre (1,2 g, 3,1 mmol) og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 t. Reaksjonen ble stoppet med en mettet vandig NH4CI og fortynnet med EtOAz. Den organiske oppløsningen ble separert og vasket med vann og saltvann, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert for å tilveiebringe en gul olje. Råproduktet ble krystallisert (CH2Cl2/heksan) for å tilveiebringe 4-[(3-n-propyl-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)etenyl]benzosyremetylester som hvite krystaller (78%): TLC (20% etylacetat: 80% heksaner) Rf 0,8; smp 120-121°C; 'H-NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,94 (l/2Abq, J = 8,0 Hz, 2H, ArH), 7,33 (1/2Abq, J = 8,0 Hz, 2H, ArH), 7,09 (s, 1H, ArH), 7,08 (s, 1H, ArH), 5,80 (s, 1H, olefini), 5,30 (s, 1H, olefini), 3,90 (s, 3H, OCH3), 2,24 (t, J = 8,0 Hz, 2H, CH2), 1,70 (s, 4H, 2CH2), 1,39 (m. 2H, CH2), 1,30 (s, 6H, 2CH3), 1,26 (s, 6H, 2CH3), 0,73 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3), Anal. (C27H3402) C, H. Esteren ble hydrolysert ved anvendelse av standardbetingelsene ifølge eksempel 1 for å tilveiebringe 4-[(3-n-propyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)etyl]benzosyre (102). Krystallisasering gav hvite krystaller (83%): TLC (10% MeOH - 90% CHC13) Rf 0,5; smp 263-265°C; 'H-NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,00 (l/2Abq, J = 8,0 Hz, 2H, ArH), 7,36 (l/2Abq, J = 8,0 Hz, 2H, ArH), 7,09 (s, 1H, ArH), 7,08 (s, 1H, ArH), 5,81 (s, 1H,
olefini), 5,31 (s, 1H, olefini), 2,23 (t, J = 8,0 Hz, 2H, CH2), 1,70 (s, 4H, 2CH2), 1,39 (m, 2H, CH2), 1,30 (s, 6H, 2CH3), 1,26 (s, 6H, 2CH3),
0,73 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3), FAB-MS m/z 377 (MH+); Anal. (C26H3202) C, H.
Eksempel 3
4-[(3-n-propyl-5,6,7,84etrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)cyklopropyl]benzosyre
(forbindelse 103, fremstil som illustrert og beskrevet i skjema 2)
4-[(3-n-propyl-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)etenyl]benzosyremetylester (0,573 mmol) i diklormetan (10 mL) under en nitrogenatmosfære ved 0°C ble kombinert med Et2Zn (0,29 mL, 2,87 mM). Til denne oppløsningen ble det tilsatt CH2C1I (0.8 mmol) dråpevis via en sprøyte og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 10 min. Oppløsningen ble deretter oppvarmet ved 55°C i 6 t. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur, vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert ved EtOAc. Den organiske opp-løsningen ble vasket med vann og saltvann, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert for å tilveiebringe en gul olje. Råproduktet ble renset ved Si02 fiammekromatografi for å tilveiebringe 4[(3-n-propyl-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)cyklopropyl] benzosyremetylester (14%), som et hvitt fast stoff: 1 H-NMR (400 MHz CDC13) 5 7,94 (l/2Abq, J = 8,0 Hz, 2H, ArH), 7,33 (l/2Abq, J = 8,0 Hz, 2H, ArH), 7,09 (s, 1H, ArH), 7,08 (s, 1H, ArH), 3,90 (s, 3H, OCH3), 2,24 (t, J = 8,0 Hz, 2H, CH2), 1,70 (s, 4H, 2CH2), 1,39 (s, 4H, 2CH2), 1,35 (m, 2H, CH2), 1,30 (s, 6H, 2CH3= 1,26 (s, 6H, 2CH3), 0,73 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3). Esteren ble hydrolysert ved anvendelse av standardbetingelser ifølge eksempel 1 for å tilveiebringe 4-[(3-n-propyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)cyklopropyl]benzosyre (103). Krystallisering gav hvite krystaller (88%): 'H-NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,00 (l/2Abq, J = 8,0 Hz, 2H, ArH), 7,36 (l/2Abq, J = 8,0 Hz, 2H, ArH), 7,09 (s, 1H, ArH), 7,08 (s, 1H, ArH), 2,23 (t, J = 8,0 Hz, 2H, CH2), 1,69 (s, 4H, 2CH2), 1,39 (s, 4H, 2CH2), 1,35 (m, 2H, CH2), 1,30 (s, 6H, 2CH3), 1,26 (s, 6H, 2CH3), 0,73 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3).
Eksempel 4
4[(3-n-propyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbonyl]benzosyreoksim
(forbindelse 104, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 3)
4-[(3-n-propyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbonyl]benzosyre (101)
(12,6 mmol) i EtOH (10 mL) og pyridin (15,3 mL) ble behandlet med hydroksylamin
hydroklorid (4,38 g, 63 mmol), og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp. Etter 6 t ble blandingen avkjølt til romtemperatur og etanol ble fjernet i vakuum. Resten ble tatt opp i vann og det vandige laget ble juster til pH = 4-5 med 1 M vandig HC1. Den vandige oppløsningen ble ekstrahert med EtOAc, 3x. De organiske lagene ble kombinert og vasket med vann (2x) og saltvann. Den organiske oppløsningen ble tørket (NaSC>4), filtrert og konsentrert for å tilveiebringe et skumaktig hvitt faststoff. Omkrystallisering (CH2Cl2/eter/heksaner) gav 4[(3-n-propyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramatyl-2-naftyl)karbonyl]benzosyreoksim (104), som hvite krystaller (85%): smp 225-257°C; 'H-NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,19 (l/2Abq, J = 8,3 Hz, 2H, ArH), 7,89 (l/2Abq, J = 8,3 Hz, 2H, ArH), 7,23 (s, 1H, ArH), 7,20 (s, 1H, Arh), 2,65 (m, 2H, CH2), 1,70 (m, 4H, 2CH2), 1,56 (m, 2H, CH2), 1,32 (s, 6H, 2C3), 1,20 (s, 6H, 2CH3), 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H, CH3).
Eksempel 5
4-[(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)karbonyl]benzosyre O-benzyloksim
(forbindelse 105, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 3)
4-[(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)karbonyl]benzosyre (4,41 g, 12,6 mmol) i EtOH (10 mL) og pyridin (15,3 mL) ble behandlet med hydroksylamin hydroklorid (4,38 g, 63 mmol), og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp. Etter 6 t ble blandingen avkjølt til romtemperatur og etanol ble fjernet i vakuum. Resten ble tatt opp i vann og det vandige laget ble justert til pH = 4-5 med IM vandig HC1. Den vandige
oppløsningen ble ekstrahert med EtOAc, 3x. De organiske lagene ble kombinert og vasket med vann (2x) og saltvann. Den organiske oppløsningen ble tørket (NaS04), filtrert og konsentrert. Omkrystallisering (CH2Cl2/eter/heksaner) gav 4-[(3-,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)karbonyl]benzosyreoksim 4,05 g (88%) som et hvitt fast
stoff: smp 204-209°C (d); 1 H-NMR (CDCl3/d-4 MeOH) 8 7,99 (l/2Abq, J = 8,4 Hz, 2H, ArH), 7,53 (l/2Abq, J = 8,4 Hz, 2H, ArH), 7,20 (s, 1H, ArH), 6,99 (s, 1H, ArH), 2,11 (s, 3H, CH3), 1,69 (s, 6H, 2CH3), 1,22 (s, 6H, 2CH3); HRMS: 366.2060 (MH<+>). En oppløs-ning av 4-[(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)karbonyl]benzosyreoksim
(100 mg, 0,27 mmol) i THF (0,3 mL og DMPU (0,3 mL) ble tilsatt ved 0°C til en suspensjon av NaH (20 mg, 0,82 mmol) i THF (1,0 mL).Supensjonen ble varmet til romtemperatur med omrøring over 30 min, og deretter ble en oppløsning av benzylbromid (71 mL, 0,82 mmol) tilsatt. Oppløsningen ble varmet til romtemperatur og omrørt i 12 t. Vandig, mettet (NH4CI (5,0 mL) ble tilsatt og det vandige laget ble justert til pH = 4-5 med IM vandig HC1. Den vandige oppløsningen ble ekstrahert med EtOAc, 3x. De or-
ganiske lagene ble kombinert og vasket med vann (2x) og saltvann. Den organiske opp-løsningen ble tørket (NaSC^), filtrert og konsentrert for å tilveiebringe et hvit fast stoff. Rensing ved radialkromatografi (10:1 = heksanenEtOAc) gav 4-[(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-natfyl)karbonyl]benzosyre O-benzyloksim (105) 154 mg (61%) som hvitt fast stoff: smp 169-172°C; IR (neat) 2961 m, 2926 m, 1691 s, 1420 w, 1285 w, 1016 w cm"<1>; 'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8 8,03 (l/2Abq, J = 8,5 Hz, 2H, ArH, 7,55 (l/2Abq, J = 8,5 Hz, 2H, ArH,), 7,31 (m, 5H, ArH), 7,15 (s, 1H, ArH), 6,96 (s, 1H, ArH), 5,25 (s, 2H, OCH2), 2,00 (s, 3H, Ar-CH3), 1,69 (s, 4H, 2CH2), 1,31 (s, 6H, 2CH3), 1,22 (s, 6H, 2CH3); <13>CNMR (100,8 MHz, CDC13), 5 171,7, 156,6, 145,3, 142,2, 141,4, 138,2, 132,5, 130,2, 130,1, 129,4, 128,2, 128,1, 127,9, 127,6, 127,0, 126,2, 35,2, 35,1, 34,1, 33,9, 31,9, 19,4; MS (FAB) m/e 456 (MH<+>); HRMS (FAB,
MH<+>)
Beregnet for C30H33NO3: 456.2539 funnet: 456.2526.
Eksempel 6
4-[(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)karbonyl]benzosyre O-heksyloksim
(forbindelse 106, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 3)
4-[(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)karbonyl]benzosyremetylester (5 mmol) i MeOH (10 mL) ble behandlet med hydrokylamin hydroklorid (2 ekv.) og pyri-nin 2,1 ekv.) og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 5t. Reaksjonen ble opparbeidet på en måte identisk til den som er beskrevet i eksempea 5. Esteroksim ble alkylert med 1 -bromheksan på en måte som ligner den som er beskrevet i eksempel 5 for å tilveiebringe 4-[(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)karbonyl]benzosyre O-heksyloksimmetylester (80%): IR (neat) 2957 s, 2930 s, 2862 m, 1726 s, 1589 w,
1435 w, 1363 w, 1275 s, 1107 m, 1018 m, 864 w cm"1; 'HNMR(400 MHz, CDC13) 8 7,96 (l/2Abq, J = 8,5 Hz, 2H, ArH), 7,53 (l/2Abq, J = 8,5 Hz 2H, ArH), 7,15 (s, 1H, Ar-H), 6,96 (s, 1H, Ar-H), 4,18 (t, J = 6,7 Hz, 2H, OCH2), 3,97 (s, 3H, OCH3), 2,04 (s, 3H, Ar-CH3), 1,68 (m, 6H, 3CH2) 1,31 (s, 6H, 2CH3), 1,28 (m, 6H, 3CH2), 1,21 (s, 6H, 2CH3), 0,86 (t, J = 6,8 Hz, 3H, CH3). Esteren ble hydrolysen ved anvendelse av standardbetingelser ifølge eksempel 1 for å tilveiebringe etter omkrystallisering (THF/heksaner) 4-[(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)karbonyl]benzosyre O-heksyloksim (106) (85%): smp 91-95°C, 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8,03 (l/2Abq, J = 8,5 Hz, 2H, ArH), 7,57 (l/2Abq, J = 8,5 Hz, 2H, ArH), 7,16 (s, 1H, Ar-H), 6,97 (s, 1H, Ar-H), 4,20 (t, J = 6,7 Hz, 2H, OCH2), 2,05 (s,
3H, Ar-CH3), 1,69 (m, 6H, 3CH3), 1,31 (s, 6H, 2CH3), 1,29 (m, 6H, 3CH2), 1,22 (s, 6H, 2CH3), 0,86 (t, J = 6,8 Hz, 3H, CH3).
Eksempel 7
4-[(3-etoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-na%^
(forbindelse 107, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 1 og skjema 3)
En oppløsning av 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylnaft-2-ol (5,09 g, 25,00 mmol; fremstilt ved Friedel-Crafts alkylering/cyklisering av fenol med 2,5-diklor-2,5 dimetylheksan) og monometylterftalatsyreklorid (5,95 g, 29,9 mmol) i CH2CI2 (10 mL) og heksaner (60 mL) ble porsjonsvis behandlet med aluminiumtriklorid (10,0 g, 75 mmol) over 30 min ved romtemperatur. Etter at tilsetningen var fullsatt ble svovelsyre (konsentrert 0,5 mL) tilsatt den orange oppløsningen ble varmet ved tilbakeløp i 11. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og reaksjonen ble stoppet ved sakt å helle oppløsningen i is/vann medfølget av omfattende omrøring. Blandingen ble omrørt ytterligere i 30 min. Den vandige oppløsningen ble ekstrahert med EtOAc, 3x. De organiske lagene ble kombiner og vasket med vann (2x) og saltvann. Den organiske oppløsningen ble tørket (NaS04), filtrert og konsentrert for å tilveiebringe rød olje. Rensing ved silikagel flammekromatografi (20:1 = heksaner: EtOAc) gav 4-[(3-hydroksy-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbonyl]benzosyremetylester 3,24 g (35%) som et gult fast stoff: smp 155-159°C (d); <1> H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,18 (l/2ABq, J = 8,3 Hz, 2H, ArH), 7,72 (l/2ABq, J = 8,3 Hz, 2H, ArH), 7,43 (s, 1H, ArH), 7,01 (s, 1H, ArH), 3,98 (s, 3H, OCH3), 1,70 (m, 4H, 2CH2), 1,31 (s, 6H, 2CH3), 1,16 (s, 6H, 2CH3). En oppløsning av 4-[(3-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)
karbonyljbenzosyremetylester (433 mg, 1,18 mmol) i DMF (2 mL) ble behandlet med NaH (1,5 mmol) ved 0°C og varmet til romtemperatur over 1 t. Den gule oppløsningen
ble avkjølt til 0°C og behandlet en oppløsning av brometan (83 mL, 1,30 mmol) i DMF (1 mL) og varmet til romtemperatur og omrørt i 10 t. Reaksjonen ble stoppet med mettet vandig NH4CI. Den vandige oppløsningen ble ekstrahert med EtOAc, 3x. De organiske lagene ble kombinert og vasket med vann (2x) og saltvann. Den organiske oppløsningen ble tørket (NaS04), filtrert og konsentrert for å tilveiebringe en fargeløs olje. Rensing med silikagel flammekromatografi (20:1 = heksaner: Et20) gav 4-[(3-etoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbonyl]benzosyremetylester 436 mg (97%) som et hvitt fast stoff: 'H NMR (400 MHz, CDC13) 6 8,07 (l/2ABq, = 8,4 Hz, 2H, ArH), 7,82 (l/2ABq, J = 8,4 Hz, 2H, ArH), 7,43 (s, 1H, ArH), 6,82 (s, 1H, ArH), 3,95 (s, 3H, OCH3), 3,88 (q, J = 6,9 Hz, 2H, OCH2), 1,70 (m, 4H, 2CH2), 1,31 (s, 6H, 2CH3), 1,27
(s, 6H, 2CH3), 0,98 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3); HRMS beregnet for C25H3o04 395.2222 (MH<+>), funnet 395.2219. Etoksyketoester ble omdannet til etenylforbindelsen ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2 for å tilveiebringe, etter preparativ silikagel TLC (1:1:1 = heksaner : EtOAc: CH2C12 + 5% MeOH), 4-[(3-etoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)etenyl]benzosyre (107) (17%) som et hvitt fast stoff: smp 195-200°C (d); <[>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8,01 (l/2ABq, J = 8,3 Hz, 2H, ArH), 7,39 (l/2ABq, J = 8,3, Hz, 2H, ArH), 7,19 (s, 1H, ArH), 6,74 (s, 1H, ArH), 5,67 (appp s, 1H, metylen), 5,45 (d, J = 0,8 Hz, 1H, metylen), 3,78 (q, J = 6,9 Hz, 2H, OCH2), 1,70 (m, 4H, 2CH2), 1,30 (s, 6H, 2CH3), 1,28 (s, 6H, 2CH3), 0,91 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3); HRMS beregnet for C25H30O3 378.2195 (M<+>), funnet 378.2210.
Eksempel 8
4-[(3-etoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbonyl]benzosyre O-metyloksim (forbindelse 108, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 4)
Etoksyketoester fra eksempel 7 ble hydrolysert som beskrevet i eksempel 1 for å tilveiebringe 4-[(3-etoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl) karbonyljbenzosyre: 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8,15 (l/2ABq,J = 8,3 Hz, 2H, ArH), 7,85 (l/2ABq, J = 8,3 Hz, 2H, ArH), 7,46 (s, 1H, ArH), 6,83 (s, 1H, ArH), 3,89 (q, J = 6,9 Hz, 2H, OCH2), 1,70 (m, 4H, 2CH2), 1,32 (s, 6H, 2CH3), 1,28 (s, 6H, 2CH3), 0,98 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3); HRMS beregnet for C24H2804 381.2066 (M<+>), funnet 381.2098. 4-[(3-etoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbonyl]benzosyre (0,51 mmol) i EtoH (1 mL) ble behandlet med metoksylamin hydroklorid (52 mg, 0,62 mmol) og pyridin (70 mL), 0,82 mmol), og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 5 t. Reaksjonen ble opparbeidet på en måte som er identisk som den som er beskrevet i eksempel 5 for å tilveiebringe, etter omkrystallisering (THF/heksaner)4-[(3-etoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbonyl] benzosyre O-metyloksim (108) (90%) som en fargeløs film: <]>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8,02 (l/2ABq, = 8,4 Hz, 2H, ArH), 7,59 (l/2ABq, J = 8,4 Hz, 2H, ArH), 7,08 (s, 1H, ArH), 6,84 (s, 1H, ArH), 4,00 (s, 3H, OCH3), 3,90 (q, J = 7,0 Hz, 2H, OCH2), 1,69 (m, 4H, 2CH2), 1,31 (s, 6H, 2CH3), 1,23 (s, 6H, 2CH3), 1,08 (t, J = 7,0 Hz, 3H, CH3);
Eksempel 9
4-[(3-propoksy-5,6 J, 8-tetrahydro^
(forbindelse 109, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 1 og skjema 3)
En oppløsning av 4[(3-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbonyl]
benzosyremetylester (fra eksempel 7, 433 mg, 1,18 mmol) i DMSO (2 mL) ble behandlet med KOH (1,5 mmol) ved 0°C og oppvarmet i romtemperatur i 1 t. Den gule oppløs-ningen ble avkjølt til 0°C og behandlet med en oppløsning av brompropan (118 mL, 1,30 mmol) i DMSO (1 mL) og varmet til romtemperatur og omrørt i 101. Reaksjonen ble stoppet med en vandig NH4CI. Den vandige oppløsningen ble justert til pH = 3 med 1 M HC1 og ekstrahert med EtAOc, 3x. De organiske lagene ble kombinert og vasket med vann (2x) og saltvann. Den organiske oppløsningen ble tørket (NaS04), filtrert og konsentrert. Rensing ved silikagel radialkromatografi (20:1 = heksaner : Et20) gav 4-[(2-propoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbonyl]benzosyre 337 mg (75%) som en fargeløs olje: 'H NMR (400 MHz, CDC13) 6 8,15 (l/2ABq, = 8,2 Hz, 2H, ArH), 7,85 (l/2ABq, J = 8,2 Hz, 2H, ArH), 7,46 (s, 1H, ArH), 6,82 (s, 1H, ArH), 3,78 (t, J = 6,3 Hz, 2H, OCH2), 1,70 (m, 4H, 2CH2), 1,36 (m, 2H, CH2), 1,32 (s, 6H, 2CH3), 1,28 (s, 6H, 2CH3), 0,62 (t, J = 7,4 Hz, 3H, CH3). Propoksyketosyren (134 mg, 0,33 mmol) i EtOH (2 mL) ble omdannet til oksimderivat som beskrevet i eksempel 4 for å tilveiebringe, etter omkrystallisering (CH2Cl2/heksaner) 4-[(3-propoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbonyl]benzosyreoksim (109) (97%) som et hvitt fast stoff: smp 251-255°C (d); <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,98 (l/2ABq, = 8,4 Hz, 2H, ArH), 7,54 (l/2ABq, J = 8,4 Hz, 2H, ArH), 7,13 (s, 1H, ArH), 6,86 (s, 1H, ArH), 3,81 (t, J = 6,2 Hz, 2H, OCH2), 1,70 (m, 4H, 2CH2), 1,51 (m, 2H, 2CH2), 1,32 (s, 6H, 2CH3), 1,24 (t, J = 7,4 Hz, 3H, CH3).
Eksempel 10
4-[(3-propoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbonyl]benzosyre O-metyloksim (forbindelse 110, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 1 og skjema 4)
p-[2-propoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbonyl]benzosyre (fra eksempel 9, 28 mg, 0,07 mmol) ble omdannet til O-metyloksimderivater som beskrevet i eksempel 8. Krystallisasering (CH2Cl2/Et20/heksaner) gav 4-[(3-propoksy-5,6,7,8-
tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbonyl]benzosyre O-metyloksim (110) 21 mg (70%) som et hvitt fast stoff: smp 202-204°C; 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,98 (l/2ABq, J = 8,4 Hz, 2H, ArH) 7,54 (1/2 ABq, J = 8,4 Hz, 2H, ArH), 7,13 (s, 1H, ArH), 6,86 (s, 1H, ArH), 4,00 (s, 3H, OCH3), 3,81 (t, J = 6,2 Hz, 2H, OCH2), 1,70 (m, 4H, 2CH2), 1,51 (m, 2H, CH2), 1,32 (s, 6H, 2CH3), 1,24 (s, 6H, 2CH3), 0,72 (t, J = 7,4 Hz, 3H, CH3).
Eksempel 11
4-[(3-butyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbonyl]benzosyre (forbindelse 111, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 1)
En oppløsning av 4-[(3-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl) karbonyljbenzosyremetylester (433 mg, 1,18 mmol) i DMF (2 mL) ble behandlet med NaH (1,5 mmol) ved 0°C og oppvarmet til romtemperatur over 11. Den gule oppløs-ningen ble igjen avkjølt til 0°C, og behandlet med en oppløsning av brombutan (119 mL, 1,30 mmol) i DMF (1 mL) og varmet til romtemperatur og omrørt i 101. Reaksjonen ble stoppet med mettet vandig NH4CI. Den vandige oppløsningen ble ekstrahert med EtOAc, 3x. De organiske lagene ble kombindert og vasket med vann (2x) og saltvann. Den organiske oppløsningen ble tørket (NaS04), filtrert og konsentrert for å tilveiebringe en fargeløs olje. Rensing ved silikagel flammekromatografi (20:1 = heksaner: Et20) gav 4-[(3-butyloksy-5,6,7,8-tetrahydr-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbonyl]benzosyremetylester 275 mg (55%) som et hvitt fast stoff: <!>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8,07 (l/2ABq, J = 8,2 Hz, 2H, ArH) 7,81 (1/2 ABq, J = 8,2 Hz, 2H, ArH), 7,44 (s, 1H, ArH), 6,82 (s, 1H, ArH), 3,95 (s, 3H, OCH3), 3,81 (t, J = 6,2 Hz, 2H, OCH2), 1,70 (m, 4H, 2CH2), 1,34 (m, 2H, CH2), 1,32 (s, 6H, 2CH3), 1,27 (s, 6H, 2CH3), 1,02 (m, 2H, CH2), 0,71 (t, J = 7,2 Hz, 3H, CH3); HRMS beregnet for C27H3404 423.2535 (MH<+>), funnet 423.2505. Butyloksyketoester (150 mg, 0,36 mmol) ble hydrolysert med overskudd KOH i MeOH som beskrevet i eksempel 1 for å tilveiebringe 4-[(3-butyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbonyl]benzosyre (111) 82 mg (59%) som et hvitt fast stoff: smp 207-210°C; 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,14 (l/2ABq, J = 8,2 Hz, 2H, ArH) 7,84 (1/2 ABq, J = 8,2 Hz, 2H, ArH), 7,46 (s, 1H, ArH), 6,82 (s, 1H, ArH), 3,81 (t, J = 6,2 Hz, 2H, OCH2), 1,71 (m, 4H, 2CH2), 1,32 (s, 6H, 2CH3), 1,29 (m, 2H, CH2), 1,28 (s, 6H, 2CH3), 1,00 (m,2H, CH2), 0,72 (t, J = 7,3 Hz, 3H, CH3); HRMS beregnet for C26H3204 408.2301 (M<+>), funnet 408.2300.
Eksempel 12
4-[(3-butyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrame1yl^^ (forbindelse 112, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 1 og skjema 2)
4-[3-butyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbonyl] benzosyremetylester (fra eksempel 11, 119 mg, 0,28 mmol) ble omdannet etenylforbin-delse som beskrevet i eksempel 2 for å tilveiebringe, etter omkrystallisering (CH2Cl2/heksaner)4-[(3-butyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl) etenyl]benzosyremetylester 43 mg (38%) som et lysegult fast stoff: <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,94 (l/2ABq, J = 8,4 Hz, 2H, ArH) 7,35 (1/2 ABq, J = 8,4 Hz, 2H, ArH), 7,18 (s, 1H, ArH), 6,72 (s, 1H, ArH), 5,64 (d, J = 1,3 Hz, 1H, olefini), 5,41 (d, J = 1,3 Hz, 1H, olefini), 3,90 (s, 3H, OCH3), 3,71 (t, J = 6,2 Hz, 2H, OCH2), 1,69 (m, 4H, 2CH2), 1,30 (s, 6H, 2CH3), 1,29 (m. 2H, CH2), 1,27 (s, 6H, 2CH3), 0,99 (m, 2H, CH2), 0,71 (t, J = 7,3 Hz, 3H, CH3). Butyloksyetenylester (43 mg., 0,10 mmol) ble hydrolysert med overskudd KOH i MeOH som beskrevet i eksempel 1 for å tilveiebringe 4-[(3-butyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)etenyl]benzosyre (112) 32 mg (79%) som et hvitt fast stoff: smp 194-196°C; <!>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8,01 (l/2ABq, J = 8,4 Hz, 2H, ArH) 7,39 (1/2 ABq, J = 8,4 Hz, 2H, ArH), 7,20 (s, 1H, ArH), 6,73 (s, 1H, ArH), 5,66 (d, J = 1,1 Hz, 1H, olefini), 5,44 (d, J = 1,1 Hz, 1H, olefini), 3,72 (t, J - 6,2 Hz, 2H, OCH2), 1,70 (m, 4H, 2CH2), 1,30 (s, 6H, 2CH3), 1,28 (s, 6H, 2CH3), 1,27 (m, 2H, 2CH2), 0,97 (m, 2H, CH2) 0,72 (t, J = 7,4 Hz, 3H, CH3); HRMS (EI<+>, 70ev) beregnet for C27H3403: 406.2508, funnet 406.2467.
Eksempel 13
4-[(3-butyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbonyl]benzosyre O-metyloksim (forbindelse 113, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 1 og skjema 4)
4-[(3-butyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbonyl]benzosyre (fra eksempel 11) ble omdannet til O-metyloksimderivater som beskrevet i eksempel 8. Krystallisering (heksaner/EtOAc) gav 4-[(3-butyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbonyl]benzosyre O-metyloksim (113) 14 mg (100%) som en far-geløs film: 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8,06 og 7,55 (d av ABq, J = 8,4 Hz, 4H, Ar-H) 7,40 (s, 1H, Ar-H), 6,98 (s, 1H, Ar-H), 3,99 (s, 3H, NOCH3), 3,67 (t, J = 6,1 Hz, 2H,
OCH2), 1,68 (s, 4H, 2CH2), 1,31 (s, 6H, 2CH3), 1,25 (s, 6H, 2CH3), 1,24 (m, 2H, CH2), 1,01 (m, 2H, CH2), 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H, CH3).
Eksempel 14
4-[(3-hekyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbonyl]be
(forbindelse 114, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 1 og skjema 3)
En oppløsning av 4-[(3-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl) karbonyljbenzosyremetylester (fra eksempel 7, 433 mg, 1,18 mmol) i DMSO (2 mL) ble behandlet med KOH (1,5 mmol) ved 0°C og varmet i romtemperatur over 1 t. Den gule oppløsningen ble på ny akjølt til 0°C og behandlet med en oppløsning av bromheksan
(156 mL, 1,30 mmol) i DMSO (1 ml) og varmet til romtemperatur og omrørt i 101. Reaksjonen ble stoppet med mettet vandig NH4CI. Den vandige oppløsningen ble justert til pH = 3 med 1 M HC1 og ekstrahert med EtOAc, 3x. De organiske lagene ble kombinert og vasket med vann (2x) og saltvann. Den organiske oppløsningen ble tørket (NaS04), filtrert og konsentrert. Rensing med silikagel radialkromatorgrafi (20:1 = heksaner: Et20) gav4-[2-heksyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetraemetyl-2-naftyl) karbonyl]benzosyre, 317 mg (62%) som en fargeløs olje. <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,14 (l/2ABq, J = 8,4 Hz, 2H, ArH), 7,84 (l/2ABq, J = 8,4 Hz, 2H, ArH), 7,47 (s, 1H, ArH), 6,81 (s, 1H, ArH), 3,80 (t, J = 6,2 Hz, 2H, OCH2), 1,71 (m, 4H, 2CH2), 1,34 (m, 2H, CH2), 1,32 (s, 6H, 2CH3), 1,28 (s, 6H, 2CH3), 1,11 (m, 4H, 2CH2), 0,95 (m, 2H, CH2), 0,80 (t, J - 7,1 Hz, 3H, CH3). Heksyloksyketosyre (87 mg, 0,19 mmol) i EtOH (2 mL) ble omdannet til oksimderivatet som beskrevet i eksempel 4 for å tilveiebringe, etter omkrystallisering (CH2Cl2/heksaner), 4-[(3-heksyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbonyl]benzosyreoksim (114), 312 mg 60%) som et hvitt fast stoff: smp 197-199°C (d); 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8,14 (l/2ABq, J = 8,5 Hz, 2H, ArH), 7,57 (l/2ABq, J = 8,5 Hz, 2H, ArH), 7,22 (s, 1H, ArH), 6,85 (s, 1H, ArH), 3,82 (t, J = 6,3 Hz, 2H, OCH2), 1,70 (m, 4H, 2CH2), 1,45 (m, 2H, CH2), 1,32 (s, 6H, 2CH3), 1,25 (s, 6H, 2CH3), 1,13 (m, 6H, 3CH2), 0,80 (t, J = 6,8 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (100 MHz, CDC13)8 155,7, 153,8, 147,8, 141,1, 137,0, 130,3, 129,9, 128,4, 127,0, 118,5, 110,0, 68,3, 35,1, 35,0, 34,8, 33,8, 31,9, 31,8, 31,4, 29,0, 25,4, 22,5, 13,9.
Eksempel 15
4-[(3-heptyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbonyl]
benzosyreoksim (forbindelse 115, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 1 og skjem3)
En oppløsning av 4-[(3-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl) karbonyljbenzosyremetylester (fra eksempel 7, 433 mg, 1,18 mmol) i DMSO (2 mL) ble behandlet med KOH (1,5 mmol) ved 0°C og varmet til romtemperatur over 1 t. Den gule oppløsningen ble på ny akjølt til 0°C og behandlet med en oppløsning av bromheptan
(174 mL, 1,30 mmol) i DMSO (1 ml) og varmet til romtemperatur og omrørt i 101. Reaksjonen ble stoppet med mettet vandig NH4CI. Den vandige oppløsningen ble justert til pH = 3 med 1 M HC1 og ekstrahert med EtOAc, 3x. De organiske lagene ble kombinert og vasket med vann (2x) og saltvann. Den organiske oppløsningen ble tørket (NaS04), filtrert og konsentrert. Rensing med silikagel radialkromatorgrafi (20:1 til 1:1 = heksa-mer: Et20) gav 4-[(3-heptyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl) karbonyl]benzosyre 530 mg (99%) som et fargeløst fast stoff: smp 154-158°C; 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8,14 (l/2ABq, J = 8,3 Hz, 2H, ArH), 7,84 (l/2ABq, J = 8,3 Hz, 2H, ArH), 7,46 (s, 1H, ArH), 6,81 (s, 1H, ArH), 3,80 (t, J = 6,2 Hz, 2H, OCH2), 1,71 (m, 4H, 2CH2), 1,35 (m, 2H, CH2), 1,32 (s, 6H, 2CH3), 1,28 (s, 6H, 2CH3), 1,19 (m, 2H, CH2), 1,08 (m, 4H, 2CH2), 0,94 (m, 2H, CH2), 0,83 (t, J = 7,2 Hz, 3H, CH3).; HRMS beregnet for C29H3804 451.2848 (MH<+>), funnet 451.2818. Heptyloksyketosyre (30 mg, 0,07 mmol) i EtOH (1 mL) ble omdannet til oksimderiavet som beskrevet i eksempel 4 for å tilveiebringe, etter omkrystallisering (CH2,Cl2/heksaner), 4-[(3-heptyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbonyl]benzosyreoksim (115), 15 mg (46%) som et hvitt fast stoff: smp 200-205°C; <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,97 (l/2ABq, J = 7,7 Hz, 2H, ArH), 7,54 (l/2ABq, J = 7,7 Hz, 2H, ArH), 7,16 (s, 1H, ArH), 6,87 (s, 1H, ArH), 3,83 (t, J = 6,4 Hz, 2H, OCH2), 1,71 (m, 4H, 2CH2), 1,45 (m, 2H, CH2), 1,32 (s, 6H, 2CH3), 1,26 (s, 6H, 2CH3), 1,20 (m, 2H, CH2), 1,11 (m, 4H, 2CH2), 0,89 (m, 2H, CH2), 0,84 (t, J - 7,0 Hz, 3H, CH3); HRMS beregnet for C29H39N04 466.2957 (MH<+>), funnet 466.2930.
Eksempel 16
4-[(3-heptyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-natfyl)etenyl]benzosyre (forbindelse 116, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 1 og skjema 2)
4-[3-heptyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbonyl]bensosyre (fra eksempel 15, 150 mg, 0,32 mmol) ble omdannet til etenylforbindelsen som beskrevet i
eksempel 2 for å tilveiebringe etter preparativ silikagel TLC (1:1:1 = heksaner: EtOAc: CH2C12 + 5% MeOH), 4-[(3-heptyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl) etenyl]benzosyre (116). 45 mg (31%) som et hvitt fast stoff: smp 153-155°C, <*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,01 (l/2ABq, J = 8,3 Hz, 2H, ArH), 7,39 (l/2ABq, J = 8,3 Hz, 2H, ArH), 7,20 (s, 1H, ArH), 6,72 (s, 1H, ArH), 5,67 (appparent s, 1H, olefini), 5,43 (apparent s, 1H, olefini), 3,71 (t, J = 6,2 Hz, 2H, OCH2), 1,70 (m, 4H, 2CH2), 1,32 (m, 2H, CH3), 1,30 (s, 6H, 2CH3), 1,28 (s, 6H, 2CH3), 1,22 (m, 2H, CH2), 1,10 m(4H, 2CH2), 0,93 (m, 2H, CH2), 0,84 (t, J = 7,2 Hz, 3H, CH3); HRMS beregnet for C30H40O3 448.2978 (M<+>), funnet 448.2948.
Eksempel 17
cis-4[(3-bensyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbonyl] benzosyreoksim (forbindelse 117, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 1 og skjema 3)
En oppløsning av 4-[(3-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl) karbonyljbenzosyremetylester (237 mg, 0,65 mmol) i DMF (1 mL) ble behandlet med NaH (0,68 mmol) ved 0°C og varmet over romtemperatur over 11. Den gule oppløs-ningen ble på ny akjølt til 0°C og behandlet med en oppløsning av benzybromid (142 mg, 0,83 mmol) i DMF og varmet til romtemperatur og omrørt i 10 t. Reaksjonen ble stoppet med mettet vandig NH4CI. Den vandige oppløsningen ble ekstrahert med EtOAc, 3x. De organiske lagene ble kombinert og vasket med vann (2x) og saltvann. Den organiske oppløsningen ble tørket (NaS04), filtrert og konsentrert for å tilveiebringe en fargeløs olje. Rensing ved silikagel flammekromatorgrafi (20:1 = heksaner: EtOAc) gav4-[3-benzyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbonyl] benzosyremetylester 242 mg (82%) som en fargeløs olje: <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,19 (l/2ABq, J = 8,4 Hz, 2H, ArH), 7,81 (l/2ABq, J = 8,4 Hz, 2H, ArH), 7,44 (s, 1H, ArH), 7,38 (m, 3H, ArH), 7,17 (m, 2H, ArH), 6,92 (s, 1H, ArH), 4,93 (s, 2H, OCH2),
3,95 (s, 3H, OCH3), 1,67 (m, 4H, 2CH2), 1,26 (s, 6H, 2CH3). Benzyloksyketoester (204 mg, 0,46 mmol) i MeOH (2 mL) ble behandlet med hydroksylamin hydroklorid (97 mg, 1,4 mmol) og KOH (156 mg, 2,8 mmol), og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 t. Etter 6 t ble blandingen avkjølt til romtemperatur og etanol ble fjernet i vakuum. Resten ble tatt opp i vann og det vandige laget ble juster til pH = 4-5 med 1 M vandig
HC1. Den vandige oppløsningen ble ekstrahert med EtOAc, 3x. De organiske lagene ble kombinert og vasket med vann (2x) og saltvann. Den organiske oppløsningen ble tørket (NaS04), filtrert og konsentrert for å tilveiebringe et hvitt skumaktig faststoff. Omkrystallisering (THF/heksaner) gav cis-4-[(3-benzyloksy-5,6,7,8-tetrahydr-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbonyl]benzosyreoksim (117) 186 mg (88%) som et hvitt fast stoff: smp 199-205°C (d); IR (neat) 3500-3100 (br) m, 2963 s, 2934 s, 1694s, 1613 w, 1505 w, 1321 m, 1024 w cm-<1>; 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,00 (l/2ABq, J = 8,4 Hz, 2H, ArH), 7,56 (l/2ABq, J = 8,4 Hz, 2H, ArH), 7,20 (m, 3H, ArH), 7,15 (s, 1H, ArH), 7,08 (m, 2H, ArH), 6,91 (s, 1H, ArH), 6,91 (s, 1H, ArH), 4,96 (s, 2H, OCH2), 1,69 (m, 4H, 2CH2), 1,69 (m, 4H, 2CH2), 1,27 (s, 6H, 2CH3), 1,24 (s, 6H, 2CH3); HRMS (EI<+>, 70ev) beregnet for C29H3iN04: 457.2253, funnet 457.2226; anal. beregnet for C29H3iN04: Ci 76.12; H, 6,83; N, 3,06, funnet C, 75.83; H, 6,95; N, 2,90.
Eksempel 18
trans-4-[(3-benzyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbonyl] benzosyreoksim (forbindelse 118, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema log skjema 3)
Den mindre oksimisomer fra den endelig produktblandingen ifølge eksempel 17 ble isolert ved suksessive omkrystalliseringer (CH2Cl2/heksaner) for å tilveiebringe trans-4-[(3-benzyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbonyl]benzosyreoksim
(118) 21 mg (10%) som et hvitt fast stoff: smp 220-222°C (d); 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,99 (l/2ABq, J = 8,2 Hz, 2H, ArH), 7,56 (l/2ABq, J = 8,2 Hz, 2H, ArH), 7,38 (s, 1H, ArH), 7,21 (m, 3H, ArH), 6,85 (m, 2H, ArH), 6,78 (s, 1H, ArH), 4,77 (s, 2H, OCH2), 1,69 (m, 4H, 2CH2), 1,30 (s, 6H, 2CH3), 1,25 (s, 6H, 2CH3).
Eksempel 19
(2E, 4E, 6E)-7-[3-butyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl]-3-metylokta-2-4-6-trienoisk syre (forbindelse 119, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 7)
En 200 mL runbundet flaske utstyrt med rørsav og tilbakeløpskondensator ble tilført en oppløsning av n-butylbenzen (14,7g, 109 mmol, 17 mL) og 2,4-diklor-2,4-dimetylheksan (10,0 g, 54,6 mmol) i diklormetan (30 mL). Aluminiumklorid (1,45 g, 10,9 mmol) ble tilsatt til oppløsningen helt til spontant tilbakeløp var opphørt og opp-løsningen ble mørkere rød/brun i fargen. Etter omrøring i 10-15 min i romtemperatur ble reaksjonen helt på isvann (30 mL) og lagene ble separert. Det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc (5 + 20 mL). Kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann og saltvann, tørket (NaSC^), filtrert og konsentrert for å tilveiebringe en gul olje. Overskudd n-butylbenzen ble fjernet ved destillering ved 1 mm Hg. Destillasjonsresten tilsvarende produktet 6-butyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,l,4,4-tetrametylnaftalen 9,4 g (79%) som en opak olje: 'H-NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 1H, Ar-H), 7,00 (d, J = 2,0 Hz, 1H, Ar-H), 6,95 (dd, J = 2,0, 8,6 Hz, 1H, Ar-H), 2,56 (t, 2H, CH2), 1,67 (s, 4H, 2CH2), 1,55 (m, 2H, CH2), 1,35 (m, 2H, CH2), 1,26 ( s, 6H, 2CH3), 1,25 (s, 6H, 2CH3), 0,93 (t, 3H, CH3).
En oppløsning av n-butyltetrahydronaftalen addukt (2,09 g, 8,55 mmol) og acetylklorid (0,79 g, 9,40 mmol, 0,67 mL) i diklormetan (10 mL) og heksaner (10 mL) ble behandlet ved romtemperatur med aluminiumklorid (1,14 g, 8,55 mmol). Reaksjonsoppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 241 og deretter helt i isvann (20 mL),og lagene ble separert. Det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc (3 x 20 mL) og det kombinerte organiske ekstraktet ble vasket med vann og saltvann, tørket (Na2SO,i), filtrert og konsentrert for å tilveiebringe det acylerte produktet l-(3-butyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylnaftalen-2-yl)etanon 2,46 g (100%) som en olje: 'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,57 (s, 1H, Ar-H), 7,15 (s, 1H, Ar-H), 2,80 (t, 2H, CH2), 2,56 (s, 3H, CH3), 1,69 (s, 4H, 2CH2), 1,55 (m, 2H, CH2), 1,35 (m, 2H, CH2), 1,26 ( s, 6H, 2CH3), 1,25 (s, 6H, 2CH3), 0,93 (t, 3H, CH3).
En flamme-tørket 50 mL rundbundet flaske utstyrt med N2 bobler, septa og rørstav ble
tilført i en 60% dispersjon av NaH i mineralolje (0,515 g, 12,9 mmol). NaH ble skylt fri for mineralolje med heksaner (3x2 mL). THF (13 mL) ble tilsatt, etterfulgt av dråpevis tilsetning av dietylcyanometylfosfonat (3,04 g, 17,2 mmol, 2,82 mL) i THF (8 mL) ved romtemperatur og oppløsningen ble omrørt i 30 min. Acyl(N-butyl)naftalen (2,46 g, 8,59 mmol) i THF (10 mL) ble dråpevis tilsatt via kanyle til den gule oppløsningen. Oppløsningen ble omrørt i 48 t og deretter konsentrert. Disse ble fortynnet med vann (25 mL) og blandingen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 20 mL). Kombinerte organiske ektrakter ble vasket med vann og saltvann, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert for å tilveiebringe en mørkbrun/rød olje som ble renset ved radialkromatografi (9:1= heksaner : Et20) for å tilveiebringe produktet 3-(3-butyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylnaftalen -2-yl)but-2-enenitril 1,14 g (43%) som en gul olje: 'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,12 (s, 1H, Ar-H), 6,92 (s, 1H, Ar-H), 5,23 (s, 1H, CH), 2,49 (t, 2H, CH2), 2,37 (s, 3H, CH3), 1,67 (s, 4H, 2CH2), 1,53 (m, 2H, CH2), 1,35 (m, 2H, CH2), 1,27 (s, 6H, 2CH3), 1,25 (s, 6H, 2CH3) 0,93 (t, 3H, CH3).
En rund-bundet flaske utstyrt med N2 bobler, septa og rørestav ble tilført til en oppløs-ning cyano(n-butyl)naftalen addukt (1,10 g, 3,71 mmol) i heksaner (5 mL) og to luen (5 mL). Oppløsningen ble avkjølt til -78°C og DIBAL (3,71 mL) av en 1,0 M oppløsning i toluen, 5,60 mmol) ble dråpevis tilsatt via sprøyte. Etter omrøring i 1,5 t ved -78°C ble oppløsningen stoppet med en vandig natrium-kaliumtartratoppløsning (10 mL) og varmet til romtemperatur over 30 min. Det vandige laget ble surgjort (1,0 M HC1 til pH = 4) og ektrahert med EtOAc (3x10 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med vann og saltvann, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert for å tilveiebringe rå aldehyd. Rensing ved radialkromatofrafi (5 : 1: 0,5 = heksaner : Et20 : CH2C12) gav aldehyd 3-(3-butyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylnaftalen-2-yl)but2-enal 0,911 g (82%) som et gult faststoff som en blanding av trans : cis (5 : 1) isomerer: 1 H-NMR (trans isomer, CDC13) 6 10,23 (d, 1H, CHO), 7,13 (s, 1H, Ar-H), 6,96 (s, 1H, Ar-H), 5,98 (d, 1H, olefinisk), 2,55 (t, 2H, CH2), 2,50 (s, 3H, CH3), 1,67 (s, 4H, 2CH2), 1,53 (m, 2H, CH2), 1,35 (m, 2H, CH2), 1,27 (s, 6H, 2CH3), 1,25 (s, 6H, 2CH3), 0,93 (t, 3H, CH3).
En fiamme-tørket rundbundet flaske utstyrt med N2 bobler, septa og rørestav ble tilført en oppløsning av dietyl-3-etoksykarbonyl-2-metyl-prop-2-enylfosfonat (0,417 g, 1,58
mmol. 0,39 mL) i THF (2,0 mL) og DMPU (0,7 mL). Oppløsningen ble avkjølt til -78°C og n-BuLi (0,96 mL av en 1,5 M oppløsning i heksaner, 1,44 mmol) ble dråpevis tilsatt med sprøyte. Reaksjonsblandingen ble varmet til 0°C og omrørt i 15 min. Den røde opp-løsningen ble deretter avkjølt ved -78°C og overnevnte aldehyd (0,430 g, 1,31 mmol) ble dråpevis tilsatt med sprøyte. Oppløsningen ble varmet til romtemperatur og ble gradvis en mørkebrun/rødaktig farge. Etter omrøring i 1,5 t ble reaksjonen stoppet med vann (15 mL) og det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc (3x10 mL). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vandig CUSO4, vann og saltvann, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert for å tilveiebringe rå ester som en orange olje. Rå ester i MeOH (7 mL) ble hydrolysert med KOH (overskudd) ved tilbakeløpstemperatur. Etter 41 ble reaksjonen avkjølt i romtemperatur og stoppen med IM HC1 (5 mL). Oppløsningen ble konsentrert, fortynnet med vann (10 mL) og det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc (3x15 mL). Kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann og saltvann, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert for å tilveiebringe et råprodukt som en blanding av geometriske isomerer (0,533 g, 94%) som en gul olje. 'H-NMR indikerte en 3:1 blanding av trans til cis isomerer. En prøve av produktblandingen ble renset ved radialkromatografi (3 : 1 : 0,01 = heksaner : Et20 : MeOH) etterfulgt av preparativ silikagel TLC (1% MeOH/CHCl3) for å tilveiebringe (2E, 4E, 6E)-7-[3-(butyl)-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl]-3-metylokta-2,4,6-trienoisk syre (119) som et gult
fast stoff: 'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,10 (s, 1H, Ar-H), 7,02 (dd, J = 11,2, 15,2 Hz, IH, olefinisk), 6,97 (s, 1H, Ar-H), 6,28 (d, J = 15,2 Hz, 1H, olefmisk), 6,10 (d, J = 11,2 Hz,lH, olefinisk), 5,82 (s, 1H, olefinisk) 2,52 (t, J = 7,9 Hz, 2H, CH2), 2,40 (s, 3H, CH3), 2,17 (s, 3H, CH3), 1,67 (s, 4H, 2CH2), 1,52 (m, 2H, CH2), 1,34 (m, 2H, CH2), 1,28 (s, 6H, 2CH3), 1,26 (s, 6H, 2CH3), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H, CH3).
Eksempel 20
(2Z, 4E, 6E)-7-[3-(butyl)-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl]-3-metylokta-2,4,6-trienoisk syre (forbindelse 120, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 7)
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra sluttproduktblandingen ifølge eksempel 19 ved radialkromatografi (3 : 1 : 0,01 = heksaner : Et20 : MeOH) etterfulgt av preparativ silikagel TLC (1% MeOH/CHCl3) for å tilveiebringe (2Z, 4E, 6E)-7-[3-(butyl)-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl]-3-metylokta-2,4,6-trienoisk syre (120) som et gult fast stoff: 'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,70 (d, J = 15,4 Hz, 1H, olefinisk), 7,08 (s, 1H, Ar-H), 7,00 (dd, J = 11,3, 15,4 Hz), 6,96 (s, 1H, Ar-H), 6,18 (d, J = II, 3 Hz, 1H, olefinisk), 5,30 (s, 1H, olefinisk), 2,52 (t, J = 8,0 Hz, 2H, CH2), 2,16 (s, 3H, CH3), 2,13 (s, 3H, CH3), 1,66 (s, 4H, 2CH2), 1,52 (m, 2H, CH2), 1,33 (m, 2H, CH2), 1,28 (s, 6H, 2CH3), 1,25 (s, 6H, 2CH3), 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H, CH3).
Eksempel 21
(2E, 4E, 6E)-7-[3-propoksy-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalen-2-yl]-3-metylokta-2,4,6-trienoisk syre (forbindelse 121, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema7)
En 200 mL rundbundet flaske utstyrt med rørestav ble tilført en oppløsningen av fenol (10,2 g, 108 mmol) og 2,4-diklor-2,4-dimetylheksan (21,8 g, 119 mmol) i diklormetan (50 mL) ved 0°C. Aluminiumklorid (1,44 g, 10,8 mmol) ble tilsatt sakte til oppløsningen helt til det spontane tilbakeløpe var opphørt og oppløsningen ble svak orange i farge. Etter omrøring i 10-15 min ved 0°C ble reaksjonen helt på is (30 mL) og lagene ble separert. Det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc (2x, 30 mL). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann og saltvann, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert for å tilveiebringe et svakt gult/hvit fast stoff. Omkrystallisering fra heksaner gav produktet 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-ol 18,25 g (83%) som et hvitt krystalinsk fast stoff: 'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar-H), 6,76 (d, J = 3,0 Hz, 1H, Ar-H), 6,62 (dd, J = 8,5 Hz, 3,0 Hz, 1H, Ar-H), 4,52 (s, 1H, OH), 1,65 ( s, 4H, 2CH2), 1,26 (s, 6H, 2CH3), 1,24 (s, 6H, 2CH3).
En oppløsning av tetrahydronaftol addukt (10,00 g, 49,0 mmol) og acetylklorid (4,63 g, 58,8 mmol) i diklormetan (30 mL) ble behandlet ved romtemperatur med aluminiumklorid (0,653 g, 4,90 mmol). Heterogenreaksjonsoppløsning ble omrørt ved romtemperatur i 15 min og ble hemogen. Ytterligere aluminiumklorif (3,27 g, 25,0 mmol) ble tilsatt i porsjoner og reaksjonsoppløsningen ble oppvarmet til tilbakeløp; en sluttaliquot av aluminiumklorid (3,27 g, 25,0 mmol) ble tilsatt over lt helt til oppløsningen ble mørke-rød/brun. Oppløsningen ble deretter helt i isvann og ble gul/orange. Det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc (3 x 20 ml) og kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann og saltvann, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert for å tilveiebringe acylert produkt l-(3-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-naftalen-2-yl)etanon 9,45 g (78%) som et hvitt krystalinsk fast stoff: 1 H-NMR (400 MHz, CDC13) 6 7,66 (s, 1H, Ar-H), 6,89 (s, 1H, Ar-H), 2,61 (s, 3H, CH3), 1,68 (s, 4H, 2CH2), 1,29 (s, 6H, 2CH3), 1,27 (s, 6H, 2CH3).
Kaliumhydroksyd (pelleter, 0,036 g, 0,634 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av keto-tetrahydronaftoladdukt (0,104 g, 0,423 mmol) i DMSO (15 mL) ved romtemperatur. Reaksjonsoppløsningen ble omrørt i 30 min og ble brun. Bromopropan (0,073 g, 0,592 mmol) ble dråpevis tilsatt ved romtemperatur. Oppløsningen ble omrørt i ytterligere 15 min og ble orange. Vann ble tilsatt og det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc (3 x 20 mL). Kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann og saltvann, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert for å tilveiebringe rå eter. Krystallisering fra EtOAc/heksaner gav 1 -(3-propoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-naftalen-2-yl)etanon 0,122 g (100%) som et klart krystallinsk fast stoff: 1 H-NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,74 (s, 1H, Ar-H), 6,81 (s, 1H, Ar-H), 4,00 (t, J = 6,3 Hz, 2H, OCH2), 2,62 (s, 3H, CH3), 1,86 (m, 2H, CH2), 1,67 (s, 4H, 2CH2), 1,29 (s, 6H, 2CH3), 1,26 ( s, 6H, 2CH3), 1,08 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3).
Ovenfor angitt propoksyketon (0,120 g, 0,416 mmol) og dietylcyanometylfosfonat (0,258 g, 1,46 mmol, 0,236 mL) ble kondensert som beskrevet i eksempel 19. Vandig opparbeiding gav en mørkebrun/orange olje som ble renset ved flammekromatografi (9: 1 = heksaner : EtOAc) for å tilveiebringe produktet 3-(3-propoksy-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl) but-2-enenitril 0,106 g (78%) som en gul olje: <*>H-NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,10 (s, 1H, Ar-H), 6,78 (s, 1H, Ar-H), 5,61 (s, 1H, olefi-leisk), 3,92 (t, J = 6,4 Hz, 2H, OCH2), 2,44 (s, 3H, CH3), 1,81 (m, 2H, CH2), 1,67 (s, 1H, 2CH2), 1,28 ( s, 6H, 2CH3), 1,25 (s, 6H, 2CH3), 1,04 (t, J = 7,4 Hz, 3H, CH3). 3yano(n-propokyl)naftalenaddukt (0,100 g, 0,307 mmol) ble redusert med DIB AL 0,614 mL av en 1,0 M oppløsning i heksaner 0,641 mmol) som beskrevet i eksempel [9. Vandig opparbeidning etterfulgt av radialkromatografi (9:1= heksaner : Et20) gav ildehyded til 3-(3-propoksy-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl) but-2-;nal 0,093 g (92%) som et gult fast stoff som en blanding av trans : cis (5 : 1) isomerer: H-NMR (trans isomer, 400 MHz, CDC13) 5 10,16 (d, 1H, CHO), 7,09 (s, 1H, Ar-H), 5,79 (s, 1H, Ar-H), 6,14 (d, J = 7,9 Hz, 1H, olefinisk), 3,93 (t, J = 6,4 Hz, 2H, CH2),
>,56 (s, 3H, CH3), 1,81 (m, 2H, CH2), 1,67 ( s, 4H, 2CH2), 1,29 (s, 6H, 2CH3), 1,25 (s, 5H, 2CH3) 1,03 (t, J = 7,4 Hz, 3H, CH3).; 'H-NMR (cis isomer 400 MHz, CDC13) 5 ),38 (d, 1H, Ar-H), 6,79 (s, 1H, Ar-H), 6,08 (d, 1H, olefinisk), 3,91 (t, 2H, CH2), 2,29 s, 3H, CH3), 1,81 (m, 2H, CH2), 1,61 (s, 4H, 2CH2), 1,24 ( s, 6H, 2CH3), 1,23 (s, 6H,
>CH3), 1,01 (t, 3H, CH3).
Dvernevnte aldehyd (0,090 g, 0,274 mmol) og dietyl 3-etoksykarbonyl-2-metyl-prop-2-jnylfosfonat (0,181 g, 0,685 mmol, 0,168 mL) ble kondensert som beskrevet i eksempel 19. Vandige opparbeidning gav esteren (0,121 g, 100%) som en gul olje. Hydrolyse av rå ester (0,121 g, 0,282 mmol) og vandig opparbeidning gav syrer som en blanding av geometriske isomerer (1,06 g, 94%) som et gult fast stoff. Omkrystallisering fra EtOAc/heksaner gav (2E, 4E, 6E)-7-[3-propoksy-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalen-2-yl]-3-metylokta-2,4,6-trienoisk syre (121) som et gult fast stoff: 1 H-NMR :400 MHz, CDC13) 8 7,09 (s, 1H, Ar-H), 6,62 (dd, J = 15,3, 10,9 Hz, 1H, olefinisk), 5,75 (s, 1H, Ar-H), 6,32 (d, J = 15,2 Hz, 2H, olefinisk), 6,32 (d, J = 10,9 Hz, 2H,olefinisk), 5,81 (s, 1H, olefinisk), 3,90 (t, J = 6,51 Hz, 2H, OCH2), 2,40 ( s, 3H, CH3), 2,24 (s, 3H, CH3), 1,79 (m, 2H, CH2), 1,67 (s, 4H, 2CH2), 1,29 (s, 6H, 2CH3), 1,27, (s, 6H, 2CH3), 1,03 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH3).
Eksempel 22
(2E, 4E, 6Z)-7-[3-propoksy-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalen-2-yl]-3-metylokta-2,4,6-trienoisk syre (forbindelse 122, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 8)
Fosforoksyklorid (0,234 g, 0,142 mL, 1,52 mmol) ble dråpevis tilsatt til DMF (4 mL) ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære. Oppløsningen ble omrørt i 30 min. 1-(3-propoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylnatfalen-2-yl)etanon (fremstilt som beskrevet i eksempel 21, 0,110 g, 0,381 mmol) ble hurtig tilsatt (i en porsjon) til den orange oppløsningen og reaksjonsoppløsningen ble oppvarmet til 60°C og omrørt i 12 t. Den mørkebrune oppløsningen ble helt i isvann og det vandige laget ble justert til pH 7 med fast NaHCC»3. EtAc ekstrahering gav råproduktet, klorenal, 0,128 g, som en orange/brun olje. Til 80°C oppløsning av NaOH (0,061 g, 1,52 mmol) i dioksan: H2O (3:3; 20 mL) ble det tilsatt rå klorenal i en dioksamvannoppløsning (3:2; 5 mL) i en porsjon og den gule reaksjonsoppløsningen ble omrørt ved 80°C i 2 t. Den resulterende orange reaksjonsoppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og helt inn i salvann og ekstrahert med EtOAc. Den organiske oppløsningen ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert for å tilveiebringe en orange olje som ble renset ved radialkromatografi (10:1 = Heks : EtOAc) for å tilveiebringe produktet 6-etynyl-l,l-4-4-tetrametyl-7-propoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen 0,040 g (39%) som en gul olje: 1H), filtrert og konsentrert for å tilveiebringe en orange olje som ble renset ved radialkromatografi (10:1 = Heks : EtOAc) for å tilveiebringe produktet 6-etynyl-l,l-4-4-tetrametyl-7-propoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen 0,040 g (39%) som en gul olje: 'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,38 (s, 1H, Ar-H), 3,76 (s ,1H, Ar-H), 3,98 (t, J = 6,6, Hz, 2H, OCH2), 3,19 (s, 1H, CH), 1,83 (m, 2H, CH2), 1,66 (m, 2H, 2CH2), 1,26 (s, 6H, 2CH3), 1,24 ( s, 6H, 2CH3), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H, CH3).
Etylmagnesiumbromid (3,33 mL av en 1,0 M oppløsning i THF 3,32 mmol) bledråpevis tilstått til en romtemperaturoppløsning av acetyleter (0,450 g, 1,66 mmol) i THF (10 mL). Oppløsningen ble oppvarmet til tilbakeløp i 6 t og avkjølt til romtemperatur. Fe-nylcyanat (0,40 g, 0,50 mL. 3,33 mmol) ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen og tilbake-strømmet kontinuerlig i ytterligere 2 t. Reaksjonsoppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og stopped med en mettet ammoniumkloridoppløsning. Vandig opparbeidning dannet etterfulgt av radialkromatografi (20:1 = heksaner : EtOAc) tilveiebrakte produktet 3-(5,5,8,8-tetrametyl-3-propoksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-propynenitril 0,393 g (80%) som et gult fast stoff: 'H-NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,44 (s, 1H, Ar-H), 6,78 (s, 1H, Ar-H), 3,97 (t, J = 6,5 Hz, 2H, OCH2), 1,83 (m, 2H, CH2), 1,67 (m, 2H, 2CH2), 1,27 (s, 6H, 2CH3), 1,24 ( s, 6H, 2CH3), 1,03 (t, J = 7,3 Hz, 3H, CH3).
En flammetørket flaske ble tilført en suspensjon av kobber (I) iodid (0,057 g, 0,298 mmol) i THF (5 mL); blandingen ble omrørt ved 0°C under en nitrogenatmosfære. Metyllitium (0,43 mL av en 1,4 M oppløsning i eter, 0,596 mmol) ble dråpevis tilsatt for å tilveiebringe en fargeløs oppløsning. Oppløsningen ble avkjølt til -78°C og fikk en
gul/brun farge. Acetylennitril (0,040 g, 0,135 mmol) i THF (3,0 mL) ble dråpevis tilsatt og oppløsningen ble omrørt ved -78°C i 45 min og deretter stoppet med MeOH (5 mL).
En vandig opparbeidning gav cis alkennitril 3-(3-propoksy-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-but-2-enenitril 0,040 g (97%) som en gul olje: 'H-NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,19 (s, 1H, Ar-H), 6,78 (s, 1H, Ar-H), 5,35 (s, 1H, olefinisk), 3,92 (t, J = 6,4 Hz, 2H, OCH2), 2,27 (s, 3H, CH3), 1,79 (m, 2H, CH2), 1,67 (s, 2H, 2CH2), 1,28 (s, 6H, 2CH3), 1,27 (s, 6H, 2CH3), 10,2 (t, J = 7,4 Hz, 3H, CH3).
Ovennevnte cis-alken ble redusert med DIBAL som beskrevet i eksempel 19 for å tilveiebringe cis-3-(3-propoksy-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)but-2-enal som en gul olje: 1 H-NMR (400 MHz, CDC13) 5 9,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H, CHO), 6,99 (s, 1H, Ar-H), 6,79 (s, 1H, Ar-H), 6,09 (s, J = 8,4 Hz, 1H, olefinisk), 3,90 (t, J = 6,5 Hz, 2H, OCH2), 2,29 (s, 3H, CH3), 1,68 (s, 2H, 2CH2), 1,30 ( s, 6H, 2CH3), 1,24 (s, 6H, 2CH3), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H, CH3).
Overnevnte cis-alkenal ble omdannet til forbindelsen ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 19. Cis-triensyren ble renset ved omkrystallisering for å tilveibringe (2E, 4E, 6Z)-7-[5,5,8,8-tetrametyl-3-propoksy-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalen-2-yl]-3-metylokta-2,4,6-trienoisk syre (122) som et lysegult fast stoff; smp 177-179°C; 'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5 6,95 (s, 1H, Ar-H), 6,79 (s, 1H, Ar-H), 6,62 (dd, J = 15,3, 11,0 Hz, 1H, olefinisk), 6,22 (appp br d, 2H, 2 x olefinisk), 5,76 (s, 1H, olefinisk), 3,89 (t,m J = 6,5 Hz, 2H, OCH2), 2,19 (s, 3H, CH3), 2,13 ( s, 3H, CH3), 1,77 (m, 2H, CH2), 1,68 (s, 4H, 2CH2), 1,30 (s, 6H, 2CH3), 1,23 (s, 6H, 2CH3), 1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H, CH3).
Eksempel 23
(2Z, 4E, 6E)-7-(3-etoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl)-3-metylokta-2-4-6-trienoisk syre (forbindelse 123, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 7) l-(3-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylnatfalen-2-yl)etanon (3,00 g, 12,3 mmol) i DMSO ble akylert med etyliodid (2,00 g, 12,9 mmol) som beskrevet i eksempel 21 for å tilveiebringe l-(3-etoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylnaftalen-2-yl)etanon 3,0 g (88%) som et gult fast stoff: 'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,72 (s, 1H, ArH), 6,81 (s, 1H, ArH), 4,21 (q, 2H, OCH2), 2,60 (s, 3H, CH3), 1,67 (m, 4H, 2CH2), 1,45 (t, 3H, CH3), 1,28 (s, 6H, 2CH3), 1,26 (s, 6H, 2CH3).
Ovennevnte keton (3,0 g, 11,0 mmol) ble kondensert med dietylcyanometylfosfonat (2,9 g, 16,5 mmol) som beskrevet i eksempel 19 for å tilveiebringe 3-(3-etoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylnaftalen-27yl)but-2-enenitril 2,0 g (93%) som et gult fast stoff: 'H-NMR (400 MHz, CDC13) 6 7,10 (s, 1H, Ar-H), 6,77 (s, 1H, Ar-H), 5,62 (s,lH, olefinisk), 4,05 (q, 2H, OCH2), 2,45 (s, 3H, CH3), 1,67 (m, 4H, 2CH2), 1,42 (t, 3H, CH3), 1,26 ( s, 6H, 3CH3), 1,24 (d, 6H, 3CH3).
Nitrinolefin (2,8 g, 10,0 mmol) ble lett redusert med DIBAL (15,0 mL) av en 1 M opp-løsning i heksaner, 15,0 mmol) som beskrevet i eksempel 19 for å tilveiebringe aldehydet 3-(3-etoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylnaftalen-2-yl)but-enal 2,8 g (98%) somet orange fast stoff: <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 10,15 (d, 1H, CHO), 7,10 (s, 1H, ArH), 6,80 (d, 1H, olefinisk), 6,15 (d, 1H, olefinisk), 4,05 (q, 2H, OCH2), 2,55 (s, 3H, CH3), 1,67 (m, 4H, 2CH2), 1,42 (t, 3H, CH3), 1,26 (s, 6H, 3CH3), 1,24 (d, 6H, 3CH3). Ovennevnte aldehyd (5,4 g, 20,0 mmol) ble kondensert med dietyl-3-etoksykarbonyl-2-metyl-prop-2-enylfosfonat som beskrevet i eksempel 19 for å tilveiebringe, etter silikagel kromatografi, trienester (2Z, 4E, 6E)-7-(3-etoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl)-3-metylokta-2,4,6-trienoisk syreetylester 3,3 g (83%) som en orange olje: 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,80 (s, 1H, olefinisk), 7,10 (s, 1H, ArH), 6,83 (d, 1H, olefinisk), 6,77 (s, 1H, ArH), 6,40 (d, 1H, olefinisk), 5,67 (s, 1H, olefinisk), 4,15 (q, 2H, OCH2), 4,03 (q, 2H, OCH2), 2,24 (s, 3H, CH3), 2,10 (s, 3H, CH3), 1,67 (br s, 4H, 2CH2), 1,38 (t, 3H, CH3), 1,28 (t, 3H, CH3) 1,26 (s, 6H, 3CH3), 1,24 (d, 6H, 3CH3).
Ester (2,8 g, 7,0 mmol) ble hydrolysert ved anvendelse av standardbetingelse ifølge eksempel 19 for å tilveiebringe etter HPLC rensing tittelsyren /2Z, 4E, 6E)-7-(3-etoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl)-3-metylokta-2,4,6-trienoisk syre
(123) 2,5 g (93%) som et lyseguly fast stoff: 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,75 (d, 1H, olefinisk), 7,10 (s, 1H, ArH), 7,05 (dd, 1H, olefinisk), 6,70 (s, 1H, ArH), 6,38 (d, 1H, olefinisk), 5,67 (s, 1H, olfinisk), 4,02 (q, 2H, OCH2), 2,23 ( s, 3H, CH3), 2,13 (s, 3H, CH3), 1,67 (br, s, 4H, 2CH2), 1,40 (t, 3H, CH3), 1,28 (s, 6H, 3CH3), 1,25 (d, 6H, 3CH3).
Eksempel 24
(2E, 4E, 6Z)-7-[3-heksyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl]-2-metylokta-2,4,6-trienoisk syre (forbindelse 124, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 7)
l-(3-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylnaftalen-2-yl)etanon (103 g, 0,418 mmol) i DMSO (1 mL) ble alkylert med bromheksan (0,097 g, 0,585 mmol, 0,082 mL) som beskrevet i eksempel 21. Vandig opparbeidning gav l-(3-heksyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylnaftalen-2-yl)etanon 0,161 g (100% rå) som en orange olje: 1 H-NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,74 (s, 1H, Ar-H), 6,82 (s, 1H, Ar-H), 4,02 (t, J = 6,4 Hz, 2H, OCH2), 2,61 (s, 3H, CH3), 1,83 (m, 2H, CH2), 1,67 (app br d, 4H, 2CH2), 1,50 (m, 2H, CH2), 1,36 (m, 4H, 2CH2), 1,29 (s, 6H, 2CH3), 1,26 (s, 6H, 2CH3), 0,91 (t, J = 7,0 Hz, 3H, CH3).
Ovennevnte heksyloksyketon )0,160 g, 0,484 mmol) ble kondensert med dietylcyanometylfosfonat (0,172 g, 0,968 mmol, 0,157 mL) som beskrevet i eksempel 19. Vandig opparbeidning gav råproduktet 3-(3-heksyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylnaftalen-2-yl)but-2-enenitril 0,211 (123%) som en mørkebrun olje: 'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,11 (s, 1H, Ar-H), 6,80 (s, 1H, Ar-H), 5,62 (s, 1H, olefinisk), 3,96 (t, J = 6,4 Hz, 2H, OCH2), 2,45 (s, 3H, CH3), 1,79 (m, 2H, CH2), 1,68 (s, 4H, 2CH2), 1,47 (m, 2H, CH2), 1,35 (m, 4H, 2CH2), 1,30 (s, 6H, 2CH3), 1,26 (s, 6H, 2CH3), 0,93 t, J = 6,87 Hz, 3H, CH3).
Cyano(n-heksyloksy-naftalenaddukt (0,211 g, 0,597 mmol) ble enkelt redusert med DIB AL (,180 mL) av en 1,0 M oppløsning i heksaner, 1,80 mmol) som beskrevet i eksempel 19. Vandig opparbeidning gav aldehydet 3-(3-heksyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylnatfalen-2-yl)but-2-enal 0,162 g (76%) som en gul olje (blanding av trans : cis = 4 : 1) isomerer: 1 H-NMR (trans isomer, CDC13) 8 10,13 (d, J = 8,2 Hz, 1H, CHO), 7,08 (s, 1H, Ar-H), 6,78 (s, 1H, Ar-H), 6,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H, olefinisk), 3,96 (t, J = 6,4 Hz, 2H, OCH2), 2,55 (s, 3H, CH3), 1,77 (m, 2H, CH2), 1,67 (s, 4H, 2CH2), 1,45 (m, 2H, CH2), 1,33 (m, 4H, 2CH2), 1,29 (s, 6H, 2CH3), 1,25 (s, 6H, 2CH3), 0,90 (m, 3H, CH3; 'H- NMR (cis osomer, 400 MHz, CDC13) 8 9,34 (s, 1H, CHO), 6,98 (s, 1H, Ar-H), 6,78 (s, 1H, Ar-H), 6,08 (d, 1H, olefinisk), 3,94 (t, 2H, OCH2), 2,28 (s, 3H, CH3), 1,65 (m, 2H, CH2), 1,62 (s, 4H, 2CH2), 1,42 (m, 2H, CH2), 1,32 (m, 4H, 2CH2), 1,29 (s, 6H, 2CH3), 1,22 (s, 6H, 2CH3), 0,90 (m, 3H, CH3).
Ovennevnte aldehyd (0,097 g, 0,272 mmol) og dietyl-3-etoksykarbonyl-2-metylprop-2-enylfosfonat (0,180 g, 0,680 mmol, 0,167 mL) ble kondensert som beskrevet i eksempel 19. Vandig opparbeidning gav esteren (0,117 g, 94%) som en gul olje. Standardhydrolyse av rå ester (0,117 g, 0,256 mmol) etterfulgt av typisk vandig opparbeidning gav syren som en blanding av geometrisk isomerer (0,110, 100%) som en orange olje. En prøve av produktblandingen ble renset ved reversfase HPLC (90% MeOH/10% ImM NH4Oac med 0,5% AcOH) for å tilveiebringe (2E, 4E, 6Z)-7-[3-heksyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl]-3-metylokta-2,4,6-trienoisk syre (124) som en gul olje. 'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8 6,95 (s, 1H, Ar-H), 6,79 (s, 1H, Ar-H), 6,63 (dd, J =
10,9, 15,4 Hz, 1H, olefinisk), 6,23 (appp br d, 2H, 2 x olefinisk), 5,74 (s, 1H, olefinisk), 3,92 (t, J = 6,48 Hz, 2H, OCH2), 2,19 (s, 3H, CH3), 2,14 (s, 3H, CH3), 1,74 (m, 2H, CH2), 1,68 (s, 4H, 2CH2), 1,42 (m, 2H, CH2), 1,30 (s, 6H, 2CH3), 1,29 (m, 4H, 2CH2), 1,25 (s, 6H, 2CH3), 0,88 (m, 3H, CH3).
Eksempel 25
(2E, 4E, 6E)-7-[3-heksyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl]-3-metylokta-2,4,6-trienoisk syre (forbindelse 125, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 7)
Sluttproduktblandingen fra eksempel 24 ble renset ved revers fase HPLC (85% MeOH/15% ImM NH4Oac med 0,5% AcOH) for å tilveiebringe tittelforbindelsen (2E, 4E, 6E)-7-[3-heksyloky-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-3-yl]-3-metylokta-2,4,6-trienoisk syre (125) som en gul olje: 'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,08 (s, 1H, Ar-H), 7,06 (dd, J = 11,4, 15,0 Hz, 1H, olefinisk), 6,75 (s, 1H, Ar-H), 6,32 (d, J = 15,0 Hz, 1H, olefinisk), 6,31 (d, J = 11,4 Hz, 1H, olefinisk), 5,83 (s, 1H, olefinisk), 3,93 (t, J = 6,4 Hz, 2H, OCH2), 2,39 ( s, 3H, CH3), 2,24 (s, 6H, CH3), 1,76 (s, 4H, 2CH2), 1,67 (s, 4H, 2CH2), 1,45 (m, 2H, CH2), 1,32 (m, 4H, 2CH2), 1,29 (s, 6H, 2CH3), 1.27 (s, 6H, 2CH3), 0,90 (m, 4H, CH3).
Eksempel 26
(2E, 4E, 6E)-7-[3-(3-metylbut-2-enyloksy)-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl]-3-metylokta-2,4,6-trienoisk syre (forbindelse 126, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 7) l-(3-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylnaftalen-2-yl)etanon (0,125 g, 0,507 mmol) i DMSO (1 mL) ble alkylert med 4-brom-2-metyl-2-buten (0,106 g, 0,710 mmol, 0,082 mL) som beskrevet i eksempel 21. Vandig opparbeidning gav l-[3-(3-metylbut-2-enyloksy)-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylnaftalen-2-yl]etanon 0,201 g (100% rå) som et klart gult krystallinsk fast stoff: 'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,72 (s, 1H, Ar-H), 6,83 (s, 1H, Ar-H), 5,48 (m, 1H, olefinisk), 4,59 (d, J = 6,6 Hz, 2H, OCH2), 2,60 (s, 3H, CH3), 1,79 (s, 3H, CH3), 1,76 (s, 3H, CH3), 1,67 (appp d, J = 2,7 Hz, 4H, 2CH2), 1.28 (s, 6H, 2CH3), 1,26 (s, 6H, 2CH3).
Ovennevnte prenyloksyketon (0,160 g, 0,509 mmol) og dietylcyanometyliosionat (0,315 g, 1,78 mmol, 0,288 mL) ble kondensert som beskrevet i eksempel 19. Vandig opparbeidning gav råproduktet 3-[3-(3-metylbut-2-enyloksy)-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylnaftalen-2-yl]but-2-enentitril 0,207 g som en gul olje: 'H-NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,10 (s, 1H, Ar-H), 6,80 (s, 1H, Ar-H), 5,62 (s, 1H, olefinisk), 5,42 (m, 1H, olefinisk), 4,51 (d, J = 6,5 Hz, 2H, OCH2), 2,43 (s, 3H, CH3), 1,79 (s, 3H, CH3), 1,74 (s, 3H, CH3), 1,67 (s, 4H, 2CH2), 1,28 (s, 6H, 2CH3), 1,25 (s, 6H, 2CH3). Cyanoprenyloksynaftalenaddukt (0,207 g, 0,636 mmol) ble enkelt redusert med DIBAL (1,91 mL av en 1,0 M oppløsning i heksaner, 1,91 mmol) som beskrevet i eksempel 19. Vandig opparbeidning gav aldehydet 3-[3-(3-metylbut-2-enyloksy)-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylnatfalen-2-yl]but-2-enal 0,168 g (80%) som en rå gul olje: 'H-NMR (trans isomer, CDC13) 6 10,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H, CHO), 7,09 (s, 1H, Ar-H), 6,80 (s, 1H, Ar-H), 6,13 (d, J = 8,2 Hz, 1H, olefinisk), 5,43 (m, 1H, olefinisk), 4,52 (m, 2H, OCH2), 2,54 (s, 3H, CH3), 1,78 ( s, 3H, CH3), 1,74 (s, 3H, CH3), 1,68 (s, 4H, 2CH2), 1,29 (s, 6H, 2CH3), 1,26 (s, 6H, 2CH3).
Ovennevnte aldehyd (0,168 g, 0,493 mmol) og dietyl 3-etoksykarbonyl-2-metyl-prop-2-enylfosfonat (0,326 g, 1,23 mmol, 0,302 mL) ble kondensert som beskrevet i eksempel 19. Vandig opparbeidning gav rå ester som en gul ester. Standard hydrolyse av esteren (0,201 g, 0,467 mmol) og vandig opparbeidning gav syre som en blanding av geometriske isomerer (0,172 g, 87%) som en orange olje. En prøve av produktblandingen ble renset ved revers fase HPLC (90% MeOH/10% ImM NH4Oac med 0,5% AcOH) for å tilveiebringe (2E, 4E; 6E)-7-[3-(3-metylbut-2-enyloksy)-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl]-3-metylokta-2,4,6-trienoisk syre (126) som en gul olje: 'H-NMR ((2E, 4E, 6E)-isomer, 400 MHz, CDC13) 5 7,08 (s, 1H, Ar-H), 7,06 (dd, J = 11,2, 15,1 Hz, 1H, olefinisk), 6,77 (s, 1H, Ar-H), 6,30 (dd, J = 8,3, 15,1 Hz, 1H, olefinisk), 5,81 (s, 1H, olefinisk), 5,44 (m, 1H, olefinisk), 4,50 (d, J = 6,6 Hz, 2H, OCH2), 2,39 (s, 3H, CH3), 2,23 (s, 3H, CH3), 1,77 (s, 3H, CH3), 1,72 (s, 3H, CH3), 1,67 (s, 4H, 2CH2), 1,28 (s, 6H, 2CH3), 1,27 (s, 6H, 2CH3).
Eksempel 27
(2E, 4E, 6E)-7-[3-benzyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2naftalen-2-yl]-3-metylokta-2,4,6-trienoisk syre (forbindelse 127, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 7)
1- (3-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramety^ (0,103 g, 0,418 mmol) i DMSO (1 mL) ble alkylert med benzylbromid (0,100 g, 0,585 mmol, 0,070 mL) som beskrevet i eksempel 21. Vandig opparbeidning gav l-(3-benzyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylnaftalen-2-yl)etanon 0,106 g (75% rå) som en gul olje: 'H-NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,74 (s, 1H, ArH), 7,45 (m, 5H, ArH), 6,88 (s, 1H, ArH), 5,12 (s, 2H, OCH2), 2,59 (s, 3H, CH3), 1,66 (br s, 4H, 2CH2), 1,28 (s, 6H, 2CH3), 1,25 (s, 6H, 2CH3).
Benzyloksyketon (0,106 g, 0,315 mmol) ble kondensert med dietylcyanometylfosfonat (0,195 g, 1,10 mmol, 0,18 mL) som beskrevet i eksempel 19. Vandig opparbeidning gav råproduktet 3-(3-benzyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl5,5,8,8-tetrametylnaftalen-2-yl)but-2-enentitril 0,047 g (41%) som en gul olje: 'H-NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,36 (m, 5H, ArH), 7,11 (s, 1H, ArH), 6,85 (s, 1H, ArH), 5,58 (s, 1H, olefinisk), 5,06 (s, 2H, OCH2), 2,43 (s, 3H, CH3), 1,66 (s, 4H, 2CH2), 1,25 (s, 6H, 2CH3), 1,24 (s, 6H, 2CH3).
Cyanobenxyloksynaftalenaddukt (0,047 g, 0,131 mmol) ble lett redusert med DIB AL (0,392 mL av en 1,0 M oppløsning.i heksaner, 0,392 mmol) som beskrevet i eksempel 19. Vandig opparbeidning gav aldehydet E-3-(3-benzyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylnaftalen-2-yl)but-2-enal 0,020 g (42%) som en gul olje: 'H-NMR (400 MHz, CDC13) 5 10,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H, CHO), 7,39 (m, 5H, ArH), 7,10 (s, 1H, ArH), 6,86 s, 1H, ArH), 6,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H, olefinisk), 5,06 (s, 2H, OCH2), 2,54 (s, 3H, CH3), 1,67 ( s, 4H, 2CH2), 1,25 (s, 12H, 4CH3).
Ovennevnte aldehyd (0,020 g, 0,0552 mmol) og dietyl 3-etoksykarbonyl-2-metyl prop-2- enylfosfonat (0,031 g, 0,116 mmol, 0,029 mL) ble kondensert som beskrevet i eksempel 19. Vandig opparbeidning gav estere (0,026 g, 100%) som en gul olje. Standardhydrolyse av rå ester (0,026 g, 0,055 mmol) etterfulgt av typisk vandig opparbeidning av syren som en blanding av geometriske isomerer (0,022 g, 87%) som en gul olje. En prø-ve av produktblandingen ble renset ved revers fase HPLC (88% MeOH/12% ImM NH4Oax med 0,5 AcOH) for å tilveiebringe (2E, 4E, 6E)-7-[3-benzyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl]-3-metylokta-2,4,6-trienoisk syre (127) som et gult fast stoff: 1 H-NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,37 (m, 5H, ArH), 7,11 (s, 1H, ArH), 7,04 (dd, J = 11,2, 15,2 Hz, 1H, olefinisk), 6,83 (s, 1H, ArH), 6,33 (appp broad t, 2H, 2 x olefinisk), 5,84 (s, 1H, olefinisk), 5,05 (s, 2H, OCH2), 2,38 (s, 3H, CH3), 2,25 (s, 3H, CH3), 1,67 (s, 4H, 2CH2), 1,27 (s, 6H, 2CH3), 1,25 (s, 6H, 2CH3).
Eksempel 28
(2E, 4E, 6Z)-743-benzyloksy-5,6J,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl]-3-metylokta-2,4,6-trienoisk syre (forbindelse 128, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 7)
Sluttproduktblandingen fra eksempel 27 ble renset ved revers fase HPLC (88% MeOH/ 12% ImM NH4Oac med 0,5% AcOH) for å tilveiebringe tittelforbindelsen (2E, 4E, 6Z)-7-[3-benzyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl]-3-metylokta-2,4,6-trienoisk syre (128) som et gult fast stoff: 1 H-NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,34 (m, 5H, ArH), 6,97 (s, 1H, ArH), 6,86 (s, 1H, ArH), 6,63 (dd, j = 11,1,15,0 Hz 1H, olefinisk), 6,23 (appp b t, 2H, olefinisk), 5,76 (s, 1H, olefinisk), 5,05 (s, 2H, OCH2), 2,21 ( s, 3H, CH3), 2,04 (s, 3H, CH3), 1,67 (s, 4H, 2CH2), 1,26 (s, 6H, 2CH3), 1.23 (s, 6H, 2CH3).
Eksempel 29
(2E, 4E, 6E)-7-[3-(4-metylbensyloksy)-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-nafalen-2-yl]-3-metylokta-2,4,6trienoisk syre (forbindelse 129, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 7) l-(3-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylnatfalen-2-yl)etanon (0,116 g, 0,471 mmol) ble alkylert med 4-metylbenzylklorid (0,93 g, 0,659 mmol, 0,087 mL) som beskrevet i eksempel 21. Vandig opparbeidning gav l-[3-(4-metylbensyloksy)-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylnafalen-2-yl]etanon 0,217 g (131% rå) som et svakt orange fast stoff: 'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,74 (s, 1H, ArH), 7,33 (d,av ABq, J = 7,8 Hz, 4H, Ar-H), 6,91 (s, 1H, ArH), 5,08 (s, 2H, OCH2), 2,56 (s, 3H, CH3), 2,35 (s, 3H, ArCH3), 1,66 (br s, 4H, 2CH2), 1,28 (s, 6H, 2CH3), 1,25 (s, 6H, 2CH3).
(4-metylbenzyloksy)keton (0,217 g, 0,619 mmol) ble kondensert med dietyl cyanome-tylforsfonat (0,329 g, 1,86 mmol, 0,300 mL) som beskrevet i eksempel 19. Vandig opparbeidning gav rå produktet 3-(4-metylbenzyloksy).5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylnaftalen-2-yl]but-2-enenitril 0,173 g(75%) som en orange olje: 'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,27 og 7,20 (d av ABq, J = 7,8 Hz, 4H, Ar-H), 7,10 (s, 1H, ArH), 6,87 (s, 1H, ArH), 5,58 (s, 1H, olefinisk), 5,01 (s, 2H, OCH2), 2,42 (s, 3H, CH3), 2,37 (s, 3H, ArCH3), 1,67 (s, 4H, 2CH2), 1,26 (s, 6H, 2CH3), 1,25 (s, 6H, 2CH3).
Cyan(metylbenzyloksy)naftalenaddukt (0,173 g, 0,463 mmol) ble enkelt redusert med DIBAL (1,39 mL av en 1,0 M oppløsning i heksaner, 1,39 mmol) som beskrevet i eksempel 19. Vandig opparbeiding gav aldehydet 3-(4-metylbenzyloksy)-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylnaftalen-2-yl)but-2-enal 0,090 g(52%) som en gul olje: <*>H-NMR (400 MHz, CDC13) 6 10,12 (d, J = 8,2 Hz, 1H, CHO), 7,28 og 7,18 (d,av ABq, J = 8,0 Hz, 4H, Ar-H), 7,10 (s, 1H, ArH), 6,87 (s, 1H, ArH), 6,11 (d, J = 8,2 Hz, 1H, olefinisk), 5,02 (s, 2H, OCH2), 2,53 (s, 3H, CH3), 2,36 (s, 3H, ArCH3), 1,67 (s, 4H, 2CH2), 1,26 (s, 6H, 2CH3), 1,25 (s, 6H, 2CH3).
Ovennevnte aldehyd (0,090 g, 0,240 mmol) og dietyl 3-etoksykarbonyl-2-metylprop-2-enylfosfonat (0,159 g, 0,601 mmol, 0,147 mL) ble kondensert som beskrevet i eksempel 19. Vandig opparbeidning gav esteren (0,099 g, 85%) som en gul olje. Standardhydrolyse av rå ester (0,099 g, 0,203 mmol) etterfulgt av vanlig vandig opparbeidning gav syre som en rå blanding av geometriske isomerer (0,109 g, 117%) som en gul olje. En prøve av produktblandingen ble renset ved revers fase HPLC (90% MeOH/ 10% ImM NH4Oac med 0,5% AcOH) for å tilveiebringe (2E, 4E, 6E)-7-[.3-(4-metylbensyloksy)-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-nafalen-2-yl]-3-metylokta-2,4,6-trienoisk syre
(129) som et gult fast stoff: 'H-NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,30 og 7,17 (d,av ABq, J = 7,9 Hz, 4H, Ar-H), 7,10 (s, 1H, ArH), 7,02 (dd, J = 11,2, 15,1 Hz, 1H, olefinisk) 6,87 (s, 1H, ArH), 6,11 (appp br, t, 1H, olefinisk), 5,80 (s, 1H, olefinisk), 5,00 (s, 2H, OCH2), 2,38 (s, 3H, CH3), 2,37 (s, 3H, CH3), 2,23 (s, 3H, CH3), 1,67 (s, 4H, 2CH2), 1,27 (s, 6H, 2CH3), 1,26 (s, 6H, 2CH3).
Eksempel 30
(2E, 4E, 6Z)-7-[3-(4-metylbenzyloky)-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl]-3-metylokta-2,4,6-trienoisk syre (forbindelse 130, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 7)
Den endelig produktblandingen fra eksempel 29 ble renset ved revers fase HPLC (90% MeOH/10%) ImM NH4OAc med 0,5% AcOH) for å tilveiebringe tittelforbindelsen, (2E, 4E, 6Z)-7-[3-(4-metylbenzyloky)-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl]-3-metylokta-2,4,6-trienoisk syre (130) som et gult fast stoff: 1 H-NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,27 og 7,15 (d,av ABq, J = 7,9 Hz, 4H, Ar-H), 6,96 (s, 1H, ArH), 6,87 (s, 1H, ArH), 6,60 (dd, J = 11,0, 14,9 Hz, 1H, olefinisk), 6,23 (appp br d, 1H, olefinisk) 5,80 s, 1H, olefinisk), 5,00 (s, 2H, OCH2), 2,34 (s, 3H, CH3), 2,19 (s, 3H, CH3), 2,13 (s, 3H, CH3), 1,67 (s, 4H, 2CH2), 1,27 (s, 6H, 2CH3), 1,23 (s, 6H, 2CH3).
Eksempel 31
4-(3,4,5,6,7,8-heksahydro-5,5,8,8-tetrametyl-antacen-l-ylmetyl)-benzosyre (forbindelse 131, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 9)
Til en oppløsning av (l,2,3,4,6,7,8,9-oktahydro-6,6,9,9-tetrametylantracen (fremstilt ved Friedel-Crafts alkylering/annulering av 1,2,3,4-tetrahydronaftalen med 2,5dikloro-2,4-dimetylheksan i nærvær av aluminiumtriklorid ved 0°C i diklormetan, 2,0 g, 8,3 mmol) i CH2C12 (100 mL) og pyridin (15 mL) ved 0°C ble det tilsatt Cr03 (8,26 g, 82,6 mmol) i flere porsjoner. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 30 min, deretter varmet til romtemperatur og omrørt i 101. Reaksjonsblandingen ble helt over en is-syreblanding (1N-HC1. 100 mL), ekstrahert med Et20 (200 mL), tørket (MgS04),konsentrert og renset ved kolonnekromatografi (25% eter i heksaner) for å tilveiebringe 3,4,5,6,7,8-heksahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2H-antacen-l-on (740 mg, 35%): 'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,01 (s, 1H, ArH), 7,17(s, 1H, ArH), 2,90 (t, J = 6,5 hz, 2H, CH2), 2,60 (t, J = 6,3 Hz, 2H, CH2), 2,10 (m, 2H, CH2), 1,68 (s, 4H, 2CH2), 1,30 (s, 6H, 2CH3), 1,29 (s, 6H, 2CH3).
Til en oppløsning av 3,4,5,6,7,8-heksahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2H-antracen-l-on (512 mg, 2 mmol) i MeOH (10 mL) ble tilsatt NaBH4 (76 mg, 2 mmol) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 30 min, stoppet med mettet vandig NH4C1 (5 ml), ekstrahert med eter (50 mL), tørket (MgS04). De organiske lagene ble konsentrert under redusert trykk for å tilveiebringe tilsvarende tricyklisk alkohol, som ble anvendt under ytterligere rensing. Til ovennevnte alkoho (516 mg, 2 mmol) i MeOH (5 mL) ble det tilsatt Ph3P-HBr (686 mg, 2 mmol) ved rt. Blandingen ble oppvarmet ved 85°C i 5 t. Fjerning av oppløsningsmiddelet, etterfulgt av tilsetning av heksaner (100 mL) gav et hvitt fast stoff, som deretter ble filtrert for å tilveiebringe 3,4,5,6,7,8-hekahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2H-antracen-l-trifenylfofoniumbromid (697 mg, 60%). Til en oppløsning av ovennevnte fosfoniumsalt (581 mg, 1 mmol) i THF (8 mL) ble det tilsatt n-BuLi (0,4 mL, 2,5 M, 1 mmol) ved 0°C og den resulterende mørke-røde oppløsningen ble omrørt ved den temperaturen i 30 min for å tilveiebringe ylidet. Til friskdannet ylid ble det tilsatt metyl-4-formyl-benzoat (1,2 mmol) i THF (3 mL) ved -78°C. Oppløsningen ble varmet til romtemperatur og omrørt i 6 t. Reaksjonen ble stoppet ved mettet vandig NH4C1. Den vandige oppløsningen ble ekstrahert med EtOAc, 3x. De organiske lagene ble kombinert og vasket med vann (2x) og saltvann. Den organiske oppløsningen ble tørket (NaaSCM), filtrert og konsentrert for å tilveiebringe rå eksocyklisk esterprodukt som et gult fast stoff (86%): smp 161-163°C.
Ester (220 mg, 0,56 mmol) i metanol (10 mL) ble behandlet med konsentrert HC1 (0,05 mL) og oppløsningen ble omrørt ved 85°C i 8 t. Oppløsningen ble stoppet med vann og ekstrahert med EtOAc (3x). Den organiske oppløsningen ble vasket med mettet vandig NaHC03, venn (2x) og saltvann. Den organiske oppløsningen ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert for å tilveiebringe endocylcisk esterprodukt (95%) som en gul olje: 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,92 (l/2ABq, J = 8,2 Hz, 2H, ArH), 7,33 (l/2ABq, J = 8,2 Hz, 2H, ArH), 7,03 (s, 1H, ArH), 7,00 (s, 1H, ArH), 5,77 (broad t, 1H, olefinisk), 3,90 (s, 3H, OCH3), 3,78 (s, 2H, CH2), 2,72 (t, J = 7,9 Hz, 2H, CH2), 2,30 (m, 2H, CH2), 1,61 (s, 4H, 2CH2), 1,22 (s, 6H, 2CH3), 1,10 (s, 6H, 2CH3).
Ester (80 mg) ble hydrolysert i overskudd av KOH/MeOH ved romtemperatur i 241. Metanol ble fjernet i vakuum. Resten ble tatt opp i vann og det vandige laget ble justert til pH = 4-5 med 1 M vandig HC1. Den vandige oppløsningen ble ekstrahert med EtOAc, 3x. De organiske lagene ble kombinert og vasket med vann (2x) og saltvann. Den organiske oppløsningen ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert for å tilveiebringe 4-(3,4,5,6,7,8-heksahydro-5,5,8,8-tetrametyl-antacen-l-ylmetyl)-benzosyre (131) 76 mg (96%) som et hvitt fast stoff: smp. 212-214°C; 'H NMR (400 MHz, CDC13) 6 7,99 (l/2ABq, J = 8,2 Hz, 2H, ArH), 7,36 (l/2ABq, J = 8,2 Hz, 2H, ArH), 7,03 (s, 1H, ArH), 7,02 (s, 1H, ArH), 5,76 (broad t, 1H, olefinisk), 3,81 (s, 2H, CH2), 2,72 (t, J = 7,9 Hz, 2H, CH2), 2,31 (m, 2H, CH2), 1,60 (s, 4H, 2CH2), 1,23 (s, 6H, 2CH3), 1,10 (s, 6H, 2CH3).
Eksempel 32
4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-3H-cyklopnta[b]naftalen-l-ylmetyl)-benzosyre
(forbindelse 132, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 9)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte som ligner den i eksempel 30 ved anvendelse av 2,3,5,6,7,8-heksahydro-5,5,8,8-tetrametylcyklopenta[b]-l-on (Us patent 2815382
(1957)) i steden for antracen-l-one i NaBH4 reduksjonstrinnet. 4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-3H-cyklopnta[b]naftalen-l-ylmetyl)-benzosyre (132) (38%) ble oppnådd som et hvitt, skumaktig fast stoff: 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,01 (l/2ABq, J = 8,2 Hz, 2H, ArH), 7,39 (l/2Abq, J = 8,2 Hz, 2H, ArH), 7,37 (s, 1H, ArH), 7,19 (s, 1H, ArH), 6,00 (broad t, 1H, olefinisk), 3,92 (broad s, 2H, CH2), 3,29 (broad s, 2H, CH2), 1,67 (s, 4H, 2CH2), 1,28 (s, 6H, 2CH3), 1,24 (s, 6H, 2CH3).
Eksempel 33
4-(6,7,8,9-tetrahydro-6,6,9,9-tetrametyl-2H-benzo[g]krom-4-ylmetyl)-benzosyre
(forbindelse 133, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 9)
Aluminiumtriklorid (25 g, 0,18 mol) ble tilsatt i porsjoner til en oppløsning av fenol (49,5 g, 0,52 mol) og 2,5-diklor-2,5-dimetylheksan (101,0 g, 0,55 mol) i diklor-metan (700 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25-40°C i 2 t, deretter ble den mørke røde blandingen helt på isvann. Vandig opparbeidning (EtOAc ektrahering) gav 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylnaftalen-2-ol 84,8 g (80%) som et hvitt fast stoff, som ble omkrystallisert fra heksan for å tilveiebringe produktet som fargeløse nåler: <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,17 (d, 1H, ArH), 6,78 (d, 1H, ArH), 6,62 (dd, 1H, ArH), 4,55 (s, 1H, OH), 1,65 (s, 4H, 2CH2), 1,25 (s, 12H, 4CH3).
Hydrokynaftalen (19,1 g, 93,6 mmol) ble behandlet dråpevis med acetylklorid (7,7 g,
98,2 mmol) i 1,2-dikloretan (250 ml) ved 0°C. Etter endt tilsetning ble aluminiumklorid (10 g, 75,2 mmol) tilsatt i porsjoner over 5 min. Blandingen ble oppvarmet ved tilbake-løp i 101, deretter omrørt ved 25°C i 8 t. GC analys indikerte ønsket keto-fenol tilstede-værende med 98,6% renhet. Reaksjonsblandingen ble helt på isvann og vandig opparbeidning (EtOAc ekstrahering) gav et brun-svart fast stoff som ble oppløst i varm metanol, filtrert og konsentrert for å tilveiebringe et brunt viskøst halvfast stoff. Flammekromatografi (15% EtOAc/heksaner) gav l-(3-hydroksy-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)etanon som et lysegult fast stoff. Omkrystallisering fra heksan tilveiebragte produktet som hvite krystaller 15,2 g (66%): 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,63 (s,lH, ArH), 6,9 (s, 1H, ArH), 2,61 (s, 3H, CH3), 1,67 (s, 4H, 2CH2), 1,29 (s, 6H, 2CH3), 1,27 (s, 6H, 2CH3).
En 200 mL rundbundet flaske ble flammetrøket under nitrogen og tilført natriummetal (3,4 g, 140 mmol). En oppløsnig av l-(3-hydroksy-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)etanaon (15 g, 61,0 mmol) i etylformat (350 mL) ble tilsatt dråpevis i 11. Den resulterende gule oppløsningen ble omrørt i 35°C i 4 t. Blandingen ble avkjølt til 25°C opløsning, og forynnet med IN HC1 (20 mL) og ekstrahert med eter. Ekstraktene ble vakset med vann, saltvann, og tørket over MgS04. Ekstraktene ble konsentrert under vakuum for å tilveiebringe 2-hydroksy-6,6,9,9-tetrametyl-2,3,6,7,8,9-heksahydrobenzo[g]krom-4-on: <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,85 (s, 1H, ArH), 6,9 (s, 1H, ArH, 5,85 (t, 1H, CH), 3,32 (br, s, 1H, OH), 2,9 (dd, 2H, CH2), 1,67 (s, 4H, 2CH2), 1,27 (s, 12H, 4CH3).
Til en oppløsning av ovennevnte benzokrom-4-on (19,6 g, 71,5 mmol) i metanol (250 mL) ble tilsatt konsentrert HC1 (0,5 mL) dråpevis. Blandingen ble omrørt ved 60°C i 2,5 t. TCL analyser indikerte at reaksjonen var fullført. Blandingen ble avkjølt til 25°C og forynnet med vann (200 mL). Et lysebrunt fast stoff presipitat ble samlet filtrering og oppløst i eter, vasket med vann, saltvann og tørket over natriumsulfat. Konstrering under vakuum gav 6,6,8,8-tetrametyl-6,7,8,9-tetrahydro-benzo[g]krom-4-on 13,3 g (73%) som et lysebrunt fast stoff: smp 201-202°C; 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,15 (s, 1H, ArH), 7,8 (d, 1H, olefinisk), 7,4 (s, 1H, ArH), 6,25 (d, 1H, olefinisk), 1,75 (s, 4H, 2CH2) 1,35 (s, 12H, 4CH3).
En oppløsning av 6,6,9,9-tetrametyl-6,7,8,9-tetrahydro-benzo[g]krom-4-on (400 mg, 1,56 mmol) i EtOAc (30 mL) ble hydrogenert (1 atm H2) over 10% palladium på karbon i 3t. Blandingen ble filtrert gjennom celit og filterstykket ble skylt med EtOAc (400 mL) og konsentrert for tilveiebringing av 6,6,9,9-tetrametyl-2,3,5,6,7,8,9-heksahydro-benzo[g]krom-4-on 379 mg (94%): 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,85 (s, 1H, ArH), 6,89 (s, 1H, ArH), 4,49 (t, 2H, J = 6,4 Hz, ring CH2), 2,77 (t, 2H, J = 6,4 Hz, ring CH2), 1,56 (s, 4H, 2CH2), 1,27 (s, 12H, 4CH3).
Til keton (379 mg, 1,47 mmol) i metanol (20 mL) ved 0°C ble det tilsatt NaBH4 (82 mg, 2,2 mmol) og blandingen ble omrørt i 30 min. Reaksjonen ble helt i 10% HCL vandig oppløsning (100 mL), ekstrahert med EtOAc (100 mL), separert og konsentrert for tilveiebringing av 6,6,9,9-tetrametyl-2,3,5,6,7,8,9-heksahydro-2H-benzo[g]krom-4-ol 320 mg (84%); <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,26 (s, 1H, ArH), 6,79 (s, 1H, ArH), 4,76 (m, 1H, CH-OH), 2,10 (m, 2H, ring CH2), 2,00 (m, 2H, ringe CH2), 1,66 (s, 4H, 2CH2), 1,27 (s, 6H, 2CH3), 1,25 (s, 6H, 2CH3).
Oppløsningen av trifenylfosifnhydrobromid (424 mg, 1,2 mmol) i 25 mL metanol ble tilsatt lakohol (320 mg, 1,2 mmol) i metanol (25 mL) og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 4 t. Reksjonen ble konsentrert i vakuum for tilveiebringing av et hvitt skum. Triturering med 20% eter/heksan oppløsning (3x10 mL) gav fosfoniumsaltet som et gult fast stoff. Fosfoniumbromid i THF (10 mL) ble behandlet med en oppløs-ning av n-BuLi (0,43 mL av 2,5 M, 1,08 mmol) ved -78°C og omrørt i 30 min. En opp-løsning av metyl-4-formylbenzoat (177 mg, 1,08 mmol) i THF (20 mL) ble tilsatt ved - 78°C. Reaksjonsen ble oppvarmet til romtemperatur og deretter stoppet med vandig, mettet NH4CI. Oppløsningen ble ekstrahert med eter (100 mL), konsentrert og tørket (MgS04) for tilveiebringing av 4-(6,6,9,9-tetrametyl-6,7,8,9-tetrahydro-2H-benzo[g]krom-4-ylidinemetyl)-benzosyremetylester (240 mg, 52%): 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8,02 (l/2ABq, 2H, J = 8,3 Hz, ArH), 7,58 (s, 1H, ArH), 7,38 (l/2ABq, 2H, J = 8,3 Hz, ArH), 7,06 (s, 1H, olefinisk), 6,80 (s, 1H, ArH), 4,15 (t, 2H, J = 5,6 hz, ring CH2), 2,89 (t, 2H, J = 5,6 Hz, ring CH2), 3,93 (s, 3H, CH3), 1,68 (s, 4H, 2CH2), 1,32 (s, 6H, 2CH3), 1,24 (s, 6H, 2CH3).
Til en blanding av 4-(6,6,9,9-tetrametyl-6,7,8,9-tetrahydro-2H-benzo[g]krom-4-ylidenemetyl)-benzosyremetylester (220 mg, 0,56 mmol) i metanol (10 mL) ble det tilsatt konsentrert HC1 (0,05 mL) og oppløsningen ble omrørt ved 85°C i 121. Oppløs-ningen ble stoppet med vandig mettet NaHC03 oppløsning (100 mL) ekstrahert med EtOAc, tørktet (Na2S04) og konsentrert. Syren ble oppnådd ved hydrolyse ifølge standardbetingelse og ble renset ved silikagelpreparativ TLC (50% EtOAc/heksaner) for tilveiebringing av 4-(6,7,8,9-tetrahydro-6,6,9,9-tetrametyl-2H-benzo[g]krom-4-ylmetyl)-benzosyre (133) (89%) som et hvitt fast stoff: smp 200-201°C; IR (neat) 2969 s, 2958 s, 2922 s, 2361 m, 1689 s, 1608 m, 1419 s, 1408 s, 1286 m, 1174 s, 1018 sem"1; 'HNMR (400 MHz, CDCI3) 8 8,04 (l/2Abq, 2H, J = 8,0 Hz, ArH), 7,37 (l/2ABq, 2H, J = 8,0 Hz, ArH), 6,98 (s, 1H, ArH), 6,74 (s, 1H, ArH), 5,43 (broad t, 1H, olefinisk), 4,75 (m, 2H, ring CH2), 3,79 (s, 2H, benzylisk CH2), 1,59 (s, 4H, 2CH2), 1,22 (s, 6H, 2CH3), 1,13 (s, 6H, 2CH3).
Eksempel 34
4-(3,4,6,7,8,9-heksahydro-2-okso-6,6,9,9-tetrametyl-2H-benzo[g]quinolin-l-ylmetyl)-benzosyre (forbindelse 134, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 10)
Til en oppløsning av 6,6,9,9-tetrametyl-3,4,6,7,8,9-heksahydro-lH-benzo[g]quinolin-2-on (130 mg, 0,50 mmol) i THF (4 mL) ble det tilsatt NaH (18 mg, 0,76 mmol) i en porsjon ved romtemperatur. Til denne oppløsningen ble det tilsatt metyl 4-(bromometyl)-benzoat (229 mg, 1,01 mmol) i THF (8 mL). Blandingen ble deretter oppvarmet ved 60°C i 8t, avkjølt til romtemperatur, stoppet med vandig mettet NH4CI (20 mL), ekstrahert med EtOAc (100 mL), tørket med (MgS04), konsentrert og renset ved kolonnekromatografi (10% eter i heksan) for å tilveiebringe 4-(6,6,9,9-tetrametyl-3,4,6,7,8,9-heksahydro-lH-benzo[g]quinolin-l-ylmetyl)benzosyremetylester (120 mg, 58%): 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8,10 (l/2ABq, 2H, J = 8,0 Hz, ArH), 7,48 (l/2Abq, 2H, J = 8,0 Hz, ArH); 7,08 (s, 1H, ArH), 6,70 (s, 1H, ArH), 5,20 (s, 2H, CH2), 4,51 (s, 3H, CH3), 2,91 (t, 2H, J = 7,0 Hz, ring CH2), 2,81 (broad m, 2H, ring CH2), 1,60 (s, 4H, 2CH2), 1,23 (s, 12H, 4CH3).
Syren ble oppnådd ved hydrolyse ifølge standardbetingelser for tilveiebringing av 4-(3,4,6,7,8,9-heksahydro-2-okso-6,6,9,9-tetrametyl-2H-benzo[g]quinolin-l-ylmetyl)-benzosyre (134) 8,7 mg (10%) som en gul olje, IR (neat) 3398 m, 2928 m, 2914 m, 2870 m, 1682 m, 1670 m, 1651 s, 1612 s, 1423 s, 1363 sem"1; *H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8,04 (l/2ABq, 2H, J = 8 Hz, ArH), 7,35 (1/2 ABq, 2H, J = 8 Hz, ArH), 7,07 (s, 1H, ArH), 6,68 (s, 1H, ArH), 5,22 (s, 2H, CH2), 2,94 (t, 2H, J = 7 Hz, ring CH2), 2,80 (broad m, 2H, J = 8, ring CH2), 1,23 (s, 4H, 2CH2), 1,04 (s, 12H, 4CH3).
Eksempel 35
4-(3,4,6,7,8,9-heksahydro-6,6,9,9-tetrametyl-2H-benzo[g]quinolin-l-ylmetyl)-benzosyre
(forbindelse 135, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 10)
Til en oppløsning av 6,6,9,9-tetrametyl-3,4,6,7-heksahydro-lH-benzo[g]quinolin-2-on (1,0 g, 3,8 mmol, fremstilt ved Friedel-Crafts alkulering/annulering av 2-okso-l,2,3,4-tetrahydroquinolin med 2,5-diklor-2,5-dimetylheksan i nærvær av aluminiumtriklorid ved romtemperatur i diklormetan) i THF (10 mL) ved romtemperatur ble det tilsatt LiAlH4 (11,7 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C og omrørt i 30 min. Reaksjonsblandingen ble helt i vandig mettet natriumkaliumtartrat (100 mL), ekstrahert med EtOAc (100 mL), tørket (MgS04), og konsentrert for tilveiebringing av 6,6,9,9-tetrametyl-l,2,3,4,6,7,8,9-oktahydrobenzo[g]quinolin 987 mg )99%): 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 6,88 (s, 1H, ArH), 6,41 (s, 1H, ArH), 3,26 (t, 2H, J = 6,2 Hz, ring CH2), 2,71 (t, 2H, J = 4,0 Hz, ring CH2), 1,92 (m, 2H, ring CH2), 1,63 (s, 4H, 2CH2), 1,23 (s, 12H, 4CH3).
Til en oppløsning av 6,6,9,9-tetrametyl-l,2,3,4,6,7,8,9-oktahydrobenzo[g]quinolin (200 mg, 0,823 mmol) i THF (4 mL) ble det tilsatt NaH (30 mg, 1,2 mmol) i en porsjon ved romtemperatur. Til denne oppløsningen ble det tilsatt metyl 4-(bromometyl)-benzoat (377 mg, 1,6 mmol) i THF (8 mL). Blandingen ble deretter oppvarmet ved 60°C i 8 t, avkjølt til romtemperatur, stoppet med vandig mettet NH4CI (20 mL), ekstrahert med EtOAc (100 mL), tørket (MgS04) konsentrert og renset ved kolonnekromatografi (10% eter i heksan) for å tilveiebringe 4-(6,6,9,9-tetrametyl-3,4,6,7,8,9-heksahydro-2H-benzo[g]quinolin-l-ylmetyl)-benzosyremetylester 130 mg (40%): 'H NMR (400 MHz, CDC13) 6 7,98 (l/2Abq, 2H, J = 9,0 Hz, ArH), 7,38 (l/2Abq, 2H, J = 9,0 Hz, ArH), 6,91 (s, 1H, ArH), 6,33 (s, 1H, ArH), 4,45 (s, 2H, CH2), 3,90 (s, 3H, CH3), 3,2 (t, 2H, J = 5,4 Hz, ring CH2), 2,79 (t, 2H, J 0 6,4 hz, ring CH2), 2,02 (m, 2H, ring CH2), 1,59 (s, 4H, 2CH2), 1,22 (s, 6H, 2CH3), 1,06 (s, 6H, 2CH3).
Syren ble dannet ved hydrolyse ifølge standardbetingelser for tilveiebringing av 4-(3,4,6,7,8,9-heksahydro-6,6,9,9-tetrametyl-2H-benzo[g]quinolin-l-ylmetyl)-benzosyre
(135) 117 mg (40%) som et gult fast stoff: smp 173-175°C; IR (neat) 2965 s, 2850 s, 1695 s, 1592 s, 1503 s, 1483 m, 1410 s cm"1; 'HNMR (400 MHz, CDC13) 5 8,04 (1/2 ABq, 2H, J = 8,0 Hz, ArH), 7,42 (1/2ABq, 2H, J = 8,0 Hz, ArH), 6,91 (s, 1H, ArH), 6,33 (s, 1H, ArH), 4,46 (s, 2H, CH2), 3,35 (t, J = 7,0 Hz, 2H, ring CH2), 2,78 (t, 2H, J = 6,0, CH2), 2,03 (m, 2H, ring CH2), 1,60 (s, 4H, 2CH2), 1,26 (s, 6H, 2CH3), 1,07 (s, 6H, 2CH3).
Eksempel 36
4-(2,3,6,7,8,9-heksahydro-6,6,9,9-tetrametyl-nafto[2,3-b][l,4]oksazin-4-ylmetyl)-benzosyre (forbindelse 136, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 10)
Til en oppløsning av 6,6,9,9-tetrametyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-nafto[2,3-b][l,4]oksazin-3-on (400 mg, 1,5 mmol); fremstilt ved Friedel Crafts alkylering/anulering av 2H-1,4-benzyloksazin-3[4H]-on med 2,5-diklor-2,5-dimetylheksan i nærvær av aluminiumtriklorid i diklormetan i THF (20 mL) ved 0°C ble det tilsatt LiAlH4 (4,6 mmol). Reksjonen ble varmet til romtemperatur og deretter oppvarmet til 80°C i 11. Reaksjonen ble deretter avkjølt til romtemperatur, ble stoppet i vandig mettet natriumkaliumtartrat (100 mL), ekstrahert ved EtOAc, tørket (MgS04) og konsentrert. Produktet ble vasket med heksan og renset ved kolonnekromatografi (30% EtOAc/heksan) for å tilveiebringe 6,6,9,9-tetrametyl-3,4,6,7,8,9-heksahydro-2H-nafto[2,3-b][l ,4]oksazin 300 mg (70%): 'H NMR (400 MHz, CDC13) 6 6,71 (s, 1H, ArH), 6,52 (s, 1H, ArH), 4,22 (t, 2H, J = 4,6 Hx, ring CH2), 3,39 (t, 2H, J = 4,6 Hz, ring CH2), 1,63 (s, 4H, 2CH2), 1,22 (s, 12H, 4CH3).
Til et trykkrør inneholdende en oppløsning av metyl 4-bromometylbenzoat (187 mg, 0,82 mmol) i THF (20 mL) og NaH (15 mg, 0,61 mmol) ble det tilsatt 6,6,9,9-tetrametyl-3,4,6,7,8,9-heksahydro-2H-nafto[2,3-b][l,4]oksazin (100 mg, 0,41 mmol) i THF (5 mL). Reaksjonen ble oppvarmet ved 60°C i 12 t. Reaksjonen ble deretter avkjølt til romtemperatur, stoppet med vandig mettet NH4C1, ekstrahert med EtOAc (100 mL), konsentrert og renset ved silikagel preparativ TLC (12% EtOAc/heksan) for å tilveiebringe 4-(6,6,9,9-tetrametyl-2,3,6,7,8,9-heksahydro-nafto[2,3-b][l,4]oksazin-4-ylmetyl)-benzosyremetylester 104 mg (65%): <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 6 8,01 (l/2ABq, J = 7,7 Hz, 2H, ArH), 7,4 (l/2ABq, J = 7,7 Hz, 2H, ArH), 6,74 (s, 1H, ArH), 6,47 (s, 1H, ArH), 4,42 (s, 2H, CH2), 4,28 (t, 2H, J = 4,5 Hz, ring CH2), 3,91 (s, 3H, CH3), 3,31 (t, 2H, J = 4,5 Hz, ring CH2), 1,60 (s, 4H, 2CH2), 1,22 (s, 6H, 2CH3), 1,09 (s, 6H, 2CH3).
Syren ble oppnådd ved hydrolyse ifølge standardbetingelser for tilveiebringing av 4-(2,3,6,7,8,9-heksahydro-6,6,9,9-tetrametyl-nafto[2,3-b][l,4]oksazin-4-ylmetyl)-benzosyre (136) 35 mg (35%) som et off-white fast stoff: smp. 187°C; IR (neat) 2657 m, 2924 m, 2856 m, 1691 m, 1651 m, 1612 m, 1510 s, 1290 s, 1253 sem"<1>; <!>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8,09 (1/2ABq, 2H, J = 8,0 Hz, ArH), 7,47 (l/2ABq, 2H, J = 8,0 Hz, ArH), 6,76 (s, 1H, ArH), 6,50 (s, 1H, ArH), 4,51 (broad, t, 2H, ring CH2), 4,32 (s, 2H, CH2), 3,43 (broad, t, 2H, ring CH2), 1,60 (s, 4H, 2CH2), 1,22 (s, 6H, 2CH3), 1,08 (s, 6H, 2CH3).
Eksempel 37
4-(3-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-antracen-l-karbonyl)-benzosyre
(forbindelse 137, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 11)
En oppløsning av 3,4,6,7,8,9-heksahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2H-antracen-l-on (fra eksempel 30, 1,0 g, 3,9 mmol) i EtOH (10 mL) ble kombinert med 4-toluensulfonhydrazid (731 mg, 3,9 mmol). En katalytisk mengde konsentrert HCL (100 mL) ble tilsatt og opp-løsningen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 t. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og det faste stoffet ble samlet ved filtrering. Det faste stoffet ble omkrystallisert (EtOH) for å tilveiebringe tricyklisk hydrazon 2,18 g (87%). Hydrazon (626 mg, 1,5 mmol) i THF (10 mL) ble deretter behandlet direkte med n-BuLi (2,5 M i heksaner, 2,36 mL, 6,0 mmol) ved 0°C og den orange oppløsningen ble varmet til romtemperatur og deretter avkjølt ved -78°C. En oppløsning av metyl 4-formylbenzoat (366 mg, 2,25 mmol) i THF (3 mL) ble dråpevis tilsatt til oppløsning av vinylanion. Den resulterende gule oppløs-ningen ble varmet til romtemperatur over 2 t og deretter stoppet med vandig mettet NH4CI. Den vandige oppløsningen ble ekstrahert med EtOAc (3x). De organiske lagene ble kombinert, vasket med vann (2x) og saltvann. Den organiske oppløsningen ble tør-ket (Na2S04), filtrert og konsentrert. Råproduktet ble renset ved silikagelkromatografi (10:1= heksaner : EtOAc) for å tilveiebringe 4-(3,4,5,6,7,8-heksahydro-5,5,8,8-tetrametyl-antracen-l-yl hydroksymetyl)-benzosyremetylester 350 mg (84%): <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8,00 (l/2ABq, J = 8,2 Hz, 2H, ArH), 7,55 (l/2ABq, J = 8,2 Hz, 2H, ArH), 7,12 (s, 1H, ArH), 7,01 (s, 1H ArH), 6,05 (broad t, 1H, olefinisk), 6,33 (broad s, 1H, CH), 3,90 (s, 3H, OCH3), 2,72 (t, J = 7,9 Hz, 2H, CH2), 2,34 (m, 2H, CH2), 1,63 (s, 4H, 2CH2), 1,22 (s, 6H, 2CH3), 1,15 (s, 3H, CH3), 1,05 (s, 3H, CH3).
Hydroksyester (350 mg, 0,84 mmol) ble oskydert direkte med Mn02 (350 mg x 2) i diklormetan (20 mL) ved romtemperatur i 3 t. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom et stykke celit og stykket ble skylt med EtOAc. Den organiske oppløsningen ble konsentrert for tilveiebringing av 4-(3,4,5,6,7,8-heksahydro-5,5,8,8-tetrametyl-antracen-l-karbonyl)-benzosyremetylester 306 mg (88%): <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8,09 (l/2ABq, J = 8,2 Hz, 2H, ArH), 7,83 (1/2ABq, J = 8,2 Hz, 2H, ArH), 7,28 (s, 1H, ArH), 7,08 (s, 1H, ArH), 6,48 (broad t, 1H, olefinisk), 3,93 (s, 3H, OCH3), 2,72 (t, J = 7,9 Hz, 2H, CH2), 2,50 (m, 4H, 2CH2), 1,30 (s, 6H, 2CH3), 1,13 (s, 6H, 2CH3).
Hydrolyse av esteren som beskrevet i eksempel 30 gav to produkter. 4-(3-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-antracen-l-karbonyl)-benzosyre (137) 6 mg (8%); IR (neat) 3500-3000 broad m, 2960 m, 2926 m, 1726 s, 1633 m, 1597 s, 1568 m, 1253 s, 1215 s cm'<1>; <*>H NMR (400 MHz, d6-aceton) 8 8,19 (l/2ABq, J = 8,2 Hz, 2H, ArH), 7,92 (l/2ABq, J = 8,2 Hz, 2H, ArH), 7,81 (s, 2H, ArH), 7,37 (app d, J = 2,2 Hz, 1H, ArH), 7,22 (app d, J = 2,2 Hz, 1H, ArH), 1,74 (m, 4H, 2CH2), 1,39 (s, 6H, 2CH3), 1,19 (s, 6H, 2CH3).
Det andre produktet isolert fra hydrolysen var 4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-antracen-l-karbonyl)-benzosyre 51 mg (68%): smp 190-193°C; 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8,18 (m, 3H, ArH), 7,93 (m, 3H, ArH), 7,84 (s, 1H, ArH), 7,52 (m, 1H, ArH), 7,38 (m, 1H, ArH), 1,74 (m, 4H, 2CH2), 1,39 (s, 6H, 2CH3), 1,24 (s, 6H, 2CH3).
Eksempel 38
4-[(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-antracen-l-yl)-hydroksymetyl]-benzosyre
(forbindelse 138, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 12)
En oppløsning av 4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-antracen-l-karbonyl)-benzosyre (fra eksempel 36, 10 mg, 0,03 mmol) i MeOH (2 mL) ble behandlet med NaBH4 (5 mg) ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 5 min. Reaksjonen ble stoppet med vandig mettet NH4CI. Den vandige oppløsningen ble ekstrahert med EtOAc (3x). De organiske lagene ble kombinert og vasket med vann (2x) og saltvann. Den organiske oppløsningen ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert for å tilveiebringe 4-[(5,6J,84etrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-antracen-l-yl)-hydroksymetyl]-benzosyre som fargeløs olje: 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8,04 (l/2ABq, J = 8,3 Hz, 2H, ArH), 7,95 (s, 1H, ArH), 7,76 (s, 1H, ArH), 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 1H, ArH), 7,56 (1/2ABq, J = 8,3 Hz, 2H, ArH), 7,43 (d, J = 6,9 Hz, 1H, ArH), 7,34 (dd, J = 6,9, 8,2 Hz, 1H, ArH), 6,48 (s, 1H, CH), 1,70 (broad s, 4H, 2CH2), 1,35 (s, 3H, CH3), 1,34 (s, 3H, CH3), 1,24 (s, 3H, CH3), 1,19 (s, 3H, CH3).
Eksempel 39
4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-antracen-l-ylmetyl)-benzosyre
(forbindelse 139, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 12)
En oppløsning av 4-[(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-antracen-l-yl)-hydroksymetyl]-benzosyre (fra eksempel 37, 30 mg, 0,07 mmol) i diklormetan (5 mL) ble behandlet med overskudd trietylsilan (0,2 mL) og BF3-Et20 (0,16 mL) ved 0°C. Oppløsningen ble omrørt i 10 min og deretter ble EtOH tilsatt. Blandingen ble fortynnet med vann og EtOAc. Den organiske oppløsnigen ble vasket med vann og saltvann, tør-ket (Na2S04), filtrert og konsentrert for å tilveiebringe 4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-antracen-l-ylmetyl)-benzosyre (139) 15 mg (55%) som en fargeløs olje: <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8,01 (l/2ABq, J = 8,2 Hz, 2H, ArH), 7,81 (s, 1H, ArH), 7,77 (s, 1H, ArH), 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 1H, ArH), 7,32 (m, 3H, ArH), 7,24 (s, 1H, ArH), 7,19 (d, J = 6,7 Hz, 1H, ArH), 4,45 (s, 2H, CH2), 1,72 (m, 4H, 2CH2), 1,35 (s, 6H, 2CH3), 1,24 (s, 6H, 2CH3).
Eksempel 40
4-[ 1 -hydroksy-1 -(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-antracen-1 -yl)-etyl]-benzosyre
(forbindelse 140, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 13)
En oppløsning av 4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-antracen-l-karbonyl)-benzosyre (fra eksempel 36, 10 mg, 0,03 mmol) i CH2C12 (2 mL) ble behandlet med trimetylaluminium (0,4 mL) ved 0°C og oppløsningen ble omrørt i 11. Reaksjonen ble stoppet med vandig mettet kaliumnatriumtartrat. Den vandige oppløsningen ble ekstrahert med EtOAc (3x). De organiske lagene ble kombinert og vasket med vann (2x) og saltvann. Den organiske oppløsningen ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert for tilveiebringing av 4-[l-hydroksy-l-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-antracen-l-yl)-etyl]-benzosyre (140) 5,0 mg (55%) som en fargeløs olje: 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,01 (l/2ABq, J = 8,2 Hz, 2H, ArH), 7,74 (m, 3H, ArH), 7,53 (l/2ABq, J = 8,2 Hz, 2H, ArH), 7,39 (t, J = 7,7 Hz, 1H, ArH), 7,26 (s, 1H, ArH), 2,05 (s, 3H, CH3), 1,64 (m, 4H, 2CH2), 1,26 (s, 6H, 2CH3), 1,15 (s, 3H, CH3), 0,77 (s, 3H, CH3).
Eksempel 41
4-[l-metoksy-l-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-antracan-l-yl)etyl]-benzosyre
(forbindelse 141, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 13)
En oppløsning av 4-[l-hydroksy-l-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-antracen-l-yl)-etnyl)-benzosyre (fra eksempel 39, 5 mg, 0,01 mmol) i MeOH (2 mL) ble behandlet med konsentrert HC1 (0,25 mL) ved romtemperatur. Oppløsningen ble varmet opp til 85°C og omrørt i 1 t. Reaksjonen ble stoppet med vandig mettet NH4CI. Den vandige oppløsningen ble ekstrahert med EtOAc (3x). De organiske lagene ble kombinert og vasket med vann (2x) og saltvann. Den organiske oppløsningen ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert for å tilveiebringe etter silikagelkromatorgrafi (80 : 30 = EtOAc : heksaner), 4-[l-metoksy-l-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-antracan-l-yl)etyl]-benzosyre (141) 0,6 mg (12%) som en fargeløs olje: 'H NMR (400 MHz, CDC13) 6 8,02 (1/2ABq, J =8,2 Hz, 2H, ArH), 7,77 (m, 3H, ArH), 7,54 (1/2ABq, J = 8,2 Hz, 2H, ArH), 7,36 (t, J = 7,7 Hz, 1H, ArH), 7,25 (s, 1H, ArH), 3,90 (s, 3H, CH3), 2,03 (s, 3H, CH3), 1,69 (m, 4H, 2CH2), 1,29 (s, 6H, 2CH3), 1,10 (s, 3H, CH3), 0,83 (s, 3H, CH3).
Eksempel 42
4-[l-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-antracen-l-yl)-vinyl]-benzosyre
(forbindelse 142, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 13)
Den endelige produktblandingen fra eksempel 40 ble ytterligere renset ved preparativ silikagel TLC (79 : 30 = EtOAc : heksaner), for å tilveiebringe 4-[l-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-antracen-l-yl)-vinyl]-benzosyre (142) 1 mg (20%) som en fargeløs olje: 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,97 (l/2ABq, J = 8,4 Hz, 2H, ArH), 7,75 (s, 1H, ArH), 7,73 (m, 1H, ArH), 7,50 (s, 1H, ArH), 7,40 (l/2ABq, J = 8,4 Hz, 2H, ArH), 7,35 (m, 2H ArH), 5,98 (d, J = 1,0 Hz, 1H, olefinisk, 5,53 (app s, 1H, olefinisk), 1,65 (m, 4H, 2CH2), 1,35 (s, 6H, 2CH3), 1,03 (s, 6H, 2CH3).
Eksempel 43
(trans)4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,^
(forbindelse 143, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 14)
En oppløsning av 4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-antracen-l-karbonyl)-benzosyre (fra eksempel 36, 18 mg, 0,04 mmol) i EtOH (2 mL) og pyridin (0,05 mL) ble behandlet med hydroksylaminhydroklorid (5 mg, 0,07 mmol) og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp. Etter 61 ble blandingen avkjølt ved romtemperatur og etanol ble fjernet i vakuum. Resten ble tatt opp i vann og det vandige laget ble justert til pH = 4-5 med 1 M vandig HC1. Den vandige oppløsningen ble ekstrahert med EtOAc (3x). De organiske lagene ble kombinert og vasket (2x) og saltvann. Den organiske oppløsningen ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert for tilveiebringing av et skumaktig hvitt fast stoff. Rensing med silikagelkromatografi (1:1= heksaner : Et20) (trans)4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-antracen-l-karbonyloksim)-benzosyre (143), 2,5 mg (16%) som en fargeløs film: <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,04 (l/2ABq, J = 8,5 Hz, 2H, ArH), 7,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H, ArH), 7,83 (s, 1H, ArH), 7,60 (1/2ABq, J = 8,5 Hz, 2H, ArH), 7,51 (s, 1H, ArH), 7,44 (dd, J = 8,2, 7,2 Hz, 1H, ArH), 7,26 (d, J = 7,2 Hz, 1H, ArH), 1,70 (m, 4H, 2CH2), 1,38 (s, 12H, 4CH3).
Eksempel 44
(cis)-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-antracen-l-karbonyloksim)-benzosyre
(forbindelse 144, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 14)
Produktblandingen fra eksempel 2 ble renset ved preparativ silikagelkromatografi (Et20) for å tilveiebringe (cis)-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-antracen-l-karbonyloksim)-benzosyre (144) 0,5 mg (3%) som en fargeløs film: 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,05 (1/2ABq, J = 8,4 Hz, 2H, ArH), 7,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H, ArH), 7,75 (s, 1H, ArH), 7,70 (1/2ABq, J = 8,4 Hz, 2H, ArH), 7,65 (s, 1H, ArH), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H, ArH), 7,38 (dd, J = 8,5 Hz, 1H, ArH), 1,68 (m, 4H, 2CH2), 1,33 (s, 3H, CH3), 1,23 (s, 6H, 2CH3), 1,06 (s, 3H, CH3).
Eksempel 45
(trans)-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-antracen-l-karbonyl O-metyloksim)-benzosyre (forbindelse 145, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 14)
En oppløsning av 4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-antracen-l-karbonyl)-benzosyre (fra eksempel 36, 21 mg, 0,04 mmol) i EtOH (2 mL) ble behandlet med rae-tylaminhydroklorid (12 mg, 0,15 mmol) og pyridin (0,05 mL), og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 5 t. Reaksjonen ble opparbeidet på en måte som er identisk med den som er beskrevet i eksempel 42 for å tilveiebringe, etter silikagelkromatografi (1:1 = heksaner : Et20) (trans)-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-antracen-l-karbonyl 0-metyloksim)-benzosyre (145) 8,2 mg (29%) som en fargeløs olje: <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8,04 (l/2ABq, J = 8,5 Hz, 2H, ArH), 7,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H, ArH), 7,83 (s, 1H, ArH), 7,63 (l/2ABq, J = 8,5 Hz, 2H, ArH), 7,51 (s, 1H, ArH), 7,44 (dd, J = 8,3, 7,2 Hz, 1H, ArH), 7,20 (d, J = 7,2 Hz, 1H, ArH), 3,98 (s, 3H, OCH3), 1,70 (m, 4H, 2CH2), 1,38 (s, 12H, 4CH3).
Ekempel 46
(2E, 4E, 6E)-7-(3,5-diisopropyl-2-n-heptyloksypentyl)-3-metylokta-2,4,6-trienoisk syre
(forbindelse 146, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 15)
En oppløsning av 3,5-diisopropyl-2-hydroksybenzosyre (20,0 g, 90,1 mmol) i THF (100 mL) ved -78°C ble behandlet dråpevis med en oppløsning av metyllitium (1,4 M i eter, 193 mL, 270 mmol). Reaksjonsoppløsningen ble varmet til romtemperatur og omrørt i 30 min. Oppløsningen ble helt i mettet vandig NH4CI (200 mL) og det organiske produktet ble ekstrahert med 1:1 = EtOAc : heksaner (2 x 100 mL), tørket (MgS04), filtrert og konsentrert. Destillasjon (1 mm Hg, 120°C) gav 3,5-diisopropyl-2-hydroksyacetofenon 12,0 g, (61%): TLC (5% EtOAc-95% heksaner) Rf = 0,4; 'H-NMR (CDCI3) 5 7,39 (s, 1H, ArH), 7,29 (s, 1H, ArH), 3,38 (m, 1H, CH), 2,87 (m, 1H, CH), 2,63 (s, 3H, CH3), 1,24 (d, J = 14,0 Hz, 12H, 4CH3).
En oppløsning av 3,5-diisopropyl-2-hydroksy-acetofenon (1,0 g, 4,54 mmol) DMSO (1 mL) ble behandlet med n-heptylbromid (1 mL, overskudd) og KOH (fast stoff, 600 mg, 10,7 mmol) ved romtemperatur. Blandingen ble oppvarmet ved 50°C i 12 t., avkjølt til romtemperatur og fortynnet med vann (5 mL) og heksaner (10 mL). Det organiske laget ble separert og vasket med vann (2x) og saltvann (5 mL), tørket (MgS04) og konsentrert for tilveiebringing av 3,5-diisopropyl-2-n-heptyloksyacetofenon 1,3 g (90%): 1 H-NMR (CDCI3) 5 7,23 (s, 1H, ArH), 7,21 (s, 1H, ArH), 3,71 (t, J = 7,4 Hz, 2H, OCH2), 3,32
(m, 1H, CH), 2,87 (m, 1H, CH), 2,63 (s, 2H, CH3), 1,78 (m, 2H, CH2), 1,31 (m, 8H,
4CH2), 1,27 (d, J = 14,0 Hz, 6H, 2CH3), 1,24 (d, J = 14,0 Hz, 6H, 2CH3), 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3).
En oppløsning av dietylcyanometylfosfonat (2,00 g, 11,18 mmol) i THF (10 mL) ved - 78°C ble behandlet dråpevis med n-BuLi (2,5 M i heksaner, 4,4 mL), 11,0 mmol). Reak-sjonsoppløsningen ble varmet til romtemperatur og omrørt i 30 min. En oppløsning av urenset 3,5-diisopropyl-2-n-heptyloskyacetofenon (1,0 g, 3,14 mmol) i THF (5 mL) ble dråpevis tilsatt til ylidoppløsningen. Etter omrøring i 1 t. ved romtemperatur ble reak-sjonsoppløsningen fortynnet med mettet vandig NH4CI (20 mL) og ekstrahert med heksaner (2 x 20 mL). De organiske ekstraktene ble kombinert og vasket med vann (2x5 mL) og saltvann (5 mL), tørket (MgSC>4), filtrert og konsentrert for tilveiebringing av 3-(3,5-diisopropyl-2-n-heptyloskyfenyl)-but-2-enenitril 900 mg (32%), hovedsakelig som trans isomer; TCL (5% EtOAc-96% heksaner) Rf = 0,9;1 H-NMR (CDCI3) 8 7,11 (s, 1H, ArH), 6,81 (s, 1H, ArH), 5,57 (s, 1H, olefinisk), 3,61 (t, J = 7,4 Hz, 2H, OCH2), 3,32 (m, 1H, CH), 2,84 (m, 1H, CH), 2,46 (s, 3H, CH3), 1,73 (m, 2H, CH2), 1,31 (m, 8H, 4CH2), 1,27 (d, J = 14,0 Hz, 6H, 2CH3), 1,24 (d, J = 14,0 Hz, 6H, 2CH3), 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3).
En oppløsning av 3-(3,5-diisopropyl-2-n-hepyloksyfenyl)-but-2-enenitril (900 mg, 2,64 mmol) i heksaner (8 mL) ble behandlet med DIBAL (1,5 i toluen, 2,0 mL, 7,95 mmol) ved -78°C. Etter omrøring i 15 min ved -78°C ble reaksjonsoppløsningen stoppet med en mettet vandig natrium-kaliumtartratoppløsning (20 mL) og varmet til romtemperatur over 30 min. Produktet ble ekstrahert med eter (2 x 40 mL) og den organiske oppløs-ningen ble vasket med vann (2x5 mL) og saltvann (5 mL), tørket (MgSC^), filrert og konsentrert. Rensing ved silikagelflammekromatografi (3% EtOAc-heksaner) gav umet-tet aldehyd 3-(3,5-diisopropyl-2-n-heptyloskyfenyl)-but-2-enal 800 mg (90%): TCL (10% EtOAc-90% heksaner) Rf = 0,7;1 H-NMR (CDC13) 5 10,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H, CHO), 7,11 (s, 1H, ArH), 6,82 (s, 1H, ArH), 6,17 (d, J = 8 Hz, 1H, olefinisk), 3,65 (t, J = 7,4 Hz, 2H, OCH2), 3,32 (m, 1H, CH), 2,84 (m, 1H, CH), 2,57 (s, 3H, CH3), 1,73 (m, 2H, CH2), 1,31 (m, 8H, 4CH2), 1,27 (d, J = 14,0 Hz, 6H, 2CH3), 1,24 (d, J = 14,0 Hz, 6H, 2CH3), 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3).
En oppløsning av dietyl-3-etoksykarbonyl-2-metylprop-2-enylfosfonat (1,0 g, 3,79 mmol) og DMPU (4 mL) i THF (4 mL) ble avkjølt i et -78°C bad og behandlet med n-BuLi (2,5 M oppløsning i heksaner, lm5 mL, 3,75 mmol). Reaksjonsoppløsningen ble varmet til romtemperatur og omrørt i 15 min. En oppløsning av 3-(3,5-diisopropyl-2-n-heptyloksyfenyl)-but-2-enal (820 mg, 2,38 mmol) i THF (10 mL) ble tilsatt og den resulterende oppløsningen ble omrørt i 1 t ved romtemperatur. Reaksjonen ble stoppet med mettet vandig NH4CI (20 mL) og ektrahert med eter (2 x 20 mL). Kombinerte organiske ekstrakter ble vaket med vann (2x5 mL) og saltvann (5 mL), tørket (MgS04), filtrert, konsentrert og renset ved silikagelflammekromatografi (% EtOAc-heksaner) for å tilveiebringe etyl-(2E, 4E, 6E)-7-(3,5-diisopropyl-2-n-heptyloksyfenyl)-3-metylokta-2,4,6-trienoat 1,0 g (92%): TLC (5% EtOAc-95% heksaner) Rf = 0,8; 'H-NMR (CDC13) 6 7,01 (s, 1H, ArH), 6,99 (m, 1H, olefinisk), 6,84 (s, 1H, ArH), 6,35 (d, J = 11,0 Hz, 1H, olefinisk), 6,30 (d, J = 15,0 Hz, 1H, olefinisk), 5,79 (s, 1H, olefinisk), 4,18 (m, 2H, OCH2), 3,65 (t, J = 7,4 Hz, 2H, OCH2), 3,32 (m, 1H, CH), 2,84 (m, 1H, CH), 2,37 (s, 3H, CH3), 2,19 (s, 3H, CH3), 1,66 (s, 2H, CH2), 1,31 (m, 8H, 4CH2), 1,29 (t, J = 14,0 Hz, 3H, CH3), 1,27 (d, J = 14,0 Hz, 6H, 2CH3), 1,24 (d, J = 14,0 Hz, 6H, 2CH3), 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3).
En oppløsning av rå etyl-(2E, 4E, 6E)-7-(3,5-diisopropyl-2-n-heptyloksyfenyl)-3-metylokta-2,4,6-trienoat (500 mg, 1,10 mmol) i metanol (5 mL) ble hydrolysert med NaOH (1 mL av 5N vandig oppløsning) ved tilbakeløpstemperatur. Etter 10 min ble blandingen avkjølt til romtemperatur og surgjort med en 20% vandig HC1 oppløsning. Oppløsningen ble konsentrert og den vandige resten ble ekstrahert med EtOAc (2x10 mL). EtOAc laget ble vasket med vann (2x5 mL) og saltvann (5 mL), tørket (MgS04), filtrert og konsentrert. Hovedproduktet (høyeste løpende flekk ifølge TLC) ble isolert ved preperativ TLC (20% EtOAc-80% heksaner) for å tilveiebringe (2E, 4E, 6E)-7-(3,5-diisopropyl-2-n-heptyloksypentyl)-3-metylokta-2,4,6-trienoisk syre (145) 220 mg (47%): TLC (10% MeOH-90% CHCL3) Rf = 0,6; 'H-NMR (CDC13) 5 7,04 (m, 1H, olefinisk), 7,01 (s, 1H, ArH), 6,84 (s, 1H, ArH), 6,35 (d, J = 11,0 Hz, 1H, olefinisk), 6,30 (d, J = 15,0 Hz, 1H, olefinisk), 5,79 (s, 1H, olefinisk), 3,65 (t, J = 7,4 Hz, 2H, OCH2), 3,32 (m, 1H, CH), 2,84 (m, 1H, CH), 2,37 (s, 3H, CH3), 2,19 (s, 3H, CH3), 1,66 (m, 2H, CH2), 1,31 (m, 8H, 4CH2), 1,27 (d, J = 14,0 Hz, 6H, 2CH3), 1,24 (d, J = 14,0 Hz, 6H, 2CH3), 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3).
Eksempel 47
(2E, 4E, 5Z)-7-3,5-diisopropyl-2-n-heptyloksyfenyl)-3-metylokta-2,4,6-trienoisk syre
(forbindelse 147, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 15)
Sluttproduktblaningen fra eksempel 46 ble renset ved preperativ silikageltynnskikts-kromatografi (20% EtOAc .heksaner) for å tilveiebringe tittelforbindelsen (2E, 4E, 5Z)-7-3,5-diisopropyl-2-n-heptyloksyfenyl)-3-metylokta-2,4,6-trienoisk syre (147) som en-fargeløs olje: TLC (10% MeOH-90% CHC13) Rf = 0,6; 'H-NMR (CDC13), 6 7,26 (d, J = 2,3 Hz, 1H, Ar-H), 7,03 (d, J = 2,3 Hz, 1H, Ar-H), 6,73 (m, 1H, olefinisk), 6,24 (d, J = 15,2 Hz, 1H, olefinisk), 6,21 (d, J = 10,0 Hz, 1H, olefinisk), 5,72 (s, 1H, olefinisk), 3,61 (t, J = 6,5 Hz, 2H, OCH2), 3,34 (m, 1H, CH), 2,85 (m, 1H, CH), 2,21 (s, 3H, CH3), 2,14 (s, 3H, CH3), 1,64 (m, 2H, CH2), 1,50 (m, 2H, CH2), 1,37 (m, 6H, 2CH3), 1,27 (d, J = 4,7 Hz, 6H, 2CH3), 1,21 (d, J = 4,7 Hz, 6H, 2CH3), 0,88 (t, J = 6,5 Hz, 3H, CH3).
Eksempel 48
(2E, 4E,)-7-(3,5-diisopropyl-2-n-heptyloksyfenyl)-3-metylokta-2,4-dienoisk syre (forbindelse 148, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 16).
Til en oppløsning av 3-(3,5-di-t-butyl-2-n-heptyloksyfenyl)-but-2-enenitril (900 mg, 2,64 mmol) i EtOAc (5 mL) ble det tilsatt 10% Pd på karbon (20 mg, katalytisk mengde). Blandingen ble plassert under vakuum i 1 min etter tilsetning av H2. Etter omrøring i 241 under en H2 atmosfære ble oppløsningen filtrert gjennom celit. Celit ble vasket med EtOAc (3x5 mL) og oppløsningen ble konsentrert for å tilveiebringe redusert produkt 3-(3,5-di-t-butyl-2-n-heptyloksyfenyl)butyronitril 880 mg (97%): TLC (5% EtOAc-95% heksaner) Rf 0,8; 1 H-NMR (CDC13) 5 7,00 (d, J = 2,2 Hz, 1H, Ar-H), 6,89 (d, J = 2,2 Hz, 1H, Ar-H), 3,73 (t, J = 6,5 Hz, 2H, OCH2), 3,52 (m, 1H, CH), 3,27 (m, 1H, CH), 2,86 (m, 1H, CH), 2,63 (m, 2H, CH2CN), 1,79 (m, 2H, CH2), 1,50 (m, 2H, CH2), 1,44 (m, 6H, 2CH2), 1,39 (d, J = 13,2 Hz, 3H, CH3), 1,27 (d, J = 4,7 Hz, 2CH3), 1,21 (d, J = 4,7 Hz, 2CH3), 0,89 (t, J = 6,6 Hz, 3H, CH3).
Til en oppløsning av (3,5-di-t-butyl-2-n-heptyloksyfenyl)butyronitril (200 mg, 0,58 mmol) i heksaner (5 mL) ved -78°C ble det tilsatt DIBAL (1,5 M oppløsning i toluen, 1,20 mL, 1,80 mmol). Reaksjonen ble omrørt i 5 min, stoppet med mettet vandig NH4CI (10 mL), ekstrahert med eter (2 x 20 mL), tørket (MgS04), filtrert, konsentret og renset ved kromatografi (Si02, 5% EtOAc-heksaner) for å tilveiebringe aldehydet 3-(3,5-di-t-butyl-2-n-heptyloksyfenyl)butyroavetal 60 mg (30%): TLC (5% EtOAc-95% heksaner) Rf = 0,8; 'H-NMR (CDCI3) 5 9,70 (t, J = 2,3 Hz, 1H, CHO), 6,96 (d, J = 2,2 Hz, 1H, Ar-H), 6,86 (d, J = 2,2 Hz, 1H, Ar-H), 3,74 (t, J = 6,5 Hz, 2H, OCH2), 3,39 (m, 1H, CH), 3,26 (m, 1H, CH), 2,82 (m, 1H, CH), 2,64 (m, 2H, CH2), 1,50 (m, 2H, CH2), 1,40 (m,. 6H, 3CH2), 1,32 (d, J = 13,2 Hz, 3H, CH3), 1,27 (d, J = 4,7 Hz, 2CH3), 1,21 (d, J = 4,7 Hz, 2CH3), 0,88 (t, J = 6,6 Hz, 3H, CH3).
På en lignende måte som beskrevet i eksempel 46 ble intermediataldehydet omdannet til etyl (2E, 4E)-[7-(3,5-di-t-butyl-2-n-hepyloksyfenyl)-3-metyl]-okta-2,4-dienoat: TLC (5% EtOAc-95% heksaner) Rf= 0,9;1 H-NMR (CDC13) 5 6,93 (d, J = 2,2 Hz, 1H, Ar-H), 6,86 (d, J = 2,2 Hz, 1H, Ar-H), 6,06 (m, 2H, 2 x olefinisk), 5,65 (s, 1H, olefinisk), 4,16 (m, 2H, -CH2 CH3), 3,68 (t, J = 6,5 Hz, 2H, OCH3), 3,32 (m, 1H, CH), 2,84 (m, 1H, CH), 2,46 (m, 1H, CH), 2,37 (m, 2H, CH2), 2,22 (s, 3H, CH3) 1,79 (m, 2H, CH2), 1,46 (m, 2H, CH2), 1,32 (d, J = 13,2 Hz, 3H, CH3), 1,31 (m, 6H, 3CH2), 1,29 (t, J = 7,0 Hz, 3H, CH3), 1,27 (d, J = 4,7 Hz, 6H, 2CH3), 1,21 (d, J = 4,7 Hz, 6H, 2CH3), 0,89 (t, J = 7,0 Hz, 3H, CH3).
Esteren ble hydrolysert som beskrevet i eksempel 46 for å tilveiebringe (2E, 4E,)-7-(3,5-diisopropyl-2-n-heptyloksyfenyl)-3-metylokta-2,4-dienoisk syre (148): TLC (10% MeOH-90% CHC13) Rf 0,5;1 H-NMR (CDC13) 5 6,94 (d, J = 2,2 Hz, 1H, Ar-H), 6,86 (d, J = 2,2 Hz, 1H, Ar-H), 6,11 (m, 2H, 2 x olefinisk), 5,68 (s, 1H, olefinisk), 3,68 (t, J = 6,5 Hz, 2H, OCH3), 3,28 (m, 1H, CH), 2,82 (m, 1H, CH), 2,43 (m, 1H, CH), 2,38 (m, 2H, CH2), 2,23 (s, 3H, CH3), 1,77 (m, 2H, CH2), 1,43 (m, 2H, CH2), 1,34 (m, 6H, 3CH3), 1,32 (d, J = 13,2 Hz, 3H, CH3), 1,27 (t, J = 4,7 Hz, 3H, CH3), 1,21 (d, J = 4,7 Hz, 6H, 2CH3), 0,88 (t, J = 6,6 Hz, 3H, CH3).
Eksempel 49
(2Z, 4E,)-7-(3,5-diisopropyl-2-n-heptyloksyfenyl)-3-metylokta-2,4-dienoisk syre (forbindelse 149, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 16)
Sluttproduktblandingen fra eksempel 48 ble renset ved preperativ silikagel tynnskiktskromatografi (20% EtOAc-heksaner) for å tilveiebringe tittelforbinelsen (2Z, 4E,)-7-(3,5-diisopropyl-2-n-heptyloksyfenyl)-3-metylokta-2,4-dienoisk syre (149) som en fargeløs olje: TLC (10% MeOH-90% CHC13) Rf 0,6; 'H-NMR (CDC13) 5 7,52 (d, J = 15,8 Hz, 1H, olefinisk), 6,93 (d, J = 2,2 Hz, 1H, Ar-H), 6,89 (d, J = 2,2 Hz, 1H, Ar-H), 6,10 (s, 1H, olefinisk), 5,60 (s, 1H, olefinisk), 3,68 (t, J = 6,5 Hz, 2H OCH3), 3,28 (m, 1H, CH), 3,28 (m, 1H, CH), 2,85 (m, 1H, CH), 2,49 (m, 3H, CH-CH2), 1,97 (s, 3H, CH3), 1,77 (m, 2H, CH2), 1,47 (m, 2H, CH2), 1,31 (m, 6H, 2CH2), 1,27 (d, J = 13,2 Hz, 3H, CH3), 1,24 (t, J = 4,7 Hz, 3H, CH3), 1,21 (d, J = 4,7 Hz, 6H, 2CH3), 0,88 (t, J = 6,6 Hz, 3H, CH3).
Eksempel 50
(2E, 4E, 6E)-7-(3,5-diisopropyl-2-benzyloksyfenyl)-3-metylokta-2,4,6 trienoisk syre (forbindelse 150, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 15).
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en analog måte som beskrevet i eksempel 46 ved an-vendlese av 3,5-diisopropyl-2-benzyloksyacetofenon isteden for 3,5-diisopropyl-2-n-heptyloksyacetofenon for å tilveiebringe (2E, 4E, 6E)-7-(3,5-diisopropyl-2-benzyloksyfenyl)-3-metylokta-2,4,6 trienoisk syre (150): TLC (10% MeOH-90% CHC13) Rf = 0,5; 'H-NMR (CDC13) 5 7,74 (m, 5H, Ar-H), 7,05 (m, 1H, olefinisk), 7,03 (s, 1H, ArH), 6,90 (s, 1H, ArH), 6,43 (d, J = 11,0 Hz, 1H, olefinisk), 6,34 (d, J = 15,0 Hz, 1H, olefinisk), 5,83 (s, 1H, olefinisk), 4,71 (s, 2H, OCH2), 3,39 (m, 1H, CH), 2,88 (m, 1H, CH), 2,40 (s, 3H, CH3), 2,26 (s, 3H, CH3), 1,26 (m, 12H, 4CH3).
Eksempel 51
(2E, 4E, 6E)-7-(3,5-diisopropyl-2-n-butyloksyfenyl)-3-metylokta-2,4,6-trienoisk syre (forbindelse 151, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 15).
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en analog måte som beskrevet i eksempel 46 ved anvendelse av 3,5-diisopropyl-2-butyloksyacetofenon isteden for 3,5-diisopropyl-2-n-heptyloksyacetofenon for å tilveiebringe (2E, 4E, 6E)-7-(3,5-diisopropyl-2-n-butyloksyfenyl)-3-metylokta-2,4,6-trienoisk syre (151): TLC (10% MeOH-90% CHC13) Rf = 0,6; 'H-NMR (CDC13) 5 7,05 (m, 1H, olefinisk), 7,03 (s, 1H, ArH), 6,85 (s, 1H, ArH), 6,36 (d, J = 11,0 Hz, 1H, olefinisk), 6,30 (d, J = 15,0 Hz, 1H, olefinisk), 5,83 (s, 1H, olefinisk), 3,66 (t, J = 7,4 Hz, 2H, OCH2), 3,32 (m, 1H, CH), 2,84 (m, 1H, CH), 2,40 (s, 3H, CH3), 2,26 (s, 3H, CH3), 1,67 (m, 2H, CH2), 1,44 (m, 8H, 4CH2), 1,25 (d, J = 14,0 Hz, 6H, 2CH3), 1,23 (d, J = 14,0 Hz, 6H, 2CH3), 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3).
Eksempel 52
(2E, 4E)-6-[2-(5,5,8,8-tetrametyl-3-propyloksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl) cyklopropan-l-yl]-3-metylheksadienoisk syre (forbindelse 152, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 17)
Til en oppløsning av 2-bromofenol (10 g, 57,8 mmol) og 2,5-diklor-dimetylheksan (13,04 g, 69,36 mmol) i 160 mL vannfri CH2C12 ved 5°C ble det tilsatt, porsjonsvis,
AICI3 (2,31 g, 17,34 mmol). Ved tilsetning av AICI3, HC1 gassutvikling observert. Opp-løsningen endret seg fra gul til rødorange. Reaksjoneoppløsningen ble oppbevart ved 5-20°C i to timer og deretter omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble helt i 160 g is og ekstrahert med 160 mL CHCI3. Den organiske fasen ble vasket med vann, vandig mettet NaHC03, mettet NaCl og tørket (Na2S04). Den organiske opp-løsningen ble deretter konsentrert i vakuum og kromatografert (5 til 10% EtOAc/heksan) for å tilveiebringe 12,83 g av 2-brom-3-hydroksy-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen som et hvitt fast stoff i 80% utbytte. <]>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,34 (s, 1H, aromatisk), 6,93 (s, 1H, aromatisk), 5,24 (s, 1H, fenolisk OH), 1,64 (s, 4H, 2CH2), 1,23 (s, 6H, 2CH3), 1,22 (s, 6H, 2CH3).
En blanding av tetrahydrobromnaftol (3,0 g, 10,38 mmol), jodpropan (1,42 mL, 14,53 mmol), og K2C03 (2,3 g, 16,61 mmol) ble blandet sammen i 100 mL aceton og tilbake-strømmet over natten. Oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum og deretter ble 100 mL vann tilsatt. Den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc (3x5 mL), vasket med saltvann og tørket (Na2S04). Den organiske fasen ble konsentrert i vakuum for tilveiebringing av 3,29 g 2-brom-3-propyloksy-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen som en brunaktig olje (97%). Råmaterialet ble overført til neste trinn uten ytterligere rensning.
'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,41 (s, 1H, aromatisk), 6,78 (s, 1H, aromatisk), 3,97 (t, J = 6,4 Hz, 2H, CH2), 1,86 (m, 2H, CH2), 1,67 (s, 4H, 2CH2), 1,25 (s, 6H, 2CH3), 1,23 (s, 6H, 2CH3), 1,08 (t, J = 7,4 Hz, 3H, CH3).
Til en oppløsning av overnevnte arylbromid (12 g, 36,89 mmol) i 200 mL vannfri THF ved -78°C ble det tilsatt n-BuLi (16,23 mL, 40,58 mmol), og dannet en svak gul oppløs-ning. Denne reaksjonsoppløsningen ble omrørt ved -78°C i 15-20 min. Trimetylborat
(4,19 mL, 36,89 mmol) ble deretter tilsatt via en sprøyte. Rekasjonsblandingen ble varmet til romtemperatur og omrørt over natten. Det ble deretter avkjølt til 0°C og surgjort med 5% HC1 til pH = 6. Den organiske fasen ble konsentrert i vakuum og resten ble fortynnet med 200 mL vann og ekstrahert med CH2C12 (3 x 100 mL). Den organiske fasen ble vasket med saltvann og tørket (MgS04). Etter fjerning av oppløsningsmiddelet ble 9,5 g borsyre isolert som et off-white fast stoff i 82% utbytte. Til en oppløsning av tetrakistrifenylfosfinpalladium (0,032 g, 0,03 mmol) i 2 mL toluen under N2 ble det tilsatt 2-brompropen (0,82 mL, 0,92 mmol) ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt i 10 min. Ovennevnte borsyre (0,399 g, 1,37 mmol) i 1 mL etanol ble tilsatt etterfulgt av 1,38 mL vandig 2M oppløsning av Na2C03. Reaksjonsblandingen ble deretter tilbake-
strømmet i 3 timer hvor etter oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum for å tilveiebringe en olje. Resten ble deretter oppløst i 15 mL EtOAc og 15 mL vann. Den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc (2x10 mL). Den kombinerte organiske oppløsningen ble vasket med vann og mettet NaCl, tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum til en olje som ble utrsatt for kromatografi (5% EtOAc/95% heksan) for å tilveiebringe 0,366 g (93%) av 2-(5,5,8,8-tetrametyl-3-propyksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)propen. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,11 (s, 1H, aromatisk), 6,73 (s, 1H, aromatisk), 5,07 (s, 2H, olefinisk), 3,90 (t, J = 6,5 Hz, 2H, CH2), 2,14 (s, 3H, allylisk CH3), 1,81 sx, J = 6,8 Hz, 2H, CH2), 1,66 (s, 4H, 2CH2), 1,28 (s, 6H, 2X CH3), 1,26 (s, 6H, 2CH2) og 1,03 (t, J = 7,4 Hz, 3H, CH3).
Inn i en 5 mL rundbundet flaske ble det innført selenium dioksid (71 mg, 0,64 mmol), 1 mL diklormetan og 90% t-butylhydroperoksid (0,284 mL, 2,56 mmol). Etter at blandingen var blitt omrørt i 30 min ved romtemperatur ble 2-(5,5,8,8-tetrametyl-3-propyloksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-propen (3,66 mg, 1,28 mmol) i 1 mL diklormetan sakte tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 t. Deretter stoppet med vandig mettet NaHC03. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan (2x10 mL9 vasket med vann (10 mL) og saltvann (10 mL), og den kombinerte organiske fasen tørket (Na2S04). Konsentrert i vakuum for å tilveiebringe en olje som ble utsatt for kromatografi (10% EtOAc/90% heksan) for å tilveiebringe 149 mg (40%) 2-(5,5,8,8-tetrametyl-3-propyloksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen 2-yl)-propen-l-ol. <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,14 (s, 1H, aromatisk), 6,76 (s, 1H, aromatisk), 5,36 (s, 1H, vinylisk), 5,22 (s, 1H, vinylisk), 4,44 (d, J = 6,1 Hz, CH2OH), 3,93 (t, J = 6,5 Hz, 2H, CH2), 2,19 (t, J = 6,1 Hz, 1H, OH), 1,82 sx, J = 6,8 Hz, 2H, CH2), 1,66 (s, 4H, 2CH2), 1,28 (s, 6H, 2CH3), 1,26 (s, 3H, CH3), 1,25 (s, 3H, CH3) og 1,03 (t, J = 7,3 Hz, 3H, CH3).
En 15 ml rundbunnet flaske (ovnstørket og under argon) ble tilført 1 mL vannfri diklroe-tan og dietlsink (IM heksan, 0,660 mL, 0,66 mmol). Blandingen ble avkjølt til 0°C og klorjodmetan (0,096 mL, 1,32 mmol) ble sakte tilsatt via en sprøyte. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 5 min og en oppløsning av overnevte allyliske alkohol
(0,100 g, 0,33 mmol) i 1 mL dikloretan ble sakte tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 20 min og stoppet med vandig mettet NH4CI og den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc (2x10 mL). Den organiske fasen ble deretter vasket med mettet NaCl, tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Den resulterende oljen ble utsatt for kromatografi (10% EtO Ac/90% heksan) for å tilveiebringe 56 mg (54%) av [1-(5,5,8,8-tetrametyl-3-propyloksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-cyklopropyl]metanol. *H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,17 (s, 1H, aromatisk), 6,72 (s, 1H, aromatisk), 3,95 (t, J = 6,3
Hz, 2H, CH2), 3,56 (d, J = 5,2 Hz, 2H, CH2), 2,63 (t, J = 5,3 Hz, 1H, OH), 1,84 sx, J = 6,5 Hz, 2H, CH2), 1,65 (s, 4H, 2CH2), 1,26 (s, 6H, 2CH3), 1,24 (s, 6H, 2CH3), 1,08 (t, J = 7,4 Hz, 3H, CH3) og 0,82 (m, 4H, cyklpropyl CH2).
Til en oppløsning av overnevnte cyklopropylalkohol (56 mg. 0,177 mmol) i 3 mL CH2C12 ved romtemperatur ble det tilsatt celit (0,13 g, 2 x wt. PCC) og PCC (60 mg, 0,282 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 41 og deretter filtrert og skylt med 15% EtOAc/heksan gjennom et stykke celit/silikagel. Oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum for å tilveiebringe 49 mg 1-(5,5,8,8-tetrametyl-3-propyloksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-cyklopropankarboksaldehyd som et hvitt fast stoff i 95% utbytte. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 9,39 (s, 1H, aldehyd), 7,06 (s, 1H, aromatisk), 6,77 (s, 1H, aromatisk), 3,91 (t, J = 6,2 Hz, 2H, CH2), 1,75 (sx, J = 6,4 Hz, 2H, CH2), 1,66 (s, 4H, 2CH2), 1,52 (m, 2H, cyklopropyl CH2), 1,29 (s, 6H, 2CH3), 1,26 (m, 2H, cyklopropyl CH2), 1,23 (s, 6H, 2CH3) og 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H, CH3).
En oppløsning av 3-etoksykarbonyl-2-metylprop-2-enylfosfonat (123 mg, 0,47 mmol) i THF/DMPU (1:1; 2mL) ble behandlet med m-BuLi (2,5 M i heksan; 0,190 mL, 0,47 mmol) ved -78°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 min. Ovennevnte cyklopropan karboksaldehyd (49 mg, 0,1555 mmol) i THF/DMPU (2 mL 1:1 blanding) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet til 0°C og registrert ved TLC. Reaksjonen ble fullført i 30 min og ble stoppet med mettet vandig NH4C1. Det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc (2x10 mL). Den kombinerte organiske oppløsningen ble vasket med mettet NaCl og tørket (Na2S04). Isolert olje ble deretter filtrert gjennom en liten plugg silikagel og ytterligere skylt med 5% etylacetat/heksan for å fjerne DMPU. En blanding av isomerene (52 mg) etyl-6-[(5,5,8,8-tetrametyl-3-propyloksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)cyklopropan-l-yl]-3-metyl-2,4-heksadienoat ble isolert i 82%) utbytte.
Til en oppløsning av ovennevnte ester (52 mg, 0,217 mmol) i 2 mL MeOH ble det tilsatt 12 dråper 6,4M KOH (overskudd). Resaksjonsblandingen ble tilbakestrømmet i 3 t. MeOH ble deretter avdampet i vakuum og resten ble fortynnet i 3 mL vann. Den vandige fasen ble nøytralisert med 5% HC1 til pH = 6. Den vandige fasen ble deretter ekstrahert med EtOAc (2x15 mL). Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Sluttproduktet ble omkrystallisert fra Et20/heksan (1:2) for å tilveiebringe 23 mg (46%) (2E, 4E)-6-[2-(5,5,8,8-tetrametyl-3-propyloksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl) cyklopropan-l-yl]-3-metylheksadienoisk syre (152) som et hvitt fast stoff. <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,09 (s, 1H, aromatisk), 6,71 (s, 1H, aromatisk), 5,98 (d, J = 15,6 Hz, 1H, vinylisk), 5,63 (s, J = 15,5 Hz, 1H, vinylisk), 5,54 (s, 1H, vinylisk), 3,88 (t, J = 6,2 Hz, CH2), 2,23 (s, 3H, CH3), 1,74 (sx, J = 6,2 Hz, 2H, CH2), 1,67 (s, 4H, 2CH2), 1,29 (s, 6H, 2CH3), 1,24 (s, 6H, 2CH3), 1,17 (m, 2H, cyklopropyl CH2), 1,06 (m, 2H, cyklopropyl CH2), 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3H, CH3).
Eksempel 53
(2E, 4E)-6-[2-(5,5,8,8-tetrametyl-3-heptyloksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl) cyklopropan-1-yl]-3-metylheksadionisk syre (forbindelse 153, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 17)
Heptyloksyboronsyre (fremstilt som beskrevet i eksempel 52, 2,92 g, 8,03 mmol) ble koblet med 2-brompropen som beskrevet i eksempel 52 for å tilveiebringe 1,65 g 2-(5,5,8,8-tetrametyl-3-heptyloksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-propen som en farge-løs olje i 57% utbytte etter kolonnekromatografi (heksan). <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,11 (s, 1H, aromatisk), 6,74 (s, 1H, aromatis), 5,07 (s, 2H, olefinisk CH2), 3,94 (t, J = 6,5 Hz, 2H, CH2), 2,13 (s, 3H, CH3), 1,77 (m, 2H, CH2), 1,66 (m, 4H, 2CH2), 1,45 (m, 2H, CH2), 1,33 (m, 6H, 3CH2), 1,28 (s, 6H, 2CH3), 1,26 (s, 6H, CH3), 0,89 (t, J = 6,7 Hz, 3H, CH3).
Ovennevnte 2-propenderivat (1,0 g, 3,0 mmol) ble oksydert som beskrevet i eksempel 52 for å tilveiebringe 2-(5,5,8,8-tetrametyl-3-heptyloksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-2-propen-l-ol som et hvitt fast stoff i 53% utbytte etter kolonnekromatografi (15% EtOAc/heksan). 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,13 (s, 1H, aromatisk), 6,75 (s, 1H, aromatisk), 5,35 (s, 1H, vinylisk), 5,23 (s, 1H, vinylisk), 4,43 (d, J = 6,5 Hz, 2H, CH2), 3,96 (t, J = 6,6 Hz, 2H, CH2), 2,20 (t, J = 6,6 Hz, 1H, OH), 1,79 (m, 2H, CH2), 1,66 (m, 4H, 2CH2), 1,45 (m, 2H, CH2), 1,35 (m, 6H, 3CH2), 1,28 (s, 6H, 2CH3), 1,26 (s, 6H, CH3), 0,89 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3).
Ovennevnte alkohol (0,57 g, 1,59 mmol) ble cyklopropanert som beskrevet i eksempel 52 for å tilveibringe [l-(5,5,8,8-tetrametyl-3-heptyloksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-cyklopropyl]-metanol som en lysegul olje i 73% utbytte. Cyklopropylalkohol (,043 g, 1,20 mmol) ble oksydert som beskrevet i eksempel 52 for å tilveiebringe 1-(5,5,8,8-tetrametyl-3-heptyloksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-cyklopropankarboksaldehyd som en fargeløs i 87% utbytte. <[>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 9,37 (s, 1H, CHO), 7,06 (s, 1H, aromatisk), 6,77 (s, 1H, aromatisk), 3,94 (t, J = 6,4 Hz, 2H, CH2), 1,74 (m, 2H, CH2), 1,67 (s, 4H, 2CH2), 1,53 (m, 2H, CH2), 1,40 (m, 2H, CH2), 1,34 (m, 8H, 4CH2), 1,29 (s, 6H, 2CH3), 1,24 (s, 6H, 2CH3), 0,89 (t, J = 6,5 Hz, 3H, CH3).
Ovennevnte cyklopropylaldehyd (0,40 g, 1,10 mmol) og 3-etoksykarbonyl-2-metylprop-2-enylfosfonat (912 mg, 3,3 mmol) ble kondendert som beskrevet i eksempel 52 for å tilveiebringe etyl-6-[5,5,8,8-tetrametyl-3-heptyloksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-cyklopropan-l-yl]-3-metyl-2,4-heksanedienoat som en lysegul olje i 78% utbytte. Resulterende etylester (0,41 g, 0,846 mmol) i 9 mL MeOH ble hydrolysert som beskrevet i eksempel 52 for å tilveiebringe råsyre. Råblandingen ble omkrystallisert fra Et20/heksan (1:2) for å tilveiebringe 205 mg (53%) (2E, 4E)-6-[2-(5,5,8,8-tetrametyl-3-heptyloksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl) cyklopropan-l-yl]-3-metylheksadionisk syre (153). smp = 152-153°C. <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,09 (s, 1H, aromatisk), 6,71 (s, 1H, aromatisk), 5,97 (d, J = 15,6 Hz, 1H, olefinisk CH), 5,63 (d, J = 15,6 Hz, 1H, olefinisk CH), 5,52 (s, 1H, olefinisk CH), 3,91 (t, J = 6,2 Hz, 2H, CH2), 2,23 (s, 3H, CH3), 1,71 (m, 2H, CH2), 1,66 (s, 4H, 2CH2), 1,40 (m, 2H, CH2), 1,29 (s, 6H, 2CH3), 1,27 (m, 6H, 3CH2), 1,24 (s, 6H, 2CH3), 1,16 (m, 2H, CH2), 1,05 (m, 2H, CH2), 0,87 (t, J = 6,5 Hz, 3H, CH3).
Eksempel 54
(2E, 4E)-6-[2-(5,5,8,8-tetrametyl-3-benzyloksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)cyklopropan-l-yl]-3-metylheksadienoisk syre (forbindelse 154, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 17)
Benzyloksyborsyre (fremstilt som beskrevet i eksempel 52, 1,31 g, 3,95 mmol) ble koblet med 2-brompropen som beskrevet i eksempel 52 for å tilveiebringe 400 mg 2-(5,5,8,8-tetrametyl-3-benzyloksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-propen som en farge-løs olje i 39% utbytte etter kolonnekromatografi (heksan). <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,45-7,18 (m, 5H, aromatisk), 7,14 (s, 1H, aromatisk), 6,81 (s, 1H, aromatisk), 5,10 (s, 2H, benzylisk CH2), 5,06 (s, 2H, olefinisk CH2), 2,15 (s, 3H, CH3), 1,66 (s, 4H, 2CH2), 1,27 (s, 6H, 2CH3), 1,24 (s, 6H, 2CH3).
Ovennevnte 2-propenderivat (0,34 g, 0,96 mmol) ble oksydert som beskrevet i eksempel 52 for å tilveiebringe 130 mg 2-(5,5,8,8-tetrametyl-3-benzyloksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-2-propen-l-ol-som et hvitt fast stoff i 36% utbytte etter kolonnekromatografi (15% EtOAc/heksan). <]>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,43-7,31 (m, 5H, aromatisk), 7,15 (s, 1H, aromatisk), 6,84 (s, 1H, aromatisk), 5,37 (d, J = 1,5 Hz, 1H, olefinisk CH), 5,25 (d, J = 1,5 Hz, 1H, olefinisk CH), 5,06 (s, 2H, benzylisk CH2), 4,43 (d, J = 6,5 Hz, 2H, CH2), 1,97 (t, J = 6,5 Hz, 1H, alkoholisk), 1,67 (s, 4H, 2CH2), 1,26 (s, 6H, 2CH3), 1,25 (s, 6H, 2CH3).
Ovennevnte alkohol (0,13 g, 0,35 mmol) ble cyklopropanert som beskrevet i eksempel 52 for å tilveiebringe [l-(5,5,8,8-tetrametyl-3-benzyoksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-l)-cyklopropyl]-metanol som en svak gul olje i 73% utbytte. Cyklopropylalkohol (50 mg, 0,131 mmol) ble oksydert som beskrevet i eksempel 52 for å tilveiebringe 1-(5,5,8,8-tetrametyl-3-benzyloksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-cyklopropankarboksalkdehyd som en fargeløs olje i 92% utbytte. <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 9,35 (s, 1H, aldehyd), 7,52-7,29 (m, 5H, aromatisk), 7,09 (s, 1H, aromatisk), 6,84 (s, 1H, aromatisk), 5,07 (s, 2H, benzylisk CH2), 1,66 (s, 4H, 2CH2), 1,56 (dd, J = 4,0, 3,1 Hz, 2H, CH2), 1,30 (dd, J = 4,0, 3,1 Hz, 2H, 2CH2), 1,25 (s, 6H, 2CH3), 1,24 (s, 6H, 2CH3).
Ovennevnte cyklopropylaldehyd (45 mg, 0,12 mmol) og 3-etoksykarbonyl-2-metylprop-2-enylfosfonat (190 mg, 0,72 mmol) ble kondendert som beskrevet i eskempel 52 for å tilveiebringe etyl-6-[(5,5,8,8-tetrametyl-3-benzyloksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-cyklopropan-l-yl]-3-metyl-2,4-heksanedienoat som en svak gul olje i 77% utbytte. Resulterende etylester (36 mg, 0,10 mmol) 1 2 mL MeOH ble hydrolysert som beskrevet i eksempel 52 for å tilveiebringe råsyren. Råblandingen ble omkrystallisert fra Et20/heksan (1:2) for å tilveiebringe 18 mg (52%) (2E, 4E)-6-[2-(5,5,8,8-tetrametyl-3-benzyloksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)cyklopropan-l-yl]-3-metyl-2,4-heptadienoisk (154). smp = 210°C (dec). <!>H NMR (400 MHz, CDC13) 6 7,40-7,27 (m, 5H, aromatisk), 7,13 (s, 1H, aromatisk), 6,78 (s, 1H, aromatisk), 5,99 (d, J = 15,5 Hz, 1H, olefinisk CH), 5,66 (d, J = 15,5 Hz, 1H, olefinisk CH), 5,35 (s, 1H, olefinisk CH), 5,06 (s, 2H, benzylisk CH2), 2,24 (s, 3H, CH3), 1,66 (s, 4H, 2CH2), 1,24 (s, 12H, 4CH3), 1,21 (dd, J = 4,0, 3,1 Hz, 2H, CH2), 1,10 (dd, J = 4,0, 3,1 Hz, 2H, CH2).
Eksempel 55
(2E, 4E)-7-[(5,5,8,8-tetrametyl-3-propyloksy-5,6,7,8-tetrahydronafta-len-2-yl) cyklopropan-l-yl]-3-metylheptadienoisk syre (forbindelse 155, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 18)
Propyloksyborsyre (fremstilt som beskrevet i eksempel 52, 0,70 g, 2,39 mmol) i toluen (6 mL) ble koblet til 3-brom-3-buten-l-ol (0,16 mL, 1,59 mmol) som beskrevet i eksempel 52 for å tilveiebringe, etter kolonnekromatografi (10 til 15% EtOAc/heksan), 0,16 g 2-(5,5,8,8-tetrametyl-3-propyloksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-3-buten-l-ol som en svak gul olje i 31% utbytte. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,03 (s, 1H, aromatisk), 6,74 (s, 1H, aromatisk), 5,22 (d, J = 1,1 Hz, 1H, olefinisk CH), 5,13 (d, J = 1,9 Hz, 1H, olefinisk CH), 3,91 (t, J = 6,6 Hz, 2H, CH2), 3,61 (dd, J = 6,1, 6,0 Hz, 2H, CH2), 2,71 (dd, J = 5,9, 5,8 Hz, 2H, CH2), 1,88 (t, J = 6,2 Hz, 1H, alkohol), 1,79 (m, 2H, CH2), 1,66 (s, 4H, 2CH2), 1,28 (s, 6H, 2CH3), 1,24 (s, 6H, 2CH3), 1,02 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3). 1 en 15 mL rundbunnet flaske (ovnstørket og under argon) ble tilsatt vannfri dikloretan (2 mL) og dietylsink (0,11 mL, 1,08 mmol). Blandingen ble avkjølt til 0°C og klorjodmetan (0,14 mL, 1,96 mmol) ble sakte tilsatt via sprøyte. Reaksjonsblandingen ble om-rørt ven 0°C i 15 min og en oppløsning av ovennevnte homoallylisk alkohol (0,16 g, 0,49 mmol) i dikloretan (2 mL) ble sakte tilsatt. Blandingen ble varmet til romtemperatur og omrørt i 11. Reaksjonsblandingen ble deretter stoppet med mettet NH4CI og den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc (2x15 mL). Den organiske oppløsningen ble vasket med NaCl, tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Rå [l-(5,5,8,8-tetrametyl-3-propyloksy-5,6,7,8-tetrahydronatfalen-2-yl)-cyklopropyl]etanol ble isolert i 89% utbytte (0,15 g) og ført direkte til neste trinn. Til en oppløsning av ovennevnte cyklopropylalkohol (0,06 g, 0,19 mmol) i 5 mL CH2C12 ved romtemperatur ble det tilsatt celit (0,13 g, 2 x wt. PCC) og PCC (0,07 g, 0,30 mmol). Reaksjonblandingen ble omrørt i 41 og deretter filtrert og skylt med 15% EtOAc/heksan gjennom et stykke celit/silikagel. Oppløs-ningsmiddelet ble fjernet i vakuum for å tilveiebringe 60 mg 1-(5,5,8,8-tetrametyl-3-propyloksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-cyklopropanacetaldehyd som et hvitt fast stoff i 95% utbytte. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 9,75 (t, J = 2,9 Hz, 1H, aldehyd),
7,17 (s, 1H, aromatisk), 6,67 (s, 1H, aromatisk), 3,91 (t, J = 6,3 Hz, 2H, CH2), 2,50 (d, J = 2,9 Hz, 2H, CH2), 1,83 (m, 2H, CH2), 1,64 (s, 4H, 2CH2), 1,26 (s, 6H, 2CH3), 1,08 (t, J = 7,4 Hz, 3H, CH3), 0,89 (dd, J = 6,4, 4,3 Hz, 2H, CH2), 0,80 (dd, J = 6,4, 4,3 Hz, 2H, CH2).
Ovennevnte propyloksycyklopropylaldehyd (0,06 g, 0,18 mmol) og 3-etoksykarbonyl-2-metylprop-2-enylfosfonat (285 mg, 1,08 mmol) ble kondensert som beskrevet i eksempel 52 for å tilveiebringe 70 mg etyl-7-[2-(5,5,8,8-tetrametyl-3-propyloksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-cyklopropyl]-3-metyl-2,4-heptadienoat som en svak gul olje i 97% utbytte. Resulterende etylester (70 mg, 0,17 mmol) i 2,5 mL MeOH ble hydrolysert som beskrevet i eksempel 52 for å tilveiebringe råsyren. Råblandingen ble omkrystallisert fra Et20/heksan (1:2) for å tilveiebringe 31 mg (45%) (2E, 4E)-7-[(5,5,8,8-tetrametyl-3-propyloksy-5,6,7,8-tetrahydronafta-len-2-yl) cyklopropan-1 -yl]-3-metylheptadienoisk syre (155). 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,03 (s, 1H, aromatisk), 6,68 (s, 1H, aromatisk), 6,11 (m, 1H, olefinisk CH), 5,96 (d, J = 15,6 Hz, 1H, olefinisk CH), 5,65 (s, 1H, olefinisk CH), 3,92 (t, J = 6,3 Hz, 2H, CH2), 2,38 (d, J = 7,1 Hz, 2H, CH2), 2,20 (s, 3H, CH3), 1,83 (m, 2H, CH2), 1,64 (s, 4H, 2CH2), 1,26 (s, 6H, 2CH3), 1,21 (s, 6H, 2CH3), 1,09 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3), 0,74 (dd, J = 6,4, 4,3 Hz, 2H, CH2), 0,66 (dd, J = 6,4, 4,3 Hz, 2H, CH2).
Eksempel 56
(2E, 4E)-7-[(5,5,8,8-tetrametyl-3-heptyloksy-5,6,7,84etrahydronafta-len-2-yl)-cyklopropan-l-yl]-3-metylheptadienoisk syre (forbinelse 156, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjemal8)
Tetrahydrobromnaftol (eksempel 52, 1,5 g, 5,19 mmol) ble alkylert med heptylbromid (1,14, mL, 7,27 mmol) som beskrevet i eksempel 52 for å tilveiebringe 2,1 g 2-brom-3-heptyloksy-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen som en klar olje i kvantitativt utbytte. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,41 (s, 1H, aromatisk), 6,77 (s, 1H, aromatisk), 3,98 (t, J = 6,5 Hz, 2H, CH2), 1,85-1,78 (m, 2H, CH2), 1,65 (s, 4H, 2CH2), 1,53-1,29 (m, 10H, alifatisk CH2), 1,26 (s, 6H, 2CH3), 1,24 (s, 6H, 2CH3), 0,89 (t, J = 6,0 Hz, 3H, CH3).
2-brom-3-heptyloksy-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro naftalen (2,1 g, 5,42 mmol) ble omdannet til tilsvarende borsyre som beskrevet i eksempel 52 for å tilveiebringe 1,74 g brunt residie i 79% uttbytte. Råblandingen ble ført til neste trinn.
Overnevnte heptyloksyborsyre (0,90 g, 2,18 mmol) ble koblet med 3-brom-3-butenol som beskrevet i eksempel 55 for å tilveiebringe 270 mg 2-(5,5,8,8-tetrametyl-3-heptyloksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-3-buten-l-ol som et hvitt fast stoff i 42% utbytte etter kolonnekromatografi (10 til 15% EtOAc/heksan). 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,02 (s, 1H, aromatisk), 6,74 (s, 1H, aromatisk), 5,23 (d, J = 2,2 Hz, 1H, olefinisk CH), 5,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H, olefinisk CH), 3,93 (t, J = 6,5 Hz, 2H, CH2), 3,60 (q, J = 6,1 Hz, 2H, CH2), 2,70 (t, J = 5,9 Hz, 2H, CH2), 1,84 (t, J = 6,3 Hz, 1H, alkohol), 1 76 (m, 2H, CH2), 1,66 (s, 4H, 2CH2), 1,54-1,30 (m, 8H, alifatisk CH2), 1,28 (s, 6H, 2CH3), 1,24 (s, 6H, 2CH3), 0,88 (t, J = 6,7Hz, 3H, CH3).
Overnevnte umettede alkohol (0,27 g, 0,61 mmol) ble omdannet til cyklopropylalkohol som beskrevet i eksempel 55 for å tilveiebringe 190 mg [ 1-(5,5,8,8-tetrametyl-3-heptyloksy-5,6,7,8-tetrahydronatfalen-2-yl)-cyklopropyl]-etanol som en svak gul olje i 69% utbytte. Overnevnte cyklopropylalkohol (0,19 mg, 0,41 mmol) ble oksydert som beskrevet i eksempel 55 for å tilveiebringe 170 mg 1-(5,5,8,8-tetrametyl-3-heptyloksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-cyklopropanacetaldehyd som et hvitt fast stoff i 92% utbytte. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 9,75 (t, J = 2,9 Hz, 1H, CHO), 7,17 (s, 1H, aromatisk), 6,67 (s, 1H, aromatisk), 3,94 (t, J = 6,3 Hz, 2H, CH2), 2,49 (d, J = 2,9 Hz, 2H, CH2), 1,80 (m, 2H, CH2), 1,53 (s, 4H, 2CH2), 1,50-1,32 (m, 8H, alifatisk CH2), 1,26 (s, 6H, 2CH3), 1,23 (s, 6H, 2CH3), 0,91 (t, J = 6,7 Hz, 3H, CH3), 0,88 (dd, J = 6,3, 4,2 Hz, 2H, CH2), 0,79 (dd, J = 6,3, 4,2 Hz, 2H, CH2).
Overnevnte cyklopropylaldehyd (0,17 g, 0,38 mmol) og 3-etoksykarbonyl-2-metylprop-2-enylfosfonat (285 mg, 1,08 mmol) ble kondensert som beskrevet for eksempel 52 for å tilveiebringe 220 mg etyl-7-[2-(5,5,8,8-tetrametyl-3-heptyloksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-cyklopropyl]-3-metyl-2,4-heptadienoat som en lysegul olje i kvantitativt utbytte.
Overnevnte etylester (0,22 g, 0,44 mmol) i 8 mL MeOH ble hydrolysen som beskrevet i eksempel 52 for å tilveiebringe råsyren. Råblandingen ble omkrystallisert fra Et20/heksan (1:2) for å tilveiebringe 130 mg (63%) (2E, 4E)-6-[2-(5,5,8,8-tetrametyl-3-heptyloksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)- cyklopropyl]-3-metyl-2,4-heptadienoisk syre (156). 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,03 (s, 1H, aromatisk), 6,68 (s, 1H, aromatisk), 6,11 (m, 1H, olefinisk CH), 5,96 (d, J = 15,6 Hz, 1H, olefinisk CH), 5,64 (s, 1H, olefinisk CH), 3,94 (t, J = 6,2 Hz, 2H, CH2), 2,37 (d, J = 7,1 Hz, 2H, CH2), 2,20 (s, 3H, CH3), 1,82 (m, 2H, CH2), 1,64 (s, 4H, 2CH2), 1,54-1,29 (m, 8H, alifatisk CH2), 1,26 (s, 6H, 2CH3), 1,21 (s, 6H, 2CH3), 0,90 (t, J = 6,8 Hz, 3H, CH3), 0,74 (dd, J = 6,3, 4,0 Hz, 2H, CH2), 0,66 (dd, J = 6,3, 4,0 Hz, 2H, CH2).
Eksempel 57
(2E, 4E)-7-[(5,5,8,8-tetrametyl-3-benzyloksy-5,6,7,8-tetrahydronafta-len-2-yl) cyklopropan-l-yl]-3-metylheptadienoisk syre (forbindelse 157, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 18)
Tetrahydrobromnaftol (eksempel 52, 3,0 g, 10,38 mmol) ble alkylert med benzylbromid (1,73 mL, 14,53 mmol) som beskrevet i eksempel 52 for å tilveiebringe 4,212-brom-3-benzyloksy-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen som en klar olje i kvantitativt utbytte. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,48 (d, J = 7,48 Hz, 2H, aromatisk), 7,44 (s, 1H, aromatisk), 7,38 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 2H, aromatisk), 7,31 (dd, J = 7,1, 2,2 Hz, 1H, aromatisk), 6,82 (s, 1H, aromatisk), 5,12 (s, 2H, benzylisk CH2), 1,64 (s, 4H, 2CH2), 1,24 (s, 6H, 2CH3), 1,20 (s, 6H, 2CH3).
2-brom-3-berizyloksy-5,5,8,8-tetrarnetyl-5,6,7,8-tetrahydro naftalen (1,57 g, 4,14 mmol) ble omdannet til tilsvarende boronsyre som beskrevet i eksempel 52 for å tilveiebringe 1,31 g av en brun rest i 79% utbytte. Råblandingen ble overført til neste trinn. Overnevnte benzyloksyborsyre (1,04 g, 2,93 mmol) ble koblet med 3-brom-3-butenol som beskrevet i eksempel 55 for å tilveiebringe 370 mg 2-(5,5,8,8-tetrametyl-3-heptylosky-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-3-buten-l-ol som et hvitt fast stoff i 49% utbytte etter kolonnekromatografi (10 til 15% EtOAc/heksan). 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,42-7,35 (m, 5H, aromatisk), 7,05 (s, 1H, aromatisk), 6,81 (s, 1H, aromatisk), 5,23 (d, J = 1,5 Hz, 1H, olefinisk CH), 5,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H, olefinisk CH), 5,04 (s, 2H, benzylisk CH2), 3,59 (q, J = 6,1 Hz, 2H, CH2), 2,71 (t, J = 6,0 Hz, 2H, CH2), 1,66 (s, 4H, 2CH2), 1,25 (s, 6H, 2CH3), 1,24 (s, 6H, 2CH3).
Overnevnte umettede alkohol (0,37 g, 0,96 mmol) ble omdannet til cyklopropylalkohol som beskrevet i eksempel 55 for å tilveiebringe 190 mg [l-(5,5,8,8-tetrametyl-3-heptyloksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-cyklopropyl]-etanol som en svak gul olje i 52% utbytte. Overnevnte cyklopropylalkohol (0,19 g, 0,48 mmol) ble oksydert som beskrevet i eksempel 55 for å tilveiebringe 180 mg 1 -(5,5,8,8-tetrametyl-3-benzyloksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-cyklopropanacetaldehyd som et hvitt fast stoff i 95% utbytte. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 9,72 (d, J = 3,2 Hz, 1H, CHO), 7,47 (d, J = 7,2 Hz, 2H, aromatisk), 7,40 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 2H, aromatisk), 7,32 (dd, J = 7,1, 2,2 Hz, 1H, aromatisk), 7,20 (s, 1H, aromatisk), 6,76 (s, 1H, aromatisk), 5,07 (s, 2H, benzylisk, CH2), 1,64 (s, 4H, 2CH2), 1,23 (s, 12H, 4CH3), 0,94 (dd, J = 6,4, 4,2 Hz, 2H, CH2), 0,82 (dd, J = 6,4, 4,2 Hz, 2H, CH2).
Overnevnte cyklopropylaldehyd (0,18 g, 0,46 mmol) og 3-etoksykarbonyl-2-metylprop-2-enylfosfonat (322 mg, 1,43 mmol) ble kondensert som beskrevet i eksempel 52 for å tilveiebringe 230 mg etyl-7-[2-(5,5,8,8-tetrametyl-3-benzyloksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-cyklopropyl]-3-metyl-2,4-heptadienoat som en svak gul olje i kvantitativt utbytte.
Overnevnte etylester (0,23 g, 0,46 mmol) i 8 mL MeOH ble hydrolysert som beskrevet i eksempel 52 for å tilveiebringe råsyren. Den rå blandingen ble omkrystallisert fra Et20/heksan (1:2) for å tilveiebringe 91 mg (43%) (2E, 4E)-6-[2-(5,5,8,8-tetrametyl-3-benzyloksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl) cyklopropan]-3-metyl-2,4-heptadienoisk syre (157). 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,50 (d, J = 7,3 Hz, 2H, aromatisk), 7,39 (dd, J = 6,8, 1,3 Hz, 2H, aromatisk), 7,32 (dd, J = 7,4, 2,3 Hz, 1H, aromatisk), 7,97 (s, 1H, aromatisk), 6,77 (s, 1H, aromatisk), 6,11 (m, 1H, olefinisk CH), 5,94 (d, J = 15,7 Hz, 1H, olefinisk CH), 5,64 (s, 1H, olefinisk CH), 5,09 (s, 2H, benzylisk CH2), 2,41 (d, J = 7,2 Hz, 2H, CH2), 2,16 (s, 3H, CH3), 1,64 (s, 4H, 2CH2), 1,25 (s, 6H, 2CH3), 1,22 (s, 6H, 2CH3), 0,80 (dd, J = 6,5, 3,8 Hz, 2H, CH2), 0,71 (dd, J = 6,4,4,0 Hz, 2H, CH2).
Eksempel 58
(2E, 4E)-5-[2-(5,5,8,8-tetrametyl-3-propyloksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl) cyklo-pent-l-en-l-yl]-3-metylpentadienoisk syre (forbindelse 158, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 19)
Til en oppløsning av tetrakistrifenylfosfinpalladium (0,035 g, 0,03 mmol) i 4 mL toluen under N2 ble det tilsatt 1,2-dibromcyklopenten (0,66 mL, 5,55 mmol) ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt i 10 min. Deretter ble boronsyre (se eksempel 52, 0,28 g, 1,11 mmol) i 1 mL etanol tilsatt, etterfulgt av en vandig 2M oppløsning av Na2C03. Reaksjonsblandingen ble deretter tilbakestrømmet i 3 t. hvor etter oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum for å tilveiebringe en olje. Resten ble deretter løst opp i 15 mL EtOAc og 15 mL vann. Den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc (2x10 mL). Den kombinerte organiske oppløsningen ble vasket med vann og mettet NaCl, tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum for å tilveiebringe 0,255 g (59%) l-[2-(5,5,8,8-tetrametyl-3-propyloksy-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yl]-2-bromcyklopenten som en olje som ble anvendt direkte i neste trinn.
Til en oppløsning av ovennevnte cyklopentylbromid (0,255 g, 0,65 mmol) i 6 mL vannfri eter, ved -78°C, ble det tilsatt t-BuLi (0,84 mL. 1,43 mmol) dråpevis. Blandingen ble omrørt ved -78°C i 1 t. Deretter ble vannfri DMF (0,055 ml, 0,72 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. Reaksjonsblandingen ble av-kjølt til 0°C og stoppet med 2 mL vann. Den vandige fasen ble ekstrahert med eter (2 x 15 mL). Den kombinerte organiske fasen ble vasket med vann og mettet NaCl, tørket (Na2S04), og konsentrert i vakuum. Det ønskede produktet ble renset ved kromatografi (5% EA/Heks) for å tilveiebringe 0,168 g (76%) l-[2-(5,5,8,8-tetrametyl-3-propyloksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl] cyklopenten-2-karboksaldehyd. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 6 9,66 (s, 1H, CHO), 7,06 (s, 1H, aromatisk), 6,80 (s, 1H, aromatisk), 3,90 (t, J = 6,4 Hz, 2H, CH2), 2,99 (dd, J = 7,4, 2,4 Hz, 2H, CH2), 2,70 (dd, J = 7,4, 2,4 Hz, 2H, CH2), 1,98 (m, 2H, CH2), 1,76 (m, 2H, CH2), 1,68 (s, 4H, 2CH2), 1,30 (s, 6H, 2CH3), 1,24 (s, 6H, 2CH3), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H, CH3).
En oppløsning av 3-etoksykarbonyl-2-metylprop-2-enylfosfonat (0,07 g, 0,26 mmol) i THF/DMPU (1:1,2 mL) ble behandlet med BuLi (1,6M, 0,163 mL) ved -78°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 min. Overnevnte cyklopentenaldehyd (0,03 g, 0,09 mmol) i THF/DMPU (1 mL av 1:1) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet til 0°C og registrert ved TLC. Reaksjonen ble fullført i løpet av 30 min og ble stopped med mettet vandig NH4CI. Det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc (2x10 mL). Kombinert organisk fase ble deretter vasket med mettet NaCl og tørket (Na2S04). Konsentrering i vakuum tilveiebragte en olje som deretter ble filtrert gjennom et lite sykke silikagel og skylt med 5% etylacetet/heksan for å fjerne DMPU. Den isolerte blandingen av isomerene (44 mg) av etyl-5-[2-(5,5,8,8-tetrametyl-3-propyloksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)cyklopent-l-en-l-yl]-3-metyl-2,4-pentadienoat ble isolert i kvantitativt utbytte. Til en oppløsning av cyklopentenetylester (0,444 g, 0,01 mmol) i 2 mL MeOH ble det tilsatt 12 dråper 6,4 M KOH (overskudd). Reaksjonsblandinge ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 t. MeOH ble deretter avdampet i vakuum og resten ble fortynnet i 3 mL vann. Den vandige fasen ble deretter nøytralisert med 5% HC1 til pH = 6. Den vandige fasen ble deretter ekstrahert med EtOAc (2x15 mL). Den organiske fasen ble deretter vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Det endelige produktet ble omkrystallisert fra Et20/heksan (1:2) for å tilveiebringe 23 mg (55%) (2E,
4E)-5-[2-(5,5,8,8-tetrametyl-3-propyloksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl) cyklopent-1-en-l-yl]-3-metylpentadienoisk syre (158). 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 (ppm) 7,01 (s, 1H, aromatisk), 6,94 (d, J = 15,7 Hz, 1H, olefinisk CH), 6,79 (s, 1H, aromatis), 6,25 (d, J = 15,7 Hz, 1H, olefinisk CH), 5,82 (s, 1H, olefinisk CH), 3,89 (t, J = 6,4 Hz, 2H, CH2), 2,92 (dd, J = 7,4, 2,1 Hz, 2H, CH2), 2,65 (dd, J = 7,4, 2,1 Hz, 2H, CH2), 2,23 (s, 3H, CH3), 1,98 (m, 2H, CH2), 1,78 (m, 2H, CH2), 1,68 (s, 4H, 2CH2), 1,31 (s, 6H, 2CH3), 1,25 (s, 6H, 2CH3), 1,01 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3).
Eksempel 59
cis (2E, 4E)-5-[2-(5,5,8,8-tetrametyl-3-propyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl) cyklo-pentan-l-yl]-3-metylpentadienoisk syre (forbindelse 159, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 20)
l-[2-(5,5,8,8-tetrametyl-3-propyloksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl] cyklopenten-2-karboksaldehyd (fra eksempel 58, 0,09 g, 0,27 mmol) og 5% Pd på C (0,01 g) ble tatt opp i 3 mL EtOAc. Reaksjonsblandingen ble oppbevart under en hydrogenatmosfære. Etter 161 omrøring ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom et lite celit stykke og opp-løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum. Kromatografi (5% EtOAc/95% heksan) gav 78 mg (83%) av ønsket l-[2-(5,5,8,8-tetrametyl-3-propyloksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl] cyklopentan-2-karboksaldehyd. <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 9,20 (d, J = 2,1 Hz, 1H, aldehyd), 7,04 (s, 1H, aromatisk), 6,68 (s, 1H, aromatisk), 3,93 (m, 2H, CH2), 3,65 (m, 1H, CH), 3,21 (m, 1H, CH), 2,15-1,78 (m, 8H, 4CH2), 1,62 (s, 4H, 2CH2), 1,26 (s, 6H, 2CH3), 1,24 (s, 6H, 2CH3), 1,06 (t, J = 7,4 Hz, 3H, CH3).
En oppløsning av 3-etoksykarbonyl-2-metylprop-2-enylfosfonat (0,67 g, 0,25 mmol) i THF/DMPU (1:1, 2 mL) ble behandlet med BuLi (1,6M, 0,151 mL) ved -78°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 min. Overnevnte cyklopentanaldehyd (0,03 g, 0,09 mmol) i THF/DMPU (1 mL 1:1) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet til 0°C og registrert ved TLC. Reaksjonen ble fullført i løpet av 30 min og ble stoppet med en mettet vandig NH4CI. Det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc (2x10 mL). Kombinert organisk fase ble deretter vakset med mettet NaCl og tørket (Na2S04). Konsentrering i vakuum tilveiebragte en olje som deretter ble filtrert gjennom et lite stykke silikagel og skylt med 5% etylacetat/heksan for å fjerne DMPU. Den isolerte blandingen av isomerene (44 mg) etyl-5-[2-(5,5,8,8-tetrametyl-3-propyloksy-5,6,7,8-tetrahydronatfalen-2-yl)cyklopentan-l-yl]-3-metyl-2,4-pentaienoat ble isolert i kvantitativt utbytte.
Til en oppløsning av cyklopentanetylester (0,044 g, 0,01 mmol) i 2 mL MeOH ble det tilsatt 12 dråper 6,4 M KOH (overskudd). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved til-bakeløp i 3 t. MeOH ble deretter avdampet i vakuum og resten ble fortynnet i 3 mL vann. Den vandige fasen ble deretter nøytralisert med 5% HC1 til pH = 6. Den vandige fasen ble deretter ekstrahert med EtOAc (2x15 mL). Den organiske fasen ble deretter vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. De endelige produktet ble omkrystallisert fra Et20/heksan (1:2) for å tilveiebringe (55%) cis (2E, 4E)-5-[2-(5,5,8,8-tetrametyl-3-propyloksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl) cyklopentan-l-yl]-3-metylpentadienoisk syre (159). <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 6,99 (s, 1H, aromatisk), 6,64 (s, 1H, aromatisk), 5,83 (d, J = 15,7 Hz, 1H, olefinisk CH), 5,74 (dd, J = 15,7, 8,1 Hz, 1H, olefinisk CH), 5,52 (s, 1H, olefinisk CH), 3,85 (t, J = 6,6 Hz, 2H, CH2), 3,62 (m, 1H, CH), 3,03 (m, 1H, CH), 1,98-1,78 (m, 6H, 2CH2), 1,63 (s, 4H, 2CH2), 1,23 (s, 6H, 2CH3), 1,22 (s, 6H, 2CH3), 1,05 (t, J = 7,4 Hz, 3H, CH3).
Eksempel 60
4.[(3.(4-t-butylbenzyloksy)-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbonyl] benzosyreoksim (forbindelse 160, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 1 og skjema 3)
En oppløsning av 4-[(3-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl) karbonyl]benzosyremetylester (fra eksempel 7; 225 mg, 0,61 mmol) i aceton (3 mL) ble om-rørt med K2CO3 (1,0 mmol) ved romtemperatur i 1 t. Den gule oppløsningen ble behandlet med en oppløsning av 4-t-butylbenzylbromid (168 mg, 0,74 mmol) og omrørt i 101. Reaksjonen ble stoppet med mettet vandig NH4CI. Den vandige oppløsningen ble ekstrahert 3 ganger med EtOAc; det organiske laget ble kombinert og vasket med vann (2x) og saltvann. Den organiske oppløsningen ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert. Rensing ved krystallisering (C^Ch/heksaner) gav 4-[3-(4-t-butylbenzyloksy)-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl) karbonyljbenzosyremetylester 298 mg (95%) som et hvitt fast stoff: smp 168-169°C; 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,04 (1/2ABq, J = 8,5 Hz, 2H, ArH), 7,81 (1/2ABq, J = 8,5 Hz, 2H, ArH), 7,44 (s, 1H, ArH), 7,19 (l/2ABq, J = 8,2 Hz, 2H, ArH), 6,89 (s, 1H, ArH), 6,87 (l/2ABq, J = 8,4 Hz, 2H, ArH), 4,89 (s, 2H, OCH2), 3,94 (s, 2H, OCH3), 1,69 (m, 4H, 2CH2), 1,28 (s, 5H, 2CH3), 1,26 (s, 6H, 2CH3), 1,25 (s, 9H, 3CH3).
Ovennevnte 4-t-butylbenyloksyketoester ble hydrolysert som beskrevet i eksempel 1 for å tilveiebringe 4-[(3-(4-t-butylbenzyloksy)-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl) karbonyl]benzosyre som et hvitt fast stoff (90%); smp 218-219°C; 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,11 (l/2ABq, J = 8,4 Hz, 2H, ArH), 7,84 (l/2ABq, J = 8,4 Hz, 2H, ArH), 7,47 (s, 1H, ArH), 7,20 (l/2ABq, J = 8,2 Hz, 2H, ArH), 6,90 (s, 1H, ArH), 6,88 (l/2ABq, J = 8,3 Hz, 2H, ArH), 4,89 (s, 2H, OCH2), 1,70 (m, 4H, 2CH2), 1,29 (s, 6H, 2CH3), 1,28 (s, 6H, 2CH3), 1,26 (s, 9H, 3CH3), <13>C NMR (100 MHz, CDC13), 8 196,4, 170,6, 155,0, 151,0, 150,9, 143,8, 138,1, 133,6, 132,1, 130,1, 129,6, 129,3, 126,9, 126,4, 125,4, 111,1, 70,4, 35,2, 35,1, 35,0, 34,7, 34,1, 32,1, 31,9, 31,5.
Overnevnte syre ble kondensert med hydrokylaminhydroklorid som beskrevet i eksempel 4 for å tilveiebringe 4-[(3-(4-t-butylbenzyloksy)-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbonyl] benzosyreoksim (160) som et hvitt fast stoff (97%): smp 223-336°C; <]>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8,11 (l/2ABq, J = 8,4 Hz, 2H, ArH), 7,59 (l/2ABq, J = 8,4 Hz, 2H, ArH), 7,24 (s, 1H, ArH), 7,20 (l/2ABq, J = 8,1 Hz, 2H, ArH), 7,00 (l/2ABq, J = 8,2 Hz, 2H, ArH), 6,93 (s, 1H, ArH), 4,93 (s, 2H, OCH2), 1,69 (m, 4H, 2CH2), 1,28 (s, 6H, 2CH3), 1,25 (s, 6H, 2CH3), 1,24 (s, 9H, 3CH3).
Eksempel 61
4-[(3-(4-brombenzyloksy)-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karb benzosyreoksim (forbindelse 161, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 1 og skjema 3)
4-[(3-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl) karbonyl] benzosyremetylester (fra eksempel 7) ble alkyler med 4-brombenzylbromid som beskrevet i eksempel 60 for tilveiebringing av 4-[(3-(4-brombenzyloksy)-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl) karbonyl]benzosyremetylester (60%): 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,03 (l/2ABq, 2H, J = 8,4 Hz, ArH), 7,80 (l/2ABq, 2H, J = 8,4 Hz, ArH), 7,46 (s, 1H, ArH), 7,29 (1/2ABq, 2H, J = 8,4 Hz, ArH), 6,87 (s, 1H, ArH), 6,81 (1/2ABq, 2H, J = 8,4 Hz, ArH), 4,87 (s, 2H, OCH2), 3,97 (s, 3H, OCH3), 1,70 (m, 4H, 2CH2), 1,30 (s, 6H, 2CH3), 1,27 (s, 6H, 2CH3).
Overnevnte 4-brombenzyloksyketoester ble hydrolysert som beskrevet i eksempel 1 for tilveiebringing av 4-[(3-(4-t-butylbenzyloksy)-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl) karbonyl]benzosyre som et hvitt fast stoff (90%): smp 218-219°C; 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,08 (l/2Abq, 2H, J = 8,1 Hz, ArH), 7,82 (1/2ABq, 2H, J = 8,1 Hz, ArH), 7,44 (s, 1H, ArH), 7,31 (1/2ABq, 2H, J = 8,3 Hz, ArH), 6,88 (s, 1H, ArH), 6,82 (l/2ABq, 2H, J = 8,3 Hz, ArH), 4,89 (s, 2H, OCH2), 1,70 (m, 4H, 2CH2), 1,30 (s, 6H, 2CH3), 1,27 (s, 6H, 2CH3).
Overnevnte syre ble kondensert med hydrokylaminhydroklorid som beskrevet i eksempel 4 for tilveiebringing av 4-[(3-(4-brombenzyloksy)-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbonyl] benzosyreoksim (161) som et hvitt fast stoff (97%): smp 222-223°C; 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,99 (l/2Abq, 2H, J = 8,4 Hz, ArH), 7,55 (l/2Abq, 2H, J = 8,4 Hz, ArH), 7,33 (1/2ABq, 2H, J = 8,4 Hz, ArH), 7,15 (s, 1H, ArH), 6,95 (l/2ABq, 2H, J = 8,4 Hz, ArH), 6,88 (s, 1H, ArH), 4,91 (s, 2H, OCH2), 1,70 (s, 4H, 2CH2), 1,28 (s, 6H, 2CH3), 1,25 (s, 6H, 2CH3).
Eksempel 62
cis-4-[(3-benzyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbonyl] benzosyre O-metyloksim (forbindelse 162, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 1 og skjema 4).
En oppløsning av 4-[3-benzyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl) karbonyl]benzosyremetylester i MeOH ble hydrolyser som beskrevet i eksempel 1 for å tilveiebringe 4-[(3-(benzyloksy)-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbonyl] benzosyre som et hvitt fast stoff: smp 211,5-213°C; IR (tynnfilm) 2961, 2926, 1696, 1661, 1602, 1240, 735 cm"1; *H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,11 (l/2Abq, J = 8,4 Hz, 2H, aromatisk), 7,85 (l/2ABq, J = 8,4 Hz, 2H, aromatisk), 7,48 (s, 1H, aromatisk), 7,19 (m, 3H, aromatisk), 6,94 (m, 2H, aroamtisk), 6,90 (s, 1H, aromatisk), 4,93 (s, 2H, OCH2), 1,70 (m, 4H, 2CH2), 1,29 (s, 6H, 2CH3), 1,28 (s, 6H, 2CH3); 13C NMR (100 Mhz, CDC13)5 196,1, 170,5, 154,6, 150,8, 143,6, 138,0, 136,3, 129,9, 129,3, 129,1, 128.2, 127,7, 126,8,126,2, 110,7, 70,3, 35,0, 34,9, 34,8, 33,8, 31,8, 31,7. HRMS (EI, 70 eV) beregnet for C29H30O4 (M<+>): 442.2144. funnet: 442.2126.
Overnevnte benzyloksyketosyre (45 mg, 0,10 mmol) ble omdannet til P-metyloksimderivater som beskrevet i eksempel 8 (87%). Rensing ved revers fase HPLC (90% MeOH/10% NH4OAc med 0,5% AcOH) gav cis-4-[(3-benzyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbonyl] benzosyre O-metyloksim (162) som et hvitt fast stoff: <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,93 (m, 2H, ArH), 7,46 (m, 2H, ArH), 7,34(s, 1H, ArH), 7,17 (m, 3H, ArH), 6,83 (m, 2H, ArH), 6,74 (s, 1H, ArH), 4,74 (s, 2H, OCH2), 3,93 (s, 3H, OCH3), 1,65 (s, 4H, 2CH2), 1,27 (s, 6H, 2CH3), 1,20 (s, 6H, 2CH3); 13CNMR(100 MHz, CDC13) 8 155,6, 154,6, 148,1, 138,9, 137,6, 136,8, 129,4, 129,3, 128.3, 127,8, 127,4, 123,7, 110,7, 70,3, 62,4, 35,3, 35,2, 34,9, 33,9, 32,1, 32,0.
Eksempel 63
trans-4-[(3-benzyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbonyl] benzosyre O-metyloksim (forbindelse 163, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 1 og skjema 4)
HPLC rensing (revers fase; 90% MeOH/10% NH4OAc med 0,5% AcOH) av råprodukt-blandingen fra eksempel 62 gav trans-4-[(3-benzyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbonyl]benzosyre O-metyloksim (163) som et hvitt fast stoff: <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,96 (br s, 2H, ArH), 7,56 (br s, 2H, ArH), 7,19 (m, 3H, ArH), 7,08 (s, 1H, ArH), 7,06 (m, 2H, ArH), 6,87 (s, 1H, ArH), 4,93 (s, 2H, OCH2), 3,97 (s, 3H, OCH3), 1,67 (m, 4H, 2CH2), 1,26 (s, 6H, 2CH3), 1,22 (s, 6H, 2CH3); <l3>C NMR (100 MHz, CDC13) 6 154,3, 153,4, 147,4, 137,6, 137,4, 128,7, 128,5, 127,8, 127,5, 127,2, 120,1, 110,9, 70,4, 62,8, 35,3, 34,9, 34,0, 32,2, 32,0, 29,9.
Eksempel 64
4-[2-(3-berizyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-[ benzosyre (forbindelse 154, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 5)
En oppløsning av 4-[3-benzyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl) karbonyljbenzosyre (fra eksempel 62; 102 mg, 0,23 mmol) i benzen (2 mL) ble behandlet med etylenglykol (0,7 mmol) og p-toluensulfonsyre (20 mg). Oppløsningen ble oppvarmet ved tilbakeløp ved azeotrofisk destillasjon i 12 t. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur, vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med EtOAc. Den organiske oppløsningen ble vasket med vann og saltvann, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert. Råproduktet ble renset ved silikagelkromatografi for tilveiebringing av 4-[2-(3-benzyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-[l,3]dioksolan-2-yl] benzosyre som et hvitt fast stoff (40%): smp 222-228°C d; 'H NMR (400 MHz, CDC13) 6 7,93 (l/2Abq, 2H, J = 8,4 Hz, ArH), 1,63 (s, 1H, ArH), 7,50 (l/2ABq, 2H, J = 8,4 Hz, ArH), 7,22 (m, 3H, ArH), 6,98 (m, 2H, ArH), 6,72 (s, 1H, ArH), 4,84 (s, 2H, OCH2), 4,06 (m, 4H, 20CH2), 1,65 (s, 4H, 2CH2), 1,28 (s, 6H, 2CH3), 1,18 (s, 6H, 2CH3).
Eksempel 65
4-[2-metyl-l-(3-benzyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl] benzosyre (forbindelse 165, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 6)
En oppløsning av 4-[3-benzyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl) karbonyljbenzosyre metylester (201 mg, 0,44 mmol) i THF (1 mL) ble avkjølt med et is/vannbad og behandlet dråpevis med isopropylmagnesiumbromid (0,53 mmol). Blandingen ble varmet til romtemperatur og omrørt i 2 t. Konsentrert svovelsyre (0,2 mL) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i ytterligere 2 t. Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med EtOAc. Den organiske oppløsningen ble vasket med vann og saltvann, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert. Råproduktet ble renset ved silikagelkromatografi for tilveiebringing av 4-[2-metyl-l-(3-benzyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-naftyl)propenyl]benzosyremetylester (37%): 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,89 (l/2ABq, 2H, J = 8,3 Hz, ArH), 7,25 (m, 3H, ArH), 7,22 (l/2ABq, 2H, J = 8,3 Hz, ArH), 7,07 (m, 2H, ArH), 7,05 (s, 1H, ArH), 6,72 (s, 1H, ArH), 4,84 (s, 2H, OCH2), 3,89 (s, 3H, OCH3), 1,81 (s, 3H, CH3), 1,72 (s, 3H, CH3), 1,65 (s, 4H, 2CH2), 1,24 (s, 6H, 2CH3), 1,21 (s, 6H, 2CH3).
Overnevnte ester ble hydrolysert som beskrevet i eksempel 1 for tilveiebringing av 4-[2-metyl-l-(3-benzyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl] benzosyre (165) som et hvitt fast stoff (91%): <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,94 (l/2ABq, 2H, J = Hz, ArH), 7,25 (m, 3H, ArH), 7,22 (l/2ABq, 2H, J = 8,3 Hz, ArH), 7,06 (m, 3H, ArH), 6,72 (s, 1H, ArH), 4,84 (s, 2H, OCH2), 1,82 (s, 3H, CH3), 1,73 (s, 3H, CH3), 1,65 (s, 4H, 2CH2), 1,25 (s, 6H, 2CH3), 1,21 (s, 6H, 2CH3).
Eksempel 66
(2E, 4E, 6E)-7-[3-(4-tert-butylbenzyloksy)-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl]-3-metyl-okta-2,4,6-trienoisk syre (forbindelse 166, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 7) l-(3-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-naftalen-2-yl)-etanon (0,285 g, 1,16 mmol) ble alkylert med t-butylbenzylbromid (0,368 g, 1,62 mmol, 0,30 mL) som beskrevet i eksempel 21. Vandig opparbeidning gav l-[3-(4-t-butylbenzyloksy)-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-naftalen-2-yl]-etanon 0,452 g (99%) som en brun/orange olje: 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,74 (s, 1H, Ar-H), 7,43 (d av ABq, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 (d av ABq, J = 8,4 Hz, 2H), 6,91 (s 1H, Ar-H), 5,11 (s, 2H, OCH2), 2,60 (s, 3H, CH3), 1,67 (m, 4H, 2CH2), 1,33 (s, 9H, 3CH3), 1,27 (s, 6H, 2CH3), 1,26 (s, 6H, 2CH3).
Overnevnte 3-(4-t-butylbenzyloksy)-2-acyltetrahydronaftalen (0,440 g, 1,12 mmol) ble kondensert med dietylcyanometylfosfonat (0,417 g, 2,35 mmol, 0,381 mL) som beskrevet for eksempel 19. Vandig opparbeidning gav råproduktet 3-[3-(4-t-butylbenzyloksy)-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-naftalen-2-yl]-but-2-enenitril 0,391 g, (84%) som en svak orange olje: 'H NMR (400 MHz, CDC13) 6 7,42 (d av ABq, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32 (d av ABq, J = Hz, 2H), 7,13 (s, 1H, Ar-H), 6,90 (s, 1H, Ar-H), 5,59 (s, 1H, olefinisk), 5,02 (s, 2H, OCH2), 2,44 (s, 3H, CH3), 1,66 (s, 4H, 2CH2), 1,33 (s, 9H, 3CH3), 1,32 (s, 6H, 2CH3), 1,27 (s, 6H, 2CH3).
Cyano(4-t-butylbenzyloksy)naftalenaddukt (0,525 g, 1,26 mmol) ble redusert med DIBAL (2,65 mL av en 1,0 M oppløsning i heksaner 2,65 mmol) som beskrevet i eksempel 19. Vandig opparbeidning gav aldehyd 3-[3-(4-t-butylbenzyloksy)-5,6,7,8-tetrahydro,5,5,8,8-tetrametyl-naftalen-2-yl]-but-2-enal 0,347 g (66%) som en gul olje: 'H-NMR (trans isomer, CDC13) 6 10,13 (d, J = 8,1 Hz, 1H, CHO), 7,41 (d av ABq, J = 8,4 Hz, 2H), 7,33 (d av ABq, J = 8,4 Hz, 2H), 7,10 (s, 1H, Ar-H), 6,86 (s, 1H, Ar-H), 6,14 (d, J = 8,1 Hz, 1H, olefinisk), 5,03 (s, 2H, OCH2), 2,55 (s, 3H, CH3), 1,67 (s, 4H, 2CH2), 1,33 (s, 9H, 3CH3), 1,26 (s, 6H, 2CH3), 1,25 (s, 6H, 2CH3).
Overnevnte aldehyd (0,347 g, 0,829 mmol) og dietyl-3-etoksykarbonyl-2-metylprop-2-enylfosfonat (0,350 g, 1,33 mmol, 0,325 mL) ble kondensert som beskrevet for eksempel 19. Vandig opparbeidning gav ester (0,381, g, 87%) som en gul olje. Standardhydrolyse av råester (0,117 g, 0,256 mmol) etterfulgt av typisk vandig opparbeidning gav syren som en blanding av geometriske isomerer (0,222 g, 62%). Produktblandingen ble krystallisert med heksaner for tilveiebringing av (2E, 4E, 6E)-7-[3-(4-tert-butylbenzyloksy)-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl]-3-metyl-okta-2,4,6-trienoisk syre (155) som et gult fast stoff: smp = 188-190°C; 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,40 (d av ABq, J = 8,4 Hz, 2H), 7,35 (d av ABq, J = 8,4 Hz, 2H), 7,11 (s, 1H, Ar-H), 7,05 (dd, J = 15,3,11,3 Hz, 1H, CH), 6,83 (s, 1H, Ar-H), 6,33 (app br t, 2H, 2 x olefinisk), 5,81 (s, 1H, olefinisk), 5,01 (s, 2H, OCH2), 2,39 (s, 3H, CH3), 2,26 (s, 3H, CH3), 1,67 (s, 4H, 2CH2), 1,33 (s, 9H, 3CH3), 1,27 (s, 6H, 2CH3), 1,26 (s, 6H, 2CH3); <13>C-NMR (400 MHz, CDC13) 6 171,2, 155,7, 154,0, 151,0, 145,8, 142,5, 137,5, 135,0, 134,6, 132,4, 131,8, 128,8,127,5, 127,4, 125,6, 117,4, 110,8, 70,6,35,4,35,3,34,8, 34,7, 34,0, 32,1, 32,0, 31,6,18,4, 14,3.
Eksempel 67
(2E, 4E, 6Z)-7-[3-(4-tert-butylbenzyloksy)-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-nafatlen-2-yl]-3-metyl-okta-2,4,6-trienoisk syre. (forbindelse 167, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 7)
Sluttproduktblandingen fra eksempel 66 ble renset ved revers fase HPLC (90% MeOH/10% NH4OAc med 0,3% AcOH) for å tilveiebringe tittelforbindelsen (2E, 4E, 6Z)-7-[3-(4-tert-butylbenzyloksy)-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-nafatlen-2-yl]-3-metyl-okta-2,4,6-trienoisk syre (167) som et lysegult fast stoff: 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,38 (d av ABq, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32 (d av ABq, J 8,4 Hz, 2H), 6,97 (s, 1H, Ar-H), 6,86 (s, 1H, Ar-H), 7,05 (dd, J = 15,3, 11,3 Hz, 1H, CH), 6,23 (app br t, 2H, 2 x olefinisk), 5,76 (s, 1H, olefinisk), 5,01 (s, 2H, OCH2), 2,21 (s, 3H, CH3), 2,14 (s, 3H, CH3), 1,67 (s, 4H, 2CH2), 1,31 (s, 9H, 3CH3), 1,26 (s, 6H, 2CH3), 1,24 (s, 6H, 2CH3).
Eksempel 68
(2E,4E, 6E)-743-isobutyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl]-3-metyl-okta-2,4,6-trienoisk syre. (Forbindelse 168, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 7) l-(3-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-natfalen-2-yl)-etanon (0,250 g, 1,01 mmol) ble alkylert med isobutylbromid (0,195, 1,42 mmol. 0,154 mL) som beskrevet i eksempel 21. Vandig opparbeidning gav l-[3-isobutyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-naftalen-2-yl]-etanon 0,322 g (rå) som en orange olje: 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,74 (s, 1H, Ar-H), 6,81 (s, 1H, Ar-H), 4,13 (d, J = 6,2 Hz, 2H, OCH2), 2,62 (s, 3H, CH3), 2,16 (m, 1H, CH), 1,68 (app br d, 4H, 2CH2), 1,30 (s, 6H, 2CH3), 1,28 (s, 6H, 2CH3), 1,08 (d, J = 6,7 Hz, 6H, 2CH3).
Overnevnte 3-isobutyloksy-2-acyltetrahydronaftalen (0,307 g, 1,01 mmol) og dietylcyanometylfosfonat (0,478 g, 2,13 mmol, 0,345 mL) ble kondensert som beskrevet i eksempel 19. Vandig opparbeidning gav råproduktet 3-[3-isobutyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-naftalen-2-yl]-but-2-enenitril 0,569 g (rå) som en orange olje: <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,10 (s, 1H, Ar-H), 6,77 (s, 1H, Ar-H), 5,61 (s, 1H, olefinisk), 3,73 (d, J = 6,3 Hz, 2H, OCH2), 2,45 (s, 3H, CH3), 2,09 (m, 1H, CH), 1,68 (app br s, 4H, 2CH2), 1,29 (s, 6H, 2CH3), 1,26 (s, 6H, 2CH3), 1,02 (d, J = 6,7 Hz, 6H, 2CH3). Cyanoisobutyloksynaftalenaddukt (0,560 g, 1,72 mmol) ble redusert med DIBAL (3,44 mL av en 1,0 M oppløsning i heksaner, 3,44 mmol) som beskrevet for eksempel 19. Vandig opparbeidning gav aldehydet 3-[3-isobutyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-naftalen-2-yl]-but-2-enal 0,255 g (45%) som en brun olje: 'H-NMR (trans isomer, CDC13) 5 10,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H, CHO), 7,09 (s, 1H, Ar-H), 6,76 (s, 1H, Ar-H), 6,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H, olefinisk), 3,73 (d, J = 6,4 Hz, 2H, OCH2), 2,57 (s, 3H, CH3), 2,09 (m, 1H, CH), 1,66 (app br s, 4H, 2CH2), 1,30 (s, 6H, 2CH3), 1,25 (s, 6H, 2CH3), 1,01 (d, J = 6,7 Hz, 6H, 2CH3).
Overnevnte aldehyd (0,255 g, 0,776 mmol) og dietyl-3-etoksykarbonyl-2-metylrprop-2-enylfosfonat (0,328 g, 1,24 mmol, 0,304 mL) ble kondensert som beskrevet i eksempel 19. Vandig opparbeidning gav rå ester som en orange olje. Standardhydrolys av esteren (0,280 g) og vandig opparbeidning gav syre som en blanding av geometriske isomerer. Produktblandingen ble omkrystallisert med EtOAc/heksaner for å tilveiebringe (2E, 4E, 6E)-7-[3-isobutyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl]-3-metyl-okta-2,4,6-trienoisk syre (168) som et gult fast stoff: smp = 179-181°C; 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,09 (s, 1H, Ar-H), 7,06 (dd, J = 15,3, 11,1 Hz, 1H, olefinisk), 6,74 (s, 1H, Ar-H), 6,32 (app br d, J = 14,6 Hz, 2H, 2 x olefinisk), 5,81 (s, 1H, olefinisk), 3,70 (d, J = 6,3 Hz, 2H OCH2), 2,40 (s, 3H, CH3), 2,25 (s, 3H, CH3), 2,07 (m, 1H, CH), 1,67 (s, 4H, 2CH2), 1,29 (s, 6H, 2CH3), 1,27 (s, 6H, 2CH3), 1,02 (d, J = 6,7 Hz, 6H, 2CH3).
Eksempel 69
(2E, 4E, 6Z)-7-[3-isobutyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl]-3-metyl-okta-2,4,6-trienoisk syre. (Forbindelse 169, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 7)
En prøve av produktblandingen fra eksempel 68 ble renset ved revers fase HPLC (90% MeOH/10% ammoniumacetat med 0,3% AcOH) for å tilveiebringe (2E, 4E, 6Z)-7-[3-isobutyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl]-3-metyl-okta-2,4,6-trienoisk syre (169) som et svakt gult fast stoff: <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 6,95 (s, 1H, Ar-H), 6,77 (s, 1H, Ar-H), 6,64 (dd, J = 15,3, 10,9 Hz, 1H, olefinisk), 6,23 (app br d, J = 14,6 Hz, 2H, 2 x olefinisk), 5,75 (s, 1H, olefinisk), 3,69 (d, J = 6,3 Hz, 2H, OCH2), 2,20 (s, 3H, CH3), 2,14 (s, 3H, CH3), 2,04 (m, 1H, CH), 1,67 (s, 4H, 2CH2), 1,31 (s, 6H, 2CH2), 1,23 (s, 6H, 2CH3), 1,00 (d, J = 6,7 Hz, 6H, 2CH3).
Eksempel 70
(2E, 4E, 6E)-7-[pentyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl]-3-metyl-okta-2,4,6-trienoisk syre. (Forbindelse 170, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema7) l-(3-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-naftalen-2-yl)-etanon (0,316 g, 1,28 mmol) ble alkylert med n-brompentan (0,271 g, 1,80 mmol, 0,223 mL) som beskrevet i eksempel 21. Vandig opparbeidning gav l-[3-pentyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-naftalen-2-yl]-etanon 0,461 g (rå) som en orange olje: <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,74 (s, 1H, Ar-H), 6,82 (s, 1H, Ar-H), 4,03 (t, J = 6,3 Hz, 2H, OCH2), 2,61 (s, 3H, CH3), 1,84 (m, 2H, CH2), 1,67 (app br d, 4H, 2CH2), 1,39 (m, 4H, 2CH2), 1,29 (s, 6H, 2CH3), 1,26 (s, 6H, 2CH3), 0,94 (t, J = 7,1 Hz, 3H, CH3).
Overnevnte 3-pentyloksy-2-acyltetrahydronaftalen (0,450 g, 1,42 mmol) og dietylcyanometylfosfonat (0,529 g, 2,98 mmol, 0,483 mL) ble kondensert som beskrevet i eksempel 19. Vandig opparbeidning gav produktet 3-[3-pentyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-naftalen 2-yl]-but-2-enenitril 0,593 g (rå) som en orange olje: <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 6 7,10 (s, 1H, Ar-H), 6,78 (s, 1H, Ar-H), 5,61 (s, 1H, olefinisk), 3,95 (t, J = 6,4 Hz, 2H, OCH2), 2,44 (s, 3H, CH3), lm78 (m, 2H, CH2), 1,67 (app br s, 4H, 2CH2), 1,39 (m, 4H, 2CH2), 1,28 (s, 6H, 2CH3), 1,25 (s, 6H, 2CH3), 0,94 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3).
Overnevnte cynopentyloksynaftalenaddukt (0,148 g, 0,436 mmol) ble redusert med DIBAL (0,872 mL av en 1,0 M oppløsning i heksaner, 0,872 mmol) som beskrevet i eksempel 1. Vandig opparbeidning gav aldehydet 3-[3-pentyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-naftalen-2-yl]-but-2-enal 0,136 g (91%) som en gul olje: 'H-NMR (trans isomer, CDC13) 6 10,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H, CHO), 7,09 (s, 1H, Ar-H), 6,78 (s, 1H, Ar-H), 6,14 (d, J = 6,8 Hz, 1H, olefinisk), 3,95 (t, J = 6,4 Hz, 2H, OCH2), 2,44 (s, 3H, CH3), 1,78 (m, 2H, CH2), 1,67 (app br s, 4H, 2CH2), 1,39 (m, 4H, 2CH2), 1,28 (s, 6H, 2CH3), 1,25 (s, 6H, 2CH3), 0,94 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3).
Overnevnte aldehyd (0,090 g, 0,263 mmol) og dietyl-3-etoksykarbonyl-2-metyl-prop-2-enylfosfonat (0,111 g, 0,420 mmol, 0,103 mL) ble kondensert som beskrevet i eksempel 19. Vandig opparbeidning gav rå ester (0,100 g, 83%). Standardhydrolyse av esteren (0,100 g, 0,221 mmol) og vandig opparbeidning gav syre som en blanding av geometriske isomerer (0,093 g, 87%). En prøve av produktblandingen ble renset ved revers fase HPLC (92% MeOH/8% ammoniumacetat med 0,3% ArOH) for å tilveiebringe (2E, 4E, 6E)-7- [pentyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl] -3 -metyl-okta-2,4,6-trienoisk syre (170) som en svak gul olje: <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,08 (s, 1H, Ar-H), 7,06 (dd, J = 15,1 11,5 Hz, 1H, olefinisk), 6,75 (s, 1H, Ar-H), 6,33 (d, J = 5,3 Hz, 1H, olefinisk), 6,30 (s, 1H, olefinisk), 5,87 (s, 1H, olefinisk), 3,93 (t, J = 6,5 Hz, 2H, OCH2), 2,40 (s, 3H, CH3), 2,24 (s, 3H, CH3), 1,75 (m, 2H, CH2), 1,67 (s, 4H, 2CH2), 1,39 (m, 4H, 2CH2), 1,29 (s, 6H, 2CH3), 1,26 (s, 6H, 2CH3), 0,92 t, J = 7,2 Hz, 3H, CH3).
Eksempel 71
(2E, 4E, 6Z)-7-[3-pentyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl]-3-metyl-okta-2,4,6-trienoisk syre. (Forbindelse 172, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 7)
1 -(3-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-natfalen-2-yl)-etanon (0,410 g, 01,66 mmol) ble alkylert med n-bromheptan (0,418 g, 2,33 mmol, 0,366 mL) som beskrevet i eksempel 21.Vandig opparbeidning gav l-[3-heptyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-naftalen-2-yl]-etanon 0,629 g (rå) som en orange olje som ble anvendt uten ytterligere rensning. 3-n-heptyloksy-2-acyltetrahydronaftalen (0,625 g, 1,81 mmol) og dietylcyanometylfosfonat (0,705 g, 3,98 mmol, 0,644 mL) blekondensert som beskrevet i eksempel 19. Vandig opparbeidning gav råproduktet 3-[3-heptyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-naftalen-2-yl]-but-2-enenitril 0,915 g, som en orange olje: <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,10 (s, 1H, Ar-H), 6,78 (s, 1H, Ar-H), 5,61 (s, 1H, olefinisk), 3,95 (t, J = 6,4 Hz, 2H, OCH2), 2,44 (s, 3H, CH3), 1,78 (m, 4H, 2CH2), 1,67 (app br s, 4H, 2CH2), 1,39 (m, 2H, CH2), 1,30 (m, 4H, 2CH2), 1,28 (s, 6H, 2CH3), 1,25 (s, 6H, 2CH3), 0,94 (t, 3H, CH3).
Overnevnte cyanoheptyloksynaftalenaddukt (0,915 g, 2,48 mmol) ble redusert med DIB AL (5,21 mL av en 1,0 M oppløsning i heksaner, 5,21 mmol) som beskrevet i eksempel 19. Vandig opparbeidning gav aldehydet 3-[3-isobutyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-natfalen-2-yl]-but-2-enal 0,452 g (49%) som en orange olje som ble anvendt uten ytterligere rensning. Aldethydet (0,452 g, 1,22 mmol) og dietyl-3-etoksykarbonyl-2-metylprop-2-enylfosfonat (0,514 g, 1,95 mmol, 0,477 mL) ble kondensert som beskrevet i eksempel 19. Vandig opparbeidning gav rå ester (0,458, 78%) som en gul olje. Standardhydrolyse av esteren (0,458 g, 0,952 mmol) og vandig opparbeidning gav råsyren som en blanding av geometriske isomerer. En prøve av produktblandingen ble renset ved preparativ TLC for tilveiebringing av (2E, 4E, 6Z)-7-[3-pentyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl]-3-metyl-okta-2,4,6-trienoisk syre (172) om en gul olje: <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,08 (s, 1H, Ar-H), 7,06 (dd, J = 15,2, 11,4 Hz, 1H, olefinisk), 6,75 (s, 1H, Ar-H), 6,33 (broad t, 2H, 2 x olefinisk), 5,81 (s, 1H, olefinisk), 3,92 (t, J = 6,5 Hz, 2H, OCH2), 2,39 (s, 3H, CH3), 2,23 (s, 3H, CH3) 1,68 (m, 4H, 2CH2), 1,67 (s, 4H, 2CH2), 1,41 (m, 2H, CH2), 1,30 (m, 4H, 2CH2), 1,28 (s, 6H, 2CH3), 1,26 (s, 6H, 2CH3), 0,88 (t, 3H, CH3).
Eksempel 73
(2E, 4E, 6Z)-7-[3-heptyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl]-3-metyl-okta-2,4,6-trienoisk syre. (Forbindelse 173, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 7)
En prøve av produktblandingen fra eksempel 72 ble renset ved revers fase HPLC (92% MeOH/ 8%o ammoniumacetat med 0,3% AcOH) for tilveiebringing av (2E, 4E, 6Z)-7-[3-heptyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl]-3-metyl-okta-2,4,6-trienoisk syre (173) som en gul olje: <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 6,95 (s, 1H, Ar-H), 6,79 (s, 1H, Ar-H), 6,64 (dd, J = 15,5, 10,8 Hz, 1H, olefinisk), 6,23 (app br d, 2H, 2 x olefinisk), 5,74 (s, 1H, olefinisk), 3,92 (t, J = 6,6 Hz, 2H, OCH2), 2,19 (s, 3H, CH3), 2,14 (s, 3H, CH3), lm75 (m, 2H, CH2), 1,70 (s, 4H, 2CH2), 1,39 (m, 4H, 2CH2), 1,30 (s, 6H, 2CH3), 1,75 (m, 2H, CH2), 1,70 (s, 4H, 2CH2), 1,39 (m, 4H, 2CH2), 1,30 (s, 6H, 2CH3), 1,23 (s, 6H, 2CH3), 0,89 (t, J = 6,6 Hz, 3H, CH3).
Eksempel 74
(2E, 4E, 6E)-7-[3-(4-metoksybenzyloksy)-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl]-3-metyl-okta-2,4,6-trienoisk syre. (Forbindelse 174, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 7) l-(3-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-natfalen-2-yl)-etanon (0,315 g, 1,28 mmol) ble alkyler med 4-metoksybenzylklorid (0,280 g, 1,79 mmol, 0,24 mL) som beskrevet i eksempel 21. Vandig opparbeidning gav l-[3-(4-metoksybenzyloksy)-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-naftalen-2-yl]-etanon 0,606 g (rå) som en orange olje: 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,74 (s, 1H, Ar-H), 7,39 (d av ABq, J = 8,6 Hz, 2H), 6,92 (d av ABq, J = 8,6 Hz, 2H), 6,91 (s, 1H, Ar-H), 5,06 (s, 2H, OCH2), 3,82 (s, 3H, OCH3), 2,55 (s, 3H, CH3), 1,67 (m, 4H, 2CH2), 1,27 (s, 6H, 2CH3), 1,26 (s, 6H, 2CH3).
Overnevnte 4-metyloksybenzylokey-2-acyltetrahydronaftalen (0,606 g, 1,65 mmol) ble kondensert med dietylcyanometylfosfonat (0,644 g, 3,64 mmol, 0,588 mL) som beskrevet for eksempel 19. Vandig opparbeidning og flammekromatografi (10:1 = heksaner: EtOAc) tilveiebragte produktet 3-[3-(4-metoksybenyloky)-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-naftalen-2-yl]-but-2-enenitril 0,218 g, (34%) som en klar olje: 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,32 (d av ABq, J = 8,6 Hz, 2H), 7,11 (s, 1H, Ar-H), 6,93 (d av ABq, J = 8,6 Hz, 2H), 6,88 (s, 1H, Ar-H), 5,59 (s, 1H, olefinisk), 4,99 (s, 2H, OCH2), 3,83 (s, 3H, OCH3), 2,42 (s, 3H, CH3), 1,68 (s, 4H, 2CH2), 1,27 (s, 6H, 2CH3), 1,26 (s, 6H, 2CH3).
Cyano(4-metoksybenzyloksy)naftalenaddukt (0,525 g, 1,26 mmol) ble redusert med DIBAL (2,65 mL av en 1,0 M oppløsning i heksaner, 2,65 mmol) som beskrevet i eksempel 19. Vandig opparbeidning tilveiebragte rå aldehyd 3-(3-heksyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-naftalen-2-yl)-but-2-enal 0,203 g (92%) som en gul olje: 1 H-NMR (trans isomer, CDC13) 5 10,11 (d, J = 8,2 Hz, 1H CHO), 7,32 (d av ABq, J = 8,5 Hz, 2H), 7,09 (s, 1H, Ar-H), 6,90 (d av ABq, J = 8,5 Hz, 2H), 6,88 (s, 1H, Ar-H), 6,13 (d, J = 8,2 Hz, 1H, olefinisk), 4,99 (s, 2H, OCH2), 3,82 (s, 3H, OCH3), 2,52 (s, 3H, CH3), 1,67 (s, 4H, 2CH2), 1,27 (s, 6H, 2CH3), 1,26 (s, 6H, 2CH3).
Overnevnte aldehyd (0,203 g, 0,527 mmol) og dietyl-3-etoksykarbonyl-2-metylprop-2-enylfosfonat (0,218 g, 0,828 mmol. 0,203 mL) ble kondensert som beskrevet i eksempel 19. Vandig opparbeidning og flammekromatografi (10:1 = heksaner: EtOAc) gav esteren (0,078 g, 30%) som en gul olje. Standardhydrolyse av rå ester (0,078 g, 0,155 mmol) etterfulgt av typiske vandig opparbeidning gav syren som en blanding av geometriske isomerer. Produkblandingen ble krystallisert med heksaner for tilveiebringing av(2E, 4E, 6E)-7-[3-(4-metoksybenzyloksy)-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl]-3-metyl-okta-2,4,6-trienoisk syre (174) som et svakt gult fast stoff: <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,30 (d av ABq, J = 8,6 Hz, 2H), 6,96 (s, 1H, Ar-H), 6,88 (d av ABq, J = 8,6 Hz, 2H), 6,88 (s, 1H, Ar-H), 6,62 (dd, J = 15,5, 10,9 Hz, 1H, CH), 6,22 (app br d, J = 14,6 Hz, 2H, 2 x olefinisk), 5,74 (s, 1H, olefinisk), 4,97 (s, 2H, OCH2), 3,80 (s, 3H, OCH3), 2,19 (s, 3H, CH3), 2,13 (s, 3H, CH3), 1,67 (s, 4H, 2CH2), 1,28 (s, 6H, 2CH3), 1,23 (s, 6H, 2CH3).
Eksempel 75
(2E, 4E)-7-[3-propoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl]-3-metyl-okta-2,4-dienoisk syre. (Forbindelse 175, fremstilt som illustrert og beskrevet i skjema 16)
Propoksynitril (fremstilt som beskrevet i eksempel 19) (0,503 g, 1,61 mmol) ble omrørt ved romtemperatur i en EtOAc :EtOH (1:1) oppløsning. 10% Pd/C ble tilsatt og den svarte blandingen ble omrørt under atmosfærisk H2 i 361. Reaksjonsoppløsningen ble filtrert gjennom celit, og stykke ble skylt med EtOAc. Konsentrasjonen av filtratet gav 3-[3-propoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-naftalen-2-yl]-butyronitril 0,478 g (95%) som en turbid olje: 'H-NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,09 (s, 1H, Ar-H), 6,63 (s, 1H, Ar-H), 3,42 (m, 1H, benzylisk), 2,72 (dd, J = 16,7, 5,4 Hz, 1H, CHCN), 2,62 (dd, J = 16,7, 8,0 Hz, 1H, CHCN), 1,65 (s, 4H, 2CH2), 1,46 (d, J = 7,1 Hz, 3H, CH3), 1,25 (s, 6H, 2CH3), 1,24 (d, J = 1,9 Hz, 6H, 2CH3).
Overnevnte cyanopropoksynaftalenaddukt (0,475 g, 1,39 mmol) ble redusert med DIBAL (2,78 mL av en 1,0 M oppløsning i heksaner, 2,78 mmol) som beskrevet i eksempel 19. Vandig opparbeidning gav aldehydet 3-[3-propoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-naftalen-2-yl]-butyraldehyd 0,341 g (71%) som en svak gul turbid olje: 'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8 9,70 (app d, 1H, CHO), 7,05 (s, 1H, Ar-H), 6,71 (s, 1H, Ar-H), 3,90 (m, 2H, OCH2), 3,65 (m, 1H, benzylisk), 2,75 (dd, J = 16,7, 5,2 Hz, 1H, CHCHO), 2,62 (dd, J = 16,7, 8,4 Hz, 1H, CHCHO), 1,80 (m, 2H, CH2), 1,65 (s, 4H, 2CH2), 1,30 (d, J = 7,0 Hz, 3H, CH3), 1,28 (s, 6H, 2CH3), 1,27 (s, 6H, 2CH3), 1,05 (t, J = 7,4 Hz, 3H, CH3).
Overnevnte aldehyd (0,341 g, 1,08 mmol) og dietyl-3-etoksykarbonyl-2-metylprop-2-enylfosfonat (0,455 g, 1,72 mmol, 0,422 mL) ble kondensert som beskrevet for eksempel 21. Vandig opparbeidning gav rå ester som en klar olje. Standardhydrolyse av esteren (0,302 g, 0,682 mmol) og vandig opparbeidning gav syren som en blanding av geometriske isomerer. En prøve av produktblandingen ble renset ved prep TLC (10:1 = heksaner/ EtOAc) for å tilveiebringe (2E, 4E)-7-[3-propoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl]-3-metyl-okta-2,4-dienoisk syre (175) som en gul olje: <*>H-NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,51 (d, J = 15,9 Hz, 1H, olefinisk), 7,01 (s, 1H, Ar-H), 6,67 (s, 1H, Ar-H), 6,10 (m, 1H, olefinisk), 5,59 (s, 1H, olefinisk), 3,87 (t, J = 6,6 Hz, 2H, OCH2), 3,21 (m, 1H, benzylisk), 2,55 (m, 1H, CH), 2,40 (m, 1H, CH), 1,94 (s, 3H, CH3), 1,78 (m, 2H, CH2), 1,62 (s, 4H, 2CH2), 1,24 (s, 6H, 2CH3), 1,21 (m, 9H, 3CH3), 1,03 (t, J = 7,4 Hz, 3H, CH3).
Vurdering av retinoidreseptor subfamilieaktivitet
Anvendelse av «cis-trans» eller «co-transfeksjon» analyse beskrevet av Evans et al.,
Sience, 240:889-95 (13 mai, 1988), i det beskrivelsen er inkorporert som referanse, ble de dimer-selektive RXR modulatorforbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse testet og funnet å ha sterke, spesifikk aktivitet som selektive RXR modulatorer, inkludert aktive-tet som hele agonister, delagonister og/eller hele antagonister av RXR homodimerer eller heterodimerer. Denne analysen er beskrevet i større detalj i US patent nr 4981784 ig 5071773, og beskrivelsene er inkorporert heri som referanse. Co-transfeksjonsanalysen tilveiebringer en fremgangsmåte for identifisering av funksjo-nelle agonister som etterligner, eller antagonister som inhiberer effekten av native hormoner og kvantifisering av deres aktivitet for responsive IR proteiner. I dette henseende etterligner co-transfeksjonsanalysen et in vivo system i laboratoriet. Aktiviteten i co-transfeksjonsanalysen korrelerer meget med kjent in vivo aktivitet, slik at co-transfeksjonsanlysen virker som en kvalitativ og kvantitativ prediktor for en testforbin-delse in vivo farmakology. Se f.eks. T. Berger et al., 41 J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 773 (1992), og beskrivelsen er inkorporert heri som referanse.
I co-transfeksjonsanalysen blir klonet cDNA for en eller flere IR (f.eks. human, murin eller rotte RXRa, RXRB, RXRy, PPARa, VDR, LXR) alene eller i en kombinasjon (dvs. for heterodimeranalyser) under kontroll av en konstitutiv promoter (f. eks. SV 40, RSV eller CM V promoter) innført ved transfeksjon (en prosedyre for å introdusere ek-sogene gener inn i cellene) inn i en bakgrunncelle som vesentlig mangler endogen IR. Disse introduserte genene leder motagercellene til å dann IR proteiner av interesse. Et ytterligere gen blir også ytterliger introdusert (co-transfektert) inn i samme celler sammen med IR genet (er). Dette ytterligere genet, omfattende cDNA for et reporterprotein, så som firefiy luciferase (LUC), kontrollert av en hensiktsmessig hormonresponsiv pro-motor inneholdene et hormonresponselement (HRE). Dette reporterplasmidiet virker som en reporter for transkriptsjonell-modulerende aktivitet av mål IR. Reporteren virker følgelig som et surrogat for produktene (mRNA deretter protein) som normalt blir uttrykt av et gen under kontroll av målreseptorene og deres native hormoner.
Co-transfeksjonsanalysen kan detektere små molekylagonister eller antagonister, inkludert delagonister og antagonister, av mål IR. Eksponering av transfekterte celler for en agonistligandforbindelse øker reporter aktiviteten i transfekterte celler. Denne aktiviteten kan hensiktsmessig bli målt, f.eks. ved å øke luciferaseproduksjonen og den enzyma-tiske aktiviteten, som reflekterer forbindelses-avhengig, IR formidlete økninger i reporter transskripsjonen. For å detektere antagonister blir co-transfeksjonsanalysen utført i nærvær av en konstant konsentrasjon av en kjent agonist for mål IR (f.eks. 4-[(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)etenyl]benzosyre (LGF1069, Ligand Pharmaceu-ticlas, Inc.) for RXRa) kjent for å indusere et definert reportersignal. Økende konsentrasjoner av en antatt antagonist vil redusere reportersignalet (f,eks. luciferase produksjo-nen). Co-transfeksjonsanalysen er derfor nyttig for å detektere både agonister og antagonister av spesifikke IR. Den bestemmer ikke bare om en forbindelse reagerer med en bestemt IR, men om denne interaksjonen etterligner (agoniserer) eller blokkerer (antagoniserer) effektene av native eller syntetiske regulatoriske molekyler på målgenekspe-disjonen, samt spesifisiteten og styrken til denne interaksjonen.
Aktiviteten til dimer-selektive RXR retinoidmodulatorforbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse ble vurdert ved anvendelse av co-transfeksjonsanalyse ifølge følgende illustrerende eksempler.
Eksempel 76
RXR homodimer co-transfeksjonsanalyse
CV-1-celler (afrikansk grønn apenyrefibroblaster) ble dyrket i nærvær av Dulbecco's modifisert Eagel medium (DMEM) supplementert med 10% trekullharpiks-strippet fe-talbiovinserum deretter transformert til 96-brønn mikrotiterskåler på dagen før trans-feksjonen.
For å bestemmer agonist og antagonistaktivitet til modulatorforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble CV-1 cellene eller Schneider cellene forbigående transfektert ved kalsiumfostat kopresipitasjon ifølge fremgangsmåten til Berger et al., 41 J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 733 (1992) med en eller flere av følgende reseptoruttrykkende plasmider: pRShRARa: Giguere et al., 330 Nature, 624 (1987); pRShRARÆ og pRShRARy, Ishi-kawa et el., 4 Mol. Endocrin., 837 (1990); pRShRXRa, Mangelsdorf et al., 345 Nature, 224 (1990); og pRSmRXRB og pRSmRXRy, Mangelsdorf et at., 6 Genes & Devel., 329
(1992), og beskrivelsene inkorporert heri som referanse. Hver av disse reseptoruttrykke-ne plasmidene ble co-transfektert i en konsentrasjon på 5 ng/brønn med et basalreporter plasmid med 100 ng/brønn, indrekontroll plasmid pRS-fi-Gal med 50 ng/brønn og fyll DNA, pGEM med 45 ng/brønn.
Basalreporterplasmidet A-MTV-LUC (Hollenberg og Evans, 55 cell, 899 (1988), beskrivelsen er inkorporert heri som referanse) inneholdene en RARE som blir referert til som to kopier av TRE-palindromisk responselement beskrevet i Umesono et al., 336 Nature, 262 (1988), beskrivelsen er inkorporert heri som referanse, ble anvendt i transfeksjoner for RAR, og reporterplasmid (CRBPIITKLUC, som inneholder en RXRE (retinoid X reseptorresponselement, som beskrevet i Mangelsdorf et al., 66 cell, 555
(1991), og beskrivelsen er inkorporert heri som referanse), ble anvendt i transfeksjoner for RXR. Hver av disse reporterplasmidene innholder cDNA for firefly luciferase (LUC) under kontroll av en promoter inneholdene hensiktsmessige RAR eller RXR responselement. Som angitt ovenfor ble pRS-fJ-Gal, kodene for konstitutive ekspressjon av E. coli B-galaktosidiase (fi-Gal), inkludert som en indre kontroll for vurdering av trans-feksjonseffektiviteten og toksisiteten til forbindelsen.
Seks timer etter transfeksjon ble mediet fjernet og cellene ble vasket med fosfat-bufferet saltvann (PBS). Medier inneholdene forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse i konsentrasjoner varierende fra 10" til 1<0>" M ble tilsatt til cellene. Likeledes ble referanseforbindelsene all-transretinoisk syre (ATRA)(Sigma Chemical) en kjent RAR slektiv agonistforbindelse, og 9-cis retinoisk syre (9-cis)(som beskrevet i Heyman et al., cell, 68:397-406 (1992), en forbindelse med kjent agoniskaktivitet på RXR, tilsatt ved lignende konsentrasjoner for å tilveiebringe et referansepunkt for anlayser for agonistakti-viteten til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnesle. Ved bestemmelse av antagonistaktiviteten til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble forbindelsene tilsatt til celler i nærvær av en bestemt konsentrasjon (3,2 x 10" Q M) av kjent RXR agonist LGD1069 (4-[(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)etenyl] benzosyre: Ligand Pharmaceuticals, Inc.) eller kjent RAR/RXR panagonistforbindelse (2E, 4E, 6Z)-7-[5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-natfalen-2-yl]-3-metyl-okta-2,4,6-trienoisk syre (Hoffmann LaRoche, Inc.). Retinoidrenheten ble bestemt å være høyere en 9% ved revers fase høy-ytelse væskekromatografi. Retinoider ble løst opp i dimetylsulfoksid for anvendelse i transskriptsjonelle aktiveringsanalyser. Tre til fire replikater ble anvendt for hver prøve. Transfeksjoner og påfølgende prosedyrer ble utført på en Biomek 100 automatiser arbeidsstasjon.
Etter 40 timer ble cellen vasket med PBS, lysert med en Triton X-100 basert buffer og analysert for LUC og B-Gal aktiviteter ved anvendelse av et luminometer eller spektor-fotometer. For hver replikat ble normalisert respons (NR) beregnet som:
LUC respons/13-Gal rate
hvor B-Gal rate = B-Gal* lxl 0"5/B-Gal inkubasjonstid.
Gjennomsnitt og standardavvik av gjennomsnittet (SEM) av NR ble beregnet. Data ble plottet som respons av forbindelsen sammenlignet med referanseforbindelsene over hele dose-responskurven. For agonisktaktivitet av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse ble den effektive konsentrasjonen som produserte 50% av maksimal respons (EC50) kvantifisert. Antagonistaktiviteten ble bestemt ved testing av mengden av LUC ekspedisjon i nærvær av RAR og/eller RXR agonister beskrevet ovenfor i EC50 konsentrasjonen for slike kjente forbindelser. Konsentrasjonen til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som inhiberer 50% av LUC ekspedisjonen indusert av referanseago-nisten ble kvantifisert (IC50). I tillegg ble effektiviteten til antagonsitenen bestemt som en funksjon (%) maksimal inhibisjon.
RXR og RAR binding
I tillegg til co-transfeksjonsdata ble binding av selekterte forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse overfor RAR og RXR reseptorer også undersøkt ifølge metoden beskrevet i M.F., Boehm, et al., «Synthesis and Structure-Activity Relationships of Novel Retinoid X Receptor Selective Retinoids», 37 J. Med. Chem., 2930 (1994); M.F. Boehm, et al., «Synthesis of High Secific Activity [<3>H]-9-cis Retinoic Acid og Its Application for Identifying Retinoids with Unusual Binding Properties», 37 J, Med, Chem., 408
(1994) og E.A. Allegretto et al, «Characterization and Comparisom of Hormone-Bindning and Transactivation Properties of Retinoic Acid and Retinoid X Receptors Expressed in Mammalian Cells and Yeast», 268 J. Biol. Chem., 22625 (1993), og be-skrevelse er inkorporert heri som referanse.
Uspesifikk binding ble definert som den bindingen som er igjen i nærvær av 500 nM hensiktsmessig umerket forbindelse. Ved slutten av inkubasjonsperioden ble bundet separert fra fri ligand. Mengden av bundet tritierte retinoider ble bestemt ved væskesin-tillasjonstelling av en aliqout (700 uL) av supernatantfluide eller hydroksyapatit pelle-ten.
Etter korrigering for uspesifikk binding ble IC50 veridiene bestemt. IC50 er definert som konsentrasjonen av konkurrerende ligand nødvendig for å redusere spesifikk binding med 50%. IC50 verdien ble bestemt grafisk fra en log-logit plot av data. Kd verdiene ble bestemt ved anvendelse av Cheng-Prussof ligningen til IC50 verdiene, og merket ligand-konsentrasjon og Ka av merket ligand.
IC50 antagonistpotens (nM) og bindingsaktivitet Kd i nM) av selekterte retinoidmodula-torforbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse på RXRa, B, y er vist i tabell 1 nedenfor. I dette henseende utviser alle dimer-selektive RXR modulatorforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse av og til svak, men som oftest neglisjerbar, om noen, agonistaktivitet (dvs. EC50) og alle RAR og RXR reseptorene. Bare RXR antagonist co-transfeksjonsdata og RXR bindingsdata er angitt i tabell 1.
Som det fremgår av tabell 1 vikrer RXR modulatorforbinelsen ifølge foreliggende oppfinnelse som antagonister når det gjelder RXR:RXR homodimer i det forbindelse 147 er en spesielt potent antagonist, både med hensyn på binding og represjon av transaktivering av RXR:RXR homodimeren.
Som det fremgår av fig. IA, binder forbinelsen 122 RXR (se tabell 1), men kan ikke aktivere RXR homodimerer. I kontrast til dette er kjent RXR agonist, LG100268, en potent aktivator og produserer en konsentrasjonsavhengig aktivering (EC50 verdi = 4 nM) som er i samsvar med dets ligandbindende affinitet. I tillegg antagoniserer forbindelse 122 transkriptsjonell aktivering av en RXR homodimer produsert med en kjent RXR aktivator, LGD1069 (fig. IB), og produserer en konsentrasjonsavhengig inhibisjon av transaktiveringen (IC50 verdi = 20 nM). Forbindelse 122 antagoniserer også transaktiveringen av RXR homodimerer i nærvær av andre kjente RXR aktivatorer, dvs. LG100268 og 9-cis retinoisk syre (9-cis RA) (fig. 1C). Forbindelse 122 ifølge foreliggende oppfinnelse har følgelig egenskaper som er forskjellige fra LG 100268, ved at det i seg selv er transkriptsjonelt nøytralt og virker som en kompetitiv RXR antagonist når det gjelder RXR homodimerer.
Eksempel 77
RXR heterodimer co-transfiksjonsanalyse
Co-transfeksjonsanalysen ble anvendt med CV-1 celler som beskrevet i eksempel 76. Ytterligere IR ekpresjonsplasmider og reporterplasmider anvendt inbefattet: pCMVhPPARa ekpresjonsplasmid med pPREA3-tk-LUC reporterplasmid: Kliewer et al., 358 Nature, 771-774 (1992) og Jow & Mukherjee, 270 Journ. Biol Chem., 3836-3840 (1994) og referansene sitert deri, og beskrivelsene er inkorporert heri som referanse. Co-transfeksjoner er utført som beskrevet i Mukherjee et al., 51 Journ. Steroid Biochem. Molec. Biol., 157-166 (1994), og beskrivelsene er inkorporert heri som referanse. Referanseagonister anvendt innbefatter klofibrisk syre (Sigma Chemical) for PPARa og LG1069 (Ligand Phermacueticals, Inc,) for RXRa.
Tabell 2 nedenfor viser relativ normalisert respons av reporteraktivitet, både med hensyn på EC50 og ganger injeksjonsverdi dannet i respons til tilsatte forbindelser i en CV-1 celle transfektert med både RXRa og PPARa og en reporter inneholdene PPARa responselement indikert ovenfor.
Som det fremgår av tabell 2 induserer kjent RXR agonist LGD1069 transaktivering av RXRoc:PPARa heterodimeren og også fibratderivatklofibrisk syre. I tilegg induserer dimer-selektive RXR modulatorforbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse også transkriptsjon av RXRaPPARa heterodimeren. I sammenhengen med denne heterodimeren virker disse forbindelsene som RXRa:PPARcc agonister i co-transfeksjonsanalyse på en måte som ligner LGD1069, men som angitt ovenfor i tabell 1, eksempel 76, virker forbindelsene 114, 117, 122, 131 og 135 i sammenheng med en RXRa:RXRa homodimer som antagonister.
Dette resultatet er videre understøttet av en sammenligning av aktivitetene til forbindelsen 122 ifølge foreliggende oppfinnelse og kjent RXR agonist, LG100268, i sammenheng med PPARa:RXRa og RARa:RXRa heterodimerpar. RXR-PPAR heterodimerer er tidligere blitt vist å reagere ovenfor både RXR og PP AR ligandene. Kliewer, et al., Nature 358, 771-774 (1992). Som vist i fig 2A, LG100268 (♦) aktiverer RXRa:PPARa heterodimeren, produserer en maksimal induksjon på 4,5 ganger ved lmm. Det er uventet at forbindelse 122 ( ) aktiverer heterodimeren, og er til og med en sterkere og mer effektiv aktivator en LG100268 som produserer en 13 ganger induksjon av ImM. Forbindelse 122 sammen med andre forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, har følge-lig unike virkningsegenskaper som antagonister av RXR homodimerer og en transkriptsjonell agonist av RXRa:PPARoc heterodimerer. Til tross for at ligander med blandet agonist/antagonistvirkningen er blitt rapportert for østrogenreseptorer, se Danie-lian, P.S., et al. Mol Endocrinol. 7, 232-240 (1993). er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, inkludert forbindelse 122, er de første eksemplene på retinoider med blandet funksjon hvor aktiviteten er dimerselektiv. 1 kontrast til PP AR, RAR understreker, RXR ligandbindingen og transaktiveringen av typiske RXR agonister (f.eks. LGD1069, LG100268) via allosteriske interaksjoner. Forman, B.M., Umesono, K., Chen, J., & Evans, R.M., Cell 81, 541-550 (1995) og Ku-rokawa, R., et al. Nature 371, 528-531 (1994). Når RAR derimot er okkupert aktiverer typiske RXR agonister heterodimeren. Forman, B.M., Umesono, K., Chen, J., & Evans, R.M., Cell 81, 541-550 (1995) og Roy, B., Taneja, R., & Chambon, P., Mol. Cell. Biol. 15, 6481-6487 (1995). For å undersøke effektene av LG100268 og forbindelse 122 på de transkripsjonelle egenskapene til RXRa:RARa heterdimer co-transfeksjonsanalyse som beskrevet ovenfor ble anvendt. Som vist i fig. 2B i det RXR agonister, så som LG 100268 i seg selv ikke aktiverer vill-type RXRa:RARa heterodimer, transaktiveres dette heterodimerparet sterkt av forbindelsen 122 eller RAR selektiv agonist, TTNPB. Addisjon av både forbindelse 122 og TTNPB forsterker videre transaktiveringen i en høyere additiv måte (fig. 2B). Dette tyder på at forbindelse 122 er aktiv på RXR:RAR heterodimerer og hvilken som helst reseptor innenfor denne dimeren kan bli aktivert av dets ligand, mens partneren forblir uokkupert.
Eksempel 78
Aktiviteten til dimer-selektive RXR modulatorforbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ble ytterligere testet i en RXRa:RARa heterodimeranalyse. En noe modifisert analyse i forholdt til den som er beskrevet i eksempel 76 ble anvendt ved anvendelse av Gal4-reseptorchimerer hvor DNA bindingsdomene av reseptoren ble erstattet med den til Gal4 for å danne et fusjonsprotein ifølge Nagpal et al, 12 EMBO Journal, 2349
(1993), hvor beskrivelsen derav var inkorporert heri som referanse. CV-1 cellene ble transfektert i 12 brønns multibrønnskåler ved anvendelse av 0,1 ug av hver respetor og 0,5 ug reporter per brønn. Hver brønn ble også transfektert med 0,5 ug B-Gal espresjon-plasmid som en indre kontroll for transfeksjonseffektivitet. Total plasmid per brønn var 2 ug dannet ved anvendelse av plasmid pGEM. I dette henseende inneholdt Gal4 plasmidene 1-147 aminosyrer av Gal4 drevet av CMV (cytomegalovirus) promoter. Resep-torligandenbindene domener (LBD) ble fusjoner i ramme nedstrøm for Gal4 cDNA for å produsere Gal4-reseptorfusjonsproteiner. For å uttrykke bare reseptor LBD ble LBD klonet direkte nedstrøm for CMV promotoren. Cellen ble sådd ut om morgenen i en tetthet på -6xl0<4> celler/brønn og koplet i ca. 5-6 timer. Cellen ble deretter transfektert ved anvendelse av kalsiumfosfatmetoden og presi-piterer som beskrevet i eksempel 76 og ble inkubert i celler ved 12-14 timer hvor etter cellene ble vasket 2x med fosfatbufferet saltvann (PBS) og inkubert med testede forbindelser ved enten 100 nM for LGD1057 (9-cis retinoisk syre: Ligand Phermaceutivals, Inc.), LGD100268 (6-[3-(3,5,5,8,8-pentameyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)cyklopropyl]nikotinsyre: Ligand Phermaceuticals, Inc,) og LGD 1069 (Ligand Phermaceuticals, Inc.), 500 nM for forbindelsene 117,122 og 130 eller 1 mM for forbindelse 131 i trekullstripet medium i 20-24 timer. Cellene ble deretter vasket 2x med PBS og lysert ved anvendelse av Promega lyseringsbuffer og analysert for luciferaseaktivitet og B-galaktosydaseaktivitet. Alle resultatene ble normalisert mot fi-Gal. Hvert sett ble utført i triplikater og hvert eksperiment ble utført i det minste 3 separate ganger med lignende resultater.
Overnevnte analysesystem ble anvendt pga at reporteraktiviteten er avhengig av bindingen av Gal4 DNA bindende domene til kopier av dets bindingssete, UAS (oppstrøms aktiveringssekvens), beliggende oppstrøms for luciferase cDNA. Nagpal et al (1993). Endogene reseptorer mangler Gal4 DNA bindende domene ingen bakgrunnsaktivering av reporteren er observert, Gal4-reseptor LBD fusjonsproteinene kan derimot binde Gal4-sete og ble aktivert på reseptorligandavhengig måte. Dette systemet eliminerer fullstendig lav bakgrunnsaktivitet til endogene reseptorer i CV-1 cellene og gjør det mulig å teste forbindelsesaktiviteten på ekogentilsatte reseptorer.
Til tross for at alle forbindelsene testes, direkte og spesifikt binder RXR, utviser de bestemte egenskaper i RXR:RAR heterodimeranalysen sammenlignet med RXR:RXR homodimeranalysen. De bestemte egenskapene ser ut til å bli regulert gjennom bindingen av RXR partneren. Når testet på RXRa:PPARa heterodimerene utviste forbindelsen 130, 122, 117 og 131 lignende agonistaktivitet som LGD 1069, til tross for dette i forskjellige grader (se eksempel 77, tabell 2). En oppsummering av effektene til de forskjellige modulatorforbindelsene på RXRa:RARoc heterodimerer og RXR homodimerer i foreliggende transaktiveringsanalyse er vist nedenfor i tabell 3 og tabell 4.
Som angitt ovenfor i tabell 3, når testet på RXRa:RARa heterodimererer, forbindelsene 130, 131 og 122 potente agonister, mest kjent er RXR agonist LGD 1069 virker som en svakere agonist, og LG 100268 og forbindelse 117 så ut til å være inaktive. RAR selektiv aktivator TTNPB ((E)-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalenyl) 1 - propenyljbensosyre: Hoffman LaRoche, Inc.) aktiverer RXRa:RARa heterodimeren.
(Data ikke vist). Når dimer-selektiv RXR modulatorforbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ble kombinert med RXR:RAR aktivator, TTNPB, var det en viss økning i aktivering med forbindelsen 130, 122 og 131, som videre tyder på at når det gjelder en RXRa:RARoc heterodimer, virker alle tre som agonister. (Data ikke vist). I kombinasjon med TTNPB virket forbindelse 117 derimot som en svakere repressor, og indikerer at
den antagoniserer egenskapen assosiert med en RXRa:RARa heterodimer. Det ser ut til å være forskjellige aktiviteter fra dimer-selektive RXR modulatorforbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, så som: (a) forbindelsene 117, 122,130 og 131 virker som agonister, (b) LGD 1069 virker som en delagonist, (c) LG100268 er inaktiv og (d) forbindelser 117 er også inaktiv med, kan utvise viss delagonistaktivitet.
Til slutt testet vi de samme RXR modulatorforbindelsene på RXR homodimerer i GAL4 transfeksjonsanalysen. Som det fremgår av tabell 4 var bare LGD 1069 og LG 100268, mens forbindelsene 130, 117, 122 og 131 var inaktive. Når testet i kombinasjon med entenn LGD 1069 eller LG 100268, forbindelse 130 og 122 virket som sterke antagonister (repressorer) og RXR homodimeraktivitet. I tillegg var forbindelse 117 en moderat antagonist og forbindelse 131 var en svak antagonist. Disse data som anvender GAL4RXR chimerisk reseptorer er fatalt i samsvar med analysen som anvender villty-per reseptorene vist i tabell 1. De forskjellige RXR modulatorforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har en mengde bestemte aktiviteter når de blir sammenlignet med hverandre, slik at deres virkelige funksjon som enten agonist, delagonist og/eller antagonist forandrer avhengig av RXR partner.
Eksempel 79
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse, inkludert forbindelse 122 ble testet for deres evne til å indusere NB4 myeloidleukemiceller overfor diffrensiering ifølge prose-dyren beskrevet av Lanotte et al., Blood 77, 1080-1086 (1991, og beskrivelsen er inkorporert heri som referanse. Alle punktene ble utført i triplikat for hvert eksperiment og varierte med mindre en 20%. Hvert eksperiment ble gjentatt minst tre ganger med lignende resultater.
Som det fremgår av fig. 3 var forbindelse 122 lik, om ikke mer effektiv med å fremme diffrensiering av NB4 celler en kjent RAR aktivator TTNPB og kjent RAR/RXR panagonistforbindelse, 9-cis retinoisk syre. Det er overraskende at RXR i et kompeks med forbindelse 122 unngår supresjon av RAR, og fremmer cellulær diffrensiering på lignende måte som forbindelsene som utviser deres aktivitet gjennom RAR siden av heterodimeren. Kjent RXR agonist, LG100268 fremmer ikke NB4 diffrensiering, og kan ikke reagere med RXR siden av heterodimeren hvis ikke samlet administrert med en RAR aktiv forbindelse. (Data ikke vist). Disse data undersøkte videre den nye aktiviteten til disse dimer-selektive RXR modulatorene.
Eksempel 80
Følgende eksempler anvender illustrerende farmakologiske sammensetningsformule-ringer:
Harde gelatinkaplser blir fremstilt ved en anvendelse av følgende ingredienser:
Overnevnte ingredienser ble blandet og fylt i harde gelatinkapser i mengder på 250 mg.
En tablett ble dannet ved anvendese av ingrediensene nedenfor:
Komponentene ble blandet og kompremert for å danne tabletter som hver veide 360 mg.
Tabletter, hver inneholdene 60 mg aktiv ingrediens, ble dannet som følger:
Aktiv ingredien, stivelse og cellulose blir sendt igjennom en No. 45 mesh U.S. sikt og grundig blandet. Oppløsning av PVP blir blandet med resulterende pulveret som deretter blir sendt gjennom en No. 14 mesh U.S. sikt. Granuler produsert på denne måten blir tørket ved 50°C og sendt igennom en No. 18 mesh U.S. sikt. SCMS, magnesiumstearat, og talk, tidligere sendt igjennom en No. 16 mesh U.S. sikt, blir deretter tilsatt til granuler som etter blanding blir komprimert på tablettmaskin for å tilveiebringe tabletter som hver veier 150 mg.
Suppositorer, hver inneholdene 225 mg aktive ingredienser, kan bli dannet som følger:
Den aktive ingrediensen blir sendt igjennom en No. 60 mesh U.S. sikt og suspendert i mettede fettsyreglyserider på forhånd smeltet ved anvendelse av minimal nødvendig varme. Blandingen blir deretter helt i suppositoriform med normal 2 g kapasitet og av-kjølt.
En intravinøs formulering kan bli framstilt som følger:
Forbindelsen blir løst opp i glyserol og deretter blir oppløsningen sakte fortynnet med isotonisk saltvann. Oppløsningen av overnevnte ingredienser blir deretter administrert intravinøst i en rate på 1 ml per minutt til en pasient.

Claims (17)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formlene:- hvori Ri til og med R4 er hver uavhengig Ci-C6-alkyl; R5 er en Cs-Cio-alkyl eller ORg, hvor Rg er en C2-Cio-alkyl eller en fenyl Ci-C4-alkyl; Ru og R15 er hver uavhengig hydrogen eller OR16, hvor Ri6 er hydrogen, eller R14 og R15 sammen er keto; metano; oxim, eventuelt substituert med Ci-C6-alkyl eller fenyl(Ci-C4)alkyl; 1,3-dioksolan; eller cyklopropyl; R44 og R45 er hver uavhengig hydrogen, eller R44 og R45 sammen danner en C3-C6-cyk-loalkylring; R49 er Ci-C4-alkyl; eller OR57 hvor R57 er CvCio-alkyl eller fenyl-C]-C4-alkyl hvor fe-nylgruppen eventuelt er substituert med Ci-Cé-alkyl, Ci-C6-alkoksy eller halogen; R54 representerer: R65 er hydrogen, Ci-C2-alkyl eller OR66, hvor R66 er Ci-C2-alkyl; R68 er en C3-Ci0-alkyl; Q er N eller C; Z er O eller CH; og de prikkede linjene i strukturene representerer valgfrie doble bindinger.
2. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder forbindelsen ifølge krav 1.
3. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder forbindelsen ifølge krav 1, for behandling av hudrelaterte sydommer og tilstander, cancer- og precancertilstander, sykdommer i øyet, kardiovaskulære sykdommer, metabolske sykdommer, fedme, inflammatoriske sykdommer, neurodegenererende sykdommer, sykdommer som involverer moduleringer av apoptose, sykdommer som involverer moduleringe av cellulær proliferasjon, sykdommer som involverer modulering av cellulær differensiering, sykdommer i immunsystemet, uriktig hypofysefunksjon, sykdommer som involverer humant papillomavirus, sårleging og gjennopprettelse av hårvekst, eller at forbindelsen er effektiv for behandling av ikke-insulinavhengig diabetes mellitus og insulinavhengig diabetes mellitus.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av 4-[(3-propyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbonyl] benzosyre (forbindelse 101); 4-[(3-n-propyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)etenyl]benzosyre (forbindelse 102); 4-[(3-n-propyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)cyklopropyl]benzosyre (forbindelse 103); 4-[(3-n-propyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbonyl]benzosyreoksim (forbindelse 104); 4-[(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)karbonyl]benzosyre O-benzyloksim (forbindelse 105); 4-[(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)karbonyl]benzosyre O-heksyloksim (forbindelse 106); 4-[(3-etoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)etenyl]benzosyre (forbindelse 107); 4-[(3-etoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbonyl]benzosyre O-metyloksim (forbindelse 108); 4-[(propoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbonyl] benzosyreoksim (forbindelse 109); 4-[(3-propoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbonyl]benzosyre O-metyloksim (forbindelse 110); 4-[(3-butyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbonyl]benzosyre (forbindelse 111); 4-[(3-bu-tyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)etenyl]benzosyre (forbindelse 112); 4-[(3-butyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbonyl]benzosyre O-metyloksim (forbindelse 113); 4-[(3-heksyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramet-yl-2-naftyl)karbonyl]benzosyreoksim (forbindelse 114); 4-[(3-heptyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbonyl]benzosyreoksim (forbindelse 115); 4-[(3- heptyloksy-5,6,7,84etrahydro^ (forbindelse 116); cis-4-[(3-benzyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbonyl]benzosyreoksim (forbindelse 117); trans-4-[(3-benzyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra-metyl-2-naftyl)karbonyl]benzosyreoskim (forbindelse 118); (2E, 4E, 6E)-7-[3-butyl-5,6,7,84etrah<y>dro-5,5,8,8-tetramet<y>l-2-naftalen-2-yl]-3-met<y>lokta-2,4,6-tirenoisk syre (forbindelse 119); (2Z, 4E, 6E)-7-[3-(butyl)- 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl]-3-metylokta-2,4,6-trienoisk syre (forbindelse 120); (2E, 4Em 6E)-7-[3-propoksy-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalen-2-yl]-3-metylokta-2,4,6-trienoisk syre (forbindelse 121); (2E, 4E, 6Z)-7-[3-propoksy-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalen-2-yl]-3-metylokta-2,4,6-trienoisk syre (forbindelse 122); (2Z, 4E, 6E)-7-(3-etoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl)3-metylaokta-2,4,6-trienoisk syre (forbindelse 123); (2E, 4E, 6Z)-7-[3-heksyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl]-3-metylokta-2,4,6-trienoisk syre (forbindelse 124); (2E, 4E, 6E)-7-[3-heksyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl]-3-metylokta-2,4,6-trienoisk syre (forbindelse 125); (2E, 4E, 6E)-7-[3-(3-metylbut-2-enyloksy)- 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl]-3-metylokta-2,4,6-trienoisk syre (forbindelse 126); (2E, 4E, 6E)-7-[3-benzyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl]-3-metylokta-2,4,6-trienoisk syre (forbindelse 127); (2E, 4E, 6Z)-7-[3-benzyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl]-3-metylokta-2,4,6-trienoisk syre (forbindelse 128); (2E, 4E, 6E)-7-[3-(4-metylbenzyloksy) 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-natfalen-2-yl]-3-metylokta-2,4,6-trienoisk syre (forbindelse 129); (2E, 4E, 6Z)-7-[3-(4-metylbenzyloksy)- 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl]-3-metylokta-2,4,6-trienoisk syre (forbindelse 130); 4-(3,4,5,6,7,8-heksahydro-5,5,8,8-tetrametyl-antracen-l-ylmetyl)-benzosyre (forbindelse 131);4-(5,6J,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-3H-cyklopenta[b]naftalen-l-ylmetyl)-benzosyre (forbindelse 132); 4-(6,7,8,9-tetrahydro-6,6,9,9-tetrametyl-2H-benzo[g]krom-4-ylmetyl)-benzosyre (forbindelse 133); 4-(3,4,6,7,8,9-heksahydro-2-osko-6,6,9,9-tetra-metyl-2H-benzo[g]quinolin-l-ylmetyl)-benzosyre (forbindelse 134); 4-(3,4,6,7,8,9-hek-sahydro-6,6,9,9-tetrametyl-2H-benzo[g]quinolin-l-ylmetyl)-benzosyre (forbindelse 135); 4-(2,3,6,7,8,9-heksahydro-6,6,9,9-tetrametyl-nafto[2,3-b][l,4]oksazin-4-ylmetyl)-benzosyre (forbindelse 136); 4-(3-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-antracen-l-karbonyl)-benzosyre (forbindelse 137); 4-[(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-antracen-l-yl)-hydroksymetyl]-benzosyre (forbindelse 138); 4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-antracen-l-ylmetyl)-benzosyre (forbindelse 139); 4-[l-hydroksy-l-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-antracen-l-yl)-etyl)-benzosyre (forbindelse 140); 4-[ 1 -metoksy-1 -(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-antracen-1 -yl)-etyl)-benzosyre (forbindelse 141); 4-[l-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-antracen-l-yl)-vinyl)-benzosyre (forbindelse 142); (trans)4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-antracen-l-karbonyloksim)-benzosyre (forbindelse 143): (cis)-4(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra-metyl-antracen-l-karbonyloksim)-benzosyre (forbindelse 144); (trans)-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-antracen-l-karbonyl-0-metyloksim)-benzosyre (forbindelse 145); (2E, 4E, 6E)-7-(3,5-diisopropyl-2-n-hetpyloksyfenyl)-3-metylokta-2,4,6-trienoisk syre (forbindelse 146); (2E, 4E, 6Z)-7-(3,5-diisopropyl-2-n-heptyloksyfenyl)-3-metyl-okta-2,4,6-trienoisk syre (forbindelse 147); (2E, 4E)-7-(3,5-diisopropyl-2-n-heptyloksy-fenyl)-metylokta-2,4-dienoisk syre (forbindelse 148); (2Z, 4E,)-7-(3,5-diisopropyl-2-n-heptyloksyfenyl)-3-metylokta-2,4-dienoisk syre (forbindelse 149); (2E, 4E, 6E)-7-(3,5-diisopropyl-2-benzyloksyfenyl)-3-metylokta-2,4,6-trienoisk syre (forbindelse 150); (2E, 4E, 6E)-7-(3,5-diisopropyl-2-n-butyloksyfenyl)-3-metylokta-2,4,6-trienoisk syre (forbindelse 151); (2E, 4E)-6-[2-(5,5,8,8-tetrametyl-3-propylosky-5,6,7,8-tetrahydronaftalen -2-yl)-cyklopropan-l-yl]-3-metylhekadienoisk syre (forbindelse 152); (2E,4E)-6-[2-(5,5,8,8-tetrametyl-3-heptyloksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)cyklopropan-l-yl]-3-metylheksadinoisk syre (forbindelse 153); (2E, 4E)-6-[2-(5,5,8,8-tetrametyl-3-benzyl-oksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)cyklopropan-l-yl]-2-metylheksadienoisk syre (forbindelse 154); (2E, 4E)-7-[(5,5,8,8-tetrametyl-3-propyloksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)cyklopropan-l-yl]-3-metylheptadienoisk syre (forbindelse 155); (2E, 4E)-7-[(5,5,8,8-tetrametyl-3-heptyloksy-5,6,7,8-tetrahydronafta-len-2-yl)cyklopropan-l-yl]-3-metylheptadienoisk syre (forbindelse 156); (2E, 4E)-7-[5,5,8,8-tetrametyl-3-benzyloksy-5,6,7,8-tetrahydronafta-len-2-yl) cyklopropan-l-yl]-3-metylheptadienoisk syre (forbindelse 157); (2E, 4E)-5-[2-(5,5,8,8-tetrametyl-3-propyloksy-5,6,7,8-tetrahydronatfalen-2-yl)cyklopent-l-en-l-yl]-3-metylpetadienoisk syre (forbindelse 158); cis (2E, 4E)-5-[2-(5,5,8,8-tetrametyl-3 -propyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)cyklopentan-1 -yl] -3 -metylpentadienoisk syre (forbindelse 159); 4-[(3-(4-t-butylbenzoyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbonyl]benzosyreoksim (forbindelse 160); 4-[(3-(4-bromo-benzyloksy)-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbonyl]benzosyreoksim (forbindelse 161); cis-4-[(3-benzyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-karbonyl]benzosyre O-metyloksim (forbindelse 162); trans-4-[(3-benzyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbonyl]benzosyre O-metyloksim (forbindelse 163); 4-[2-(3-benzyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-natfyl)-[l ,3]dioksolan-2-yl]benzosyre (forbindelse 164); 4-[2-metyl-l-(benzyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-aftyl)propenyl]benzosyre (forbindelse 165); (2E, 4E, 6E)-7-[3-(4-tert-but-ylbenzyloksy)- 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl]-3-metyl-okta-2,4,6-trienoisk syre (forbindelse 166); (2E, 4E, 6Z)-7-[3-(4-tert-butylbenzyloksy)-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-natfalen-2-yl]-3-metyl-okta-2,4,6-trienoisk syre (forbindelse 167(; /2E, 4E, 6E)-7-[3-isobutyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl]-3-metyl-okta-2,4,6-trienoisk syre (forbindelse 168); (2E, 4E, 6Z)-7-[3-isobutyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl]-3-metyl-okta-2,4,6-trienoisk syre (forbindelse 169); (2E, 4E, 6E)-7-[3-penyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl]-3-metyl-okta-2,4,6-trienoisk syre (forbindelse 170): (2E, 4E, 6Z)-7-[3-pentyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl]-3-metyl-okta-2,4,6-trienoisk syre (forbindelse 171); (2E, 4E, 6E)-7-[3-heptyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl]-3-metyl-okta-2,4,6-trienoisk syre (forbindelse 172); (2E, 4E, 6Z)-7-[3-hepyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl]-3-metyl-okta-2,4,6-trienoisk syre (forbindelse 173); (2E, 4E, 6E)-7-[3-(4-metoksybenzyl-oksy)- 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl]-3-metyl-okta-2,4,6-trienois syre (forbindelse 174) og (2E, 4E)-7-[3-propoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-2-yl]-3-metyl-okta-2,4-dienoisk syre (forbindelse 175).
5. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en farmasøytisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 4 og en farma-søytisk akseptabel bærer.
6. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 5, karakterisert v e d at sammensetningen blir formulert for oral, topisk, intravenøs, suppositorisk eller parenteral administrering.
7. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 6, karakterisert v e d at sammensetningen er effektiv for behandling av hud-relaterte sykdommer og tilstander, cancer og pre-cancer tilstander, øyesykdommer, kardiovaskulære sykdommer, metabolske sykdommer, fedme, inflammatoriske sykdommer, neurodegenerative sykdommer, sykdommer som involverer modulering av apoptose, sykdommer som involverer modulering av cellulær proliferasjon, sykdommer som involverer modulering av cellulær diffrensiering, sykdommer i immunsystemet, uriktig hypofysefunksjon, sykdommer som involverer humant papillomavirus, sårleging og gjennopprettelse av hårveksten eller forbindelsen er effektiv for behandling av ikke-insulinavhengig diabetes mellitus og insulinavhengig diabetes mellitus.
8. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 5, karakterisert v e d at sammensetningen blir administrert til en pasient som en doseringsenhet på fra omtrent 1 ug/kg kroppsvekt til omtrent 500 mg/kg kroppsvekt eller som en dose- - ringsenhet på fra omtrent 10 ug/kg kroppsvekt til omtrent 250 mg/kg kroppsvekt eller fra omtrent 20 ug/kg kroppsvekt til omtrent 100 mg/kg kroppsvekt.
9. Anvendelse av en dimer-selektiv RXR modulatorforbindelse med formel: Pv65 er hydrogen, Ci-C2-alkyl eller OR^, hvor R66 er Ci-C2-alkyl; R.68 er en C3-Cio-alkyl; Q er N eller C; Z er O eller CH; og de prikkede linjene i strukturene representerer valgfrie doble bindinger, for fremstilling av et medikament for å modulere prosesser mediert av RXR-homodimerer og/eller RXR heterodimerer hos empasient.
10. Anvendelse ifølge krav 9, ved at fremgangsmåten blir mediert av RXR homodimerer eller RXR heterodimerer.
11. Anvendelse ifølge krav 9, hvor sykdomsgruppen for modulering blir valgt fra gruppen bestående av hud-relaterte sykdommer og tilstander, cancer og pre-cancertilstander, øyesykdommer, kardiovaskulære sykdommer, metabolske sykdommer, fedme, inflammatoriske sykdommer, neurodegenerative sykdommer, sykdommer som involverer modulering av apoptose, modulering av sykdommer som involverer cellulær proliferasjon, modulering av sykdommer som involverer cellulær diffrensiering, sykdommer i immunsystemet, uriktig hypofyse funksjon, sykdommer som involverer humant papillomavirus, leging av sår og en gjenopprettelse av hårveksten.
12. Anvendelse ifølge krav 11, ved at den metabolske sykdommenprossessen for modulring velges fra gruppen bestående av ikke-insulinavhengig diabetes mellitus og insulinavhengig diabetes mellitus.
13. Anvendelse ifølge krav 9, hvor dimer-selektiv RXR modulatorforbindelser blir kombinert med en farmasøytisk akseptabel bærer for å danne en farmasøytisk sammensetning og at den farmasøytiske sammensetningen formuleres for oral, topisk, intravinøs, suppo-sitorie eller parenteral administrering.
14. Anvendelse ifølge krav 13, ved at den farmasøytiske sammensetningen er effektiv for behandling av prosesser valgt fra gruppen bestående av hud-relaterte sykdommer og tilstander, cancer og pre-cansertilstander, øyesykdommer, kardiovaskulære sykdommer, metabolske sykdommer, fedme, inflammatoriske sykdommer, neurodegenerative sykdommer, sykdommer som involverer modulering av apoptose, sykdommer som involverer modulering av cellulær proliferasjon, sykdommer som involverer modulering av cellulær diffrensiering, sykdommer i immunsystemet, feilaktig hypofysefunksjon, sykdommer som involverer humant papillomavirus, sårleging og gjennomretning av hårvekst.
15. Anvendelse ifølge krav 14, ved at den metabolske sykdomsprosessen for modulering velges fra gruppen bestående av ikke-insulingavhengig diabetes mellitus og insulinavhengig diabetes mellitus.
16. Anvendelse ifølge krav 13, ved at sammensetningen administreres til en pasient som en doseringsenhet på fra omtrent 1 ug/kg kroppsvekt til omtrent 500 mg/kg kroppsvekt.
17. Anvendelse ifølge krav 13, ved at sammensetningen administreres til en pasient som en doseringsenhet ved fra omtrent 10 ug/kg kroppsvekt til omtrent 250 mg/kg kroppsvekt eller fra omtrent 20 ug/kg kroppsvekt til omtrent 100 mg/kg kroppsvekt.
NO19981501A 1995-10-06 1998-04-02 Dimer-selektive RXR modulatorer, farmasöytisk preparat omfattende samme og anvendelse derav for fremstilling avmedikament NO313186B1 (no)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US489795P 1995-10-06 1995-10-06
US988496P 1996-01-10 1996-01-10
US1831896P 1996-05-24 1996-05-24
US2183996P 1996-07-10 1996-07-10
PCT/US1996/014876 WO1997012853A1 (en) 1995-10-06 1996-09-17 Dimer-selective rxr modulators and methods for their use

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO981501D0 NO981501D0 (no) 1998-04-02
NO981501L NO981501L (no) 1998-06-02
NO313186B1 true NO313186B1 (no) 2002-08-26

Family

ID=27485410

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19981501A NO313186B1 (no) 1995-10-06 1998-04-02 Dimer-selektive RXR modulatorer, farmasöytisk preparat omfattende samme og anvendelse derav for fremstilling avmedikament

Country Status (14)

Country Link
US (2) US6545049B1 (no)
EP (2) EP0873295B1 (no)
JP (1) JP2002515025A (no)
KR (1) KR100625255B1 (no)
AT (1) ATE236115T1 (no)
AU (1) AU726450B2 (no)
BR (1) BR9610875A (no)
CA (1) CA2233888A1 (no)
DE (1) DE69627193T2 (no)
DK (1) DK0873295T3 (no)
ES (1) ES2190479T3 (no)
NO (1) NO313186B1 (no)
PT (1) PT873295E (no)
WO (1) WO1997012853A1 (no)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7655699B1 (en) 1992-04-22 2010-02-02 Eisai Inc. Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors
US7115728B1 (en) * 1995-01-30 2006-10-03 Ligand Pharmaceutical Incorporated Human peroxisome proliferator activated receptor γ
PT859608E (pt) * 1995-09-18 2004-06-30 Ligand Pharm Inc Tratamento de niddm com agonistas de rxr
CA2204616C (en) 1995-09-18 2002-12-17 Ranjan Mukherjee Ppar gamma antagonists for treating obesity
US6005007A (en) * 1997-07-18 1999-12-21 Farmer; Luc J. Retinoids, methods for their production and use
AU8588798A (en) 1997-07-25 1999-02-16 Institut Pasteur Human peroxisome proliferator activated receptor gamma (ppargamma) gene re gulatory sequences and uses therefor
US5998654A (en) * 1997-07-25 1999-12-07 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Retinoic acid receptor antagonist compounds and methods
WO1999024024A2 (en) * 1997-11-12 1999-05-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Treatment of t-helper cell type 2 mediated immune diseases with retinoid antagonists
JP4204657B2 (ja) * 1997-12-05 2009-01-07 有限会社ケムフィズ 糖尿病の予防・治療剤
JP2002514617A (ja) * 1998-05-11 2002-05-21 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 新規化合物、その製造及び使用
EP1077919A1 (en) * 1998-05-11 2001-02-28 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
EP1093362A1 (en) * 1998-06-12 2001-04-25 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Treatment of anti-estrogen resistant breast cancer using rxr modulators
FR2780512B1 (fr) * 1998-06-25 2003-10-17 Lipha Utilisation de recepteurs de la famille rev-erb pour le criblage de substances utiles dans le traitement des dysfonctionnements du metabolisme lipidique
US6048873A (en) * 1998-10-01 2000-04-11 Allergan Sales, Inc. Tetrahdroquinolin-2-one 6 or 7-yl, tetrahdroquinilin-2-thione 6 or 7-yl pentadienoic acid and related derivatives having retinoid-like biological activity
US6147224A (en) * 1998-10-01 2000-11-14 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having selective activity for retinoid X (RXR) receptors
US6403638B1 (en) 1998-10-01 2002-06-11 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having selective activity for retinoid X (RXR) receptors
WO2000026173A1 (en) * 1998-11-03 2000-05-11 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Novel retinoids, methods for their production and use
ATE365158T1 (de) 1999-04-28 2007-07-15 Inst Med Molecular Design Inc Pyrimidincarbonsäurederivate
CZ2002711A3 (cs) 1999-08-27 2003-11-12 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Modulátory androgenních receptorů, způsoby jejich výroby a způsoby jejich použití
US6566372B1 (en) 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
JP2003508397A (ja) 1999-08-27 2003-03-04 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド アンドロゲンレセプターモジュレーターとしての８−置換−６−トリフルオロメチル−９−ピリド［３，２−ｇ］キノリン化合物
EP1239848A2 (en) * 1999-09-01 2002-09-18 University of British Columbia Compositions and methods for modulating hdl cholesterol and triglyceride levels
EP1216221A2 (en) * 1999-09-14 2002-06-26 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Rxr modulators with improved pharmacologic profile
US7026484B2 (en) 2001-02-23 2006-04-11 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Tricyclic androgen receptor modulator compounds and methods
US20040143015A1 (en) * 2001-03-12 2004-07-22 Villhauer Edwin Bernard Combination of organic compounds
MXPA03008229A (es) * 2001-03-14 2004-11-12 Lilly Co Eli Trienos fluorados y su uso como moduladores rxr.
EP1414450A1 (en) * 2001-07-20 2004-05-06 Eli Lilly And Company (pyridinyl and pyrimidyl)trienoic acid derivatives as retinoid x receptor modulators
JP5249484B2 (ja) * 2001-12-11 2013-07-31 第一三共株式会社 医薬組成物
IL152904A0 (en) 2002-01-24 2003-06-24 Gamida Cell Ltd Utilization of retinoid and vitamin d receptor antagonists for expansion of renewable stem cell populations
US7105566B2 (en) * 2002-10-22 2006-09-12 Allergan, Inc. Methods of treatment during vascular procedures
US6759547B1 (en) 2003-01-14 2004-07-06 Allergan, Inc. 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl 2,6-difluoroheptatrienoic acid derivatives having serum glucose reducing activity
US7019034B2 (en) 2003-01-28 2006-03-28 Allergan, Inc. Compositions and methods for reducing serum glucose and triglyceride levels in diabetic mammals
US6759546B1 (en) 2003-02-04 2004-07-06 Allergan, Inc. 3,5-di-iso-propyl-heptatrienoic acid derivatives having serum glucose reducing activity
US6884820B2 (en) 2003-04-03 2005-04-26 Allergan, Inc. 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl-7-fluoroalkyl-heptatrienoic acid derivatives having serum glucose reducing activity
US6734193B1 (en) 2003-06-03 2004-05-11 Allergan, Inc. (1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl)-heptatrienoic acid derivatives having serum glucose reducing activity
US6887896B1 (en) 2003-10-29 2005-05-03 Allergan, Inc. 7-[(7-Alkoxy)-chrom-3-en-6-yl]-heptatrienoic acid and 7-[(3-alkoxy)-5,6-dihydronaphthalen-2-yl]-heptatrienoic acid derivatives having serum glucose reducing activity
BRPI0508098A (pt) 2004-02-27 2007-07-17 Amgen Inc compostos, composições farmacêuticas e métodos para uso no tratamento de distúrbios metabólicos
EP1621191A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-01 Werner Bollag Treatment of inflammatory diseases by RXR Antagonists
US7235688B1 (en) 2004-11-04 2007-06-26 University Of Notre Dame Du Lac Process for preparing histone deacetylase inhibitors and intermediates thereof
US20070021612A1 (en) * 2004-11-04 2007-01-25 University Of Notre Dame Du Lac Processes and compounds for preparing histone deacetylase inhibitors and intermediates thereof
EP1891067B1 (en) 2005-06-17 2016-01-13 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Androgen receptor modulator compounds and methods
US20070185055A1 (en) * 2006-02-06 2007-08-09 Guang Liang Jiang Method for treating cachexia with retinoid ligands
MX2010009752A (es) 2008-03-07 2010-09-30 Transtech Pharma Inc Compuestos de oxadiazoantraceno para el tratamiento de diabetes.
US20110064806A1 (en) * 2009-09-11 2011-03-17 Transtech Pharma, Inc. Solid compositions comprising an oxadiazoanthracene compound and methods of making and using the same
AU2011218019B2 (en) 2010-02-19 2016-03-24 Arizona Board Of Regents, A Body Corporate Of The State Of Arizona, Acting For And On Behalf Of Arizona State University Novel bexarotene analogs
EP2910549A1 (en) 2011-09-15 2015-08-26 Arizona Board of Regents, a Body Corporate of the State of Arizona acting for and on behalf of Arizona State University 1,2,3,4-tetrahydro-1,1,4,4-tetramethylnaphthalene derivatives useful as rxr modulators for treating alzheimer's disease and cancer
JP5877466B2 (ja) * 2012-02-29 2016-03-08 国立大学法人 岡山大学 テルペノイド由来レチノイド化合物
MX2016009219A (es) * 2014-01-14 2017-03-06 Connexios Life Sciences Pvt Ltd Compuestos heteroarilo bicíclicos sustituidos como agonistas rxr.
US10328040B2 (en) 2014-01-17 2019-06-25 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Therapeutic methods
JP7178781B2 (ja) 2014-10-10 2022-11-28 ハイ フォース リサーチ リミテッド 蛍光合成レチノイド
WO2017197055A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
EP3455218A4 (en) 2016-05-10 2019-12-18 C4 Therapeutics, Inc. C3 CARBON-BASED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
WO2017197036A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
US10231947B2 (en) 2017-01-23 2019-03-19 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Isochroman compounds and methods of use thereof
US10238626B2 (en) 2017-01-23 2019-03-26 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Therapeutic compounds
US10238655B2 (en) 2017-01-23 2019-03-26 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Dihydroindene and tetrahydronaphthalene compounds
CN110291383B (zh) * 2017-02-23 2021-12-28 株式会社Ihi Oh自由基检测探测器、oh自由基测定装置以及oh自由基测定方法
BR112020017534A2 (pt) * 2018-03-01 2020-12-22 DJ Therapeutics LLC Derivados de bexaroteno e seu uso no tratamento do câncer
CN113453679A (zh) 2018-12-20 2021-09-28 C4医药公司 靶向蛋白降解

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3845089A (en) * 1972-07-27 1974-10-29 Zoecon Corp Phenylheptadienoates
US4215215A (en) * 1975-08-01 1980-07-29 Hoffmann-La Roche Inc. 9-Phenyl-nonate traene compounds
US4105681A (en) * 1975-08-01 1978-08-08 Hoffmann-La Roche Inc. 9-phenyl 5,6-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraeonic acid compounds
LU77254A1 (no) 1977-05-04 1979-01-18
US4326055A (en) * 1977-12-22 1982-04-20 Hoffmann-La Roche Inc. Stilbene derivatives
DE3202100A1 (de) * 1982-01-23 1983-08-04 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Substituierte benzoesaeure-4-hydroxyanilide, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
CH651034A5 (de) 1982-05-12 1985-08-30 Hoffmann La Roche Chroman-, thiochroman- oder 1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivate und ihre verwendung als arzneimittel-wirkstoffe.
US4534979A (en) 1982-06-28 1985-08-13 Usv Pharmaceutical Corp. Polyene compounds useful in the treatment of psoriasis and allergic responses
US4539134A (en) * 1982-12-02 1985-09-03 Halliburton Company Methods and cleaning compositions for removing organic materials from metallic surfaces
US4539154A (en) 1983-06-15 1985-09-03 Hoffmann-La Roche Inc. Polyene compounds
US4648996A (en) * 1984-07-27 1987-03-10 Hoffmann-La Roche Inc. Phenyl substituted-2,4,6,8-nonatetraenoic acid
US4783549A (en) * 1984-09-05 1988-11-08 L'oreal Benzonorbornene derivatives, processes for their preparation and medicinal and cosmetic compositions containing them
DE3434944A1 (de) 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen L-substituierte tetralinderivate, ihre herstellung und verwendung
FR2580277B1 (fr) 1985-04-15 1988-06-10 Oreal Nouveaux derives naphtaleniques a action retinoique, le ur procede de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant
LU86022A1 (fr) 1985-07-25 1987-02-04 Cird Derives aromatiques polycyliques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines pharmaceutique et cosmetique
JPS62215581A (ja) 1986-03-18 1987-09-22 Koichi Shiyudo フラボンカルボン酸誘導体
FR2599031B1 (fr) * 1986-05-23 1988-07-22 Oreal Nouveaux composes naphtyl aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique
FR2601670B1 (fr) 1986-07-17 1988-10-07 Cird Nouveaux derives bicycliques aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique
US5071773A (en) * 1986-10-24 1991-12-10 The Salk Institute For Biological Studies Hormone receptor-related bioassays
FR2605626B1 (fr) 1986-10-27 1989-06-02 Oreal Nouveaux derives aromatiques bicycliques, leur procede de preparation et leur utilisation en cosmetique et en medecine humaine et veterinaire
FR2614618B1 (fr) 1987-04-30 1989-07-07 Cird Derives heterocycliques polycycliques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire
US4977276A (en) * 1987-05-11 1990-12-11 The Board Of Regents For The Oklahoma Agricultural And Mechanical Colleges Acting For And On Behalf Of Oklahoma State Univ. Heteroarotinoids as anticancer agents
LU87040A1 (fr) 1987-11-04 1989-06-14 Oreal Esters aromatiques polycycliques d'antibiotiques macrolidiques et lincosamidiques,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
US4981784A (en) * 1987-12-02 1991-01-01 The Salk Institute For Biological Studies Retinoic acid receptor method
DE4036779A1 (de) 1990-11-17 1992-05-21 Basf Ag Verwendung von arylpolyencarbonsaeuren und ihren derivaten als lichtschutzmittel in kosmetischen zubereitungen
WO1993003713A1 (en) 1991-08-23 1993-03-04 The Salk Institute For Biological Studies Use of selective ligands for treatment of disease states responsive to steroid or steroid-like hormones
US5668175A (en) 1991-08-23 1997-09-16 The Salk Institute For Biological Studies Use of selective ligands for treatment of disease states responsive to steroid or steroid-like retinoids
ATE307795T1 (de) * 1992-04-22 2005-11-15 Ligand Pharm Inc Verbindungen mit retinoid x rezeptorselektivität
CA2093577C (en) 1992-05-07 2006-01-03 Michael Klaus Alkyl or alkoxy substituted s-heterocyclic retinoids
US5552271A (en) 1992-06-16 1996-09-03 La Jolla Cancer Research Foundation RXR homodimer formation
JP2594409B2 (ja) 1992-09-29 1997-03-26 アディール エ コンパニー トリエン側鎖を有する新規クロメン化合物
JPH08506323A (ja) 1992-11-25 1996-07-09 ラ ホヤ キャンサー リサーチ ファウンデーション Ｒｘｒホモダイマー形成ならびに架橋二環式芳香族化合物および調節遺伝子発現におけるそれらの使用
US5466861A (en) 1992-11-25 1995-11-14 Sri International Bridged bicyclic aromatic compounds and their use in modulating gene expression of retinoid receptors
WO1994015901A1 (en) * 1993-01-11 1994-07-21 Ligand Pharmaceuticals Inc. Compounds having selectivity for retinoid x receptors
BR9307784A (pt) * 1993-01-11 1995-11-14 Ligand Pharm Inc Compostos tendo seletivamente para receptores de retinóide X
WO1995004036A1 (en) * 1993-01-11 1995-02-09 Ligand Pharmaceuticals Inc. Compounds having selective activity for retinoid x receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid x receptors
US5455265A (en) 1993-02-11 1995-10-03 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors
US5399586A (en) 1993-03-11 1995-03-21 Allergan, Inc. Treatment of mammals afflicted with tumors with compounds having RXR retinoid receptor agonist activity
US5830463A (en) 1993-07-07 1998-11-03 University Technology Corporation Yeast-based delivery vehicles
CA2129773C (en) * 1993-09-02 2007-05-01 Michael Klaus Aromatic carboxylic acid derivatives
WO1995015901A1 (en) * 1993-12-08 1995-06-15 Beloit Technologies, Inc. Method and apparatus for effecting a set change in a paper winder
FR2719042B1 (fr) * 1994-04-25 1996-05-15 Rhone Poulenc Chimie Procédé de préparation d'un acide alpha-(hydroxyphénoxy)- alcanecarboxylique optiquement actif.
FR2719041B1 (fr) 1994-04-26 1996-05-31 Cird Galderma Nouveaux composés polyéniques, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations.
FR2723315B1 (fr) 1994-08-02 1996-10-25 Cird Galderma Procede et composition pour stimuler la differenciation des cellules preadipocytaires et traitements therapeutiques associes
JP2848964B2 (ja) 1994-08-10 1999-01-20 エフ・ホフマン−ラ ロシュ アーゲー レチノイン酸ｘ受容体リガンド
US5977125A (en) 1994-10-31 1999-11-02 Eisai Co., Ltd. Mono-or polyenic carboxylic acid derivatives
IL116259A (en) 1994-12-19 2000-07-16 American Cyanamid Co Analogs of 9-cis retinoic acid and their use
US5968908A (en) 1994-12-19 1999-10-19 American Cyanamid Company Restricted 9-cis retinoids
FR2729664A1 (fr) * 1995-01-20 1996-07-26 Cird Galderma Composes bicycliques-aromatiques a forte activite biologique compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations
HUP9702246A3 (en) 1995-01-20 1999-12-28 Novo Nordisk As Use of 3,4-diphenyl chromans for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of degenerative cerebral disorders
EP1077919A1 (en) 1998-05-11 2001-02-28 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use

Also Published As

Publication number Publication date
ATE236115T1 (de) 2003-04-15
DK0873295T3 (da) 2003-07-14
EP0873295B1 (en) 2003-04-02
JP2002515025A (ja) 2002-05-21
NO981501L (no) 1998-06-02
AU7362496A (en) 1997-04-28
EP0873295A1 (en) 1998-10-28
ES2190479T3 (es) 2003-08-01
WO1997012853A1 (en) 1997-04-10
KR19990064010A (ko) 1999-07-26
BR9610875A (pt) 1999-07-13
EP1336600A3 (en) 2004-07-07
DE69627193D1 (de) 2003-05-08
US20040019072A1 (en) 2004-01-29
CA2233888A1 (en) 1997-04-10
KR100625255B1 (ko) 2008-01-30
DE69627193T2 (de) 2004-01-29
NO981501D0 (no) 1998-04-02
PT873295E (pt) 2003-08-29
EP1336600A2 (en) 2003-08-20
US6545049B1 (en) 2003-04-08
AU726450B2 (en) 2000-11-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO313186B1 (no) Dimer-selektive RXR modulatorer, farmasöytisk preparat omfattende samme og anvendelse derav for fremstilling avmedikament
US6593493B1 (en) RXR modulators with improved pharmacologic profile
US6083977A (en) Trienoic retinoid compounds and methods
US5770378A (en) Tricyclic retinoids, methods for their production and use
EP0800503B1 (en) Novel trienoic retinoid compounds and methods
US5770382A (en) Tricyclic retinoids, methods for their production and use
US5998654A (en) Retinoic acid receptor antagonist compounds and methods
US5770383A (en) Tricyclic retinoids, methods for their production and use
AU2002255732B2 (en) Fluorinated trienes and their use as RXR modulators
US6005007A (en) Retinoids, methods for their production and use
EP0800504B1 (en) Tricyclic retinoids, methods for their production and use
AU2002255732A1 (en) Fluorinated trienes and their use as RXR modulators
AU767255B2 (en) Dimer-selective RXR modulators and methods for their use
US20040248913A1 (en) (Pyridinyl and pyrimidyl) trienoic acid derivatives as retinoid x receptor modulators
AU2002319583A1 (en) (Pyridinyl and pyrimidyl) trienoic acid derivatives as retinoid X receptor modulators
KR20060079254A (ko) 다이머-선택적 ｒｘｒ 변조물질 및 그의 사용방법
AU2004200443A1 (en) Dimer-selective RXR modulators and methods for their use
WO2000026172A1 (en) Trienoic retinoid compounds as retinoic acid receptor antagonists
WO2000026173A1 (en) Novel retinoids, methods for their production and use